Afatynib

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Vizimpro 45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 15 mg dakomitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 30 mg dakomitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 81 mg laktozy jednowodnej. Vizimpro 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 45 mg dakomitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 121 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 6,35 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB15” po drugiej. Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB30” po drugiej. Vizimpro 45 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 9,0 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB45” po drugiej.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vizimpro w monoterapii jest wskazany do stosowania w pierwszej linii leczenia dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacjami aktywującymi w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, ang. epidermal growth factor receptor).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Vizimpro powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia dakomitynibem należy oznaczyć status mutacji genu EGFR (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vizimpro to 45 mg przyjmowane doustnie raz na dobę, do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pacjentom należy zalecić, by dawkę przyjmowali codziennie mniej więcej o tej samej porze. Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, nie powinien przyjmować dawki dodatkowej, a kolejną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Modyfikacje dawki Modyfikacja dawki może być konieczna i należy jej dokonać w oparciu o ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u danego pacjenta. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki produktu Vizimpro, wówczas należy zmniejszyć dawkę w sposób opisany w tabeli 1.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i postępowania w przypadku określonych działań niepożądanych podano w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych produktu Vizimpro

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Poziom dawkowania	Dawka (raz na dobę)
Zalecana dawka początkowa	45 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	30 mg
Drugie zmniejszenie dawki	15 mg

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku działań niepożądanych produktu Vizimpro

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD/ zapalenie płuc)
Biegunka	(np. loperamidu) i odpowiedniego doustnego nawadniania nie dojdzie do zmniejszenia jej nasilenia do maksymalnie 1. stopnia, należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Po złagodzeniu biegunki do maksymalnie 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu wtakiej samej dawce albo rozważyć zmniejszenie dawki o 1 poziom.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

 Podczas diagnostyki w kierunku ILD/zapalenia płuc należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu.  W przypadku potwierdzenia rozpoznania ILD/zapalenia płuc dakomitynib należy całkowicie odstawić.  W przypadku biegunki o 1. stopniu nasilenia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Po pierwszym wystąpieniu biegunki należy rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowymi produktami leczniczymi (np. loperamidem). Pacjentowi należy zalecić odpowiednie doustne nawadnianie w okresie biegunki.  W przypadku biegunki o 2. stopniu nasilenia, jeśli w ciągu 24 godzin stosowania przeciwbiegunkowych produktów leczniczych

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
	lub wdrożyć dożylne podawanie płynów lub elektrolitów. Po złagodzeniu biegunki do maksymalnie 1. stopnia należy wznowićstosowanie dakomitynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Działania niepożądane w obrębie skóry	(np. doustne lub dożylne antybiotyki o szerokim spektrum działania i steroidy miejscowe). Po zmniejszeniu nasilenia działań niepożądanych do ≤ 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu w dawcezmniejszonej o 1 poziom.
Inne	dakomitynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

 W przypadku biegunki o 3. lub większym stopniu nasilenia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Należy rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowymi produktami leczniczymi (np. loperamidem) i, według potrzeby, zalecić odpowiednie doustne nawadnianie  W przypadku wysypki lub zmian rumieniowych skóry o nasileniu 1. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy wówczas rozpocząć odpowiednie leczenie (np. antybiotyki, steroidy miejscowe i emolienty).  W przypadku zmian złuszczających skóry o nasileniu 1. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie (np. antybiotyki doustne i steroidy miejscowe).  W przypadku wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu 2. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie lub zastosować dodatkowe leczenie (np. antybiotyki doustne i steroidy miejscowe).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

 W przypadku utrzymywania się wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu 2. stopnia przez 72 godziny pomimo zastosowanego leczenia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Po zmniejszeniu nasilenia działań niepożądanych do ≤ 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu w takiej samej dawce albo rozważyć zmniejszenie dawki o 1 poziom.  W przypadku wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Należy rozpocząć lub kontynuować odpowiednie leczenie i (lub) zastosować dodatkowe leczenie  W przypadku działań toksycznych o nasileniu 1. lub 2. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki.  W przypadku działań toksycznych o nasileniu ≥ 3. stopnia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu, aż nasilenie działań toksycznych zmniejszy się do ≤ 2. stopnia.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Następnie należy wznowić stosowanie Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej podczas podawania produktu Vizimpro pacjentom z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) dawkę początkową produktu Vizimpro należy zmniejszyć do 30 mg raz na dobę. Na podstawie bezpieczeństwa stosowania i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta dawkę tę można zwiększyć do 45 mg raz na dobę po co najmniej 4 tygodniach leczenia (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej podczas podawaniu produktu Vizimpro pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min].

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). Dane dotyczące stosowania tego produktu u pacjentów wymagających hemodializy nie są dostępne. Nie jest zatem możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania dla tych grup pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej produktu Vizimpro u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vizimpro u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Vizimpro przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy popijać wodą i można je przyjmować zarówno z posiłkami, jak i bez posiłków.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacyjnego genu EGFR Ważne jest, aby do oceny statusu mutacji genu EGFR wybrać właściwie zwalidowaną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich oznaczeń. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc U pacjentów otrzymujących produkt Vizimpro opisywano ILD/zapalenie płuc, w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie badano pacjentów z ILD w wywiadzie. Wszystkich pacjentów z nagłym wystąpieniem lub niewyjaśnionym zaostrzeniem objawów ze strony płuc (np. duszności, kaszlu, gorączki) należy poddać starannej diagnostyce w celu wykluczenia ILD/zapalenia płuc. Do czasu jej zakończenia należy wstrzymać leczenie dakomitynibem. Jeśli rozpoznanie ILD/zapalenia płuc zostanie potwierdzone, należy całkowicie odstawić dakomitynib i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka W trakcie leczenia produktem Vizimpro bardzo często zgłaszano biegunkę, w tym ciężką biegunkę (patrz punkt 4.8). Biegunka może prowadzić do odwodnienia z zaburzeniami czynności nerek lub bez nich, co przy braku odpowiedniego leczenia może zakończyć się zgonem. Proaktywne postępowanie przeciwbiegunkowe obejmujące odpowiednie nawodnienie i podawanie przeciwbiegunkowych produktów leczniczych należy wdrożyć natychmiast po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki, szczególnie w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia dakomitynibem i kontynuować przez 12 godzin od oddania przez pacjenta ostatniego luźnego stolca. Należy stosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid) i w razie konieczności stopniowo zwiększać dawkę do największej zalecanej dawki. Może być konieczne przerwanie podawania dakomitynibu i (lub) zmniejszenie jego dawki.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni utrzymywać odpowiedni poziom doustnego nawodnienia, a jeśli dojdzie do odwodnienia, mogą oni wymagać dożylnego podawania płynów i elektrolitów (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane w obrębie skóry U pacjentów leczonych produktem Vizimpro zgłaszano przypadki wysypki, zmian rumieniowych skóry i zmian złuszczających skóry (patrz punkt 4.8). W ramach zapobiegania suchości skóry należy rozpocząć stosowanie preparatów nawilżających, a po wystąpieniu wysypki należy rozpocząć stosowanie antybiotyków miejscowych, emolientów i steroidów do stosowania miejscowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany złuszczające skóry należy rozpocząć stosowanie antybiotyków doustnie i steroidów miejscowo. Jeśli którekolwiek z tych zmian ulegną nasileniu do stopnia 2. lub większego, należy rozważyć dodanie antybiotyków o szerokim spektrum działania w postaci doustnej lub dożylnej.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka, zmiany rumieniowe skóry i zmiany złuszczające skóry mogą wystąpić, a już obecne nasilić się w obszarach ciała narażonych na działanie słońca. Pacjentom należy zalecić, aby przed ekspozycją na promienie słoneczne zakładali odzież i stosowali kosmetyki z filtrem przeciwsłonecznym. Może być konieczne przerwanie leczenia dakomitynibem i (lub) zmniejszenie jego dawki (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność i zwiększona aktywność aminotransferaz Zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz (zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenia aktywności aminotransferaz) w trakcie leczenia produktem Vizimpro (patrz punkt 4.8). U pacjentów z NDRP leczonych dakomitynibem w dawce 45 mg na dobę zgłoszono też pojedyncze przypadki działania hepatotoksycznego u 4 (1,6%) pacjentów. W całym programie badań klinicznych dakomitynibu niewydolność wątroby zakończoną zgonem odnotowano u 1 pacjenta.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego zaleca się okresowe oznaczanie parametrów czynnościowych wątroby. U pacjentów, u których w trakcie przyjmowania dakomitynibu wystąpi znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz, stosowanie tego produktu należy przerwać (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze metabolizowane przez izoenzym 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6) Vizimpro może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2D6 (lub zmniejszać ekspozycję na ich czynne metabolity). Należy unikać jednoczesnego podawania produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6, chyba że jest to konieczne (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) i dakomitynibu (patrz punkt 4.5). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dakomitynibu z substancjami czynnymi zwiększającymi pH żołądka Rozpuszczalność dakomitynibu w wodzie zależy od pH, przy czym jest ona większa przy niskim pH (kwaśnym). Z danych uzyskanych w badaniu z udziałem 24 zdrowych ochotników wynika, że u osób przyjmujących rabeprazol (lek z grupy IPP) w dawce 40 mg raz na dobę przez 7 dni po podaniu dakomitynibu w dawce jednorazowej 45 mg stwierdzono o około 51% mniejszą wartość C max , o około 39% mniejszą wartość AUC 0–96 h (pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla okresu od 0 do 96 godzin) oraz o około 29% mniejszą wartość AUC inf (AUC dla okresu od 0 do nieskończoności) (n=14) niż po jednorazowym podaniu tej samej dawki dakomitynibu osobom nieprzyjmującym rabeprazolu. W okresie leczenia dakomitynibem należy unikać stosowania leków z grupy IPP (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Na podstawie danych z obserwacji 8 pacjentów uczestniczących w badaniu A7471001 nie stwierdzono wyraźnego wpływu działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy na C max i AUC inf dakomitynibu. Na podstawie łącznych danych dotyczących pacjentów nie stwierdzono wyraźnego wpływu antagonistów receptora histaminowego typu 2 (H 2 ) na stężenie dakomitynibu w stanie stacjonarnym tuż przed podaniem kolejnej dawki [stosunek średnich geometrycznych 86% (90% CI: 73; 101)]. Działające miejscowo leki zobojętniające kwas żołądkowy oraz leki z grupy antagonistów receptora H 2 mogą być stosowane, jeśli istnieje taka konieczność. Dakomitynib należy podawać 2 godziny przed przyjęciem leków z grupy antagonistów receptora H 2 lub co najmniej 10 godzin po przyjęciu tych leków. Jednoczesne podawanie dakomitynibu z substratami izoenzymu CYP2D6 Jednorazowe podanie doustne dakomitynibu w dawce 45 mg prowadziło do zwiększenia średniej ekspozycji (AUC last oraz C max ) na dekstrometorfan, modelowy substrat izoenzymu CYP2D6 o odpowiednio 855% i 874% w porównaniu z podawaniem samego dekstrometorfanu.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Wyniki te sugerują, że dakomitynib może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP2D6 (lub zmniejszać ekspozycję na ich czynne metabolity). Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP2D6 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie takich produktów leczniczych jest uważane za koniecznie, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6, zawartymi w drukach informacyjnych każdego z nich. Wpływ dakomitynibu na aktywność transporterów leków Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że dakomitynib w klinicznie istotnych stężeniach może wykazywać zdolność hamowania aktywności glikoproteiny P (P-gp) (w przewodzie pokarmowym), białka oporności raka piersi (BCRP) (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) i transportera kationów organicznych 1 (OCT1) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia produktem Vizimpro nie zaszły w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym leczone tym produktem leczniczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji w trakcie terapii i przez co najmniej 17 dni (czyli pięciokrotność okresu półtrwania leku) po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania dakomitynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały ograniczony szkodliwy wpływ na rozrodczość (mniejszy przyrost masy ciała i spożycia pożywienia u samic szczurów i królików oraz mniejsza masa płodu i częstsze występowanie nieskostniałych kości śródstopia u szczurów) (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania dakomitynib może spowodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Dakomitynibu nie należy stosować w okresie ciąży.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentki przyjmujące dakomitynib w okresie ciąży lub które zajdą w ciążę podczas leczenia dakomitynibem, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dakomitynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego oraz ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych z powodu ekspozycji na dakomitynib u karmionych piersią niemowląt, matkom należy odradzić karmienie piersią w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu dakomitynibu na płodność. W badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wykazano odwracalny zanik nabłonka szyjki macicy i nabłonka pochwy u samic szczura (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Vizimpro wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których w okresie przyjmowania dakomitynibu występuje zmęczenie lub działania niepożądane dotyczące narządu wzroku, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Mediana długości okresu leczenia produktem Vizimpro dla zbioru danych połączonych wyniosła 66,7 tygodnia. Najczęstszymi (> 20%) działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących dakomitynib były: biegunka (88,6%), wysypka (79,2%), zapalenie jamy ustnej (71,8%), choroby paznokci (65,5%), suchość skóry (33,3%), zmniejszone łaknienie (31,8%), zapalenie spojówek (24,7%), zmniejszenie masy ciała (24,3%), łysienie (23,1%), świąd (22,4%), zwiększona aktywność aminotransferaz (22,0%) i nudności (20,4%). Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 6,7% pacjentów leczonych dakomitynibem. Najczęściej zgłaszanymi (≥ 1%) ciężkimi działaniami niepożądanymi u tych osób były: biegunka (2,0%), śródmiąższowa choroba płuc (1,2%), wysypka (1,2%) i zmniejszenie łaknienia (1,2%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłoszono u 52,2% pacjentów leczonych dakomitynibem.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (> 5%) przyczynami zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych u tych osób były: wysypka (32,2%), choroby paznokci (16,5%) i biegunka (7,5%). Działania niepożądane prowadzące do całkowitego odstawienia dakomitynibu zgłoszono u 6,7% pacjentów leczonych tym lekiem. Najczęstszymi (> 0,5%) przyczynami całkowitego odstawienia dakomitynibu ze względu na jego działania niepożądane u tych osób były: wysypka (2,4%), śródmiąższowa choroba płuc (2,0%) i biegunka (0,8%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane produktu Vizimpro. Przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, w kolejności od najczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych dakomitynibu (N = 255)

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszone łaknienieHipokaliemiaa	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówekb	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Śródmiąższowa choroba płuc*c
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Zapalenie jamy ustnejd WymiotyNudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	WysypkaeZespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Szczelinowate pęknięcia skóry Suchość skóryfŚwiądgChoroby paznokcih Łysienie	Złuszczanie skóryi Nadmierne owłosienie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Osłabienie
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazj Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Na podstawie danych uzyskanych dla puli 255 pacjentów otrzymujących Vizimpro w dawce 45 mg raz na dobę jako dawkę początkową w leczeniu pierwszego rzutu NDRP z mutacjami aktywującymi w obrębie genu EGFR w badaniach klinicznych. * Wystąpiły przypadki zakończone zgonem. a Kategoria „hipokaliemia” obejmuje następujące preferowane terminy: „zmniejszone stężenie potasu we krwi”, „hipokaliemia”. b Kategoria „zapalenie spojówek” obejmuje następujące preferowane terminy: „zapalenie brzegów powiek”, „zapalenie spojówek”, „suchość oka”, „niezakaźne zapalenie spojówek”. c Kategoria „śródmiąższowa choroba płuc” obejmuje następujące preferowane terminy: „śródmiąższowa choroba płuc”, „zapalenie płuc”. d Kategoria „zapalenie jamy ustnej” obejmuje następujące preferowane terminy: „owrzodzenie aftowe”, „zapalenie warg”, „suchość w jamie ustnej”, „zapalenie błony śluzowej”, „owrzodzenie jamy ustnej”, „ból jamy ustnej”, „ból gardła”, „zapalenie jamy ustnej”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

e Kategoria „wysypka” (często też jako „wysypka i zmiany rumieniowe skóry”) obejmuje następujące preferowane terminy: „trądzik”, „trądzikopodobne zapalenie skóry”, „rumień”, „rumień wielopostaciowy”, „wysypka”, „wysypka rumieniowa”, „wysypka uogólniona”, „wysypka plamista”, „wysypka plamisto- grudkowa”, „wysypka grudkowa”. f Kategoria „suchość skóry” obejmuje następujące preferowane terminy: „suchość skóry”, „kseroza”. g Kategoria „świąd” obejmuje następujące preferowane terminy: „świąd”, „wysypka świądowa”. h Kategoria „choroby paznokci” obejmuje następujące preferowane terminy: „wrastający paznokieć”, „krwawienie z łożyska paznokcia”, „zapalenie łożyska paznokcia”, „przebarwienie paznokcia”, „schorzenie paznokcia”, „zakażenie paznokcia”, „zmiany w wyglądzie paznokcia w wyniku działania toksycznego”, „pękanie płytki paznokciowej”, „oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska”, „spełzanie płytek paznokciowych”, „zanokcica”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

i Kategoria „złuszczanie skóry” (określana też jako „zmiany złuszczające skóry”) obejmuje następujące preferowane terminy: „wysypka złuszczająca”, „złuszczanie skóry”. j Kategoria „zwiększona aktywność aminotransferaz” obejmuje następujące preferowane terminy: „zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej”, „zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej”, „zwiększona aktywność aminotransferaz”. Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane występujące u co najmniej 10% pacjentów biorących udział w badaniu ARCHER 1050 zostały przedstawione w tabeli 4 z podziałem na stopnie nasilenia według kryteriów National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Tabela 4. Bardzo częste działania niepożądane w badaniu III fazy ARCHER 1050 (N = 451)

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

	Dakomitynib (N = 227)	Gefitynib (N = 224)
Działania niepożądanea	Wszystkie stopnie nasilenia%	3. stopień nasilenia%	4. stopień nasilenia%	Wszystkie stopnie nasilenia%	3. stopień nasilenia%	4. stopień nasilenia%
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszone łaknienie Hipokaliemiab	30,810,1	3,14,0	0,00,9	25,05,8	0,41,8	0,00,0
Zaburzenia oka
Zapalenie spojówekc	23,3	0,0	0,0	8,9	0,0	0,0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunkad	87,2	8,4	0,0	55,8	0,9	0,0
Zapalenie jamy	69,6	4,4	0,4	33,5	0,4	0,0
ustneje
Nudności	18,9	1,3	0,0	21,9	0,4	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkaf	77,1	24,2	0,0	57,6	0,9	0,0
Zespół	14,5	0,9	0,0	3,1	0,0	0,0
erytrodyzestezji
dłoniowo-
podeszwowej
Suchość skóryg	29,5	1,8	0,0	18,8	0,4	0,0
Świądh	20,3	0,9	0,0	14,3	1,3	0,0
Choroby	65,6	7,9	0,0	21,4	1,3	0,0
paznokcii
Łysienie	23,3	0,4	0,0	12,5	0,0	0,0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie	12,8	2,2	0,0	12,5	1,3	0,0
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywnośćaminotransferazj	23,8	0,9	0,0	40,2	9,8	0,0
Zmniejszenie masy ciała	25,6	2,2	0,0	16,5	0,4	0,0

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

a Uwzględniono wyłącznie działania niepożądane występujące z częstością ≥ 10% w grupie otrzymującej dakomitynib. b Kategoria „hipokaliemia” obejmuje następujące preferowane terminy: „zmniejszone stężenie potasu we krwi”, „hipokaliemia”. c Kategoria „zapalenie spojówek” obejmuje następujące preferowane terminy: „zapalenie brzegów powiek”, „zapalenie spojówek”, „suchość oka”, „niezakaźne zapalenie spojówek”. d W grupie otrzymującej dakomitynib odnotowano 1 zdarzenie zakończone zgonem. e Kategoria „zapalenie jamy ustnej” obejmuje następujące preferowane terminy: „owrzodzenie aftowe”, „zapalenie warg”, „suchość w jamie ustnej”, „zapalenie błony śluzowej”, „owrzodzenie jamy ustnej”, „ból jamy ustnej”, „ból gardła”, „zapalenie jamy ustnej”. f Kategoria „wysypka” obejmuje następujące preferowane terminy: „trądzik”, „trądzikopodobne zapalenie skóry”, „rumień”, „wysypka”, „wysypka rumieniowa”, „wysypka uogólniona”, „wysypka plamista”, „wysypka plamisto-grudkowa”, „wysypka grudkowa”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

g Kategoria „suchość skóry” obejmuje następujące preferowane terminy: „suchość skóry”, „kseroza”. h Kategoria „świąd” obejmuje następujące preferowane terminy: „świąd”, „wysypka świądowa”. i Kategoria „choroby paznokci” obejmuje następujące preferowane terminy: „wrastający paznokieć”, „przebarwienie paznokcia”, „schorzenie paznokcia”, „zakażenie paznokcia”, „zmiany w wyglądzie paznokcia w wyniku działania toksycznego”, „pękanie płytki paznokciowej”, „oddzielenie płytki paznokciowej od łożyska”, „spełzanie płytek paznokciowych”, „zanokcica”. j Kategoria „zwiększona aktywność aminotransferaz” obejmuje następujące preferowane terminy: „zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej”, „zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej”, „zwiększona aktywność aminotransferaz”. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc Działania niepożądane w postaci ILD/zapalenia płuc zgłoszono u 2,7% pacjentów otrzymujących Vizimpro, z czego o nasileniu ≥ 3.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

stopnia u 0,8%, w tym jeden przypadek zakończony zgonem (0,4%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu ILD/zapalenia płuc o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 16 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu ILD/zapalenia płuc również 16 tygodni. Mediana czasu trwania epizodu ILD/zapalenia płuc o dowolnym stopniu nasilenia oraz o nasileniu ≥ 3. stopnia wyniosła odpowiednio 13 tygodni i 1,5 tygodnia (patrz punkt 4.4). Biegunka Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów otrzymujących Vizimpro (88,6%), a biegunkę o nasileniu ≥ 3. stopnia zgłoszono u 9,4% pacjentów. W badaniu klinicznym u jednego pacjenta (0,4%) biegunka doprowadziła do zgonu (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu biegunki o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 1 tydzień, a mediana czasu do najcięższego epizodu biegunki 2 tygodnie.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania epizodu biegunki o dowolnym stopniu nasilenia oraz o nasileniu ≥ 3. stopnia wyniosła odpowiednio 20 tygodni i 1 tydzień (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane w obrębie skóry Działania niepożądane w postaci wysypki, zmian rumieniowych skóry i zmian złuszczających skóry zgłoszono odpowiednio u 79,2% i 5,5% pacjentów otrzymujących Vizimpro. Działania niepożądane w obrębie skóry miały nasilenie od 1. do 3. stopnia. Działania niepożądane w postaci wysypki i zmian rumieniowych skóry o nasileniu 3. stopnia były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o 3. stopniu nasilenia (25,5%). Zmiany złuszczające skóry o 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 0,8% pacjentów (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 2 tygodnie, a mediana czasu do najcięższego epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry 7 tygodni.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 53 tygodnie, a epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia 2 tygodnie. Mediana czasu do pierwszego epizodu zmian złuszczających skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 6 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu zmian złuszczających skóry również 6 tygodni. Mediana czasu trwania zmian złuszczających skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 10 tygodni, a zmian złuszczających skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia około 2 tygodnie. Zwiększona aktywność aminotransferaz Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz (zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększonej aktywności aminotransferaz), wszystkie o nasileniu od 1. od 3. stopnia, zgłoszono u 22,0% pacjentów otrzymujących Vizimpro, przy czym u większości (18,4%) miały one nasilenie 1. stopnia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 12 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz również 12 tygodni. Mediana czasu trwania epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 11 tygodni, a o ≥ 3. stopnia 1 tydzień. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu dawek większych niż 45 mg raz na dobę były głównie objawami ze strony przewodu pokarmowego i skóry oraz objawami ogólnymi (np. zmęczenie, złe samopoczucie i zmniejszenie masy ciała). Nie jest znane antidotum na dakomitynib. Leczenie przedawkowania dakomitynibu powinno obejmować leczenie objawowe i leczenie podtrzymujące czynności życiowe.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB07. Mechanizm działania Dakomitynib jest inhibitorem ludzkich receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (HER) (EGFR/HER1, HER2 i HER4) wykazującym aktywność wobec zmienionego molekularnie genu EGFR z delecjami w eksonie 19 lub substytucją L858R w eksonie 21. Dakomitynib wybiórczo i nieodwracalnie wiąże się z docelowymi białkami z rodziny HER, powodując długotrwałe zahamowanie ich aktywności. Skuteczność kliniczna Vizimpro w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi w genie kodującym EGFR (badanie ARCHER 1050) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Vizimpro oceniano w badaniu III fazy (badanie ARCHER 1050) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii, albo przerzutowym NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celem badania było wykazanie przewagi dakomitynibu nad gefitynibem. Łącznie 452 pacjentów randomizowano w stosunku 1 : 1 do grupy otrzymującej dakomitynib lub grupy otrzymującej gefitynib w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu otwartym III fazy z randomizacją. Produkty lecznicze były przyjmowane doustnie codziennie, do progresji choroby, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego, nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody przez pacjenta, zgonu lub podjęcia przez badacza decyzji o wyłączeniu pacjenta z badania zgodnie z wymogami protokołu badania, w zależności co nastąpiło wcześniej. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były: zadeklarowane przez pacjenta pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne; inny region Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacji w genie EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). Status mutacji w genie EGFR ustalano przy użyciu wystandaryzowanego i dostępnego na rynku zestawu do oznaczeń.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) ustalany poprzez niezależną centralną ocenę radiologiczną (IRC, ang. independent radiology central) przeprowadzaną w warunkach zamaskowania danych. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi badania były: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DoR) oraz czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS). Charakterystyka demograficzna ogółu pacjentów biorących udział w badaniu była następująca: 60% stanowiły kobiety, mediana wieku w momencie włączenia do badania wynosiła 62 lata, z czego 10,8% pacjentów było w wieku ≥ 75 lat. W punkcie początkowym badania u 30% pacjentów stwierdzono stan sprawności (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0, a u 70% ECOG PS równy 1; u 59% pacjentów występowała delecja w eksonie 19, a u 41% mutacja L858R w eksonie 21.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby rasy białej stanowiły 23% uczestników badania, Azjaci 77%, a osoby rasy czarnej mniej niż 1%. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z przerzutami do mózgu, przerzutami do opony miękkiej i pajęczynówki bądź z ECOG PS ≥ 2. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej dakomitynib wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie IRC, w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej gefitynib, patrz tabela 5 i rycina 1. Wyniki analiz w podgrupach dotyczące PFS w ocenie IRC w oparciu o charakterystykę początkową były zgodne z wynikami analizy głównej w odniesieniu do PFS. W szczególności zaś wartości hazardu względnego (HR) dla PFS w ocenie IRC wyniosły 0,509 (95% CI: 0,391; 0,662) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego i 0,889 (95% CI: 0,568; 1,391) u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego mediana PFS wyniosła 16,5 miesiąca w podgrupie otrzymującej dakomitynib i 9,3 miesiąca w podgrupie otrzymującej gefitynib.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego mediana PFS wyniosła 9,3 miesiąca w podgrupie otrzymującej dakomitynib i 9,2 miesiąca w podgrupie otrzymującej gefitynib. W analizie końcowej czasu całkowitego przeżycia (OS) (data odcięcia danych: 17 lutego 2017), przy wystąpieniu 48,7% zdarzeń HR wyniósł 0,760 (95% CI: 0,582; 0,993) i mediana OS zwiększyła się o 7,3 miesiąca dla dakomitynibu [mediana OS: 34,1 miesiąca (95% CI: 29,5; 37,7) w grupie otrzymującej dakomitynib i 26,8 miesiąca (95% CI: 23,7; 32,1) w grupie otrzymującej gefitynib]. Jednak zgodnie z modelem testowania hierarchicznego analizę zakończono na etapie testowania ORR z powodu nieosiągnięcia istotności statystycznej. Nie było zatem możliwe dokonanie formalnej oceny, czy stwierdzone wydłużenie OS było statystycznie istotne. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności leczenia u pacjentów uczestniczących w badaniu ARCHER 1050 z wcześniej nieleczonym NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR — populacja ITT*

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dakomitynib N = 227	Gefitynib N = 225
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie IRC)
Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby, n (%)	136 (59,9%)	179 (79,6%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	14,7 (11,1; 16,6)	9,2 (9,1; 11,0)
HR (95% CI)a	0,589 (0,469; 0,739)
Wartość p w teście dwustronnymb	< 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (w ocenie IRC)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (95% CI)	74,9% (68,7; 80,4)	71,6% (65,2; 77,4)
Wartość p w teście dwustronnymc	0,3883
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (w ocenie IRC)
Pacjenci, u których w ocenie IRC uzyskanoodpowiedź na leczenie, n (%)	170 (74,9)	161 (71,6)
Mediana DoR w miesiącach (95% CI)	14,8 (12,0; 17,4)	8,3 (7,4; 9,2)
HR (95% CI)a	0,403 (0,307; 0,529)
Wartość p w teście dwustronnymb	< 0,0001

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Dane zgromadzone do dnia odcięcia danych — 29 lipca 2016. Objaśnienie skrótów: CI – przedział ufności, EGFR – receptor naskórkowego czynnika wzrostu, HR – hazard względny, IRC– niezależna centralna [ocena] radiologiczna, ITT – [populacja] wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, IWRS – interaktywny system odpowiedzi udzielanych przez Internet, N/n – łączna liczba, NDRP – niedrobnokomórkowy rak płuca, PFS – czas przeżycia wolnego od progresji choroby, DoR – czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie a. Wartości uzyskane w modelu regresji Coxa ze stratyfikacją. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). b. Wartości uzyskane w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). c. Wartości uzyskane w teście Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). 0 6 12 18 24 30 36 42 48. Obserwacje ucięte Dakomitynib: (N = 227; pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby = 136) Mediana 14,7 (95% CI: 11,1; 16,6) Gefitynib: (N = 225; pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby = 179) Mediana 9,2 (95% CI: 9,1; 11,0) Grupa odniesienia dla HR: Gefitynib HR ze stratyfikacją 0,589 (95% CI: 0,469; 0,739) Wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją (dwustronna) < 0,0001 Wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją (jednostronna) < 0,0001 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja rozkładu czasu przeżycia wolnego od progresji choroby Rycina 1. Badanie ARCHER 1050 — krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRC — populacja ITT

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w miesiącach)Liczba zagrożonych pacjentów
Dakomitynib	227	154	106	73	20	6	0	0	0
Gefitynib	225	155	69	34	7	1	0	0	0

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI – przedział ufności, HR – hazard względny; IRC – niezależna centralna [ocena] radiologiczna, ITT –[populacja] wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, N – łączna liczba, PFS – czas przeżycia wolnego od progresji choroby Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dakomitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym podaniu dawki tabletek dakomitynibu wynoszącej 45 mg, średnia biodostępność po zastosowaniu doustnym dakomitynibu wyniosła 80% (zakres: 65% do 100%) w porównaniu do biodostępności po podaniu dożylnym, a C max zostało osiągnięte w ciągu od 5 do 6 godzin od podania doustnego. Podczas podawania dakomitynibu w dawce 45 mg na dobę stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 14 dni. Pokarm nie wpływa na biodostępność dakomitynibu w stopniu klinicznie istotnym. Dakomitynib jest substratem P-gp i BCRP, należących do błonowych białek transportujących. Jednak biorąc pod uwagę, że biodostępność dakomitynibu po podaniu doustnym wynosi 80%, jest mało prawdopodobne, by te błonowe białka transportujące miały jakikolwiek wpływ na wchłanianie dakomitynibu. Dystrybucja Dakomitynib ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, a średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 27 l/kg mc.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(dla pacjenta o masie ciała 70 kg) [współczynnik zmienności (CV%): 18%]. W osoczu dakomitynib wiąże się z albuminami i α 1 -kwaśną glikoproteiną, a w warunkach in vitro oraz ex vivo u zdrowych ochotników ustalono, że frakcja niezwiązana stanowi około 2%. Metabolizm Głównymi szlakami metabolicznymi dakomitynibu u ludzi są reakcje utleniania i sprzęgania z glutationem. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 45 mg [ 14 C]-dakomitynibu głównym metabolitem stwierdzanym w krwiobiegu był O-demetylodakomitynib. Metabolit ten wykazywał aktywność farmakologiczną in vitro podobną do wykazywanej przez dakomitynib w testach biochemicznych in vitro . W kale głównymi komponentami związanymi z dakomitynibem były sam dakomitynib, O-demetylodakomitynib, koniugat dakomitynibu z cysteiną oraz metabolit powstały w wyniku monooksygenacji dakomitynibu.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro wykazano, że izoenzym CYP2D6 był głównym izoenzymem CYP uczestniczącym w powstawaniu O - demetylodakomitynibu, natomiast izoenzym CYP3A4 przyczyniał się do powstawania innych, mniej istotnych metabolitów powstających w reakcji utleniania. O-demetylodakomitynib odpowiadał za 16% radioaktywności stwierdzonej w osoczu ludzkim, a w jego powstawaniu główną rolę odgrywa izoenzym CYP2D6, a mniejszą izoenzym CYP2C9. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 przekładało się na zmniejszenie ekspozycji na ten metabolit o około 90% i zwiększenie ekspozycji na dakomitynib o około 37%. Inne informacje na temat interakcji lekowych Wpływ dakomitynibu i O-demetylodakomitynibu na enzymy układu cytochromu P450 W warunkach in vitro dakomitynib i jego metabolit O-demetylodakomitynib mają niski potencjał hamowania aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4/5 w stężeniach mających znaczenie kliniczne.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro dakomitynib wykazuje niski potencjał indukowania izoenzymów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 w stężeniach mających znaczenie kliniczne. Wpływ dakomitynibu na aktywność transporterów leków W warunkach in vitro dakomitynib ma niski potencjał hamowania aktywności następujących transporterów lekowych: P-gp (ogólnoustrojowo), transportery anionów organicznych (OAT) typu 1 (OAT1) i typu 3 (OAT3), OCT2 i polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) typu 1B1 (OATP1B1) i typu 1B3 (OATP1B3). Może on natomiast hamować aktywność P-gp (w przewodzie pokarmowym), BCRP (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) oraz OCT1 w stężeniach mających znaczenie kliniczne. Wpływ dakomitynibu na aktywność enzymów UGT W warunkach in vitro dakomitynib wykazuje niski potencjał hamowania aktywności izoenzymów glukuronozylotransferazy urydynodifosforanu (UGT) UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oraz UGT2B15. Eliminacja Okres półtrwania dakomitynibu w osoczu wynosi od 54 do 80 godzin.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klirens dakomitynibu wynosił 20,0 l/h przy współczynniku zmienności międzyosobniczej wynoszącym 32% (CV%). U 6 zdrowych mężczyzn, którym jednorazowo podano dawkę dakomitynibu znakowanego 14 C, mediana odzyskanej radioaktywności po 552 godzinach od podania wyniosła 82% całkowitej radioaktywności podanej; główną drogą eliminacji było wydalanie z kałem (79% dawki), przy czym 3% dawki znaleziono w moczu, gdzie < 1% podanej dawki stanowił dakomitynib w postaci niezmienionej. Szczególne grupy pacjentów Wiek, rasa, płeć, masa ciała Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można stwierdzić, że wiek, rasa (pochodzenie azjatyckie i nieazjatyckie), płeć i masa ciała pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na przewidywaną ekspozycję na dakomitynib w stanie stacjonarnym. Około 90% pacjentów objętych analizą należało do rasy azjatyckiej lub rasy białej.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu, którego celem była ocena farmakokinetyki dakomitynibu w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 30 mg Vizimpro, ekspozycja na dakomitynib (AUC inf i C max ) u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh; N = 8) była taka sama jak u osób z prawidłową czynnością wątroby (N = 8), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh; N = 9) była zmniejszona odpowiednio o 15% i 20%. W drugim badaniu oceniającym farmakokinetykę dakomitynibu w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 30 mg produktu Vizimpro ekspozycja na dakomitynib u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugh; N = 8) była taka sama pod względem wartości AUC inf i zwiększona o 31% pod względem wartości C max w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (N = 8).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej dane pozyskane od 1381 pacjentów, w tym 158 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zdefiniowanymi według kryteriów National Cancer Institute (NCI) [stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przekraczająca GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające GGN >1 do 1,5-krotnie i dowolna wartość aktywności AspAT; N = 158], stwierdzono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę dakomitynibu. W małej grupie pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od ponad 1,5-krotności do 3-krotności GGN i dowolna wartość aktywności AspAT; N = 5] nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce dakomitynibu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że łagodne (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min; N = 590) i umiarkowane (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min; N = 218) zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę dakomitynibu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min; N = 567). Dane dotyczące farmakokinetyki dakomitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) (N = 4) są ograniczone. Nie badano farmakokinetyki dakomitynibu u pacjentów wymagających hemodializ. Zależność między ekspozycją a odpowiedzią Dla przebadanego zakresu ekspozycji nie udało się stwierdzić wyraźnej zależności między stopniem ekspozycji na dakomitynib a jego skutecznością. Istotną zależność stwierdzono natomiast między poziomem ekspozycji na dakomitynib a bezpieczeństwem jego stosowania w odniesieniu do wysypki/ trądzikopodobnego zapalenia skóry o co najmniej 3.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

stopniu nasilenia, innych działań toksycznych w obrębie skóry, biegunki i zapalenia jamy ustnej o co najmniej 1. stopniu nasilenia.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym drogą doustną prowadzonych przez okres do 6 miesięcy na szczurach i 9 miesięcy na psach główne działania toksyczne stwierdzono w obrębie skóry i owłosienia (zmiany skórne u szczurów i psów, zanik/dysplazja mieszków włosowych u szczurów), nerek (martwica brodawek nerkowych, której często towarzyszyły zmiany zwyrodnieniowe, zmiany regeneracyjne, rozszerzenie i (lub) zanik cewek nerkowych, oraz nieprawidłowe wartości markerów układu moczowego wskazujące na uszkodzenie nerek u szczurów, a u psów na nadżerki lub owrzodzenia nabłonka wyścielającego miedniczki nerkowe z towarzyszącym odczynem zapalnym bez zmian wskazujących na zaburzenia czynności nerek), narządu wzroku (zanik nabłonka rogówki u szczurów i psów, owrzodzenia/nadżerki rogówki z towarzyszącym przekrwieniem lub obrzękiem spojówki, zapalenie spojówek, uniesienie trzeciej powieki, nasilone mruganie, przymknięcie oczu, łzawienie i (lub) wydzielina w worku spojówkowym u psów) i przewodu pokarmowego (enteropatia u szczurów i psów, nadżerki/owrzodzenia w jamie ustnej z towarzyszącym zaczerwienieniem błony śluzowej u psów), a ponadto stwierdzono zanik komórek nabłonkowych w innych narządach u szczurów.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Również wyłącznie u szczurów zaobserwowano martwicę hepatocytów z towarzyszącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz oraz wakuolizację hepatocytów. Efekty te były odwracalne, z wyjątkiem zmian w mieszkach skórnych i nerkach. Wszystkie opisane skutki wystąpiły przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej mniejszym od stwierdzanego u ludzi po stosowaniu zalecanej dawki 45 mg raz na dobę. Genotoksyczność Dakomitynib badano przy użyciu szeregu testów genotoksyczności. W teście odwracania mutacji w komórkach bakteryjnych (teście Amesa) nie stwierdzono działania mutagennego dakomitynibu, a w teście mikrojąderkowym in vivo na szpiku kostnym u samców i samic szczura działania klastogennego ani aneugenicznego. W teście aberracji chromosomowych in vitro na ludzkich limfocytach stwierdzono klastogenne działanie dakomitynibu w stężeniach cytotoksycznych.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dakomitynib nie wykazuje bezpośredniej reaktywności wobec DNA, o czym świadczy ujemny wynik testu odwracania mutacji w komórkach bakteryjnych, i nie indukował uszkodzeń chromosomów w teście mikrojąderkowym na szpiku kostnym przy stężeniach odpowiadających w przybliżeniu 60- do 70-krotności AUC lub C max dla frakcji niezwiązanej stwierdzanych po dawce zalecanej u ludzi. Zatem nie oczekuje się, że dakomitynib będzie działał genotoksycznie w stężeniach mających znaczenie kliniczne. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości dakomitynibu. Zaburzenie płodności Nie prowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu dakomitynibu na płodność. W badaniach dotyczących toksyczności dakomitynibu po podaniu wielokrotnym działanie na narządy rozrodcze obserwowano u samic szczura otrzymujących (przez 6 miesięcy) dawkę odpowiadającą w przybliżeniu 0,3-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi, przy czym były one ograniczone do odwracalnego zaniku nabłonka szyjki macicy i pochwy.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono skutków działania dakomitynibu na narządy płciowe u samców szczura otrzymujących dawki ≤ 2 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy (co odpowiada w przybliżeniu 1,1-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi) ani u samców psa otrzymujących dawki ≤ 1 mg/kg mc./dobę przez 9 miesięcy (co odpowiada w przybliżeniu 0,3-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi). Toksyczny wpływ na rozwój W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym u szczurów i królików ciężarnym samicom, w okresie organogenezy, podawano doustnie dawki odpowiadające do 2,4-krotności (w przypadku szczurów) i 0,3-krotności (w przypadku królików) AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi. U ciężarnych samic szczura i królika stwierdzono mniejszy przyrost masy ciała samic i zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów dawka toksyczna dla matki wywierała również działanie toksyczne na płód, co prowadziło do zmniejszenia jego masy i częstszego braku kostnienia kości śródstopia. Fototoksyczność W badaniu dotyczącym fototoksyczności dakomitynibu na szczurach pigmentowanych nie wykazano właściwości fototoksycznych. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że dakomitynib może bardzo długo utrzymywać się w środowisku, kumulować się w organizmach żywych i wywierać toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Opadry II Blue 85F30716 zawierający: Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek(E171) Makrogol (E1521) Indygotyna, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister aluminium/aluminium zawierający 10 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Dakomitynib może bardzo długo utrzymywać się w środowisku, kumulować się w organizmach żywych i wywierać toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Vizimpro 45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 15 mg dakomitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 30 mg dakomitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 81 mg laktozy jednowodnej. Vizimpro 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 45 mg dakomitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 121 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 6,35 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB15” po drugiej. Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB30” po drugiej. Vizimpro 45 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 9,0 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB45” po drugiej.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vizimpro w monoterapii jest wskazany do stosowania w pierwszej linii leczenia dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacjami aktywującymi w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, ang. epidermal growth factor receptor).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Vizimpro powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia dakomitynibem należy oznaczyć status mutacji genu EGFR (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vizimpro to 45 mg przyjmowane doustnie raz na dobę, do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pacjentom należy zalecić, by dawkę przyjmowali codziennie mniej więcej o tej samej porze. Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, nie powinien przyjmować dawki dodatkowej, a kolejną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Modyfikacje dawki Modyfikacja dawki może być konieczna i należy jej dokonać w oparciu o ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u danego pacjenta. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki produktu Vizimpro, wówczas należy zmniejszyć dawkę w sposób opisany w tabeli 1.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i postępowania w przypadku określonych działań niepożądanych podano w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych produktu Vizimpro

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Poziom dawkowania	Dawka (raz na dobę)
Zalecana dawka początkowa	45 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	30 mg
Drugie zmniejszenie dawki	15 mg

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku działań niepożądanych produktu Vizimpro

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD/ zapalenie płuc)
Biegunka	(np. loperamidu) i odpowiedniego doustnego nawadniania nie dojdzie do zmniejszenia jej nasilenia do maksymalnie 1. stopnia, należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Po złagodzeniu biegunki do maksymalnie 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu wtakiej samej dawce albo rozważyć zmniejszenie dawki o 1 poziom.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Podczas diagnostyki w kierunku ILD/zapalenia płuc należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu.  W przypadku potwierdzenia rozpoznania ILD/zapalenia płuc dakomitynib należy całkowicie odstawić.  W przypadku biegunki o 1. stopniu nasilenia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Po pierwszym wystąpieniu biegunki należy rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowymi produktami leczniczymi (np. loperamidem). Pacjentowi należy zalecić odpowiednie doustne nawadnianie w okresie biegunki.  W przypadku biegunki o 2. stopniu nasilenia, jeśli w ciągu 24 godzin stosowania przeciwbiegunkowych produktów leczniczych

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
	lub wdrożyć dożylne podawanie płynów lub elektrolitów. Po złagodzeniu biegunki do maksymalnie 1. stopnia należy wznowićstosowanie dakomitynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Działania niepożądane w obrębie skóry	(np. doustne lub dożylne antybiotyki o szerokim spektrum działania i steroidy miejscowe). Po zmniejszeniu nasilenia działań niepożądanych do ≤ 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu w dawcezmniejszonej o 1 poziom.
Inne	dakomitynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 W przypadku biegunki o 3. lub większym stopniu nasilenia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Należy rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowymi produktami leczniczymi (np. loperamidem) i, według potrzeby, zalecić odpowiednie doustne nawadnianie  W przypadku wysypki lub zmian rumieniowych skóry o nasileniu 1. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy wówczas rozpocząć odpowiednie leczenie (np. antybiotyki, steroidy miejscowe i emolienty).  W przypadku zmian złuszczających skóry o nasileniu 1. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie (np. antybiotyki doustne i steroidy miejscowe).  W przypadku wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu 2. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie lub zastosować dodatkowe leczenie (np. antybiotyki doustne i steroidy miejscowe).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 W przypadku utrzymywania się wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu 2. stopnia przez 72 godziny pomimo zastosowanego leczenia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Po zmniejszeniu nasilenia działań niepożądanych do ≤ 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu w takiej samej dawce albo rozważyć zmniejszenie dawki o 1 poziom.  W przypadku wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Należy rozpocząć lub kontynuować odpowiednie leczenie i (lub) zastosować dodatkowe leczenie  W przypadku działań toksycznych o nasileniu 1. lub 2. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki.  W przypadku działań toksycznych o nasileniu ≥ 3. stopnia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu, aż nasilenie działań toksycznych zmniejszy się do ≤ 2. stopnia.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Następnie należy wznowić stosowanie Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej podczas podawania produktu Vizimpro pacjentom z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) dawkę początkową produktu Vizimpro należy zmniejszyć do 30 mg raz na dobę. Na podstawie bezpieczeństwa stosowania i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta dawkę tę można zwiększyć do 45 mg raz na dobę po co najmniej 4 tygodniach leczenia (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej podczas podawaniu produktu Vizimpro pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min].

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). Dane dotyczące stosowania tego produktu u pacjentów wymagających hemodializy nie są dostępne. Nie jest zatem możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania dla tych grup pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej produktu Vizimpro u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vizimpro u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Vizimpro przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy popijać wodą i można je przyjmować zarówno z posiłkami, jak i bez posiłków.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacyjnego genu EGFR Ważne jest, aby do oceny statusu mutacji genu EGFR wybrać właściwie zwalidowaną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich oznaczeń. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc U pacjentów otrzymujących produkt Vizimpro opisywano ILD/zapalenie płuc, w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie badano pacjentów z ILD w wywiadzie. Wszystkich pacjentów z nagłym wystąpieniem lub niewyjaśnionym zaostrzeniem objawów ze strony płuc (np. duszności, kaszlu, gorączki) należy poddać starannej diagnostyce w celu wykluczenia ILD/zapalenia płuc. Do czasu jej zakończenia należy wstrzymać leczenie dakomitynibem. Jeśli rozpoznanie ILD/zapalenia płuc zostanie potwierdzone, należy całkowicie odstawić dakomitynib i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka W trakcie leczenia produktem Vizimpro bardzo często zgłaszano biegunkę, w tym ciężką biegunkę (patrz punkt 4.8). Biegunka może prowadzić do odwodnienia z zaburzeniami czynności nerek lub bez nich, co przy braku odpowiedniego leczenia może zakończyć się zgonem. Proaktywne postępowanie przeciwbiegunkowe obejmujące odpowiednie nawodnienie i podawanie przeciwbiegunkowych produktów leczniczych należy wdrożyć natychmiast po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki, szczególnie w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia dakomitynibem i kontynuować przez 12 godzin od oddania przez pacjenta ostatniego luźnego stolca. Należy stosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid) i w razie konieczności stopniowo zwiększać dawkę do największej zalecanej dawki. Może być konieczne przerwanie podawania dakomitynibu i (lub) zmniejszenie jego dawki.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni utrzymywać odpowiedni poziom doustnego nawodnienia, a jeśli dojdzie do odwodnienia, mogą oni wymagać dożylnego podawania płynów i elektrolitów (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane w obrębie skóry U pacjentów leczonych produktem Vizimpro zgłaszano przypadki wysypki, zmian rumieniowych skóry i zmian złuszczających skóry (patrz punkt 4.8). W ramach zapobiegania suchości skóry należy rozpocząć stosowanie preparatów nawilżających, a po wystąpieniu wysypki należy rozpocząć stosowanie antybiotyków miejscowych, emolientów i steroidów do stosowania miejscowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany złuszczające skóry należy rozpocząć stosowanie antybiotyków doustnie i steroidów miejscowo. Jeśli którekolwiek z tych zmian ulegną nasileniu do stopnia 2. lub większego, należy rozważyć dodanie antybiotyków o szerokim spektrum działania w postaci doustnej lub dożylnej.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka, zmiany rumieniowe skóry i zmiany złuszczające skóry mogą wystąpić, a już obecne nasilić się w obszarach ciała narażonych na działanie słońca. Pacjentom należy zalecić, aby przed ekspozycją na promienie słoneczne zakładali odzież i stosowali kosmetyki z filtrem przeciwsłonecznym. Może być konieczne przerwanie leczenia dakomitynibem i (lub) zmniejszenie jego dawki (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność i zwiększona aktywność aminotransferaz Zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz (zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenia aktywności aminotransferaz) w trakcie leczenia produktem Vizimpro (patrz punkt 4.8). U pacjentów z NDRP leczonych dakomitynibem w dawce 45 mg na dobę zgłoszono też pojedyncze przypadki działania hepatotoksycznego u 4 (1,6%) pacjentów. W całym programie badań klinicznych dakomitynibu niewydolność wątroby zakończoną zgonem odnotowano u 1 pacjenta.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego zaleca się okresowe oznaczanie parametrów czynnościowych wątroby. U pacjentów, u których w trakcie przyjmowania dakomitynibu wystąpi znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz, stosowanie tego produktu należy przerwać (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze metabolizowane przez izoenzym 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6) Vizimpro może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2D6 (lub zmniejszać ekspozycję na ich czynne metabolity). Należy unikać jednoczesnego podawania produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6, chyba że jest to konieczne (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) i dakomitynibu (patrz punkt 4.5). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dakomitynibu z substancjami czynnymi zwiększającymi pH żołądka Rozpuszczalność dakomitynibu w wodzie zależy od pH, przy czym jest ona większa przy niskim pH (kwaśnym). Z danych uzyskanych w badaniu z udziałem 24 zdrowych ochotników wynika, że u osób przyjmujących rabeprazol (lek z grupy IPP) w dawce 40 mg raz na dobę przez 7 dni po podaniu dakomitynibu w dawce jednorazowej 45 mg stwierdzono o około 51% mniejszą wartość C max , o około 39% mniejszą wartość AUC 0–96 h (pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla okresu od 0 do 96 godzin) oraz o około 29% mniejszą wartość AUC inf (AUC dla okresu od 0 do nieskończoności) (n=14) niż po jednorazowym podaniu tej samej dawki dakomitynibu osobom nieprzyjmującym rabeprazolu. W okresie leczenia dakomitynibem należy unikać stosowania leków z grupy IPP (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Na podstawie danych z obserwacji 8 pacjentów uczestniczących w badaniu A7471001 nie stwierdzono wyraźnego wpływu działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy na C max i AUC inf dakomitynibu. Na podstawie łącznych danych dotyczących pacjentów nie stwierdzono wyraźnego wpływu antagonistów receptora histaminowego typu 2 (H 2 ) na stężenie dakomitynibu w stanie stacjonarnym tuż przed podaniem kolejnej dawki [stosunek średnich geometrycznych 86% (90% CI: 73; 101)]. Działające miejscowo leki zobojętniające kwas żołądkowy oraz leki z grupy antagonistów receptora H 2 mogą być stosowane, jeśli istnieje taka konieczność. Dakomitynib należy podawać 2 godziny przed przyjęciem leków z grupy antagonistów receptora H 2 lub co najmniej 10 godzin po przyjęciu tych leków. Jednoczesne podawanie dakomitynibu z substratami izoenzymu CYP2D6 Jednorazowe podanie doustne dakomitynibu w dawce 45 mg prowadziło do zwiększenia średniej ekspozycji (AUC last oraz C max ) na dekstrometorfan, modelowy substrat izoenzymu CYP2D6 o odpowiednio 855% i 874% w porównaniu z podawaniem samego dekstrometorfanu.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Wyniki te sugerują, że dakomitynib może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP2D6 (lub zmniejszać ekspozycję na ich czynne metabolity). Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP2D6 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie takich produktów leczniczych jest uważane za koniecznie, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6, zawartymi w drukach informacyjnych każdego z nich. Wpływ dakomitynibu na aktywność transporterów leków Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że dakomitynib w klinicznie istotnych stężeniach może wykazywać zdolność hamowania aktywności glikoproteiny P (P-gp) (w przewodzie pokarmowym), białka oporności raka piersi (BCRP) (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) i transportera kationów organicznych 1 (OCT1) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia produktem Vizimpro nie zaszły w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym leczone tym produktem leczniczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji w trakcie terapii i przez co najmniej 17 dni (czyli pięciokrotność okresu półtrwania leku) po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania dakomitynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały ograniczony szkodliwy wpływ na rozrodczość (mniejszy przyrost masy ciała i spożycia pożywienia u samic szczurów i królików oraz mniejsza masa płodu i częstsze występowanie nieskostniałych kości śródstopia u szczurów) (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania dakomitynib może spowodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Dakomitynibu nie należy stosować w okresie ciąży.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentki przyjmujące dakomitynib w okresie ciąży lub które zajdą w ciążę podczas leczenia dakomitynibem, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dakomitynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego oraz ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych z powodu ekspozycji na dakomitynib u karmionych piersią niemowląt, matkom należy odradzić karmienie piersią w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu dakomitynibu na płodność. W badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wykazano odwracalny zanik nabłonka szyjki macicy i nabłonka pochwy u samic szczura (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Vizimpro wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których w okresie przyjmowania dakomitynibu występuje zmęczenie lub działania niepożądane dotyczące narządu wzroku, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Mediana długości okresu leczenia produktem Vizimpro dla zbioru danych połączonych wyniosła 66,7 tygodnia. Najczęstszymi (> 20%) działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących dakomitynib były: biegunka (88,6%), wysypka (79,2%), zapalenie jamy ustnej (71,8%), choroby paznokci (65,5%), suchość skóry (33,3%), zmniejszone łaknienie (31,8%), zapalenie spojówek (24,7%), zmniejszenie masy ciała (24,3%), łysienie (23,1%), świąd (22,4%), zwiększona aktywność aminotransferaz (22,0%) i nudności (20,4%). Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 6,7% pacjentów leczonych dakomitynibem. Najczęściej zgłaszanymi (≥ 1%) ciężkimi działaniami niepożądanymi u tych osób były: biegunka (2,0%), śródmiąższowa choroba płuc (1,2%), wysypka (1,2%) i zmniejszenie łaknienia (1,2%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłoszono u 52,2% pacjentów leczonych dakomitynibem.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (> 5%) przyczynami zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych u tych osób były: wysypka (32,2%), choroby paznokci (16,5%) i biegunka (7,5%). Działania niepożądane prowadzące do całkowitego odstawienia dakomitynibu zgłoszono u 6,7% pacjentów leczonych tym lekiem. Najczęstszymi (> 0,5%) przyczynami całkowitego odstawienia dakomitynibu ze względu na jego działania niepożądane u tych osób były: wysypka (2,4%), śródmiąższowa choroba płuc (2,0%) i biegunka (0,8%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane produktu Vizimpro. Przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, w kolejności od najczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych dakomitynibu (N = 255)

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszone łaknienieHipokaliemiaa	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówekb	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Śródmiąższowa choroba płuc*c
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Zapalenie jamy ustnejd WymiotyNudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	WysypkaeZespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Szczelinowate pęknięcia skóry Suchość skóryfŚwiądgChoroby paznokcih Łysienie	Złuszczanie skóryi Nadmierne owłosienie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Osłabienie
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazj Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Na podstawie danych uzyskanych dla puli 255 pacjentów otrzymujących Vizimpro w dawce 45 mg raz na dobę jako dawkę początkową w leczeniu pierwszego rzutu NDRP z mutacjami aktywującymi w obrębie genu EGFR w badaniach klinicznych. * Wystąpiły przypadki zakończone zgonem. a Kategoria „hipokaliemia” obejmuje następujące preferowane terminy: „zmniejszone stężenie potasu we krwi”, „hipokaliemia”. b Kategoria „zapalenie spojówek” obejmuje następujące preferowane terminy: „zapalenie brzegów powiek”, „zapalenie spojówek”, „suchość oka”, „niezakaźne zapalenie spojówek”. c Kategoria „śródmiąższowa choroba płuc” obejmuje następujące preferowane terminy: „śródmiąższowa choroba płuc”, „zapalenie płuc”. d Kategoria „zapalenie jamy ustnej” obejmuje następujące preferowane terminy: „owrzodzenie aftowe”, „zapalenie warg”, „suchość w jamie ustnej”, „zapalenie błony śluzowej”, „owrzodzenie jamy ustnej”, „ból jamy ustnej”, „ból gardła”, „zapalenie jamy ustnej”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

e Kategoria „wysypka” (często też jako „wysypka i zmiany rumieniowe skóry”) obejmuje następujące preferowane terminy: „trądzik”, „trądzikopodobne zapalenie skóry”, „rumień”, „rumień wielopostaciowy”, „wysypka”, „wysypka rumieniowa”, „wysypka uogólniona”, „wysypka plamista”, „wysypka plamisto- grudkowa”, „wysypka grudkowa”. f Kategoria „suchość skóry” obejmuje następujące preferowane terminy: „suchość skóry”, „kseroza”. g Kategoria „świąd” obejmuje następujące preferowane terminy: „świąd”, „wysypka świądowa”. h Kategoria „choroby paznokci” obejmuje następujące preferowane terminy: „wrastający paznokieć”, „krwawienie z łożyska paznokcia”, „zapalenie łożyska paznokcia”, „przebarwienie paznokcia”, „schorzenie paznokcia”, „zakażenie paznokcia”, „zmiany w wyglądzie paznokcia w wyniku działania toksycznego”, „pękanie płytki paznokciowej”, „oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska”, „spełzanie płytek paznokciowych”, „zanokcica”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

i Kategoria „złuszczanie skóry” (określana też jako „zmiany złuszczające skóry”) obejmuje następujące preferowane terminy: „wysypka złuszczająca”, „złuszczanie skóry”. j Kategoria „zwiększona aktywność aminotransferaz” obejmuje następujące preferowane terminy: „zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej”, „zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej”, „zwiększona aktywność aminotransferaz”. Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane występujące u co najmniej 10% pacjentów biorących udział w badaniu ARCHER 1050 zostały przedstawione w tabeli 4 z podziałem na stopnie nasilenia według kryteriów National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Tabela 4. Bardzo częste działania niepożądane w badaniu III fazy ARCHER 1050 (N = 451)

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

	Dakomitynib (N = 227)	Gefitynib (N = 224)
Działania niepożądanea	Wszystkie stopnie nasilenia%	3. stopień nasilenia%	4. stopień nasilenia%	Wszystkie stopnie nasilenia%	3. stopień nasilenia%	4. stopień nasilenia%
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszone łaknienie Hipokaliemiab	30,810,1	3,14,0	0,00,9	25,05,8	0,41,8	0,00,0
Zaburzenia oka
Zapalenie spojówekc	23,3	0,0	0,0	8,9	0,0	0,0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunkad	87,2	8,4	0,0	55,8	0,9	0,0
Zapalenie jamy	69,6	4,4	0,4	33,5	0,4	0,0
ustneje
Nudności	18,9	1,3	0,0	21,9	0,4	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkaf	77,1	24,2	0,0	57,6	0,9	0,0
Zespół	14,5	0,9	0,0	3,1	0,0	0,0
erytrodyzestezji
dłoniowo-
podeszwowej
Suchość skóryg	29,5	1,8	0,0	18,8	0,4	0,0
Świądh	20,3	0,9	0,0	14,3	1,3	0,0
Choroby	65,6	7,9	0,0	21,4	1,3	0,0
paznokcii
Łysienie	23,3	0,4	0,0	12,5	0,0	0,0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie	12,8	2,2	0,0	12,5	1,3	0,0
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywnośćaminotransferazj	23,8	0,9	0,0	40,2	9,8	0,0
Zmniejszenie masy ciała	25,6	2,2	0,0	16,5	0,4	0,0

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

a Uwzględniono wyłącznie działania niepożądane występujące z częstością ≥ 10% w grupie otrzymującej dakomitynib. b Kategoria „hipokaliemia” obejmuje następujące preferowane terminy: „zmniejszone stężenie potasu we krwi”, „hipokaliemia”. c Kategoria „zapalenie spojówek” obejmuje następujące preferowane terminy: „zapalenie brzegów powiek”, „zapalenie spojówek”, „suchość oka”, „niezakaźne zapalenie spojówek”. d W grupie otrzymującej dakomitynib odnotowano 1 zdarzenie zakończone zgonem. e Kategoria „zapalenie jamy ustnej” obejmuje następujące preferowane terminy: „owrzodzenie aftowe”, „zapalenie warg”, „suchość w jamie ustnej”, „zapalenie błony śluzowej”, „owrzodzenie jamy ustnej”, „ból jamy ustnej”, „ból gardła”, „zapalenie jamy ustnej”. f Kategoria „wysypka” obejmuje następujące preferowane terminy: „trądzik”, „trądzikopodobne zapalenie skóry”, „rumień”, „wysypka”, „wysypka rumieniowa”, „wysypka uogólniona”, „wysypka plamista”, „wysypka plamisto-grudkowa”, „wysypka grudkowa”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

g Kategoria „suchość skóry” obejmuje następujące preferowane terminy: „suchość skóry”, „kseroza”. h Kategoria „świąd” obejmuje następujące preferowane terminy: „świąd”, „wysypka świądowa”. i Kategoria „choroby paznokci” obejmuje następujące preferowane terminy: „wrastający paznokieć”, „przebarwienie paznokcia”, „schorzenie paznokcia”, „zakażenie paznokcia”, „zmiany w wyglądzie paznokcia w wyniku działania toksycznego”, „pękanie płytki paznokciowej”, „oddzielenie płytki paznokciowej od łożyska”, „spełzanie płytek paznokciowych”, „zanokcica”. j Kategoria „zwiększona aktywność aminotransferaz” obejmuje następujące preferowane terminy: „zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej”, „zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej”, „zwiększona aktywność aminotransferaz”. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc Działania niepożądane w postaci ILD/zapalenia płuc zgłoszono u 2,7% pacjentów otrzymujących Vizimpro, z czego o nasileniu ≥ 3.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

stopnia u 0,8%, w tym jeden przypadek zakończony zgonem (0,4%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu ILD/zapalenia płuc o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 16 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu ILD/zapalenia płuc również 16 tygodni. Mediana czasu trwania epizodu ILD/zapalenia płuc o dowolnym stopniu nasilenia oraz o nasileniu ≥ 3. stopnia wyniosła odpowiednio 13 tygodni i 1,5 tygodnia (patrz punkt 4.4). Biegunka Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów otrzymujących Vizimpro (88,6%), a biegunkę o nasileniu ≥ 3. stopnia zgłoszono u 9,4% pacjentów. W badaniu klinicznym u jednego pacjenta (0,4%) biegunka doprowadziła do zgonu (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu biegunki o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 1 tydzień, a mediana czasu do najcięższego epizodu biegunki 2 tygodnie.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania epizodu biegunki o dowolnym stopniu nasilenia oraz o nasileniu ≥ 3. stopnia wyniosła odpowiednio 20 tygodni i 1 tydzień (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane w obrębie skóry Działania niepożądane w postaci wysypki, zmian rumieniowych skóry i zmian złuszczających skóry zgłoszono odpowiednio u 79,2% i 5,5% pacjentów otrzymujących Vizimpro. Działania niepożądane w obrębie skóry miały nasilenie od 1. do 3. stopnia. Działania niepożądane w postaci wysypki i zmian rumieniowych skóry o nasileniu 3. stopnia były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o 3. stopniu nasilenia (25,5%). Zmiany złuszczające skóry o 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 0,8% pacjentów (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 2 tygodnie, a mediana czasu do najcięższego epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry 7 tygodni.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 53 tygodnie, a epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia 2 tygodnie. Mediana czasu do pierwszego epizodu zmian złuszczających skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 6 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu zmian złuszczających skóry również 6 tygodni. Mediana czasu trwania zmian złuszczających skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 10 tygodni, a zmian złuszczających skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia około 2 tygodnie. Zwiększona aktywność aminotransferaz Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz (zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększonej aktywności aminotransferaz), wszystkie o nasileniu od 1. od 3. stopnia, zgłoszono u 22,0% pacjentów otrzymujących Vizimpro, przy czym u większości (18,4%) miały one nasilenie 1. stopnia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 12 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz również 12 tygodni. Mediana czasu trwania epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 11 tygodni, a o ≥ 3. stopnia 1 tydzień. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu dawek większych niż 45 mg raz na dobę były głównie objawami ze strony przewodu pokarmowego i skóry oraz objawami ogólnymi (np. zmęczenie, złe samopoczucie i zmniejszenie masy ciała). Nie jest znane antidotum na dakomitynib. Leczenie przedawkowania dakomitynibu powinno obejmować leczenie objawowe i leczenie podtrzymujące czynności życiowe.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB07. Mechanizm działania Dakomitynib jest inhibitorem ludzkich receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (HER) (EGFR/HER1, HER2 i HER4) wykazującym aktywność wobec zmienionego molekularnie genu EGFR z delecjami w eksonie 19 lub substytucją L858R w eksonie 21. Dakomitynib wybiórczo i nieodwracalnie wiąże się z docelowymi białkami z rodziny HER, powodując długotrwałe zahamowanie ich aktywności. Skuteczność kliniczna Vizimpro w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi w genie kodującym EGFR (badanie ARCHER 1050) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Vizimpro oceniano w badaniu III fazy (badanie ARCHER 1050) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii, albo przerzutowym NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celem badania było wykazanie przewagi dakomitynibu nad gefitynibem. Łącznie 452 pacjentów randomizowano w stosunku 1 : 1 do grupy otrzymującej dakomitynib lub grupy otrzymującej gefitynib w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu otwartym III fazy z randomizacją. Produkty lecznicze były przyjmowane doustnie codziennie, do progresji choroby, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego, nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody przez pacjenta, zgonu lub podjęcia przez badacza decyzji o wyłączeniu pacjenta z badania zgodnie z wymogami protokołu badania, w zależności co nastąpiło wcześniej. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były: zadeklarowane przez pacjenta pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne; inny region Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacji w genie EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). Status mutacji w genie EGFR ustalano przy użyciu wystandaryzowanego i dostępnego na rynku zestawu do oznaczeń.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) ustalany poprzez niezależną centralną ocenę radiologiczną (IRC, ang. independent radiology central) przeprowadzaną w warunkach zamaskowania danych. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi badania były: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DoR) oraz czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS). Charakterystyka demograficzna ogółu pacjentów biorących udział w badaniu była następująca: 60% stanowiły kobiety, mediana wieku w momencie włączenia do badania wynosiła 62 lata, z czego 10,8% pacjentów było w wieku ≥ 75 lat. W punkcie początkowym badania u 30% pacjentów stwierdzono stan sprawności (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0, a u 70% ECOG PS równy 1; u 59% pacjentów występowała delecja w eksonie 19, a u 41% mutacja L858R w eksonie 21.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby rasy białej stanowiły 23% uczestników badania, Azjaci 77%, a osoby rasy czarnej mniej niż 1%. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z przerzutami do mózgu, przerzutami do opony miękkiej i pajęczynówki bądź z ECOG PS ≥ 2. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej dakomitynib wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie IRC, w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej gefitynib, patrz tabela 5 i rycina 1. Wyniki analiz w podgrupach dotyczące PFS w ocenie IRC w oparciu o charakterystykę początkową były zgodne z wynikami analizy głównej w odniesieniu do PFS. W szczególności zaś wartości hazardu względnego (HR) dla PFS w ocenie IRC wyniosły 0,509 (95% CI: 0,391; 0,662) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego i 0,889 (95% CI: 0,568; 1,391) u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego mediana PFS wyniosła 16,5 miesiąca w podgrupie otrzymującej dakomitynib i 9,3 miesiąca w podgrupie otrzymującej gefitynib.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego mediana PFS wyniosła 9,3 miesiąca w podgrupie otrzymującej dakomitynib i 9,2 miesiąca w podgrupie otrzymującej gefitynib. W analizie końcowej czasu całkowitego przeżycia (OS) (data odcięcia danych: 17 lutego 2017), przy wystąpieniu 48,7% zdarzeń HR wyniósł 0,760 (95% CI: 0,582; 0,993) i mediana OS zwiększyła się o 7,3 miesiąca dla dakomitynibu [mediana OS: 34,1 miesiąca (95% CI: 29,5; 37,7) w grupie otrzymującej dakomitynib i 26,8 miesiąca (95% CI: 23,7; 32,1) w grupie otrzymującej gefitynib]. Jednak zgodnie z modelem testowania hierarchicznego analizę zakończono na etapie testowania ORR z powodu nieosiągnięcia istotności statystycznej. Nie było zatem możliwe dokonanie formalnej oceny, czy stwierdzone wydłużenie OS było statystycznie istotne. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności leczenia u pacjentów uczestniczących w badaniu ARCHER 1050 z wcześniej nieleczonym NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR — populacja ITT*

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dakomitynib N = 227	Gefitynib N = 225
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie IRC)
Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby, n (%)	136 (59,9%)	179 (79,6%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	14,7 (11,1; 16,6)	9,2 (9,1; 11,0)
HR (95% CI)a	0,589 (0,469; 0,739)
Wartość p w teście dwustronnymb	< 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (w ocenie IRC)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (95% CI)	74,9% (68,7; 80,4)	71,6% (65,2; 77,4)
Wartość p w teście dwustronnymc	0,3883
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (w ocenie IRC)
Pacjenci, u których w ocenie IRC uzyskanoodpowiedź na leczenie, n (%)	170 (74,9)	161 (71,6)
Mediana DoR w miesiącach (95% CI)	14,8 (12,0; 17,4)	8,3 (7,4; 9,2)
HR (95% CI)a	0,403 (0,307; 0,529)
Wartość p w teście dwustronnymb	< 0,0001

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Dane zgromadzone do dnia odcięcia danych — 29 lipca 2016. Objaśnienie skrótów: CI – przedział ufności, EGFR – receptor naskórkowego czynnika wzrostu, HR – hazard względny, IRC– niezależna centralna [ocena] radiologiczna, ITT – [populacja] wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, IWRS – interaktywny system odpowiedzi udzielanych przez Internet, N/n – łączna liczba, NDRP – niedrobnokomórkowy rak płuca, PFS – czas przeżycia wolnego od progresji choroby, DoR – czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie a. Wartości uzyskane w modelu regresji Coxa ze stratyfikacją. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). b. Wartości uzyskane w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). c. Wartości uzyskane w teście Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). 0 6 12 18 24 30 36 42 48. Obserwacje ucięte Dakomitynib: (N = 227; pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby = 136) Mediana 14,7 (95% CI: 11,1; 16,6) Gefitynib: (N = 225; pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby = 179) Mediana 9,2 (95% CI: 9,1; 11,0) Grupa odniesienia dla HR: Gefitynib HR ze stratyfikacją 0,589 (95% CI: 0,469; 0,739) Wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją (dwustronna) < 0,0001 Wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją (jednostronna) < 0,0001 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja rozkładu czasu przeżycia wolnego od progresji choroby Rycina 1. Badanie ARCHER 1050 — krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRC — populacja ITT

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w miesiącach)Liczba zagrożonych pacjentów
Dakomitynib	227	154	106	73	20	6	0	0	0
Gefitynib	225	155	69	34	7	1	0	0	0

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI – przedział ufności, HR – hazard względny; IRC – niezależna centralna [ocena] radiologiczna, ITT –[populacja] wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, N – łączna liczba, PFS – czas przeżycia wolnego od progresji choroby Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dakomitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym podaniu dawki tabletek dakomitynibu wynoszącej 45 mg, średnia biodostępność po zastosowaniu doustnym dakomitynibu wyniosła 80% (zakres: 65% do 100%) w porównaniu do biodostępności po podaniu dożylnym, a C max zostało osiągnięte w ciągu od 5 do 6 godzin od podania doustnego. Podczas podawania dakomitynibu w dawce 45 mg na dobę stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 14 dni. Pokarm nie wpływa na biodostępność dakomitynibu w stopniu klinicznie istotnym. Dakomitynib jest substratem P-gp i BCRP, należących do błonowych białek transportujących. Jednak biorąc pod uwagę, że biodostępność dakomitynibu po podaniu doustnym wynosi 80%, jest mało prawdopodobne, by te błonowe białka transportujące miały jakikolwiek wpływ na wchłanianie dakomitynibu. Dystrybucja Dakomitynib ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, a średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 27 l/kg mc.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(dla pacjenta o masie ciała 70 kg) [współczynnik zmienności (CV%): 18%]. W osoczu dakomitynib wiąże się z albuminami i α 1 -kwaśną glikoproteiną, a w warunkach in vitro oraz ex vivo u zdrowych ochotników ustalono, że frakcja niezwiązana stanowi około 2%. Metabolizm Głównymi szlakami metabolicznymi dakomitynibu u ludzi są reakcje utleniania i sprzęgania z glutationem. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 45 mg [ 14 C]-dakomitynibu głównym metabolitem stwierdzanym w krwiobiegu był O-demetylodakomitynib. Metabolit ten wykazywał aktywność farmakologiczną in vitro podobną do wykazywanej przez dakomitynib w testach biochemicznych in vitro . W kale głównymi komponentami związanymi z dakomitynibem były sam dakomitynib, O-demetylodakomitynib, koniugat dakomitynibu z cysteiną oraz metabolit powstały w wyniku monooksygenacji dakomitynibu.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro wykazano, że izoenzym CYP2D6 był głównym izoenzymem CYP uczestniczącym w powstawaniu O - demetylodakomitynibu, natomiast izoenzym CYP3A4 przyczyniał się do powstawania innych, mniej istotnych metabolitów powstających w reakcji utleniania. O-demetylodakomitynib odpowiadał za 16% radioaktywności stwierdzonej w osoczu ludzkim, a w jego powstawaniu główną rolę odgrywa izoenzym CYP2D6, a mniejszą izoenzym CYP2C9. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 przekładało się na zmniejszenie ekspozycji na ten metabolit o około 90% i zwiększenie ekspozycji na dakomitynib o około 37%. Inne informacje na temat interakcji lekowych Wpływ dakomitynibu i O-demetylodakomitynibu na enzymy układu cytochromu P450 W warunkach in vitro dakomitynib i jego metabolit O-demetylodakomitynib mają niski potencjał hamowania aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4/5 w stężeniach mających znaczenie kliniczne.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro dakomitynib wykazuje niski potencjał indukowania izoenzymów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 w stężeniach mających znaczenie kliniczne. Wpływ dakomitynibu na aktywność transporterów leków W warunkach in vitro dakomitynib ma niski potencjał hamowania aktywności następujących transporterów lekowych: P-gp (ogólnoustrojowo), transportery anionów organicznych (OAT) typu 1 (OAT1) i typu 3 (OAT3), OCT2 i polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) typu 1B1 (OATP1B1) i typu 1B3 (OATP1B3). Może on natomiast hamować aktywność P-gp (w przewodzie pokarmowym), BCRP (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) oraz OCT1 w stężeniach mających znaczenie kliniczne. Wpływ dakomitynibu na aktywność enzymów UGT W warunkach in vitro dakomitynib wykazuje niski potencjał hamowania aktywności izoenzymów glukuronozylotransferazy urydynodifosforanu (UGT) UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oraz UGT2B15. Eliminacja Okres półtrwania dakomitynibu w osoczu wynosi od 54 do 80 godzin.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klirens dakomitynibu wynosił 20,0 l/h przy współczynniku zmienności międzyosobniczej wynoszącym 32% (CV%). U 6 zdrowych mężczyzn, którym jednorazowo podano dawkę dakomitynibu znakowanego 14 C, mediana odzyskanej radioaktywności po 552 godzinach od podania wyniosła 82% całkowitej radioaktywności podanej; główną drogą eliminacji było wydalanie z kałem (79% dawki), przy czym 3% dawki znaleziono w moczu, gdzie < 1% podanej dawki stanowił dakomitynib w postaci niezmienionej. Szczególne grupy pacjentów Wiek, rasa, płeć, masa ciała Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można stwierdzić, że wiek, rasa (pochodzenie azjatyckie i nieazjatyckie), płeć i masa ciała pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na przewidywaną ekspozycję na dakomitynib w stanie stacjonarnym. Około 90% pacjentów objętych analizą należało do rasy azjatyckiej lub rasy białej.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu, którego celem była ocena farmakokinetyki dakomitynibu w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 30 mg Vizimpro, ekspozycja na dakomitynib (AUC inf i C max ) u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh; N = 8) była taka sama jak u osób z prawidłową czynnością wątroby (N = 8), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh; N = 9) była zmniejszona odpowiednio o 15% i 20%. W drugim badaniu oceniającym farmakokinetykę dakomitynibu w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 30 mg produktu Vizimpro ekspozycja na dakomitynib u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugh; N = 8) była taka sama pod względem wartości AUC inf i zwiększona o 31% pod względem wartości C max w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (N = 8).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej dane pozyskane od 1381 pacjentów, w tym 158 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zdefiniowanymi według kryteriów National Cancer Institute (NCI) [stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przekraczająca GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające GGN >1 do 1,5-krotnie i dowolna wartość aktywności AspAT; N = 158], stwierdzono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę dakomitynibu. W małej grupie pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od ponad 1,5-krotności do 3-krotności GGN i dowolna wartość aktywności AspAT; N = 5] nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce dakomitynibu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że łagodne (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min; N = 590) i umiarkowane (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min; N = 218) zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę dakomitynibu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min; N = 567). Dane dotyczące farmakokinetyki dakomitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) (N = 4) są ograniczone. Nie badano farmakokinetyki dakomitynibu u pacjentów wymagających hemodializ. Zależność między ekspozycją a odpowiedzią Dla przebadanego zakresu ekspozycji nie udało się stwierdzić wyraźnej zależności między stopniem ekspozycji na dakomitynib a jego skutecznością. Istotną zależność stwierdzono natomiast między poziomem ekspozycji na dakomitynib a bezpieczeństwem jego stosowania w odniesieniu do wysypki/ trądzikopodobnego zapalenia skóry o co najmniej 3.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

stopniu nasilenia, innych działań toksycznych w obrębie skóry, biegunki i zapalenia jamy ustnej o co najmniej 1. stopniu nasilenia.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym drogą doustną prowadzonych przez okres do 6 miesięcy na szczurach i 9 miesięcy na psach główne działania toksyczne stwierdzono w obrębie skóry i owłosienia (zmiany skórne u szczurów i psów, zanik/dysplazja mieszków włosowych u szczurów), nerek (martwica brodawek nerkowych, której często towarzyszyły zmiany zwyrodnieniowe, zmiany regeneracyjne, rozszerzenie i (lub) zanik cewek nerkowych, oraz nieprawidłowe wartości markerów układu moczowego wskazujące na uszkodzenie nerek u szczurów, a u psów na nadżerki lub owrzodzenia nabłonka wyścielającego miedniczki nerkowe z towarzyszącym odczynem zapalnym bez zmian wskazujących na zaburzenia czynności nerek), narządu wzroku (zanik nabłonka rogówki u szczurów i psów, owrzodzenia/nadżerki rogówki z towarzyszącym przekrwieniem lub obrzękiem spojówki, zapalenie spojówek, uniesienie trzeciej powieki, nasilone mruganie, przymknięcie oczu, łzawienie i (lub) wydzielina w worku spojówkowym u psów) i przewodu pokarmowego (enteropatia u szczurów i psów, nadżerki/owrzodzenia w jamie ustnej z towarzyszącym zaczerwienieniem błony śluzowej u psów), a ponadto stwierdzono zanik komórek nabłonkowych w innych narządach u szczurów.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Również wyłącznie u szczurów zaobserwowano martwicę hepatocytów z towarzyszącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz oraz wakuolizację hepatocytów. Efekty te były odwracalne, z wyjątkiem zmian w mieszkach skórnych i nerkach. Wszystkie opisane skutki wystąpiły przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej mniejszym od stwierdzanego u ludzi po stosowaniu zalecanej dawki 45 mg raz na dobę. Genotoksyczność Dakomitynib badano przy użyciu szeregu testów genotoksyczności. W teście odwracania mutacji w komórkach bakteryjnych (teście Amesa) nie stwierdzono działania mutagennego dakomitynibu, a w teście mikrojąderkowym in vivo na szpiku kostnym u samców i samic szczura działania klastogennego ani aneugenicznego. W teście aberracji chromosomowych in vitro na ludzkich limfocytach stwierdzono klastogenne działanie dakomitynibu w stężeniach cytotoksycznych.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dakomitynib nie wykazuje bezpośredniej reaktywności wobec DNA, o czym świadczy ujemny wynik testu odwracania mutacji w komórkach bakteryjnych, i nie indukował uszkodzeń chromosomów w teście mikrojąderkowym na szpiku kostnym przy stężeniach odpowiadających w przybliżeniu 60- do 70-krotności AUC lub C max dla frakcji niezwiązanej stwierdzanych po dawce zalecanej u ludzi. Zatem nie oczekuje się, że dakomitynib będzie działał genotoksycznie w stężeniach mających znaczenie kliniczne. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości dakomitynibu. Zaburzenie płodności Nie prowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu dakomitynibu na płodność. W badaniach dotyczących toksyczności dakomitynibu po podaniu wielokrotnym działanie na narządy rozrodcze obserwowano u samic szczura otrzymujących (przez 6 miesięcy) dawkę odpowiadającą w przybliżeniu 0,3-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi, przy czym były one ograniczone do odwracalnego zaniku nabłonka szyjki macicy i pochwy.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono skutków działania dakomitynibu na narządy płciowe u samców szczura otrzymujących dawki ≤ 2 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy (co odpowiada w przybliżeniu 1,1-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi) ani u samców psa otrzymujących dawki ≤ 1 mg/kg mc./dobę przez 9 miesięcy (co odpowiada w przybliżeniu 0,3-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi). Toksyczny wpływ na rozwój W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym u szczurów i królików ciężarnym samicom, w okresie organogenezy, podawano doustnie dawki odpowiadające do 2,4-krotności (w przypadku szczurów) i 0,3-krotności (w przypadku królików) AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi. U ciężarnych samic szczura i królika stwierdzono mniejszy przyrost masy ciała samic i zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów dawka toksyczna dla matki wywierała również działanie toksyczne na płód, co prowadziło do zmniejszenia jego masy i częstszego braku kostnienia kości śródstopia. Fototoksyczność W badaniu dotyczącym fototoksyczności dakomitynibu na szczurach pigmentowanych nie wykazano właściwości fototoksycznych. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że dakomitynib może bardzo długo utrzymywać się w środowisku, kumulować się w organizmach żywych i wywierać toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Opadry II Blue 85F30716 zawierający: Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek(E171) Makrogol (E1521) Indygotyna, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister aluminium/aluminium zawierający 10 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Dakomitynib może bardzo długo utrzymywać się w środowisku, kumulować się w organizmach żywych i wywierać toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Vizimpro 45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 15 mg dakomitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 30 mg dakomitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 81 mg laktozy jednowodnej. Vizimpro 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera dakomitynib jednowodny w ilości równoważnej 45 mg dakomitynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 121 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vizimpro 15 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 6,35 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB15” po drugiej. Vizimpro 30 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB30” po drugiej. Vizimpro 45 mg tabletki powlekane Niebieska, powlekana, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 9,0 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „DCB45” po drugiej.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vizimpro w monoterapii jest wskazany do stosowania w pierwszej linii leczenia dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacjami aktywującymi w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, ang. epidermal growth factor receptor).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Vizimpro powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia dakomitynibem należy oznaczyć status mutacji genu EGFR (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vizimpro to 45 mg przyjmowane doustnie raz na dobę, do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pacjentom należy zalecić, by dawkę przyjmowali codziennie mniej więcej o tej samej porze. Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, nie powinien przyjmować dawki dodatkowej, a kolejną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Modyfikacje dawki Modyfikacja dawki może być konieczna i należy jej dokonać w oparciu o ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u danego pacjenta. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki produktu Vizimpro, wówczas należy zmniejszyć dawkę w sposób opisany w tabeli 1.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i postępowania w przypadku określonych działań niepożądanych podano w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych produktu Vizimpro

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Poziom dawkowania	Dawka (raz na dobę)
Zalecana dawka początkowa	45 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	30 mg
Drugie zmniejszenie dawki	15 mg

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku działań niepożądanych produktu Vizimpro

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD/ zapalenie płuc)
Biegunka	(np. loperamidu) i odpowiedniego doustnego nawadniania nie dojdzie do zmniejszenia jej nasilenia do maksymalnie 1. stopnia, należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Po złagodzeniu biegunki do maksymalnie 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu wtakiej samej dawce albo rozważyć zmniejszenie dawki o 1 poziom.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

 Podczas diagnostyki w kierunku ILD/zapalenia płuc należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu.  W przypadku potwierdzenia rozpoznania ILD/zapalenia płuc dakomitynib należy całkowicie odstawić.  W przypadku biegunki o 1. stopniu nasilenia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Po pierwszym wystąpieniu biegunki należy rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowymi produktami leczniczymi (np. loperamidem). Pacjentowi należy zalecić odpowiednie doustne nawadnianie w okresie biegunki.  W przypadku biegunki o 2. stopniu nasilenia, jeśli w ciągu 24 godzin stosowania przeciwbiegunkowych produktów leczniczych

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
	lub wdrożyć dożylne podawanie płynów lub elektrolitów. Po złagodzeniu biegunki do maksymalnie 1. stopnia należy wznowićstosowanie dakomitynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom.
Działania niepożądane w obrębie skóry	(np. doustne lub dożylne antybiotyki o szerokim spektrum działania i steroidy miejscowe). Po zmniejszeniu nasilenia działań niepożądanych do ≤ 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu w dawcezmniejszonej o 1 poziom.
Inne	dakomitynibu w dawce zmniejszonej o 1 poziom.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

 W przypadku biegunki o 3. lub większym stopniu nasilenia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Należy rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowymi produktami leczniczymi (np. loperamidem) i, według potrzeby, zalecić odpowiednie doustne nawadnianie  W przypadku wysypki lub zmian rumieniowych skóry o nasileniu 1. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy wówczas rozpocząć odpowiednie leczenie (np. antybiotyki, steroidy miejscowe i emolienty).  W przypadku zmian złuszczających skóry o nasileniu 1. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie (np. antybiotyki doustne i steroidy miejscowe).  W przypadku wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu 2. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie lub zastosować dodatkowe leczenie (np. antybiotyki doustne i steroidy miejscowe).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

 W przypadku utrzymywania się wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu 2. stopnia przez 72 godziny pomimo zastosowanego leczenia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Po zmniejszeniu nasilenia działań niepożądanych do ≤ 1. stopnia należy wznowić stosowanie dakomitynibu w takiej samej dawce albo rozważyć zmniejszenie dawki o 1 poziom.  W przypadku wysypki, zmian rumieniowych skóry lub zmian złuszczających skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu. Należy rozpocząć lub kontynuować odpowiednie leczenie i (lub) zastosować dodatkowe leczenie  W przypadku działań toksycznych o nasileniu 1. lub 2. stopnia nie ma konieczności modyfikacji dawki.  W przypadku działań toksycznych o nasileniu ≥ 3. stopnia należy wstrzymać stosowanie dakomitynibu, aż nasilenie działań toksycznych zmniejszy się do ≤ 2. stopnia.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Następnie należy wznowić stosowanie Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej podczas podawania produktu Vizimpro pacjentom z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) dawkę początkową produktu Vizimpro należy zmniejszyć do 30 mg raz na dobę. Na podstawie bezpieczeństwa stosowania i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta dawkę tę można zwiększyć do 45 mg raz na dobę po co najmniej 4 tygodniach leczenia (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej podczas podawaniu produktu Vizimpro pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min].

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). Dane dotyczące stosowania tego produktu u pacjentów wymagających hemodializy nie są dostępne. Nie jest zatem możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania dla tych grup pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej produktu Vizimpro u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vizimpro u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Vizimpro przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy popijać wodą i można je przyjmować zarówno z posiłkami, jak i bez posiłków.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacyjnego genu EGFR Ważne jest, aby do oceny statusu mutacji genu EGFR wybrać właściwie zwalidowaną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich oznaczeń. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc U pacjentów otrzymujących produkt Vizimpro opisywano ILD/zapalenie płuc, w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie badano pacjentów z ILD w wywiadzie. Wszystkich pacjentów z nagłym wystąpieniem lub niewyjaśnionym zaostrzeniem objawów ze strony płuc (np. duszności, kaszlu, gorączki) należy poddać starannej diagnostyce w celu wykluczenia ILD/zapalenia płuc. Do czasu jej zakończenia należy wstrzymać leczenie dakomitynibem. Jeśli rozpoznanie ILD/zapalenia płuc zostanie potwierdzone, należy całkowicie odstawić dakomitynib i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka W trakcie leczenia produktem Vizimpro bardzo często zgłaszano biegunkę, w tym ciężką biegunkę (patrz punkt 4.8). Biegunka może prowadzić do odwodnienia z zaburzeniami czynności nerek lub bez nich, co przy braku odpowiedniego leczenia może zakończyć się zgonem. Proaktywne postępowanie przeciwbiegunkowe obejmujące odpowiednie nawodnienie i podawanie przeciwbiegunkowych produktów leczniczych należy wdrożyć natychmiast po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki, szczególnie w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia dakomitynibem i kontynuować przez 12 godzin od oddania przez pacjenta ostatniego luźnego stolca. Należy stosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid) i w razie konieczności stopniowo zwiększać dawkę do największej zalecanej dawki. Może być konieczne przerwanie podawania dakomitynibu i (lub) zmniejszenie jego dawki.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni utrzymywać odpowiedni poziom doustnego nawodnienia, a jeśli dojdzie do odwodnienia, mogą oni wymagać dożylnego podawania płynów i elektrolitów (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane w obrębie skóry U pacjentów leczonych produktem Vizimpro zgłaszano przypadki wysypki, zmian rumieniowych skóry i zmian złuszczających skóry (patrz punkt 4.8). W ramach zapobiegania suchości skóry należy rozpocząć stosowanie preparatów nawilżających, a po wystąpieniu wysypki należy rozpocząć stosowanie antybiotyków miejscowych, emolientów i steroidów do stosowania miejscowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany złuszczające skóry należy rozpocząć stosowanie antybiotyków doustnie i steroidów miejscowo. Jeśli którekolwiek z tych zmian ulegną nasileniu do stopnia 2. lub większego, należy rozważyć dodanie antybiotyków o szerokim spektrum działania w postaci doustnej lub dożylnej.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka, zmiany rumieniowe skóry i zmiany złuszczające skóry mogą wystąpić, a już obecne nasilić się w obszarach ciała narażonych na działanie słońca. Pacjentom należy zalecić, aby przed ekspozycją na promienie słoneczne zakładali odzież i stosowali kosmetyki z filtrem przeciwsłonecznym. Może być konieczne przerwanie leczenia dakomitynibem i (lub) zmniejszenie jego dawki (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność i zwiększona aktywność aminotransferaz Zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz (zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenia aktywności aminotransferaz) w trakcie leczenia produktem Vizimpro (patrz punkt 4.8). U pacjentów z NDRP leczonych dakomitynibem w dawce 45 mg na dobę zgłoszono też pojedyncze przypadki działania hepatotoksycznego u 4 (1,6%) pacjentów. W całym programie badań klinicznych dakomitynibu niewydolność wątroby zakończoną zgonem odnotowano u 1 pacjenta.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego zaleca się okresowe oznaczanie parametrów czynnościowych wątroby. U pacjentów, u których w trakcie przyjmowania dakomitynibu wystąpi znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz, stosowanie tego produktu należy przerwać (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze metabolizowane przez izoenzym 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6) Vizimpro może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2D6 (lub zmniejszać ekspozycję na ich czynne metabolity). Należy unikać jednoczesnego podawania produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6, chyba że jest to konieczne (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) i dakomitynibu (patrz punkt 4.5). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dakomitynibu z substancjami czynnymi zwiększającymi pH żołądka Rozpuszczalność dakomitynibu w wodzie zależy od pH, przy czym jest ona większa przy niskim pH (kwaśnym). Z danych uzyskanych w badaniu z udziałem 24 zdrowych ochotników wynika, że u osób przyjmujących rabeprazol (lek z grupy IPP) w dawce 40 mg raz na dobę przez 7 dni po podaniu dakomitynibu w dawce jednorazowej 45 mg stwierdzono o około 51% mniejszą wartość C max , o około 39% mniejszą wartość AUC 0–96 h (pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla okresu od 0 do 96 godzin) oraz o około 29% mniejszą wartość AUC inf (AUC dla okresu od 0 do nieskończoności) (n=14) niż po jednorazowym podaniu tej samej dawki dakomitynibu osobom nieprzyjmującym rabeprazolu. W okresie leczenia dakomitynibem należy unikać stosowania leków z grupy IPP (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Interakcje

Na podstawie danych z obserwacji 8 pacjentów uczestniczących w badaniu A7471001 nie stwierdzono wyraźnego wpływu działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy na C max i AUC inf dakomitynibu. Na podstawie łącznych danych dotyczących pacjentów nie stwierdzono wyraźnego wpływu antagonistów receptora histaminowego typu 2 (H 2 ) na stężenie dakomitynibu w stanie stacjonarnym tuż przed podaniem kolejnej dawki [stosunek średnich geometrycznych 86% (90% CI: 73; 101)]. Działające miejscowo leki zobojętniające kwas żołądkowy oraz leki z grupy antagonistów receptora H 2 mogą być stosowane, jeśli istnieje taka konieczność. Dakomitynib należy podawać 2 godziny przed przyjęciem leków z grupy antagonistów receptora H 2 lub co najmniej 10 godzin po przyjęciu tych leków. Jednoczesne podawanie dakomitynibu z substratami izoenzymu CYP2D6 Jednorazowe podanie doustne dakomitynibu w dawce 45 mg prowadziło do zwiększenia średniej ekspozycji (AUC last oraz C max ) na dekstrometorfan, modelowy substrat izoenzymu CYP2D6 o odpowiednio 855% i 874% w porównaniu z podawaniem samego dekstrometorfanu.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Interakcje

Wyniki te sugerują, że dakomitynib może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP2D6 (lub zmniejszać ekspozycję na ich czynne metabolity). Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP2D6 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie takich produktów leczniczych jest uważane za koniecznie, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6, zawartymi w drukach informacyjnych każdego z nich. Wpływ dakomitynibu na aktywność transporterów leków Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że dakomitynib w klinicznie istotnych stężeniach może wykazywać zdolność hamowania aktywności glikoproteiny P (P-gp) (w przewodzie pokarmowym), białka oporności raka piersi (BCRP) (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) i transportera kationów organicznych 1 (OCT1) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia produktem Vizimpro nie zaszły w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym leczone tym produktem leczniczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji w trakcie terapii i przez co najmniej 17 dni (czyli pięciokrotność okresu półtrwania leku) po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania dakomitynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały ograniczony szkodliwy wpływ na rozrodczość (mniejszy przyrost masy ciała i spożycia pożywienia u samic szczurów i królików oraz mniejsza masa płodu i częstsze występowanie nieskostniałych kości śródstopia u szczurów) (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania dakomitynib może spowodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Dakomitynibu nie należy stosować w okresie ciąży.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentki przyjmujące dakomitynib w okresie ciąży lub które zajdą w ciążę podczas leczenia dakomitynibem, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dakomitynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego oraz ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych z powodu ekspozycji na dakomitynib u karmionych piersią niemowląt, matkom należy odradzić karmienie piersią w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu dakomitynibu na płodność. W badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wykazano odwracalny zanik nabłonka szyjki macicy i nabłonka pochwy u samic szczura (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Vizimpro wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których w okresie przyjmowania dakomitynibu występuje zmęczenie lub działania niepożądane dotyczące narządu wzroku, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Mediana długości okresu leczenia produktem Vizimpro dla zbioru danych połączonych wyniosła 66,7 tygodnia. Najczęstszymi (> 20%) działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących dakomitynib były: biegunka (88,6%), wysypka (79,2%), zapalenie jamy ustnej (71,8%), choroby paznokci (65,5%), suchość skóry (33,3%), zmniejszone łaknienie (31,8%), zapalenie spojówek (24,7%), zmniejszenie masy ciała (24,3%), łysienie (23,1%), świąd (22,4%), zwiększona aktywność aminotransferaz (22,0%) i nudności (20,4%). Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 6,7% pacjentów leczonych dakomitynibem. Najczęściej zgłaszanymi (≥ 1%) ciężkimi działaniami niepożądanymi u tych osób były: biegunka (2,0%), śródmiąższowa choroba płuc (1,2%), wysypka (1,2%) i zmniejszenie łaknienia (1,2%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłoszono u 52,2% pacjentów leczonych dakomitynibem.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (> 5%) przyczynami zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych u tych osób były: wysypka (32,2%), choroby paznokci (16,5%) i biegunka (7,5%). Działania niepożądane prowadzące do całkowitego odstawienia dakomitynibu zgłoszono u 6,7% pacjentów leczonych tym lekiem. Najczęstszymi (> 0,5%) przyczynami całkowitego odstawienia dakomitynibu ze względu na jego działania niepożądane u tych osób były: wysypka (2,4%), śródmiąższowa choroba płuc (2,0%) i biegunka (0,8%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane produktu Vizimpro. Przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, w kolejności od najczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych dakomitynibu (N = 255)

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszone łaknienieHipokaliemiaa	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówekb	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Śródmiąższowa choroba płuc*c
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Zapalenie jamy ustnejd WymiotyNudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	WysypkaeZespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Szczelinowate pęknięcia skóry Suchość skóryfŚwiądgChoroby paznokcih Łysienie	Złuszczanie skóryi Nadmierne owłosienie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Osłabienie
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazj Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Na podstawie danych uzyskanych dla puli 255 pacjentów otrzymujących Vizimpro w dawce 45 mg raz na dobę jako dawkę początkową w leczeniu pierwszego rzutu NDRP z mutacjami aktywującymi w obrębie genu EGFR w badaniach klinicznych. * Wystąpiły przypadki zakończone zgonem. a Kategoria „hipokaliemia” obejmuje następujące preferowane terminy: „zmniejszone stężenie potasu we krwi”, „hipokaliemia”. b Kategoria „zapalenie spojówek” obejmuje następujące preferowane terminy: „zapalenie brzegów powiek”, „zapalenie spojówek”, „suchość oka”, „niezakaźne zapalenie spojówek”. c Kategoria „śródmiąższowa choroba płuc” obejmuje następujące preferowane terminy: „śródmiąższowa choroba płuc”, „zapalenie płuc”. d Kategoria „zapalenie jamy ustnej” obejmuje następujące preferowane terminy: „owrzodzenie aftowe”, „zapalenie warg”, „suchość w jamie ustnej”, „zapalenie błony śluzowej”, „owrzodzenie jamy ustnej”, „ból jamy ustnej”, „ból gardła”, „zapalenie jamy ustnej”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

e Kategoria „wysypka” (często też jako „wysypka i zmiany rumieniowe skóry”) obejmuje następujące preferowane terminy: „trądzik”, „trądzikopodobne zapalenie skóry”, „rumień”, „rumień wielopostaciowy”, „wysypka”, „wysypka rumieniowa”, „wysypka uogólniona”, „wysypka plamista”, „wysypka plamisto- grudkowa”, „wysypka grudkowa”. f Kategoria „suchość skóry” obejmuje następujące preferowane terminy: „suchość skóry”, „kseroza”. g Kategoria „świąd” obejmuje następujące preferowane terminy: „świąd”, „wysypka świądowa”. h Kategoria „choroby paznokci” obejmuje następujące preferowane terminy: „wrastający paznokieć”, „krwawienie z łożyska paznokcia”, „zapalenie łożyska paznokcia”, „przebarwienie paznokcia”, „schorzenie paznokcia”, „zakażenie paznokcia”, „zmiany w wyglądzie paznokcia w wyniku działania toksycznego”, „pękanie płytki paznokciowej”, „oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska”, „spełzanie płytek paznokciowych”, „zanokcica”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

i Kategoria „złuszczanie skóry” (określana też jako „zmiany złuszczające skóry”) obejmuje następujące preferowane terminy: „wysypka złuszczająca”, „złuszczanie skóry”. j Kategoria „zwiększona aktywność aminotransferaz” obejmuje następujące preferowane terminy: „zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej”, „zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej”, „zwiększona aktywność aminotransferaz”. Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane występujące u co najmniej 10% pacjentów biorących udział w badaniu ARCHER 1050 zostały przedstawione w tabeli 4 z podziałem na stopnie nasilenia według kryteriów National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Tabela 4. Bardzo częste działania niepożądane w badaniu III fazy ARCHER 1050 (N = 451)

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

	Dakomitynib (N = 227)	Gefitynib (N = 224)
Działania niepożądanea	Wszystkie stopnie nasilenia%	3. stopień nasilenia%	4. stopień nasilenia%	Wszystkie stopnie nasilenia%	3. stopień nasilenia%	4. stopień nasilenia%
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszone łaknienie Hipokaliemiab	30,810,1	3,14,0	0,00,9	25,05,8	0,41,8	0,00,0
Zaburzenia oka
Zapalenie spojówekc	23,3	0,0	0,0	8,9	0,0	0,0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunkad	87,2	8,4	0,0	55,8	0,9	0,0
Zapalenie jamy	69,6	4,4	0,4	33,5	0,4	0,0
ustneje
Nudności	18,9	1,3	0,0	21,9	0,4	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkaf	77,1	24,2	0,0	57,6	0,9	0,0
Zespół	14,5	0,9	0,0	3,1	0,0	0,0
erytrodyzestezji
dłoniowo-
podeszwowej
Suchość skóryg	29,5	1,8	0,0	18,8	0,4	0,0
Świądh	20,3	0,9	0,0	14,3	1,3	0,0
Choroby	65,6	7,9	0,0	21,4	1,3	0,0
paznokcii
Łysienie	23,3	0,4	0,0	12,5	0,0	0,0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie	12,8	2,2	0,0	12,5	1,3	0,0
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywnośćaminotransferazj	23,8	0,9	0,0	40,2	9,8	0,0
Zmniejszenie masy ciała	25,6	2,2	0,0	16,5	0,4	0,0

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

a Uwzględniono wyłącznie działania niepożądane występujące z częstością ≥ 10% w grupie otrzymującej dakomitynib. b Kategoria „hipokaliemia” obejmuje następujące preferowane terminy: „zmniejszone stężenie potasu we krwi”, „hipokaliemia”. c Kategoria „zapalenie spojówek” obejmuje następujące preferowane terminy: „zapalenie brzegów powiek”, „zapalenie spojówek”, „suchość oka”, „niezakaźne zapalenie spojówek”. d W grupie otrzymującej dakomitynib odnotowano 1 zdarzenie zakończone zgonem. e Kategoria „zapalenie jamy ustnej” obejmuje następujące preferowane terminy: „owrzodzenie aftowe”, „zapalenie warg”, „suchość w jamie ustnej”, „zapalenie błony śluzowej”, „owrzodzenie jamy ustnej”, „ból jamy ustnej”, „ból gardła”, „zapalenie jamy ustnej”. f Kategoria „wysypka” obejmuje następujące preferowane terminy: „trądzik”, „trądzikopodobne zapalenie skóry”, „rumień”, „wysypka”, „wysypka rumieniowa”, „wysypka uogólniona”, „wysypka plamista”, „wysypka plamisto-grudkowa”, „wysypka grudkowa”.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

g Kategoria „suchość skóry” obejmuje następujące preferowane terminy: „suchość skóry”, „kseroza”. h Kategoria „świąd” obejmuje następujące preferowane terminy: „świąd”, „wysypka świądowa”. i Kategoria „choroby paznokci” obejmuje następujące preferowane terminy: „wrastający paznokieć”, „przebarwienie paznokcia”, „schorzenie paznokcia”, „zakażenie paznokcia”, „zmiany w wyglądzie paznokcia w wyniku działania toksycznego”, „pękanie płytki paznokciowej”, „oddzielenie płytki paznokciowej od łożyska”, „spełzanie płytek paznokciowych”, „zanokcica”. j Kategoria „zwiększona aktywność aminotransferaz” obejmuje następujące preferowane terminy: „zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej”, „zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej”, „zwiększona aktywność aminotransferaz”. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc Działania niepożądane w postaci ILD/zapalenia płuc zgłoszono u 2,7% pacjentów otrzymujących Vizimpro, z czego o nasileniu ≥ 3.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

stopnia u 0,8%, w tym jeden przypadek zakończony zgonem (0,4%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu ILD/zapalenia płuc o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 16 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu ILD/zapalenia płuc również 16 tygodni. Mediana czasu trwania epizodu ILD/zapalenia płuc o dowolnym stopniu nasilenia oraz o nasileniu ≥ 3. stopnia wyniosła odpowiednio 13 tygodni i 1,5 tygodnia (patrz punkt 4.4). Biegunka Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów otrzymujących Vizimpro (88,6%), a biegunkę o nasileniu ≥ 3. stopnia zgłoszono u 9,4% pacjentów. W badaniu klinicznym u jednego pacjenta (0,4%) biegunka doprowadziła do zgonu (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu biegunki o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 1 tydzień, a mediana czasu do najcięższego epizodu biegunki 2 tygodnie.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania epizodu biegunki o dowolnym stopniu nasilenia oraz o nasileniu ≥ 3. stopnia wyniosła odpowiednio 20 tygodni i 1 tydzień (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane w obrębie skóry Działania niepożądane w postaci wysypki, zmian rumieniowych skóry i zmian złuszczających skóry zgłoszono odpowiednio u 79,2% i 5,5% pacjentów otrzymujących Vizimpro. Działania niepożądane w obrębie skóry miały nasilenie od 1. do 3. stopnia. Działania niepożądane w postaci wysypki i zmian rumieniowych skóry o nasileniu 3. stopnia były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o 3. stopniu nasilenia (25,5%). Zmiany złuszczające skóry o 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 0,8% pacjentów (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 2 tygodnie, a mediana czasu do najcięższego epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry 7 tygodni.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 53 tygodnie, a epizodu wysypki i zmian rumieniowych skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia 2 tygodnie. Mediana czasu do pierwszego epizodu zmian złuszczających skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 6 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu zmian złuszczających skóry również 6 tygodni. Mediana czasu trwania zmian złuszczających skóry o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 10 tygodni, a zmian złuszczających skóry o nasileniu ≥ 3. stopnia około 2 tygodnie. Zwiększona aktywność aminotransferaz Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz (zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększonej aktywności aminotransferaz), wszystkie o nasileniu od 1. od 3. stopnia, zgłoszono u 22,0% pacjentów otrzymujących Vizimpro, przy czym u większości (18,4%) miały one nasilenie 1. stopnia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących dakomitynib mediana czasu do pierwszego epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 12 tygodni, a mediana czasu do najcięższego epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz również 12 tygodni. Mediana czasu trwania epizodu zwiększonej aktywności aminotransferaz o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 11 tygodni, a o ≥ 3. stopnia 1 tydzień. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu dawek większych niż 45 mg raz na dobę były głównie objawami ze strony przewodu pokarmowego i skóry oraz objawami ogólnymi (np. zmęczenie, złe samopoczucie i zmniejszenie masy ciała). Nie jest znane antidotum na dakomitynib. Leczenie przedawkowania dakomitynibu powinno obejmować leczenie objawowe i leczenie podtrzymujące czynności życiowe.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB07. Mechanizm działania Dakomitynib jest inhibitorem ludzkich receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (HER) (EGFR/HER1, HER2 i HER4) wykazującym aktywność wobec zmienionego molekularnie genu EGFR z delecjami w eksonie 19 lub substytucją L858R w eksonie 21. Dakomitynib wybiórczo i nieodwracalnie wiąże się z docelowymi białkami z rodziny HER, powodując długotrwałe zahamowanie ich aktywności. Skuteczność kliniczna Vizimpro w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi w genie kodującym EGFR (badanie ARCHER 1050) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Vizimpro oceniano w badaniu III fazy (badanie ARCHER 1050) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii, albo przerzutowym NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celem badania było wykazanie przewagi dakomitynibu nad gefitynibem. Łącznie 452 pacjentów randomizowano w stosunku 1 : 1 do grupy otrzymującej dakomitynib lub grupy otrzymującej gefitynib w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu otwartym III fazy z randomizacją. Produkty lecznicze były przyjmowane doustnie codziennie, do progresji choroby, rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego, nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody przez pacjenta, zgonu lub podjęcia przez badacza decyzji o wyłączeniu pacjenta z badania zgodnie z wymogami protokołu badania, w zależności co nastąpiło wcześniej. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były: zadeklarowane przez pacjenta pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne; inny region Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacji w genie EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). Status mutacji w genie EGFR ustalano przy użyciu wystandaryzowanego i dostępnego na rynku zestawu do oznaczeń.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) ustalany poprzez niezależną centralną ocenę radiologiczną (IRC, ang. independent radiology central) przeprowadzaną w warunkach zamaskowania danych. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi badania były: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DoR) oraz czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS). Charakterystyka demograficzna ogółu pacjentów biorących udział w badaniu była następująca: 60% stanowiły kobiety, mediana wieku w momencie włączenia do badania wynosiła 62 lata, z czego 10,8% pacjentów było w wieku ≥ 75 lat. W punkcie początkowym badania u 30% pacjentów stwierdzono stan sprawności (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0, a u 70% ECOG PS równy 1; u 59% pacjentów występowała delecja w eksonie 19, a u 41% mutacja L858R w eksonie 21.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby rasy białej stanowiły 23% uczestników badania, Azjaci 77%, a osoby rasy czarnej mniej niż 1%. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z przerzutami do mózgu, przerzutami do opony miękkiej i pajęczynówki bądź z ECOG PS ≥ 2. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej dakomitynib wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie IRC, w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej gefitynib, patrz tabela 5 i rycina 1. Wyniki analiz w podgrupach dotyczące PFS w ocenie IRC w oparciu o charakterystykę początkową były zgodne z wynikami analizy głównej w odniesieniu do PFS. W szczególności zaś wartości hazardu względnego (HR) dla PFS w ocenie IRC wyniosły 0,509 (95% CI: 0,391; 0,662) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego i 0,889 (95% CI: 0,568; 1,391) u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego mediana PFS wyniosła 16,5 miesiąca w podgrupie otrzymującej dakomitynib i 9,3 miesiąca w podgrupie otrzymującej gefitynib.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego mediana PFS wyniosła 9,3 miesiąca w podgrupie otrzymującej dakomitynib i 9,2 miesiąca w podgrupie otrzymującej gefitynib. W analizie końcowej czasu całkowitego przeżycia (OS) (data odcięcia danych: 17 lutego 2017), przy wystąpieniu 48,7% zdarzeń HR wyniósł 0,760 (95% CI: 0,582; 0,993) i mediana OS zwiększyła się o 7,3 miesiąca dla dakomitynibu [mediana OS: 34,1 miesiąca (95% CI: 29,5; 37,7) w grupie otrzymującej dakomitynib i 26,8 miesiąca (95% CI: 23,7; 32,1) w grupie otrzymującej gefitynib]. Jednak zgodnie z modelem testowania hierarchicznego analizę zakończono na etapie testowania ORR z powodu nieosiągnięcia istotności statystycznej. Nie było zatem możliwe dokonanie formalnej oceny, czy stwierdzone wydłużenie OS było statystycznie istotne. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności leczenia u pacjentów uczestniczących w badaniu ARCHER 1050 z wcześniej nieleczonym NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR — populacja ITT*

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dakomitynib N = 227	Gefitynib N = 225
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie IRC)
Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby, n (%)	136 (59,9%)	179 (79,6%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	14,7 (11,1; 16,6)	9,2 (9,1; 11,0)
HR (95% CI)a	0,589 (0,469; 0,739)
Wartość p w teście dwustronnymb	< 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (w ocenie IRC)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (95% CI)	74,9% (68,7; 80,4)	71,6% (65,2; 77,4)
Wartość p w teście dwustronnymc	0,3883
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (w ocenie IRC)
Pacjenci, u których w ocenie IRC uzyskanoodpowiedź na leczenie, n (%)	170 (74,9)	161 (71,6)
Mediana DoR w miesiącach (95% CI)	14,8 (12,0; 17,4)	8,3 (7,4; 9,2)
HR (95% CI)a	0,403 (0,307; 0,529)
Wartość p w teście dwustronnymb	< 0,0001

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Dane zgromadzone do dnia odcięcia danych — 29 lipca 2016. Objaśnienie skrótów: CI – przedział ufności, EGFR – receptor naskórkowego czynnika wzrostu, HR – hazard względny, IRC– niezależna centralna [ocena] radiologiczna, ITT – [populacja] wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, IWRS – interaktywny system odpowiedzi udzielanych przez Internet, N/n – łączna liczba, NDRP – niedrobnokomórkowy rak płuca, PFS – czas przeżycia wolnego od progresji choroby, DoR – czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie a. Wartości uzyskane w modelu regresji Coxa ze stratyfikacją. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). b. Wartości uzyskane w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). c. Wartości uzyskane w teście Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją. Czynnikami stratyfikacyjnymi przy randomizacji były, podane za pośrednictwem systemu IWRS, pochodzenie rasowe (Japonia; Chiny kontynentalne i inne regiony Azji Wschodniej; region spoza Azji Wschodniej) i status mutacyjny genu EGFR (delecja w eksonie 19; mutacja L858R w eksonie 21). 0 6 12 18 24 30 36 42 48. Obserwacje ucięte Dakomitynib: (N = 227; pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby = 136) Mediana 14,7 (95% CI: 11,1; 16,6) Gefitynib: (N = 225; pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby = 179) Mediana 9,2 (95% CI: 9,1; 11,0) Grupa odniesienia dla HR: Gefitynib HR ze stratyfikacją 0,589 (95% CI: 0,469; 0,739) Wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją (dwustronna) < 0,0001 Wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją (jednostronna) < 0,0001 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja rozkładu czasu przeżycia wolnego od progresji choroby Rycina 1. Badanie ARCHER 1050 — krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRC — populacja ITT

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w miesiącach)Liczba zagrożonych pacjentów
Dakomitynib	227	154	106	73	20	6	0	0	0
Gefitynib	225	155	69	34	7	1	0	0	0

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI – przedział ufności, HR – hazard względny; IRC – niezależna centralna [ocena] radiologiczna, ITT –[populacja] wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, N – łączna liczba, PFS – czas przeżycia wolnego od progresji choroby Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dakomitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym podaniu dawki tabletek dakomitynibu wynoszącej 45 mg, średnia biodostępność po zastosowaniu doustnym dakomitynibu wyniosła 80% (zakres: 65% do 100%) w porównaniu do biodostępności po podaniu dożylnym, a C max zostało osiągnięte w ciągu od 5 do 6 godzin od podania doustnego. Podczas podawania dakomitynibu w dawce 45 mg na dobę stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 14 dni. Pokarm nie wpływa na biodostępność dakomitynibu w stopniu klinicznie istotnym. Dakomitynib jest substratem P-gp i BCRP, należących do błonowych białek transportujących. Jednak biorąc pod uwagę, że biodostępność dakomitynibu po podaniu doustnym wynosi 80%, jest mało prawdopodobne, by te błonowe białka transportujące miały jakikolwiek wpływ na wchłanianie dakomitynibu. Dystrybucja Dakomitynib ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, a średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 27 l/kg mc.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(dla pacjenta o masie ciała 70 kg) [współczynnik zmienności (CV%): 18%]. W osoczu dakomitynib wiąże się z albuminami i α 1 -kwaśną glikoproteiną, a w warunkach in vitro oraz ex vivo u zdrowych ochotników ustalono, że frakcja niezwiązana stanowi około 2%. Metabolizm Głównymi szlakami metabolicznymi dakomitynibu u ludzi są reakcje utleniania i sprzęgania z glutationem. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 45 mg [ 14 C]-dakomitynibu głównym metabolitem stwierdzanym w krwiobiegu był O-demetylodakomitynib. Metabolit ten wykazywał aktywność farmakologiczną in vitro podobną do wykazywanej przez dakomitynib w testach biochemicznych in vitro . W kale głównymi komponentami związanymi z dakomitynibem były sam dakomitynib, O-demetylodakomitynib, koniugat dakomitynibu z cysteiną oraz metabolit powstały w wyniku monooksygenacji dakomitynibu.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro wykazano, że izoenzym CYP2D6 był głównym izoenzymem CYP uczestniczącym w powstawaniu O - demetylodakomitynibu, natomiast izoenzym CYP3A4 przyczyniał się do powstawania innych, mniej istotnych metabolitów powstających w reakcji utleniania. O-demetylodakomitynib odpowiadał za 16% radioaktywności stwierdzonej w osoczu ludzkim, a w jego powstawaniu główną rolę odgrywa izoenzym CYP2D6, a mniejszą izoenzym CYP2C9. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 przekładało się na zmniejszenie ekspozycji na ten metabolit o około 90% i zwiększenie ekspozycji na dakomitynib o około 37%. Inne informacje na temat interakcji lekowych Wpływ dakomitynibu i O-demetylodakomitynibu na enzymy układu cytochromu P450 W warunkach in vitro dakomitynib i jego metabolit O-demetylodakomitynib mają niski potencjał hamowania aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4/5 w stężeniach mających znaczenie kliniczne.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro dakomitynib wykazuje niski potencjał indukowania izoenzymów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 w stężeniach mających znaczenie kliniczne. Wpływ dakomitynibu na aktywność transporterów leków W warunkach in vitro dakomitynib ma niski potencjał hamowania aktywności następujących transporterów lekowych: P-gp (ogólnoustrojowo), transportery anionów organicznych (OAT) typu 1 (OAT1) i typu 3 (OAT3), OCT2 i polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) typu 1B1 (OATP1B1) i typu 1B3 (OATP1B3). Może on natomiast hamować aktywność P-gp (w przewodzie pokarmowym), BCRP (ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) oraz OCT1 w stężeniach mających znaczenie kliniczne. Wpływ dakomitynibu na aktywność enzymów UGT W warunkach in vitro dakomitynib wykazuje niski potencjał hamowania aktywności izoenzymów glukuronozylotransferazy urydynodifosforanu (UGT) UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oraz UGT2B15. Eliminacja Okres półtrwania dakomitynibu w osoczu wynosi od 54 do 80 godzin.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klirens dakomitynibu wynosił 20,0 l/h przy współczynniku zmienności międzyosobniczej wynoszącym 32% (CV%). U 6 zdrowych mężczyzn, którym jednorazowo podano dawkę dakomitynibu znakowanego 14 C, mediana odzyskanej radioaktywności po 552 godzinach od podania wyniosła 82% całkowitej radioaktywności podanej; główną drogą eliminacji było wydalanie z kałem (79% dawki), przy czym 3% dawki znaleziono w moczu, gdzie < 1% podanej dawki stanowił dakomitynib w postaci niezmienionej. Szczególne grupy pacjentów Wiek, rasa, płeć, masa ciała Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można stwierdzić, że wiek, rasa (pochodzenie azjatyckie i nieazjatyckie), płeć i masa ciała pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na przewidywaną ekspozycję na dakomitynib w stanie stacjonarnym. Około 90% pacjentów objętych analizą należało do rasy azjatyckiej lub rasy białej.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu, którego celem była ocena farmakokinetyki dakomitynibu w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 30 mg Vizimpro, ekspozycja na dakomitynib (AUC inf i C max ) u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh; N = 8) była taka sama jak u osób z prawidłową czynnością wątroby (N = 8), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh; N = 9) była zmniejszona odpowiednio o 15% i 20%. W drugim badaniu oceniającym farmakokinetykę dakomitynibu w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 30 mg produktu Vizimpro ekspozycja na dakomitynib u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugh; N = 8) była taka sama pod względem wartości AUC inf i zwiększona o 31% pod względem wartości C max w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (N = 8).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej dane pozyskane od 1381 pacjentów, w tym 158 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zdefiniowanymi według kryteriów National Cancer Institute (NCI) [stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przekraczająca GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające GGN >1 do 1,5-krotnie i dowolna wartość aktywności AspAT; N = 158], stwierdzono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę dakomitynibu. W małej grupie pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od ponad 1,5-krotności do 3-krotności GGN i dowolna wartość aktywności AspAT; N = 5] nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce dakomitynibu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że łagodne (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min; N = 590) i umiarkowane (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min; N = 218) zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę dakomitynibu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min; N = 567). Dane dotyczące farmakokinetyki dakomitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) (N = 4) są ograniczone. Nie badano farmakokinetyki dakomitynibu u pacjentów wymagających hemodializ. Zależność między ekspozycją a odpowiedzią Dla przebadanego zakresu ekspozycji nie udało się stwierdzić wyraźnej zależności między stopniem ekspozycji na dakomitynib a jego skutecznością. Istotną zależność stwierdzono natomiast między poziomem ekspozycji na dakomitynib a bezpieczeństwem jego stosowania w odniesieniu do wysypki/ trądzikopodobnego zapalenia skóry o co najmniej 3.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

stopniu nasilenia, innych działań toksycznych w obrębie skóry, biegunki i zapalenia jamy ustnej o co najmniej 1. stopniu nasilenia.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym drogą doustną prowadzonych przez okres do 6 miesięcy na szczurach i 9 miesięcy na psach główne działania toksyczne stwierdzono w obrębie skóry i owłosienia (zmiany skórne u szczurów i psów, zanik/dysplazja mieszków włosowych u szczurów), nerek (martwica brodawek nerkowych, której często towarzyszyły zmiany zwyrodnieniowe, zmiany regeneracyjne, rozszerzenie i (lub) zanik cewek nerkowych, oraz nieprawidłowe wartości markerów układu moczowego wskazujące na uszkodzenie nerek u szczurów, a u psów na nadżerki lub owrzodzenia nabłonka wyścielającego miedniczki nerkowe z towarzyszącym odczynem zapalnym bez zmian wskazujących na zaburzenia czynności nerek), narządu wzroku (zanik nabłonka rogówki u szczurów i psów, owrzodzenia/nadżerki rogówki z towarzyszącym przekrwieniem lub obrzękiem spojówki, zapalenie spojówek, uniesienie trzeciej powieki, nasilone mruganie, przymknięcie oczu, łzawienie i (lub) wydzielina w worku spojówkowym u psów) i przewodu pokarmowego (enteropatia u szczurów i psów, nadżerki/owrzodzenia w jamie ustnej z towarzyszącym zaczerwienieniem błony śluzowej u psów), a ponadto stwierdzono zanik komórek nabłonkowych w innych narządach u szczurów.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Również wyłącznie u szczurów zaobserwowano martwicę hepatocytów z towarzyszącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz oraz wakuolizację hepatocytów. Efekty te były odwracalne, z wyjątkiem zmian w mieszkach skórnych i nerkach. Wszystkie opisane skutki wystąpiły przy poziomie ekspozycji ogólnoustrojowej mniejszym od stwierdzanego u ludzi po stosowaniu zalecanej dawki 45 mg raz na dobę. Genotoksyczność Dakomitynib badano przy użyciu szeregu testów genotoksyczności. W teście odwracania mutacji w komórkach bakteryjnych (teście Amesa) nie stwierdzono działania mutagennego dakomitynibu, a w teście mikrojąderkowym in vivo na szpiku kostnym u samców i samic szczura działania klastogennego ani aneugenicznego. W teście aberracji chromosomowych in vitro na ludzkich limfocytach stwierdzono klastogenne działanie dakomitynibu w stężeniach cytotoksycznych.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dakomitynib nie wykazuje bezpośredniej reaktywności wobec DNA, o czym świadczy ujemny wynik testu odwracania mutacji w komórkach bakteryjnych, i nie indukował uszkodzeń chromosomów w teście mikrojąderkowym na szpiku kostnym przy stężeniach odpowiadających w przybliżeniu 60- do 70-krotności AUC lub C max dla frakcji niezwiązanej stwierdzanych po dawce zalecanej u ludzi. Zatem nie oczekuje się, że dakomitynib będzie działał genotoksycznie w stężeniach mających znaczenie kliniczne. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości dakomitynibu. Zaburzenie płodności Nie prowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu dakomitynibu na płodność. W badaniach dotyczących toksyczności dakomitynibu po podaniu wielokrotnym działanie na narządy rozrodcze obserwowano u samic szczura otrzymujących (przez 6 miesięcy) dawkę odpowiadającą w przybliżeniu 0,3-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi, przy czym były one ograniczone do odwracalnego zaniku nabłonka szyjki macicy i pochwy.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono skutków działania dakomitynibu na narządy płciowe u samców szczura otrzymujących dawki ≤ 2 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy (co odpowiada w przybliżeniu 1,1-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi) ani u samców psa otrzymujących dawki ≤ 1 mg/kg mc./dobę przez 9 miesięcy (co odpowiada w przybliżeniu 0,3-krotności AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi). Toksyczny wpływ na rozwój W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym u szczurów i królików ciężarnym samicom, w okresie organogenezy, podawano doustnie dawki odpowiadające do 2,4-krotności (w przypadku szczurów) i 0,3-krotności (w przypadku królików) AUC frakcji niezwiązanej przy dawce zalecanej u ludzi. U ciężarnych samic szczura i królika stwierdzono mniejszy przyrost masy ciała samic i zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu.

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów dawka toksyczna dla matki wywierała również działanie toksyczne na płód, co prowadziło do zmniejszenia jego masy i częstszego braku kostnienia kości śródstopia. Fototoksyczność W badaniu dotyczącym fototoksyczności dakomitynibu na szczurach pigmentowanych nie wykazano właściwości fototoksycznych. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że dakomitynib może bardzo długo utrzymywać się w środowisku, kumulować się w organizmach żywych i wywierać toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vizimpro, tabletki powlekane, 45 mg

Dane farmaceutyczne