Adapalen

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Differin, 1 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 1 mg adapalenu (Adapalenum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: glikol propylenowy i metylu parahydroksybenzoesan. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trądzik pospolity (acne vulgaris) – łagodny lub średnio nasilony: trądzik zaskórnikowy (acne comedonica), trądzik grudkowo-krostkowy (acne papulo–pustulosa).

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie rozpoczyna się od nakładania małych ilości żelu na skórę, z wyjątkiem okolic oczu i ust oraz fałdów nosowo-policzkowych, 10 – 15 minut po umyciu i osuszeniu skóry ręcznikiem. Po nałożeniu żelu należy dokładnie umyć ręce. Jeżeli po trzech miesiącach nie nastąpi wyleczenie, lekarz powinien podjąć decyzję o dalszym stosowaniu produktu. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Differin żel nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Differin żel należy stosować raz na dobę, najlepiej wieczorem, na miejsca objęte trądzikiem.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciąża (patrz punkt 4.6) Kobiety planujące zajście w ciążę Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie stosować: w nadwrażliwości na adapalen lub którykolwiek ze składników produktu leczniczego; w przypadku ciężkiego trądziku pospolitego lub trądziku obejmującego dużą powierzchnię skóry; na skórę uszkodzoną, opaloną lub z wypryskiem innym niż trądzikowy;

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Żel Differin przeznaczony jest wyłącznie do stosowania na skórę. Należy chronić usta, oczy i błony śluzowe przed kontaktem z preparatem. W razie przypadkowego kontaktu z ustami, oczami lub błonami śluzowymi, należy przemyć je dużą ilością wody. W krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia może pojawić się zaczerwienienie, podrażnienie i wysuszenie twarzy. W takich przypadkach należy przerwać leczenie na kilka dni, aż do ustąpienia objawów. Podczas stosowania produktu leczniczego, na skutek zmniejszenia warstwy rogowej naskórka, skóra staje się bardziej wrażliwa na działanie promieniowania ultrafioletowego i stosowanych miejscowo leków lub kosmetyków. Z uwagi na to, podczas leczenia żelem Differin należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne (stosując np.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

nakrycie głowy i filtry ochronne) i nie należy stosować kosmetyków zalecanych do pielęgnacji skóry trądzikowej lub o działaniu ściągającym. Ze względu na zawartość substancji pomocniczych – glikolu propylenowego i parahydroksybenzoesanu metylu, produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Differin żel nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu leczniczego Differin żel nie należy stosować jednocześnie z lekami o podobnym mechanizmie działania i z innymi lekami stosowanymi na skórę zawierającymi retynoidy. Nie należy stosować na skórę innych preparatów, które mogą działać drażniąco (np. preparaty złuszczające, ściągające, ścierająco-czyszczące, alkohole). W razie równoczesnego stosowania innych leków przeciwtrądzikowych (erytromycyny 4%, fosforanu klindamycyny 1%, nadtlenku benzoilu 10%) należy stosować je rano, a żel Differin wieczorem.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Differin krem jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie adapalenu w przypadku podawania dużych dawek doustnie (patrz pkt. 5.3). Badania kliniczne dotyczące miejscowo stosowanego adapalenu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersi?

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu do mleka zwierząt lub ludzi podczas miejscowego stosowania produktu Differin. Nie oczekuje się wpływu adapalenu na dziecko karmione piersią, ponieważ po zastosowaniu miejscowym ekspozycja na lek kobiety karmiącej piersią jest pomijalna. Differin można stosować u kobiet karmiących piersią. Aby uniknąć kontaktu dziecka z produktem leczniczym, nie należy nakładać żelu, Differin na klatkę piersiową u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Differin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Differin może powodować następujące działania niepożądane: Układy i narządy (MedDRA) Często (≥1/100 to <1/10): Sucha skóra, podrażnienie skóry, uczucie pieczenia skóry, rumień Niezbyt często (≥1/1000 to <1/100): Kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk z podrażnienia, uczucie dyskomfortu skóry, oparzenie słoneczne, świąd, łuszczenie się skóry, trądzik Nieznana: Ból skóry, obrzęk skóry, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, oparzenie w miejscu aplikacji, hipopigmentacja skóry, hiperpigmentacja skóry Zaburzenia oka Nieznana: Podrażnienie powiek, rumień powiek, świąd powiek, obrzęk powiek Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana: Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy *dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu ** Większość przypadków oparzeń w miejscu aplikacji była powierzchowna, jednak notowano przypadki oparzeń drugiego stopnia.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać także podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Stosowanie produktu w nadmiarze nie przyspiesza i nie polepsza wyniku leczenia, zaś może być przyczyną znacznego zaczerwienienia, złuszczania lub innych objawów podrażnienia skóry. Żel Differin wywołuje objawy toksyczne u myszy i szczurów po doustnym podaniu dawek większych niż 10 g/kg mc. Po przypadkowym, omyłkowym połknięciu produktu należy rozważyć płukanie żołądka.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego; kod ATC: D 10 AD 03 Mechanizm działania: Adapalen - substancja czynna produktu leczniczego Differin żel jest pochodną kwasu naftalenokarboksylowego. Nie reaguje z tlenem i nie rozkłada się pod wpływem światła. Adapalen działa podobnie do retynoidów. Po przedostaniu się do wnętrza komórki łączy się z receptorami jądrowymi kwasu retynowego (ang. RAR – retinoic acid receptor), powodując zmianę ekspresji genów i syntezę nowego mRNA. W przeciwieństwie do retynoidów, nie wiąże się z receptorami cytoplazmatycznymi. Adapalen stosowany miejscowo wpływa na normalizację procesów keratynizacji i różnicowania naskórka. Prawdopodobnie normalizuje różnicowanie nabłonka komórkowego mieszków włosowych, w wyniku czego zmniejsza powstawanie zaskórników. Adapalen działa silniej przeciwzapalnie niż retynoidy.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Hamuje reakcję chemotaktyczną i chemokinetyczną leukocytów wielojądrzastych oraz peroksydację kwasu arachidonowego, ograniczając powstawanie odpowiednich mediatorów komórkowych odczynu zapalnego. W wyniku tego adapalen stosowany na skórę zapobiega powstawaniu zaskórników (otwartych i zamkniętych) oraz zmniejsza zmiany zapalne (grudki i krosty).

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po miejscowym zastosowaniu adapalen nie wchłania się przez skórę w istotnych ilościach. Nawet podczas stosowania produktu leczniczego przez kilka tygodni na duże powierzchnie ciała, nie stwierdzono obecności adapalenu w surowicy krwi pacjentów.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że adapalen jest dobrze tolerowany po stosowaniu miejscowym w trwających 6 miesięcy badaniach na królikach i 2 lata na myszach. Główne objawy toksyczności po podaniu doustnym w przypadku wszystkich badanych gatunków to hiperwitaminoza A, zanik kości, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej oraz niewielka niedokrwistość. Duże dawki adapalenu podawane zwierzętom p.o. wywołują łagodne objawy neurologiczne, kardiologiczne i związane z układem oddechowym. Adapalen nie działa mutagennie. Wykonano badania adapalenu na myszach po podaniu przezskórnym w dawkach 0,6 mg/kg mc./dobę, 2 i 6 mg/kg mc./dobę oraz na szczurach w dawkach doustnych 0,15 mg/kg mc./dobę, 0,5 mg/kg mc./dobę i 1,5 mg/kg mc./dobę. Wykazano statystycznie znamienny wzrost występowaniu raka chromochłonnego rdzenia nadnerczy tylko u samców szczurów po podawaniu 1,5 mg/kg mc./dobę p.o.. Nie dotyczy to przezskórnego podawania adapalenu.

CHPL leku Differin, Żel, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy Metylu parahydroksybenzoesan Fenoksyetanol Karbomer 940 Disodu edetynian Poloksamer 182 Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6. Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba LDPE, zamknięta polipropylenową nakrętką w tekturowym pudełku. 1 tuba 15 g 1 tuba 30 g 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Differin, 1 mg/g, krem 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g kremu zawiera 1 mg adapalenu (Adapalenum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 g kremu zawiera 2 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E 218) i 1 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E216). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trądzik pospolity (acne vulgaris) – łagodny lub średnio nasilony: trądzik zaskórnikowy (acne comedonica), trądzik grudkowo-krostkowy (acne papulo–pustulosa).

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Differin krem należy stosować raz na dobę, najlepiej wieczorem, na miejsca objęte trądzikiem. Leczenie rozpoczyna się od nakładania małych ilości kremu na skórę, z wyjątkiem okolic oczu i ust oraz fałdów nosowo-policzkowych, 10 – 15 minut po umyciu i osuszeniu skóry ręcznikiem. Po nałożeniu kremu należy dokładnie umyć ręce. Jeżeli po trzech miesiącach nie nastąpi wyleczenie, lekarz powinien podjąć decyzję o dalszym stosowaniu produktu. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Differin krem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Differin krem należy stosować raz na dobę, najlepiej wieczorem, na miejsca objęte trądzikiem.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciąża (patrz punkt 4.6) Kobiety planujące zajście w ciążę Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie stosować: w przypadku ciężkiego trądziku pospolitego lub trądziku obejmującego dużą powierzchnię skóry; na skórę uszkodzoną, opaloną lub z wypryskiem innym niż trądzikowy;

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krem Differin jest przeznaczony wyłącznie do stosowania na skórę. Należy chronić usta, oczy i błony śluzowe przed kontaktem z kremem. W razie przypadkowego kontaktu z ustami, oczami lub błonami śluzowymi, należy przemyć je dużą ilością wody. W krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia może pojawić się zaczerwienienie, podrażnienie i wysuszenie skóry twarzy. W takich przypadkach należy przerwać leczenie na kilka dni, aż do ustąpienia objawów. Podczas stosowania produktu leczniczego, na skutek zmniejszenia warstwy rogowej naskórka skóra staje się bardziej wrażliwa na działanie promieniowania ultrafioletowego i stosowanych miejscowo leków lub kosmetyków. Z uwagi na to, podczas leczenia kremem Differin należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne (stosując np.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

nakrycie głowy i filtry ochronne) i nie należy stosować kosmetyków zalecanych do pielęgnacji skóry trądzikowej lub o działaniu ściągającym. Ze względu na zawartość substancji pomocniczych - parahydroksybenzoesanu metylu (E218) i parahydroksybenzoesanu propylu (E 216), produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Differin krem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu leczniczego Differin krem nie należy stosować jednocześnie z lekami o podobnym mechanizmie działania i z innymi lekami stosowanymi na skórę zawierającymi retynoidy. Nie należy stosować na skórę innych preparatów, które mogą działać drażniąco (np. preparaty złuszczające, ściągające, ścierająco-czyszczące, alkohole). W razie równoczesnego stosowania innych leków przeciwtrądzikowych (erytromycyny 4%, fosforanu klindamycyny 1%, nadtlenku benzoilu 10%) należy stosować je rano, a krem Differin wieczorem.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Differin krem jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie adapalenu w przypadku podawania dużych dawek doustnie (patrz pkt. 5.3). Badania kliniczne dotyczące miejscowo stosowanego adapalenu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersi?

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu do mleka zwierząt lub ludzi podczas miejscowego stosowania produktu Differin. Nie oczekuje się wpływu adapalenu na dziecko karmione piersią, ponieważ po zastosowaniu miejscowym ekspozycja na lek u kobiety karmiącej piersią jest pomijalna. Differin można stosować u kobiet karmiących piersią. Aby uniknąć kontaktu dziecka z produktem leczniczym, nie należy nakładać kremu Differin na klatkę piersiową u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Differin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Differin może powodować następujące działania niepożądane: Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często (≥1/100 do <1/10): Sucha skóra, podrażnienie skóry, uczucie pieczenia skóry, rumień Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): Kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk z podrażnienia, uczucie dyskomfortu skóry, oparzenie słoneczne, świąd, łuszczenie się skóry, trądzik Nieznana*: Ból skóry, obrzęk skóry, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, oparzenie w miejscu aplikacji**, hipopigmentacja skóry, hiperpigmentacja skóry Zaburzenia oka Nieznana*: Podrażnienie powiek, rumień powiek, świąd powiek, obrzęk powiek Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana*: Reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy *dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu ** Większość przypadków oparzeń w miejscu aplikacji była powierzchowna, jednak notowano przypadki oparzeń drugiego stopnia.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać także podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Stosowanie produktu w nadmiarze nie przyspiesza i nie polepsza wyniku leczenia, zaś może być przyczyną znacznego zaczerwienienia, złuszczania lub innych objawów podrażnienia skóry. Krem Differin wywołuje objawy toksyczne u myszy i szczurów po doustnym podaniu dawek większych niż 10 g/kg mc. Po przypadkowym, omyłkowym połknięciu produktu należy rozważyć płukanie żołądka.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego, kod ATC: D10AD03 Mechanizm działania Adapalen - substancja czynna produktu leczniczego Differin krem jest pochodną kwasu naftalenokarboksylowego. Nie reaguje z tlenem i nie rozkłada się pod wpływem światła. Adapalen działa podobnie do retynoidów. Po przedostaniu się do wnętrza komórki łączy się z receptorami jądrowymi kwasu retynowego (ang. RAR – retinoic acid receptor), powodując zmianę ekspresji genów i syntezę nowego mRNA. W przeciwieństwie do retynoidów, nie wiąże się z receptorami cytoplazmatycznymi. Adapalen stosowany miejscowo wpływa na normalizację procesów keratynizacji i różnicowania naskórka. Prawdopodobnie normalizuje różnicowanie nabłonka komórkowego mieszków włosowych, w wyniku czego zmniejsza powstawanie zaskórników. Adapalen działa przeciwzapalnie silniej niż retynoidy.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Hamuje reakcję chemotaktyczną i chemokinetyczną leukocytów wielojądrzastych oraz peroksydację kwasu arachidonowego, ograniczając powstawanie odpowiednich mediatorów komórkowych odczynu zapalnego. W wyniku tego adapalen stosowany na skórę zapobiega powstawaniu zaskórników (otwartych i zamkniętych) oraz zmniejsza zmiany zapalne (grudki i krosty).

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po miejscowym zastosowaniu adapalen nie wchłania się przez skórę w istotnych ilościach. Nawet podczas stosowania produktu leczniczego przez kilka tygodni na duże powierzchnie ciała, nie stwierdzono obecności adapalenu w surowicy krwi pacjentów.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że adapalen jest dobrze tolerowany po stosowaniu miejscowym w trwających 6 miesięcy badaniach na królikach i 2 lata na myszach. Główne objawy toksyczności po podaniu doustnym u wszystkich badanych gatunków to hiperwitaminoza A, zanik kości, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej oraz niewielka niedokrwistość. Duże dawki adapalenu podawane zwierzętom doustnie wywołują łagodne objawy neurologiczne, kardiologiczne i związane z układem oddechowym. Adapalen nie działa mutagennie. Wykonano badania adapalenu na myszach po podaniu przezskórnym w dawkach 0,6 mg/kg mc./dobę, 2 i 6 mg/kg mc./dobę oraz na szczurach w dawkach doustnych 0,15 mg/kg mc./dobę, 0,5 mg/kg mc./dobę i 1,5 mg/kg mc./dobę. Wykazano statystycznie znamienny wzrost występowaniu raka chromochłonnego rdzenia nadnerczy tylko u samców szczurów po podawaniu 1,5 mg/kg mc./dobę doustnie. Nie dotyczy to przezskórnego podawania adapalenu.

CHPL leku Differin, krem, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer 934 P Polietylenoglikolometyloglukozy heksa stearynian Glicerol Skwalan naturalny Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Disodu edetynian Metyloglukozy heksa stearynian Fenoksyetanol Cyklometykon Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa, zamknięta polipropylenową nakrętką, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 1 tuba 15 g 1 tuba 30 g 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epiduo 0,1% + 2,5% żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 1 g żelu zawiera: 1 mg (0.1% w/w) adapalenu (Adapalenum) Benzoilu nadtlenek uwodniony w ilości odpowiadającej 25 mg (2.5% w/w) benzoilu nadtlenku, bezwodnego (Benzoylis peroxidum) Substancja pomocnicza o znanym działaniu: glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4.0%). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Biały lub lekko żółty, nieprzejrzysty żel.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Miejscowe leczenie trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1). Epiduo jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 9 lat i starszych.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Epiduo należy nanosić na cały obszar skóry zajęty przez trądzik raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Opuszkami palców należy nanosić cienką warstwę żelu, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi zastosowanie kremów nawilżających, które nie wpływają na tworzenie się zaskórników, rzadsze stosowanie produktu leczniczego (np. co drugi dzień), czasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1 a 4 tygodniem leczenia. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo u dzieci w wieku poniżej 9 lat.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Ciąża (patrz punkt 4.6) Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6) Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Epiduo nie należy nanosić na uszkodzoną lub popękaną skórę (rozcięcia lub otarcia) oraz na skórę z egzemą lub opaloną. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Epiduo z oczami, ustami, nozdrzami i błonami śluzowymi. W razie dostania się produktu leczniczego do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie co odpowiada 4% w/w. W razie pojawienia się uczulenia na którykolwiek składnik produktu leczniczego Epiduo należy przerwać jego stosowanie. Unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Epiduo z jakimkolwiek farbowanym materiałem, np. tkaninami lub włosami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i nadtlenkiem benzoilu można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z produktem Epiduo. Nie należy stosować jednocześnie produktu Epiduo z innymi retynoidami, nadtlenkiem benzoilu lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z produktem Epiduo. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie, jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Interakcje

Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża: Epiduo jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3). Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i nadtlenkiem benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią: Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania produktu leczniczego Epiduo (adapalen/nadtlenek benzoilu) do mleka zwierząt oraz ludzi po naniesieniu na skórę. Nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego Epiduo na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Epiduo można stosować w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem Epiduo, nie należy go nanosić na klatkę piersiową. Płodność: Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi z żelem Epiduo. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub nadtlenku benzoilu na płodność u szczurów w badaniach reprodukcyjnych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie dotyczy.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Epiduo może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu naniesienia: Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość występowania działania niepożądanego Działanie niepożądane Zaburzenia oka: Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Obrzęk powiek Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Uczucie ucisku w gardle, duszność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często (≥1/100 do <1/10) Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóry z podrażnienia, uczucie pieczenia, podrażnienie skóry, rumień, złuszczanie się skóry (łuszczenie) Niezbyt często (≥1/1000 do 1/100) Świąd skóry, oparzenia słoneczne Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)* Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, swędzenie twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki na skórze, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji** *Dane postmarketingowe **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Działania niepożądane

Jeśli po naniesieniu produktu leczniczego Epiduo pojawia się podrażnienie skóry (zaczerwienienie, sucha, łuszczenie się lub pieczenie skóry oraz ból skóry (kłujący ból)), to jego intensywność jest niewielka lub średnia, a objawy tolerancji miejscowej osiągają najwyższe nasilenie w czasie pierwszego tygodnia stosowania, po czym ustępują samorzutnie.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Epiduo przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. W razie przypadkowego spożycia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. D10AD Retynoidy do stosowania miejscowego Kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne: Epiduo zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. Benzoilu nadtlenek: Wykazano działanie przeciwbakteryjne nadtlenku benzoilu, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto, wykazano, iż nadtlenek benzoilu ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u pacjentów w wieku 12 lat i starszych: Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie produktu leczniczego Epiduo z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych - adapalenu i nadtlenku benzoilu, oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub więcej (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące: odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. - Investigator’s Global Assessment). zmiana w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego (określona w procentach): liczby wykwitów zapalnych liczby wykwitów niezapalnych łącznej liczby wykwitów skórnych Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast skojarzone wyniki obu badań - w Tabeli 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach produkt leczniczy Epiduo okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu produktu leczniczego Epiduo było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia produktem Epiduo był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia. Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 1.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych Badanie 1 Badanie 1 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=149 Adapalen N=148 Nadtlenek benzoilu N=149 Podłoże żelu N=71 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 41 (27,5%) 23 (15,5%) p=0,008 23 (15,4%) p=0,003 7 (9,9%) p=0,002 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 17 (62,8%) 13 (45,7%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 22 (51,2%) 17 (33,3%) p<0,001 łącznej liczby wykwitów 40 (51,0%) 29 (35,4%) p<0,001 Badanie 2 Badanie 2 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=415 Adapalen N=420 Nadtlenek benzoilu N=415 Podłoże N=418 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 125 (30,1%) 83 (19,8%) p<0,001 92 (22,2%) p=0,006 47 (11,3%) p<0,001 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16 (62,1%) 14 (50,0%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 24 (53,8%) 22 (49,1%) p=0,048 łącznej liczby wykwitów 45 (56,3%) 39 (46,9%) p=0,002 Tabela 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych Adapalen+nadtlenek benzoilu N=564 Adapalen N=568 Nadtlenek benzoilu N=564 Podłoże żelu N=489 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 166 (29,4%) 106 (18,7%) 115 (20,4%) 54 (11,1%) Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16,0 (62,1) liczby wykwitów niezapalnych 23,5 (52,8) łącznej liczby wykwitów 41,0 (54,8) Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat), u których występował trądzik pospolity, którego ciężkość w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i ze zmianami (minimalnie 20, lecz nie więcej niż 100) zapalnymi i (lub) niezapalnymi na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem Epiduo raz na dobę przez 12 tygodni.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epiduo żel w leczeniu trądziku twarzy w specyficznej dziecięcej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych wcześniejszych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji. Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem Epiduo w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12 tygodnia leczenia. 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Epiduo są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 0,1% w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml).

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Niewielkie stężenie adapalenu (Cmax pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem Epiduo i w trzech próbkach od osób leczonych adapalenem 0,1% w żelu. Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem ze stałym składem obu składników wyniosło 1,99 ng.h/ml. Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich badaniach klinicznych obejmujących różne produkty lecznicze adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg/dzień). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu Epiduo przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodne z oczekiwaniami dotyczących produktów leczniczych złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę. Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg/dobę.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. D10AD Retynoidy do stosowania miejscowego Kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne: Epiduo zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. Benzoilu nadtlenek: Wykazano działanie przeciwbakteryjne nadtlenku benzoilu, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto, wykazano, iż nadtlenek benzoilu ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u pacjentów w wieku 12 lat i starszych: Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie produktu leczniczego Epiduo z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych - adapalenu i nadtlenku benzoilu, oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub więcej (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące: odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. - Investigator’s Global Assessment). zmiana w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego (określona w procentach): liczby wykwitów zapalnych liczby wykwitów niezapalnych łącznej liczby wykwitów skórnych Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast skojarzone wyniki obu badań - w Tabeli 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

W obu badaniach produkt leczniczy Epiduo okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu produktu leczniczego Epiduo było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia produktem Epiduo był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia. Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 1.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych Badanie 1 Badanie 1 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=149 Adapalen N=148 Nadtlenek benzoilu N=149 Podłoże żelu N=71 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 41 (27,5%) 23 (15,5%) p=0,008 23 (15,4%) p=0,003 7 (9,9%) p=0,002 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 17 (62,8%) 13 (45,7%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 22 (51,2%) 17 (33,3%) p<0,001 łącznej liczby wykwitów 40 (51,0%) 29 (35,4%) p<0,001 Badanie 2 Badanie 2 Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT) Adapalen+nadtlenek benzoilu N=415 Adapalen N=420 Nadtlenek benzoilu N=415 Podłoże N=418 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 125 (30,1%) 83 (19,8%) p<0,001 92 (22,2%) p=0,006 47 (11,3%) p<0,001 Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16 (62,1%) 14 (50,0%) p<0,001 liczby wykwitów niezapalnych 24 (53,8%) 22 (49,1%) p=0,048 łącznej liczby wykwitów 45 (56,3%) 39 (46,9%) p=0,002 Tabela 2.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych Adapalen+nadtlenek benzoilu N=564 Adapalen N=568 Nadtlenek benzoilu N=564 Podłoże żelu N=489 Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku) 166 (29,4%) 106 (18,7%) 115 (20,4%) 54 (11,1%) Mediana redukcji (%) dotycząca: liczby wykwitów zapalnych 16,0 (62,1) liczby wykwitów niezapalnych 23,5 (52,8) łącznej liczby wykwitów 41,0 (54,8) Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Epiduo u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat), u których występował trądzik pospolity, którego ciężkość w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i ze zmianami (minimalnie 20, lecz nie więcej niż 100) zapalnymi i (lub) niezapalnymi na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem Epiduo raz na dobę przez 12 tygodni.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epiduo żel w leczeniu trądziku twarzy w specyficznej dziecięcej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych wcześniejszych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji. Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem Epiduo w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12 tygodnia leczenia. 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Epiduo są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 0,1% w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml).

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielkie stężenie adapalenu (Cmax pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem Epiduo i w trzech próbkach od osób leczonych adapalenem 0,1% w żelu. Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem ze stałym składem obu składników wyniosło 1,99 ng.h/ml. Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich badaniach klinicznych obejmujących różne produkty lecznicze adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg/dzień). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu Epiduo przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodne z oczekiwaniami dotyczących produktów leczniczych złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę. Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg/dobę.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg/dzień). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu Epiduo przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia. Jest to zgodne z oczekiwaniami dotyczących produktów leczniczych złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę. Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg/dobę.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Simulgel 600 PHA (kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu dyspersja 40% w izoheksadekanie, polisorbat 80, sorbitanu oleinian) Sodu dokuzynian Disodu edetynian Glicerol Poloksamer 124 Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie występują. 6.3. Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu: 6 miesięcy. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Epiduo jest dostępny w dwóch rodzajach opakowań. Tuba: Tuba z HDPE, z szyjką z HDPE, zamknięta zakrętką z PP, zawierająca 15 g, 30 g lub 60 g żelu, umieszczona w tekturowym pudełku. Pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką: Pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką, z wieczkiem, wykonany z PP, LDPE i HDPE zawierający 15 g, 30 g, 45 g lub 60 g żelu, umieszczony w tekturowym pudełku.

CHPL leku Epiduo, Żel, 0,1% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowania muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego i odpadki powinny być utylizowane zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Acnelec, 1 mg/g, krem 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g kremu zawiera 1 mg adapalenu (Adapalenum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: metylu parahydroksybenzoesan (E 218) i propylu parahydroksybenzoesan (E 216). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem Biała lub prawie biała jednorodna masa o charakterystycznym zapachu.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trądzik pospolity (acne vulgaris) - łagodny lub średnio nasilony: trądzik zaskórnikowy (acne comedonica), trądzik grudkowo-krostkowy (acne papulo-pustulosa).

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie rozpoczyna się od nakładania małych ilości produktu leczniczego na skórę, z wyjątkiem okolic oczu i ust oraz fałdów nosowo-policzkowych, 10 - 15 minut po umyciu i osuszeniu skóry ręcznikiem. Po nałożeniu kremu należy dokładnie umyć ręce. Jeżeli po trzech miesiącach nie nastąpi wyleczenie, lekarz powinien podjąć decyzję o dalszym stosowaniu produktu leczniczego. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Podanie na skórę. Acnelec krem należy stosować raz na dobę, najlepiej wieczorem.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ciąża (patrz punkt 4.6) kobiety planujące zajście w ciążę Nie stosować: w przypadku ciężkiego trądziku pospolitego lub trądziku obejmującego dużą powierzchnię skóry na skórę uszkodzoną, opaloną lub z wypryskiem innym niż trądzikowy

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krem Acnelec przeznaczony jest wyłącznie do stosowania na skórę. Należy chronić usta, oczy i błony śluzowe przed kontaktem z produktem leczniczym. W razie przypadkowego kontaktu produktu leczniczego z ustami, oczami lub błonami śluzowymi, należy przemyć je dużą ilością wody. W krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia może pojawić się zaczerwienienie, podrażnienie i wysuszenie skóry twarzy. W takich przypadkach należy przerwać leczenie na kilka dni, aż do ustąpienia objawów. Podczas stosowania produktu leczniczego, na skutek zmniejszenia warstwy rogowej naskórka, skóra staje się bardziej wrażliwa na działanie promieniowania ultrafioletowego i stosowanych miejscowo produktów leczniczych lub kosmetyków. Z uwagi na to podczas leczenia adapalenem należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne (stosując np.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

nakrycie głowy i filtry ochronne) i nie należy stosować kosmetyków zalecanych do pielęgnacji skóry trądzikowej lub o działaniu ściągającym. Ze względu na zawartość substancji pomocniczych - metylu parahydroksybenzoesanu i propylu parahydroksybenzoesanu produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Acnelec krem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu leczniczego Acnelec krem nie należy stosować jednocześnie z lekami o podobnym mechanizmie działania i z innymi preparatami stosowanymi na skórę zawierającymi retynoidy. Nie należy stosować na skórę innych preparatów, które mogą działać drażniąco (np. preparaty złuszczające, ściągające, ścierająco-czyszczące, alkohole). W razie równoczesnego stosowania innych przeciwtrądzikowych produktów leczniczych (erytromycyny 4%, fosforanu klindamycyny 1%, nadtlenku benzoilu 10%) należy stosować je rano, a Acnelec krem wieczorem.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża: Lek Acnelec krem jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią: Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu do mleka zwierząt lub ludzi podczas miejscowego stosowania produktu Acnelec.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie oczekuje się wpływu adapalenu na dziecko karmione piersią, ponieważ po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego, ekspozycja na lek u kobiety karmiącej piersią jest pomijalna. Acnelec można stosować u kobiet karmiących piersią. Aby uniknąć kontaktu dziecka z produktem leczniczym, Acnelec nie należy nakładać kremu Acnelec na klatkę piersiową u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie stwierdzono wpływu adapalenu na zdolność prowadzenia pojazdów, obsługę maszyn i sprawność psychofizyczną.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Objawy niepożądane podane są według poniższej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana - nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Adapalen może powodować następujące działania niepożądane: Układy i narządy (MedDRA) Częstość występowania Działanie niepożądane Często Sucha skóra, podrażnienie skóry, uczucie pieczenia skóry, rumień częstość nieznana oparzenie w miejscu aplikacji, hipopigmentacja skóry, hiperpigmentacja skóry Niezbyt często Kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk z podrażnienia, uczucie dyskomfortu skóry, oparzenie słoneczne, świąd, łuszczenie się skóry, trądzik Nieznana* Ból skóry, obrzęk skóry, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry Zaburzenia oka Nieznana* Podrażnienie powiek, rumień powiek, świąd powiek, obrzęk powiek Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy *dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu Większość przypadków oparzeń w miejscu aplikacji była powierzchowna, jednak notowano przypadki oparzeń drugiego stopnia.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Stosowanie produktu leczniczego w nadmiarze nie przyspiesza i nie polepsza wyniku leczenia, zaś może być przyczyną znacznego zaczerwienienia, złuszczania lub innych objawów podrażnienia skóry. Acnelec krem wywołuje objawy toksyczne u myszy i szczurów po doustnym podaniu dawek większych niż 10 g/kg mc. Po przypadkowym, omyłkowym spożyciu produktu leczniczego należy rozważyć płukanie żołądka.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego. Kod ATC: D 10 AD 03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Adapalen – substancja czynna produktu leczniczego Acnelec krem jest pochodną kwasu naftalenokarboksylowego. Nie reaguje z tlenem i nie rozkłada się w wyniku działania światła. Adapalen działa podobnie do retynoidów. Po przedostaniu się do wnętrza komórki łączy się z receptorami jądrowymi kwasu retynowego (ang. RAR - retinoic acid receptor), powodując zmianę ekspresji genów i syntezę nowego mRNA. W przeciwieństwie do retynoidów, nie wiąże się z ich receptorami cytoplazmatycznymi. Adapalen stosowany miejscowo wpływa na normalizację procesów keratynizacji i różnicowania naskórka. Prawdopodobnie normalizuje różnicowanie nabłonka komórkowego mieszków włosowych, w wyniku czego zmniejsza powstawanie zaskórników. Adapalen działa silniej przeciwzapalnie niż retynoidy.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Hamuje chemotaktyczną i chemokinetyczną reakcję leukocytów wielojądrzastych oraz peroksydację kwasu arachidonowego, ograniczając powstawanie odpowiednich mediatorów komórkowych odczynu zapalnego. W wyniku tego adapalen stosowany na skórę zapobiega powstawaniu zaskórników (otwartych i zamkniętych) oraz zmniejsza zmiany zapalne (grudki i krosty).

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po miejscowym zastosowaniu adapalen nie wchłania się przez skórę w istotnych ilościach. Nawet podczas stosowania produktu leczniczego przez kilka tygodni na duże powierzchnie ciała, nie stwierdzono obecności adapalenu w surowicy krwi pacjentów.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że adapalen jest dobrze tolerowany po stosowaniu miejscowym w badaniach na królikach trwających 6 miesięcy i na myszach trwających 2 lata. Główne objawy toksyczności po podaniu doustnym u wszystkich badanych gatunków to hyperwitaminoza A, zanik kości, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej oraz niewielka niedokrwistość. Duże dawki adapalenu podawanego zwierzętom doustnie wywołują łagodne objawy neurologiczne, kardiologiczne i związane z układem oddechowym. Adapalen nie działa mutagennie. Wykonano badania adapalenu na myszach po podaniu przezskórnym w dawce 0,6 mg/kg mc./dobę, 2 i 6 mg/kg mc./dobę oraz na szczurach w dawce doustnej 0,15 mg/kg mc./dobę, 0,5 mg/kg mc./dobę i 1,5 mg/kg mc./dobę. Wykazano statystycznie znamienny wzrost występowania raka chromochłonnego rdzenia nadnerczy u męskich osobników szczurów przyjmujących dawkę doustną 1,5 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie dotyczy to przezskórnego podawania adapalenu.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) Propylu parahydroksybenzoesan (E 216) Disodu edetynian Glicerol Karbomer 974 P Metyloglukozy sześciostearynian Makrogolu 20 metyloglukozy sześciostearynian Skwalan Cyklometykon 5 Fenoksyetanol Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu tuby – 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa z membraną, od wewnątrz lakierowana, z szyjką i zakrętką z HDPE, zawierająca 30 g kremu, umieszczona w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Acnelec, krem, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Acnelec, 1 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 1 mg adapalenu (Adapalenum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: metylu parahydroksybenzoesan (E 218) i glikol propylenowy. 1 g żelu zawiera 1 mg metylu parahydroksybenzoesanu i 40 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Biała lub prawie biała jednorodna, półprzezroczysta masa o charakterystycznym zapachu.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trądzik pospolity (acne vulgaris) - łagodny lub średnio nasilony: trądzik zaskórnikowy (acne comedonica), trądzik grudkowo-krostkowy (acne papulo-pustulosa).

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Acnelec żel należy stosować raz na dobę, najlepiej wieczorem. Leczenie rozpoczyna się od nakładania małych ilości produktu leczniczego na skórę, z wyjątkiem okolic oczu i ust oraz fałdów nosowo-policzkowych, 10 - 15 minut po umyciu i osuszeniu skóry ręcznikiem. Po nałożeniu żelu należy dokładnie umyć ręce. Jeżeli po trzech miesiącach nie nastąpi wyleczenie, lekarz powinien podjąć decyzję o dalszym stosowaniu produktu leczniczego. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Podanie na skórę.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ciąża (patrz punkt 4.6) kobiety planujące zajście w ciążę Nie stosować: w przypadku ciężkiego trądziku pospolitego lub trądziku obejmującego dużą powierzchnię skóry na skórę uszkodzoną, opaloną lub z wypryskiem innym niż trądzikowy

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Żel Acnelec przeznaczony jest wyłącznie do stosowania na skórę. Należy chronić usta, oczy i błony śluzowe przed kontaktem z produktem leczniczym. W razie przypadkowego kontaktu produktu leczniczego z ustami, oczami lub błonami śluzowymi, należy przemyć je dużą ilością wody. W krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia może pojawić się zaczerwienienie, podrażnienie i wysuszenie skóry twarzy. W takich przypadkach należy przerwać leczenie na kilka dni, aż do ustąpienia objawów. Podczas stosowania produktu leczniczego, na skutek zmniejszenia warstwy rogowej naskórka, skóra staje się bardziej wrażliwa na działanie promieniowania ultrafioletowego i stosowanych miejscowo produktów leczniczych lub kosmetyków. Z uwagi na to podczas leczenia adapalenem należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne (stosując np.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Specjalne środki ostrozności

nakrycie głowy i filtry ochronne) i nie należy stosować kosmetyków zalecanych do pielęgnacji skóry trądzikowej lub o działaniu ściągającym. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego w 1 g żelu. Glikol propylenowy może powodować podrażnienie skóry. Ze względu na zawartość metylu parahydroksybenzoesanu produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Acnelec żel nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu leczniczego Acnelec żel nie należy stosować jednocześnie z lekami o podobnym mechanizmie działania i z innymi preparatami stosowanymi na skórę zawierającymi retynoidy. Nie należy stosować na skórę innych preparatów, które mogą działać drażniąco (np. preparaty złuszczające, ściągające, ścierająco-czyszczące, alkohole). W razie równoczesnego stosowania innych przeciwtrądzikowych produktów leczniczych (erytromycyny 4%, fosforanu klindamycyny 1%, nadtlenku benzoilu 10%) należy stosować je rano, a Acnelec żel wieczorem.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża: Lek Acnelec żel jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią: Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu do mleka zwierząt lub ludzi podczas miejscowego stosowania produktu leczniczego Acnelec.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie oczekuje się wpływu adapalenu na dziecko karmione piersią, ponieważ po zastosowaniu miejscowym, ekspozycja na lek kobiety karmiącej piersią jest pomijalna. Acnelec żel można stosować u kobiet karmiących piersią. Aby uniknąć kontaktu dziecka z produktem leczniczym, nie należy nakładać żelu Acnelec na klatkę piersiową u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie stwierdzono wpływu adapalenu na zdolność prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn i sprawność psychofizyczną.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Objawy niepożądane podane są według poniższej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana - nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Adapalen może powodować następujące działania niepożądane: Układy i narządy (MedDRA) Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Sucha skóra, podrażnienie skóry, uczucie pieczenia skóry, rumień Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej częstość nieznana oparzenie w miejscu aplikacji, hipopigmentacja skóry, hiperpigmentacja skóry Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt Kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk z podrażnienia, uczucie dyskomfortu skóry, oparzenie słoneczne, świąd, łuszczenie się skóry, trądzik Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana* Ból skóry, obrzęk skóry, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry Zaburzenia oka Nieznana* Podrażnienie powiek, rumień powiek, świąd powiek, obrzęk powiek Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy *dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu Większość przypadków oparzeń w miejscu aplikacji była powierzchowna, jednak notowano przypadki oparzeń drugiego stopnia.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Stosowanie produktu leczniczego w nadmiarze nie przyspiesza i nie polepsza wyniku leczenia, zaś może być przyczyną znacznego zaczerwienienia, złuszczania lub innych objawów podrażnienia skóry. Acnelec żel wywołuje objawy toksyczne u myszy i szczurów po doustnym podaniu dawek większych niż 10 g/kg mc. Po przypadkowym, omyłkowym połknięciu produktu leczniczego należy rozważyć płukanie żołądka.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego. Kod ATC: D 10 AD 03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Adapalen – substancja czynna produktu leczniczego Acnelec żel jest pochodną kwasu naftalenokarboksylowego. Nie reaguje z tlenem i nie rozkłada się pod wpływem światła. Adapalen działa podobnie do retynoidów. Po przedostaniu się do wnętrza komórki łączy się z receptorami jądrowymi kwasu retynowego (ang. RAR - retinoic acid receptor), powodując zmianę ekspresji genów i syntezę nowego mRNA. W przeciwieństwie do retynoidów, nie wiąże się z ich receptorami cytoplazmatycznymi. Adapalen stosowany miejscowo wpływa na normalizację procesów keratynizacji i różnicowania naskórka. Prawdopodobnie normalizuje różnicowanie nabłonka komórkowego mieszków włosowych, w wyniku czego zmniejsza powstawanie zaskórników. Adapalen działa silniej przeciwzapalnie niż retynoidy.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Hamuje chemotaktyczną i chemokinetyczną reakcję leukocytów wielojądrzastych oraz peroksydację kwasu arachidonowego, ograniczając powstawanie odpowiednich mediatorów komórkowych odczynu zapalnego. W wyniku tego adapalen stosowany na skórę zapobiega powstawaniu zaskórników (otwartych i zamkniętych) oraz zmniejsza zmiany zapalne (grudki i krosty).

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po miejscowym zastosowaniu adapalen nie wchłania się przez skórę w istotnych ilościach. Nawet podczas stosowania produktu leczniczego przez kilka tygodni na duże powierzchnie ciała, nie stwierdzono obecności adapalenu w surowicy krwi pacjentów.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że adapalen jest dobrze tolerowany po stosowaniu miejscowym w badaniach na królikach trwających 6 miesięcy i 2 lata na myszach. Główne objawy toksyczności w przypadku wszystkich badanych gatunków po podaniu doustnym to hyperwitaminoza A, zanik kości, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej oraz niewielka niedokrwistość. Duże dawki adapalenu podawanego zwierzętom doustnie wywołują łagodne objawy neurologiczne, kardiologiczne i związane z układem oddechowym. Adapalen nie działa mutagennie. Wykonano badania adapalenu na myszach po podaniu przezskórnym w dawce 0,6 mg/kg mc./dobę, 2 i 6 mg/kg mc./dobę oraz na szczurach w dawce doustnej 0,15 mg/kg mc./dobę, 0,5 mg/kg mc./dobę i 1,5 mg/kg mc./dobę. Wykazano statystycznie znamienny wzrost występowania raka chromochłonnego rdzenia nadnerczy u męskich osobników szczurów po podaniu 1,5 mg/kg mc./dobę p.o. Nie dotyczy to przezskórnego podawania adapalenu.

CHPL leku Acnelec, Żel, 1 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) Disodu edetynian Karbomer 980 Glikol propylenowy Poloksamer 182 Fenoksyetanol Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu tuby – 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa z membraną od wewnątrz lakierowana, z szyjką i zakrętką z HDPE, zawierająca 30 g żelu, umieszczona w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epiduo Forte, 0,3% + 2,5%, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 3 mg (0,3% w/w) adapalenu (Adapalenum) oraz benzoilu nadtlenek uwodniony, w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego (Benzoylis peroxidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0%) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Biały lub bardzo bladożółty, nieprzejrzysty żel.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Epiduo Forte jest wskazany do stosowania w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego (Acne vulgaris) z zaskórnikami, licznymi grudkami i krostkami (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Epiduo Forte jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Epiduo Forte należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia zajęty przez trądzik raz na dobę, wieczorem, na czystą i suchą skórę. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1. a 4. tygodniem leczenia. Jeśli nie zostanie zaobserwowana poprawa po 4-8 tygodniach leczenia, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji. Dostępny jest również produkt leczniczy Epiduo o mniejszej mocy dawki (Epiduo, 0,1% + 2,5%, żel), którego użycie rozważyć należy u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1). W przypadku pokrycia całej twarzy licznymi grudkami i krostkami, obserwowano zwiększone korzyści kliniczne u pacjentów leczonych produktem leczniczym Epiduo Forte (0,3% + 2,5%) w porównaniu z terapią referencyjną (Epiduo, 0,1% + 2,5%).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dawkowanie

Lekarz może dokonać wyboru pomiędzy dwoma stężeniami opierając się na aktualnym stanie klinicznym pacjenta oraz nasileniu objawów. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek i wątroby: Nie badano stosowania produktu Epiduo Forte u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież: Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Tylko do stosowania na skórę. Nanosić cienką warstwę żelu Epiduo Forte na zajęte obszary skóry na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Nanieść ilość wielkości ziarna groszku na każdą okolicę twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4). Pacjentom należy zalecić, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dawkowanie

Kosmetyki można nakładać po wyschnięciu produktu leczniczego. Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite odstawienie go.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciąża (patrz punkt 4.6) Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6) Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Epiduo Forte nie należy nanosić na uszkodzoną skórę, skaleczenia lub otarcia, oparzenia słoneczne ani na skórę z wypryskiem. Unikać kontaktu z oczami, wargami, ustami, nozdrzami czy błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy je natychmiast przemyć ciepłą wodą. W razie pojawienia się reakcji wskazującej na uczulenie na którykolwiek składnik produktu leczniczego Epiduo Forte należy przerwać jego stosowanie. Unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu żelu Epiduo Forte z wszelkimi powierzchniami farbowanymi, np. z włosami lub tkaninami, ponieważ może on spowodować ich odbarwienie lub zmianę koloru. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie co odpowiada 4% w/w.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Epiduo Forte u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym. Ponieważ u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo-torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania leku Epiduo Forte u takich pacjentów w związku z ryzykiem uzyskania niezadowalającej reakcji na leczenie.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Epiduo Forte. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z produktem leczniczym Epiduo Forte. Nie należy jednak stosować produktu leczniczego Epiduo Forte jednocześnie z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą działać podrażniająco podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie i jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. Dlatego też zaistnienie potencjalnych interakcji kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Epiduo Forte jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące miejscowego stosowania adapalenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i nadtlenkiem benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania produktu leczniczego Epiduo Forte do mleka zwierząt oraz ludzi po naniesieniu na skórę. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących szczurów stwierdzono przenikanie adapalenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia żelem Epiduo Forte należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem leczniczym Epiduo Forte, nie należy go nanosić na klatkę piersiową. Płodność Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi, dotyczących wpływu produktu leczniczego Epiduo Forte na płodność. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu czy benzoilu nadtlenku na płodność w badaniach dotyczących ich wpływu na reprodukcję u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Epiduo Forte nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem produktu Epiduo Forte, należą reakcje w miejscu aplikacji o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i paleniem/pieczeniem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości aplikacji do nakładania produktu co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę. Reakcje te występują na ogół wcześnie w trakcie leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów i częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często: (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu produktu Epiduo Forte w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako produkt kontrolny zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia oka Niezbyt często: Rumień powieki Nieznana*: Obrzęk powieki Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana*: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: Parestezje (mrowienie w miejscu aplikacji) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana*: Uczucie ucisku w gardle, duszność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry Niezbyt często: Suchość skóry, świąd, wysypka Nieznana*: Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji** * Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu odnotowane w okresie począwszy od pierwszego na świecie wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego Epiduo, 0,1% + 2,5%, żel, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

**W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Działania niepożądane dotyczące skóry były częstsze przy stosowaniu Epiduo Forte (adapalen 0,3% + benzoilu nadtlenek 2,5%) niż przy Epiduo (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%) w porównaniu do podłoża. W głównych badaniach (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji, leczonych Epiduo Forte oraz u 3,7% w populacji leczonej Epiduo, w porównaniu z grupą u której zastosowano podłoże żelu – 2,9%. Poza niektórymi z działań niepożądanych wymienionych powyżej opisywano również występowanie innych działań niepożądanych po zastosowaniu produktu leczniczego Epiduo, żel (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%), wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek: Badania kliniczne: Innymi działaniami niepożądanymi, które opisywano w badaniach klinicznych z użyciem produktu Epiduo, żel (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%), są podrażnieniowe kontaktowe zapalenie skóry (występujące często) i oparzenia słoneczne (występujące niezbyt często).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwi to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Epiduo Forte przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. Nałożenie nadmiernej ilości produktu Epiduo Forte może spowodować nasilone podrażnienie. W takim wypadku należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i poczekać, aż zmiany na skórze ustąpią. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo, kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne Produkt Epiduo Forte zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen: adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest silnym modulatorem różnicowania i keratynizacji komórek oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Z mechanistycznego punktu widzenia adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek mieszkowych nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskómików.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkową komponentę zapalną w trądziku. Benzoilu nadtlenek: wykazano działanie przeciwdrobnoustrojowe benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes. Ponadto wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie produktu leczniczego Epiduo Forte z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 217 pacjentów leczono produktem Epiduo Forte, żel, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen w stężeniu 0,1% + benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% i 69 pacjentów – podłożem żelu. Kryteria skuteczności były następujące: odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek. Bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 roku), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%). W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany: porównanie żelu Epiduo Forte z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4) porównanie żelu Epiduo Forte z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4) Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego Epiduo Forte w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA = 3 i 4, MI, populacja ITT) Parametry skuteczności Epiduo Forte, 0,3% + 2,5%, żel (N=217) Adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%, żel (N=217) Podłoże żelu (N=69) Odsetek powodzeń (poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”) Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a) Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności Epiduo Forte do niższej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenku 2,5%, ani do porównania mniejszej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5% do podłoża żelu b) p<0,001 w porównaniu do podłoża Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA = 4, MI, populacja ITT) Parametry skuteczności Epiduo Forte, 0,3% + 2,5%, żel (N=106) Adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%, żel (N=112) Podłoże żelu (N=34) Odsetek powodzeń (poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”) Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe) MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a) p=0,029 w porównaniu do podłoża b) p<0,001 w porównaniu do podłoża Żel zawierający adapalen w stężeniu 0,1% oraz benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA 3), Epiduo Forte nie wykazało przewagi w skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IGA 4) osiągnięto wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża – 8,8%). Działanie produktu leczniczego Epiduo Forte na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n = 67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, z wynoszącą 40 średnią liczbą zmian trądzikowych (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowych obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm. U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym. Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%). Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej produkt leczniczy Epiduo Forte na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24 tygodniu badania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie produktu leczniczego Epiduo Forte wiązało się ze zmniejszeniem całkowitej liczby blizn trądzikowych (patrz Tabela 4).

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF) Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF) Epiduo Forte Podłoże żelu Różnica w leczeniu Wynik statystyczny Średnia ± SD Mediana (Q1, Q3) (Min, Max) Produkt leczniczy Epiduo Forte powodował przede wszystkim redukcję blizn o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla Epiduo Forte 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -3,1 ± 4,1), podczas gdy redukcja blizn o wielkości > 4 mm była mniejsza (średnia dla Epiduo Forte 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -0,6 ± 1,5). Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy na których stosowano produkt leczniczy Epiduo Forte i połówek twarzy na których stosowano podłoże żelu. Wykres 1 * nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badanie farmakokinetyki obejmujące podawanie produktu Epiduo Forte, żel 26 pacjentom w wieku dorosłym i młodzieńczym (od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie polegające na aplikacji produktu leczniczego na wszystkie potencjalnie zajęte okolice w okresie 4 tygodni, w średniej dawce 2,3 grama/dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) żelu Epiduo Forte nakładanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/ml), ze średnią wartością Cmax 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC0-24 h 2,49 ± 1,21 ng.h/ml. U pacjentów z największą ekspozycją wartości Cmax i AUC0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/ml i 6,41 ng.h/ml.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami Epiduo i Epiduo Forte wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę jest on całkowicie przekształcany w kwas benzoesowy, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności i działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg mc./dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc./dobę) obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania produktu Epiduo lub Epiduo Forte przeprowadzone na zwierzętach obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej podawanej na skórę u szczurów, psów i (lub) świń miniaturowych, trwające do 13 tygodni.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano w nich miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi złożonych produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, przy ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg/dobę (5 ml/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę. Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6). Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu edetynian Sodu dokuzynian Glicerol Poloksamer 124 Glikol propylenowy (E1520) Simulgel 600 PHA (kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu dyspersja 40% w izoheksadekanie, polisorbat 80, sorbitanu oleinian) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Epiduo Forte jest dostarczany w dwóch rodzajach opakowań: Tuba: plastikowe tuby z korpusem z polietylenu wysokiej gęstości i z szyjką z polietylenu wysokiej gęstości, zamykane nakrętką z polipropylenu, o pojemności 2 g i 5 g.

CHPL leku Epiduo forte, Żel, 0,3% + 2,5%

Dane farmaceutyczne

Pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką: pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką i zatrzaskiwanym wieczkiem o pojemności 15 g, 30 g, 45 g i 60 g, wykonany z polipropylenu i polietylenu wysokiej gęstości, lub polipropylenu, polietylenu wysokiej gęstości i polietylenu bardzo niskiej gęstości. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silseq, 1 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 1 mg adapalenu (0,1% w/w) oraz benzoilu nadtlenek z wodą, w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego Substancja pomocnicza o znanym działaniu : glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w.w) polisorbatów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel koloru białego do bardzo bladego żółtego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Silseq jest wskazany do stosowania u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku od 9 lat.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry zajęty przez trądzik raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Opuszkami palców należy nanosić cienką warstwę żelu, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi stosowanie niekomedogennych preparatów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite jego odstawienie. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u dzieci w wieku poniżej 9 lat. Sposób podawania Podanie wyłącznie na skórę. Pacjentów należy poinstruować, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6)  Kobiety planujące ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Silseq nie należy stosować na uszkodzoną skórę ani skórę o przerwanej ciągłości (rozcięcia lub otarcia), z wypryskiem lub oparzeniem słonecznym. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z oczami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy je natychmiast przemyć ciepłą wodą. Należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego w razie pojawienia się reakcji wskazującej na uczulenie na którykolwiek z jego składników. Należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z wszelkimi kolorowymi materiałami, w tym z włosami i farbowanymi tkaninami, ponieważ może to spowodować ich wybielenie i odbarwienie. Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu, co odpowiada 4% w/w, który może spowodować podrażnienie skóry.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy zawiera do 2,5 mg kwasu benzoesowego w gramie żelu, produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z żelem. Nie należy jednak stosować go jednocześnie z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one działać podrażniająco podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę u ludzi jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też jest mało prawdopodobne wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie i jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy podawane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy stosowane miejscowo, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane są za wywołujące niewielką ekspozycję ogólnoustrojową, ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę. Mogą jednak występować czynniki indywidualne (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczynią się do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Stosowanie produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenu i nadtlenku benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w czasie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie jego stosowania, leczenie należy przerwać. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i nadtlenek benzoilu do mleka zwierząt oraz do mleka kobiecego po naniesieniu żelu na skórę. Nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Silseq można stosować w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem leczniczym, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w postaci żelu na płodność. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu i benzoilu nadtlenku na płodność w badaniach dotyczących ich wpływu na reprodukcję u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Produkt leczniczy Silseq może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu nałożenia: Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Obrzęk powiek
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersiaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Ucisk w gardle, duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często (≥1/100 do <1/10)	Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóry z podrażnienia, uczucie pieczenia, podraznienie skóry, rumień, złuszczanie sie skóry (łuszczenie)
Niezbyt często(≥1/1000 do<1/100)	Świąd, oparzenia słoneczne
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherze (pęcherzyki), przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji**

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

* Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak zgłaszano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Jeżeli po naniesieniu tego produktu leczniczego wystąpi podrażnienie skóry, jego nasilenie jest na ogół łagodne lub umiarkowane, z objawami nietolerancji miejscowej (zaczerwienienie, suchość, łuszczenie, pieczenie i ból skóry (kłujący ból)), które osiągają największe nasilenie w pierwszym tygodniu stosowania, po czym ustępują samoistnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Silseq przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego; retynoidy do stosowania miejscowego w trądziku, kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Silseq zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się: - Adapalen : adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest silnym modulatorem różnicowania i keratynizacji komórek oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Mechanizm działania adapalenu polega na wiązaniu się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka mieszków włosowych, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkową komponentę zapalną w trądziku. - Benzoilu nadtlenek : wykazano działanie przeciwdrobnoustrojowe benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo- włosowym dotkniętym trądzikiem.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów w wieku 12 lat i starszych Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenku z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych oraz z działaniem podłoża żelu u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub starszych (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące:  Odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12 tygodniu leczenia na podstawie wskaźnika IGA (ang. Investigator’s Global Assessment ).  Zmiana i zmiana procentowa w 12 tygodniu leczenia w stosunku do stanu wyjściowego: liczby wykwitów zapalnych, liczby wykwitów niezapalnych, łącznej liczby wykwitów skórnych.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast połączone wyniki obu badań - w Tabeli 2. W obu badaniach produkt leczniczy będący żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w złożonym produkcie leczniczym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1
Badanie 1Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem(ITT	Adapalen+ Benzoilu nadtlenek N=149	AdapalenN=148	Benzoilu nadtlenek N=149	Podłoże żeluN=71
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez”lub „prawie bez” trądziku)	41 (27,5%)	23 (15,5%) p=0,008	23 (15,4%) p=0,003	7 (9,9%)p=0,002
Mediana redukcji (% ) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	17 (62,8%)	13 (45,7%) p<0,001	13 (43,6%) p<0,001	11 (37,8%) p<0,001
liczby wykwitówniezapalnych	22 (51,2%)	17 (33,3%) p<0,001	16 (36,4%) p<0,001	14 (37,5%) p<0,001

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznej liczby wykwitów	40 (51.0%)	29 (35,4%) p<0,001	27 (35,6%) p<0,001	26 (31,0%) p<0,001
Badanie 2
Badanie 2Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem(ITT)	Adapalen+ Benzoilu nadtlenekN=415	AdapalenN=420	Benzoilu nadtlenek N=415	Podłoże żeluN=418
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez”lub „prawie bez” trądziku)	125 (30,1%)	83 (19,8%) p<0,001	92 (22,2%) p=0,006	47 (11,3%) p<0,001
Mediana reduccji (% ) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	16 (62,1%)	14 (50,0%) p<0,001	16 (55,6%) p=0,068	10 (34,3%) p<0,001
liczby wykwitów niezapalnych	24 (53,8%)	22 (49,1%) p=0,048	20 (44,1%) p<0,001	14 (29,5%) p<0,001
łącznej liczby wykwitów	45 (56,3%)	39 (46,9%) p=0,002	38 (48,1%) p<0,001	24 (28,0%) p<0,001

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

	Adapalen+ Benzoilu nadtlenekN=564	AdapalenN=568	Benzoilu nadtlenek N=564	Podłoże żeluN=489
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez”trądziku)	166 (29,4%)	106 (18,7%)	115 (20,4%)	54 (11,1%)
Mediana redukcji (% )dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	16,0 (62,1)	14,0 (50,0)	15,0(54,0)	10,0 (35,0)
liczby wykwitów niezapalnych	23,5 (52,8)	21,0 (45,0)	19,0 (42,5)	14,0 (30,7)
łącznej liczbywykwitów	41,0 (54,8)	34,0 (44,0)	33,0 (44,9)	23,0 (29,1)

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna produktu lerczniczego złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u dzieci w wieku od 9 do 11 lat Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat ), u których występował trądzik pospolity, którego początkowe nasilenie w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i z co najmniej 20 zmianami, lecz nie więcej niż 100 zmianami) (zapalnymi i (lub) niezapalnymi) na twarzy (w tym na nosie), było leczonych żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek stosowanym raz na dobę przez 12 tygodni. Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w leczeniu trądziku twarzy w tej specyficznej młodszej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych kluczowych badań klinicznych z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają jego znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) po 1 tygodniu leczenia i utrzymywały się do 12 tygodnia leczenia.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 3
Tydzień 12dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+ Benzoilu nadtlenekN=142	Podłoże żeluN=143
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub „prawie bez” trądziku)	67 (47,2%)	22 (15,4%)
Mediana redukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	6 (62,5%)	1 (11,5%)
liczby wykwitów niezapalnych	19 (67,6%)	5 (13,2%)
łącznej liczby wykwitów	26 (66,9%)	8 (18,4%)

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 0,1%. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 0,1% w warunkach maksymalnych (stosowanie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/mL). Niewielkie stężenie adapalenu (C max pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/mL) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem zawierającym adapalen i benzopilu nadtlenek i w trzech próbkach od osób leczonych żelem zawierającym adapalen 0,1% w. Najwyższa wartość AUC 0-24h adapalenu oznaczona w grupie pacjentów leczonych złożonym produktem leczniczym wyniosła 1,99 ng.h/mL.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi we wcześniejszych badaniach klinicznych oceniających FK różnych produktów leczniczych adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę jest on całkowicie przekształcany w kwas benzoesowy, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności oraz działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg masy ciała/dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone na zwierzętach obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej podawanej na skórę u szczurów, psów i świń miniaturowych, trwające do 13 tygodni.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano w nich miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi złożonych produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, z ograniczoną ekspozycją ogólnoustrojową. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu adapalenu na sprawność reprodukcyjną i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podawaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg masy ciała/dobę.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa przeprowadzonym na szczurach narażonych na dawek doustnych nadtlenku benzoilu do 1000 mg/kg/dobę (5 mL/kg), wykazano, że nadtlenek benzoilu nie ma działania teratogennego ani nie wpływa na funkcje reprodukcyjne w dawkach do 500 mg/kg masy ciała/dobę.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona Sepineo P600 to współprzetworzona substancja pomocnicza składająca się z: kopolimeru akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekanu, polisorbatu 80, sorbitanu oleinianu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres przydatności (po pierwszym otwarciu): 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 ° C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe tuby z tworzywa sztucznego HDPE/LLDPE, z białą szyjką z HDPE i uszczelką typu peel-off z aluminium, z białą zakrętką z PP. Jedna tuba 30 g Jedna tuba 45 g Jedna tuba 60 g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Silseq, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silseq, 3 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 3 mg adapalenu (0,3% w/w) oraz benzoilu nadtlenek z wodą, w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w.w) polisorbatów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel. Jednorodny, nieprzezroczysty żel koloru białego do bardzo bladego żółtego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w miejscowym leczeniu trądziku pospolitego ( Acne vulgaris ) z zaskórnikami, licznymi grudkami i krostkami (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Silseq jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia zajęty przez trądzik raz na dobę, wieczorem, na czystą i suchą skórę. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1. a 4. tygodniem leczenia. Jeśli po 4-8 tygodniach nie zostanie zaobserwowana poprawa, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji leczenia. W obrocie dostępny jest również produkt leczniczy Silseq, 1 mg/g + 25mg/g Ten żel dostępny jest o niższej mocy (Silseq, 1 mg/g + 25mg/g, żel), którego użycie należy rozważyć u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1). W przypadku pokrycia całej twarzy licznymi grudkami i krostkami, obserwowano zwiększone korzyści kliniczne u osób leczonych żelem zawierającym adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenek 2,5% w porównaniu z terapią referencyjną (żel adapalen i benzoilu nadtlenek, 1 mg/g + 25mg/g).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Lekarze mogą dokonać wyboru pomiędzy dwoma stężeniami opierając się na aktualnym stanie klinicznym pacjenta oraz nasileniu objawów. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano stosowania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Podanie wyłącznie na skórę. Nanosić cienką warstwę żelu na zajęte obszary skóry na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Zaleca się nanieść ilość wielkości ziarna grochu na każdą okolicę twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Pacjentom należy zalecić, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego. Kosmetyki można nakładać po wyschnięciu produktu leczniczego. Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe wstrzymanie jego stosowania lub całkowite jego odstawienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6)  Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Silseq nie należy nanosić na uszkodzoną skórę ani skórę o naruszonej ciągłości (rozcięcia lub otarcia), z wypryskiem lub oparzeniem słonecznym. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z oczami, wargami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy je natychmiast przemyć ciepłą wodą. Należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego w razie pojawienia się reakcji wskazującej na uczulenie na którykolwiek z jego składników. Należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Silseq z wszelkimi kolorowymi materiałami, w tym z włosami i farbowanymi tkaninami, ponieważ może to spowodować ich wybielenie i odbarwienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym. Ponieważ u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo- torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Silseq u takich pacjentów w związku z ryzykiem uzyskania niezadowalającej reakcji na leczenie. Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu, co odpowiada 4% w/w, który może spowodować podrażnienie skóry. Ten produkt zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego w gramie żelu, produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z żelem. Nie należy jednak stosować go jednocześnie z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one działać podrażniająco podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę u ludzi jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też jest mało prawdopodobne wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie i jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Dlatego też zaistnienie potencjalnych interakcji kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczynią się do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Stosowanie produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące miejscowego stosowania adapalenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i nadtlenkiem benzoilu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w czasie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie jego stosowania, leczenie należy przerwać. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt oraz do mleka kobiecego po naniesieniu żelu na skórę. Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące szczurów wykazują przenikanie adalapenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z produktem leczniczym, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową. Płodność Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w postaci żelu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu i benzoilu nadtlenku na płodność w badaniach dotyczących ich wpływu na reprodukcję u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Silseq nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek, należą reakcje w miejscu aplikacji o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i paleniem/pieczeniem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości aplikacji do nakładania produktu co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę. Reakcje te występują na ogół wcześnie w trakcie leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podzielone zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA oraz częstością występowania według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 to <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), o nieznanej częstości występowania (niemożliwej do określenia na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako produkt kontrolny zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Rumień powieki
Częstośćnieznana*	Obrzęk powieki
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezje (mrowienie w miejscuaplikacji)
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersiaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Częstość nieznana*	Uczucie ucisku w gardle, duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry
Niezbyt często	Suchość skóry, świąd, wysypka
Częstość nieznana*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherze (pęcherzyki), przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie),pokrzywka, oparzenie w miejscu aplikacji**

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

* Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu odnotowane w okresie począwszy od pierwszego na świecie wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego zawierającego w postaci żelu zawierającego adalapen 0,1% i benzoilu nadtlenek 2,5%, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości. **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Działania niepożądane dotyczące skóry były częstsze przy stosowaniu żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g niż przy stosowaniu żelu o mniejszym stężeniu (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%) w porównaniu do podłoża. W głównych badaniach (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji, leczonych żelem zawierającym adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g oraz u 3,7% w populacji leczonej żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek, w porównaniu z grupą, u której zastosowano podłoże żelu – 2,9%.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Poza niektórymi z działań niepożądanych wymienionymi powyżej, w badaniach klinicznych zgłaszano również występowanie innych działań niepożądanych po zastosowaniu żelu zawierającego adapalen 0,1% i benzoilu nadtlenek 2,5%, wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek:  Innymi działaniami niepożądanymi, które opisywano w badaniach klinicznych z zastosowaniem żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek są kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia (występujące często) i oparzenia słoneczne (występujące niezbyt często). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Silseq przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. Nałożenie nadmiernej ilości żelu może spowodować silne podrażnienie. W takim wypadku pacjent musi przerwać leczenie i poczekać, aż zmiany na skórze ustąpią. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego; retynoidy do stosowania miejscowego w trądziku, kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Silseq zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się: - Adapalen : adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest silnym modulatorem różnicowania i keratynizacji komórek oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Z mechanistycznego punktu widzenia adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek mieszkowych nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkową komponentę zapalną w trądziku. - Benzoilu nadtlenek : wykazano działanie przeciwdrobnoustrojowe benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo- włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek (3 mg/g + 25 mg/g) z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen w stężeniu 0,3% i benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5%, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen w stężeniu 0,1% i benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% i 69 pacjentów – podłożem żelu. Kryteria skuteczności były następujące:  odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA ). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek.  Bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 lat), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%). W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany:  porównanie żelu zawierającego adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenek 2,5% z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4)  porównanie żelu zawierającego adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenek 2,5% z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4) Wyniki dotyczące skuteczności w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA = 3 i 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,3%+2,5% żelN=217	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,1%+2,5% żelN=217a	Podłoże żeluN=69
Odsetek powodzeń(poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”)	33,7%b	27,3%	11,0%
Zmiana liczby zmian zapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	27,8b (68,7%)	26,5(69,3%)	13,2(39,2%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych,średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	40,5b (68,3%)	40,0(68,0%)	19,7(37,4%)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a) Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności żelu zawierającego adapalen 0,3% i benzoilu nadtlenku 2,5% do niższej mocy żelu zawierającego adapalen 0,1% i benzoilu nadtlenku 2,5%, ani do porównania mniejszej mocy żelu zawierającego adapalen 0,1% i benzoilu nadtlenku 2,5% do podłoża żelu b) p<0,001 w porównaniu do podłoża W tabeli 3 przedstawiono wyniki podstawowych analiz skuteczności w populacji pacjentów z trądzikiem o ciężkim nasileniu. Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA = 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,3%+2,5% żel N=106	Adapalen+ nadtlenek benzoilu 0,1%+2,5% żelN=112	Podłoże żeluN=34
Odsetek powodzeń(poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”)	31,9%a	20,5%	11,8%
Zmiana liczby zmian zapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	37,3b (74,4%)	30,2(68%)	14,3(33,0%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	46,3b (72,1%)	43,9(68,4%)	17,8(30,8%)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a p=0,029 w porównaniu do podłoża b p<0,001 w porównaniu do podłoża Żel zawierający adapalen 1 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny. U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA 3), żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g nie wykazał przewagi w skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IGA 4) żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g uzyskał wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża – 8,8%).

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs. lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n = 67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, z wynoszącą 40 średnią liczbą zmian trądzikowych (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowych obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym. Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka. Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%). Wszyscy pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24 tygodniu badania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie terapii lekowej wiązało się ze zmniejszeniem całkowitej liczby blizn trądzikowych (patrz Tabela 4). Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)	Adapalen+nadtlenek benzoilu 0,3%+2,5% żel	Podłoże żelu	Różnica w leczeniu	Wynik statystyczny
Średnia ± SD	9,5 ± 5,5	13,3 ± 7,4	-3,7 ± 4,4	p<0,0001
Mediana	8,0	13,0	-3,0
(Q1,Q3)	(6,0, 12,0)	(8,0, 19,0)	(-7,0, 0,0)
(Min,Max)	(0, 27)	(0, 36)	(-16, 3)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Żel zawierający adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g powodował przede wszystkim redukcję blizn o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -3,1 ± 4,1), podczas gdy redukcja blizn o wielkości > 4 mm była mniejsza (średnia dla żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -0,6 ± 1,5). Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy na których stosowano żel i połówek twarzy na których stosowano podłoże żelu. Wykres 1 Procentowa zmiana całkowitej liczby zanikowych blizn trądzikowych w stosunku do stanu wyjściowego podczas wizyt w kolejnych tygodniach leczenia (ITT/LOCF)

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badanie farmakokinetyki obejmujące podawanie żelu zawierającego adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g 26 pacjentom w wieku dorosłym i młodzieńczym (od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie polegające na aplikacji produktu leczniczego na wszystkie potencjalnie zajęte okolice w okresie 4 tygodni, w średniej dawce 2,3 grama/dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) żelu Epiduo Forte nakładanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/mL), ze średnią wartością C max 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC 0-24 h 2,49 ± 1,21 ng.h/mL. U pacjentów z największą ekspozycją wartości C max i AUC 0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/mL i 6,41 ng.h/mL.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami (adapalen 1 mg/g i benzoilu nadtlenek + 25 mg/g oraz adapalen 3 mg/g i benzoilu nadtlenek 25 mg/g) wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu. Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę jest on całkowicie przekształcany w kwas benzoesowy, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz fototoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg masy ciała/dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone na zwierzętach obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej podawanej na skórę u szczurów, psów i (lub) świń miniaturowych, trwające do 13 tygodni.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano w nich miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi złożonych produktów leczniczych zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, przy ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg masy ciała/dobę.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych nadtlenku benzoilu w wysokości do 1000 mg/kg masy ciała/dobę (5 mL/kg), wykazało, że nadtlenek benzoilu nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg masy ciała/dobę. Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6). Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona Sepineo P600 to współprzetworzona substancja pomocnicza składająca się z: Kopolimeru akrylamidu i sodu akryloyldimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekanu, polisorbatu 80, sorbitanu oleinianu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres przydatności (po pierwszym otwarciu): 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe tuby z tworzywa sztucznego HDPE/LLDPE, z białą szyjką z HDPE i uszczelką typu peel-off z aluminium, z białą zakrętką z PP. Jedna tuba 15 g Jedna tuba 30 g Jedna tuba 45 g Jedna tuba 60 g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Silseq, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neladap, 1 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 1 mg (0,1% w/w) adapalenu benzoilu nadtlenek z wodą, co odpowiada 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w/w) polisorbatów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel o barwie białej do bardzo bladej żółtej.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania na skórę w leczeniu trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1). Neladap jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 9 lat i starszych.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały zmieniony chorobowo obszar skóry raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Cienką warstwę żelu należy nanosić opuszkami palców, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi zastosowanie kremów nawilżających, które nie wpływają na tworzenie się zaskórników, stosowanie produktu leczniczego rzadziej (np. co drugi dzień), czasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zwykle między 1. a 4. tygodniem leczenia. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku u dzieci w wieku poniżej 9 lat. Sposób stosowania Podanie wyłącznie na skórę. Pacjentów należy poinformować o konieczności umycia rąk po zastosowaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciąża (patrz punkt 4.6) - Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Neladap nie należy stosować na uszkodzoną lub popękaną skórę (skaleczenia lub otarcia) oraz na skórę z wypryskami lub oparzeniami słonecznymi. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z oczami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. Jeśli pojawi się uczulenie na którykolwiek ze składników tego produktu leczniczego należy przerwać jego stosowanie. Należy unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne lub promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z jakimkolwiek farbowanym materiałem w tym z włosami i tkaninami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru. Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu co odpowiada 4% w/w, który może powodować podrażnienie skóry.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne. Ten lek może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego na g żelu, jako produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynika, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę i jednocześnie z żelem. Jednak z produktem leczniczym Neladap nie należy stosować jednocześnie retynoidów lub benzoilu nadtlenku lub leków o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki o działaniu złuszczającym, podrażniającym i wysuszającym, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie a substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko wydalany. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby wystąpiła interakcja kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Doustne podawanie retynoidów wiąże się z występowaniem wad wrodzonych. Ogólnie przyjmuje się, że retynoidy podawane miejscowo, stosowane zgodnie z informacją o produkcie, powodują niewielką ekspozycję ogólnoustrojową ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę. Jednak mogą istnieć indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczyniają się do zwiększonego narażenia ogólnoustrojowego. Ciąża Adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na rozrodczość po stosowaniu dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt lub mleka kobiet po zastosowaniu na skórę. Nie przewiduje się wpływu na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Neladap można stosować w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi z żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub nadtlenku benzoilu na płodność u szczurów w badaniach dotyczących rozrodczości (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Neladap może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu zastosowania:

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia oka	Nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych)*	Obrzęk powiek
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych)*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki	Nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych)*	Uczucie ucisku w gardle, duszność

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często (≥1/100 do <1/10)	Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóry z podrażnienia, podrażnienie skóry, uczucie pieczenia skóry, rumień, złuszczanie sięskóry (łuszczenie)
Niezbyt często (≥1/1000 do 1/100)	Świąd skóry, oparzenia słoneczne
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, swędzenie twarzy, ból skóry (kłujący ból), pęcherzyki na skórze, przebarwienie skóry (hiperpigmentacja lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscupodania**

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

*Dane po wprowadzeniu do obrotu **W większości przypadków „oparzenie w miejscu podania” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Jeśli po zastosowaniu produktu leczniczego pojawia się podrażnienie skóry (rumień, suchość, łuszczenie się, pieczenie skóry oraz ból skóry (kłujący ból)), to jego nasilenie jest niewielkie lub umiarkowane, a objawy tolerancji miejscowej osiągają najwyższe nasilenie w czasie pierwszego tygodnia stosowania, po czym same ustępują. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Neladap przeznaczony jest tylko do stosowania raz na dobę na skórę. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. Retynoidy przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Neladap zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. - Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania profilu biochemicznego i farmakologicznego wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Pod względem mechanizmu działania, adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu prowadzi do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co przyczynia się do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen zmniejsza komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. - Benzoilu nadtlenek : Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym ze zmianą trądzikową. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wynika z jego dużej lipofilności, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u pacjentów w wieku 12 lat i starszych Ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych o podobnym schemacie, porównujących działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem do działania poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów wynosił około 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub starszych (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), wykazujących od 20 do 50 zmian zapalnych oraz 30 do 100 zmian niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na zmienioną chorobowo skórę twarzy i innych obszarów ciała, w razie potrzeby, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące: - odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. Investigator’s Global Assessment ). - zmiana oraz zmiana procentowa w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do wartości wyjściowych w zakresie: liczby zmian zapalnych, liczby zmian niezapalnych, łącznej liczby zmian skórnych Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast łaczne wyniki obu badań w Tabeli 2.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach żel adapalenem i benzoilo nadtlenkiem okazał się bardziej skuteczny niż pojedyncze substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu żelu z adapelenem i benzoilu nadtlenku było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do zmian zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia. Zmiany niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w stosowaniu w zmianach guzkowych w trądziku.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

T   abela  1.  Skuteczność  kliniczna  w  dwóch  badaniach  porównawczych                    

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1
Badanie 1Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+ben-zoilu nadtlenek N=149	Adapalen N=148	Benzoilu nadtlenekN=149	Podłoże żeluN=71
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub „prawie bez” trądziku)	41 (27,5%)	23 (15,5%)p=0,008	23 (15,4%)p=0,003	7 (9,9%)p=0,002
Mediana zmiany (% zmiany) dotycząca
liczby zmian zapalnych	17 (62,8%)	13 (45,7%) p<0,001	13 (43,6%) p<0,001	11 (37,8%) p<0,001
liczby zmian niezapalnych	22 (51,2%)	17 (33,3%) p<0,001	16 (36,4%) p<0,001	14 (37,5%) p<0,001
łącznej liczby zmian	40 (51,0%)	29 (35,4%) p<0,001	27 (35,6 % p<0,001	26 (31,0%) p<0,001
Badanie 2
Badanie 2Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+ben- zoilu nadtlenekN=415	Adapalen N=420	Benzoilu nadtlenekN=415	Podłoże N=418
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub „prawie bez” trądziku)	125 (30,1%)	83 (19,8%) p<0,001	92 (22,2%) p=0,006	47 (11,3%) p<0,001
Mediana zmiany (% zmiany) dotycząca
liczby zmian zapalnych	16 (62,1%)	14 (50,0%) p<0,001	16 (55,6%) p=0,068	10 (34,3%) p<0,001
liczby zmian niezapalnych	24 (53,8%)	22 (49,1%) p=0,048	20 (44,1%) p<0,001	14 (29,5%) p<0,001
łącznej liczby zmian	45 (56,3%)	39 (46,9%) p=0,002	38 (48,1%) p<0,001	24 (28,0%) p<0,001

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Skuteczność kliniczna w łącznych badaniach porównawczych

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

	Adapalen+ben- zoilu nadtlenek N=564	Adapalen N=568	Nadtlenek benzoilu N=564	Podłoże żelu N=489
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku)	166 (29,4%)	106 (18,7%)	115 (20,4%)	54 (11,1%)
Mediana zmian (% zmian) dotycząca:
liczby zmian zapalnych	16,0 (62,1)	14,0 (50,0)	15,0 (54,0)	10,0 (35,0)
liczby zmian niezapalnych	23,5 (52,8)	21,0 (45,0)	19,0 (42,5)	14,0 (30,7)

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

łącznej liczby zmian

41,0 (54,8)

34,0 (44,0)

33,0 (44,9)

23,0 (29,1)

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów było w wieku 11 lat, 33% było w wieku 10 lat oraz 14% było w wieku 9 lat), u których na początku badania występował trądzik pospolity o stopniu nasilenia w skali IGA na poziomie 3 (umiarkowany) i z co najmniej 20, lecz nie więcej niż 100 zmianami (niezapalnymi i (lub) zapalnymi) na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem raz na dobę przez 12 tygodni. Wyniki przeprowadzonego badania klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w leczeniu trądziku twarzy w określonej młodszej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych kluczowych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych z trądzikiem pospolitym, oraz potwierdzają znaczną skuteczność w leczeniu trądziku oraz dopuszczalny poziom tolerancji.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Utrzymujące się, pierwsze efekty leczenia żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były konsekwentnie obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12 tygodnia leczenia.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 3
Tydzień 12dane z ostatniej obserwacji(LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+benzoilu nadtlenekN=142	Podłoże żelu N=143
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez”trądziku)	67 (47,2%)	22 (15,4%)
Mediana zmian (% zmian) dotycząca:
liczby zmian zapalnych	6 (62,5%)	1 (11,5%)
liczby zmian niezapalnych	19 (67,6%)	5 (13,2%)
łącznej liczby zmian	26 (66,9%)	8 (18,4%)

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego tylko 0,1% adapalen. W 30-dniowym klinicznym badaniu farmakokinetyki pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o ustalonym składzie obu składników lub dopasowanym składzie adapalenu o stężeniu 0,1% w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu był niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml). Niewielkie stężenie adapalenu (C max pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenku oraz w trzech próbkach od osób leczonych żelem z adapalenem o stężeniu 0,1% w. Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem o ustalonym składzie obu składników wyniosło 1,99 ng godz./ml.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich klinicznych badaniach farmakokinetyki dotyczących różnych postaci adapalenu 0,1%, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalne badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na rozrodczość u szczurów i królików. Wykazano działanie teratogenne po zastosowaniu dużych dawek ogólnoustrojowych (dawki doustne od 25 mg/kg mc. na dobę). Po zastosowaniu mniejszych dawek (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc. na dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania na zwierzętach z zastosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnym na skórę u szczurów, psów i świnek do 13 tygodni, wykazały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi produktów złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ogólnoustrojowe narażenie na adapalen po wielokrotnym podaniu na skórę zwierząt produktu złożonego jest bardzo małe, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego i po wchłonięciu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie narażenia ogólnoustrojowego. Toksyczny wpływ adapalenu na rozrodczość badano po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę. Badanie toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój, przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych benzoilu nadtlenku do 1000 mg/kg mc.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

na dobę (5 ml/kg), wykazało że benzoilu nadtlenek nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona Sepineo P600 to złożona substancja pomocnicza składająca się z: Kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekan, polisorbat 80, sorbitanu oleinian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe plastikowe tuby z HDPE/LLDPE z białą szyjką HDPE i uszczelką typu peel-off, z białą zakrętką z PP, w tekturowym pudełku. Dostępne wielkości opakowań: 1 tuba po 30 g 1 tuba po 45 g 1 tuba po 60 g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Neladap, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neladap, 3 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera: 3 mg (0,3% w/w) adapalenu benzoilu nadtlenek z wodą, co odpowiada 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku bezwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,0% w/w) oraz 3 mg/g (0,3% w/w) polisorbatów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel o barwie białej do bardzo bladej żółtej.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania na skórę w leczeniu trądziku pospolitego z zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 4.2 i 5.1). Neladap jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia z trądzikiem raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zwykle między 1 a 4 tygodniem leczenia. Jeśli po 4-8 tygodniach leczenia nie nastąpi poprawa, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji leczenia. Dostępny jest również żel o mniejszej mocy (Neladap, 1 mg/g + 25 mg/g, żel), którego stosowanie należy rozważyć u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1). Jeśli cała twarz pokryta jest licznymi grudkami i krostkami, zwiększone korzyści kliniczne obserwowano u osób leczonych żelem z adapalenem z benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5% w porównaniu z terapią referencyjną (żel z adapalenem i z benzoilu nadtlenkiem o mocy 1 mg/g + 25 mg/g).

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Lekarz może wybrać pomiędzy dwoma stężeniami na podstawie aktualnego stanu klinicznego pacjenta oraz nasilenia objawów. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności żelu z adapalenem i z benzoilu nadtlenkiem u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podawania Podanie wyłącznie na skórę. Cienką warstwę żelu należy nanieść na zmienione chorobowo obszary na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Zaleca się zastosować ilość o wielkości ziarna groszku na każdy obszar twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4). Pacjentów należy poinformować o konieczności umycia rąk po zastosowaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Kosmetyki można nakładać po wchłonięciu produktu leczniczego. Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających, stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite przerwane leczenia.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciąża (patrz punkt 4.6) - Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Neladap nie należy stosować na uszkodzoną lub popękaną skórę (skaleczenia lub otarcia) oraz na skórę z wypryskami lub oparzeniami słonecznymi. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z oczami, ustami, nozdrzami lub błonami śluzowymi. Jeśli produkt leczniczy dostanie się do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. Jeśli pojawi się uczulenie na którykolwiek ze składników tego produktu leczniczego należy przerwać jego stosowanie. Należy unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne lub promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Neladap z jakimkolwiek farbowanym materiałem w tym z włosami i tkaninami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym, że u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo-torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania żelu u takich pacjentów ze względu na ryzyko niezadowalającej odpowiedzi na leczenie. Ten produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu co odpowiada 4% w/w, który może powodować podrażnienie skóry. Ten produkt leczniczy zawiera polisorbaty, które mogą powodować reakcje alergiczne. Ten lek może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego na g żelu, jako produkt rozkładu benzoilu nadtlenku. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynika, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę i jednocześnie z żelem. Jednak, nie należy stosować jednocześnie retynoidów lub benzoilu nadtlenku lub leków o podobnym mechanizmie działania. Należy zachować ostrożność stosując kosmetyki o działaniu złuszczającym, podrażniającym i wysuszającym, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie a substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko wydalany. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby wystąpiła interakcja kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Doustne podawanie retynoidów wiąże się z występowaniem wad wrodzonych. Ogólnie przyjmuje się, że retynoidy podawane miejscowo, stosowane zgodnie z informacją o produkcie, powodują niewielką ekspozycję ogólnoustrojową ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę. Jednak mogą istnieć indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczyniają się do zwiększonego narażenia ogólnoustrojowego. Ciąża Adapalen i benzoilu nadtlenek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na rozrodczość po stosowaniu dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt lub mleka kobiet po zastosowaniu na skórę. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących szczurów stwierdzono przenikanie adapalenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka, nie należy nanosić żelu na klatkę piersiową.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi z żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub benzoilu nadtlenku na płodność u szczurów w badaniach dotyczących rozrodczości (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Neladap nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem, należą reakcje w miejscu podania o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i pieczeniem/kłującym bólem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości stosowania co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę. Reakcje te występują na ogół na początku leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów i częstości występowania, zgodnie z następująca konwencją: bardzo często: (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako kontrolę zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstośćwystępowania	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Rumień powieki
Nieznana*	Obrzęk powieki
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezje (mrowienie w miejscu podania)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Nieznana*	Uczucie ucisku w gardle, duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry, rumień,łuszczenie się skóry
Niezbyt często	Suchość skóry, świąd, wysypka

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Nieznana*

Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka,oparzenie w miejscu podania**

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

* Dane z obserwacji po dopuszczeniu do obrotu zgłaszane od pierwszego na świecie wprowadzenia do obrotu żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,1% + 2,5%, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości. **W większości przypadków „oparzenie w miejscu podania” było powierzchowne, jednak zgłaszano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Działania niepożądane dotyczące skóry występowały częściej po stosowaniu żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g niż po niższym stężeniu żelu (adapalen 0,1% + benzoilu nadtlenek 2,5%) w porównaniu do podłoża. W głównym badaniu (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji leczonej żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem oraz u 3,7% w populacji leczonej żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w porównaniu z grupą, u której zastosowano podłoże żelu (2,9%).

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Dodatkowo do działań niepożądanych wymienionych powyżej, w badaniach klinicznych zgłaszano również inne działania niepożądane po zastosowaniu żelu z adapalenem 0,1% + benzoilu nadtlenkiem 2,5%, wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek: - Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem, to kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia (często) i oparzenia słoneczne (niezbyt często). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Neladap przeznaczony jest tylko do stosowania na skórę raz na dobę. Zastosowanie większej ilości żelu może spowodować ciężkie podrażnienie. W takim wypadku należy przerwać leczenie, aż zmiany na skórze ustąpią. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo. Retynoidy przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Neladap zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. - Adapalen: Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania profilu biochemicznego i farmakologicznego wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Pod względem mechanizmu działania, adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu prowadzi do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co przyczynia się do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen zmniejsza komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. - Benzoilu nadtlenek : Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wynika z jego dużej lipofilności, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 217 pacjentów leczono żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5%, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen o mocy 0,1% + benzoilu nadtlenek w stężeniu 2,5% i 69 pacjentów podłożem żelu. Kryteria skuteczności były następujące: - Odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA ). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek. - Bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 roku), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%). W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych obszarów ciała zmienionych chorobowo w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany: - porównanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5% z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4) - porównanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 0,3% + 2,5% z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4) Wyniki dotyczące skuteczności w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA = 3 i 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+benzoilu nadtlenek 0,3%+2,5%, żel (N=217)	Adapalen+benzoilu nadtlenek0,1% + 2,5%, żel (N=217)a	Podłoże żelu (N=69)
Odsetek powodzeń(poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku”)	33,7%b	27,3%c	11,0%
Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	27,8b (68,7%)	26,5%(69,3%)	13,2(39,2%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych, średniezmniejszenie bezwzględne (procentowe)	40,5b (68,3%)	40%(68,0%)	19,7(37,4%)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności adapalenu + benzoilu nadtlenku o mocy 0,3% 2,5%, do niższej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenku 2,5%, ani do porównania mniejszej mocy adapalenu 0,1% + benzoilu nadtlenku 2,5% do podłoża żelu b p<0,001 w porównaniu do podłoża W tabeli 3 przedstawiono wyniki podstawowych badań skuteczności w populacji pacjentów z trądzikiem o ciężkim nasileniu. Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA = 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+benzoilu nadtlenek 0,3%+2,5%, żel(N=106)	Adapalen+benzoi lu nadtlenek 0,1%+2,5%, żel(N=112)	Podłoże żelu (N=34)
Odsetek powodzeń(poprawa o minimum 2 stopnie i wskaźnik IGA „wolny odtrądziku” lub „prawie wolny od trądziku”)	31,9% a	20,5%	11,8%

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana liczby zmian zapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne(procentowe)	37,3b (74,4%)	30,2%(68%)	14,3(33,0%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszenie bezwzględne(procentowe)	46,3b (72,1%)	43,9%(68,4%)	17,8(30,8%)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI= imputacja wielokrotna; ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intent-to-treat) a p=0,029 w porównaniu do podłoża b p<0,001 w porównaniu do podłoża Żel zawierający adapalen i benzoilu nadtlenek o mocy 1 mg/g + 25 mg/g był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny. U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA 3), stosowanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g nie wykazał lepszej skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IGA 4) osiągnięto wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża wynosiła 8,8%).

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs. lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n = 67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, ze średnią liczbą zmian trądzikowych wynoszącą 40 (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowy ch obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym. Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka. Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%). Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej adapalen i benzoilu nadtlenek o mocy 3 mg/g + 25 mg/g na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24 tygodniu badania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie produktu leczniczego zmniejszyło całkowitą liczbę blizn trądzikowych (patrz Tabela 4). Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF)	Adapalen+benzoilu nadtlenek0,3% + 2,5% żel	Podłoże żelu	Różnica w leczeniu	Wynik statystyczny
Średnia ± SD	9,5 ± 5,5	13,3 ± 7,4	-3,7 ± 4,4

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana	8,0	13,0	-3,0	p<0,0001
(Q1, Q3)	(6,0; 12,0)	(8,0; 19,0)	(-7,0; 0,0)
(Min, Max)	(0, 27)	(0, 36)	(-16, 3)

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Żel z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g przede wszystkim zmniejszał blizny o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynosiła 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu wynosiła 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu w porównaniu z podłożem żelu wynosiła -3,1 ± 4,1), podczas gdy zmniejszenie blizn o wielkości > 4 mm było mniejsza (średnia dla żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem wynosiła 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu wynosiła 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża żelu wynosiła - ,6 ± 1,5). Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy, na których stosowano żel i połówek twarzy, na których stosowano podłoże żelu. Wykres 1

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dotyczące stosowania żel z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g u 26 dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie raz na dobę na wszystkie potencjalnie zmienione chorobowo obszary w okresie 4 tygodni, średnia dawka 2,3 grama na dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem o mocy 3 mg/g + 25 mg/g stosowanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/ml), ze średnią wartością C max 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC 0-24 h 2,49 ± 1,21 ng godz./ml. U pacjentów z największą ekspozycją wartości C max i AUC 0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/ml i 6,41 ng godz./ml.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem (o mocy 1 mg/g + 25 mg/g i o mocy 3 mg/g + 25 mg/g) wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu. Przenikanie nadtlenku benzoilu przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalne badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, fototoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na rozrodczość u szczurów i królików. Wykazano działanie teratogenne po zastosowaniu dużych dawek ogólnoustrojowych (dawki doustne od 25 mg/kg mc. na dobę). Po zastosowaniu mniejszych dawek (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc. na dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania na zwierzętach z zastosowaniem żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem obejmują badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności po podaniu wielokrotnym na skórę u szczurów, psów i świnek do 13 tygodni, wykazały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi produktów złożonych, zawierających nadtlenek benzoilu. Ogólnoustrojowe narażenie na adapalen po wielokrotnym podaniu na skórę zwierząt produktu złożonego jest bardzo małe, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze nadtlenek benzoilu jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego i po wchłonięciu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie narażenia ogólnoustrojowego. Toksyczny wpływ adapalenu na rozrodczość badano po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc. na dobę. Badanie toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój, przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych benzoilu nadtlenku do 1000 mg/kg mc na dobę (5 ml/kg), wykazało że benzoilu nadtlenek nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

na dobę. Ocena ryzyka dla środowiska (ERA) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6). Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600 Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona Sepineo P600 to złożona substancja pomocnicza składająca się z: Kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekan, polisorbat 80, sorbitanu oleinian. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe plastikowe tuby z HDPE/LLDPE z białą szyjką HDPE i uszczelką typu peel-off, z białą zakrętką z PP, w tekturowym pudełku. Dostępne wielkości opakowań: 1 tuba po 15 g 1 tuba po 30 g 1 tuba po 45 g 1 tuba po 60 g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Neladap, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arsifast, 1 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden gram żelu zawiera: adapalenu 1 mg (0,1% w/w) (Adapalenum) benzoilu nadtlenek z wodą w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku, bezwodnego (Benzoylis peroxidum) Substancja pomocnicza o znanym działaniu : glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,00%) i polisorbat 3 mg/g (0,3% w/w). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel o barwie białej do bardzo jasnej żółtej.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania na skórę w leczeniu trądziku pospolitego z występującymi zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkt 5.1). Arsifast jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 9 lat i starszych.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry zajęty przez trądzik raz na dobę wieczorem, na czystą i suchą skórę. Opuszkami palców należy nanosić cienką warstwę żelu, omijając okolicę oczu i ust (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi podrażnienie, należy zalecić pacjentowi zastosowanie kremów nawilżających, które nie wpływają na tworzenie się zaskórników, rzadsze stosowanie produktu leczniczego (np. co drugi dzień), czasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1 a 4 tygodniem leczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenek u dzieci w wieku poniżej 9 lat. Sposób podania Podanie wyłącznie na skórę. Pacjentów należy poinstruować, aby myli ręce po zastosowaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciąża (patrz punkt 4.6) - Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Arsifast nie należy nanosić na uszkodzoną lub popękaną skórę (rozcięcia lub otarcia) oraz na skórę z egzemą lub poparzeniem słonecznym. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Arsifast z oczami, ustami, nozdrzami i błonami śluzowymi. W razie dostania się produktu leczniczego do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. W razie pojawienia się uczulenia na którykolwiek składnik tego produktu leczniczego należy przerwać jego stosowanie. Unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Arsifast z jakimkolwiek farbowanym materiałem, np. tkaninami lub włosami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu, co odpowiada 4% w/w i może powodować podrażnienia skóry.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat, który może powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy może zawierać do 2,5 mg kwasu benzoesowego w 1 g żelu, będącego produktem degradacji nadtlenku benzoilu. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z produktem leczniczym Arsifast. Jednak nie należy stosować jednocześnie produktu Arsifast z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie, jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Adapalen i benzoilu nadtlenek są przeciwwskazane do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu i benzoilu nadtlenku do mleka zwierząt oraz ludzi po naniesieniu na skórę. Nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego Arsifast na dziecko karmione piersią, ponieważ ogólnoustrojowy wpływ produktu leczniczego na kobietę karmiącą piersią jest znikomy. Produkt leczniczy Arsifast można stosować w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z tym żelem, nie należy go nanosić na klatkę piersiową. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi adapalenu i benzoilu nadtlenku w postaci żelu.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub benzoilu nadtlenku na płodność u szczurów w badaniach reprodukcyjnych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Arsifast może powodować wymienione poniżej działania niepożądane w miejscu podania:

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów wg MedDRA	Częstość występowania działania niepożądanego	Działanie niepożądane
Zaburzenia oka	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)*	Obrzęk powiek
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)*	Uczucie ucisku w gardle, duszność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często (≥1/100 do <1/10)	Suchość skóry, zapalenie kontaktowe skóryz podrażnienia, uczucie pieczenia, podrażnienie skóry, rumień, złuszczanie się skóry(łuszczenie)
Niezbyt często (≥1/1000 do 1/100)	Świąd skóry, oparzenia słoneczne
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, swędzenie twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki na skórze, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka,oparzenie w miejscu aplikacji**

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

*Dane z nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Jeśli po naniesieniu tego produktu leczniczego pojawia się podrażnienie skóry (zaczerwienienie, suchość, łuszczenie się lub pieczenie skóry oraz ból skóry (kłujący ból)), to jego intensywność jest łagodna lub umiarkowana, a objawy tolerancji miejscowej osiągają najwyższe nasilenie w czasie pierwszego tygodnia stosowania, po czym ustępują samorzutnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa : https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Arsifast przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo; Retynoidy do stosowania miejscowego; kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Arsifast zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. Benzoilu nadtlenek Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u pacjentów w wieku 12 lat i starszych: Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenku stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub więcej (średni wiek: 18,3 roku, w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem. Kryteria skuteczności były następujące: - odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA (ang. Investigator’s Global Assessment ). - zmiana w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego (określona w procentach): liczby wykwitów zapalnych, liczby wykwitów niezapalnych, łącznej liczby wykwitów skórnych.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast skojarzone wyniki obu badań - w Tabeli 2. W obu badaniach adapalen i benzoilu nadtlenek okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu adapalenu i benzoilu nadtlenku było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia adapalenem i benzoilu nadtlenkiem był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku. Tabela 1. Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1
Badanie 1Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+benzoilu nadtlenek N=149	Adapalen N=148	Benzoilu nadtlenek N=149	Podłoże żeluN=71
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku)	41 (27,5%)	23 (15,5%) p=0,008	23 (15,4%) p=0,003	7 (9,9%) p=0,002
Mediana redukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	17 (62,8%)	13 (45,7%) p<0,001	13 (43,6%) p<0,001	11 (37,8%) p<0,001
liczby wykwitów niezapalnych	22 (51,2%)	17 (33,3%) p<0,001	16 (36,4%) p<0,001	14 (37,5%) p<0,001
łącznej liczby wykwitów	40 (51,0%)	29 (35,4%) p<0,001	27 (35,6 %) p<0,001	26 (31,0%) p<0,001
Badanie 2
Badanie 2Tydzień 12, dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+benzoilu nadtlenek N=415	Adapalen N=420	Benzoilu nadtlenek N=415	PodłożeN=418
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów „bez” lub „prawie bez” trądziku)	125 (30,1%)	83 (19,8%) p<0,001	92 (22,2%) p=0,006	47 (11,3%) p<0,001

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana redukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	16 (62,1%)	14 (50,0%) p<0,001	16 (55,6%) p=0,068	10 (34,3%) p<0,001
liczby wykwitów niezapalnych	24 (53,8%)	22 (49,1%) p=0,048	20 (44,1%) p<0,001	14 (29,5%) p<0,001
łącznej liczby wykwitów	45 (56,3%)	39 (46,9%) p=0,002	38 (48,1%) P<0,001	24 (28,0%) p<0,001

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

	Adapalen+benzoilu nadtlenek N=564	Adapalen N=568	Benzoilu nadtlenek N=564	Podłoże żeluN=489
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub„prawie bez”trądziku)	166 (29,4%)	106 (18,7%)	115 (20,4%)	54 (11,1%)
Medianaredukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	16,0 (62,1)	14,0 (50,0)	15,0 (54,0)	10,0 (35,0)
liczby wykwitówniezapalnych	23,5 (52,8)	21,0 (45,0)	19,0 (42,5)	14,0 (30,7)
łącznej liczby wykwitów	41,0 (54,8)	34,0 (44,0)	33,0 (44,9)	23,0 (29,1)

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u dzieci w wieku od 9 do 11 lat: Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat ), u których występował trądzik pospolity, którego ciężkość w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i ze zmianami (minimalnie 20, lecz nie więcej niż 100) zapalnymi i (lub) niezapalnymi na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem raz na dobę przez 12 tygodni. Wyniki przeprowadzonego badanie klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w leczeniu trądziku twarzy w specyficznej dziecięcej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych wcześniejszych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w porównaniu z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12. tygodnia leczenia.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 3
Tydzień 12dane z ostatniej obserwacji (LOCF); grupa objęta leczeniem (ITT)	Adapalen+benzoilu nadtlenek N=142	Podłoże żeluN=143
Liczba powodzeń (odsetek pacjentów„bez” lub „prawie bez” trądziku)	67 (47,2%)	22 (15,4%)
Mediana redukcji (%) dotycząca:
liczby wykwitów zapalnych	6 (62,5%)	1 (11,5%)
liczby wykwitów niezapalnych	19 (67,6%)	5 (13,2%)
łącznej liczby wykwitów	26 (66,9%)	8 (18,4%)

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 1 mg/g. W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem o stałym składzie obu składników lub adapalenem 1 mg/g w warunkach maksymalnych (nanoszenie 2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml). Niewielkie stężenie adapalenu (C max pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek, i w trzech próbkach od osób leczonych adapalenem 1 mg/g w żelu. Najwyższe AUC 0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem ze stałym składem obu składników wyniosło 1,99 ng·h/ml.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich badaniach klinicznych obejmujących różne produkty lecznicze adapalenu 1 mg/g, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała. Przenikanie benzoilu nadtleneku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg mc./dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6 mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi produktów leczniczych złożonych, zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych benzoilu nadtlenku w wysokości do 1000 mg/kg mc./dobę (5 ml/kg), wykazało, że benzoilu nadtlenek nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600* Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona *Sepineo P600 jest złożoną substancją pomocniczą składającą się z: kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekan, polisorbat 80 , sorbitanu oleinian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała plastikowa tuba z HDPE/LLDPE z białą szyjką HDPE i uszczelką typu peel-off z aluminium, z białą zakrętką z PP. Dostępne wielkości opakowań: - tuba 30g - tuba 45g - tuba 60g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Arsifast, Żel, 1 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arsifast, 3 mg/g + 25 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden gram żelu zawiera: adapalenu 3 mg (0,3% w/w) (Adapalenum) benzoilu nadtlenek z wodą w ilości odpowiadającej 25 mg (2,5% w/w) benzoilu nadtlenku, bezwodnego (Benzoylis peroxidum) Substancja pomocnicza o znanym działaniu : glikol propylenowy (E1520) 40 mg/g (4,00%) i polisorbat 3 mg/g (0,3% w/w). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Jednorodny, nieprzezroczysty żel o barwie białej do bardzo jasnej żółtej.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ten produkt leczniczy jest wskazany do stosowania na skórę w leczeniu trądziku pospolitego z występującymi zaskórnikami, grudkami i krostkami (patrz punkty 4.2 i 5.1). Arsifast jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 12 lat i starszych.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Żel należy nanosić na cały obszar skóry twarzy i tułowia zajęty przez trądzik raz na dobę, wieczorem, na czystą i suchą skórę. Czas trwania leczenia powinien być określony przez lekarza na podstawie stanu klinicznego pacjenta oraz odpowiedzi terapeutycznej na leczenie. Pierwsze objawy poprawy stanu klinicznego pojawiają się zazwyczaj między 1. a 4. tygodniem leczenia. Jeśli nie zostanie zaobserwowana poprawa po 4-8 tygodniach leczenia, należy ponownie rozważyć korzyści z kontynuacji. Dostępna jest niższa dawka tego żelu (Arsifast, 1 mg/g + 25 mg/g, żel), którego użycie rozważyć należy u pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym nasileniu (patrz punkt 5.1). W przypadku pokrycia całej twarzy licznymi grudkami i krostkami, obserwowano zwiększone korzyści kliniczne u pacjentów leczonych adapalenem i benzoilu nadtlenkiem (3 mg/g + 25 mg/g) w porównaniu z terapią referencyjną (adapalen i benzoilu nadtlenek, 1 mg/g + 25 mg/g).

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Lekarz może dokonać wyboru pomiędzy dwoma stężeniami opierając się na aktualnym stanie klinicznym pacjenta oraz nasileniu objawów. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku w żelu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat Sposób podania Podanie wyłącznie na skórę. Nanosić cienką warstwę żelu na zajęte obszary skóry na twarzy i (lub) tułowiu raz na dobę, po myciu. Nanieść ilość wielkości ziarna groszku na każdą okolicę twarzy (np. na czoło, brodę, każdy policzek), unikając oczu i warg (patrz punkt 4.4). Pacjentom należy zalecić, aby myli ręce po nałożeniu produktu leczniczego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dawkowanie

Kosmetyki można nakładać po wyschnięciu produktu leczniczego. Jeśli wystąpi podrażnienie, pacjentowi należy zalecić stosowanie, odpowiednio do potrzeb, niekomedogennych produktów nawilżających oraz stosowanie produktu leczniczego z mniejszą częstością (np. co drugi dzień), tymczasowe przerwanie jego stosowania lub całkowite odstawienie go.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciąża (patrz punkt 4.6) - Kobiety planujące zajście w ciążę (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Arsifast nie należy nanosić na uszkodzoną lub popękaną skórę (rozcięcia lub otarcia) oraz na skórę z egzemą lub poparzeniem słonecznym. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Arsifast z oczami, ustami, nozdrzami i błonami śluzowymi. W razie dostania się produktu leczniczego do oka, należy przepłukać je natychmiast ciepłą wodą. W razie pojawienia się uczulenia na którykolwiek składnik tego produktu leczniczego należy przerwać jego stosowanie. Unikać nadmiernego narażenia na promieniowanie słoneczne i promieniowanie UV. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Arsifast z jakimkolwiek farbowanym materiałem, np. tkaninami lub włosami, ponieważ może to spowodować odbarwienie lub zmianę koloru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku w żelu u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub głębokim trądzikiem guzkowo-torbielowatym.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ u pacjentów z ciężkim trądzikiem guzkowym lub guzkowo-torbielowatym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trwałych blizn wtórnie do zmian trądzikowych, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Arsifast 3 mg/g + 25 mg/g w żelu u takich pacjentów w związku z ryzykiem uzyskania niezadowalającej reakcji na leczenie. Produkt leczniczy zawiera 40 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym gramie żelu, co odpowiada 4% w/w i może powodować podrażnienia skóry. Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat, który może powodować reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy może zawierać do 2,5 mg kwas benzoesowy w 1 g żelu, będącego produktem degradacji nadtlenku benzoilu. Kwas benzoesowy może powodować miejscowe podrażnienie.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem można stwierdzić, że nie ma znanych interakcji z innymi produktami leczniczymi, które mogłyby być stosowane na skórę jednocześnie z produktem leczniczym Arsifast. Jednak nie należy stosować jednocześnie produktu Arsifast z innymi retynoidami, benzoilu nadtlenkiem lub lekami o podobnym mechanizmie działania. Ostrożnie stosować kosmetyki złuszczające, podrażniające i wysuszające, ponieważ mogą one nasilać działanie podrażniające podczas jednoczesnego stosowania z tym produktem leczniczym. Wchłanianie adapalenu przez skórę ludzką jest niewielkie (patrz punkt 5.2), dlatego też wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Interakcje

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie, jest on całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany. Dlatego też potencjalne interakcje kwasu benzoesowego z produktami leczniczymi o działaniu ogólnoustrojowym są mało prawdopodobne.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Adapalen i benzoilu nadtlenek są przeciwwskazane do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania adapalenu miejscowo u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których podawano adapalen doustnie, wykazały działanie toksyczne na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenia kliniczne ze stosowanym miejscowo adapalenem i benzoilu nadtlenkiem u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli ten produkt leczniczy jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania adapalenu i benzoilu nadtlenuk do mleka zwierząt oraz ludzi po naniesieniu na skórę. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących szczurów stwierdzono przenikanie adapalenu do mleka po doustnym lub dożylnym podaniu adapalenu. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu lub czasowym wstrzymaniu leczenia tym żelem należy podjąć po uwzględnieniu korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. W okresie karmienia piersią, aby uniknąć narażenia dziecka na kontakt z tym żelem, nie należy go nanosić na klatkę piersiową.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w postaci żelu. Nie stwierdzono jednak wpływu adapalenu lub benzoilu nadtlenku na płodność u szczurów w badaniach reprodukcyjnych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Arsifast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Można się spodziewać wystąpienia działań niepożądanych na skórze u około 10% pacjentów. Do związanych z leczeniem działań niepożądanych, które były na ogół uznane za powiązane ze stosowaniem produktu leczniczego Arsifast , należą reakcje w miejscu aplikacji o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, takie jak podrażnienie skóry charakteryzujące się głównie łuszczeniem, suchością, rumieniem i paleniem/pieczeniem. Zaleca się zastosowanie kremu nawilżającego, tymczasowe zmniejszenie częstości aplikacji do nakładania produktu co drugi dzień lub tymczasowe przerwanie jego stosowania, aż będzie można powrócić do stosowania raz na dobę. Reakcje te występują na ogół wcześnie w trakcie leczenia i zazwyczaj z czasem stopniowo ustępują.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania, zgodnie z następująca konwencją: bardzo często: (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i zostały opisane po zastosowaniu adapalenu i benzoilu nadtlenku w badaniu klinicznym fazy 3., w którym jako produkt kontrolny zastosowano podłoże produktu (patrz tabela 1). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Rumień powieki
Nieznana*	Obrzęk powieki
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana*	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezje (mrowienie w miejscu aplikacji)
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Nieznana*	Uczucie ucisku w gardle, duszność

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Atopowe zapalenie skóry, wyprysk, uczucie pieczenia skóry, podrażnienie skóry
Niezbyt często	Suchość skóry, świąd, wysypka
Nieznana*	Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, obrzęk twarzy, ból skóry (piekący ból), pęcherzyki, przebarwienie skóry (nadmierne zabarwienie lub odbarwienie), pokrzywka, oparzenie w miejscuaplikacji**

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

*Dane z nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszone od czasu globalnego wprowadzenia na rynek żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 1 mg/g + 25 mg/g, pochodzące z populacji o nieznanej wielkości **W większości przypadków „oparzenie w miejscu aplikacji” było powierzchowne, jednak notowano przypadki oparzenia drugiego stopnia lub ciężkiego oparzenia. Działania niepożądane dotyczące skóry były częstsze przy stosowaniu adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g w żelu niż przy stosowaniu adapalenu i benzoilu nadtlenku 1 mg/g + 25 mg/g w żelu w porównaniu do podłoża. W głównych badaniach (patrz punkt 5.1) działania niepożądane związane ze skórą wystąpiły u 9,2% badanych w mieszanej populacji, leczonych adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 3 mg/g + 25 mg/g w żelu oraz u 3,7% w populacji leczonej adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 1 mg/g + 25 mg/g w żelu, w porównaniu z grupą u której zastosowano podłoże żelu – 2,9%.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Poza niektórymi z działań niepożądanych wymienionych powyżej opisywano również występowanie innych działań niepożądanych po zastosowaniu produktu leczniczego adapalenu i benzoilu nadtlenku 1 mg/g + 25 mg/g w żelu, wcześniej dopuszczonego do obrotu produktu złożonego zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek: - Innymi działaniami niepożądanymi, które opisywano w badaniach klinicznych z użyciem adapalenu i benzoilu nadtlenku w żelu, są podrażnieniowe kontaktowe zapalenie skóry (występujące często) i oparzenia słoneczne (występujące niezbyt często). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa : https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Arsifast przeznaczony jest wyłącznie do stosowania raz na dobę na skórę. Nadmierne stosowanie żelu może spowodować poważne podrażnienie. W takim przypadku pacjent musi przerwać leczenie i odczekać, aż skóra się zregeneruje. W razie przypadkowego połknięcia produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo; Retynoidy do stosowania miejscowego; kod ATC: D10AD53 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Arsifast zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się. Adapalen Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Z mechanistycznego punktu widzenia adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego. Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro ; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem. Benzoilu nadtlenek Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes , które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy C. acnes . Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym działanie adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g w żelu z działaniem podłoża żelu, z udziałem 503 pacjentów z trądzikiem.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 217 pacjentów leczono adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w stężeniu 3 mg/g + 25 mg/g w żelu, 217 pacjentów leczono żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek w stężeniu 1 mg/g + 25 mg/g i 69 pacjentów – podłożem żelu. Kryteria skuteczności były następujące: - odsetek powodzeń zdefiniowany jako udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” po 12 tygodniach leczenia, z poprawą o co najmniej dwa stopnie wskaźnika ogólnej oceny przez lekarza (ang. Investigator’s Global Assessment, IGA). Wskaźnik IGA „wolny od trądziku” odpowiadał czystej skórze, bez zmian zapalnych czy niezapalnych. Wskaźnik IGA „prawie wolny od trądziku” odpowiadał obecności niewielkiej liczby rozproszonych zaskórników i niewielkiej liczby małych grudek. - bezwzględna zmiana po 12 tygodniach leczenia w stosunku do stanu wyjściowego liczby zmian zapalnych i niezapalnych.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas oceny początkowej u 50% pacjentów włączonych do badania nasilenie trądziku oceniano jako „umiarkowane” (IGA=3), a u 50% jako „ciężkie” (IGA=4). W całej badanej populacji dozwolona była obecność maksymalnie dwóch guzków. Jeśli chodzi o liczbę zmian, u pacjentów było średnio obecnych po 98 zmian łącznie (zakres: 51–226), przy czym średnia liczba zmian zapalnych wynosiła 38 (zakres: 20–99), a średnia liczba zmian niezapalnych wynosiła 60 (zakres: 30–149). Pacjenci byli w wieku od 12 do 57 lat (średni wiek: 19,6 roku), przy czym 273 (54,3%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Do badania włączono podobną liczbę mężczyzn (47,7%) i kobiet (52,3%). W tym kluczowym badaniu u 55,2% pacjentów w grupie z chorobą o ciężkim nasileniu trądzik występował na tułowiu. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem w miarę potrzeb, raz na dobę, wieczorem.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono analizy statystyczne w celu porównania i zinterpretowania wyników badania w sposób stopniowany: - porównanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 3 mg/g + 25 mg/g z podłożem żelu w ogólnej populacji pacjentów z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (IGA=3 i IGA=4) - porównanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 3 mg/g + 25 mg/g z podłożem żelu w podgrupie pacjentów z trądzikiem o nasileniu ciężkim (IGA=4). Wyniki dotyczące skuteczności w połączonych populacjach pacjentów z trądzikiem o umiarkowanym i ciężkim nasileniu przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność kliniczna w całej populacji: pacjenci z trądzikiem pospolitym o umiarkowanym i ciężkim nasileniu po 12 tygodniach (połączone wskaźniki IGA=3 i 4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g, żel(N=217)	Adapalen+benzoilu nadtlenek1 mg/g + 25 mg/g, żel (N=217)a	Podłoże żelu (N=69)
Odsetek powodzeń (poprawa o minimum2 stopnie i wskaźnik IGA„wolny od trądziku” lub„prawie wolny od trądziku”)	33,7%b	27,3%c	11,0%
Zmiana liczby zmian zapalnych,średnie zmniejszenie bezwzględne (procentowe)	27,8b(68,7%)	26,5%(69,3%)	13,2(39,2%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	40,5b (68,3%)	40%(68,0%)	19,7(37,4%)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI (ang. Multiple Imputation ) = imputacja wielokrotna; ITT (ang. Intent-to-treat ) = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem a Badanie nie zostało zaplanowane i nie dawało możliwości do oficjalnego porównania skuteczności adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g do niższej mocy adapalenu i benzoilu nadtlenku 1 mg/g + 25 mg/g ani do porównania mniejszej mocy adapalenu i benzoilu nadtlenku 1 mg/g + 25 mg/g do podłoża żelu b p<0,001 w porównaniu do podłoża. W tabeli 3 przedstawiono wyniki podstawowych analiz skuteczności w populacji pacjentów z trądzikiem o ciężkim nasileniu. Tabela 3: Skuteczność kliniczna u pacjentów z trądzikiem pospolitym o ciężkim nasileniu (wskaźnik IGA=4, MI, populacja ITT)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Adapalen+benzoilu nadtlenek3 mg/g + 25 mg/g, żel (N=106)	Adapalen+benzoilu nadtlenek1 mg/g + 25 mg/g, żel (N=112)	Podłoże żelu (N=34)
Odsetek powodzeń (poprawa o minimum2 stopnie i wskaźnik IGA„wolny od trądziku” lub„prawie wolny od trądziku”)	31,9% a	20,5%	11,8%
Zmiana liczby zmian zapalnych,średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	37,3b(74,4%)	30,2%(68%)	14,3(33,0%)
Zmiana liczby zmian niezapalnych, średnie zmniejszeniebezwzględne (procentowe)	46,3b (72,1%)	43,9%(68,4%)	17,8(30,8%)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

MI = imputacja wielokrotna; ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem a p=0,029 w porównaniu do podłoża b p<0,001 w porównaniu do podłoża. Żel zawierający adapalen i benzoilu nadtlenek 1 mg/g + 25 mg/g był uwzględniony w tym badaniu jako lek referencyjny. U pacjentów, u których trądzik oceniono jako mający „umiarkowane” nasilenie (wskaźnik IGA=3), adapalen i benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g nie wykazało przewagi w skuteczności w porównaniu do leczenia referencyjnego. W analizie obejmującej pacjentów z trądzikiem ocenionym jako mający „ciężkie” nasilenie (wskaźnik IG= 4) osiągnięto wyższą skuteczność w porównaniu do podłoża żelu z różnicą w leczeniu 20,1% (31,9% w porównaniu do 11,8%; 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), czego nie osiągnięto podczas leczenia produktem referencyjnym (różnica w leczeniu w porównaniu do podłoża – 8,8%). Działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem 3 mg/g + 25 mg/g na blizny trądzikowe oceniono w badaniu OSCAR.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Było to wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane podłożem badanie, z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy vs. lewa połowa twarzy), w którym uczestniczyli mężczyźni i kobiety w wieku od 16 do 35 lat (n=67), z trądzikiem pospolitym twarzy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, z wynoszącą 40 średnią liczbą zmian trądzikowych (18 zmian zapalnych, 22 zmiany niezapalne) po obu stronach twarzy. U zdecydowanej większości pacjentów (93%), występował trądzik o ogólnie umiarkowanym nasileniu. Zmiany trądzikowe były równomiernie rozłożone po obu stronach twarzy, nasilenie występowania blizn trądzikowych obejmowało po 12 blizn po każdej stronie twarzy, z przewagą blizn o wymiarach od 2 do 4 mm. U większości pacjentów (63%) występowały blizny o ogólnie łagodnym nasileniu, a u około 30% pacjentów występowały blizny o nasileniu umiarkowanym.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono mężczyzn i kobiety w wieku od 16 do 35 lat włącznie, z fototypem skóry typu od I do IV według skali Fitzpatricka. Populacja włączona do badania składała się głównie z kobiet (65,7%), większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86,6%), pozostałą część stanowili Azjaci (13,4%), pochodzenie etniczne nie zostało uwzględnione. Najczęściej występującymi fototypami skóry był typ II (47,8%) i typ III (34,3%), a pozostałą część stanowił typ IV (13,4%) i typ I (4,5%). Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani do grupy stosującej adapalen i benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g na jednej połowie twarzy i podłoże żelu na drugiej połowie twarzy, raz na dobę, wieczorem, przez okres 24 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była liczba zanikowych blizn trądzikowych, występujących na jednej połowie twarzy w 24. tygodniu badania.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie tego produktu leczniczego wiązało się ze zmniejszeniem całkowitej liczby blizn trądzikowych (patrz Tabela 4). Tabela 4: Całkowita liczba blizn trądzikowych (ITT/LOCF*)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba blizn trądzikowych(ITT/LOCF)	Adapalen i benzoilunadtlenek 3mg/g + 25 mg/g	Podłoże żelu	Różnicaw leczeniu	Wynik statystyczny
Średnia ± SD	9,5 ± 5,5	13,3 ± 7,4	-3,7 ± 4,4	p<0,0001
Mediana	8,0	13,0	-3,0
(Q1, Q3)	(6,0; 12,0)	(8,0; 19,0)	(-7,0; 0,0)
(Min, Max)	(0, 27)	(0, 36)	(-16, 3)

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

LOCF (ang. Last Observation Carried Forward) - dane z ostatniej obserwacji Adapalen i benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g powodował przede wszystkim redukcję blizn o wielkości od 2 do 4 mm (średnia dla adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g 9,0 ± 5,4; średnia dla podłoża żelu 12,1 ± 7,0; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -3,1 ± 4,1), podczas gdy redukcja blizn o wielkości >4 mm była mniejsza (średnia dla adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g 0,6 ± 0,8; średnia dla podłoża żelu 1,2 ± 1,9; średnia różnica w leczeniu względem podłoża żelu -0,6 ± 1,5). Wykres 1 przedstawia zmianę procentową całkowitej liczby blizn zanikowych obserwowaną podczas oceny połówek twarzy na których stosowano adapalen i benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g i połówek twarzy na których stosowano podłoże żelu. Wykres 1

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p, nieskorygowana dla wielokrotnych testów

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Przeprowadzono badanie farmakokinetyki obejmujące podawanie adapalenu i benzoilu nadtlenek 3 mg/g + 25 mg/g w żelu 26 pacjentom w wieku dorosłym i młodzieńczym (od 12 do 33 lat) z ciężkim trądzikiem pospolitym. U pacjentów zastosowano leczenie polegające na aplikacji raz dziennie produktu leczniczego na wszystkie potencjalnie zajęte okolice w okresie 4 tygodni, w średniej dawce 2,3 grama/dobę (zakres: 1,6-3,1 grama/dobę) adapalenu i benzoilu nadtlenku 3 mg/g + 25 mg/g w żelu nakładanego w postaci cienkiej warstwy na twarz, barki, górną część klatki piersiowej i górną część pleców. Po 4 tygodniach leczenia u 16 pacjentów (62%) stwierdzono mierzalne stężenie adapalenu w osoczu powyżej granicy oznaczalności (wartość LOQ 0,1 ng/ml), ze średnią wartością C max 0,16 ± 0,08 ng/ml i średnią wartością AUC 0-24 h 2,49 ± 1,21 ng·h/ml.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z największą ekspozycją wartości C max i AUC 0-24 h adapalenu wynosiły odpowiednio 0,35 ng/ml i 6,41 ng·h/ml. W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z żelami adapalenu i benzoilu nadtlenku (1 mg/g + 25 mg/g i 3 mg/g + 25 mg/g) wykazano, że benzoilu nadtlenek nie wpływa na przezskórne wchłanianie adapalenu. Przenikanie benzoilu nadtleneku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne, badanie toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczność, fototoksyczność i kancerogenność nie wykazują żadnych większych zagrożeń dla ludzi. Przeprowadzono badania toksycznego działania adapalenu, podawanego doustnie i na skórę, na reprodukcję na szczurach i królikach. Wykazano działanie teratogenne przy wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (dawki doustne od 25 mg/kg mc./dobę). W przypadku mniejszej ekspozycji na produkt leczniczy (podanie na skórę dawki 6mg/kg mc./dobę), obserwowane były zmiany liczby żeber lub kręgów. Badania żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek przeprowadzone na zwierzętach nawet do 13 tygodni obejmowały badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej u szczurów, psów i świń, wykazywały miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi produktów leczniczych złożonych, zawierających benzoilu nadtlenek. Ekspozycja ogólnoustrojowa na adapalen po wielokrotnym nanoszeniu na skórę zwierząt produktu leczniczego złożonego zawierającego adapalen, jest bardzo mała, co jest zgodne z klinicznymi danymi farmakokinetycznymi. W skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem. Ma to wpływ na zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Toksyczność reprodukcyjna adapalenu była badana po podaniu doustnym u szczurów pod kątem wpływu na płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozrodczość i płodność, przeżywalność miotu F1, wzrost i rozwój do odstawienia, a następnie wydajność reprodukcyjną po podaniu doustnym adapalenu w dawkach do 20 mg/kg/dobę.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawek doustnych benzoilu nadtlenku w wysokości do 1000 mg/kg mc./dobę (5 ml/kg), wykazało, że benzoilu nadtlenek nie wywołał teratogenności ani wpływu na funkcje rozrodcze w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę. Ocena ryzyka dla środowiska (ERA, ang. Environmental Risk Assessment ) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen ma potencjalnie bardzo trwały i toksyczny wpływ na środowisko (patrz punkt 6.6). Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że adapalen może stwarzać ryzyko dla środowiska wodnego.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy E1520 Glicerol Sepineo P600* Poloksamer 124 Disodu edetynian Sodu dokuzynian Woda oczyszczona *Sepineo P600 jest złożoną substancją pomocniczą składającą się z: kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu (1:1), izoheksadekan, polisorbat 80, sorbitanu oleinian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała plastikowa tuba z HDPE/LLDPE z białą szyjką HDPE i uszczelką typu peel-off z aluminium, z białą zakrętką z PP. Dostępne wielkości opakowań: - tuba 15g - tuba 30g - tuba 45g - tuba 60g Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Arsifast, Żel, 3 mg/g + 25 mg/g

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aknenormin, 10 mg, kapsułki miękkie Aknenormin, 20 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aknenormin 10 mg: 1 kapsułka miękka zawiera 10 mg izotretynoiny (Isotretinoinum). Aknenormin 20 mg: 1 kapsułka miękka zawiera 20 mg izotretynoiny (Isotretinoinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Aknenormin 10 mg kapsułki zawiera 132,8 mg oleju sojowego, rafinowanego; 7,7 mg oleju sojowego, częściowo uwodornionego; 5,3 mg sorbitolu oraz 0,0026 mg czerwieni koszenilowej (E124). Aknenormin 20 mg kapsułki zawiera 265,6 mg oleju sojowego, rafinowanego; 15,4 mg oleju sojowego, częściowo uwodornionego; 17,0 mg sorbitolu oraz 0,34 mg czerwieni koszenilowej (E124). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki miękkie Wygląd kapsułek: Aknenormin 10 mg: jasnofioletowe podłużne miękkie kapsułki, wypełnione żółto-pomarańczowym nieprzezroczystym lepkim płynem.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aknenormin 20 mg: kasztanowo-brązowe podłużne miękkie kapsułki, wypełnione żółto-pomarańczowym nieprzezroczystym lepkim płynem.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Ciężkie postaci trądziku (jak trądzik guzkowy, trądzik skupiony lub trądzik z ryzykiem powstawania trwałych blizn) oporne na odpowiednio przeprowadzone standardowe leczenie działającymi ogólnie lekami przeciwbakteryjnymi i lekami stosowanymi miejscowo.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Izotretynoinę może przepisywać jedynie lekarz mający doświadczenie w stosowaniu działających ogólnie retynoidów w przebiegu ciężkich postaci trądziku i pełną wiedzę o ryzyku związanym ze stosowaniem izotretynoiny oraz wymogach dotyczących monitorowania pacjenta podczas stosowania produktu leczniczego. Leczenie musi się odbywać pod kontrolą lekarza spełniającego te warunki. Kapsułki należy przyjmować doustnie raz lub dwa razy na dobę, z pokarmem. Dorośli, w tym młodzież i osoby w wieku podeszłym: Leczenie izotretynoiną należy rozpoczynać od dawki 0,5 mg/kg masy ciała na dobę. Odpowiedź na leczenie izotretynoiną oraz niektóre działania niepożądane zależą od dawki i różnią się u poszczególnych pacjentów. Z tego względu podczas terapii konieczne jest indywidualne dostosowanie dawki produktu leczniczego. Dla większości pacjentów odpowiednia dawka mieści się w zakresie od 0,5 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Dawkowanie

Długotrwała remisja oraz odsetek nawrotów choroby zależą bardziej od całkowitej dawki niż od czasu leczenia lub dawki dobowej. Wykazano, że przekroczenie dawki skumulowanej produktu leczniczego 120 – 150 mg/kg mc. nie przynosi istotnych dodatkowych korzyści. Czas trwania leczenia zależy od indywidualnej dawki dobowej. Zwykle leczenie przez 16 do 24 tygodni jest wystarczające do uzyskania remisji. U większości pacjentów objawy trądziku ustępują całkowicie po jednym cyklu leczenia. W razie stwierdzenia nawrotu można rozważyć ponowny cykl leczenia izotretynoiną z zastosowaniem takiej samej dawki dobowej oraz skumulowanej produktu leczniczego. Ze względu na to, że dalsze ustępowanie objawów trądziku może wystąpić w ciągu 8 tygodni po zakończeniu leczenia, nie należy brać pod uwagę ponownego cyklu leczenia przed upływem tego czasu. Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek leczenie należy rozpoczynać od mniejszej dawki (np.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Dawkowanie

10 mg na dobę). Dawkę należy następnie zwiększać do 1 mg/kg mc. na dobę lub do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Dzieci i młodzież: Izotretynoina nie jest wskazana w leczeniu trądziku przed okresem dojrzewania i nie zaleca się jej stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Stosowanie u pacjentów nietolerujących produktu leczniczego: U pacjentów z ciężką nietolerancją zalecanej dawki produktu leczniczego można kontynuować leczenie mniejszą dawką leku. Wiąże się to z dłuższym czasem leczenia oraz większym ryzykiem nawrotu choroby. Aby uzyskać możliwie największą skuteczność leczenia, należy kontynuować leczenie największą dawką tolerowaną przez pacjenta.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, czerwień koszenilową (E124), orzeszki ziemne lub soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży i karmiących piersią (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację). Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet mogących zajść w ciążę, o ile nie są spełnione wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Izotretynoina jest również przeciwwskazana u pacjentów: z niewydolnością wątroby, ze znacznie zwiększonymi stężeniami lipidów we krwi, z hiperwitaminozą A, z nadwrażliwością na izotretynoinę, olej sojowy, soję, orzeszki ziemne lub którąkolwiek substancję pomocniczą, jednocześnie przyjmujących tetracykliny (patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie teratogenne: Aknenormin 10 mg oraz Aknenormin 20 mg są lekami o silnym działaniu teratogennym u ludzi powodującym często występujące ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Aknenormin 10 mg oraz Aknenormin 20 mg są bezwzględnie przeciwwskazane do stosowania u: kobiet w ciąży kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie poniższe warunki Programu Zapobiegania Ciąży. Program Zapobiegania Ciąży Ten produkt leczniczy ma działanie TERATOGENNE. Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie poniższe warunki Programu Zapobiegania Ciąży: U pacjentki występuje ciężka postać trądziku (jak trądzik guzkowy, trądzik skupiony lub trądzik z ryzykiem powstawania trwałych blizn) oporna na odpowiednio przeprowadzone standardowe leczenie działającymi ogólnie lekami przeciwbakteryjnymi i lekami stosowanymi miejscowo (patrz punkt 4.1 „Wskazania do stosowania”).

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwość zajścia w ciążę musi zostać oceniona dla wszystkich pacjentek. Pacjentka rozumie ryzyko działań teratogennych. Pacjentka rozumie konieczność ścisłej comiesięcznej obserwacji. Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność stosowania skutecznej, nieprzerywanej antykoncepcji przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika. Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. Nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączka, pacjentka musi przestrzegać wszystkich zaleceń w zakresie skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka jest poinformowana o potencjalnych konsekwencjach zajścia w ciążę, jest ich świadoma oraz rozumieć konieczność szybkiej konsultacji z lekarzem w razie ryzyka zajścia w ciążę, lub podejrzenia, że jest w ciąży. Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność regularnego poddawania się testom ciążowym przed leczeniem, w trakcie leczenia - optymalnie co miesiąc - oraz po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Pacjentka poświadcza, że zrozumiała zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem izotretynoiny. Warunki te dotyczą również kobiet, które nie są obecnie aktywne seksualnie, chyba że lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy uzna, iż istnieją jednoznaczne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę. Lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy powinien upewnić się, że: Pacjentka przestrzega wymagań dotyczących zapobiegania ciąży podanych powyżej i potwierdziła, że zrozumiała te zagadnienia.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka potwierdziła zapoznanie się z wyżej wymienionymi wymaganiami. Pacjentka rozumie, że musi konsekwentnie i prawidłowo stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Ujemny wynik testu ciążowego uzyskano przed leczeniem, w trakcie leczenia i po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Należy udokumentować terminy i wyniki testów ciążowych. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia izotretynoiną, leczenie musi być przerwane a pacjentkę należy skierować na badanie i po poradę do odpowiedniego lekarza doświadczonego w badaniu teratogenności. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu leczenia, zachodzi wysokie ryzyko ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko to utrzymuje się do czasu całkowitej eliminacji produktu, czyli do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia. Antykoncepcja Pacjentkom należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i skierować je w celu uzyskania porady w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują one skutecznej antykoncepcji. Jeśli lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy nie ma kompetencji, aby udzielić takich informacji, pacjentkę należy skierować do odpowiedniego lekarza specjalisty. Jako niezbędne minimum, pacjentki, które mogą zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej jeden miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia izotretynoiną, nawet w przypadku całkowitego braku miesiączek.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. Testy ciążowe Zgodnie z miejscową praktyką, zalecane jest przeprowadzenie nadzorowanych przez personel medyczny testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mlU/mL w sposób opisany poniżej. Przed rozpoczęciem terapii: Co najmniej na jeden miesiąc po rozpoczęciu stosowania antykoncepcji oraz krótko (optymalnie na kilka dni) przed pierwszym przepisaniem produktu leczniczego, u pacjentki powinien być przeprowadzony test ciążowy nadzorowany przez personel medyczny. Test ten powinien wykazać, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczęcia leczenia izotretynoiną. Wizyty kontrolne Wizyty kontrolne należy przeprowadzać w regularnych odstępach czasu, optymalnie co miesiąc.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ustalić konieczność przeprowadzenia wielokrotnych comiesięcznych testów ciążowych zgodnie z lokalnymi praktykami, biorąc pod uwagę między innymi aktywność seksualną pacjentki, ostatnie cykle miesiączkowe (zaburzenia miesiączkowania, nieregularne miesiączkowanie lub całkowity brak miesiączek) oraz metodę antykoncepcji. Jeśli jest to wskazane, kontrolne testy ciążowe należy przeprowadzić w dniu wizyty, podczas której lekarz przepisze produkt leczniczy lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą. Zakończenie leczenia Miesiąc po zakończeniu leczenia, u kobiet należy wykonać końcowy test ciążowy. Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania produktu leczniczego Kobietom w wieku rozrodczym należy optymalnie przepisywać Aknenormin 10 mg oraz Aknenormin 20 mg w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia, w celu zapewnienia regularnego odbywania wizyt kontrolnych, w tym testów ciążowych i monitorowania.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Najlepiej, aby wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i zrealizowanie recepty na Aknenormin 10 mg lub Aknenormin 20 nastąpiło tego samego dnia. Comiesięczne wizyty kontrolne pozwalają zagwarantować regularne przeprowadzanie testów ciążowych i monitorowanie oraz upewnienie się, że pacjentka nie jest w ciąży przed otrzymaniem kolejnego cyklu kuracji. Pacjenci płci męskiej Dostępne dane sugerują, że poziom ekspozycji matki na produkt leczniczy Aknenormin 10 mg oraz Aknenormin 20 zawarty w spermie pacjentów leczonych produktami leczniczymi Aknenormin 10 mg lub Aknenormin 20 nie jest wystarczająco wysoki, aby był związany z teratogennym działaniem. Pacjenci płci męskiej powinni pamiętać, że nie wolno im dzielić się produktem leczniczym z żadną inną osobą, a szczególnie z kobietami. Dodatkowe środki ostrożności Pacjentów należy pouczyć, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie i aby zwrócili wszystkie niezużyte kapsułki farmaceucie po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie terapii i przez 1 miesiąc po zaprzestaniu przyjmowania izotretynoiny, z powodu potencjalnego zagrożenia dla płodu u pacjentki w ciąży otrzymującej transfuzję krwi. Materiały edukacyjne Aby pomóc w zapobieganiu ekspozycji płodu na działanie izotretynoiny lekarzom wypisującym receptę, farmaceutom i pacjentom, przedstawiciel podmiotu odpowiedzialnego udostępni materiały edukacyjne w celu zwiększenia skuteczności ostrzeżeń o teratogenności izotretynoiny, udzielenia porad na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii i poinformowania o konieczności przeprowadzania testów ciążowych. Wszyscy pacjenci, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinni otrzymać od lekarza wyczerpujące informacje na temat ryzyka teratogennego i rygorystycznych metod zapobiegania ciąży, które podano w Programie Zapobiegania Ciąży.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia psychiczne U pacjentów leczonych izotretynoiną (patrz punkt 4.8), zgłaszane były: depresja, nasilenie się depresji, lęk, skłonność do agresji, wahania nastroju, objawy psychotyczne oraz, bardzo rzadko, myśli samobójcze, próby samobójcze i samobójstwa (patrz punkt 4.8). Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z depresją w wywiadzie. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod względem objawów depresji i w razie konieczności, kierowani na odpowiednie leczenie. Jednak przerwanie podawania izotretynoiny może nie być wystarczające, aby złagodzić te objawy, dlatego konieczna może być dalsza ocena psychiatryczna lub psychologiczna. Uprzedzenie rodziny lub przyjaciół o możliwości wystąpienia takich objawów, może być pomocne w rozpoznaniu pogorszenia się stanu zdrowia psychicznego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Na początku terapii niekiedy obserwuje się zaostrzenie objawów trądziku. Zwykle ustępuje ono, pomimo kontynuowania leczenia, w ciągu 7 – 10 dni.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przeważnie nie ma potrzeby zmiany dawkowania izotretynoiny. Należy unikać ekspozycji na intensywne promieniowanie słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe. Kiedy nie można tego uniknąć, należy stosować produkty zawierające filtry UV o dużej wartości współczynnika ochrony przed światłem, co najmniej o wartości SPF 15. U pacjentów przyjmujących izotretynoinę oraz w okresie do 5-6 miesięcy po zakończeniu terapii należy unikać agresywnej chemicznej dermabrazji oraz leczenia skóry laserem. Występuje bowiem wówczas ryzyko powstawania blizn o nietypowym umiejscowieniu oraz (rzadziej) pozapalnych przebarwień lub odbarwień w leczonych miejscach skóry. Co najmniej do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia izotretynoiną należy zaniechać depilacji włosów z użyciem wosku, z uwagi na ryzyko zerwania naskórka.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania izotretynoiny z podawanymi miejscowo lekami keratolitycznymi lub produktami złuszczającymi stosowanymi w leczeniu trądziku, ponieważ mogłoby wystąpić nadmierne podrażnienie skóry. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka) związanych ze stosowaniem izotretynoiny. Ze względu na to, że zdarzenia te mogą być trudne do odróżnienia od innych reakcji skórnych (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane Należy poinformować pacjentów o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz prowadzić szczegółową obserwację pacjentów w kierunku ciężkich reakcji skórnych. W przypadku podejrzenia ciężkiej reakcji skórnej, należy przerwać leczenie izotretynoiną.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, żeby od początku leczenia izotretynoiną stosowali do pielęgnacji skóry maść nawilżającą lub krem nawilżający oraz balsam do ust, ponieważ izotretynoina powoduje wysuszenie skóry i ust. Choroby oczu Zespół suchego oka, zmętnienie rogówki, niedowidzenie w ciemnościach i zapalenie rogówki na ogół ustępują po przerwaniu stosowania izotretynoiny. Notowano przypadki suchości oka, która nie ustępowała po zakończeniu leczenia. Zespół suchego oka można łagodzić stosując maść nawilżającą do oczu albo produkt zastępujący łzy. Może wystąpić nietolerancja na soczewki kontaktowe, co oznacza, że podczas leczenia pacjent musi nosić okulary. Opisywano ponadto niedowidzenie w ciemnościach, które u niektórych pacjentów pojawiało się nagle (patrz punkt 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn). Pacjentów z zaburzeniami widzenia należy skierować do okulisty. Może być konieczne przerwanie stosowania izotretynoiny.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisywano występowanie bólów mięśni, bólów stawów oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi u pacjentów przyjmujących izotretynoinę, szczególnie u osób wykonujących intensywny wysiłek fizyczny. Znaczny wzrost wartości CPK może być objawem rabdomiolizy (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Ponieważ produkt leczniczy Aknenormin 10 mg oraz Aknenormin 20 mg wydaje się działać synergistycznie na CPK, pacjenci uprawiający intensywnie sport powinni być szczególnie świadomi ryzyka rabdomiolizy. Objawami ostrzegawczymi mogą być: bóle mięśni, ciemny mocz i osłabienie. Powinno unikać się intensywnego uprawiania sportu w czasie przyjmowania produktu leczniczego Aknenormin 10 mg lub Aknenormin 20 mg, w celu zmniejszenia ryzyka niekorzystnego wpływu leku na mięśnie.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy powinien być przepisywany z zachowaniem ostrożności pacjentom jednocześnie przyjmującym leki, które wykazują działanie miotoksyczne, jak inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), kortykosteroidy, kolchicyna i penicylamina, a także pacjentom nadużywającym alkoholu. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem niekorzystnego wpływu na mięśnie należy badać wartości CPK przy rutynowych analizach krwi, również w związku z aktywnością fizyczną u pacjentów intensywnie uprawiających sport. W przypadku znacznego wzrostu CPK należy zaprzestać terapii produktem leczniczym Aknenormin 10 mg lub Aknenormin 20 mg. Po kilkuletnim stosowaniu izotretynoiny w bardzo dużych dawkach w leczeniu zaburzeń rogowacenia obserwowano zmiany kostne, w tym przedwczesne zarastanie chrząstek nasadowych, przerost kości i zwapnienia w ścięgnach i więzadłach.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W tej grupie pacjentów stosowano na ogół znacznie większe dawki, dłuższe cykle leczenia i większe dawki skumulowane, w porównaniu do stosowanych w leczeniu trądziku. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, przy czym część dotyczyła pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracykliny (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania oraz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji). Objawy przedmiotowe i podmiotowe łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego są następujące: ból głowy, nudności i wymioty, zaburzenia widzenia i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Pacjenci, u których pojawia się łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, muszą natychmiast zaprzestać stosowania izotretynoiny. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych przed leczeniem, 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia a następnie w odstępach 3-miesięcznych, o ile nie będzie konieczne częstsze ich kontrolowanie.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Opisywano przejściowe i odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz. W wielu przypadkach wartości te mieściły się w zakresie prawidłowych wartości i podczas leczenia powracały do stanu początkowego. Gdyby jednak doszło do przewlekłego i klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania izotretynoiny. Niewydolność nerek Zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny. Dlatego izotretynoinę można podawać pacjentom z niewydolnością nerek. Jednakże zaleca się rozpoczynanie leczenia od mniejszej dawki i stopniowe zwiększanie jej do maksymalnej tolerowanej dawki (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania). Metabolizm lipidów Należy kontrolować stężenia lipidów (na czczo) przed leczeniem, 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie w odstępach 3-miesięcznych, o ile nie będzie konieczne częstsze ich kontrolowanie.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększone stężenia lipidów powracają na ogół do wartości prawidłowych po zmniejszeniu dawki lub zakończeniu terapii oraz po zmianie diety. Stosowanie izotretynoiny wiązało się ze zwiększeniem stężeń triglicerydów w osoczu. Należy przerwać leczenie izotretynoiną, jeżeli nie udaje się uzyskać możliwego do przyjęcia stężenia triglicerydów w osoczu albo kiedy występują objawy zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Stężenia triglicerydów ponad 800 mg/dl lub 9 mmol/l mogą być związane z wystąpieniem ostrego zapalenia trzustki, które może prowadzić do zgonu. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Opisywano związek pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a wystąpieniem zapalnych chorób jelit (w tym choroby Leśniowskiego-Crohna) u pacjentów bez zaburzeń jelitowych w wywiadzie. W razie wystąpienia ciężkiej biegunki (niekiedy z krwią) należy natychmiast zaprzestać leczenia izotretynoiną.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje alergiczne Opisywano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych, w niektórych przypadkach po wcześniejszym miejscowym stosowaniu retynoidów. Niezbyt często zgłaszano reakcje alergiczne ze strony skóry. Donoszono o ciężkich przypadkach alergicznego zapalenia naczyń, często z plamicą (siniaki i czerwone plamy) na kończynach oraz z innymi objawami nie dotyczącymi skóry. W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać leczenie i starannie obserwować pacjenta. Pacjenci z grupy dużego ryzyka U pacjentów z cukrzycą, otyłością, u alkoholików lub u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu lipidów, leczonych izotretynoiną, może być konieczne częstsze kontrolowanie stężeń lipidów i (lub) stężenia glukozy we krwi. Opisywano zwiększone stężenia glukozy we krwi na czczo oraz rozpoznano nowe przypadki cukrzycy w czasie leczenia izotretynoiną.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Informacja o niektórych składnikach produktu leczniczego Aknenormin 10 mg oraz Aknenormin 20 mg Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A, pacjentom nie wolno jednocześnie przyjmować produktów leczniczych zawierających witaminę A. Opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego („rzekomy guz mózgu”) podczas jednoczesnego stosowania izotretynoiny i tetracyklin. Dlatego należy unikać przyjmowania izotretynoiny równocześnie z tetracyklinami (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania i punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie izotretynoiny w okresie ciąży jest bezwzględnie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję nieprzerwanie przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (tj. formę niezależną od użytkownika) lub dwie uzupełniające się formy antykoncepcji, zależne od użytkownika. Jeżeli pomimo stosowania tych środków ostrożności, w miesiącu poprzedzającym leczenie lekiem Aknenormin 10 mg lub Aknenormin 20 mg, w trakcie leczenia lub w następnym miesiącu po zakończeniu terapii lekiem Aknenormin 10 mg lub Aknenormin 20 mg pacjentka zajdzie w ciążę, istnieje duże ryzyko wystąpienia bardzo ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Do wad wrodzonych, które są związane z ekspozycją na izotretynoinę należą wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady/nieprawidłowości móżdżku, małogłowie), deformacje twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady oka (małoocze), wady układu sercowo-naczyniowego (wady stożka i pnia, takie jak tetralogia Fallota, przełożenie dużych naczyń, defekty przegrody), nieprawidłowości grasicy i przytarczyc. Ponadto, częściej występują poronienia samoistne. Jeżeli podczas leczenia izotretynoiną kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi być przerwane. Pacjentkę należy skierować do lekarza specjalizującego się w dziedzinie teratologii w celu wykonania badań i uzyskania porady. Karmienie piersi? Izotretynoina jest związkiem bardzo lipofilnym, dlatego jest bardzo prawdopodobne, że przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u matki i dziecka, stosowanie izotretynoiny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia izotretynoiną w szeregu przypadków występowało osłabienie widzenia w nocy. W rzadkich przypadkach nie ustępowało po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oraz punkt 4.8 Działania niepożądane). Ponieważ wystąpiło ono u niektórych pacjentów nagle, należy zwracać uwagę pacjentów na możliwość wystąpienia tego zaburzenia i ostrzec, aby zachowali ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. 4.9 Przedawkowanie Izotretynoina jest pochodną witaminy A. Toksyczność ostra izotretynoiny jest niewielka, jednak po przypadkowym przedawkowaniu produktu leczniczego mogą wystąpić objawy hiperwitaminozy A. Objawami ostrego działania toksycznego witaminy A są silne bóle głowy, nudności i wymioty, senność, drażliwość i świąd. Objawy podmiotowe i przedmiotowe przypadkowego lub umyślnego przedawkowania izotretynoiny są podobne.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Należy się spodziewać, że objawy przedawkowania są przejściowe i ustępują bez konieczności leczenia.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Należy poinformować pacjentów o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz prowadzić szczegółową obserwację pacjentów w kierunku ciężkich reakcji skórnych. W przypadku podejrzenia ciężkiej reakcji skórnej, należy przerwać leczenie izotretynoiną. Należy poradzić pacjentom, żeby od początku leczenia izotretynoiną stosowali do pielęgnacji skóry maść nawilżającą lub krem nawilżający oraz balsam do ust, ponieważ izotretynoina powoduje wysuszenie skóry i ust. Choroby oczu Zespół suchego oka, zmętnienie rogówki, niedowidzenie w ciemnościach i zapalenie rogówki na ogół ustępują po przerwaniu stosowania izotretynoiny. Notowano przypadki suchości oka, która nie ustępowała po zakończeniu leczenia. Zespół suchego oka można łagodzić stosując maść nawilżającą do oczu albo produkt zastępujący łzy. Może wystąpić nietolerancja na soczewki kontaktowe, co oznacza, że podczas leczenia pacjent musi nosić okulary.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

Opisywano ponadto niedowidzenie w ciemnościach, które u niektórych pacjentów pojawiało się nagle (patrz punkt 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn). Pacjentów z zaburzeniami widzenia należy skierować do okulisty. Może być konieczne przerwanie stosowania izotretynoiny. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisywano występowanie bólów mięśni, bólów stawów oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy krwi u pacjentów przyjmujących izotretynoinę, szczególnie u osób wykonujących intensywny wysiłek fizyczny. Znaczny wzrost wartości CPK może być objawem rabdomiolizy (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Ponieważ produkt leczniczy Aknenormin 10 mg oraz Aknenormin 20 mg wydaje się działać synergistycznie na CPK, pacjenci uprawiający intensywnie sport powinni być szczególnie świadomi ryzyka rabdomiolizy. Objawami ostrzegawczymi mogą być: bóle mięśni, ciemny mocz i osłabienie.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

Powinno unikać się intensywnego uprawiania sportu w czasie przyjmowania produktu leczniczego Aknenormin 10 mg lub Aknenormin 20 mg, w celu zmniejszenia ryzyka niekorzystnego wpływu leku na mięśnie. Produkt leczniczy powinien być przepisywany z zachowaniem ostrożności pacjentom jednocześnie przyjmującym leki, które wykazują działanie miotoksyczne, jak inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), kortykosteroidy, kolchicyna i penicylamina, a także pacjentom nadużywającym alkoholu. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem niekorzystnego wpływu na mięśnie należy badać wartości CPK przy rutynowych analizach krwi, również w związku z aktywnością fizyczną u pacjentów intensywnie uprawiających sport. W przypadku znacznego wzrostu CPK należy zaprzestać terapii produktem leczniczym Aknenormin 10 mg lub Aknenormin 20 mg.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

Po kilkuletnim stosowaniu izotretynoiny w bardzo dużych dawkach w leczeniu zaburzeń rogowacenia obserwowano zmiany kostne, w tym przedwczesne zarastanie chrząstek nasadowych, przerost kości i zwapnienia w ścięgnach i więzadłach. W tej grupie pacjentów stosowano na ogół znacznie większe dawki, dłuższe cykle leczenia i większe dawki skumulowane, w porównaniu do stosowanych w leczeniu trądziku. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, przy czym część dotyczyła pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracykliny (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania oraz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji). Objawy przedmiotowe i podmiotowe łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego są następujące: ból głowy, nudności i wymioty, zaburzenia widzenia i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Pacjenci, u których pojawia się łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, muszą natychmiast zaprzestać stosowania izotretynoiny.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych przed leczeniem, 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia a następnie w odstępach 3-miesięcznych, o ile nie będzie konieczne częstsze ich kontrolowanie. Opisywano przejściowe i odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz. W wielu przypadkach wartości te mieściły się w zakresie prawidłowych wartości i podczas leczenia powracały do stanu początkowego. Gdyby jednak doszło do przewlekłego i klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania izotretynoiny. Niewydolność nerek Zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny. Dlatego izotretynoinę można podawać pacjentom z niewydolnością nerek. Jednakże zaleca się rozpoczynanie leczenia od mniejszej dawki i stopniowe zwiększanie jej do maksymalnej tolerowanej dawki (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

Metabolizm lipidów Należy kontrolować stężenia lipidów (na czczo) przed leczeniem, 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie w odstępach 3-miesięcznych, o ile nie będzie konieczne częstsze ich kontrolowanie. Zwiększone stężenia lipidów powracają na ogół do wartości prawidłowych po zmniejszeniu dawki lub zakończeniu terapii oraz po zmianie diety. Stosowanie izotretynoiny wiązało się ze zwiększeniem stężeń triglicerydów w osoczu. Należy przerwać leczenie izotretynoiną, jeżeli nie udaje się uzyskać możliwego do przyjęcia stężenia triglicerydów w osoczu albo kiedy występują objawy zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Stężenia triglicerydów ponad 800 mg/dl lub 9 mmol/l mogą być związane z wystąpieniem ostrego zapalenia trzustki, które może prowadzić do zgonu. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Opisywano związek pomiędzy stosowaniem izotretynoiny a wystąpieniem zapalnych chorób jelit (w tym choroby Leśniowskiego-Crohna) u pacjentów bez zaburzeń jelitowych w wywiadzie.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

W razie wystąpienia ciężkiej biegunki (niekiedy z krwią) należy natychmiast zaprzestać leczenia izotretynoiną. Reakcje alergiczne Opisywano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych, w niektórych przypadkach po wcześniejszym miejscowym stosowaniu retynoidów. Niezbyt często zgłaszano reakcje alergiczne ze strony skóry. Donoszono o ciężkich przypadkach alergicznego zapalenia naczyń, często z plamicą (siniaki i czerwone plamy) na kończynach oraz z innymi objawami nie dotyczącymi skóry. W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać leczenie i starannie obserwować pacjenta. Pacjenci z grupy dużego ryzyka U pacjentów z cukrzycą, otyłością, u alkoholików lub u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu lipidów, leczonych izotretynoiną, może być konieczne częstsze kontrolowanie stężeń lipidów i (lub) stężenia glukozy we krwi. Opisywano zwiększone stężenia glukozy we krwi na czczo oraz rozpoznano nowe przypadki cukrzycy w czasie leczenia izotretynoiną.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

Informacja o niektórych składnikach produktu leczniczego Aknenormin 10 mg oraz Aknenormin 20 mg Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A, pacjentom nie wolno jednocześnie przyjmować produktów leczniczych zawierających witaminę A. Opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego („rzekomy guz mózgu”) podczas jednoczesnego stosowania izotretynoiny i tetracyklin. Dlatego należy unikać przyjmowania izotretynoiny równocześnie z tetracyklinami (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania i punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie izotretynoiny w okresie ciąży jest bezwzględnie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję nieprzerwanie przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (tj. formę niezależną od użytkownika) lub dwie uzupełniające się formy antykoncepcji, zależne od użytkownika. Jeżeli pomimo stosowania tych środków ostrożności, w miesiącu poprzedzającym leczenie lekiem Aknenormin 10 mg lub Aknenormin 20 mg, w trakcie leczenia lub w następnym miesiącu po zakończeniu terapii lekiem Aknenormin 10 mg lub Aknenormin 20 mg pacjentka zajdzie w ciążę, istnieje duże ryzyko wystąpienia bardzo ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu. Do wad wrodzonych, które są związane z ekspozycją na izotretynoinę należą wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady/nieprawidłowości móżdżku, małogłowie), deformacje twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady oka (małoocze), wady układu sercowo-naczyniowego (wady stożka i pnia, takie jak tetralogia Fallota, przełożenie dużych naczyń, defekty przegrody), nieprawidłowości grasicy i przytarczyc.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

Ponadto, częściej występują poronienia samoistne. Jeżeli podczas leczenia izotretynoiną kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi być przerwane. Pacjentkę należy skierować do lekarza specjalizującego się w dziedzinie teratologii w celu wykonania badań i uzyskania porady. Karmienie piersi? Izotretynoina jest związkiem bardzo lipofilnym, dlatego jest bardzo prawdopodobne, że przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u matki i dziecka, stosowanie izotretynoiny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia izotretynoiną w szeregu przypadków występowało osłabienie widzenia w nocy. W rzadkich przypadkach nie ustępowało po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oraz punkt 4.8 Działania niepożądane).

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Działania niepożądane

Ponieważ wystąpiło ono u niektórych pacjentów nagle, należy zwracać uwagę pacjentów na możliwość wystąpienia tego zaburzenia i ostrzec, aby zachowali ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Izotretynoina jest pochodną witaminy A. Toksyczność ostra izotretynoiny jest niewielka, jednak po przypadkowym przedawkowaniu produktu leczniczego mogą wystąpić objawy hiperwitaminozy A. Objawami ostrego działania toksycznego witaminy A są silne bóle głowy, nudności i wymioty, senność, drażliwość i świąd. Objawy podmiotowe i przedmiotowe przypadkowego lub umyślnego przedawkowania izotretynoiny są podobne. Należy się spodziewać, że objawy przedawkowania są przejściowe i ustępują bez konieczności leczenia.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna; leki przeciwtrądzikowe do stosowania ogólnego Kod ATC: D 10 BA 01 Mechanizm działania Izotretynoina jest stereoizomerem kwasu all-trans-retinowego (tretynoiny). Dokładny mechanizm działania izotretynoiny nie jest jeszcze szczegółowo wyjaśniony. Stwierdzono jednak, że poprawa obrazu klinicznego w przebiegu ciężkiego trądziku jest związana z hamowaniem wytwarzania łoju przez gruczoły łojowe oraz histologicznie potwierdzonym zmniejszeniem gruczołów łojowych. Ponadto stwierdzono, że izotretynoina działa przeciwzapalnie na skórę. Skuteczność Nadmierne rogowacenie nabłonkowej wyściółki cebulek włosowych i gruczołów łojowych prowadzi do łuszczenia się keratynocytów do przewodu kanalika oraz jego zablokowania przez keratynę i nadmierną ilość łoju. W wyniku tego dochodzi do powstania zaskórników i ewentualnie zmian zapalnych.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Izotretynoina hamuje proliferację komórek łojowych i w przebiegu trądziku działa w taki sposób, że odtwarza prawidłowy proces różnicowania komórek. Łój jest istotnym substratem sprzyjającym rozwojowi Propionibacterium acnes. Zmniejszenie wydzielania łoju hamuje więc namnażanie się bakterii w obrębie przewodu wyprowadzającego gruczołu łojowego.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie izotretynoiny z przewodu pokarmowego jest zmienne i liniowo zależne w zakresie wartości terapeutycznych. Nie określono biodostępności izotretynoiny, ponieważ substancja ta nie jest dostępna w postaci dożylnej przeznaczonej do stosowania u ludzi. Ekstrapolacja wyników uzyskanych w doświadczeniach na psach wskazuje jednak na niewielką i zmienną układową biodostępność. Biodostępność produktu leczniczego, gdy jest podawany z pokarmem jest dwa razy większa niż jego biodostępność, gdy jest podawany na czczo. Dystrybucja Izotretynoina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (99,9%). Nie określono objętości dystrybucji izotretynoiny u człowieka, ponieważ izotretynoina nie jest dostępna w postaci dożylnej przeznaczonej do stosowania u ludzi. Jest niewiele danych dotyczących dystrybucji izotretynoiny do tkanek u ludzi. Stężenia izotretynoiny w naskórku są o połowę mniejsze niż w surowicy krwi.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na słabą penetrację izotretynoiny do krwinek czerwonych, stężenie izotretynoiny w osoczu krwi jest około 1,7 razy większe niż w krwi pełnej. Metabolizm Po podaniu doustnym izotretynoiny w osoczu krwi wykrywa się trzy główne metabolity: 4-oksoizotretynoinę, tretynoinę (kwas all-trans-retinowy) i 4-oksotretynoinę. W testach in vitro wykazano aktywność biologiczną tych metabolitów. W badaniu klinicznym wykazano, że 4-oksoizotretynoina ma istotne znaczenie dla działania izotretynoiny (zmniejszenie szybkości wydzielania łoju, pomimo tego, że nie ma wpływu na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu). Do innych, mniej ważnych metabolitów, należą glukuroniany. Głównym metabolitem jest 4-oksoizotretynoina, której stężenie w osoczu w stanie równowagi jest 2,5 razy większe niż stężenie substancji wyjściowej - izotretynoiny.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm tretynoiny jest związany z metabolizmem izotretynoiny, ponieważ izotretynoina i tretynoina (kwas all-trans retinowy) podlegają wzajemnemu odwracalnemu przekształcaniu się jedna w drugą (interkonwersja). Szacuje się, że 20% - 30% dawki izotretynoiny ulega izomeryzacji. Krążenie jelitowo-wątrobowe przypuszczalnie ma duże znaczenie w farmakokinetyce izotretynoiny u ludzi. Badania metabolizmu in vitro wskazują, że w metabolizmie izotretynoiny do 4-oksoizotretynoiny i tretynoiny uczestniczy wiele izoenzymów układu cytochromu P450. Wydaje się, że żaden z enzymów nie odgrywa roli dominującej. Izotretynoina i jej metabolity nie mają istotnego wpływu na aktywności izoenzymów cytochromu P450. Eliminacja (wydalanie) Po podaniu doustnym izotretynoiny znakowanej izotopem promieniotwórczym, podobne części dawki wykrywano w moczu i kale.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym izotretynoiny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji substancji niezmienionej u pacjentów z trądzikiem wynosił średnio 19 godzin. Okres półtrwania 4-oksoizotretynoiny w końcowej fazie eliminacji jest dłuższy, wynosi średnio 29 godzin. Izotretynoina jest retynoidem występującym fizjologicznie. Po dwóch tygodniach po zakończeniu leczenia izotretynoiną stężenia retynoidów odpowiadają wartościom fizjologicznym. Farmakokinetyka produktu leczniczego w szczególnych grupach pacjentów Stosowanie izotretynoiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane, dlatego dostępne są ograniczone dane na temat właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego w tej populacji pacjentów. Niewydolność nerek nie prowadzi do istotnego zmniejszenia klirensu osoczowego izotretynoiny lub 4-oksoizotretynoiny.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Toksyczność ostrą po podaniu doustnym izotretynoiny badano na różnych gatunkach zwierząt. U królików LD50 wynosiła około 2000 mg/kg mc., u myszy – około 3000 mg/kg mc., a u szczurów ponad 4000 mg/kg mc. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Długotrwałe badanie na szczurach (ponad 2 lata), w którym izotretynoinę podawano w dawkach 2, 8 i 32 mg/kg mc. na dobę) wykazało występowanie częściowego wypadania włosów i zwiększenie stężeń triglicerydów w osoczu krwi u szczurów, którym podawano większe dawki produktu leczniczego. Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych izotretynoiny są u gryzoni podobne do działań niepożądanych witaminy A. Nie obserwuje się jednak takich masywnych zwapnień tkanek i narządów, jak u szczurów, którym podawano witaminę A. Zmiany w komórkach wątrobowych, obserwowane podczas stosowania witaminy A nie występują podczas stosowania izotretynoiny.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie działania niepożądane, stanowiące zespół hiperwitaminozy A, ustępują samoistnie po zakończeniu leczenia izotretynoiną. Nawet u zwierząt doświadczalnych, których stan ogólny był zły, w ciągu 1 – 2 tygodni stwierdzono znaczną poprawę. Działanie teratogenne Podobnie jak w przypadku innych pochodnych witaminy A, w badaniach na zwierzętach wykazano, że izotretynoina ma działanie teratogenne i embriotoksyczne. W związku z działaniem teratogennym izotretynoiny, jej stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym wiąże się ze szczególnymi wymaganiami (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania, punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oraz punkt 4.6 Wpływ na ciążę, płodność i laktację). Wpływ na płodność Izotretynoina podawana w dawkach terapeutycznych mężczyznom nie ma wpływu na liczbę, ruchliwość i budowę plemników oraz nie ma szkodliwego wpływu na tworzenie się i rozwój zarodka.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie mutagenne W badaniach in vitro oraz in vivo na zwierzętach nie wykazano, że izotretynoina nie ma działania mutagennego ani karcynogennego.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń kapsułki: Olej sojowy rafinowany all-rac-α-tokoferol disodu edetynian butylohydroksyanizol olej roślinny uwodorniony olej sojowy częściowo uwodorniony wosk żółty Otoczka kapsułki: Aknenormin 10 mg: żelatyna glicerol (98-101%) sorbitol ciekły niekrystalizujący woda oczyszczona czerwień koszenilowa (E124) żelaza tlenek czarny (E172) tytanu dwutlenek (E171) Aknenormin 20 mg: żelatyna glicerol (98-101%) sorbitol ciekły niekrystalizujący woda oczyszczona czerwień koszenilowa (E124) indygotyna (E132) tytanu dwutlenek (E171) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki miękkie pakowane są w blistry PVC/PVDC/Aluminium, umieszczone w tekturowym pudełku.

CHPL leku Aknenormin 10 mg, kapsułki miękkie, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania: 30, 60, 90 i 100 kapsułek miękkich. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Usuwanie wszelkich niewykorzystanych produktów leczniczych lub ich odpadów powinno odbywać się zgodnie z przepisami dotyczącymi usuwania leków.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Curacne 40 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 kapsułka miękka zawiera 40 mg izotretynoiny (Isotretinoinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 kapsułka miękka zawiera 191,50 mg rafinowanego oleju sojowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki, miękkie. Każda kapsułka miękka 40 mg ma pomarańczowo/brązową nieprzezroczystą osłonkę żelatynową z jasno pomarańczowo/żółtym wypełnieniem oraz nadrukiem „I40” na jednej stronie.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ciężkie postacie trądziku (jak trądzik guzkowy, trądzik skupiony lub trądzik z ryzykiem powstawania trwałych blizn) oporne na prawidłowo przeprowadzone standardowe leczenie lekami przeciwbakteryjnymi działającymi ogólnie oraz lekami stosowanymi miejscowo.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Izotretynoina może być przepisywana wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ciężkich postaci trądziku działającymi ogólnie retynoidami oraz pełną wiedzę o ryzyku leczenia izotretynoiną i wymogach dotyczących monitorowania pacjenta, bądź pod nadzorem lekarza spełniającego te warunki. Dawkowanie Dorośli, w tym młodzież i pacjenci w podeszłym wieku Leczenie izotretynoiną należy rozpocząć od dawki 0,5 mg/kg mc. na dobę. Odpowiedź na leczenie izotretynoiną oraz niektóre działania niepożądane są zależne od dawki i różnią się u poszczególnych pacjentów. Z tego względu konieczne jest indywidualne dostosowanie dawkowania podczas terapii. Dla większości pacjentów dawka wynosi od 0,5 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. na dobę. Uzyskanie długotrwałej remisji oraz częstość występowania nawrotów choroby bardziej zależą od całkowitej podanej dawki, niż od czasu leczenia lub dawki dobowej.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Dawkowanie

Wykazano, że nie należy oczekiwać znaczących dodatkowych korzyści leczniczych po zastosowaniu dawki skumulowanej większej niż 120-150 mg/kg mc. Czas leczenia jest uzależniony od indywidualnej dawki dobowej. Leczenie trwające od 16 do 24 tygodni zwykle wystarcza do uzyskania remisji. U większości pacjentów, całkowite ustąpienie objawów trądziku uzyskuje się po jednorazowym cyklu leczenia. W przypadku wyraźnego nawrotu choroby, można rozważyć powtórzenie cyklu leczenia izotretynoiną, stosując taką samą dawkę dobową i skumulowaną. Ze względu na to, że dalsze ustępowanie objawów trądziku może wystąpić w czasie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia, nie należy podejmować kolejnego cyklu leczenia przed upływem tego czasu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, leczenie należy rozpoczynać od mniejszej dawki (np. 10 mg/dobę).

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Dawkowanie

Dawkę należy następnie zwiększać do wartości nie większej niż 1 mg/kg mc./dobę lub do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Pacjenci z nietolerancj? U pacjentów z objawami ciężkiej nietolerancji produktu po zastosowaniu zalecanej dawki, można kontynuować leczenie mniejszą dawką. Powoduje to przedłużenie terapii oraz wiąże się z większym ryzykiem nawrotu choroby. Aby osiągnąć maksymalną możliwą skuteczność leczenia u tych pacjentów, należy kontynuować leczenie stosując największą dawkę tolerowaną przez pacjenta. Dzieci i młodzież Izotretynoina nie jest wskazana w leczeniu trądziku występującego przed okresem dojrzewania i nie zaleca się jej stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy przyjmować doustnie z pokarmem, raz lub dwa razy na dobę.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”). Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w okresie rozrodczym, o ile nie są spełnione wszystkie wymagania Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Izotretynoina jest również przeciwwskazana u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z niewydolnością wątroby, ze zwiększonym stężeniem lipidów we krwi, z hiperwitaminozą A, z alergią na orzeszki ziemne lub olej sojowy, ze względu na zawartość oleju sojowego w produkcie, jednocześnie leczonych tetracyklinami (patrz punkt 4.5 „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”). przyjmujących witaminę A, przyjmujących inne retynoidy (acytretyna, alitretynoina).

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Program Zapobiegania Ciąży Ten produkt leczniczy ma działanie TERATOGENNE. Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostaną wszystkie wymienione poniżej wymagania Programu Zapobiegania Ciąży: Pacjentka ma ciężką postać trądziku (jak trądzik guzkowy i trądzik skupiony lub trądzik stanowiący ryzyko powstania trwałych blizn) oporną na prawidłowo przeprowadzone standardowe leczenie lekami przeciwbakteryjnymi działającymi ogólnie oraz lekami stosowanymi miejscowo (patrz punkt 4.1 „Wskazania do stosowania”). Możliwość zajścia w ciążę musi zostać oceniona dla wszystkich pacjentek. Pacjentka rozumie ryzyko działań teratogennych. Pacjentka rozumie konieczność ścisłej comiesięcznej obserwacji.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność stosowania skutecznej, nieprzerywanej antykoncepcji przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika. Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. Nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączka, pacjentka musi przestrzegać wszystkich zaleceń w zakresie skutecznej antykoncepcji. Pacjentka jest poinformowana o potencjalnych konsekwencjach zajścia w ciążę, jest ich świadoma oraz rozumie konieczność szybkiej konsultacji z lekarzem w razie ryzyka zajścia w ciążę, lub podejrzenia, że jest w ciąży.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność regularnego poddawania się testom ciążowym przed leczeniem, w trakcie leczenia - optymalnie co miesiąc - oraz po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Pacjentka poświadcza, że zrozumiała zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem izotretynoiny. Warunki te dotyczą również kobiet, które nie są obecnie aktywne seksualnie, chyba że lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy uzna, iż istnieją jednoznaczne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę. Lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy powinien upewnić się, że: Pacjentka przestrzega wymagań dotyczących zapobiegania ciąży podanych powyżej i potwierdziła, że zrozumiała te zagadnienia. Pacjentka potwierdziła zapoznanie się z wyżej wymienionymi wymaganiami. Pacjentka rozumie, że musi konsekwentnie i prawidłowo stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Ujemny wynik testu ciążowego uzyskano przed leczeniem, w trakcie leczenia i po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Należy udokumentować terminy i wyniki testów ciążowych. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia izotretynoiną, leczenie musi być przerwane a pacjentkę należy skierować na badanie i po poradę do odpowiedniego lekarza doświadczonego w badaniu teratogenności. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu leczenia, zachodzi wysokie ryzyko ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu. Ryzyko to utrzymuje się do czasu całkowitej eliminacji produktu, czyli do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwwskazane skojarzone leczenie z: Witaminą A ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A (patrz punkt 4.3). Innymi retynoidami (acytretyna, alitretynoina) ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A (patrz punkt 4.3). Tetracyklinami. Opisywano przypadki nadciśnienia wewnątrzczaszkowego podczas jednoczesnego stosowania izotretynoiny i tetracyklin. Z tego powodu należy unikać równoczesnego leczenia izotretynoiną i tetracyklinami (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Należy unikać jednoczesnego leczenia izotretynoiną i środkami przeciwtrądzikowymi o miejscowym działaniu keratolitycznym lub złuszczającym, gdyż może wystąpić lokalne podrażnienie (patrz punkt 4.4). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W okresie ciąży bezwzględnie przeciwwskazane jest leczenie izotretynoiną (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”).

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę, pomimo zachowania wymaganych środków ostrożności podczas leczenia izotretynoiną lub w ciągu miesiąca po jego zakończeniu, istnieje znaczne ryzyko wystąpienia bardzo ciężkich wad rozwojowych u płodu. Do wad rozwojowych u płodu związanych ze stosowaniem izotretynoiny należą wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady rozwojowe móżdżku, małogłowie), zniekształcenia twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady oka (małoocze), wady w obrębie układu sercowo-naczyniowego (wady rozwojowe wspólnego pnia tętniczego, takie jak: tetralogia Fallota, przełożenie wielkich naczyń, uszkodzenie przegrody), nieprawidłowości grasicy i przytarczyc. Częściej występują poronienia samoistne.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Jeżeli podczas leczenia izotretynoiną kobieta zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie, a pacjentkę skierować na konsultację do lekarza z doświadczeniem w dziedzinie teratologii, w celu zbadania i uzyskania porady. Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Jako wymóg minimalny, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować przynajmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcyjną (tzn. niezależną od użytkownika) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcyjne zależne od użytkownika. Antykoncepcję należy stosować co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia izotretynoiną, nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączka (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Izotretynoina jest związkiem silnie lipofilnym, dlatego przenikanie izotretynoiny do mleka matki jest bardzo prawdopodobne.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę potencjalne działania niepożądane u matki i dziecka, stosowanie izotretynoiny u kobiet w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność Izotretynoina przyjmowana przez mężczyzn w dawkach terapeutycznych nie wpływa na liczbę, ruchliwość i budowę komórek plemnikowych i nie zagraża tworzeniu się i rozwojowi zarodka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Curacne 40 mg może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia izotretynoiną odnotowano wiele przypadków pogorszenia widzenia w nocy; w rzadkich przypadkach ten objaw utrzymywał się po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i punkt 4.8 „Działania niepożądane”). Ponieważ u niektórych pacjentów objawy te występowały nagle, pacjentów należy informować o możliwości wystąpienia takiego zaburzenia i ostrzegać, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Bardzo rzadko donoszono o objawach senności, zawrotów głowy i zaburzeń widzenia. Pacjenci powinni być ostrzegani, że w wypadku wystąpienia tych objawów nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych, obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu lub brać udziału w tego typu zajęciach, w których wystąpienie powyższych objawów może narazić ich lub inne osoby na ryzyko. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące objawy stanowią najczęściej opisywane działania niepożądane izotretynoiny: suchość błon śluzowych, np. warg, zapalenie warg, suchość błony śluzowej nosa, krwawienie z nosa, suchość oka (zapalenie spojówek), suchość skóry. Niektóre działania niepożądane, związane ze stosowaniem izotretynoiny, są zależne od dawki. Działania niepożądane są ogólnie odwracalne po zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia; w niektórych przypadkach utrzymują się po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z konwencją MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia: Bardzo rzadko Zakażenia (skóry i błon śluzowych) bakteriami Gram-dodatnimi Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często Często Bardzo rzadko Niedokrwistość, przyspieszone OB, małopłytkowość, nadpłytkowość Neutropenia Limfadenopatia Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko Skórne reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperurykemia Zaburzenia psychiczne: Rzadko Bardzo rzadko Depresja, nasilenie objawów depresji, skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju Samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania Zaburzenia układu nerwowego: Często Bardzo rzadko Bóle głowy Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, drgawki, senność, zawroty głowy Zaburzenia oczu: Bardzo często Bardzo rzadko Zapalenie powiek, zapalenie spojówek, suchość oczu, podrażnienie oczu Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, zaćma, ślepota barw (niedobór widzenia kolorów), nietolerancja soczewek kontaktowych, zmętnienie rogówki, pogorszenie widzenia w ciemności, zapalenie rogówki, tarcza zastoinowa (objaw łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego), światłowstręt Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko Upośledzenie słuchu Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko Zapalenie naczyń (na przykład zapalenie ziarniniakowe Wegenera, alergiczne zapalenie naczyń) Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Często Bardzo rzadko Krwawienie z nosa, suchość błony śluzowej nosa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej Skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów z astmą), chrypka Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Bardzo rzadko Zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego, suchość gardła, krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka krwotoczna i choroba zapalna jelita, nudności, zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często Rzadko Bardzo rzadko Zapalenie czerwieni warg, zapalenie skóry, suchość skóry, miejscowe złuszczanie naskórka, świąd, wysypka rumieniowa, nadwrażliwość skóry (ryzyko urazu w wyniku tarcia) Łysienie Trądzik piorunujący, zaostrzenie trądziku (nawrót trądziku), rumień (twarzy), wysypka, zaburzenia włosów, hirsutyzm, dystrofia paznokci, zanokcica, reakcje nadwrażliwości na światło, ziarniniak ropotwórczy, przebarwienia skóry, zwiększona potliwość Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często Bardzo rzadko Nieznana Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców (szczególnie u pacjentów w wieku dojrzewania) Zapalenie stawów, wapnica (zwapnienie więzadeł i ścięgien), przedwczesne zrastanie nasad kości długich, wyrośle kostne (hiperostoza), zmniejszenie gęstości kości, zapalenie ścięgien, rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo rzadko Nieznana Zapalenie kłębuszkowe nerek Zapalenie cewki moczowej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Nieznana Zaburzenia czynności seksualnych, w tym zaburzenia erekcji i zmniejszenie libido Ginekomastia Suchość pochwy i sromu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko Nadmierne tworzenie się ziarniny, złe samopoczucie Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: Bardzo często Często Bardzo rzadko Zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, krwiomocz, białkomocz Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Częstość występowania działań niepożądanych obliczono na podstawie zbiorczych danych klinicznych uzyskanych od 824 pacjentów oraz na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Izotretynoina jest pochodną witaminy A. Pomimo, że ostra toksyczność izotretynoiny jest niewielka, w razie przypadkowego przedawkowania mogą pojawić się objawy hiperwitaminozy A.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Interakcje

Zespół objawów ostrej toksyczności witaminy A obejmuje ciężki ból głowy, nudności, wymioty, senność, drażliwość i świąd. Podmiotowe i przedmiotowe objawy przypadkowego lub umyślnego przedawkowania izotretynoiny są przypuszczalnie podobne. Należy oczekiwać, że te objawy są odwracalne i powinny ustępować bez konieczności leczenia.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W okresie ciąży bezwzględnie przeciwwskazane jest leczenie izotretynoiną (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”). Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę, pomimo zachowania wymaganych środków ostrożności podczas leczenia izotretynoiną lub w ciągu miesiąca po jego zakończeniu, istnieje znaczne ryzyko wystąpienia bardzo ciężkich wad rozwojowych u płodu. Do wad rozwojowych u płodu związanych ze stosowaniem izotretynoiny należą wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady rozwojowe móżdżku, małogłowie), zniekształcenia twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady oka (małoocze), wady w obrębie układu sercowo-naczyniowego (wady rozwojowe wspólnego pnia tętniczego, takie jak: tetralogia Fallota, przełożenie wielkich naczyń, uszkodzenie przegrody), nieprawidłowości grasicy i przytarczyc. Częściej występują poronienia samoistne.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli podczas leczenia izotretynoiną kobieta zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie, a pacjentkę skierować na konsultację do lekarza z doświadczeniem w dziedzinie teratologii, w celu zbadania i uzyskania porady. Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Jako wymóg minimalny, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować przynajmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcyjną (tzn. niezależną od użytkownika) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcyjne zależne od użytkownika. Antykoncepcję należy stosować co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia izotretynoiną, nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączka (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Izotretynoina jest związkiem silnie lipofilnym, dlatego przenikanie izotretynoiny do mleka matki jest bardzo prawdopodobne.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Biorąc pod uwagę potencjalne działania niepożądane u matki i dziecka, stosowanie izotretynoiny u kobiet w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność Izotretynoina przyjmowana przez mężczyzn w dawkach terapeutycznych nie wpływa na liczbę, ruchliwość i budowę komórek plemnikowych i nie zagraża tworzeniu się i rozwojowi zarodka.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Curacne 40 mg może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia izotretynoiną odnotowano wiele przypadków pogorszenia widzenia w nocy; w rzadkich przypadkach ten objaw utrzymywał się po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i punkt 4.8 „Działania niepożądane”). Ponieważ u niektórych pacjentów objawy te występowały nagle, pacjentów należy informować o możliwości wystąpienia takiego zaburzenia i ostrzegać, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Bardzo rzadko donoszono o objawach senności, zawrotów głowy i zaburzeń widzenia. Pacjenci powinni być ostrzegani, że w wypadku wystąpienia tych objawów nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych, obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu lub brać udziału w tego typu zajęciach, w których wystąpienie powyższych objawów może narazić ich lub inne osoby na ryzyko.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące objawy stanowią najczęściej opisywane działania niepożądane izotretynoiny: suchość błon śluzowych, np. warg, zapalenie warg, suchość błony śluzowej nosa, krwawienie z nosa, suchość oka (zapalenie spojówek), suchość skóry. Niektóre działania niepożądane, związane ze stosowaniem izotretynoiny, są zależne od dawki. Działania niepożądane są ogólnie odwracalne po zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia; w niektórych przypadkach utrzymują się po zakończeniu leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z konwencją MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zakażenia: Bardzo rzadko Zakażenia (skóry i błon śluzowych) bakteriami Gram-dodatnimi Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często Często Bardzo rzadko Niedokrwistość, przyspieszone OB, małopłytkowość, nadpłytkowość Neutropenia Limfadenopatia Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko Skórne reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperurykemia Zaburzenia psychiczne: Rzadko Bardzo rzadko Depresja, nasilenie objawów depresji, skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju Samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania Zaburzenia układu nerwowego: Często Bardzo rzadko Bóle głowy Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, drgawki, senność, zawroty głowy Zaburzenia oczu: Bardzo często Bardzo rzadko Zapalenie powiek, zapalenie spojówek, suchość oczu, podrażnienie oczu Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, zaćma, ślepota barw (niedobór widzenia kolorów), nietolerancja soczewek kontaktowych, zmętnienie rogówki, pogorszenie widzenia w ciemności, zapalenie rogówki, tarcza zastoinowa (objaw łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego), światłowstręt Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko Upośledzenie słuchu Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko Zapalenie naczyń (na przykład zapalenie ziarniniakowe Wegenera, alergiczne zapalenie naczyń) Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Często Bardzo rzadko Krwawienie z nosa, suchość błony śluzowej nosa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej Skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów z astmą), chrypka Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Bardzo rzadko Zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego, suchość gardła, krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka krwotoczna i choroba zapalna jelita, nudności, zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często Rzadko Bardzo rzadko Zapalenie czerwieni warg, zapalenie skóry, suchość skóry, miejscowe złuszczanie naskórka, świąd, wysypka rumieniowa, nadwrażliwość skóry (ryzyko urazu w wyniku tarcia) Łysienie Trądzik piorunujący, zaostrzenie trądziku (nawrót trądziku), rumień (twarzy), wysypka, zaburzenia włosów, hirsutyzm, dystrofia paznokci, zanokcica, reakcje nadwrażliwości na światło, ziarniniak ropotwórczy, przebarwienia skóry, zwiększona potliwość Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często Bardzo rzadko Nieznana Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców (szczególnie u pacjentów w wieku dojrzewania) Zapalenie stawów, wapnica (zwapnienie więzadeł i ścięgien), przedwczesne zrastanie nasad kości długich, wyrośle kostne (hiperostoza), zmniejszenie gęstości kości, zapalenie ścięgien, rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo rzadko Nieznana Zapalenie kłębuszkowe nerek Zapalenie cewki moczowej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Nieznana Zaburzenia czynności seksualnych, w tym zaburzenia erekcji i zmniejszenie libido Ginekomastia Suchość pochwy i sromu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko Nadmierne tworzenie się ziarniny, złe samopoczucie Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: Bardzo często Często Bardzo rzadko Zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, krwiomocz, białkomocz Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Częstość występowania działań niepożądanych obliczono na podstawie zbiorczych danych klinicznych uzyskanych od 824 pacjentów oraz na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Izotretynoina jest pochodną witaminy A. Pomimo, że ostra toksyczność izotretynoiny jest niewielka, w razie przypadkowego przedawkowania mogą pojawić się objawy hiperwitaminozy A.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zespół objawów ostrej toksyczności witaminy A obejmuje ciężki ból głowy, nudności, wymioty, senność, drażliwość i świąd. Podmiotowe i przedmiotowe objawy przypadkowego lub umyślnego przedawkowania izotretynoiny są przypuszczalnie podobne. Należy oczekiwać, że te objawy są odwracalne i powinny ustępować bez konieczności leczenia.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące objawy stanowią najczęściej opisywane działania niepożądane izotretynoiny: suchość błon śluzowych, np. warg, zapalenie warg, suchość błony śluzowej nosa, krwawienie z nosa, suchość oka (zapalenie spojówek), suchość skóry. Niektóre działania niepożądane, związane ze stosowaniem izotretynoiny, są zależne od dawki. Działania niepożądane są ogólnie odwracalne po zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia; w niektórych przypadkach utrzymują się po zakończeniu leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z konwencją MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

Zakażenia: Bardzo rzadko Zakażenia (skóry i błon śluzowych) bakteriami Gram-dodatnimi Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często Często Bardzo rzadko Niedokrwistość, przyspieszone OB, małopłytkowość, nadpłytkowość Neutropenia Limfadenopatia Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko Skórne reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperurykemia Zaburzenia psychiczne: Rzadko Bardzo rzadko Depresja, nasilenie objawów depresji, skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju Samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania Zaburzenia układu nerwowego: Często Bardzo rzadko Bóle głowy Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, drgawki, senność, zawroty głowy Zaburzenia oczu: Bardzo często Bardzo rzadko Zapalenie powiek, zapalenie spojówek, suchość oczu, podrażnienie oczu Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, zaćma, ślepota barw (niedobór widzenia kolorów), nietolerancja soczewek kontaktowych, zmętnienie rogówki, pogorszenie widzenia w ciemności, zapalenie rogówki, tarcza zastoinowa (objaw łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego), światłowstręt Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko Upośledzenie słuchu Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko Zapalenie naczyń (na przykład zapalenie ziarniniakowe Wegenera, alergiczne zapalenie naczyń) Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Często Bardzo rzadko Krwawienie z nosa, suchość błony śluzowej nosa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej Skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów z astmą), chrypka Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Bardzo rzadko Zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego, suchość gardła, krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka krwotoczna i choroba zapalna jelita, nudności, zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często Rzadko Bardzo rzadko Zapalenie czerwieni warg, zapalenie skóry, suchość skóry, miejscowe złuszczanie naskórka, świąd, wysypka rumieniowa, nadwrażliwość skóry (ryzyko urazu w wyniku tarcia) Łysienie Trądzik piorunujący, zaostrzenie trądziku (nawrót trądziku), rumień (twarzy), wysypka, zaburzenia włosów, hirsutyzm, dystrofia paznokci, zanokcica, reakcje nadwrażliwości na światło, ziarniniak ropotwórczy, przebarwienia skóry, zwiększona potliwość Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często Bardzo rzadko Nieznana Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców (szczególnie u pacjentów w wieku dojrzewania) Zapalenie stawów, wapnica (zwapnienie więzadeł i ścięgien), przedwczesne zrastanie nasad kości długich, wyrośle kostne (hiperostoza), zmniejszenie gęstości kości, zapalenie ścięgien, rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo rzadko Nieznana Zapalenie kłębuszkowe nerek Zapalenie cewki moczowej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Nieznana Zaburzenia czynności seksualnych, w tym zaburzenia erekcji i zmniejszenie libido Ginekomastia Suchość pochwy i sromu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko Nadmierne tworzenie się ziarniny, złe samopoczucie Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: Bardzo często Często Bardzo rzadko Zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, krwiomocz, białkomocz Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Częstość występowania działań niepożądanych obliczono na podstawie zbiorczych danych klinicznych uzyskanych od 824 pacjentów oraz na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Izotretynoina jest pochodną witaminy A. Pomimo, że ostra toksyczność izotretynoiny jest niewielka, w razie przypadkowego przedawkowania mogą pojawić się objawy hiperwitaminozy A.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Działania niepożądane

Zespół objawów ostrej toksyczności witaminy A obejmuje ciężki ból głowy, nudności, wymioty, senność, drażliwość i świąd. Podmiotowe i przedmiotowe objawy przypadkowego lub umyślnego przedawkowania izotretynoiny są przypuszczalnie podobne. Należy oczekiwać, że te objawy są odwracalne i powinny ustępować bez konieczności leczenia.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Izotretynoina jest pochodną witaminy A. Pomimo, że ostra toksyczność izotretynoiny jest niewielka, w razie przypadkowego przedawkowania mogą pojawić się objawy hiperwitaminozy A. Zespół objawów ostrej toksyczności witaminy A obejmuje ciężki ból głowy, nudności, wymioty, senność, drażliwość i świąd. Podmiotowe i przedmiotowe objawy przypadkowego lub umyślnego przedawkowania izotretynoiny są przypuszczalnie podobne. Należy oczekiwać, że te objawy są odwracalne i powinny ustępować bez konieczności leczenia.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania ogólnego Kod ATC: D10BA01 Mechanizm działania Izotretynoina jest stereoizomerem kwasu all-trans-retynowego (tretynoiny). Dokładny mechanizm działania izotretynoiny nie został szczegółowo wyjaśniony. Ustalono jednak, że poprawa stanu klinicznego ciężkiego trądziku jest związana z hamowaniem aktywności gruczołów łojowych oraz potwierdzonym histologicznie zmniejszeniem wielkości gruczołów łojowych. Ponadto wykazano przeciwzapalne działanie izotretynoiny na skórę. Skuteczność Nadmierne rogowacenie wierzchniej warstwy naskórka w obrębie mieszka włosowego prowadzi do złuszczania korneocytów do wnętrza kanalika i zatkania go przez keratynę i nadmiar łoju. W wyniku tego dochodzi do powstania zaskórników i zmian zapalnych. Izotretynoina hamuje proliferację sebocytów i prawdopodobnie przywraca prawidłowy proces różnicowania komórek.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łój jest głównym substratem potrzebnym do wzrostu dla bakterii Propionibacterium acnes, dlatego zmniejszenie wydzielania łoju hamuje ich namnażanie się w obrębie przewodu wyprowadzającego gruczołu łojowego.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie izotretynoiny z przewodu pokarmowego jest zmienne i liniowo zależne od dawki w zakresie wartości terapeutycznych. Nie określono całkowitej biodostępności izotretynoiny, ponieważ nie ma dożylnych postaci leku. Ekstrapolacja wyników badań na psach wskazuje na dość małą i zmienną biodostępność ogólną. Jeżeli izotretynoina jest przyjmowana z posiłkiem, biodostępność wzrasta dwukrotnie w porównaniu do wartości po podaniu produktu na czczo. Dystrybucja Izotretynoina ulega w dużym stopniu wiązaniu z białkami osocza, głównie albuminą (99,9%). Objętość dystrybucji izotretynoiny u człowieka nie została określona, ponieważ nie ma dożylnych postaci leku przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dostępne dane o dystrybucji izotretynoiny do tkanek u ludzi są nieliczne. Stężenia izotretynoiny w naskórku są o połowę mniejsze niż stężenia w surowicy.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na słabe przenikanie izotretynoiny do krwinek czerwonych, stężenie izotretynoiny w surowicy jest około 1,7 razy większe niż w pełnej krwi. Metabolizm Po podaniu doustnym izotretynoiny wyodrębniono trzy główne metabolity w surowicy: 4-oksoizotretynoinę, tretynoinę (kwas all-trans-retynowy) i 4-oksotretynoinę. Wykazano aktywność biologiczną tych metabolitów w kilku testach in vitro. W badaniu klinicznym wykazano, że 4-oksoizotretynoina ma istotne znaczenie dla działania izotretynoiny (zmniejszenie wydzielania łoju pomimo, że nie wpływa na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu). Inne mniej ważne metabolity to produkty glukuronizacji. Głównym metabolitem jest 4-oksoizotretynoina, której stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest 2,5 razy większe niż stężenie związku macierzystego. Izotretynoina i tretynoina (kwas all-trans-retynowy) ulegają odwracalnym wzajemnym przemianom (interkonwersja) i dlatego metabolizm tretynoiny jest powiązany z metabolizmem izotretynoiny.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że 20-30% dawki izotretynoiny ulega przemianom na drodze izomeryzacji. Krążenie jelitowo-wątrobowe może odgrywać znaczącą rolę w farmakokinetyce izotretynoiny u człowieka. Badania metabolizmu in vitro wykazały, że kilka enzymów układu cytochromu CYP bierze udział w przekształcaniu izotretynoiny w 4-okso-izotretynoinę i tretynoinę. Żaden izoenzym nie odgrywa dominującej roli. Izotretynoina i jej metabolity nie wpływają znamiennie na aktywność CYP. Eliminacja Po podaniu doustnym znakowanej izotopem radioaktywnym izotretynoiny, w moczu i kale wykrywano w przybliżeniu równe części podanej dawki. Po doustnym podaniu izotretynoiny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji niezmienionej postaci leku u pacjentów z trądzikiem, wynosi średnio 19 godzin. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 4-oksoizotretynoiny jest dłuższy i wynosi średnio 29 godzin. Izotretynoina jest fizjologicznym retynoidem.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po upływie 2 tygodni od zakończenia terapii izotretynoiną uzyskuje się stężenia właściwe dla endogennych retynoidów. Farmakokinetyka w wybranych populacjach Ponieważ izotretynoina jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów są ograniczone. Niewydolność nerek nie zmniejsza w sposób istotny klirensu osoczowego izotretynoiny lub 4-oksoizotretynoiny.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Toksyczność ostrą po podaniu doustnym izotretynoiny badano u różnych gatunków zwierząt. LD50 wynosi w przybliżeniu 2000 mg/kg mc. u królików, około 3000 mg/kg mc. u myszy i ponad 4000 mg/kg mc. u szczurów. Toksyczność przewlekła Długoterminowe badanie na szczurach (ponad 2 lata), w którym podawano izotretynoinę w dawkach 2, 8 i 32 mg/kg mc. na dobę, wykazało występowanie częściowej utraty sierści oraz zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu w grupach, w których stosowano większą dawkę produktu. Zakres działań niepożądanych izotretynoiny u gryzoni przypomina działania niepożądane witaminy A. Nie obejmuje jednak masywnych zwapnień w tkankach i organach, obserwowanych po podaniu szczurom witaminy A. Zmiany w obrębie komórek wątrobowych, stwierdzane po stosowaniu witaminy A, nie występowały po stosowaniu izotretynoiny.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie działania niepożądane stanowiące zespół hiperwitaminozy A, ustępowały samoistnie po odstawieniu izotretynoiny. Nawet u zwierząt doświadczalnych w złym stanie ogólnym, stwierdzano w większości przypadków ustąpienie objawów w ciągu 1-2 tygodni. Działanie teratogenne Podobnie jak w przypadku innych pochodnych witaminy A, w badaniach na zwierzętach wykazano, że izotretynoina działa teratogennie i embriotoksycznie. Ze względu na działania teratogenne izotretynoiny, istnieją szczególne ograniczenia dotyczące jej stosowania u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”, punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”). Wpływ na płodność Izotretynoina podawana doustnie szczurom w dawkach do 32 mg/kg mc./dobę (tzn. 5,3-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi) nie wywoływała niepożądanego wpływu na czynność gonad, płodność, ciążę ani poród.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów po leczeniu izotretynoiną podawaną doustnie przez około 30 tygodni w dawce 20 lub 60 mg/kg mc./dobę (tzn. odpowiednio 10 lub 30-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi) odnotowano atrofię jąder. Zasadniczo uzyskano dowody w badaniach mikroskopowych na znaczne upośledzenie spermatogenezy, choć we wszystkich przebadanych jądrach występowały plemniki, a w żadnym przypadku nie odnotowano atroficznych kanalików nasiennych. Wykazano jednak, że dane przedkliniczne były uzależnione od danego gatunku, a zatem nie dotyczą mężczyzn, u których wykazano brak wpływu leczenia izotretynoiną na płodność. Działanie mutagenne Nie potwierdzono mutagennego ani karcynogennego działania izotretynoiny w badaniach in vitro i in vivo u zwierząt.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Olej sojowy oczyszczony, wosk żółty, olej roślinny uwodorniony; Skład otoczki kapsułki: żelatyna, glicerol, woda oczyszczona, żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek (E 171) 50% w glicerolu. Skład czarnego atramentu: Alkohol SDA 35, glikol propylenowy (E 1520), żelaza tlenek czarny (E 172), poliwinylowy octanoftalan, woda, alkohol izopropylowy, makrogol, amonowy wodorotlenek. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać opakowanie szczelnie zamknięte, w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium, zawierające 30 kapsułek miękkich.

CHPL leku Curacne 40 mg, kapsułki miękkie, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po zakończeniu leczenia, wszystkie pozostałe kapsułki należy zwrócić do apteki.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Axotret, 10 mg, kapsułki miękkie Axotret, 20 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Axotret, 10 mg: 1 kapsułka, miękka zawiera 10 mg izotretynoiny (Isotretinoinum). Axotret, 20 mg: 1 kapsułka, miękka zawiera 20 mg izotretynoiny (Isotretinoinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki, miękkie Axotret, 10 mg: jasnoróżowe nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe o owalnym kształcie, z napisem ‘RR’ nadrukowanym atramentem, zawierające pomarańczowo-żółtą oleistą ciecz. Axotret, 20 mg: kasztanowe nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe o owalnym kształcie, z napisem ‘RR’ nadrukowanym atramentem, zawierające pomarańczowo-żółtą oleistą ciecz.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ciężkie postaci trądziku (jak trądzik guzkowy lub skupiony, lub trądzik z ryzykiem powstawania trwałych blizn) oporne na odpowiednio przeprowadzone standardowe leczenie działającymi ogólnie lekami przeciwbakteryjnymi i lekami stosowanymi miejscowo.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Izotretynoinę może przepisywać jedynie lekarz dermatolog mający doświadczenie w stosowaniu działających ogólnie retynoidów w przebiegu ciężkich postaci trądziku i pełną wiedzę o ryzyku związanym ze stosowaniem izotretynoiny oraz wymogach dotyczących monitorowania pacjenta podczas stosowania izotretynoiny. Kapsułki należy przyjmować z pokarmem, raz lub dwa razy na dobę. Dorośli, w tym młodzież i osoby w podeszłym wieku Leczenie izotretynoiną należy rozpoczynać od dawki 0,5 mg/kg masy ciała (mc.) na dobę. Odpowiedź na leczenie izotretynoiną oraz niektóre działania niepożądane zależą od dawki i różnią się u poszczególnych pacjentów. Z tego względu podczas terapii konieczne jest indywidualne dostosowanie dawki produktu leczniczego. Dla większości pacjentów odpowiednia dawka wynosi od 0,5 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Dawkowanie

Długotrwała remisja oraz odsetek nawrotów choroby zależą bardziej od całkowitej podanej dawki niż od czasu leczenia lub dawki dobowej. Wykazano, że przekroczenie dawki skumulowanej leku 120-150 mg/kg mc. nie przynosi istotnych dodatkowych korzyści. Czas trwania leczenia zależy od indywidualnej dawki dobowej. Zwykle leczenie przez 16 do 24 tygodni jest wystarczające do uzyskania remisji. U większości pacjentów objawy trądziku ustępują całkowicie po jednym cyklu leczenia. W razie wyraźnego nawrotu choroby można rozważyć powtórzenie cyklu leczenia izotretynoiną z zastosowaniem takiej samej dawki dobowej oraz skumulowanej leku. Ze względu na to, że dalsze ustępowanie objawów trądziku może wystąpić w czasie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia, nie należy brać pod uwagę ponownego cyklu leczenia przed upływem tego czasu. Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek leczenie należy rozpoczynać od mniejszej dawki (np. 10 mg na dobę).

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Dawkowanie

Dawkę należy następnie zwiększać do 1 mg/kg mc. na dobę lub do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta (patrz punkt 4.4). Stosowanie u dzieci Izotretynoina nie jest wskazana w leczeniu trądziku przed okresem dojrzewania i nie zaleca się jej stosowania u dzieci poniżej 12 lat. Stosowanie u pacjentów nietolerujących produktu leczniczego U pacjentów z ciężką nietolerancją zalecanej dawki produktu leczniczego można kontynuować leczenie mniejszą dawką produktu leczniczego, co wiąże się z wydłużeniem czasu leczenia oraz większym ryzykiem nawrotu choroby. Aby uzyskać możliwie największą skuteczność leczenia, należy kontynuować leczenie największą dawką tolerowaną przez pacjenta.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, olej sojowy (orzeszki ziemne lub soję) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży i karmiących piersią (patrz punkt 4.4 i 4.6). Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie są spełnione wszystkie wymagania Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkt 4.4). Izotretynoina jest również przeciwwskazana u pacjentów: z niewydolnością wątroby, ze znacznie zwiększonymi stężeniami lipidów we krwi, z hiperwitaminozą A, przyjmujących jednocześnie tetracykliny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie teratogenne Axotret jest lekiem o silnym działaniu teratogennym u ludzi powodującym często występujące ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Axotret jest bezwzględnie przeciwwskazany do stosowania u: kobiet w ciąży kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie poniższe warunki Programu Zapobiegania Ciąży. Program Zapobiegania Ciąży Ten produkt leczniczy ma działanie TERATOGENNE. Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie poniższe warunki Programu Zapobiegania Ciąży: Ciężkie postaci trądziku (jak trądzik guzkowy lub skupiony, lub trądzik z ryzykiem powstawania trwałych blizn) oporne na odpowiednio przeprowadzone standardowe leczenie działającymi ogólnie lekami przeciwbakteryjnymi i lekami stosowanymi miejscowo (patrz punkt 4.1 „Wskazania do stosowania).

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwość zajścia w ciążę musi zostać oceniona dla wszystkich pacjentek. Pacjentka rozumie ryzyko działań teratogennych. Pacjentka rozumie konieczność ścisłej comiesięcznej obserwacji. Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność stosowania skutecznej, nieprzerywanej antykoncepcji przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika. Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. Nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączka, pacjentka musi przestrzegać wszystkich zaleceń w zakresie skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka jest poinformowana o potencjalnych konsekwencjach zajścia w ciążę, jest ich świadoma oraz rozumie konieczność szybkiej konsultacji z lekarzem w razie ryzyka zajścia w ciążę, lub podejrzenia, że jest w ciąży. Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność regularnego poddawania się testom ciążowym przed leczeniem, w trakcie leczenia - optymalnie co miesiąc - oraz po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Pacjentka poświadcza, że zrozumiała zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem izotretynoiny. Warunki te dotyczą również kobiet, które nie są obecnie aktywne seksualnie, chyba że lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy uzna, iż istnieją jednoznaczne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę. Lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy powinien upewnić się, że: Pacjentka przestrzega wymagań dotyczących zapobiegania ciąży podanych powyżej i potwierdziła, że zrozumiała te zagadnienia.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka potwierdziła zapoznanie się z wyżej wymienionymi wymaganiami. Pacjentka rozumie, że musi konsekwentnie i prawidłowo stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Ujemny wynik testu ciążowego uzyskano przed leczeniem, w trakcie leczenia i po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Należy udokumentować terminy i wyniki testów ciążowych. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia izotretynoiną, leczenie musi być przerwane a pacjentkę należy skierować na badanie i po poradę do odpowiedniego lekarza doświadczonego w badaniu teratogenności. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu leczenia, zachodzi wysokie ryzyko ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko to utrzymuje się do czasu całkowitej eliminacji produktu, czyli do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia. Antykoncepcja Pacjentkom należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i skierować je w celu uzyskania porady w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują one skutecznej antykoncepcji. Jeśli lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy nie ma kompetencji, aby udzielić takich informacji, pacjentkę należy skierować do odpowiedniego lekarza specjalisty. Jako niezbędne minimum, pacjentki, które mogą zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej jeden miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia izotretynoiną, nawet w przypadku całkowitego braku miesiączek.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. Testy ciążowe Zgodnie z miejscową praktyką, zalecane jest przeprowadzenie nadzorowanych przez personel medyczny testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mlU/mL w sposób opisany poniżej. Przed rozpoczęciem terapii Co najmniej na jeden miesiąc po rozpoczęciu stosowania antykoncepcji oraz krótko (optymalnie na kilka dni) przed pierwszym przepisaniem produktu leczniczego, u pacjentki powinien być przeprowadzony test ciążowy nadzorowany przez personel medyczny. Test ten powinien wykazać, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczęcia leczenia izotretynoiną. Wizyty kontrolne Wizyty kontrolne należy przeprowadzać w regularnych odstępach czasu, optymalnie co miesiąc.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ustalić konieczność przeprowadzenia wielokrotnych comiesięcznych testów ciążowych zgodnie z lokalnymi praktykami, biorąc pod uwagę między innymi aktywność seksualną pacjentki, ostatnie cykle miesiączkowe (zaburzenia miesiączkowania, nieregularne miesiączkowanie lub całkowity brak miesiączek) oraz metodę antykoncepcji. Jeśli jest to wskazane, kontrolne testy ciążowe należy przeprowadzić w dniu wizyty, podczas której lekarz przepisze produkt leczniczy lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą. Zakończenie leczenia Miesiąc po zakończeniu leczenia, u kobiet należy wykonać końcowy test ciążowy. Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania produktu leczniczego Kobietom w wieku rozrodczym należy optymalnie przepisywać produkt leczniczy Axotret w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia, w celu zapewnienia regularnego odbywania wizyt kontrolnych, w tym testów ciążowych i monitorowania.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Najlepiej, aby wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i zrealizowanie recepty na produkt leczniczy Axotret nastąpiło tego samego dnia. Comiesięczne wizyty kontrolne pozwalają zagwarantować regularne przeprowadzanie testów ciążowych i monitorowanie oraz upewnienie się, że pacjentka nie jest w ciąży przed otrzymaniem kolejnego cyklu kuracji. Pacjenci płci męskiej Dostępne dane sugerują, że poziom ekspozycji matki na produkt leczniczy Axotret zawarty w spermie pacjentów leczonych produktem leczniczym Axotret nie jest wystarczająco wysoki, aby był związany z teratogennym działaniem. Pacjenci płci męskiej powinni pamiętać, że nie wolno im dzielić się produktem leczniczym z żadną inną osobą, a szczególnie z kobietami. Dodatkowe środki ostrożności Pacjentów należy pouczyć, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie i aby zwrócili wszystkie niezużyte kapsułki farmaceucie po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie terapii i przez 1 miesiąc po zaprzestaniu przyjmowania produktu leczniczego Axotret, z powodu potencjalnego zagrożenia dla płodu u pacjentki w ciąży otrzymującej transfuzję krwi. Materiały edukacyjne Aby pomóc w zapobieganiu ekspozycji płodu na działanie izotretynoiny lekarzom wypisującym receptę, farmaceutom i pacjentom, przedstawiciel podmiotu odpowiedzialnego udostępni materiały edukacyjne w celu zwiększenia skuteczności ostrzeżeń o teratogenności izotretynoiny, udzielenia porad na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii i poinformowania o konieczności przeprowadzania testów ciążowych. Wszyscy pacjenci, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinni otrzymać od lekarza wyczerpujące informacje na temat ryzyka teratogennego i rygorystycznych metod zapobiegania ciąży, które podano w Programie Zapobiegania Ciąży.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia psychiczne U pacjentów leczonych izotretynoiną (patrz punkt 4.8), zgłaszane były: depresja, nasilenie się depresji, lęk, skłonność do agresji, wahania nastroju, objawy psychotyczne oraz, bardzo rzadko, myśli samobójcze, próby samobójcze i samobójstwa (patrz punkt 4.8). Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z depresją w wywiadzie. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod względem objawów depresji i w razie konieczności, kierowani na odpowiednie leczenie. Jednak przerwanie podawania izotretynoiny może nie być wystarczające, aby złagodzić te objawy, dlatego konieczna może być dalsza ocena psychiatryczna lub psychologiczna. Uprzedzenie rodziny lub przyjaciół o możliwości wystąpienia takich objawów, może być pomocne w rozpoznaniu pogorszenia się stanu zdrowia psychicznego.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Na początku terapii niekiedy obserwuje się zaostrzenie objawów trądziku, jednak ustępuje ono wraz z kontynuacją leczenia, zwykle w ciągu 7-10 dni i przeważnie nie ma potrzeby zmiany dawkowania izotretynoiny. Należy unikać ekspozycji na intensywne promieniowanie słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe. W razie konieczności, należy zastosować produkty zawierające filtry UV, co najmniej o wartości SPF 15. U pacjentów przyjmujących izotretynoinę oraz w okresie do 5-6 miesięcy po zakończeniu terapii należy unikać agresywnej chemicznej dermabrazji oraz leczenia skóry laserem, występuje bowiem wówczas ryzyko powstawania blizn o nietypowym umiejscowieniu oraz rzadziej pozapalnych przebarwień lub odbarwień w leczonych miejscach skóry. Co najmniej do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia izotretynoiną należy zaniechać depilacji z użyciem wosku, z uwagi na ryzyko zerwania naskórka.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania izotretynoiny z podawanymi miejscowo lekami keratolitycznymi lub produktami złuszczającymi stosowanymi w leczeniu trądziku, ponieważ mogłoby wystąpić nadmierne podrażnienie skóry (patrz punkt 4.5). Należy poradzić pacjentom, żeby od początku leczenia izotretynoiną stosowali do nawilżenia skóry maść lub krem oraz balsam do ust, ponieważ izotretynoina powoduje wysuszenie skóry i ust. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka) związanych ze stosowaniem izotretynoiny. Ze względu na to, że zdarzenia te mogą być trudne do odróżnienia od innych reakcji skórnych, które mogą wystąpić (patrz punkt 4.8), pacjenci powinni być poinformowani o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz uważnie monitorowani w kierunku ciężkich reakcji skórnych.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podejrzewa się wystąpienie ciężkiej reakcji skórnej, leczenie izotretynoiną należy przerwać. Reakcje alergiczne Opisywano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych, w niektórych przypadkach po uprzednim miejscowym stosowaniu retynoidów. Niezbyt często zgłaszano skórne reakcje alergiczne. Donoszono o ciężkich przypadkach alergicznego zapalenia naczyń, często z plamicą (siniaki i czerwone plamy) w obrębie kończyn oraz z innymi objawami niedotyczącymi skóry. W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać leczenie i starannie obserwować pacjenta. Zaburzenia oka Suchość oczu, zmętnienie rogówki, pogorszenie widzenia w ciemnościach i zapalenie rogówki na ogół ustępuje po przerwaniu leczenia. Notowano przypadki suchości oka, która nie ustępowała po zakończeniu leczenia. Suchość oczu można łagodzić stosując maść nawilżającą do oczu albo preparat zastępujący łzy.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Może wystąpić nietolerancja na soczewki kontaktowe, co może oznaczać, że podczas leczenia pacjent będzie musiał nosić okulary. Opisywano ponadto niedowidzenie o zmroku, które u niektórych pacjentów pojawiało się nagle (patrz punkt 4.7). Pacjentów z zaburzeniami widzenia należy skierować do okulisty. Może być konieczne przerwanie stosowania izotretynoiny. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisywano występowanie bólów mięśni, bólów stawów oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy krwi u pacjentów przyjmujących izotretynoinę, szczególnie u osób wykonujących intensywny wysiłek fizyczny (patrz punkt 4.8). Po kilkuletnim stosowaniu izotretynoiny w bardzo dużych dawkach w leczeniu zaburzeń rogowacenia obserwowano zmiany kostne, w tym przedwczesne zarastanie chrząstek nasadowych, przerost kości i zwapnienia w ścięgnach i więzadłach.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W tej grupie pacjentów stosowano na ogół znacznie większe dawki, dłuższy czas leczenia i większe dawki skumulowane, w porównaniu do stosowanych w leczeniu trądziku. U pacjentów narażonych na izotretynoinę notowano zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych. W celu odróżnienia zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych od innych przyczyn bólu pleców, u pacjentów z klinicznymi objawami zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych może być konieczna dalsza ocena obejmująca badania obrazowe, takie jak rezonans magnetyczny. W przypadkach odnotowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, objawy związane z zapaleniem stawów krzyżowo-biodrowych słabły po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Axotret i zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Opisano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, przy czym część dotyczyła pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracykliny (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy przedmiotowe i podmiotowe łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego są następujące: ból głowy, nudności i wymioty, zaburzenia widzenia i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Pacjenci, u których pojawia się łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, muszą natychmiast zaprzestać leczenia izotretynoiną. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych przed leczeniem, po upływie 1 miesiąca po rozpoczęciu leczenia a następnie, co 3 miesiące, o ile nie będzie wskazań klinicznych do częstszego ich kontrolowania. Opisywano przemijające i odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz. W wielu przypadkach wartości te mieściły się w zakresie prawidłowych wartości i podczas leczenia powracały do stanu początkowego. Gdyby jednak doszło do utrzymującego się i klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia izotretynoiną.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność nerek Zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny. Dlatego też produkt leczniczy można stosować u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się jednak rozpoczynanie leczenia od mniejszej dawki i stopniowe zwiększanie jej do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta (patrz punkt 4.2). Metabolizm lipidów Należy kontrolować stężenia lipidów w surowicy (na czczo) przed leczeniem, po upływie 1 miesiąca po rozpoczęciu leczenia, a następnie, co 3 miesiące, o ile nie będzie wskazań klinicznych do częstszego ich kontrolowania. Zwiększone stężenia lipidów powracają na ogół do wartości prawidłowych po zmniejszeniu dawki lub zakończeniu terapii, może również wystąpić odpowiedź na zmianę diety. Opisywano związek między stosowaniem izotretynoiny a zwiększeniem stężeń trójglicerydów w osoczu.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zaprzestać leczenia izotretynoiną, jeżeli nie udaje się ustabilizować hipertrójglicerydemii do osiągnięcia odpowiedniego stężenia trójglicerydów w osoczu lub kiedy występują objawy zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Stężenia trójglicerydów ponad 800 mg/dl lub 9 mmol/l mogą wystąpić w przebiegu ostrego zapalenia trzustki, które może prowadzić do zgonu. Zaburzenia żołądka i jelit Stosowanie izotretynoiny wiązało się z wystąpieniem zapalnych chorób jelit (w tym choroby Leśniowskiego-Crohna) u pacjentów bez zaburzeń jelitowych w wywiadzie. W razie wystąpienia ciężkiej biegunki (krwotocznej) należy natychmiast zaprzestać leczenia izotretynoiną. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka U pacjentów z cukrzycą, otyłością, u alkoholików lub u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu lipidów, leczonych izotretynoiną, może być konieczne częstsze kontrolowanie stężeń lipidów w surowicy i (lub) stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Opisywano zwiększone stężenia glukozy we krwi na czczo oraz rozpoznano nowe przypadki cukrzycy w czasie leczenia izotretynoiną. Produkt leczniczy Axotret zawiera małe ilości etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg na dawkę. Produkt leczniczy Axotret zawiera olej sojowy. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A pacjentom nie wolno jednocześnie przyjmować leków zawierających witaminę A. Opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (rzekomy guz mózgu) podczas jednoczesnego stosowania izotretynoiny i tetracyklin. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania izotretynoiny z tetracyklinami (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania izotretynoiny z podawanymi miejscowo lekami keratolitycznymi lub produktami złuszczającymi stosowanymi w leczeniu trądziku, ponieważ mogłoby wystąpić nadmierne podrażnienie skóry (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Izotretynoina stosowana w czasie ciąży powoduje ciężkie wady wrodzone. Produkt leczniczy Axotret jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3 i 4.4) w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie (oraz w ciągu jednego miesiąca po zakończeniu) leczenia. Stosowanie izotretynoiny w okresie ciąży jest bezwzględnie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). Jeżeli pomimo zachowania wymaganych, wymienionych środków ostrożności w czasie stosowania izotretynoiny lub w ciągu miesiąca po zaprzestaniu jej przyjmowania pacjentka zajdzie w ciążę, istnieje duże ryzyko wystąpienia bardzo ciężkich wad rozwojowych u płodu. Do wad rozwojowych, które są związane z ekspozycją na izotretynoinę należą: wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady rozwojowe/zniekształcenia móżdżku, małogłowie), zniekształcenia twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady oka (małoocze), wady układu sercowo-naczyniowego (wady rozwojowe wspólnego pnia tętniczego, takie jak tetralogia Fallota, przełożenie wielkich naczyń, defekty przegrody), wady grasicy i przytarczyc.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto, częściej występują poronienia samoistne. Jeżeli podczas leczenia izotretynoiną kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi być przerwane. Pacjentkę należy skierować do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w dziedzinie teratologii, w celu przeprowadzenia badań i uzyskania porady. Karmienie piersi? Izotretynoina jest związkiem silnie lipofilnym, dlatego jest bardzo prawdopodobne, że przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u matki i dziecka, stosowanie izotretynoiny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas leczenia izotretynoiną w szeregu przypadków występowało osłabienie widzenia w nocy, które w rzadkich przypadkach utrzymywało się po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ponieważ wystąpiło ono u niektórych pacjentów nagle, należy zwracać uwagę pacjentów na możliwość wystąpienia tego zaburzenia i ostrzec, aby zachowali ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Senność, zawroty głowy i zaburzenia widzenia obserwowano bardzo rzadko. Pacjentów należy ostrzec, że w przypadku wystąpienia powyższych objawów, nie powinni prowadzić pojazdów ani uczestniczyć w innych aktywnościach, gdzie mogliby narazić siebie lub innych na niebezpieczeństwo.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych podczas stosowania izotretynoiny należą: suchość błon śluzowych, np. warg, zapalenie warg, suchość błony śluzowej nosa, krwawienia z nosa oraz oka, zapalenie spojówek, suchość skóry. Niektóre działania niepożądane izotretynoiny zależą od dawki. Objawy niepożądane na ogół ustępują po zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia, niektóre mogą jednak utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo rzadko (≤1/10 000) zakażenia (skóry i błon śluzowych) wywołane przez bakterie Gram-dodatnie Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często (≥1/10) niedokrwistość, przyspieszone OB, małopłytkowość, nadpłytkowość Często (≥1/100 do <1/10) neutropenia Bardzo rzadko (≤1/10 000) limfadenopatia Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) alergiczne reakcje skórne, reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko (≤1/10 000) cukrzyca, hiperurykemia Zaburzenia psychiczne: Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) depresja, nasilenie objawów depresji, skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju Bardzo rzadko (≤1/10 000) samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania Zaburzenia układu nerwowego: Często (≥1/100 do <1/10) ból głowy Bardzo rzadko (≤1/10 000) łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, drgawki, senność, zawroty głowy Zaburzenia oka: Bardzo często (≥1/10) zapalenie powiek, zapalenie spojówek, suchość oka, podrażnienie oka Bardzo rzadko (≤1/10 000) nieostre widzenie, zaćma, ślepota barw (zaburzenia widzenia barw), nietolerancja soczewek kontaktowych, zmętnienie rogówki, pogorszenie widzenia w ciemności, zapalenie rogówki, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (objaw łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego), światłowstręt, zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko (≤1/10 000) zaburzenia słuchu Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko (≤1/10 000) zapalenie naczyń (np.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Działania niepożądane

ziarniniak Wegenera, alergiczne zapalenie naczyń) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często (≥1/100 do <1/10) krwawienia z nosa, suchość błony śluzowej nosa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej Bardzo rzadko (≤1/10 000) skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów chorych na astmę), chrypka Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo rzadko (≤1/10 000) zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego, suchość błony śluzowej gardła, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka krwotoczna i choroba zapalna jelit, nudności, zapalenie trzustki (patrz: punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często (≥1/10) zwiększona aktywność aminotransferaz (patrz: punkt 4.4) Bardzo rzadko (≤1/10 000) zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często (≥1/10) zapalenie czerwieni warg, zapalenie skóry, suchość skóry, miejscowe złuszczanie skóry, świąd, wysypka rumieniowa, kruchość skóry (ryzyko urazu w wyniku tarcia) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) łysienie Bardzo rzadko (≤1/10 000) trądzik piorunujący, zaostrzenie objawów trądziku (nawrót trądziku), rumień (twarzy), wykwity, zaburzenia włosów, hirsutyzm, dystrofia paznokci, zanokcica, reakcje nadwrażliwości na światło, ziarniniak ropotwórczy, przebarwienie skóry, zwiększona potliwość Częstość nieznana* rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczno-rozpływna martwica naskórka; ciężka wysypka skórna (rumień wielopostaciowy) pojawiająca się początkowo jako okrągłe plamy często z pęcherzykiem w środku, zwykle na ramionach i rękach lub nogach i stopach, ale może dotyczyć także wszystkich części ciała.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Działania niepożądane

Jeśli wysypka się rozwinie, pacjent powinien przerwać leczenie produktem leczniczym Axotret i skontaktować się z lekarzem. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często (≥1/10) bóle stawów, bóle mięśni, bóle pleców (zwłaszcza u dzieci i młodzieży) Bardzo rzadko (≤1/10 000) zapalenie stawów, wapnica (zwapnienia więzadeł i ścięgien), przedwczesne kostnienie chrząstek nasadowych, wyrośle kostne (nadmierne kostnienie), zmniejszenie gęstości kości, zapalenie ścięgien, rabdomioliza Częstość nieznana* zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo rzadko (≤1/10 000) kłębuszkowe zapalenie nerek Częstość nieznana* zapalenie cewki moczowej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Częstość nieznana* zaburzenia czynności seksualnych, w tym zaburzenia erekcji i zmniejszenie libido, ginekomastia, suchość pochwy i sromu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko (≤1/10 000) nadmierne tworzenie ziarniny, złe samopoczucie Badania diagnostyczne: Bardzo często (≥1/10) zwiększone stężenie trójglicerydów w surowicy krwi, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości Często (≥1/100 do <1/10) zwiększone stężenie cholesterolu w surowicy krwi, zwiększone stężenie glukozy we krwi, krwiomocz, białkomocz Bardzo rzadko (≤1/10 000) zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi * częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Występowanie działań niepożądanych zostało wyliczone nad podstawie danych z badań klinicznych obejmujących 842 pacjentów i z badań po wprowadzeniu izotretynoiny do obrotu.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Izotretynoina jest pochodną witaminy A. Toksyczność ostra izotretynoiny jest niewielka, jednak po przypadkowym przedawkowaniu produktu leczniczego mogą wystąpić objawy hiperwitaminozy A. Objawami ostrego działania toksycznego witaminy A są silne bóle głowy, nudności i wymioty, senność, drażliwość i świąd. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przypadkowego lub umyślnego przedawkowania izotretynoiny byłyby podobne. Należy się spodziewać, że objawy przedawkowania są odwracalne i ustępują bez konieczności leczenia.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania ogólnego, kod ATC: D10 B A01. Mechanizm działania Izotretynoina jest stereoizomerem kwasu all-trans-retynowego (tretynoiny). Dokładny mechanizm działania izotretynoiny nie został jeszcze szczegółowo wyjaśniony. Stwierdzono jednak, że poprawa obrazu klinicznego w przebiegu ciężkiego trądziku jest związana z hamowaniem aktywności gruczołów łojowych oraz histologicznie potwierdzonym zmniejszeniem gruczołów łojowych. Ponadto stwierdzono, że izotretynoina działa przeciwzapalnie na skórę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nadmierne rogowacenie nabłonkowej wyściółki cebulek włosowych i gruczołów łojowych prowadzi do łuszczenia się korneocytów do przewodu kanalika oraz jego zablokowania przez keratynę i nadmierną ilość łoju. W wyniku tego dochodzi do powstania zaskórników i ostatecznie zmian zapalnych.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Izotretynoina hamuje proliferację komórek łojowych i w przebiegu trądziku działa w taki sposób, że odtwarza prawidłowy proces różnicowania się tych komórek. Łój jest głównym substratem sprzyjającym rozwojowi bakterii Propionibacterium acnes. Zmniejszenie jego wydzielania hamuje więc namnażanie się bakterii w obrębie kanalika wyprowadzającego gruczołu łojowego.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie izotretynoiny z przewodu pokarmowego jest zmienne i liniowo zależne od dawki w zakresie wartości terapeutycznych. Nie określono całkowitej biodostępności izotretynoiny, gdyż nie ma postaci dożylnej leku przeznaczonej do stosowania u ludzi, jednak ekstrapolacja wyników uzyskanych w doświadczeniach na psach wskazuje na niewielką i zmienną układową biodostępność. Biodostępność produktu leczniczego, gdy jest podawany z pokarmem, jest dwa razy większa niż jego biodostępność, gdy jest podawany na czczo. Dystrybucja Izotretynoina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (99,9%). Nie określono objętości dystrybucji izotretynoiny u człowieka, ponieważ nie ma postaci dożylnej izotretynoiny przeznaczonej do stosowania u ludzi. Jest niewiele danych dotyczących dystrybucji izotretynoiny do tkanek u ludzi. Stężenia izotretynoiny w naskórku są o połowę mniejsze niż w surowicy krwi.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na słabą penetrację izotretynoiny do krwinek czerwonych, stężenie izotretynoiny w osoczu krwi jest około 1,7 razy większe niż w pełnej krwi. Metabolizm Po podaniu doustnym izotretynoiny w osoczu krwi wyodrębniono trzy główne metabolity: 4-oksoizotretynoinę, tretynoinę (kwas all-trans-retynowy) i 4-oksotretynoinę. W szeregu badań in vitro wykazano aktywność biologiczną tych metabolitów. W badaniu klinicznym wykazano, że 4-oksoizotretynoina jest istotnym elementem aktywności izotretynoiny (zmniejszenie wydzielania łoju, pomimo tego, że nie ma wpływu na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu). Do innych, mniej ważnych metabolitów, należą glukuronidy. Głównym metabolitem jest 4-oksoizotretynoina, której stężenie w osoczu w stanie równowagi stężeń jest 2,5 razy większe niż stężenie substancji macierzystej.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm tretynoiny jest związany z metabolizmem izotretynoiny, ponieważ izotretynoina i tretynoina (kwas all-trans-retynowy) ulegają wzajemnym odwracalnym przemianom jedna w drugą (interkonwersja). Szacuje się, że 20%-30% dawki izotretynoiny ulega izomeryzacji. Krążenie jelitowo-wątrobowe przypuszczalnie ma duże znaczenie w farmakokinetyce izotretynoiny u ludzi. Badania metabolizmu in vitro wskazują, że w metabolizmie izotretynoiny do 4-oksoizotretynoiny i tretynoiny uczestniczy szereg enzymów CYP. Wydaje się, że żaden enzym nie odgrywa dominującej roli. Izotretynoina i jej metabolity nie mają istotnego wpływu na aktywność CYP. Eliminacja Po podaniu doustnym izotretynoiny znakowanej radioizotopem, podobne części dawki wykrywano w moczu i kale. Po podaniu doustnym izotretynoiny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji w postaci niezmienionej u pacjentów z trądzikiem wynosił średnio 19 godzin.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania 4-oksoizotretynoiny w końcowej fazie eliminacji jest dłuższy, wynosi średnio 29 godzin. Izotretynoina jest retynoidem występującym fizjologicznie. Po upływie dwóch tygodni po zakończeniu leczenia izotretynoiną uzyskuje się stężenia właściwe dla endogennych retynoidów. Farmakokinetyka produktu leczniczego w szczególnych grupach pacjentów Stosowanie izotretynoiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane, dlatego dostępne są ograniczone dane o właściwościach farmakokinetycznych produktu leczniczego w tej populacji pacjentów. Niewydolność nerek nie prowadzi do istotnego zmniejszenia klirensu osoczowego izotretynoiny ani 4-oksoizotretynoiny.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Toksyczność ostrą po podaniu doustnym izotretynoiny badano na różnych gatunkach zwierząt. U królików LD50 wynosiła około 2000 mg/kg mc., u myszy – około 3000 mg/kg mc., a u szczurów ponad 4000 mg/kg mc. Toksyczność przewlekła Dłogotrwałe badanie na szczurach trwające ponad 2 lata (w którym izotretynoinę podawano w dawkach 2, 8 i 32 mg/kg mc. na dobę) wykazało występowanie częściowego wypadania włosów i zwiększenie stężeń trójglicerydów w osoczu krwi u szczurów, którym podawano większe dawki leku. Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych izotretynoiny są u gryzoni podobne do działań niepożądanych witaminy A. Nie obserwuje się jednak takich masywnych zwapnień tkanek i narządów, jak u szczurów, którym podawano witaminę A. Zmiany w komórkach wątrobowych, obserwowane podczas stosowania witaminy A nie występują podczas stosowania izotretynoiny.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie działania niepożądane, stanowiące zespół hiperwitaminozy A, ustępują samoistnie po zakończeniu leczenia izotretynoiną. Nawet zwierzęta doświadczalne, których stan ogólny był zły, w ciągu 1–2 tygodni w większości wyzdrowiały. Działanie teratogenne Podobnie jak w przypadku innych pochodnych witaminy A, w badaniach na zwierzętach wykazano, że izotretynoina działa teratogennie i embriotoksycznie. Ze względu na działanie teratogenne izotretynoiny, jej stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym wiąże się z konsekwencjami terapeutycznymi (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 4.6). Wpływ na płodność Izotretynoina przyjmowana w dawkach terapeutycznych przez mężczyzn nie ma wpływu na liczbę, ruchliwość i budowę plemników oraz nie ma szkodliwego wpływu na tworzenie się i rozwój zarodka. Działanie mutagenne W badaniach in vitro oraz in vivo na zwierzętach okazało się, że izotretynoina nie ma działania mutagennego ani rakotwórczego.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Uwodorniony olej sojowy Uwodorniony olej roślinny Wosk pszczeli biały Disodu edetynian Butylohydroksyanizol Olej sojowy rafinowany Otoczka (tylko dla Axotret, 10 mg): Żelatyna Glicerol Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Woda oczyszczona Otoczka (tylko dla Axotret, 20 mg): Żelatyna Glicerol Czerwień allura (E129) Błękit brylantowy (E133) Tytanu dwutlenek (E171) Woda oczyszczona Atrament do nadruku: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) N-butanol Glikol propylenowy Izopropanol Amonu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie bezpośrednie: Blister PVC/PVDC/PE/PP/Aluminium, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Axotret, kapsułki miękkie, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Blister PVC/PVDC/PE/Aluminium/P/SL, w tekturowym pudełku. Blister PVC/PVDC/PE/Aluminium, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 30 lub 60 kapsułek, miękkich, umieszczonych w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Po zakończeniu leczenia, wszystkie pozostałe kapsułki należy usuwać zgodnie z miejscowymi przepisami.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Curacne 5 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 kapsułka miękka zawiera 5 mg izotretynoiny (Isotretinoinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 kapsułka miękka zawiera 52,1 mg rafinowanego oleju sojowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki, miękkie. Każda kapsułka miękka 5 mg ma dwukolorową nieprzezroczystą czerwono/brązowo-kremową osłonkę żelatynową z jasno-żółto/pomarańczowym wypełnieniem oraz nadrukiem „5” na jednej stronie.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ciężkie postacie trądziku (jak trądzik guzkowy, trądzik skupiony lub trądzik z ryzykiem powstawania trwałych blizn) oporne na prawidłowo przeprowadzone standardowe leczenie lekami przeciwbakteryjnymi działającymi ogólnie oraz lekami stosowanymi miejscowo.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Izotretynoina może być przepisywana wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ciężkich postaci trądziku działającymi ogólnie retynoidami oraz pełną wiedzę o ryzyku leczenia izotretynoiną i wymogach dotyczących monitorowania pacjenta, bądź pod nadzorem lekarza spełniającego te warunki. Dawkowanie Dorośli, w tym młodzież i pacjenci w podeszłym wieku: Leczenie izotretynoiną należy rozpocząć od dawki 0,5 mg/kg mc. na dobę. Odpowiedź na leczenie izotretynoiną oraz niektóre działania niepożądane są zależne od dawki i różnią się u poszczególnych pacjentów. Z tego względu konieczne jest indywidualne dostosowanie dawkowania podczas terapii. Dla większości pacjentów dawka wynosi od 0,5 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. na dobę. Uzyskanie długotrwałej remisji oraz częstość występowania nawrotów choroby bardziej zależą od całkowitej podanej dawki, niż od czasu leczenia lub dawki dobowej.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Dawkowanie

Wykazano, że nie należy oczekiwać znaczących dodatkowych korzyści leczniczych po zastosowaniu dawki skumulowanej większej niż 120-150 mg/kg mc. Czas leczenia jest uzależniony od indywidualnej dawki dobowej. Leczenie trwające od 16 do 24 tygodni zwykle wystarcza do uzyskania remisji. U większości pacjentów, całkowite ustąpienie objawów trądziku uzyskuje się po jednorazowym cyklu leczenia. W przypadku wyraźnego nawrotu choroby, można rozważyć powtórzenie cyklu leczenia izotretynoiną, stosując taką samą dawkę dobową i skumulowaną. Ze względu na to, że dalsze ustępowanie objawów trądziku może wystąpić w czasie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia, nie należy podejmować kolejnego cyklu leczenia przed upływem tego czasu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, leczenie należy rozpoczynać od mniejszej dawki (np. 10 mg/dobę).

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Dawkowanie

Dawkę należy następnie zwiększać do wartości nie większej niż 1 mg/kg mc./dobę lub do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Pacjenci z nietolerancją: U pacjentów z objawami ciężkiej nietolerancji produktu po zastosowaniu zalecanej dawki, można kontynuować leczenie mniejszą dawką. Powoduje to przedłużenie terapii oraz wiąże się z większym ryzykiem nawrotu choroby. Aby osiągnąć maksymalną możliwą skuteczność leczenia u tych pacjentów, należy kontynuować leczenie stosując największą dawkę tolerowaną przez pacjenta. Dzieci i młodzież: Izotretynoina nie jest wskazana w leczeniu trądziku występującego przed okresem dojrzewania i nie zaleca się jej stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej. Sposób podawania: Podanie doustne. Kapsułki należy przyjmować doustnie z pokarmem, raz lub dwa razy na dobę.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”). Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w okresie rozrodczym, o ile nie są spełnione wszystkie wymagania Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Izotretynoina jest również przeciwwskazana u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z niewydolnością wątroby, ze zwiększonym stężeniem lipidów we krwi, z hiperwitaminozą A, z alergią na orzeszki ziemne lub olej sojowy, ze względu na zawartość oleju sojowego w produkcie, jednocześnie leczonych tetracyklinami (patrz punkt 4.5 „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”). przyjmujących witaminę A, przyjmujących inne retynoidy (acytretyna, alitretynoina).

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Przeciwwskazania

Działanie teratogenne: Produkt leczniczy Curacne 5 mg jest lekiem o silnym działaniu teratogennym u ludzi powodującym często występujące ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Produkt leczniczy Curacne 5 mg jest bezwzględnie przeciwwskazany do stosowania u: kobiet w ciąży kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie poniższe warunki Programu Zapobiegania Ciąży.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Program Zapobiegania Ciąży Ten produkt leczniczy ma działanie TERATOGENNE. Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostaną wszystkie wymienione poniżej wymagania Programu Zapobiegania Ciąży: Pacjentka ma ciężką postać trądziku (jak trądzik guzkowy i trądzik skupiony lub trądzik stanowiący ryzyko powstania trwałych blizn) oporną na prawidłowo przeprowadzone standardowe leczenie lekami przeciwbakteryjnymi działającymi ogólnie oraz lekami stosowanymi miejscowo (patrz punkt 4.1 „Wskazania do stosowania”). Możliwość zajścia w ciążę musi zostać oceniona dla wszystkich pacjentek. Pacjentka rozumie ryzyko działań teratogennych. Pacjentka rozumie konieczność ścisłej comiesięcznej obserwacji.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność stosowania skutecznej, nieprzerywanej antykoncepcji przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika. Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. Nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączka, pacjentka musi przestrzegać wszystkich zaleceń w zakresie skutecznej antykoncepcji. Pacjentka jest poinformowana o potencjalnych konsekwencjach zajścia w ciążę, jest ich świadoma oraz rozumie konieczność szybkiej konsultacji z lekarzem w razie ryzyka zajścia w ciążę, lub podejrzenia, że jest w ciąży.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność regularnego poddawania się testom ciążowym przed leczeniem, w trakcie leczenia - optymalnie co miesiąc - oraz po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Pacjentka poświadcza, że zrozumiała zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem izotretynoiny. Warunki te dotyczą również kobiet, które nie są obecnie aktywne seksualnie, chyba że lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy uzna, iż istnieją jednoznaczne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę. Lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy powinien upewnić się, że: Pacjentka przestrzega wymagań dotyczących zapobiegania ciąży podanych powyżej i potwierdziła, że zrozumiała te zagadnienia. Pacjentka potwierdziła zapoznanie się z wyżej wymienionymi wymaganiami. Pacjentka rozumie, że musi konsekwentnie i prawidłowo stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Ujemny wynik testu ciążowego uzyskano przed leczeniem, w trakcie leczenia i po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Należy udokumentować terminy i wyniki testów ciążowych. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia izotretynoiną, leczenie musi być przerwane a pacjentkę należy skierować na badanie i po poradę do odpowiedniego lekarza doświadczonego w badaniu teratogenności. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu leczenia, zachodzi wysokie ryzyko ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu. Ryzyko to utrzymuje się do czasu całkowitej eliminacji produktu, czyli do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Antykoncepcja Pacjentkom należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i skierować je w celu uzyskania porady w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują one skutecznej antykoncepcji. Jeśli lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy nie ma kompetencji, aby udzielić takich informacji, pacjentkę należy skierować do odpowiedniego lekarza specjalisty. Jako niezbędne minimum, pacjentki, które mogą zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej jeden miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia izotretynoiną, nawet w przypadku całkowitego braku miesiączek.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. Testy ciążowe Zgodnie z miejscową praktyką, zalecane jest przeprowadzenie nadzorowanych przez personel medyczny testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mUI/ml w sposób opisany poniżej. Przed rozpoczęciem terapii Co najmniej na jeden miesiąc po rozpoczęciu stosowania antykoncepcji oraz krótko (optymalnie na kilka dni) przed pierwszym przepisaniem produktu leczniczego, u pacjentki powinien być przeprowadzony test ciążowy nadzorowany przez personel medyczny. Test ten powinien wykazać, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczęcia leczenia izotretynoiną. Wizyty kontrolne Wizyty kontrolne należy przeprowadzać w regularnych odstępach czasu, optymalnie co miesiąc.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ustalić konieczność przeprowadzenia wielokrotnych comiesięcznych testów ciążowych zgodnie z lokalnymi praktykami, biorąc pod uwagę między innymi aktywność seksualną pacjentki, ostatnie cykle miesiączkowe (zaburzenia miesiączkowania, nieregularne miesiączkowanie lub całkowity brak miesiączek) oraz metodę antykoncepcji. Jeśli jest to wskazane, kontrolne testy ciążowe należy przeprowadzić w dniu wizyty, podczas której lekarz przepisze produkt leczniczy lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą. Zakończenie leczenia Miesiąc po zakończeniu leczenia, u kobiet należy wykonać końcowy test ciążowy. Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania produktu leczniczego Kobietom w wieku rozrodczym należy optymalnie przepisywać Curacne 5 mg w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia, w celu zapewnienia regularnego odbywania wizyt kontrolnych, w tym testów ciążowych i monitorowania.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Najlepiej, aby wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i zrealizowanie recepty na Curacne 5 mg nastąpiło tego samego dnia. Comiesięczne wizyty kontrolne pozwalają zagwarantować regularne przeprowadzanie testów ciążowych i monitorowanie oraz upewnienie się, że pacjentka nie jest w ciąży przed otrzymaniem kolejnego cyklu kuracji. Pacjenci płci męskiej Dostępne dane wskazują, że poziom ekspozycji matki na produkt leczniczy Curacne 5 mg zawarty w spermie pacjentów leczonych Curacne 5 mg nie jest wystarczająco wysoki, aby był związany z teratogennym działaniem. Pacjenci płci męskiej powinni pamiętać, że nie wolno im dzielić się produktem leczniczym z żadną inną osobą, a szczególnie z kobietami. Dodatkowe środki ostrożności Pacjentów należy pouczyć, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie i aby zwrócili wszystkie niezużyte kapsułki farmaceucie po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie terapii i przez 1 miesiąc po zaprzestaniu przyjmowania izotretynoiny, z powodu potencjalnego zagrożenia dla płodu u pacjentki w ciąży otrzymującej transfuzję krwi. Materiały edukacyjne Aby pomóc w zapobieganiu ekspozycji płodu na działanie izotretynoiny lekarzom wypisującym receptę, farmaceutom i pacjentom, przedstawiciel podmiotu odpowiedzialnego udostępni materiały edukacyjne w celu zwiększenia skuteczności ostrzeżeń o teratogenności izotretynoiny, udzielenia porad na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii i poinformowania o konieczności przeprowadzania testów ciążowych. Wszyscy pacjenci, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinni otrzymać od lekarza wyczerpujące informacje na temat ryzyka teratogennego i rygorystycznych metod zapobiegania ciąży, które podano w Programie Zapobiegania Ciąży.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia psychiczne U pacjentów leczonych izotretynoiną zgłaszane były: depresja, nasilenie się depresji, lęk, skłonność do agresji, wahania nastroju, objawy psychotyczne oraz, bardzo rzadko, myśli samobójcze, próby samobójcze i samobójstwa (patrz punkt 4.8). Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z depresją w wywiadzie. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod względem objawów depresji i w razie konieczności, kierowani na odpowiednie leczenie. Jednak przerwanie podawania izotretynoiny może nie być wystarczające, aby złagodzić te objawy, dlatego konieczna może być dalsza ocena psychiatryczna lub psychologiczna. Uprzedzenie rodziny lub przyjaciół o możliwości wystąpienia takich objawów, może być pomocne w rozpoznaniu pogorszenia się stanu zdrowia psychicznego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaostrzenie zmian trądzikowych obserwuje się niekiedy we wstępnym okresie leczenia, zwykle ustępuje ono podczas leczenia w ciągu 7-10 dni i nie wymaga zmiany dawkowania.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać ekspozycji na intensywne promieniowanie słoneczne i na promieniowanie UV. W razie konieczności należy stosować preparaty ochronne zawierające filtry UV o wartości przynajmniej SPF 15. Należy unikać agresywnej dermabrazji chemicznej i leczenia skóry laserem podczas leczenia izotretynoiną i w ciągu 5-6 miesięcy po jego zakończeniu, ze względu na ryzyko powstania blizn przerostowych o nietypowym umiejscowieniu i (rzadziej) pozapalnych przebarwień oraz odbarwień w leczonych obszarach skóry. Należy unikać depilacji woskiem w ciągu przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, ze względu na ryzyko zerwania naskórka. Należy unikać równoczesnego stosowania izotretynoiny z miejscowymi preparatami keratolitycznymi oraz złuszczającymi, ze względu na ryzyko miejscowego podrażnienia (patrz punkt 4.5). Pacjentom należy doradzić stosowanie maści lub kremów nawilżających oraz balsamów do ust od początku leczenia, ponieważ izotretynoina może powodować suchość skóry i ust.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka) związanych ze stosowaniem izotretynoiny. Ze względu na to, że zdarzenia te mogą być trudne do odróżnienia od innych reakcji skórnych (patrz punkt 4.8), należy poinformować pacjentów o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz prowadzić szczegółową obserwację pacjentów w kierunku ciężkich reakcji skórnych. W przypadku podejrzenia ciężkiej reakcji skórnej należy przerwać leczenie izotretynoiną. Zaburzenia oka Suchość oka, zmętnienie rogówki, pogorszenie widzenia w nocy i zapalenie rogówki zwykle ustępują po zakończeniu leczenia. Notowano przypadki suchości oka, która nie ustępowała po zakończeniu leczenia. Objawy suchości oka można łagodzić stosując nawilżającą maść do oczu lub preparaty zastępujące łzy. Może wystąpić nietolerancja soczewek kontaktowych, co powoduje konieczność noszenia okularów podczas leczenia.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów opisywano pogorszenie widzenia w ciemnościach, przy czym w pewnych przypadkach objawy te pojawiały się nagle (patrz punkt 4.7 „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn”). Pacjentów z objawami zaburzeń widzenia należy skierować na konsultację okulistyczną. Konieczne może być odstawienie izotretynoiny. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisywano bóle mięśniowe, stawowe oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy u pacjentów leczonych izotretynoiną, szczególnie u osób bardzo aktywnych fizycznie (patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane”). Zmiany kostne, w tym przedwczesne zamknięcie chrząstek nasadowych, hiperostoza oraz zwapnienie ścięgien i więzadeł, występowały po kilku latach stosowania dużych dawek izotretynoiny w leczeniu zaburzeń rogowacenia. Wielkość dawek, czas leczenia oraz dawka skumulowana u tych pacjentów znacznie przekraczały wartości zalecane w leczeniu trądziku.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów narażonych na izotretynoinę notowano zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych. W celu odróżnienia zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych od innych przyczyn bólu pleców, u pacjentów z klinicznymi objawami zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych może być konieczna dalsza ocena obejmująca badania obrazowe, takie jak rezonans magnetyczny. W przypadkach odnotowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, objawy związane z zapaleniem stawów krzyżowo-biodrowych słabły po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Curacne i zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego; przy czym w części przypadków stosowano równocześnie tetracykliny (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i punkt 4.5 „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji”).

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przedmiotowe i podmiotowe objawy łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego obejmują ból głowy, nudności, wymioty, zaburzenia widzenia i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. U pacjentów, u których wystąpi łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy natychmiast przerwać leczenie izotretynoiną. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych O ile nie istnieją kliniczne wskazania do częstszego monitorowania, enzymy wątrobowe należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 1. miesiąca po rozpoczęciu leczenia, a następnie w odstępach trzymiesięcznych. Opisywano przemijające i odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz. W wielu przypadkach wartości te mieściły się w zakresie normy i powracały do początkowego stanu podczas dalszego leczenia. Jednak w przypadku utrzymującego się klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność nerek Niewydolność nerek różnego stopnia nie wpływa na farmakokinetykę izotretynoiny, dlatego izotretynoinę można stosować u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się jednak rozpoczynanie leczenia od małej dawki, którą następnie należy stopniowo zwiększać do maksymalnej dawki tolerowanej (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”). Metabolizm lipidów Stężenie lipidów w surowicy (na czczo) należy oznaczać przed leczeniem, po upływie miesiąca po rozpoczęciu leczenia, a następnie w odstępach trzymiesięcznych, o ile nie jest wskazane częstsze monitorowanie. Zwiększone stężenia lipidów w surowicy zwykle powracają do normy po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia; mogą także reagować na zmianę diety. Izotretynoina może także powodować zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy. Leczenie izotretynoiną należy przerwać, jeśli nie daje się wyrównać hipertriglicerydemii lub gdy wystąpią objawy zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane”).

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenia przekraczające 800 mg/dl lub 9 mmol/l mogą niekiedy prowadzić do wystąpienia ostrego zapalenia trzustki, które może spowodować zgon. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Stosowanie izotretynoiny wiązało się w niektórych przypadkach z występowaniem chorób zapalnych jelit (w tym odcinkowego zapalenia jelita krętego) u pacjentów bez zaburzeń jelitowych w wywiadzie. W razie wystąpienia ciężkiej (krwotocznej) biegunki, należy natychmiast przerwać leczenie izotretynoiną. Reakcje alergiczne Rzadko opisywano reakcje anafilaktyczne, w niektórych przypadkach występujące po uprzednim miejscowym leczeniu retynoidami. Niekiedy występowały skórne reakcje alergiczne. Donoszono o występowaniu ciężkich postaci alergicznego zapalenia naczyń, często przebiegającego z plamicą (siniaki i czerwone plamy) w obrębie kończyn i objawami poza skórnymi. W przypadku występowania ciężkich reakcji alergicznych konieczne jest przerwanie leczenia i ścisłe monitorowanie pacjenta.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci wysokiego ryzyka U pacjentów z cukrzycą, otyłością, nadużywających alkohol lub z zaburzeniami metabolizmu lipidów, którzy są leczeni izotretynoiną, konieczne może być częstsze kontrolowanie stężenia lipidów w surowicy i (lub) stężenia glukozy we krwi. Opisywano zwiększenie stężenia glukozy na czczo i rozpoznawano nowe przypadki cukrzycy podczas leczenia izotretynoiną.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeciwwskazane skojarzone leczenie z: Witaminą A ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A (patrz punkt 4.3). Innymi retynoidami (acytretyna, alitretynoina) ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A (patrz punkt 4.3). Tetracyklinami. Opisywano przypadki nadciśnienia wewnątrzczaszkowego podczas jednoczesnego stosowania izotretynoiny i tetracyklin. Z tego powodu należy unikać równoczesnego leczenia izotretynoiną i tetracyklinami (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Należy unikać jednoczesnego leczenia izotretynoiną i środkami przeciwtrądzikowymi o miejscowym działaniu keratolitycznym lub złuszczającym, gdyż może wystąpić lokalne podrażnienie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W okresie ciąży bezwzględnie przeciwwskazane jest leczenie izotretynoiną (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”). Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę, pomimo zachowania wymaganych środków ostrożności podczas leczenia izotretynoiną lub w ciągu miesiąca po jego zakończeniu, istnieje znaczne ryzyko wystąpienia bardzo ciężkich wad rozwojowych u płodu. Do wad rozwojowych u płodu związanych ze stosowaniem izotretynoiny należą wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady rozwojowe móżdżku, małogłowie), zniekształcenia twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady oka (małoocze), wady w obrębie układu sercowo-naczyniowego (wady rozwojowe wspólnego pnia tętniczego, takie jak: tetralogia Fallota, przełożenie wielkich naczyń, uszkodzenie przegrody), nieprawidłowości grasicy i przytarczyc. Częściej występują poronienia samoistne.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli podczas leczenia izotretynoiną kobieta zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie, a pacjentkę skierować na konsultację do lekarza z doświadczeniem w dziedzinie teratologii, w celu zbadania i uzyskania porady. Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Jako wymóg minimalny, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować przynajmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcyjną (tzn. niezależną od użytkownika) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcyjne zależne od użytkownika. Antykoncepcję należy stosować co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia izotretynoiną, nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączka (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Izotretynoina jest związkiem silnie lipofilnym, dlatego przenikanie izotretynoiny do mleka matki jest bardzo prawdopodobne.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Biorąc pod uwagę potencjalne działania niepożądane u matki i dziecka, stosowanie izotretynoiny u kobiet w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność Izotretynoina przyjmowana przez mężczyzn w dawkach terapeutycznych nie wpływa na liczbę, ruchliwość i budowę komórek plemnikowych i nie zagraża tworzeniu się i rozwojowi zarodka.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Curacne 5 mg może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia izotretynoiną odnotowano wiele przypadków pogorszenia widzenia w nocy; w rzadkich przypadkach ten objaw utrzymywał się po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i punkt 4.8 „Działania niepożądane”). Ponieważ u niektórych pacjentów objawy te występowały nagle, pacjentów należy informować o możliwości wystąpienia takiego zaburzenia i ostrzegać, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Bardzo rzadko donoszono o objawach senności, zawrotów głowy i zaburzeń widzenia. Pacjenci powinni być ostrzegani, że w wypadku wystąpienia tych objawów nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych, obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu lub brać udziału w tego typu zajęciach, w których wystąpienie powyższych objawów może narazić ich lub inne osoby na ryzyko.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące objawy stanowią najczęściej opisywane działania niepożądane izotretynoiny: suchość błon śluzowych, np. warg, zapalenie warg, suchość błony śluzowej nosa, krwawienie z nosa, suchość oka (zapalenie spojówek), suchość skóry. Niektóre działania niepożądane, związane ze stosowaniem izotretynoiny, są zależne od dawki. Działania niepożądane są ogólnie odwracalne po zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia; w niektórych przypadkach utrzymują się po zakończeniu leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z konwencją MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia: Bardzo rzadko Zakażenia (skóry i błon śluzowych) bakteriami Gram-dodatnimi Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często Często Bardzo rzadko Niedokrwistość, przyspieszone OB, małopłytkowość, nadpłytkowość Neutropenia Limfadenopatia Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko Skórne reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperurykemia Zaburzenia psychiczne: Rzadko Bardzo rzadko Depresja, nasilenie objawów depresji, skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju Samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania Zaburzenia układu nerwowego: Często Bardzo rzadko Bóle głowy Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, drgawki, senność, zawroty głowy Zaburzenia oczu: Bardzo często Bardzo rzadko Zapalenie powiek, zapalenie spojówek, suchość oczu, podrażnienie oczu Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, zaćma, ślepota barw (niedobór widzenia kolorów), nietolerancja soczewek kontaktowych, zmętnienie rogówki, pogorszenie widzenia w ciemności, zapalenie rogówki, tarcza zastoinowa (objaw łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego), światłowstręt Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko Upośledzenie słuchu Zaburzenia naczyniowe: Bardzo rzadko Zapalenie naczyń (na przykład zapalenie ziarniniakowe Wegenera, alergiczne zapalenie naczyń) Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Często Bardzo rzadko Krwawienie z nosa, suchość błony śluzowej nosa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej Skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów z astmą), chrypka Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Bardzo rzadko Zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego, suchość gardła, krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka krwotoczna i choroba zapalna jelita, nudności, zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często Rzadko Bardzo rzadko Zapalenie czerwieni warg, zapalenie skóry, suchość skóry, miejscowe złuszczanie naskórka, świąd, wysypka rumieniowa, nadwrażliwość skóry (ryzyko urazu w wyniku tarcia) Łysienie Trądzik piorunujący, zaostrzenie trądziku (nawrót trądziku), rumień (twarzy), wysypka, zaburzenia włosów, hirsutyzm, dystrofia paznokci, zanokcica, reakcje nadwrażliwości na światło, ziarniniak ropotwórczy, przebarwienia skóry, zwiększona potliwość Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często Bardzo rzadko Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców (szczególnie u pacjentów w wieku dojrzewania) Zapalenie stawów, wapnica (zwapnienie więzadeł i ścięgien), przedwczesne zrastanie nasad kości długich, wyrośle kostne (hiperostoza), zmniejszenie gęstości kości, zapalenie ścięgien, rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych Zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bardzo rzadko Nieznana Zapalenie kłębuszkowe nerek Zapalenie cewki moczowej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Nieznana Zaburzenia czynności seksualnych, w tym zaburzenia erekcji i zmniejszenie libido Ginekomastia Suchość pochwy i sromu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo rzadko Nadmierne tworzenie się ziarniny, złe samopoczucie Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: Bardzo często Często Bardzo rzadko Zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, krwiomocz, białkomocz Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Częstość występowania działań niepożądanych obliczono na podstawie zbiorczych danych klinicznych uzyskanych od 824 pacjentów oraz na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Izotretynoina jest pochodną witaminy A. Pomimo, że ostra toksyczność izotretynoiny jest niewielka, w razie przypadkowego przedawkowania mogą pojawić się objawy hiperwitaminozy A. Zespół objawów ostrej toksyczności witaminy A obejmuje ciężki ból głowy, nudności, wymioty, senność, drażliwość i świąd. Podmiotowe i przedmiotowe objawy przypadkowego lub umyślnego przedawkowania izotretynoiny są przypuszczalnie podobne. Należy oczekiwać, że te objawy są odwracalne i powinny ustępować bez konieczności leczenia.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania ogólnego Kod ATC: D10BA01 Mechanizm działania Izotretynoina jest stereoizomerem kwasu all-trans-retynowego (tretynoiny). Dokładny mechanizm działania izotretynoiny nie został szczegółowo wyjaśniony. Ustalono jednak, że poprawa stanu klinicznego ciężkiego trądziku jest związana z hamowaniem aktywności gruczołów łojowych oraz potwierdzonym histologicznie zmniejszeniem wielkości gruczołów łojowych. Ponadto wykazano przeciwzapalne działanie izotretynoiny na skórę. Skuteczność Nadmierne rogowacenie wierzchniej warstwy naskórka w obrębie mieszka włosowego prowadzi do złuszczania korneocytów do wnętrza kanalika i zatkania go przez keratynę i nadmiar łoju. W wyniku tego dochodzi do powstania zaskórników i zmian zapalnych. Izotretynoina hamuje proliferację sebocytów i prawdopodobnie przywraca prawidłowy proces różnicowania komórek.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łój jest głównym substratem potrzebnym do wzrostu dla bakterii Propionibacterium acnes, dlatego zmniejszenie wydzielania łoju hamuje ich namnażanie się w obrębie przewodu wyprowadzającego gruczołu łojowego.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie izotretynoiny z przewodu pokarmowego jest zmienne i liniowo zależne od dawki w zakresie wartości terapeutycznych. Nie określono całkowitej biodostępności izotretynoiny, ponieważ nie ma dożylnych postaci leku. Ekstrapolacja wyników badań na psach wskazuje na dość małą i zmienną biodostępność ogólną. Jeżeli izotretynoina jest przyjmowana z posiłkiem, biodostępność wzrasta dwukrotnie w porównaniu do wartości po podaniu produktu na czczo. Dystrybucja Izotretynoina ulega w dużym stopniu wiązaniu z białkami osocza, głównie albuminą (99,9%). Objętość dystrybucji izotretynoiny u człowieka nie została określona, ponieważ nie ma dożylnych postaci leku przeznaczonych do stosowania u ludzi. Dostępne dane o dystrybucji izotretynoiny do tkanek u ludzi są nieliczne. Stężenia izotretynoiny w naskórku są o połowę mniejsze niż stężenia w surowicy.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na słabe przenikanie izotretynoiny do krwinek czerwonych, stężenie izotretynoiny w surowicy jest około 1,7 razy większe niż w pełnej krwi. Metabolizm Po podaniu doustnym izotretynoiny wyodrębniono trzy główne metabolity w surowicy: 4-oksoizotretynoinę, tretynoinę (kwas all-trans-retynowy) i 4-oksotretynoinę. Wykazano aktywność biologiczną tych metabolitów w kilku testach in vitro. W badaniu klinicznym wykazano, że 4-oksoizotretynoina ma istotne znaczenie dla działania izotretynoiny (zmniejszenie wydzielania łoju pomimo, że nie wpływa na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu). Inne mniej ważne metabolity to produkty glukuronizacji. Głównym metabolitem jest 4-oksoizotretynoina, której stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest 2,5 razy większe niż stężenie związku macierzystego. Izotretynoina i tretynoina (kwas all-trans-retynowy) ulegają odwracalnym wzajemnym przemianom (interkonwersja) i dlatego metabolizm tretynoiny jest powiązany z metabolizmem izotretynoiny.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że 20-30% dawki izotretynoiny ulega przemianom na drodze izomeryzacji. Krążenie jelitowo-wątrobowe może odgrywać znaczącą rolę w farmakokinetyce izotretynoiny u człowieka. Badania metabolizmu in vitro wykazały, że kilka enzymów układu cytochromu CYP bierze udział w przekształcaniu izotretynoiny w 4-okso-izotretynoinę i tretynoinę. Żaden izoenzym nie odgrywa dominującej roli. Izotretynoina i jej metabolity nie wpływają znamiennie na aktywność CYP. Eliminacja Po podaniu doustnym znakowanej izotopem radioaktywnym izotretynoiny, w moczu i kale wykrywano w przybliżeniu równe części podanej dawki. Po doustnym podaniu izotretynoiny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji niezmienionej postaci leku u pacjentów z trądzikiem wynosi średnio 19 godzin. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 4-oksoizotretynoiny jest dłuższy i wynosi średnio 29 godzin. Izotretynoina jest fizjologicznym retynoidem.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po upływie 2 tygodni od zakończenia terapii izotretynoiną uzyskuje się stężenia właściwe dla endogennych retynoidów. Farmakokinetyka w wybranych populacjach Ponieważ izotretynoina jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów są ograniczone. Niewydolność nerek nie zmniejsza w sposób istotny klirensu osoczowego izotretynoiny lub 4-oksoizotretynoiny.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Toksyczność ostrą po podaniu doustnym izotretynoiny badano u różnych gatunków zwierząt. LD50 wynosi w przybliżeniu 2000 mg/kg mc. u królików, około 3000 mg/kg mc. u myszy i ponad 4000 mg/kg mc. u szczurów. Toksyczność przewlekła Długoterminowe badanie na szczurach (ponad 2 lata), w którym podawano izotretynoinę w dawkach 2, 8 i 32 mg/kg mc. na dobę, wykazało występowanie częściowej utraty sierści oraz zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu w grupach, w których stosowano większą dawkę produktu. Zakres działań niepożądanych izotretynoiny u gryzoni przypomina działania niepożądane witaminy A. Nie obejmuje jednak masywnych zwapnień w tkankach i organach, obserwowanych po podaniu szczurom witaminy A. Zmiany w obrębie komórek wątrobowych, stwierdzane po stosowaniu witaminy A, nie występowały po stosowaniu izotretynoiny.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie działania niepożądane stanowiące zespół hiperwitaminozy A, ustępowały samoistnie po odstawieniu izotretynoiny. Nawet u zwierząt doświadczalnych w złym stanie ogólnym, stwierdzano w większości przypadków ustąpienie objawów w ciągu 1-2 tygodni. Działanie teratogenne Podobnie jak w przypadku innych pochodnych witaminy A, w badaniach na zwierzętach wykazano, że izotretynoina działa teratogennie i embriotoksycznie. Ze względu na działania teratogenne izotretynoiny, istnieją szczególne ograniczenia dotyczące jej stosowania u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”, punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, punkt 4.6 „Wpływ na płodność, ciążę i laktację”). Wpływ na płodność Izotretynoina przyjmowana przez mężczyzn w dawkach terapeutycznych nie wpływa na liczbę, ruchliwość i budowę komórek plemnikowych i nie zagraża tworzeniu się i rozwojowi zarodka.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Izotretynoina podawana doustnie szczurom w dawkach do 32 mg/kg mc./dobę (tzn. 5,3-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi) nie wywoływała niepożądanego wpływu na czynność gonad, płodność, ciążę ani poród. U psów po leczeniu izotretynoiną podawaną doustnie przez około 30 tygodni w dawce 20 lub 60 mg/kg mc./dobę (tzn. odpowiednio 10 lub 30-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi) odnotowano atrofię jąder. Zasadniczo uzyskano dowody w badaniu mikroskopowym na znaczne upośledzenie spermatogenezy, choć we wszystkich przebadanych jądrach występowały plemniki, a w żadnym przypadku nie odnotowano atroficznych kanalików nasiennych. Wykazano jednak, że dane przedkliniczne były uzależnione od danego gatunku, a zatem nie dotyczą mężczyzn, u których wykazano brak wpływu leczenia izotretynoiną na płodność. Działanie mutagenne Nie potwierdzono mutagennego ani karcynogennego działania izotretynoiny w badaniach in vitro i in vivo u zwierząt.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Olej sojowy oczyszczony, wosk żółty, olej roślinny uwodorniony; otoczka kapsułki: żelatyna, glicerol, woda oczyszczona, żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek (E 171) 50% w glicerolu. Skład czarnego atramentu: Alkohol SDA 35, glikol propylenowy (E 1520), żelaza tlenek czarny (E 172), poliwinylowy octanoftalan, woda, alkohol izopropylowy, makrogol, amonowy wodorotlenek. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać opakowanie szczelnie zamknięte, w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium. 30 kapsułek miękkich (3 blistry po 10 szt.), w tekturowym pudełku.

CHPL leku Curacne 5 mg, kapsułki miękkie, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po zakończeniu leczenia, wszystkie pozostałe kapsułki należy zwrócić do apteki.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Izotziaja, 0,5 mg/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g żelu zawiera 0,5 mg izotretynoiny (Isotretinoinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: butylohydroksytoluen (E 321) oraz etanol 96%. 1 g żelu zawiera 0,50 mg butylohydroksytoluenu (E 321) oraz 922,5 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie łagodnej do umiarkowanej postaci trądziku pospolitego.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Niewielką ilość produktu leczniczego Izotziaja należy rozprowadzić na chorobowo zmienionych miejscach na skórze raz lub dwa razy na dobę. Przed rozprowadzeniem żelu skóra powinna być umyta i wysuszona. Po kontakcie z żelem należy dokładnie umyć ręce. Zwykle skuteczność leczenia można zaobserwować po 6-8 tygodniach. Dzieci Produkt leczniczy Izotziaja nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci. Trądzik pospolity rzadko występuje u dzieci przed okresem dojrzewania, z tego względu dawkowanie w tej grupie wiekowej nie zostało ustalone. Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Izotziaja w tej grupie wiekowej, ponieważ trądzik pospolity nie występuje u osób w podeszłym wieku. Sposób podawania Podanie na skórę.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na izotretynoinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Ciąża (patrz punkt 4.6), Kobiety planujące zajść w ciążę, Okres karmienia piersią.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Izotziaja z oczami, błonami śluzowymi, ustami i uszkodzoną lub podrażnioną skórą. Należy uważać, aby żel nie gromadził się w fałdach skóry, szczególnie na szyi, skrzydełkach nosa. Tretynoina, substancja lecznicza podobna do izotretynoiny, nie wykazuje działania rakotwórczego u ludzi. Jednak u białych bezwłosych myszy, którym podawano miejscowo tretynoinę i które równocześnie poddawano działaniu promieniowania ultrafioletowego (UV), częściej występowały nowotwory skóry. U myszy leczonych miejscowo tretynoiną, których nie poddawano działaniu promieniowania UV, nie dochodziło do rozwoju nowotworów. Nie wiadomo, jakie jest znaczenie tych badań w odniesieniu do ludzi. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Izotziaja u pacjentów z przypadkami nabłoniaka skórnego (cutaneous epithelioma) w wywiadzie.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Miejsca na skórze leczone produktem leczniczym Izotziaja należy chronić przed działaniem promieni słonecznych. Jeśli nie można uniknąć światła słonecznego, należy stosować na skórę produkty z filtrami UV i odzież ochronną. Nie należy stosować produktu leczniczego Izotziaja u pacjentów z oparzeniami słonecznymi, gdyż w tym przypadku skóra może być bardziej wrażliwa na światło słoneczne. Należy unikać sztucznych źródeł promieniowania UV (np. lampy kwarcowe, solaria). Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E 321) Produkt leczniczy Izotziaja zawiera butylohydroksytoluen (E 321), dlatego może powodować miejscową reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych. Etanol 96% Produkt leczniczy zawiera 922,5 mg etanolu w każdym gramie żelu. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry. Produkt leczniczy łatwopalny. Nie stosować w pobliżu otwartego ognia, zapalonego papierosa lub niektórych urządzeń (np.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Specjalne środki ostrozności

suszarki do włosów).

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego miejscowego leczenia innymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczym Izotziaja należy unikać jednoczesnego stosowania środków złuszczających (nadtlenek benzoilu), a także ścierająco-czyszczących, gdyż mogą one powodować nasilenie działania drażniącego.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Produkt leczniczy Izotziaja jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania Izotziaja, leczenie musi zostać przerwane. U ludzi izotretynoina stosowana w postaci o działaniu ogólnym działa teratogennie. Karmienie piersi? Nie stosować produktu leczniczego Izotziaja u kobiet w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie ustalono czy izotretynoina przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu Izotziaja na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Izotziaja może powodować pieczenie, zaczerwienienie i świąd skóry, zmiany rumieniowe oraz złuszczenie. Zazwyczaj są to objawy przemijające, gdyby jednak wystąpiło ich nasilenie, żel należy stosować rzadziej, a nawet przerwać leczenie na kilka dni, po czym zastosować produkt leczniczy Izotziaja ponownie. Gdyby jednak objawy podrażnienia znowu nasiliły się, leczenie nie powinno być kontynuowane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 (22) 49 21 301 Fax: + 48 (22) 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano objawów przedawkowania izotretynoiny w żelu. Przypadkowe spożycie produktu leczniczego Izotziaja w dużej dawce może spowodować objawy podobne do hiperwitaminozy A, takie jak bóle głowy, nudności, wymioty, senność, podrażnienie i świąd.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki dermatologiczne z grupy retinoidów stosowane miejscowo w leczeniu trądziku Kod ATC: D10AD04 Izotretynoina jest lekiem z grupy retynoidów, który reguluje wzrost i różnicowanie naskórka. Izotretynoina jest stereoizomerem tretynoiny. Działanie farmakologiczne izotretynoiny nie zostało całkowicie wyjaśnione. Izotretynoina stosowana ogólnie hamuje aktywność gruczołów łojowych i zmniejsza wytwarzanie łoju, wpływa również na powstawanie zaskórników, hamuje namnażanie bakterii Propionibacterium acnes i zmniejsza stan zapalny. Izotretynoina podawana miejscowo prawdopodobnie działa jak tretynoina. Tretynoina stymuluje mitozę w komórkach naskórka, zmniejsza spójność międzykomórkową w warstwie rogowej naskórka oraz wpływa na hiperkeratozę charakterystyczną dla trądziku pospolitego. Wspomagając złuszczanie naskórka, zapobiega tworzeniu się zmian na skórze.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Tretynoina pośredniczy w wytwarzaniu komórek łojowych naskórka o mniejszej spoistości i w wyniku tego prawdopodobnie pobudza proces usuwania zaskórników oraz zapobiega tworzeniu się nowych zaskórników.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po stosowaniu miejscowym na skórę biodostępność izotretynoiny jest minimalna. Przezskórna absorpcja izotretynoiny w żelu jest znikoma. Pomiary metodą HPLC wykazały, że po aplikowaniu na trądzikową skórę twarzy 0,05% żelu z izotretynoiną w ilości 20 g na dobę przez miesiąc, stężenie izotretynoiny i jej izomeru tretynoiny w osoczu jest niewykrywalne (mniej niż 0,02 µg/ml). Po zastosowaniu izotretynoiny znakowanej radioizotopem 14C w podłożu kremowym na zdrową skórę ochotników wykazano, że tylko 0,03% dawki oznaczono we krwi, moczu i w kale w wyniku oceny radioaktywności.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych.

CHPL leku Izotziaja, Żel, 0,5 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen (E 321) Etanol 96% 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu tuby: 2 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Produkt leczniczy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa z zakrętką, zawierająca 20 g żelu, umieszczona w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aknemycin Plus (40 mg + 0,25 mg)/g płyn na skórę 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden gram płynu na skórę zawiera 40 mg erytromycyny (Erythromycinum) i 0,25 mg tretynoiny (Tretinoinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml płynu na skórę zawiera 754 mg alkoholu (etanolu). Pełny wykaz substancji pomocniczych – patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Płyn na skórę.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do zastosowania Wszystkie postaci trądziku, w tym postaci niezapalne z zaskórnikami i zapalne z grudkami krostkowymi, zwłaszcza u pacjentów z dużym łojotokiem.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Do stosowania miejscowego na skórę. Dorośli Produkt leczniczy Aknemycin Plus należy stosować na chorobowo zmienioną skórę raz do dwóch razy na dobę, po uprzednim oczyszczeniu skóry. Czas leczenia zależy od ogólnego stanu skóry, lecz nie może przekraczać okresu 12 tygodni. Sposób podawania Aknemycin Plus należy nanieść bezpośrednio na skórę za pomocą dołączonego aplikatora. Aplikator zapobiega przedostaniu się zanieczyszczeń ze skóry do płynu.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nie należy stosować produktu leczniczego: w nadwrażliwości na substancje czynne produktu leczniczego - erytromycynę i tretynoinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1, w ostrym wyprysku, w trądziku różowatym, w ostrych stanach zapalnych skóry, zwłaszcza w okolicy ust (okołowargowe zapalenie skóry), ciąża (patrz punkt 4.6), kobiety planujące zajście w ciążę.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy uważać, aby produkt leczniczy Aknemycin Plus nie dostał się do oczu lub pod powieki. W razie kontaktu produktu leczniczego z oczami, należy starannie przemyć oczy dużą ilością wody. Produktu leczniczego Aknemycin Plus nie należy nanosić w okolice warg i nosa. W początkowym okresie leczenia może nastąpić zaostrzenie zmian trądzikowych z nasileniem odczynu zapalnego - jest to wskazówka, że lek rozpoczął swoje działanie, a objawy te mają zwykle charakter przemijający. Nie stanowi to powodu do przerwania leczenia, można natomiast zmniejszyć okresowo częstość stosowania produktu leczniczego. Produkt leczniczy należy zawsze nanosić za pomocą dołączonego aplikatora. Jeśli mimo użycia aplikatora dojdzie do kontaktu z palcami, należy dokładnie umyć ręce. Podczas terapii może wystąpić reakcja nadwrażliwości na światło.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Podrażnienie skóry występujące podczas stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.8) może ulec nasileniu na skutek działania promieniowania UV (światło słoneczne, lampy kwarcowe, solarium), promieniowania RTG lub kąpieli w słonej lub chlorowanej wodzie. Dotyczy to zwłaszcza osób, które przez długi czas są narażone na działanie światła słonecznego oraz pacjentów szczególnie wrażliwych na promieniowanie słoneczne. Podczas terapii produktem leczniczym Aknemycin Plus pacjenci powinni unikać bezpośredniej ekspozycji na promieniowane słoneczne lub inne źródła promieniowania ultrafioletowego (UV) takie jak solaria, lampy opalające lub łóżka opalające. Przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Aknemycin Plus należy wyleczyć wszelkie oparzenia słoneczne. Podobnie jak w przypadku innych makrolidów, notowano występowanie rzadkich ciężkich reakcji alergicznych, w tym ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. AGEP).

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy odstawić lek i wdrożyć odpowiednie leczenie. Lekarz powinien mieć świadomość, że po przerwaniu leczenia objawowego może dojść do nawrotu objawów alergicznych. Ten produkt leczniczy zawiera 754 mg alkoholu (etanolu) w każdym ml płynu, dlatego może powodować pieczenie uszkodzonej skóry. Produkt łatwopalny. Przechowywać z dala od ognia oraz nie stosować w pobliżu otwartego płomienia, zapalonego papierosa lub niektórych urządzeń (np. suszarek do włosów).

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków na skórę, ze względu na ryzyko zaostrzenia podrażnień skóry. Podrażnienie skóry występujące podczas stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4. i 4.8) może ulec nasileniu na skutek działania promieniowania UV (światło słoneczne, lampy kwarcowe, solarium), promieniowania RTG lub kąpieli w słonej lub chlorowanej wodzie.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Retynoidy stosowane doustnie mają związek z występowaniem wad wrodzonych. Retynoidy do stosowania miejscowego, jeśli są stosowane zgodnie z zaleceniami, ogólnie są uznawane za wywołujące małą ekspozycję układową, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Mogą jednak wystąpić indywidualne okoliczności (jak np. uszkodzona skóra, przedawkowanie), które przyczynią się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ciąża Aknemycin Plus jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli produkt jest stosowany w trakcie ciąży, lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, leczenie musi zostać przerwane. Karmienie piersi? Należy zachować szczególną ostrożność w razie konieczności stosowania w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu uniknięcia bezpośredniego kontaktu produktu leczniczego ze skórą noworodka, w okresie karmienia piersią nie należy stosować produktu leczniczego Aknemycin Plus na piersi.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Do oceny częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Rzadko: zmniejszenie pigmentacji skóry, podrażnienie skóry w postaci zaczerwienienia, pieczenia, suchości i złuszczania. Bardzo rzadko: powyższe działania niepożądane mogą być objawem reakcji nadwrażliwości (alergiczny wyprysk kontaktowy). W początkowym okresie leczenia może nastąpić zaostrzenie zmian trądzikowych z nasileniem odczynu zapalnego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Brak danych.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe do stosowania miejscowego, zawierające antybiotyk erytromycynę w połączeniu z innymi lekami. Kod ATC D 10 AF 52 ERYTROMYCYNA: Erytromycyna jest antybiotykiem z grupy makrolidów. Działa na bakterie Gram-dodatnie oraz niektóre bakterie Gram-ujemne, w tym na bakterie Propionibacterium acnes, które odgrywają istotną rolę w patogenezie trądziku. Erytromycyna hamuje syntezę białka poprzez odwracalne wiązanie się z podjednostką 50 S rybosomu bakteryjnego. Ograniczenie aktywności enzymów bakteryjnych hamuje hydrolizę lipidów na powierzchni skóry, zmniejszając w ten sposób ilość wolnych kwasów tłuszczowych. Erytromycyna powoduje kliniczną poprawę zmian trądzikowych; jej skuteczność po zastosowaniu miejscowym w trądziku jest porównywalna ze skutecznością działania tego antybiotyku podanego ogólnoustrojowo.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

TRETYNOINA: Tretynoina (kwas all trans ß-retynowy) należy do leków z grupy retynoidów, wspomaga złuszczanie skóry, działa poprzez pobudzenie proliferacji keratynocytów w skórze. Spoistość wiązania pomiędzy keratynocytami powstającymi w czasie stosowania tretynoiny ulega zmniejszeniu, co zapobiega powstawaniu czopów keratynowych w przewodach gruczołów łojowych. Tretynoina powoduje usunięcie zaskórników i zmniejszenie wielkości gruczołów łojowych. Miejscowemu stosowaniu tretynoiny towarzyszy początkowo pobudzenie skóry i wzmożenie skórnego przepływu krwi. W ten sposób, niewykrywalne klinicznie zaskórniki przekształcają się w postaci zapalne i są usuwane, a istniejące grudki i krostki są usuwane szybciej.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Erytromycyna zastosowana miejscowo nie jest wykrywalna w surowicy krwi, z czego można wnioskować, że ulega ona wchłanianiu do organizmu w niewielkich ilościach. Tretynoina wchłania się do organizmu w 0,5% do 24%, następnie jest szybko metabolizowana i wydalana z moczem i kałem; nie ulega kumulacji w wątrobie. Nie należy oczekiwać ogólnoustrojowego działania tretynoiny w następstwie leczenia miejscowego, zwłaszcza podczas stosowania produktu leczniczego Aknemycin Plus.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Poza testem uczuleniowym nie przeprowadzono badań toksykologicznych produktu leczniczego Aknemycin Plus na zwierzętach. Toksyczność ostra ERYTROMYCYNA: Jak wykazano w licznych doświadczeniach na zwierzętach, erytromycyna jest jedną z substancji wykazujących bardzo małą toksyczność ostrą. Toksyczność pod-ostra, przewlekła W badaniach toksyczności przewlekłej, przeprowadzonych na dwóch gatunkach zwierząt, którym podawano erytromycynę doustnie, nie wykazano zmian związanych z jej zastosowaniem. TRETYNOINA: Dawki toksyczne są od 2000 do 20 000 razy większe niż stosowane leczniczo u ludzi. Patrz: ”Zgodność miejscowa”. Mutagenność i kancerogenność ERYTROMYCYNA: Erytromycyna nie wykazuje aktywności mutagennej. Brak danych dotyczących działania rakotwórczego. W testach in vitro w kilku układach badawczych nie wykazano właściwości mutagennych erytromycyny.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W teście żywieniowym, przeprowadzanym na szczurach i myszach przez okres 2 lat, nie wykazano potencjalnych właściwości karcynogennych. U niektórych samców i samic szczurów stwierdzono zależny od dawki rozwój ziarniaków w wątrobie. TRETYNOINA: Jak dotąd, działanie mutagenne tretynoiny było badane jedynie na bakteriach. Wyniki tych badań były ujemne. Nie przeprowadzono długotrwałych badań w celu wykazania potencjalnych właściwości karcynogennych. Wyniki uzyskane w doświadczeniach na zwierzętach dla fotokancerogenezy/kokancerogenezy i przedstawione w piśmiennictwie, nie mogą być w prosty sposób odnoszone do ludzkiej skóry (patrz także punkt 5.”Przeciwwskazania”). Zgodność miejscowa W teście maksymalizacji przeprowadzonym na świnkach morskich nie wykazano, by produkt leczniczy Aknemycin Plus miał jakikolwiek działanie uczulające na skórę. ERYTROMYCYNA: Erytromycyna jest dobrze tolerowana po zastosowaniu miejscowym, nie wykazuje właściwości fotouczulających.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest więc klasyfikowana jako lek o bardzo małych zdolnościach uczulania. TRETYNOINA: Brak dowodów wskazujących na jakiekolwiek ogólnoustrojowe niezgodności wynikające z miejscowego stosowania tretynoiny (0,05% żel). Miejscowo stosowana tretynoina może spowodować wystąpienie odwracalnych podrażnień skóry w miejscu stosowania, takich jak: zaczerwienienie, obrzęk, złuszczanie i proliferację naskórka. Sporadycznie, odczyn zapalny może doprowadzić do odbarwienia skóry o różnym niezależnym od dawki nasileniu. Tretynoina w zwykle stosowanych stężeniach, nie powinna powodować żadnych odbarwień skóry. Test, w którym tretynoina była stosowana miejscowo na oko królika, nie wykazał żadnego podrażnienia w miejscu stosowania; w rzeczywistości błona śluzowa oka okazała się mniej wrażliwa niż normalna skóra. Toksyczny wpływ na rozrodczość ERYTROMYCYNA: W badaniach nad płodnością i teratogenezą nie wykazano, by miejscowe stosowanie erytromycyny mogło prowadzić do zaburzeń rozrodczości u ludzi.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

TRETYNOINA: W badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach, miejscowe stosowanie tretynoiny w dawce 1 mg/kg mc. na dobę nie powodowało działania teratogennego lub embriotoksycznego. Tretynoina podawana ogólnoustrojowo (doustnie, podskórnie) u wszystkich badanych gatunków zwierząt (szczurów, myszy, chomików, królików i małp) powodowała wady wrodzone. Najmniejsza teratogenna dawka dla najbardziej wrażliwego gatunku (myszy) wynosiła od 1 do 3 mg na dobę po podaniu podskórnym. Istnieje kilka doniesień o wadach wrodzonych dzieci, których matki w okresie ciąży były miejscowo leczone tretynoiną. Nie przeprowadzono prospektywnych badań kontrolowanych wśród kobiet w ciąży. Nie jest znane stężenie tretynoiny we krwi, przy którym może wystąpić działanie teratogenne.

CHPL leku Aknemycin Plus, płyn na skórę, (40 mg + 0,25 mg)/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny Glicerol 85% Kopowidon 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Światło, środki utleniające. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki - 6 miesięcy. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Aknemycin Plus jest produktem leczniczym zawierającym alkohol i jest łatwopalny. Dodatkowe informacje – patrz punkt 4.4. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z bezbarwnego lub brązowego, lub nieprzezroczystego szkła, z aplikatorem, zabezpieczona zakrętką z białej żywicy mocznikowo-formaldehydowej lub białego polipropylenu, zawierająca 25 ml płynu na skórę, umieszczona w tekturowym pudełku. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Patrz punkt: 4.2. ”Dawkowanie i sposób podania”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TOCTINO kapsułki miękkie 10 mg TOCTINO kapsułki miękkie 30 mg 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 10 mg lub 30 mg alitretynoiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Olej sojowy Każda kapsułka 10 mg zawiera 176,50 mg oleju sojowego. Każda kapsułka 30 mg zawiera 282,40 mg oleju sojowego. Sorbitol Każda kapsułka 10 mg zawiera 20,08 mg sorbitolu. Każda kapsułka 30 mg zawiera 25,66 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki miękkie. TOCTINO kapsułki miękkie 10 mg: Owalne kapsułki o długości około 11 mm i szerokości 7 mm, oznaczone symbolem „A1” o barwie brązowej. TOCTINO kapsułki miękkie 30 mg: Owalne kapsułki o długości około 13 mm i szerokości 8 mm, oznaczone symbolem „A3” o barwie czerwono-brązowej.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TOCTINO jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk, który nie odpowiada na leczenie silnymi kortykosteroidami do stosowania miejscowego. Odpowiedź na leczenie jest bardziej prawdopodobna u pacjentów, u których wyprysk ma głównie cechy hiperkeratotyczne, niż u tych, u których wyprysk występuje przeważnie w postaci potówki (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy TOCTINO powinien być przepisywany wyłącznie przez dermatologa lub lekarza mającego doświadczenie w zakresie stosowania retynoidów o działaniu ogólnym, w pełni rozumiejących ryzyko związane z leczeniem retynoidami o działaniu ogólnym i wymagania w zakresie monitorowania pacjentów. Kobietom w wieku rozrodczym produkt leczniczy TOCTINO należy wypisywać w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia; kontynuacja leczenia wymaga wydania nowej recepty. Najlepiej, aby test ciążowy, wypisanie recepty i zrealizowanie recepty na produkt leczniczy TOCTINO nastąpiło tego samego dnia. Zalecana dawka produktu leczniczego TOCTINO wynosi 10 mg lub 30 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Toctino wynosi 30 mg raz na dobę. U pacjentów z niemożliwymi do zaakceptowania reakcjami niepożądanymi na lek w dawce 30 mg, można rozważyć zmniejszenie dawki do 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Dawkowanie

W badaniach dawek dobowych 10 mg i 30 mg wykazano, że obie dawki prowadziły do ustąpienia zmian chorobowych. Dawka 30 mg pozwalała uzyskać szybszą odpowiedź i wyższy wskaźnik odpowiedzi. Dawce dobowej 10 mg rzadziej towarzyszyły zdarzenia niepożądane (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia Można zastosować cykl leczenia produktem leczniczym TOCTINO trwający 12 do 24 tygodni w zależności od odpowiedzi na leczenie. Przerwanie terapii jest wskazane w przypadku pacjentów, u których uzyskano zupełne lub prawie zupełne ustąpienie zmian chorobowych na rękach wcześniej niż w 24. tygodniu leczenia (patrz punkt 5.1). Należy również rozważyć przerwanie terapii u pacjentów, u których po pierwszych 12 tygodniach ciągłej terapii, choroba ma nadal ciężką postać. Ponowne leczenie W razie nawrotu choroby pacjenci mogą odnieść korzyść z kolejnych cyklów leczenia produktem leczniczym TOCTINO (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Kapsułki należy przyjmować raz na dobę wraz z głównym posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy TOCTINO nie powinien być przepisywany, jeśli wyprysk u pacjenta można odpowiednio opanować standardowym postępowaniem, w tym poprzez ochronę skóry, unikanie alergenów i substancji drażniących oraz leczenie silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo. Dzieci i młodzież TOCTINO nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego TOCTINO jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi bądź schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Ze względu na brak wystarczających danych, stosowanie produktu leczniczego TOCTINO nie jest wskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawki ani częstości podawania produktu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego TOCTINO jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki ani częstości podawania leku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciąża jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia produktem leczniczym TOCTINO (patrz punkt 4.6). Produkt leczniczy TOCTINO jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkt 4.4). TOCTINO zawiera olej sojowy. Pacjenci z uczuleniem na orzeszki ziemne, soję lub z rzadką wrodzoną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy TOCTINO jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią. TOCTINO jest również przeciwwskazany u pacjentów: z niewydolnością wątroby, z ciężką niewydolnością nerek, z niekontrolowaną hipercholesterolemią, z niekontrolowaną hipertrójglicerydemią, z niekontrolowaną niedoczynnością tarczycy, z nadmiarem witaminy A, z nadwrażliwością na alitretynoinę, na inne retynoidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, w szczególności w razie uczulenia na orzeszki ziemne lub soję, leczonych jednocześnie tetracyklinami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie teratogenne TOCTINO jest lekiem o silnym działaniu teratogennym u ludzi powodującym często występujące ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. TOCTINO jest bezwzględnie przeciwwskazany do stosowania u: kobiet w ciąży kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie poniższe warunki Programu Zapobiegania Ciąży. Program Zapobiegania Ciąży Ten produkt leczniczy ma działanie TERATOGENNE. Stosowanie alitretynoiny jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione zostały wszystkie poniższe warunki Programu Zapobiegania Ciąży: Produkt leczniczy TOCTINO jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk, który nie odpowiada na leczenie silnymi kortykosteroidami do stosowania miejscowego (patrz punkt 4.1). Możliwość zajścia w ciążę musi zostać oceniona dla wszystkich pacjentek. Pacjentka rozumie ryzyko działań teratogennych.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka rozumie konieczność ścisłej comiesięcznej obserwacji. Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność stosowania skutecznej, nieprzerywanej antykoncepcji przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika. Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. Nawet jeśli u pacjentki nie występuje miesiączkowanie, powinna przestrzegać wszystkich zaleceń w zakresie skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka jest poinformowana o potencjalnych konsekwencjach zajścia w ciążę, jest ich świadoma oraz rozumie konieczność szybkiej konsultacji z lekarzem w razie ryzyka zajścia w ciążę lub gdy podejrzewa, że jest w ciąży. Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność regularnego poddawania się testom ciążowym przed leczeniem, w trakcie leczenia – optymalnie co miesiąc – oraz po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Pacjentka poświadcza, że zrozumiała zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem alitretynoiny. Warunki te dotyczą również kobiet, które nie są obecnie aktywne seksualnie, chyba że lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy uzna, iż istnieją jednoznaczne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę. Lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy powinien upewnić się, że: Pacjentka przestrzega wymagań dotyczących zapobiegania ciąży podanych powyżej i potwierdziła, że zrozumiała te zagadnienia.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentka potwierdziła zapoznanie się z wyżej wymienionymi wymaganiami. Pacjentka rozumie, że musi konsekwentnie i prawidłowo stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Ujemny wynik testu ciążowego uzyskano przed leczeniem, w trakcie leczenia i po 1 miesiącu od zakończenia leczenia. Należy udokumentować terminy i wyniki testów ciążowych. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia alitretynoiną, leczenie musi być przerwane, a pacjentkę należy skierować na badanie i po poradę do odpowiedniego lekarza doświadczonego w badaniu teratogenności. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu leczenia, zachodzi wysokie ryzyko ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko to utrzymuje się do czasu całkowitej eliminacji produktu, czyli do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia. Antykoncepcja Pacjentkom należy przekazać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i skierować je w celu uzyskania porady w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują one skutecznej antykoncepcji. Jeśli lekarz wystawiający receptę na ten produkt leczniczy nie ma kompetencji, aby udzielić takich informacji, pacjentkę należy skierować do odpowiedniego lekarza specjalisty. Jako niezbędne minimum, pacjentki, które mogą zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (tzn. niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji, lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji zależne od użytkownika przez co najmniej jeden miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie trwania leczenia i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia alitretynoiną, nawet w przypadku całkowitego braku miesiączek.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Przy wyborze metody antykoncepcji należy w każdym przypadku wziąć pod uwagę indywidualne uwarunkowania, z uwzględnieniem ich omówienia z pacjentką, tak aby zapewnić jej zaangażowanie i stosowanie się do zaleceń dotyczących wybranych środków. Testy ciążowe Zgodnie z miejscową praktyką, zalecane jest przeprowadzenie nadzorowanych przez personel medyczny testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/mL w sposób opisany poniżej: Przed rozpoczęciem terapii Co najmniej na jeden miesiąc po rozpoczęciu stosowania antykoncepcji oraz krótko (optymalnie na kilka dni) przed pierwszym przepisaniem produktu leczniczego, u pacjentki powinien być przeprowadzony test ciążowy nadzorowany przez personel medyczny. Test ten powinien wykazać, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczęcia leczenia alitretynoiną. Wizyty kontrolne Wizyty kontrolne należy przeprowadzać w regularnych odstępach czasu, optymalnie co miesiąc.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ustalić konieczność przeprowadzenia wielokrotnych comiesięcznych testów ciążowych zgodnie z lokalnymi praktykami, biorąc pod uwagę między innymi aktywność seksualną pacjentki, ostatnie cykle miesiączkowe (zaburzenia miesiączkowania, nieregularne miesiączkowanie lub całkowity brak miesiączkowania) oraz metodę antykoncepcji. Jeśli jest to wskazane, kontrolne testy ciążowe należy przeprowadzić w dniu wizyty, podczas której lekarz przepisze produkt leczniczy lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą. Zakończenie leczenia Miesiąc po zakończeniu leczenia, u kobiet należy wykonać końcowy test ciążowy. Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania produktu leczniczego Kobietom w wieku rozrodczym należy optymalnie przepisywać alitretynoinę w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia, w celu zapewnienia regularnego odbywania wizyt kontrolnych, w tym testów ciążowych i monitorowania.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Najlepiej, aby wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i zrealizowanie recepty na alitretynoinę nastąpiło tego samego dnia. Comiesięczne wizyty kontrolne pozwalają zagwarantować regularne przeprowadzanie testów ciążowych i monitorowanie oraz upewnienie się, że pacjentka nie jest w ciąży przed otrzymaniem kolejnego cyklu kuracji. Pacjenci płci męskiej Dostępne dane sugerują, że poziom ekspozycji matki na produkt leczniczy TOCTINO zawarty w spermie pacjentów leczonych produktem leczniczym TOCTINO nie jest wystarczająco wysoki, aby był związany z teratogennym działaniem. W oparciu o obserwacje pozakliniczne ustalono, że płodność u mężczyzn może zostać upośledzona wskutek leczenia produktem leczniczym TOCTINO (patrz punkt 5.3). Pacjenci płci męskiej powinni pamiętać, że nie wolno im dzielić się produktem leczniczym z żadną inną osobą, a szczególnie z kobietami.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowe środki ostrożności Pacjentów należy pouczyć, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie i aby zwrócili wszelkie niezużyte kapsułki farmaceucie po zakończeniu leczenia. Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie terapii i przez 1 miesiąc po zaprzestaniu przyjmowania alitretynoiny, z powodu potencjalnego zagrożenia dla płodu u pacjentki w ciąży otrzymującej transfuzję krwi. Materiały edukacyjne Aby pomóc w zapobieganiu ekspozycji płodu na działanie alitretynoiny lekarzom wypisującym receptę, farmaceutom i pacjentom, przedstawiciel podmiotu odpowiedzialnego udostępni materiały edukacyjne w celu zwiększenia skuteczności ostrzeżeń o teratogenności alitretynoiny, udzielenia porad na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii i poinformowania o konieczności przeprowadzania testów ciążowych.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszyscy pacjenci, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinni otrzymać wyczerpujące informacje na temat ryzyka teratogennego i rygorystycznych metod zapobiegania ciąży, które podano w Programie Zapobiegania Ciąży. Zaburzenia psychiczne U pacjentów leczonych alitretynoiną (patrz punkt 4.8), zgłaszane były: depresja, nasilenie się depresji, lęk, skłonność do agresji, wahania nastroju, objawy psychotyczne oraz, bardzo rzadko myśli samobójcze, próby samobójcze i samobójstwa (patrz punkt 4.8). Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z depresją w wywiadzie. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod względem objawów depresji i w razie konieczności, kierowani na odpowiednie leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym TOCTINO oraz w trakcie każdej wizyty kontrolnej, należy spytać pacjenta o wystąpienie zaburzeń psychicznych, depresji lub zmian nastroju.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjent powinien przerwać przyjmowanie produktu leczniczego TOCTINO jeśli wystąpi u niego depresja, zmiany nastroju, psychoza lub agresja. Jednakże przerwanie podawania produktu leczniczego TOCTINO może nie być wystarczającym działaniem, aby złagodzić te objawy, dlatego konieczna może być dalsza ocena psychiatryczna lub psychologiczna. Uprzedzenie rodziny lub przyjaciół o możliwości wystąpienia takich objawów, może być pomocne w rozpoznaniu pogorszenia się stanu zdrowia psychicznego. Promieniowanie UV Działanie promieniowania ultrafioletowego jest potęgowane przez terapię retynoidami, dlatego pacjenci powinni unikać nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne i nienadzorowane korzystanie z solarium. W razie konieczności należy stosować preparat ochronny, o dużej wartości współczynnika ochrony przed światłem, co najmniej SPF 15.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia w obrębie skóry i tkanki podskórnej Pacjentom, u których wystąpi suchość skóry i ust, należy doradzić stosowanie kremu lub mleczka nawilżającego do skóry oraz balsamu do ust. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Leczenie przy użyciu innych retynoidów o działaniu ogólnym było związane ze zmianami kostnymi, w tym z przedwczesnym zamknięciem nasady kości, hiperostozą, zwapnieniem ścięgien i więzadeł. U pacjentów leczonych alitretynoiną obserwowano ból mięśni, ból stawów i zwiększoną aktywność kinazy fosfokreatynowej w surowicy krwi. Zaburzenia oka Leczeniu alitretynoiną towarzyszyła suchość oczu. Objawy zwykle ustępowały po przerwaniu leczenia. Suchość oczu można złagodzić, stosując maść do oczu lub tzw. sztuczne łzy. Może pojawić się nietolerancja soczewek kontaktowych, wymagająca od pacjenta noszenia w trakcie leczenia okularów. Leczenie retynoidami o działaniu ogólnym było związane ze zmętnieniem rogówki i zapaleniem rogówki.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych alitretynoiną zaobserwowano osłabienie zdolności widzenia w nocy. Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu leczenia. Pacjenci, u których wystąpiły problemy ze wzrokiem, powinni zostać skierowani do okulisty. Konieczne może być odstawienie leczenia alitretynoiną. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Leczenie retynoidami o działaniu ogólnym, w tym alitretynoiną, było związane wystąpieniem przypadków łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, przy czym część tych przypadków dotyczyła pacjentów jednocześnie przyjmujących tetracykliny (patrz punkty 4.3 i 4.5). Objawy przedmiotowe i podmiotowe łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego obejmują ból głowy, nudności i wymioty, zaburzenia widzenia i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Pacjenci, u których pojawią się objawy łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, powinni natychmiast przerwać stosowanie alitretynoiny.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Metabolizm lipidów Stosowaniu alitretynoiny towarzyszyło zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów w osoczu krwi. Należy monitorować stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy (na czczo). Należy przerwać stosowanie alitretynoiny, jeśli nie można utrzymać hipertrójglicerydemii na dopuszczalnym poziomie. Zapalenie trzustki Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego TOCTINO jeśli wystąpią objawy zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Poziomy stężenia trójglicerydów powyżej 800 mg/dl (9 mmol/l) są czasami związane z ostrym zapaleniem trzustki, które może skończyć się zgonem. Czynność tarczycy U pacjentów otrzymujących alitretynoinę zaobserwowano zmiany wyników testów czynnościowych tarczycy, najczęściej odwracalne zmniejszenie poziomów stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) i wolnej tyroksyny (T4).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Leczenie innymi retynoidami o działaniu ogólnym było związane z przemijającym i odwracalnym zwiększeniem aktywności transaminaz. W przypadku utrzymującego się, istotnego klinicznie zwiększenia aktywności transaminaz, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zaburzenia żołądka i jelit Stosowanie retynoidów o działaniu ogólnym, w tym alitretynoiny, jest związane z występowaniem zapalenia jelit (w tym miejscowego zapalenia jelita krętego) u pacjentów bez zaburzeń jelitowych w wywiadzie. Jeśli zaobserwowana zostanie ciężka biegunka należy rozważyć rozpoznanie zapalenia jelit i natychmiast przerwać stosowanie alitretynoiny. Reakcje alergiczne Rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne podczas stosowania retynoidów o działaniu ogólnym, w niektórych przypadkach po wcześniejszej ekspozycji na retynoidy stosowane miejscowo. Reakcje alergiczne skóry są zgłaszane niezbyt często.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano poważne przypadki alergicznego zapalenia naczyń, często z plamicą (siniaki i czerwonawe wykwity) na kończynach, i pozaskórnych zmian chorobowych. Ciężkie reakcje alergiczne wymagają przerwania leczenia i ścisłego monitorowania. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka U pacjentów z cukrzycą, otyłością, czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej lub zaburzeniami metabolizmu lipidów poddawanych leczeniu z zastosowaniem alitretynoiny konieczne mogą być częstsze kontrole stężenia lipidów w surowicy i (lub) stężenia glukozy we krwi. Sorbitol Kapsułki TOCTINO zawierają sorbitol. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Alitretynoina jest metabolizowana z udziałem cytochromu P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 i ulega izomeryzacji. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą mieć wpływ na farmakokinetykę alitretynoiny: Jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, zwiększa stężenie alitretynoiny w osoczu krwi, w związku z tym należy rozważyć zmniejszenie dawki alitretynoiny do 10 mg. Nie zbadano wpływu innych inhibitorów CYP3A4. Zmniejszenie dawki do 10 mg powinno być rozważone w przypadku jednoczesnego stosowania alitretynoiny z silnymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol, mikonazol, oksandrolon) lub silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozyl). Symwastatyna nie ma wpływu na farmakokinetykę alitretynoiny. Nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania alitretynoiny z cyklosporyną.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Interakcje

Wpływ alitretynoiny na farmakokinetykę równocześnie stosowanych leków: Alitretynoina może zwiększać ekspozycję na substraty CYP2C8, dlatego jednoczesne podawanie alitretynoiny z amiodaronem (substratem CYP2C8 o długim okresie półtrwania i wąskim indeksie terapeutycznym) nie jest wskazane. Należy zachować ostrożność w wypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami, będącymi substratami CYP2C8 (np. paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid). Zaobserwowano zmniejszenie stężenia symwastatyny oraz kwasowej postaci symwastatyny o <25% w osoczu krwi podczas jednoczesnego stosowania z alitretynoiną. Nie zbadano wpływu na inne podobne produkty lecznicze. Alitrotynoina nie ma wpływu na farmakokinetykę ketokonazolu i cyklosporyny. Interakcje farmakodynamiczne Pacjenci nie powinni jednocześnie przyjmować witaminy A ani innych retynoidów z powodu ryzyka nadmiaru witaminy A.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Interakcje

Zgłaszano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (guza rzekomego mózgu) po jednoczesnym stosowaniu retynoidów i tetracyklin. Z tego względu należy unikać jednoczesnego leczenia tetracyklinami (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ciąża jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia produktem leczniczym TOCTINO (patrz punkt 4.3). Jeśli pomimo zastosowania środków ostrożności w celu zapobieżenia ciąży w trakcie leczenia produktem leczniczym TOCTINO lub w miesiącu po przerwaniu takiego leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, istnieje znaczne ryzyko bardzo ciężkich i poważnych wad rozwojowych płodu. Alitretynoina należy do retynoidów, co oznacza, że wykazuje silne działanie teratogenne. Wady rozwojowe płodu związane z ekspozycją na retynoidy obejmują nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady rozwojowe/nieprawidłowości móżdżku, mikrocefalia), dysmorfię twarzy, rozszczep podniebienia, nieprawidłowości ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego, małe przewody słuchowe zewnętrzne lub ich brak), nieprawidłowości oka (małoocze), nieprawidłowości sercowo-naczyniowe (wady stożka i pnia tętniczego, takie jak tetralogia Fallota, przełożenie dużych naczyń, wady przegrody), nieprawidłowości grasicy oraz nieprawidłowości przytarczyc.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stwierdzono również zwiększoną częstość występowania samoistnych poronień (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersi? Alitretynoina jest substancją silnie lipofilną; z tego względu bardzo prawdopodobne jest jej przenikanie do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnego ryzyka narażenia na lek dziecka, stosowanie alitretynoiny jest przeciwwskazane u matek karmiących piersią. Płodność Niewielkie ilości alitretynoiny (powyżej poziomu endogennego) oznaczono w spermie niektórych zdrowych ochotników przyjmujących alitretynoinę w dawce 40 mg, ale nie przewiduje się kumulacji leku w spermie. Zakładając, że lek całkowicie wchłania się przez pochwę, takie ilości leku miałyby pomijalny wpływ na endogenne stężenia leku w osoczu partnerek pacjentów lub płodu. Z tego względu nie wydaje się, aby stanowiły ryzyko dla płodu, jeśli partnerka jest w ciąży.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W oparciu o obserwacje pozakliniczne ustalono, że płodność u mężczyzn może zostać upośledzona wskutek leczenia produktem leczniczym TOCTINO (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów leczonych alitretynoiną i innymi retynoidami obserwowano silne osłabienie zdolności widzenia w nocy. Pacjentów należy poinformować o tym potencjalnym problemie i przestrzec, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego TOCTINO u pacjentów z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk (CHE), nie reagujących na leczenie silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo została oceniona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (patrz punkt 5.1). Najczęstsze reakcje niepożądane leku (ADR) obserwowane podczas leczenia alitretynoiną to: ból głowy (30 mg: 23,9%; 10 mg: 10,8%), rumień (30 mg: 5,5%; 10 mg: 1,7%), nudności (30 mg: 5,1%; 10 mg: 2,4%), uderzenia gorąca (30 mg: 5,9%; 10 mg: 1,6%) i zmiany wartości badań laboratoryjnych obejmujące zwiększone stężenia trójglicerydów (30 mg: 35,4%; 10 mg: 17,0%), zwiększone stężenia cholesterolu (30 mg: 27,8%; 10 mg: 16,7%), zmniejszone stężenia hormonu tyreotropowego (TSH, 30 mg: 8,4%; 10 mg: 6,0%) i zmniejszone stężenia wolnej tyroksyny – T4 (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Działania niepożądane

Te odwracalne reakcje niepożądane na lek są zależne od wielkości dawki i można je złagodzić poprzez zmniejszenie dawki. Bardzo często (≥1/10) Niedokrwistość, zwiększona zdolność wiązania żelaza, zmniejszona liczba monocytów, zwiększona liczba trombocytów Często (≥1/100, <1/10) Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Niezbyt często (≥1/1000, <1/100) Zmniejszone stężenie TSH, zmniejszone stężenie wolnej T4 Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Depresja, nasilenie objawów depresji, skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju Bardzo rzadko (<1/10 000) Samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania Nieznana Ból głowy, zawroty głowy, łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Zaburzenia oka Zapalenie spojówek, suchość oczu, podrażnienie oczu Niewyraźne widzenie, zaćma Pogorszenie się widzenia nocnego Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca, nadciśnienie Zapalenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwotok z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, suchość w ustach, wymioty Dyspepsja Nieswoiste zapalenie jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry, suchość ust, zapalenie warg, wyprysk, zapalenie skóry, rumień, łysienie Świąd, wysypka, łuszczenie się skóry, wyprysk z pęknięciami skóry Zaburzenia paznokci, reakcje nadwrażliwości na światło, zmiana struktury włosów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów, bóle mięśni Egzostoza, (hiperstoza), zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne Hipertrójglicerydemia, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości, hipercholesterolemia Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi Ogólna częstość występowania działań niepożądanych nie była większa niż obserwowana w równoległej grupie placebo.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z zastosowaniem alitretynoiny nie zaobserwowano następujących zdarzeń niepożądanych, ale zostały one zaobserwowane w przypadku stosowania innych retynoidów: cukrzyca, daltonizm (niedobory widzenia barw) i nietolerancja soczewek kontaktowych (patrz punkt 4.4). Leczeniu retynoidami o działaniu ogólnym towarzyszyły zmiany mineralizacji kości i zwapnienia pozakostne. W badaniach klinicznych z zastosowaniem alitretynoiny często stwierdzano zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa i zwapnienia więzadeł u pacjentów z przewlekłym wypryskiem rąk przed leczeniem (stan wyjściowy) z niewielką progresją u małej liczby pacjentów podczas leczenia. Obserwacje te odpowiadały zmianom zwyrodnieniowym zależnym od wieku. Pomiary gęstości kości (DXA) nie wskazywały zależnego od dawki wpływu na mineralizację kości.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alitretynoina jest pochodną witaminy A. Alitretynoina była podawana w onkologicznych badaniach klinicznych w dawkach ponad 10 razy większych niż dawka terapeutyczna stosowana w leczeniu przewlekłego wyprysku rąk. Obserwowane działania niepożądane odpowiadały toksyczności retynoidów i obejmowały silny ból głowy, biegunkę, uderzenia gorąca na twarzy i hipertrójglicerydemię. Działania te były odwracalne.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki dermatologiczne Kod ATC: D11AH04 Mechanizm działania Działanie farmakologiczne retynoidów można wyjaśnić jako ich wpływ na proliferację komórek, różnicowanie komórek, apoptozę, angiogenezę, rogowacenie, wydzielanie łoju i immunomodulację. Inaczej niż w przypadku innych retynoidów, które są specyficznymi agonistami receptora RAR albo receptora RXR, alitretynoina wiąże się z receptorami z obu grup. Mechanizm działania alitretynoiny w przewlekłym wyprysku rąk jest nieznany. Wykazano działanie immunomodulacyjne i przeciwzapalne alitretynoiny, które ma znaczenie w stanach zapalnych skóry. Alitretynoina hamuje wytwarzanie chemokin, które są zaangażowane w przechodzenie leukocytów do miejsca występowania stanu zapalnego skóry, redukuje ekspansję limfocytów T oraz komórek prezentujących antygen oraz hamuje proces różnicowania się komórek.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Alitretynoina ogranicza działanie ligandów CXCR3 i chemokin CCL20, których ekspresja następuje w wypryskowych zmianach skórnych, w keratynocytach stymulowanych przez cytokiny i w komórkach śródbłonka skóry. Ponadto alitretynoina hamuje rozprzestrzenianie się podgrup leukocytów aktywowanych przez cytokiny i komórek prezentujących antygen. Zaobserwowano, że u ludzi alitretynoina tylko w minimalnym stopniu wpływa na wydzielanie łoju. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego TOCTINO u pacjentów z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk (ang. severe chronic hand egzema, CHE), niereagujących na leczenie silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo, określono w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy 3.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów osiągających wskaźnik odpowiedzi klinicznej wg skali Physicians Global Assessment (PGA), braku obecności zmian lub nikłych zmian chorobowych na rękach na zakończenie leczenia (patrz Tabela 1). Okres leczenia wynosił 12 do 24 tygodni. W badaniu BAP0089 (BACH), które zostało przeprowadzone w Europie i Kanadzie, wzięło udział 1032 pacjentów z CHE, u których nie nastąpiła odpowiedź na silne miejscowe kortykosteroidy lub była ona przemijająca (początkowa poprawa, a następnie pogorszenie objawów chorobowych pomimo kontynuowania leczenia), lub którzy nie tolerowali stosowanych miejscowo silnych kortykosteroidów. Uwzględniono wszystkie fenotypy CHE: w przybliżeniu 30% pacjentów miało hiperkeratotyczny CHE, jednak większość pacjentów miała różnorakie fenotypy. Zasadniczo u wszystkich pacjentów stwierdzono objawy zapalenia skóry, obejmujące rumień i (lub) pęcherze.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie z użyciem alitretynoiny prowadziło do znacznie większego odsetka pacjentów z brakiem obecności zmian lub nikłymi zmianami chorobowymi na rękach w porównaniu z placebo. Odpowiedź kliniczna była zależna od dawki (patrz Tabela 1). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów z częściową odpowiedzą na leczenie (pacjenci, którzy osiągnęli co najmniej łagodny stopień choroby), czas do osiągnięcia odpowiedzi na leczenie (osiągnięcie braku obecności zmian lub nikłych zmian chorobowych rąk), spadek zmodyfikowanego wskaźnika całkowitej liczby zmian chorobowych (ang. modified total lesion symptom score, mTLSS), globalną ocenę pacjenta (ang. patient global assessment, PaGA) nasilenia choroby, oraz zmniejszenie stopnia choroby (patrz Tabela 1). Drugie badanie, BAP001346 (HANDEL), zostało przeprowadzone w USA i wzięło w nim udział 596 pacjentów z CHE, którzy nie reagowali lub mieli reakcję przemijającą (początkowa poprawa, a następnie pogorszenie stanu pomimo kontynuacji leczenia) na leczenie silnymi miejscowymi kortykosteroidami lub nie tolerowali leczenia silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badani byli uznawani za niereagujących na leczenie, jeśli mieli ciężką postać CHE po przynajmniej 2 tygodniach leczenia bardzo silnymi kortykosteroidami w 16-tygodniowym cyklu leczenia. W badaniu uwzględniono wszystkie fenotypy CHE. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały szacunkową medianę czasu odpowiedzi na leczenie (czas od rozpoczęcia randomizowanego badania do pierwszej oceny PGA, z wynikiem całkowitego braku zmian na skórze lub prawie całkowitego braku zmian na skórze), spadek wskaźnika mTLSS, PGA dotycząca nasilenia choroby oraz ograniczenie stopnia rozległości choroby na koniec terapii (patrz Tabela 1). Tabela 1 Wyniki: Pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe t tBAP00089 (BACH) BAP01346 (HANDEL) Pierwszorzędowy punkt końcowy 10 mg 30 mg Placebo 30 mg Placebo Populacja ITT N=418 N=409 N=205 N=298 N=298 PGA na koniec leczenia n (%) Całkowita odpowiedź 115 (27,5%) 195 (47,7%) 34 (16,6%) 118 (39,6%) 44 (14,8%) Brak zmian na skórze 39 (9,3%) 90 (22%) 6 (2,9%) 58 (19,5%) 14 (4,7%) Prawie całkowity brak zmian na skórze 76 (18,2%) 105 (25,7%) 28 (13,7%) 60 (20,1%) 30 (10,1%) W porównaniu z placebo a P=0,004 P<0,001 NA P<0,001 NA Drugorzędowe punkty końcowe PGA na koniec leczenia n (%) Brak zmian lub prawie całkowity brak zmian na skórze 101 (24,2%) 163 (39,9%) 31 (15,1%) 117 (39,3%) 41 (13,8%) W porównaniu z placebo a P=0,013 P<0,001 NA P<0,001 NA Zmiana procentowa od punktu bazowego mTLSS na koniec leczenia Średnia (STD) -50,79 (36,13) -60,80 (38,58) -37,30 (37,65) -53,99 (40,16) -29,86 (37,83) Mediana -56,25 -75 -38,68 -67,70 -24,40 Min-Max -100-66,7 -100-175 -100-72,7 -100-60 -100-63,6 W porównaniu z placebo b P<0,001 P<0,001 NA P<0,001 NA Zmiana procentowa od punktu bazowego we wskaźniku „rozległość choroby” na koniec leczenia Średnia (STD) -40,01 (49,57) -54,15 (46,89) -31,93 (45,56) -46,56 (53,75) -24,20 (48,21) Mediana -50 -75 -33,33 -62,50 -18,20 Min-Max -100-200 -100-140 -100-130 -100-166,7 -100-140 W porównaniu z placebo b P=0,016 P<0,001 NA P<0,001 NA Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi na leczenie dla osób badanych na koniec leczenia Mediana (dni) 115 85 141 65 117 W porównaniu z placebo c P=0,01 P<0,001 NA P<0,001 NA Częściowa odpowiedź na leczenie (brak zmian na skórze, prawie całkowity brak zmian na skórze lub łagodny przebieg choroby) N (%) 207 (49,5%) 254 (62,1%) 74 (36,1%) NA NA a: Wartość z porównywania parami przy użyciu testu Chi-kwadrat z korektą ciągłości w stosunku do placebo, na podstawie odsetka osób, które odpowiedziały na leczenie b: Wartość z porównania nieparametrycznego testu Kruskala Wallisa w stosunku do placebo, na podstawie średniej zmiany od punktu wyjściowego.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

c: Wartość z porównania logarytmicznego testu rang w stosunku do placebo, opartego na medianie czasu do uzyskania odpowiedzi na leczenie. Czas trwania leczenia Długotrwała analiza odpowiedzi na stosowaną w badaniu 3. fazy dawkę produktu leczniczego (BAP00089, BAP001346 i BAP00091 – Kohorta A) wykazała, że po uzyskaniu u osoby badanej braku lub prawie całkowitego braku zmian na skórze rąk, nie zauważono związku pomiędzy czasem trwania leczenia, a możliwością nawrotu choroby. Dlatego rekomenduje się zaprzestanie terapii u pacjentów, u których uzyskano brak lub prawie całkowity brak zmian na skórze wcześniej niż w 24. tygodniu leczenia (patrz punkt 4.2). W głównym badaniu klinicznym 67% badanych którzy reagowali na leczenie alitretynoiną, nie miało nawrotu silnego wyprysku przez 24 tygodnie po zaprzestaniu leczenia i w związku z tym nie kwalifikowało się do ponownego leczenia w tym czasie.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponowne leczenie Badanie dotyczące ponownego leczenia (BAP00091 – Kohorta A) miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa drugiego etapu leczenia u pacjentów, którzy uprzednio odpowiedzieli na leczenie w badaniu BAP00089, ale mieli nawrót choroby. Pacjentów zrandomizowano zgodnie z otrzymywaną wcześniej dawką (10 mg lub 30 mg) oraz placebo w stosunku 2:1 (N=70 alitretynoina, N=47 placebo). Wyniki sugerują, że pacjenci, którzy uprzednio odpowiedzieli na leczenie, mogą odnieść korzyść z ponownego leczenia w przypadku nawrotu choroby.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Alitretynoina jest substancją o małej rozpuszczalności i przepuszczalności z małą i zmienną biodostępnością. Na czczo alitretynoina nie jest wchłaniania z układu pokarmowego w sposób ciągły. Ekspozycja ogólnoustrojowa jest zdecydowanie (> dwukrotnie) zwiększona w przypadku przyjmowania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem. Dane z badania in vitro w układzie pokarmowym sugerują, że ilość wchłoniętej alitretynoiny ulega zmianie wraz z ilością przyjętych tłuszczów (kiedy podaje się ją z posiłkiem o zawartości tłuszczu około 25% ilość wchłoniętej alitretynoiny jest mniejsza, niż w przypadku jej podania z posiłkiem zawierającym 40% czy 60% tłuszczu). W związku z tym, alitretynoinę należy przyjmować z głównym posiłkiem raz na dobę, najlepiej o tej samej porze w celu uzyskania maksymalnej ekspozycji.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu 30 mg alitretynoiny raz na dobę z posiłkiem zawierającym ok.40% tłuszczu, mediana Tmax wyniosła 4 godziny, średnia wartość Cmax wynosiła 177 ng/mL, a średnia wartość AUC(0-τ)wynosiła 405ng*hr/mL. Maksymalne stężenie alitretynoiny w osoczu (Cmax) oraz ekspozycja (AUC) zwiększa się wraz ze zwiększeniem pojedynczej dawki z zakresu 5 mg do 150 mg. Wartość AUC dla alitretynoiny wzrasta proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dobowej dawki od 10 mg do 30 mg. Cmax alitretynoiny może zwiększyć się mniej niż proporcjonalnie w stosunku do zwiększanej dawki. Dystrybucja Alitretynoina jest w 99,1% związana z białkami osocza. Objętość dystrybucji alitretynoiny jest większa niż objętość pozakomórkowa (14>L), lecz mniejsza niż całkowita zawartość wody w organizmie. Metabolizm Alitretynoina jest metabolizowana przez izoenzymy CYPP2C9, CYPP2C8 i CYP3A4 do 4-okso-alitretynoiny. Oba związki ulegają izomeryzacji do tretynoiny (lub izotretynoiny) oraz ich 4-okso-metabolitów.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym alitretynoiny, 4-okso-alitretynoina jest głównym obserwowanym aktywnym metabolitem z AUC, stanowiącym >70% AUC związku macierzystego. Izomery alitretynoiny (tretynoina, izotretynoina) oraz 4-okso-aliterynoina (4-okso-tretynoina i 4-okso-izotretynoina) są drugorzędnymi metabolitami, odpowiadającymi za ≤12% ekspozycję na związek macierzysty. 4-Okso-alitretynoina, ulega glukuronidacji i jest wydalana z moczem. Nie ma żadnych spójnych, zależnych od czasu zmian (ani indukcji ani kumulacji) w farmakokinetyce alitretynoiny lub jej mierzalnych metabolitów. Eliminacja Alitretynoina jest retynoidem endogennym. Stężenia alitretynoiny powracają do endogennego poziomu w ciągu 2 do 3 dni po zaprzestaniu leczenia. W ciągu 14 dni następuje całkowite wydalenie znakowanej izotopowo dawki alitretynoiny (eliminacja około 94% dawki).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Materiał znakowany izotopowo był wydalany głównie z moczem, jako metabolity (63%, oraz <1% jako niezmieniony związek macierzysty), a w mniejszym stopniu (około 30% oraz <1% jako niezmieniony związek macierzysty) z kałem. Związek wydalany w największych ilościach to glukuronid 4-okso-alitretynoiny, stanowiący 6,5% dawki w moczu. Średni okres półtrwania alitretynoiny wynosi 9 godzin, a 4-okso-alitretynoiny – 10 godzin. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Farmakokinetyka alitretynoiny i jej mierzalnych metabolitów w populacjach specjalnych (otyłość, płeć, wiek i zaburzenia czynności nerek) były określane w badaniu z udziałem 32 pacjentów z postacią CHE umiarkowaną do ciężkiej, przyjmujących alitretynoinę przez 12 do 24 tygodni. Ta analiza wykazała co następuje: Otyłość Zwiększona masa ciała lub BMI nie ma klinicznie znaczącego wpływu na zmianę ekspozycji na alitretynoinę lub 4-okso-alitretynoinę.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Nie ma klinicznie znaczących różnic powiązanych z płcią, w odniesieniu do AUC i Cmax dla alitretynoiny oraz 4-okso-alitretynoiny. Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania u osób starszych są ograniczone (n=6 powyżej 60. roku życia i n=3 powyżej 65. roku życia), jednak nie zaobserwowano związku pomiędzy podeszłym wiekiem i AUC czy Cmax alitretynoiny i 4-okso-alitretynoiny, w zależności od dawki. Długofalowy model odpowiedzi na podaną dawkę, uzyskany na podstawie badań klinicznych skuteczności wykazuje, że u pacjentów w podeszłym wieku (n=126,) odpowiedź na leczenie jest szybsza i silniejsza i są oni mniej podatni na nawroty choroby, lecz są bardziej narażeni na wystąpienie zwiększonego stężenia trójglicerydów między 12. a 16. tygodniem leczenia. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka alitretynoiny nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek przy średnim AUC 342 (zakres: 237-450) i 312 (195-576) ng*/mL oraz klirensem kreatyniny 60-90 mL/min (n=8) lub 90 mL/min (n=23) i jest odpowiednio znormalizowana dla alitretinoiny w dawce 30 mg. Cmax i AUC(0-τ) 4-okso-alitretynoiny mogą być nieco zwiększone u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż wynik jest niewielki (<20%). Nie ma dostępnych danych dotyczących osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 mL/min) lub schyłkową chorobą nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne, przeprowadzone u 8 pacjentów z marskością wątroby i wartością w skali Childa-Pugha A (łagodna, n=6) albo B (umiarkowana, n=2), dopasowanych pod względem płci, wieku, wzrostu i masy ciała pokazują, że nie ma klinicznie istotnych różnic pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby, a zdrowymi, w zakresie wartości alitretynoiny Cmax (odpowiednio średnie ± standardowe odchylenie [SD]: 101 ± 40 ng/mL vs 144 ± 40 ng/mL) lub AUC (odpowiednio średnie ± SD: 248 ± 116 ng/mL vs 314 ± 86 ng/mL).

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości Cmax (odpowiednio średnie ± SD: 30 ± 20 ng/mL vs 56 ± 25 ng/mL) i AUC (odpowiednio średnie ± SD: 162 ± 82 ng/mL vs 219 ± 49 ng/mL) dla 4-okso-alitretynoiny są niższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dla osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a dane dotyczące osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Nie badano farmakokinetyki alitretynoiny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Podobnie jak w przypadku innych retynoidów, ostre działania toksyczne alitretynoiny były niewielkie u myszy i szczurów. Wartość LD50 po podaniu dootrzewnowym wynosiła >4000 mg/kg mc. po 24 godzinach i 1400 mg/kg mc. po 10 dniach. Przybliżona wartość LD50 po podaniu doustnym u szczurów wynosiła 3000 mg/kg mc. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Alitretynoina była testowana w długookresowych badaniach trwających do 9 miesięcy u psów i 6 miesięcy u szczurów. Objawy toksyczności były zależne od dawki i pojawiały się po ekspozycji podobnej do ekspozycji terapeutycznej u ludzi w oparciu o wartość AUC. Obserwowane działania były charakterystyczne dla retynoidów (odpowiadające nadmiarowi witaminy A) i na ogół były odwracalne samoistnie. Teratogenność Tak jak w przypadku innych retynoidów, w testach in vitro i in vivo wykazano, że alitretynoina jest teratogenna.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Z powodu potencjalnego działania teratogennego alitretynoiny, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować rygorystyczne środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia alitretynoiną i 1 miesiąc po jego zakończeniu (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”, punkt 4.4 i punkt 4.6). Płodność Alitretynoina była przedmiotem badania płodności i wczesnego rozwoju zarodków u szczurów. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na parametry reprodukcyjne u samców lub samic dla największych badanych dawek, które osiągnęły w osoczu koncentrację zbliżoną dla tej, którą obserwowaną u ludzi. Tak jak w przypadku innych retynoidów, zaobserwowano odwracalny wpływ na męskie narządy rozrodcze u zwierząt doświadczalnych w postaci zaburzonej spermatogenezy i towarzyszących zmian zwyrodnieniowych jąder. Margines bezpieczeństwa u psów dla granicznej dawki niepowodującej działań toksycznych w zakresie męskich narządów płciowych wynosił 1-6 dla dawki 30 mg u ludzi.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność W badaniach in vitro lub in vivo wykazano, że alitretynoina nie jest mutagenna. Rakotwórczość Alitretynoina była przedmiotem 2-letnich badań rakotwórczości na szczurach i myszach. Po zastosowaniu większych dawek zaobserwowano specyficzną dla retynoidów toksyczność, zależną od dawki, ale nie odnotowano potencjalnego działania rakotwórczego. Fototoksyczność W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że alitretynoina wykazuje działanie fototoksyczne.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych TOCTINO kapsułki miękkie 10 mg Substancje pomocnicze: olej sojowy oczyszczony olej sojowy częściowo uwodorniony triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha wosk żółty all-rac-α-tokoferol Otoczka kapsułki: żelatyna glicerol sorbitol ciekły - niekrystalizujący woda oczyszczona żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek czarny (E 172) TOCTINO kapsułki miękkie 30 mg Substancje pomocnicze: olej sojowy oczyszczony olej sojowy częściowo uwodorniony triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha wosk żółty all-rac-α-tokoferol Otoczka kapsułki: żelatyna glicerol sorbitol ciekły - niekrystalizujący woda oczyszczona żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Toctino, kapsułki miękkie, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać blister w zewnętrznym tekturowym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCV/PE/PVDC/Aluminium Wielkość opakowania: 30 kapsułek miękkich (3 blistry po 10 kapsułek), w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Acnatac, (10 mg + 0,25 mg)/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy gram żelu zawiera 10 mg (1%) klindamycyny (w postaci klindamycyny fosforanu) i 0,25 mg (0,025%) tretynoiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Metylu parahydroksybenzoesan (E 218): 1,5 mg/g (0,15%) Propylu parahydroksybenzoesan (E 216): 0,3 mg/g (0,03%) Butylohydroksytoluen (E 321): 0,2 mg/g (0,02%) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Półprzezroczysty żel barwy żółtej.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Acnatac jest wskazany do stosowania miejscowego w leczeniu trądziku pospolitego z obecnymi zaskórnikami, grudkami i krostkami u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wskazówki w sprawie właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych oraz leczenia trądziku.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i powyżej) Raz na dobę przed snem należy umyć całą twarz łagodnym mydłem i osuszyć. Na opuszkę palca należy wycisnąć porcję żelu wielkości ziarna grochu, nałożyć go punktowo na brodę, policzki, nos i czoło, a następnie delikatnie rozsmarować na całej twarzy. Produktu Acnatac nie należy stosować nieprzerwanie dłużej niż 12 tygodni bez starannej oceny zmian. Należy zwrócić uwagę, że poprawa może być widoczna dopiero po kilku tygodniach od rozpoczęcia leczenia. W przypadku pominięcia zastosowania produktu Acnatac, pacjent powinien zaczekać do wcześniej ustalonego terminu podania kolejnej dawki produktu. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 12 lat Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Acnatac u dzieci poniżej 12 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa jego stosowania ani skuteczności u dzieci.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Dawkowanie

Stosowanie u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Acnatac u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Biorąc pod uwagę mały stopień ekspozycji ustrojowej na klindamycynę i tretynoinę po podaniu miejscowym produktu leczniczego Acnatac, nie przewiduje się znaczącej klinicznie ekspozycji ustrojowej w przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby o nasileniu umiarkowanym. Nie badano jednak stężeń klindamycyny ani tretynoiny w surowicy krwi po podaniu produktu miejscowo u pacjentów z chorobami nerek lub wątroby. W przypadku ciężkich zaburzeń zaleca się podejmowanie decyzji indywidualnie. Sposób podawania Acnatac jest wskazany do stosowania wyłącznie zewnętrznego (w leczeniu dermatologicznym). Nakładając produkt Acnatac na skórę, należy omijać okolicę oczu, powiek, warg i nozdrzy. Po zastosowaniu produktu pacjent powinien umyć ręce.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciąża (patrz punkt 4.6) Kobiety planujące ciążę Produkt leczniczy Acnatac jest także przeciwwskazany: u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono nadwrażliwość na substancje czynne – klindamycynę i (lub) tretynoinę, albo na którąkolwiek substancję pomocniczą lub linkomycynę (patrz także punkt 6.1); u pacjentów z odcinkowym zapaleniem jelit, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego albo po przebytym w przeszłości poantybiotykowym zapaleniu jelita grubego; u pacjentów, u których w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym stwierdzono raka skóry; u pacjentów, u których w przeszłości występował ostry wyprysk, trądzik różowaty i okołowargowe zapalenie skóry; u pacjentów z ciężką postacią trądziku guzkowo-torbielowatego (trądzik skupiony i trądzik piorunujący).

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Acnatac nie jest przeznaczony do stosowania doustnie, do oczu, donosowo i dopochwowo. Nie zaleca się stosowania produktu Acnatac w leczeniu łagodnej postaci trądziku pospolitego. Należy unikać kontaktu z jamą ustną, oczami i błonami śluzowymi oraz skórą uszkodzoną bądź z wypryskiem. Należy zachować ostrożność w przypadku nakładania na skórę w miejscach wrażliwych. W razie przypadkowego kontaktu z oczami należy przemyć dużą ilością wody. Zgłaszano występowanie poantybiotykowego zapalenia jelita grubego (znanego także pod nazwą zapalenia jelita grubego wywołanego przez bakterie Clostridium difficile [ang. Clostridium difficile-associated colitis, CDAD]) po zastosowaniu innych podawanych miejscowo produktów zawierających klindamycynę.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Jest to mało prawdopodobne w przypadku stosowania produktu Acnatac, gdyż ustalono wartości stężeń osoczowych klindamycyny, a jej wchłanianie przez skórę jest klinicznie nieistotne. W razie długotrwałej lub ciężkiej biegunki albo wystąpienia skurczowych bólów brzucha należy natychmiast zakończyć leczenie produktem Acnatac, ponieważ wspomniane objawy mogą wskazywać na poantybiotykowe zapalenie jelita grubego. Należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne, takie jak testy na obecność Clostridium difficile i toksyn bakteryjnych oraz – w razie konieczności – kolonoskopię, a następnie rozważyć możliwe metody leczenia zapalenia jelita grubego. Stosowanie leku w ilościach większych lub częściej niż jest to zalecane może spowodować zaczerwienienie skóry, uczucie pieczenia i dyskomfortu. W przypadku silnego podrażnienia, zwłaszcza na początku leczenia, należy zalecić pacjentowi odstawienie leku na pewien czas lub zmniejszenie częstości aplikacji.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, przepisując produkt Acnatac osobom ze skłonnością do atopii. Produkt leczniczy Acnatac nie powinien być aplikowany w tym samym czasie, co inne preparaty stosowane miejscowo (także kosmetyki) ze względu na możliwość niezgodności farmaceutycznej oraz interakcji z tretynoiną. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania substancji o działaniu keratolitycznym, takich jak preparaty siarkowe, kwas salicylowy, nadtlenek benzoilu lub rezorcynol i żrące substancje chemiczne. Jeśli pacjent był leczony takimi preparatami, przed rozpoczęciem leczenia produktem Acnatac muszą ustąpić skutki działania środków złuszczających. Niektóre lecznicze preparaty do oczyszczania skóry i roztwory złuszczające mają silne działanie wysuszające. Pacjenci stosujący miejscowo tretynoinę nie powinni ich stosować. Należy zachować ostrożność, używając mydeł ścierających, mydła i kosmetyków, a także przypraw lub soku z cytryny.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na zwiększoną wrażliwość na działanie promieni ultrafioletowych, w trakcie leczenia produktem Acnatac żel może wystąpić nadwrażliwość na światło. Dlatego należy możliwie najbardziej ograniczyć narażenie na światło słoneczne i stosować odpowiednie produkty zawierające filtr przeciwsłoneczny, których współczynnik ochrony przeciwsłonecznej (ang. Sun Protection Factor, SPF) wynosi co najmniej 30, wraz z właściwą odzieżą ochronną (np. kapeluszem). Podczas leczenia należy powstrzymać się od korzystania z lamp i łóżek opalających, a pacjenci z oparzeniami słonecznymi nie powinni stosować tego produktu do czasu wygojenia się oparzeń. Pacjenci, którzy ze względu na wykonywany zawód mogą być zmuszeni do znaczącej ekspozycji na światło słoneczne oraz pacjenci z natury wrażliwi na słońce powinni zachować szczególną ostrożność. Jeśli dojdzie do oparzeń słonecznych, należy przerwać leczenie produktem Acnatac do czasu ustąpienia silnego rumienia i złuszczania skóry.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano sporadyczne przypadki rozwoju zapalenia mieszków włosowych wywołanego przez bakterie Gram-ujemne w trakcie leczenia produktami do stosowania miejscowego zawierającymi klindamycynę o stężeniu 1%. W razie pojawienia się takich zmian należy przerwać leczenie produktem Acnatac i zastosować inne leki. Długotrwałe stosowanie klindamycyny może być przyczyną rozwoju oporności i (lub) nadmiernego wzrostu niewrażliwych bakterii lub grzybów na skórze, choć zdarza się to rzadko. Może pojawić się oporność krzyżowa na inne antybiotyki, takie jak linkomycyna lub erytromycyna (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania antybiotyków podawanych doustnie lub miejscowo, zwłaszcza jeśli różnią się pod względem chemicznym. Substancje pomocnicze, metylu parahydroksybenzoesan (E 218) i propylu parahydroksybenzoesan (E 216), mogą wywoływać reakcje alergiczne (prawdopodobnie typu opóźnionego). Substancja pomocnicza butylohydroksytoluen (E 321) może wywoływać miejscowe reakcje skórne (np.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Specjalne środki ostrozności

kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie leki podawane miejscowo, a także lecznicze mydła i preparaty do oczyszczania skóry o silnym działaniu wysuszającym oraz produkty zawierające alkohol w wysokim stężeniu i środki ściągające. Należy unikać jednoczesnego stosowania kortykosteroidów. W badaniach in vitro wykazano antagonizm między erytromycyną a klindamycyną, synergistyczne działanie z metronidazolem, obserwowano antagonistyczne i synergistyczne działanie z aminoglikozydami, opisano także antagonistyczne działanie ze środkami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Antagoniści witaminy K Zgłaszano zwiększenie wartości parametrów (PT/INR) w badaniach układu krzepnięcia i (lub) przypadki krwawienia u pacjentów leczonych klindamycyną stosowaną w skojarzeniu z antagonistami witaminy K (np. warfaryną, acenokumarolem i fluindionem).

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Interakcje

Dlatego u pacjentów przyjmujących leki należące do grupy antagonistów witaminy K należy często wykonywać kontrolne badania krzepnięcia krwi. Tretynoina zwiększa przenikalność innych stosowanych miejscowo produktów leczniczych.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Acnatac jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) u kobiet w okresie ciąży lub planujących ciążę. Jeśli produkt jest stosowany w czasie ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku, leczenie należy przerwać. Klindamycyna Dane dotyczące ograniczonej liczby zastosowań klindamycyny podczas pierwszego trymestru ciąży nie wskazują na szkodliwy wpływ klindamycyny na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu lub noworodka. W badaniach wpływu na rozrodczość prowadzonych u szczurów i myszy z zastosowaniem klindamycyny podawanej podskórnie i doustnie nie wykazano teratogennego wpływu klindamycyny (patrz punkt 5.3). Tretynoina Doustne podawanie retinoidów wiąże się z występowaniem wad wrodzonych. Gdy retinoidy podawane miejscowo stosowane są zgodnie z informacją o przepisywaniu, zwykle uzyskuje się małą ekspozycję ogólnoustrojową z powodu minimalnej absorpcji przez skórę.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mogą jednak istnieć indywidualne czynniki (np. uszkodzona bariera skórna, nadmierne stosowanie), które przyczyniają się do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy po zastosowaniu produktu leczniczego Acnatac tretynoina i klindamycyna przenikają do mleka ludzkiego. Istnieją doniesienia dotyczące obecności klindamycyny w mleku ludzkim po podaniu klindamycyny doustnie i pozajelitowo. Wiadomo, że podawane doustnie retinoidy i ich metabolity wydzielane są do mleka ludzkiego. Dlatego produkt leczniczy Acnatac nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego Acnatac na płodność. W badaniach wpływu na rozrodczość prowadzonych u szczurów i myszy z zastosowaniem klindamycyny podawanej podskórnie i doustnie nie wykazano żadnych oznak wskazujących na zmniejszenie płodności. Tretynoina Tretynoina podawana ogólnoustrojowo ma silny niekorzystny wpływ na płodność.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące płodności po miejscowym zastosowaniu produktu u ludzi.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mało prawdopodobny jest jakikolwiek wpływ leczenia produktem Acnatac na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgodnie z uporządkowaniem grup układowo-narządowych działania niepożądane wymieniono według częstości występowania (przewidywana liczba pacjentów, u których może wystąpić objaw) w sposób następujący: Bardzo często (≥1/10) Często (od ≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100) Rzadko (od ≥ 1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość występowania zgłaszana w badaniach klinicznych jest następująca: Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko: Nadwrażliwość Zaburzenia wewnątrzwydzielnicze: Rzadko: Niedoczynność tarczycy Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: Ból głowy Zaburzenia oka: Rzadko: Podrażnienie oka Zaburzenia żołądka i jelit: Rzadko: Zapalenie żołądkowo-jelitowe, nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: Trądzik, suchość skóry, rumień, łojotok, nadwrażliwość na światło, świąd, wysypka, wysypka złuszczająca, złuszczanie skóry, oparzenia słoneczne Rzadko: Zapalenie skóry, opryszczka, wysypka plamista, krwawienie skóry, uczucie pieczenia skóry, utrata barwnika w skórze Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: Reakcje w miejscu nałożenia, pieczenie w miejscu nałożenia, zapalenie skóry w miejscu nałożenia, suchość skóry w miejscu nałożenia, rumień w miejscu nałożenia Rzadko: Podrażnienie w miejscu nałożenia, obrzęk w miejscu nałożenia, nadżerki w miejscu nałożenia, przebarwienie skóry w miejscu nałożenia, świąd w miejscu nałożenia, złuszczanie skóry w miejscu nałożenia, uczucie gorąca, ból Dzieci i młodzież Odsetek dzieci i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) zgłaszających określone działania niepożądane związane z lekiem odpowiadał odsetkowi osób z całej populacji zgłaszających takie działania.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych częstość występowania suchości skóry u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) była nieco wyższa niż w całej populacji. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Acnatac żel przeznaczony jest wyłącznie do stosowania miejscowego. W przypadku nakładania produktu Acnatac żel na skórę w nadmiernych ilościach może wystąpić silne zaczerwienienie, łuszczenie się skóry i uczucie dyskomfortu. Jeśli przypadkowo lub przez nadgorliwość zastosowano nadmierną ilość produktu, należy delikatnie umyć twarz łagodnym mydłem i letnią wodą. Należy na kilka dni odstawić produkt leczniczy Acnatac, a następnie wznowić leczenie. W przypadku przedawkowania zawarty w produkcie Acnatac fosforan klindamycyny po podaniu miejscowym może wchłonąć się w ilościach wystarczających do wywołania działań ogólnoustrojowych. Mogą wystąpić działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądka i jelit, w tym ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka (patrz punkt 4.4). W razie przypadkowego spożycia produktu należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Przedawkowanie

Można spodziewać się wystąpienia takich samych działań niepożądanych, jakie obserwuje się po zastosowaniu klindamycyny (tj. ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka) oraz tretynoiny (włącznie z działaniem teratogennym u kobiet w wieku rozrodczym). W takim wypadku należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Acnatac żel i u kobiet w wieku rozrodczym wykonać testy ciążowe.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania zewnętrznego; klindamycyna w połączeniach. Kod ATC D10AF51. Produkt leczniczy Acnatac stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o odmiennym mechanizmie działania (patrz niżej). Klindamycyna: Klindamycyna jest półsyntetyczną pochodną linkomycyny, wytwarzanego przez bakterie Streptomyces lincolnensis związku macierzystego działającego głównie bakteriostatycznie. Klindamycyna wiąże się z podjednostką rybosomalną 50S wrażliwych bakterii i uniemożliwia wydłużenie łańcuchów peptydowych, zakłócając reakcję transferu peptydylu na rybosomie, co powoduje zahamowanie syntezy białek bakteryjnych. Chociaż fosforan klindamycyny jest nieaktywny in vitro, w wyniku zachodzącej in vivo hydrolizy związek ten przekształcany jest w działającą przeciwbakteryjnie klindamycynę. Tretynoina: Tretynoina stosowana miejscowo ma działanie komedolityczne i przeciwzapalne.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

Tretynoina powoduje zmniejszenie zwartości komórek nabłonka mieszków włosowych, w wyniku czego hamuje powstawanie mikrozaskórników. Ponadto pobudza aktywność mitotyczną i przyspiesza wymianę komórek nabłonka mieszków włosowych, ułatwiając wydalanie zaskórników. Działanie komedolityczne wiąże się z normalizacją procesów złuszczania nabłonka mieszków włosowych. Działanie przeciwzapalne tretynoiny wynika z zahamowania aktywności receptorów toll-podobnych (TLR). Leczenie jednoczesne klindamycyną i tretynoiną (np. produktem złożonym Acnatac żel) pozwala nie tylko połączyć indywidualne działania obydwu substancji czynnych, lecz także umożliwia wzajemne uzupełnienie się pewnych ich właściwości. Dane z piśmiennictwa wskazują również na to, że gdy obie substancje stosowane są razem, tretynoina zwiększa wchłanianie klindamycyny. Leczenie jednoczesne ukierunkowane jest zatem na wiele czynników patogennych: nieprawidłową keratynizację mieszków włosowych, proliferację P.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

acnes, stan zapalny i zwiększone wytwarzanie łoju. Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Acnatac Przeprowadzono trzy badania kliniczne z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, w których wzięło udział ogółem 4550 pacjentów z trądzikiem pospolitym oraz zmianami o charakterze zapalnym i niezapalnym. W tej grupie 1853 pacjentów leczono produktem Acnatac żel, 846 tretynoiną, 1428 fosforanem klindamycyny, a u 423 stosowano podłoże produktu Acnatac żel. Do badań zakwalifikowano pacjentów z 20–50 trądzikowymi zmianami zapalnymi na twarzy (grudki i krostki), 20–100 trądzikowymi zmianami niezapalnymi na twarzy (zaskórniki otwarte i zamknięte), nie więcej niż dwiema zmianami guzkowymi (zdefiniowanymi jako zmiany zapalne o średnicy nie większej niż 5 mm) i bez zmian torbielowatych. Zmiany liczono w punkcie wyjścia oraz po 2, 4, 8 i 12 tygodniach.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach 7001.G2HP -06-02 i 7001.G2HP-07-02 pierwszoplanowymi parametrami oceny skuteczności były: (1) średnia procentowa zmiana liczby skórnych zmian zapalnych w tygodniu 12. w porównaniu z punktem wyjścia; (2) średnia procentowa zmiana liczby skórnych zmian niezapalnych w tygodniu 12. w porównaniu z punktem wyjścia; (3) średnia procentowa zmiana liczby wszystkich zmian skórnych w tygodniu 12. w porównaniu z punktem wyjścia; oraz (4) odsetek uczestników, u których w tygodniu 12. doszło do całkowitego lub prawie całkowitego ustąpienia zmian według wyników uzyskanych w skali ogólnej oceny nasilenia zmian przez recenzenta (ang. Evaluator’s Global Severity Score, EGSS). Przewagę nad monoterapią stwierdzono w przypadku, gdy dwa spośród trzech parametrów dotyczących liczby zmian i wyniki w skali EGSS podzielone na dwie grupy okazały się znaczące. Leki stosowano raz na dobę przez 12 tygodni, a w 12. tygodniu przeprowadzano ocenę pacjentów i liczono zmiany skórne.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach 7001.G2HP-06-02 i 7001.G2HP-07-02 porównano metodą podwójnie ślepej próby leczenie produktem Acnatac i obydwoma substancjami stosowanymi w monoterapii (żel z fosforanem klindamycyny o stężeniu 1,2% i żel z tretynoiną o stężeniu 0,025%) oraz samym podłożem produktu. Trzecie badanie kliniczne (MP1501-02) przeprowadzono z zamiarem porównania produktu Acnatac z klindamycyną stosowaną w monoterapii. Rozkład procentowych liczb zmian skórnych Rozkład procentowych liczb zmian skórnych był asymetryczny, dlatego medianę zmiany procentowej przedstawiono w tabelach poniżej. Mediana procentowej zmiany (zmniejszenia) liczby zmian skórnych w tygodniu 12: Rodzaj zmian Leczenie Badanie Metaanaliza Wszystkie badania (n=4550) Zapalne Acnatac 52,6 61,3 70,0 65,2 Klindamycyna 46,4* 52,1* 64,5* 60,0* Tretynoina 42,9* 50,0* nie dot. 46,4* Podłoże 25,0* 38,9* nie dot.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

32,3* Niezapalne Acnatac 43,8 42,3 57,6 51,6 Klindamycyna 27,5* 32,2 48,2* 43,5* Tretynoina 36,2* 40,0 nie dot. 37,3* Podłoże 23,0* 24,2* nie dot. 23,9* Ogółem Acnatac 46,3 48,4 62,0 54,5 Klindamycyna 33,9* 40,9* 53,1* 48,1* Tretynoina 39,6* 39,7* nie dot. 39,6* Podłoże 22,2* 25,0* nie dot. 22,8* Wartości p z rangowej analizy wariancji (ANOVA) W przypadku porównań w parach z tretynoiną i podłożem uwzględniono dane z badań 7001-G2HP -06-02 i 7001- G2HP-07-02. * p ≤ 0,05 Ogólny wynik oceny nasilenia zmian w tygodniu 12 – przedstawiony w postaci wartości podzielonych na dwie grupy Acnatac Klindamycyna Tretynoina Podłoże ITT – całkowite lub prawie całkowite ustąpienie zmian* Powodzenie 85 (20%) 32 (15%) 62 (15%) 18 (9%) Niepowodzenie 335 (80%) 176 (85%) 355 (85%) 189 (91%) Ogółem 420 208 417 207 Wartość P 0,147 0,037 <0,001 ITT – całkowite lub prawie całkowite ustąpienie zmian* Powodzenie 95 (22%) 38 (17%) 60 (14%) 16 (7%) Niepowodzenie 330 (78%) 180 (83%) 369 (86%) 200 (93%) Ogółem 425 218 429 216 Wartość P 0,122 0,001 <0,001 ITT – całkowite lub prawie całkowite ustąpienie zmian albo poprawa co najmniej o 2 stopnie*** Powodzenie 381 (38%) 318 (32%) Niepowodzenie 627 (62%) 684 (68%) Ogółem 1008 1002 Wartość P 0,002 1 Brakujące wartości przypisano jako niepowodzenie * Badanie 7001-G2HP -06-02 ** Badanie 7001-G2HP -07-02 *** Badanie MP-1501- 02 Dzieci i młodzież Poniżej podano procentową zmianę liczby zmian skórnych obserwowaną w tygodniu 12.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat w poszczególnych badaniach oraz dane z metaanalizy tych badań. Mediana procentowej zmiany (zmniejszenia) liczby zmian skórnych w Tygodniu 12: Młodzież Rodzaj zmian Leczenie Badanie Metaanaliza Wszystkie badania (n=2915) Zapalne Acnatac 50,0 56,2 66,7 62,5 Klindamycyna 40,4 46,7 64,0* 58,3* Tretynoina 38,5* 47,3* nie dot. 40,7* Podłoże 16,7* 25,4* nie dot. 21,4* Niezapalne Acnatac 43,4 40,2 55,6 50,0 Klindamycyna 23,4* 26,5* 48,7* 42,2* Tretynoina 30,2* 36,9 nie dot. 32,8* Podłoże 13,5* 13,7* nie dot. 13,5* Ogółem Acnatac 42,0 44,8 59,4 52,5 Klindamycyna 31,3* 34,2* 53,0* 46,4* Tretynoina 31,9* 38,1* nie dot. 35,6* Podłoże 14,6* 14,6* nie dot. 14,6* Wartości p z rangowej analizy wariancji (ANOVA) W przypadku porównań w parach z tretynoiną i podłożem uwzględniono dane z badań 7001-G2HP-06-02 i 7001-G2HP -07-02.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakodynamiczne

* p ≤ 0,05 Chociaż moc statystyczna tych badań nie była wystarczająca do przeprowadzenia oceny w podgrupach, a ich wyniki nie są tak spójne jak w przypadku zmiany liczby zmian skórnych, to jednak również wskazują na przewagę produktu złożonego.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym dotyczącym stosowania dawki wielokrotnej, w którym leczono 12 uczestników z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wchłanianie przez skórę tretynoiny zawartej w około 4 g produktu Acnatac podawanego przez 14 kolejnych dni było minimalne. Stężenie tretynoiny w osoczu utrzymywało się poniżej dolnej granicy kwantyfikacji (LLOQ; 1 ng/ml) u 50% do 92% uczestników w dowolnie wybranym punkcie czasowym po podaniu produktu, a u pozostałych uczestników było bliskie dolnej granicy kwantyfikacji, przy czym stwierdzone wartości wahały się w zakresie od 1,0 do 1,6 ng/ml. Stężenia osoczowe najważniejszych metabolitów tretynoiny – kwasu 13-cis-retinowego i kwasu 4-oksy-13-cis-retinowego – wahały się odpowiednio w zakresie od 1,0 do 1,4 ng/ml i od 1,6 do 6,5 ng/ml. Stężenie klindamycyny w osoczu na ogół nie było większe niż 3,5 ng/ml, z wyjątkiem jednego uczestnika, u którego dochodziło do 13,1 ng/ml.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

Tretynoina Tretynoina występuje w organizmie jako metabolit retinolu i w pewnym stopniu wykazuje działanie pobudzające wzrost, podobne do działania witaminy A. Na podstawie wyników reprezentatywnych, dobrze kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że tretynoina stosowana miejscowo nie powoduje wzrostu stężenia kwasu all-trans retinowego (tretynoiny) w osoczu. Po jednorazowym miejscowym podaniu tretynoiny znakowanej radioaktywnie stężenie kwasu retinowego we krwi nie zmieniło się w okresie 2–48 godzin. Ani jednorazowa dawka, ani długotrwałe leczenie tretynoiną podawaną miejscowo nie zmienia ogólnoustrojowego poziomu retinoidów, który utrzymuje się w zakresie endogennych stężeń występujących w organizmie w warunkach naturalnych. Klindamycyna Klindamycyna jest przekształcana w skórze przez fosfatazy, w wyniku czego powstaje postać klindamycyny o silniejszym działaniu.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne

Proces przekształcania klindamycyny jest zatem głównym wyznacznikiem przeciwdrobnoustrojowego działania produktu w warstwach skóry po miejscowym zastosowaniu fosforanu klindamycyny.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedstawione poniżej przedkliniczne badania produktu leczniczego Acnatac, klindamycyny i tretynoiny potwierdzają bezpieczeństwo stosowania produktu. Acnatac W trwającym 13 tygodni badaniu toksycznego wpływu na skórę po podaniu dawek wielokrotnych u świń miniaturowych nie stwierdzono działań toksycznych, poza niewielkim miejscowym podrażnieniem (rumień). W dwóch badaniach tolerancji miejscowej u królików wykazano, że produkt Acnatac żel nie jest głównym czynnikiem wywołującym podrażnienie skóry i oczu. Wykazano również, że u świnek morskich produkt nie jest czynnikiem uczulającym kontaktowo. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój po zastosowaniu na skórę u królików nie obserwowano toksycznego wpływu na rozrodczość. Klindamycyna Klindamycyna podawana ogólnoustrojowo nie wpływa na płodność, zdolność kojarzenia się w pary, rozwój zarodka ani rozwój potomstwa po urodzeniu.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vitro i in vivo nie wykazano mutagennego potencjału klindamycyny. Nie stwierdzono rakotwórczego działania klindamycyny w trwającym 2 lata badaniu dotyczącym aplikowania 1,2% fosforanu klindamycyny na skórę u myszy ani w trwającym 2 lata badaniu dotyczącym podawania klindamycyny doustnie u szczurów. Tretynoina W badaniach in vitro i in vivo nie wykazano mutagennego potencjału tretynoiny. Nie stwierdzono rakotwórczego działania tretynoiny w trwającym 2 lata badaniu dotyczącym aplikowania 0,1% tretynoiny na skórę u myszy (stężenie wyższe niż w produkcie Acnatac). Nie badano ogólnoustrojowego potencjału rakotwórczego. Wykazano, że tretynoina podawana doustnie działa teratogennie u szczurów, myszy, chomików, królików, małp i ludzi. Substancja ma silny wpływ na płodność oraz rozwój potomstwa w okresie okołoporodowym i po urodzeniu.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tretynoina aplikowana na skórę u zwierząt w dawkach dobowych kilkakrotnie wyższych niż zalecana u ludzi dawka dobowa dostosowana do pola powierzchni ciała nie wykazywała działania teratogennego.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda oczyszczona Glicerol Karbomery Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) Propylu parahydroksybenzoesan (E 216) Polisorbat 80 Disodu edetynian Kwas cytrynowy bezwodny Butylohydroksytoluen (E 321) Trometamol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. Okres ważności po pierwszym otwarciu tuby: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać tubę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania po 30 g i 60 g. Obydwa opakowania mają postać aluminiowej tuby pokrytej wewnątrz lakierem epoksyfenolowym i zamkniętej zakrętką z polietylenu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Acnatac, Żel, (10 mg + 0,25 mg)/g

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Acnatac, (10 mg + 0,25 mg)/g, żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy gram żelu zawiera 10 mg (1%) klindamycyny (w postaci fosforanu klindamycyny) i 0,25 mg (0,025%) tretynoiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Parahydroksybenzoesan metylu (E218): 1,5 mg/g (0,15%) Parahydroksybenzoesan propylu (E216): 0,3 mg/g (0,03%) Butylohydroksytoluen (E321): 0,2 mg/g (0,02%) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Półprzezroczysty żel barwy żółtej.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Acnatac jest wskazany do stosowania miejscowego w leczeniu trądziku pospolitego z obecnymi zaskórnikami, grudkami i krostkami u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wskazówki w sprawie właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych oraz leczenia trądziku.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i powyżej) Raz na dobę przed snem należy umyć całą twarz łagodnym mydłem i osuszyć. Na opuszkę palca należy wycisnąć porcję żelu wielkości ziarna grochu, nałożyć go punktowo na brodę, policzki, nos i czoło, a następnie delikatnie rozsmarować na całej twarzy. Produktu Acnatac nie należy stosować nieprzerwanie dłużej niż 12 tygodni bez starannej oceny zmian. Należy zwrócić uwagę, że poprawa może być widoczna dopiero po kilku tygodniach od rozpoczęcia leczenia. W przypadku pominięcia zastosowania produktu Acnatac, pacjent powinien zaczekać do wcześniej ustalonego terminu podania kolejnej dawki produktu. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 12 lat Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Acnatac u dzieci poniżej 12 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa jego stosowania ani skuteczności u dzieci.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Dawkowanie

Stosowanie u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Acnatac u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Biorąc pod uwagę mały stopień ekspozycji ustrojowej na klindamycynę i tretynoinę po podaniu miejscowym produktu leczniczego Acnatac, nie przewiduje się znaczącej klinicznie ekspozycji ustrojowej w przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby o nasileniu umiarkowanym. Nie badano jednak stężeń klindamycyny ani tretynoiny w surowicy krwi po podaniu produktu miejscowo u pacjentów z chorobami nerek lub wątroby. W przypadku ciężkich zaburzeń zaleca się podejmowanie decyzji indywidualnie. Sposób podawania Acnatac jest wskazany do stosowania wyłącznie zewnętrznego (w leczeniu dermatologicznym) . Nakładając produkt Acnatac na skórę, należy omijać okolicę oczu, powiek, warg i nozdrzy. Po zastosowaniu produktu pacjent powinien umyć ręce.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Acnatac jest przeciwwskazany:  u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono nadwrażliwość na substancje czynne – klindamycynę i (lub) tretynoinę, albo na którąkolwiek substancję pomocniczą lub linkomycynę (patrz także punkt 6.1);  u pacjentów z odcinkowym zapaleniem jelit, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego albo po przebytym w przeszłości poantybiotykowym zapaleniu jelita grubego;  u pacjentów, u których w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym stwierdzono raka skóry;  u pacjentów, u których w przeszłości występował ostry wyprysk, trądzik różowaty i okołowargowe zapalenie skóry;  u pacjentów z ciężką postacią trądziku guzkowo-torbielowatego (trądzik skupiony i trądzik piorunujący).

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Acnatac nie jest przeznaczony do stosowania doustnie, do oczu, donosowo i dopochwowo. Nie zaleca się stosowania produktu Acnatac w leczeniu łagodnej postaci trądziku pospolitego. Produkt Acnatac nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży, zwłaszcza podczas pierwszego trymestru ciąży, oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Należy unikać kontaktu z jamą ustną, oczami i błonami śluzowymi oraz skórą uszkodzoną bądź z wypryskiem. Należy zachować ostrożność w przypadku nakładania na skórę w miejscach wrażliwych. W razie przypadkowego kontaktu z oczami należy przemyć dużą ilością wody. Zgłaszano występowanie poantybiotykowego zapalenia jelita grubego (znanego także pod nazwą zapalenia jelita grubego wywołanego przez bakterie Clostridium difficile [ang.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Clostridium difficile- associated colitis , CDAD ]) po zastosowaniu innych podawanych miejscowo produktów zawierających klindamycynę. Jest to mało prawdopodobne w przypadku stosowania produktu Acnatac, gdyż ustalono wartości stężeń osoczowych klindamycyny, a jej wchłanianie przez skórę jest klinicznie nieistotne. W razie długotrwałej lub ciężkiej biegunki albo wystąpienia skurczowych bólów brzucha należy natychmiast zakończyć leczenie produktem Acnatac, ponieważ wspomniane objawy mogą wskazywać na poantybiotykowe zapalenie jelita grubego. Należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne, takie jak testy na obecność Clostridium difficile i toksyn bakteryjnych oraz – w razie konieczności – kolonoskopię, a następnie rozważyć możliwe metody leczenia zapalenia jelita grubego. Stosowanie leku w ilościach większych lub częściej niż jest to zalecane może spowodować zaczerwienienie skóry, uczucie pieczenia i dyskomfortu.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku silnego podrażnienia, zwłaszcza na początku leczenia, należy zalecić pacjentowi odstawienie leku na pewien czas lub zmniejszenie częstości aplikacji. Należy zachować ostrożność, przepisując produkt Acnatac osobom ze skłonnością do atopii. Produkt leczniczy Acnatac nie powinien być aplikowany w tym samym czasie, co inne preparaty stosowane miejscowo (także kosmetyki) ze względu na możliwość niezgodności farmaceutycznej oraz interakcji z tretynoiną. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania substancji o działaniu keratolitycznym, takich jak preparaty siarkowe, kwas salicylowy, nadtlenek benzoilu lub rezorcynol i żrące substancje chemiczne. Jeśli pacjent był leczony takimi preparatami, przed rozpoczęciem leczenia produktem Acnatac muszą ustąpić skutki działania środków złuszczających. Niektóre lecznicze preparaty do oczyszczania skóry i roztwory złuszczające mają silne działanie wysuszające. Pacjenci stosujący miejscowo tretynoinę nie powinni ich stosować .

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, używając mydeł ścierających, mydła i kosmetyków, a także przypraw lub soku z cytryny. Ze względu na zwiększoną wrażliwość na działanie promieni ultrafioletowych w trakcie leczenia produktem Acnatac żel może wystąpić nadwrażliwość na światło. Dlatego należy możliwie najbardziej ograniczyć narażenie na światło słoneczne i stosować odpowiednie produkty zawierające filtr przeciwsłoneczny, których współczynnik ochrony przeciwsłonecznej (ang. Sun Protection Factor, SPF) wynosi co najmniej 30, wraz z właściwą odzieżą ochronną (np. kapeluszem). Podczas leczenia należy powstrzymać się od korzystania z lamp i łóżek opalających, a pacjenci z oparzeniami słonecznymi nie powinni stosować tego produktu do czasu wygojenia się oparzeń. Pacjenci, którzy ze względu na wykonywany zawód mogą być zmuszeni do znaczącej ekspozycji na światło słoneczne oraz pacjenci z natury wrażliwi na słońce powinni zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Jeśli dojdzie do oparzeń słonecznych, należy przerwać leczenie produktem Acnatac do czasu ustąpienia silnego rumienia i złuszczania skóry. Zgłaszano sporadyczne przypadki rozwoju zapalenia mieszków włosowych wywołanego przez bakterie Gram-ujemne w trakcie leczenia produktami do stosowania miejscowego zawierającymi klindamycynę o stężeniu 1%. W razie pojawienia się takich zmian należy przerwać leczenie produktem Acnatac i zastosować inne leki. Długotrwałe stosowanie klindamycyny może być przyczyną rozwoju oporności i (lub) nadmiernego wzrostu niewrażliwych bakterii lub grzybów na skórze, choć zdarza się to rzadko. Może pojawić się oporność krzyżowa na inne antybiotyki, takie jak linkomycyna lub erytromycyna (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania antybiotyków podawanych doustnie lub miejscowo, zwłaszcza jeśli różnią się pod względem chemicznym.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze, parahydroksybenzoesan metylu (E 218) i parahydroksybenzoesan propylu (E 216), mogą wywoływać reakcje alergiczne (prawdopodobnie typu opóźnionego). Substancja pomocnicza butylohydroksytoluen (E321) może wywoływać miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie leki podawane miejscowo, a także lecznicze mydła i preparaty do oczyszczania skóry o silnym działaniu wysuszającym oraz produkty zawierające alkohol w wysokim stężeniu i środki ściągające. Należy unikać jednoczesnego stosowania kortykosteroidów. W badaniach in vitro wykazano antagonizm między erytromycyną a klindamycyną, synergistyczne działanie z metronidazolem, obserwowano antagonistyczne i synergistyczne działanie z aminoglikozydami, opisano także antagonistyczne działanie ze środkami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Tretynoina zwiększa przenikalność innych stosowanych miejscowo produktów leczniczych.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Acnatac powinien być podawany kobietom w wieku rozrodczym tylko w przypadku, gdy w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu stosowana jest skuteczna metoda antykoncepcji. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Acnatac u kobiet w okresie ciąży. W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu stosowania preparatów podawanych miejscowo na rozwój u królików produkt Acnatac nie działał szkodliwie na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Klindamycyna Dane dotyczące ograniczonej liczby zastosowań klindamycyny podczas pierwszego trymestru ciąży nie wskazują na szkodliwy wpływ klindamycyny na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu lub noworodka. W badaniach wpływu na rozrodczość prowadzonych u szczurów i myszy z zastosowaniem klindamycyny podawanej podskórnie i doustnie nie wykazano teratogennego wpływu klindamycyny (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Tretynoina Tretynoina to dobrze znana substancja wykazująca teratogenne działanie u ludzi po podaniu ogólnoustrojowym, jednak ilość dostępnych danych dotyczących stosowania miejscowego u kobiet w okresie ciąży jest ograniczona. Tretynoina podawana doustnie działa teratogennie u zwierząt, a wyniki badań, w których tretynoinę aplikowano na skórę, wskazują na jej toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3). Acnatac nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży, zwłaszcza podczas pierwszego trymestru ciąży, oraz u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy po zastosowaniu produktu leczniczego Acnatac tretynoina i klindamycyna przenikają do mleka ludzkiego. Istnieją doniesienia dotyczące obecności klindamycyny w mleku ludzkim po podaniu klindamycyny doustnie i pozajelitowo. Wiadomo, że podawane doustnie retinoidy i ich metabolity wydzielane są do mleka ludzkiego. Dlatego produktu leczniczego Acnatac nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego Acnatac na płodność. Klindamycyna W badaniach wpływu na rozrodczość prowadzonych u szczurów i myszy z zastosowaniem klindamycyny podawanej podskórnie i doustnie nie wykazano żadnych oznak wskazujących na zmniejszenie płodności. Tretynoina Tretynoina podawana ogólnoustrojowo ma silny niekorzystny wpływ na płodność. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące płodności po miejscowym zastosowaniu produktu u ludzi.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mało prawdopodobny jest jakikolwiek wpływ leczenia produktem Acnatac na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zgodnie z uporządkowaniem grup układowo-narządowych działania niepożądane wymieniono według częstości występowania (przewidywana liczba pacjentów, u których może wystąpić objaw) w sposób następujący: Bardzo często (  1/10) Często (od  1/100 do <1/10) Niezbyt często (od  1/1000 do <1/100) Rzadko (od  1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość występowania zgłaszana w badaniach klinicznych jest następująca: Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko: Nadwrażliwość Zaburzenia wewnątrzwydzielnicze: Rzadko: Niedoczynność tarczycy Zaburzenia układu nerwowego: Rzadko: Ból głowy Zaburzenia oka: Rzadko: Podrażnienie oka Zaburzenia żołądka i jelit: Rzadko: Zapalenie żołądkowo-jelitowe, nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: Trądzik, suchość skóry, rumień, łojotok, nadwrażliwość na światło, świąd, wysypka, wysypka złuszczająca, złuszczanie skóry, oparzenia słoneczne Rzadko: Zapalenie skóry, wirus herpes, wysypka plamista, krwawienie skóry, uczucie pieczenia skóry, utrata barwnika w skórze Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: Reakcje w miejscu nałożenia, pieczenie w miejscu nałożenia, zapalenie skóry w miejscu nałożenia, suchość skóry w miejscu nałożenia, rumień w miejscu nałożenia Rzadko: Podrażnienie w miejscu nałożenia, obrzęk w miejscu nałożenia, nadżerki w miejscu nałożenia, przebarwienie skóry w miejscu nałożenia, świąd w miejscu nałożenia, złuszczanie skóry w miejscu nałożenia, uczucie gorąca, ból Dzieci i młodzież Odsetek dzieci i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) zgłaszających określone działania niepożądane związane z lekiem odpowiadał odsetkowi osób z całej populacji zgłaszających takie działania.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych częstość występowania suchości skóry u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) była nieco wyższa niż w całej populacji.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt leczniczy Acnatac żel przeznaczony jest wyłącznie do stosowania miejscowego. W przypadku nakładania produktu Acnatac żel na skórę w nadmiernych ilościach może wystąpić silne zaczerwienienie, łuszczenie się skóry i uczucie dyskomfortu. Jeśli nadmierną ilość produktu zastosowano przypadkowo lub przez nadgorliwość, należy delikatnie umyć twarz łagodnym mydłem i letnią wodą. Należy na kilka dni odstawić produkt leczniczy Acnatac, a następnie wznowić leczenie. W przypadku przedawkowania zawarty w produkcie Acnatac fosforan klindamycyny po podaniu miejscowym może wchłonąć się w ilościach wystarczających do wywołania działań ogólnoustrojowych. Mogą wystąpić działania niepożądane w postaci zaburzeń żołądka i jelit, w tym ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka (patrz punkt 4.4). W razie przypadkowego spożycia produktu należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Przedawkowanie

Można spodziewać się wystąpienia takich samych działań niepożądanych, jakie obserwuje się po zastosowaniu klindamycyny (tj. ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka) oraz tretynoiny (włącznie z działaniem teratogennym u kobiet w wieku rozrodczym). W takim wypadku należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Acnatac żel i u kobiet w wieku rozrodczym wykonać testy ciążowe.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe do stosowania zewnętrznego; klindamycyna w połączeniach Kod ATC D10AF51 Produkt leczniczy Acnatac stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o odmiennym mechanizmie działania (patrz niżej). Klindamycyna: Klindamycyna jest półsyntetyczną pochodną linkomycyny, wytwarzanego przez bakterie Streptomyces lincolnensis związku macierzystego działającego głównie bakteriostatycznie. Klindamycyna wiąże się z podjednostką rybosomalną 50S wrażliwych bakterii i uniemożliwia wydłużenie łańcuchów peptydowych, zakłócając reakcję transferu peptydylu na rybosomie, co powoduje zahamowanie syntezy białek bakteryjnych. Chociaż fosforan klindamycyny jest nieaktywny in vitro , w wyniku zachodzącej in vivo hydrolizy związek ten przekształcany jest w działającą przeciwbakteryjnie klindamycynę.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że w warunkach in vitro klindamycyna działa na bakterie Propionibacterium acnes, które są jednym z czynników patofizjologicznych wpływających na rozwój trądziku pospolitego. Klindamycyna działa również przeciwzapalnie na zmiany występujące w trądziku pospolitym. W testach oznaczania wrażliwości bakterii na antybiotyki stężenie graniczne (ang. break-point) klindamycyny wynosi 4 mg/ml dla bakterii P. acnes wybranych jako reprezentatywne dla grupy beztlenowych bakterii Gram-dodatnich (stężenia graniczne zalecane przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości [ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST]). Tretynoina: Tretynoina stosowana miejscowo ma działanie komedolityczne i przeciwzapalne. Tretynoina powoduje zmniejszenie zwartości komórek nabłonka mieszków włosowych, w wyniku czego hamuje powstawanie mikrozaskórników.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto pobudza aktywność mitotyczną i przyspiesza wymianę komórek nabłonka mieszków włosowych, ułatwiając wydalanie zaskórników. Działanie komedolityczne wiąże się z normalizacją procesów złuszczania nabłonka mieszków włosowych. Działanie przeciwzapalne tretynoiny wynika z zahamowania aktywności receptorów toll-podobnych (TLR). Leczenie jednoczesne klindamycyną i tretynoiną (np. produktem złożonym Acnatac żel) pozwala nie tylko połączyć indywidualne działania obydwu substancji czynnych, lecz także umożliwia wzajemne uzupełnienie się pewnych ich właściwości. Dane z piśmiennictwa wskazują również na to, że gdy obie substancje stosowane są razem, tretynoina zwiększa wchłanianie klindamycyny. Leczenie jednoczesne ukierunkowane jest zatem na wiele czynników patogennych: nieprawidłową keratynizację mieszków włosowych, proliferację P. acnes , stan zapalny i zwiększone wytwarzanie łoju.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Acnatac Przeprowadzono trzy badania kliniczne z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, w których wzięło udział ogółem 4550 pacjentów z trądzikiem pospolitym oraz zmianami o charakterze zapalnym i niezapalnym. W tej grupie 1853 pacjentów leczono produktem Acnatac żel, 846 tretynoiną, 1428 fosforanem klindamycyny, a u 423 stosowano podłoże produktu Acnatac żel. Do badań zakwalifikowano pacjentów z 20–50 trądzikowymi zmianami zapalnymi na twarzy (grudki i krostki), 20–100 trądzikowymi zmianami niezapalnymi na twarzy (zaskórniki otwarte i zamknięte), nie więcej niż dwiema zmianami guzkowymi (zdefiniowanymi jako zmiany zapalne o średnicy nie większej niż 5 mm) i bez zmian torbielowatych. Zmiany liczono w punkcie wyjścia oraz po 2, 4, 8 i 12 tygodniach. W badaniach 7001. G2HP-06-02 i 7001. G2HP-07-02 pierwszoplanowymi parametrami oceny skuteczności były: (1) średnia procentowa zmiana liczby skórnych zmian zapalnych w tygodniu 12.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

w porównaniu z punktem wyjścia; (2) średnia procentowa zmiana liczby skórnych zmian niezapalnych w tygodniu 12. w porównaniu z punktem wyjścia; (3) średnia procentowa zmiana liczby wszystkich zmian skórnych w tygodniu 12. w porównaniu z punktem wyjścia; oraz (4) odsetek uczestników, u których w tygodniu 12. doszło do całkowitego lub prawie całkowitego ustąpienia zmian według wyników uzyskanych w skali ogólnej oceny nasilenia zmian przez recenzenta (ang. Evaluator’s Global Severity Score, EGSS). Przewagę nad monoterapią stwierdzono w przypadku, gdy dwa spośród trzech parametrów dotyczących liczby zmian i wyniki w skali EGSS podzielone na dwie grupy okazały się znaczące. Leki stosowano raz na dobę przez 12 tygodni, a w 12. tygodniu przeprowadzano ocenę pacjentów i liczono zmiany skórne. W badaniach 7001. G2HP-06-02 i 7001.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

G2HP-07-02 porównano metodą podwójnie ślepej próby leczenie produktem Acnatac i obydwoma substancjami stosowanymi w monoterapii (żel z fosforanem klindamycyny o stężeniu 1,2% i żel z tretynoiną o stężeniu 0,025%) oraz samym podłożem produktu. Trzecie badanie kliniczne (MP1501-02) przeprowadzono z zamiarem porównania produktu Acnatac z klindamycyną stosowana w monoterapii. Rozkład procentowych liczb zmian skórnych był asymetryczny, dlatego medianę zmiany procentowej przedstawiono w tabelach poniżej.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana procentowej zmiany (zmniejszenia) liczby zmian skórnych w tygodniu 12.:
Rodzaj zmian	Leczenie	Badanie	Metaanaliza
G2HP_06_02 (n=1252)	G2HP_07_02 (n=1288)	MP1501_02 (n=2010)	Wszystkie badania1(n=4550)
Zapalne	Acnatac	52,6	61,3	70,0	65,2
Klindamycyna	46,4*	52,1*	64,5*	60,0*
Tretynoina	42,9*	50,0*	nie dot.	46,4*
Podłoże	25,0*	38,9*	nie dot.	32,3*
Niezapaln e	Acnatac	43,8	42,3	57,6	51,6
Klindamycyna	27,5*	32,2	48,2*	43,5*
Tretynoina	36,2*	40,0	nie dot.	37,3*
Podłoże	23,0*	24,2*	nie dot.	23,9*
Ogółem	Acnatac	46,3	48,4	62,0	54,5
Klindamycyna	33,9*	40,9*	53,1*	48,1*
Tretynoina	39,6*	39,7*	nie dot.	39,6*
Podłoże	22,2*	25,0*	nie dot.	22,8*
Wartości p z rangowej analizy wariancji (ANOVA)1 W przypadku porównań w parach z tretynoiną i podłożem uwzględniono dane z badań 7001-G2HP- 06-02 i 7001-G2HP-07-02.* p  0,05

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólny wynik oceny nasilenia zmian w tygodniu 12. – przedstawiony w postaci wartości podzielonych na dwie grupy

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

	Acnatac	Klindamycyna	Tretynoina	Podłoże
ITT – całkowite lub prawie całkowite ustąpienie zmian*
Powodzenie	85 (20%)	32 (15%)	62 (15%)	18 (9% )
Niepowodzenie	335 (80%)	176 (85%)	355 (85%)	189 (91%)
Ogółem	420	208	417	207
Wartość P		0,147	0,037	<0,001

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

ITT – całkowite lub prawie całkowiteustąpienie zmian*
Powodzenie	95 (22%)	38 (17%)	60 (14%)	16 (7% )
Niepowodzenie	330 (78%)	180 (83%)	369 (86%)	200 (93%)
Ogółem	425	218	429	216
Wartość P		0,122	0,001	<0,001
ITT – całkowite lub prawie całkowite ustąpienie zmian albo poprawa co najmniej o 2                                                                  stopnie***

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie	381 (38%)	318 (32%)
Niepowodzenie	627 (62%)	684 (68%)
Ogółem	1008	1002
Wartość P		0,002

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

1 Brakujące wartości przypisano jako niepowodzenie * Badanie 7001-G2HP-06-02 ** Badanie 7001-G2HP-07-02 *** Badanie MP-1501-02 Dzieci i młodzież Poniżej podano procentową zmianę liczby zmian skórnych obserwowaną w tygodniu 12. u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat w poszczególnych badaniach oraz dane z metaanalizy tych badań.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana procentowej zmiany (zmniejszenia) liczby zmian skórnych w Tygodniu 12.: Młodzież
Rodzaj zmian	Leczenie	Badanie	Metaanaliza
G2HP_06_02 (n = 800)	G2HP_07_02 (n = 795)	MP1501_02 (n = 1320)	Wszystkie badania1(n = 2915)
Zapalne	Acnatac	50,0	56,2	66,7	62,5
Klindamycyna	40,4	46,7	64,0*	58,3*
Tretynoina	38,5*	47,3*	nie dot.	40,7*
Podłoże	16,7*	25,4*	nie dot.	21,4*
Niezapalne	Acnatac	43,4	40,2	55,6	50,0
Klindamycyna	23,4*	26,5*	48,7*	42,2*
Tretynoina	30,2*	36,9	nie dot.	32,8*
Podłoże	13,5*	13,7*	nie dot.	13,5*
Ogółem	Acnatac	42,0	44,8	59,4	52,5
Klindamycyna	31,3*	34,2*	53,0*	46,4*
Tretynoina	31,9*	38,1*	nie dot.	35,6*
Podłoże	14,6*	14,6*	nie dot.	14,6*
Wartości p z rangowej analizy wariancji (ANOVA)1 W przypadku porównań w parach z tretynoiną i podłożem uwzględniono dane z badań 7001- G2HP-06-02 i 7001-G2HP-07-02.* p  0,05

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż moc statystyczna tych badań nie była wystarczająca do przeprowadzenia oceny w podgrupach, a ich wyniki nie są tak spójne jak w przypadku zmiany liczby zmian skórnych, to jednak również wskazują na przewagę produktu złożonego.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym dotyczącym stosowania dawki wielokrotnej, w którym leczono 12 uczestników z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wchłanianie przez skórę tretynoiny zawartej w około 4 g produktu Acnatac podawanego przez 14 kolejnych dni było minimalne. Stężenie tretynoiny w osoczu utrzymywało się poniżej dolnej granicy kwantyfikacji (LLOQ; 1 ng/ml) u 50% do 92% uczestników w dowolnie wybranym punkcie czasowym po podaniu produktu, a u pozostałych uczestników było bliskie dolnej granicy kwantyfikacji, przy czym stwierdzone wartości wahały się w zakresie od 1,0 do 1,6 ng/ml. Stężenia osoczowe najważniejszych metabolitów tretynoiny – kwasu 13-cis-retinowego i kwasu 4-oksy-13-cis- retinowego – wahały się odpowiednio w zakresie od 1,0 do 1,4 ng/ml i od 1,6 do 6,5 ng/ml. Stężenie klindamycyny w osoczu na ogół nie było większe niż 3,5 ng/ml, z wyjątkiem jednego uczestnika, u którego dochodziło do 13,1 ng/ml.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Tretynoina Tretynoina występuje w organizmie jako metabolit retinolu i w pewnym stopniu wykazuje działanie pobudzające wzrost, podobne do działania witaminy A. Na podstawie wyników reprezentatywnych, dobrze kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że tretynoina stosowana miejscowo nie powoduje wzrostu stężenia kwasu all-trans retinowego (tretynoiny) w osoczu. Po jednorazowym miejscowym podaniu tretynoiny znakowanej radioaktywnie stężenie kwasu retinowego we krwi nie zmieniło się w okresie 2–48 godzin. Ani jednorazowa dawka, ani długotrwałe leczenie tretynoiną podawaną miejscowo nie zmienia ogólnoustrojowego poziomu retinoidów, który utrzymuje się w zakresie endogennych stężeń występujących w organizmie w warunkach naturalnych. Klindamycyna Klindamycyna jest przekształcana w skórze przez fosfatazy, w wyniku czego powstaje postać klindamycyny o silniejszym działaniu.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Proces przekształcania klindamycyny jest zatem głównym wyznacznikiem przeciwdrobnoustrojowego działania produktu w warstwach skóry po miejscowym zastosowaniu fosforanu klindamycyny.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedstawione poniżej przedkliniczne badania produktu leczniczego Acnatac, klindamycyny i tretynoiny potwierdzają bezpieczeństwo stosowania produktu. Acnatac W trwającym 13 tygodni badaniu toksycznego wpływu na skórę po podaniu dawek wielokrotnych u świń miniaturowych nie stwierdzono działań toksycznych, poza niewielkim miejscowym podrażnieniem (rumień). W dwóch badaniach tolerancji miejscowej u królików wykazano, że produkt Acnatac żel nie jest głównym czynnikiem wywołującym podrażnienie skóry i oczu. Wykazano również, że u świnek morskich produkt nie jest czynnikiem uczulającym kontaktowo. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój po zastosowaniu na skórę u królików nie obserwowano toksycznego wpływu na rozrodczość. Klindamycyna Klindamycyna podawana ogólnoustrojowo nie wpływa na płodność, zdolność kojarzenia się w pary, rozwój zarodka ani rozwój potomstwa po urodzeniu.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vitro i in vivo nie wykazano mutagennego potencjału klindamycyny. Nie stwierdzono rakotwórczego działania klindamycyny w trwającym 2 lata badaniu dotyczącym aplikowania 1,2% fosforanu klindamycyny na skórę u myszy ani w trwającym 2 lata badaniu dotyczącym podawania fosforanu klindamycyny doustnie u szczurów. Tretynoina W badaniach in vitro i in vivo nie wykazano mutagennego potencjału tretynoiny. Nie stwierdzono rakotwórczego działania tretynoiny w trwającym 2 lata badaniu dotyczącym aplikowania 0,1% tretynoiny na skórę u myszy (stężenie wyższe niż w produkcie Acnatac). Nie badano ogólnoustrojowego potencjału rakotwórczego. Wykazano, że tretynoina podawana doustnie działa teratogennie u szczurów, myszy, chomików, królików, małp i ludzi. Substancja ma silny wpływ na płodność oraz rozwój potomstwa w okresie okołoporodowym i po urodzeniu.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tretynoina aplikowana na skórę u zwierząt w dawkach dobowych kilkakrotnie wyższych niż zalecana u ludzi dawka dobowa dostosowana do pola powierzchni ciała nie wykazywała działania teratogennego.

CHPL leku Acnatac, Żel, 10 mg/g + 0,25 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych woda oczyszczona glicerol karbomery parahydroksybenzoesan metylu (E218) parahydroksybenzoesan propylu (E216) polisorbat 80 disodu edetynian kwas cytrynowy bezwodny butylohydroksytoluen (E321) trometamol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu pojemnika: 3 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Nie zamrażać. Przechowywać tubkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania po 30 g i 60 g. Obydwa opakowania mają postać aluminiowej tubki pokrytej wewnątrz lakierem epoksyfenolowym i zamkniętej zakrętką z polietylenu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.