Co to jest pląsawica Huntingtona?

To choroba neurodegeneracyjna, która doprowadza do stopniowej destrukcji komórek nerwowych. Jest chorobę dziedziczną i wynika z mutacji w obrębie jednego z genów (IT-15, określanego również jako HTT) odpowiedzialnego za produkcję nieprawidłowej formy białka huntingtyny (u niektórych osób może dojść do tzw. mutacji spontanicznych). Akumulacja wadliwego białka doprowadza do uszkodzenia neuronów i wystąpienia objawów choroby Huntingtona (ang. Huntington’s Disease- HD). Obszarem mózgu szczególnie podatnym na uszkodzenia neuronów jest prążkowie – to właśnie tu “najchętniej” akumuluje się nadmiar nieprawidłowej formy huntingtyny.

Choroba Huntingtona może wystąpić zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Statystycznie, dotyka ok. 5–10 osób w przeliczeniu na 100-tysięczną populację. W porównaniu do innych chorób neurodegeneracyjnych (np. choroby Parkinsona czy Alzheimera) pląsawica Huntingtona jest dolegliwością o niskiej częstotliwości występowania, choć nie jest typowym przykładem choroby rzadkiej [1,2].

Jakie są objawy choroby Huntingtona?

Pierwsze objawy mogą być zauważalne nawet kilka lat przed pełnym “ujawnieniem się” choroby. Symptomy wynikają z niszczenia komórek nerwowych i są dość niespecyficzne. Mianowicie, obejmują m.in. trudności z koncentracją i zapamiętywaniem, drażliwość, apatię, huśtawkę nastrojów, a nawet depresję. Bywa, że pacjenci tracą kontrolę nad swoim zachowaniem, a także przejawiają objawy psychotyczne, które mogą przypominać schizofrenię.

W miarę rozwoju choroby dochodzi do wystąpienia tzw. ruchów pląsawiczych, czyli zaburzeń motorycznych, wśród których wymienia się m.in. niezgrabne, niekontrolowane i mimowolne ruchy oraz trudności w ich wykonywaniu, problemy ze stabilnością postawy, a także zaburzenia chodu (chory kołysze się na boki, a jego chód przypomina taniec), które niejednokrotnie prowadzą do upadków. Z czasem pojawia się również spowolnienie ruchowe, które przypomina objawy choroby Parkinsona [1,2].

Jak wygląda leczenie choroby Huntingtona?

Choć wydaje się, że przyczyna choroby została dość dokładnie poznana, pląsawica Huntingtona jest wciąż uważana za nieuleczalną. Terapia pląsawicy Huntingtona polega na stosowaniu preparatów, które łagodzą objawy i podnoszą tym samym jakość życia chorych. W przypadku występowania tzw. ruchów pląsawiczych (niekontrolowanych, mimowolnych ruchów i “tanecznego chodu”) zalecane są leki takie jak amantadyna (Viregyt K, Amantix), ryluzol (Rilutek, Riluzol PMCS) oraz tetrabenazyna (Tetmodis).

Bardzo ważnym elementem jest również łagodzenie zaburzeń psychicznych (wskazane jest zarówno stosowanie odpowiednich leków, jak i psychoterapia), a także regularna fizjoterapia [1,2].

Pląsawica Huntingtona – nowe leki

Leczenie choroby Huntingtona nie należy do najłatwiejszych, wymaga dużych nakładów pracy, a także wielokierunkowego działania, które ułatwi codzienne funkcjonowanie chorego. Właśnie dlatego wciąż poszukiwane są nowe leki, których działanie będzie skierowane na przyczynę choroby. Większość z nich jest jeszcze w fazie badań klinicznych lub przedklinicznych.

Tominersen (RG6042)

Cząsteczka składająca się z tzw. oligonukleotydów antysensownych (ASO), opracowana przez firmę Roche była prawdziwą nadzieją w terapii choroby Huntingtona. Substancja miała z założenia zmniejszać produkcję i akumulację nieprawidłowej formy białka huntingtyny, jednak przeprowadzone badania III fazy wykazały brak poprawy u leczonych pacjentów. 

Uważa się, że może to wynikać ze stopnia zaawansowania choroby (lek może nie działać u osób z zaawansowanymi zmianami w mózgu), a także jednoczesnego obniżania stężenia prawidłowej formy huntingtyny. Obecnie firma Roche rozpoczyna badania fazy II, w której mają wziąć udział pacjenci z mniej nasilonymi objawami [3-5].

WVE-003

To substancja opracowywana przez firmę WAVE Life Sciences, która podobnie jak Roche, również skupia się na stworzeniu cząsteczki będącej oligonukleotydem antysensownym (ASO). Lek ma jednak działać w taki sposób, aby jednocześnie obniżać ilość nieprawidłowej huntingtyny oraz utrzymywać odpowiedni poziom prawidłowej formy białka. 

Dane udostępnione przez firmę wykazały, że jedna dawka leku (30 mg) obniżyła o ok. 35% stężenie nieprawidłowej formy huntingtyny w porównaniu z placebo, zachowując przy tym odpowiednie stężenie prawidłowej formy białka. Lek ma być stosowany raz na 8 tygodni i podawany za pomocą iniekcji dooponowej, co ułatwia dotarcie do prążkowia w mózgu (szczególnie wrażliwego na uszkodzenia wywołane chorobą Huntingtona) [6].

Pridopidyna

Pridopidyna to lek opracowywany przez firmę Prilenia Therapeutics. Cząsteczka ma zapobiegać degeneracji komórek nerwowych (wywołanych akumulacją nieprawidłowej formy białka huntingtyny w mózgu), a także wzmacniać połączenia między neuronami. To daje nadzieję na poprawę zarówno funkcji ruchowych, jak i związanych z kontrolą zachowań. 

Badania wykazały, że do osiągnięcia pożądanych efektów niezbędne jest przyjmowanie 90 mg pridopidyny dziennie w dwóch dawkach podzielonych (po 45 mg każda). Lek ma być stosowany doustnie, dlatego jego forma została opracowana w taki sposób, aby pacjent nie miał trudności z jego przełykaniem (wiele osób z chorobą Huntingtona cierpi na dysfagię, czyli zaburzenia przełykania). Co więcej, pridopidyna jest dobrze tolerowana oraz wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa.

Obecnie Prilenia Therapeutics planuje złożyć wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu pridopidyny na terenie Unii Europejskiej [7].

Terapia genowa AMT-130

AMT-130 to lek opracowywany przez firmę uniQure, która specjalizuje się w terapiach genowych. Metoda jest techniką eksperymentalną. Polega w tym przypadku na wprowadzeniu do komórek mózgu wektora (w tym przypadku jest to nie powodujący choroby adenowirus), który zawiera prawidłowy materiał genetyczny. Dzięki temu możliwe jest rozprzestrzenienie leku, a w konsekwencji zmniejszenie produkcji nieprawidłowej formy białka huntingtyny.

Badania wykazały, że chirurgiczne podanie leku jest ogólnie dobrze tolerowane przez pacjentów, jednak wciąż konieczne jest przeprowadzanie kolejnych testów [8].

Terapia genowa Voyager – Novartis

Na początku 2024 roku dwie firmy farmaceutyczne – Voyager Therapeutics oraz Novartis ogłosiły, że łączą siły we wspólnym projekcie dotyczącym terapii genowych na chorobę Huntingtona oraz SMA (rdzeniowy zanik mięśni). Ta metoda leczenia, podobnie jak w przypadku AMT-130, opiera się m.in. na wyciszeniu pracy wadliwego genu za pomocą genu prawidłowego. W przypadku pląsawicy Huntingtona chodzi oczywiście o gen HTT (IT-15), który doprowadza do produkcji nieprawidłowego białka huntingtyny. 

Podsumowanie

Rozwój leczenia choroby Huntingtona, a szczególnie terapii genowej jest bardzo ważny z wielu powodów. Przede wszystkim, terapię genową przeprowadza się jednorazowo i to ma wystarczyć, aby zahamować rozwój choroby lub doprowadzić do całkowitego jej wyleczenia [9,10]. Trzeba przyznać, że brzmi to obiecująco, dlatego warto trzymać kciuki za powodzenie wszystkich projektów.