Patogeneza zespołu Angelmana – mechanizmy molekularne choroby

Zespół Angelmana jest rzadkim zaburzeniem neurorozwojowym, którego patogeneza opiera się na złożonych mechanizmach molekularnych dotyczących funkcjonowania genu UBE3A¹. Zrozumienie procesów prowadzących do powstania tego schorzenia wymaga analizy zarówno genetycznych podstaw choroby, jak i konsekwencji molekularnych wynikających z utraty funkcji kluczowego białka E6-AP.

Genetyczne podstawy patogenezy

Pierwotną przyczyną zespołu Angelmana jest selektywna utrata funkcji genu UBE3A w mózgu, który w warunkach fizjologicznych ulega ekspresji wyłącznie z chromosomu matczynego¹. Gen UBE3A stanowi przykład genu podlegającego imprinting genomowemu, co oznacza, że jego ekspresja zależy od pochodzenia rodzicielskiego chromosomu¹. W neuronach ojcowska kopia genu UBE3A jest fizjologicznie wyciszona, podczas gdy kopia matczyna pozostaje aktywna i odpowiada za produkcję białka E6-AP².

Mechanizm imprintingu dla genu UBE3A jest szczególnie skomplikowany i nie wiąże się z różnicową metylacją DNA w regionie promotora³. Zamiast tego, wyciszenie ojcowskiej kopii genu jest regulowane przez antysensowny transkrypt RNA o nazwie UBE3A-ATS, który jest ekspresjonowany z chromosomu odziedziczonego po ojcu³. Ten długi niekodujący RNA o długości około 600 kb odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu wyciszenia ojcowskiej kopii UBE3A w neuronach⁴.

Mechanizmy molekularne zaburzeń

Gen UBE3A koduje białko o masie 100 kDa zwane ligaza ubikwitynową E6-AP (E6-associated protein), które pełni kluczową rolę w szlaku ubikwityna-proteasom⁵. Białko to funkcjonuje jako ligaza ubikwitynowa oraz koaktywator transkrypcyjny, uczestnicząc w wielu ważnych procesach komórkowych⁵. E6-AP jest niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania szlaku ubikwityna-proteasom, który odgrywa fundamentalną rolę w normalnym funkcjonowaniu neuronów i plastyczności synaptycznej⁶.

Utrata funkcji białka E6-AP prowadzi do zaburzeń degradacji wielu białek poprzez nieprawidłową ubikwitynację⁶. Wśród zidentyfikowanych celów molekularnych E6-AP znajdują się białka p53, p27, Arc (activity-regulated cytoskeleton-associated protein) oraz ephexin5⁷. Szczególnie istotne jest zaburzenie degradacji białka Arc, które odgrywa kluczową rolę w regulacji plastyczności synaptycznej i długotrwałym przechowywaniu informacji w mózgu⁸.

Wpływ na funkcjonowanie synaps

Białko UBE3A odgrywa szczególnie ważną rolę w funkcjonowaniu synaps i regulacji plastyczności synaptycznej zależnej od aktywności⁵. Badania wykazały, że UBE3A jest obecne zarówno w przedsynaptycznych, jak i posynaptycznych przedziałach neuronów oraz lokalizuje się w stożkach wzrostu neuronów hipokampa w hodowli pierwotnej⁹. Poziomy mRNA i białka UBE3A są regulowane przez aktywność synaptyczną, co podkreśla jego znaczenie w procesach zależnych od doświadczenia⁹.

Jednym z kluczowych mechanizmów działania UBE3A jest regulacja powierzchniowej ekspresji receptorów AMPA poprzez ubikwitynację i degradację proteasomalną białka Arc⁹. W przypadku braku UBE3A dochodzi do akumulacji białka Arc w neuronach, co prowadzi do zaburzeń transportu receptorów AMPA i w konsekwencji do upośledzenia funkcji poznawczych¹⁰. Zobacz więcej: Zaburzenia funkcjonowania synaps w zespole Angelmana

Różnice w ciężkości objawów w zależności od mechanizmu genetycznego

Najcięższe objawy obserwuje się w podtypie delecyjnym zespołu Angelmana, szczególnie w klasie 1, która charakteryzuje się najgorszym fenotypem klinicznym⁶. Objawy te obejmują globalne opóźnienie rozwoju, mikrocephalię, napady padaczkowe, brak mowy oraz hipopigmentację skórno-oczną⁶. Zwiększona podatność na napady padaczkowe w tym podtypie wynika z faktu, że wraz z genem UBE3A usuwane są również niektóre geny GABA⁶.

Pacjenci z ojcowską uniparentalną disomią wykazują lepszy wzrost fizyczny, mniejsze deficyty motoryczne i rzadsze występowanie napadów padaczkowych¹¹. Z kolei osoby z zespołem Angelmana wynikającym z defektów imprintingu mają najmniej wyniszczające cechy, takie jak wyższe zdolności rozwojowe i językowe w porównaniu z innymi mechanizmami¹¹. Zobacz więcej: Mechanizmy genetyczne prowadzące do zespołu Angelmana

Konsekwencje rozwojowe i neuroplastyczność

Białko UBE3A ma kluczowe znaczenie dla wczesnego rozwoju mózgu i jego rola w okresie postnatalnym napędzanym przez doświadczenie jest szczególnie istotna⁹. Badania na modelach mysich wykazały, że myszy z niedoborem UBE3A pochodzenia matczynego wykazują zmniejszoną masę mózgu, ataksję, upośledzenia motoryczne oraz nieprawidłowy wzorzec EEG¹². Dodatkowo obserwowano zmniejszoną liczbę neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej wraz ze słabymi wynikami w paradygmatach behawioralnych wrażliwych na dysfunkcję układu czarno-prążkowiowego¹².

Najnowsze badania ujawniły również istotne zmiany w autofagii – szlaku odpowiedzialnym za usuwanie odpadów komórkowych – w modelach komórkowych i mysich zespołu Angelmana¹³. Zaobserwowano zwiększenie autofagii, chociaż nie jest jeszcze jasne, czy jest to proces kompensacyjny mający na celu przywrócenie bardziej normalnej funkcji mózgu, czy też stanowi część procesów napędzających chorobę¹³. Te odkrycia wskazują na złożoną naturę zaburzeń molekularnych w zespole Angelmana i otwierają nowe perspektywy terapeutyczne.