Patogeneza raka wątroby – mechanizmy rozwoju nowotworu

Patogeneza raka wątroby, szczególnie hepatocellular carcinoma (HCC), stanowi jeden z najbardziej złożonych procesów nowotworowych w organizmie człowieka¹. Jest to wieloetapowy proces obejmujący progresywną akumulację zmian molekularnych, które dotykają różnych aspektów funkcjonowania komórek¹. Rozwój tego nowotworu wynika z interakcji między czynnikami genetycznymi i negenetycznymi, przy znaczącym udziale komórek macierzystych nowotworu (CSC)¹.

Molekularne podstawy patogenezy

Zmiany molekularne leżące u podstaw rozwoju raka wątroby obejmują zarówno poziom genetyczny, jak i epigenetyczny². Niestabilność genomu stanowi kluczowy czynnik napędowy w rozwoju nowotworów, w tym HCC, i może prowadzić do zmian liczby kopii chromosomów (CNA) z zyskiem lub utratą chromosomów w różnym stopniu, lub mutacji somatycznych w genomie².

Najczęściej mutującymi genami w HCC są CTNNB1 i TP53²³. Gen CTNNB1 koduje β-kateninę, białko będące kluczowym regulatorem transkrypcyjnym, podczas gdy TP53 pełni funkcję supresorową nowotworu³. Dodatkowo, częste i nawracające mutacje somatyczne występują w regionie promotora genu TERT (telomerase reverse transcriptase), które obserwuje się w różnych typach nowotworów².

Wśród innych często mutujących genów identyfikowanych w badaniach na dużą skalę wymienia się ARID1A i ARID2, które są odpowiedzialne za przebudowę chromatyny³. Te zmiany genetyczne wpływają na kluczowe szlaki sygnałowe wspierające rozwój HCC Zobacz więcej: Zaburzenia szlaków sygnałowych w patogenezie raka wątroby.

Czynniki etiologiczne i ich wpływ na patogenezę

Wśród zidentyfikowanych czynników ryzyka etiologicznego dla HCC, które obejmują przewlekłe infekcje wirusowe (HBV i hepatitis C virus), przewlekłe spożycie alkoholu oraz niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, przewlekła infekcja HBV stanowi około 50% przypadków⁴.

Mechanizm hepatokancerogenezy indukowanej przez HBV może obejmować szereg procesów, w tym interakcje gospodarz-wirus, trwałe cykle nekrozy-zapalenia-regeneracji, interakcje wirusowo-retikulum endoplazmatyczne (indukcja stresu oksydacyjnego), integrację wirusa do genomu gospodarza (i związane z tym delecje DNA gospodarza) oraz ukierunkowaną aktywację onkogennych szlaków przez różne białka wirusowe⁵.

Hepatokancerogeneza indukowana przez HCV również prowokuje podobne procesy biologiczne, ale wiąże się ze skłonnością HCV do unikania odpowiedzi immunologicznych gospodarza i promowania marskości⁶. Z kolei hepatokancerogeneza indukowana alkoholem wiąże się z indukcją stanu zapalnego i, w konsekwencji, cyklami nekrozy i regeneracji hepatocytów, stresem oksydacyjnym i marskością⁶.

Rola zaburzeń szlaków sygnałowych

Nieprawidłowa aktywacja onkogennego szlaku fosfoinozytyd 3-kinaza/kinaza białkowa B/ssaczy cel rapamycyny (PI3K/AKT/mTOR) wiąże się z HCC⁷. Deregulacja szlaku Wnt/β-katenina jest krytyczna w ludzkim HCC⁷⁸. Szlak Wnt/β-katenina jest jednym z najlepiej zbadanych kaskad sygnałowych⁸.

Sygnalizacja WNT/β-katenina jest poważnie zaburzona w większości przypadków HCC. Mutacje somatyczne stanowią około 40 do 60% zaburzonej sygnalizacji Wnt/β-katenina⁸. Najczęstsze mutacje występują w CTNNB1, które destabilizują i translokują β-kateninę do jądra⁸. Podsumowując, mutacje CNNTB1, AXIN1/2 i APC powodują trwałą nieprawidłową aktywację szlaku Wnt/β-katenina⁸.

Szlak sygnałowy JAK/STAT odgrywa kluczową rolę w różnych funkcjach komórkowych i może być aktywowany przez różne cytokiny i czynniki wzrostu, takie jak interleukiny, interferony i EGF⁸. W HCC szlak sygnałowy JAK/STAT jest konstytutywnie aktywowany⁹ Zobacz więcej: Rola mikrośrodowiska nowotworowego w patogenezie raka wątroby.

Autophagia i apoptoza w patogenezie

Patogeneza hepatocellular carcinoma to wieloczynnikowy proces, który nie został jeszcze w pełni zbadany. Autophagia i apoptoza to dwa ważne szlaki komórkowe, które są krytyczne dla przeżycia lub śmierci komórki¹⁰. Równowaga między apoptozą i autophagią reguluje obrót komórek wątroby i utrzymuje homeostazę wewnątrzkomórkową¹⁰. Jednak równowaga ta jest często zaburzona w wielu nowotworach, w tym w HCC¹⁰.

Autophagia może albo hamować, albo promować apoptozę, regulując w ten sposób los komórek raka wątroby¹⁰. Rozwój HCC wiąże się z pewną formą śmierci komórkowej, która może być albo zaprogramowana (PCD) (taka jak apoptoza, nekroptoza i śmierć komórkowa zależna od autophagii), albo nieprogramowalna (taka jak piroptoza i nekroza)¹⁰.

Mikrośrodowisko nowotworowe i metabolizm

Ścisły związek między mikrośrodowiskiem nowotworowym a metabolizmem komórek nowotworowych został zbadany w wielu badaniach i nowe dane szybko się pojawiają¹¹. W HCC glikoliza indukowana przez czynnik indukowany hipoksją (HIF)-1 wiąże się z agresywnością biologiczną¹¹.

Mikrośrodowisko nowotworowe (TME) HCC, składające się z komórek nowotworowych, komórek immunologicznych, cytokin i macierzy pozakomórkowej, odgrywa kluczową rolę w ułatwianiu szlaków sygnałowych, które promują nowotwory i pomagają w rozwoju oporności na leczenie¹². Interakcje między nowotworem a mikrośrodowiskiem nowotworowym (TME) odgrywają kluczową rolę w różnicowaniu komórek, tumorygenezie, przerzutach i skuteczności terapii lekami¹³.

Komórki macierzyste nowotworu

Teoria komórek macierzystych nowotworu (CSC), która pojawiła się w ostatnich dziesięcioleciach, wraz z tradycyjnym modelem ewolucji klonalnej, pomaga wyjaśnić leżące u podstaw mechanizmy molekularne HCC w lepszym stopniu, szczególnie w kontekście nawrotu nowotworu, chemooporności i przerzutów¹¹.

W ciągu ostatniej dekady zidentyfikowano szereg markerów powierzchniowych komórek macierzystych wątroby CSC, o czym świadczą funkcjonalne właściwości CSC¹⁴. W konsekwencji uważa się, że CSC odgrywają kluczową rolę w inicjacji nowotworu i nawrocie nowotworu klinicznie¹¹.

Przyszłe kierunki badań

Identyfikacja kluczowych wydarzeń molekularnych i kluczowych szlaków sygnałowych dostarcza wglądu w opracowywanie terapii celowanych do leczenia tego nowotworu¹⁴. Pomimo pojawienia się różnych modalności terapeutycznych, w tym chemioterapii, terapii celowanej i radioterapii w ostatnich latach, skuteczność w eradykacji HCC jest nadal niezadowalająca, częściowo z powodu oporności na leczenie nadawanej przez komórki macierzyste wątroby CSC¹⁴.