Patogeneza raka trzustki – mechanizmy rozwoju nowotworu

Patogeneza raka trzustki to niezwykle złożony proces molekularny, który prowadzi do rozwoju jednego z najbardziej agresywnych nowotworów. Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) stanowi około 90% wszystkich nowotworów trzustki i charakteryzuje się szczególnie złym rokowaniem ze względu na swoją agresywną naturę i oporność na standardowe metody leczenia¹.

Molekularne podstawy rozwoju raka trzustki

Rozwój raka trzustki jest procesem wieloetapowym, w którym następuje stopniowe nagromadzenie się zmian genetycznych i epigenetycznych. Najważniejsze geny odpowiedzialne za patogenezę PDAC to onkogen KRAS oraz geny supresorowe TP53, CDKN2A i SMAD4²³. Mutacje genu KRAS występują w około 90-95% przypadków raka trzustki i są uważane za jeden z najwcześniejszych wydarzeń w kancerogenezie⁴.

Aktywacja onkogenu KRAS prowadzi do konstytutywnej aktywacji szlaków sygnałowych odpowiedzialnych za proliferację komórek, w tym szlaków RAS/MAPK i PI3K/AKT. Jednakże sama mutacja KRAS nie jest wystarczająca do rozwoju raka trzustki – konieczne jest współistnienie innych zaburzeń molekularnych⁵. Wraz z progresją nowotworu dochodzi do inaktywacji genów supresorowych: najpierw CDKN2A (p16), następnie TP53 (p53), a w końcowych etapach SMAD4⁶.

Prekancerogenne zmiany PanIN

Większość przypadków PDAC rozwija się z mikroskopijnych zmian prekancerogennych zwanych śródnabłonkowymi nowotworami trzustki (PanIN – pancreatic intraepithelial neoplasia). Zmiany PanIN są klasyfikowane w skali od PanIN-1 do PanIN-3, w zależności od stopnia nieprawidłowości cytologicznych, przy czym PanIN-3 stanowi ostatni etap przed rozwojem inwazyjnego PDAC¹⁷.

Każdy etap PanIN wiąże się z charakterystycznymi zmianami molekularnymi. W najwcześniejszych stadiach (PanIN-1) obserwuje się mutacje KRAS, które są obecne już w 90-100% przypadków. W miarę progresji do PanIN-2 i PanIN-3 dochodzi do kolejnych zmian genetycznych, w tym inaktywacji p16INK4a (90-95% przypadków), p53 (50-85%) i SMAD4 (około 50%)⁸.

Rola mikrośrodowiska nowotworowego

Charakterystyczną cechą raka trzustki jest obecność gęstej stromy desmoplastycznej, która stanowi znaczną część masy guza. Stroma ta składa się z fibroblastów związanych z nowotworem (CAF – cancer-associated fibroblasts), komórek gwiaździstych trzustki, macierzy zewnątrzkomórkowej oraz różnych typów komórek immunologicznych⁹¹⁰.

Fibroblasty związane z nowotworem produkują duże ilości składników macierzy zewnątrzkomórkowej, w tym kolagenu, elastyny i hialuronu. Ta gęsta siatka włóknista otacza komórki nowotworowe, tworząc fizyczną barierę, która utrudnia dotarcie leków chemioterapeutycznych i komórek immunologicznych do guza. Dodatkowo, stroma desmoplastyczna przyczynia się do niedotlenienia (hipoksji) w obrębie guza poprzez ucisk naczyń krwionośnych¹¹ Zobacz więcej: Mikrośrodowisko nowotworowe w raku trzustki - stroma desmoplastyczna.

Zaburzone szlaki sygnałowe

Patogeneza raka trzustki wiąże się z zaburzeniem funkcjonowania kluczowych szlaków sygnałowych komórkowych. Oprócz szlaku RAS/MAPK, istotną rolę odgrywają szlaki PI3K/AKT, NF-κB, TGF-β, Wnt/β-katenina oraz Hedgehog⁵¹².

Szlak NF-κB jest konstytutywnie aktywowany w większości nowotworów trzustki, podczas gdy w prawidłowej tkance trzustki pozostaje nieaktywny. Aktywacja tego szlaku prowadzi do zwiększonej produkcji cytokin prozapalnych i czynników wzrostu, które wspierają proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę¹².

Szlak TGF-β odgrywa podwójną rolę w patogenezie raka trzustki. We wczesnych etapach działa jako supressor nowotworów, ale w zaawansowanych stadiach choroby promuje progresję nowotworu poprzez indukcję przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) i wspomaganie inwazyjności komórek nowotworowych¹³ Zobacz więcej: Szlaki sygnałowe w patogenezie raka trzustki.

Mechanizmy przerzutowania

Rak trzustki charakteryzuje się wyjątkowo wysoką skłonnością do tworzenia przerzutów, które mogą wystąpić już we wczesnych stadiach choroby, nawet przed uformowaniem się dużej masy guza pierwotnego¹⁴. Proces przerzutowania w raku trzustki ma podłoże epigenetyczne i wiąże się z reprogramowaniem enhancerów genowych.

Badania wykazały, że komórki nowotworowe nabywają zdolność do przerzutowania poprzez aktywację czynnika transkrypcyjnego FOXA1, który indukuje reprogramowanie enhancerów i przywraca komórkom właściwości charakterystyczne dla wczesnych etapów rozwoju embryonalnego, w tym zwiększoną mobilność i zdolność do proliferacji¹⁵¹⁶.

Znaczenie dla terapii

Zrozumienie molekularnych mechanizmów patogenezy raka trzustki ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych. Identyfikacja kluczowych szlaków sygnałowych oraz mechanizmów oporności na leczenie otwiera możliwości dla terapii celowanej. Szczególnie obiecujące wydają się strategie targetujące szlaki EGFR, NF-κB, PI3K/AKT oraz mechanizmy związane z mikrośrodowiskiem nowotworowym¹⁷.

Współczesne badania koncentrują się również na roli komórek macierzystych nowotworu, które stanowią 0,2-0,8% wszystkich komórek raka trzustki i są odpowiedzialne za wzrost guza, inwazyjność, przerzutowanie oraz nawroty choroby. Komórki te wykazują szczególną oporność na standardowe metody leczenia, co czyni je atrakcyjnym celem dla nowych terapii¹⁸.

Perspektywy badawcze

Aktualnie prowadzone są intensywne badania nad lepszym zrozumieniem mechanizmów patogenezy raka trzustki. Szczególną uwagę poświęca się metabolicznym przekształceniom komórek nowotworowych, które pozwalają im przetrwać w trudnych warunkach niedotlenienia i niedoboru składników odżywczych¹⁹. Badania te mogą prowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych opartych na zaburzeniu metabolizmu komórek nowotworowych.

Kolejnym obiecującym kierunkiem badań jest analiza heterogenności molekularnej raka trzustki oraz identyfikacja biomarkerów, które pozwolą na lepsze stratyfikowanie pacjentów i personalizację leczenia. Postęp w dziedzinie sekwencjonowania genomu oraz technologii organoidów umożliwia coraz dokładniejsze modelowanie choroby i testowanie nowych terapii²⁰.