Patogeneza przełyku Barretta – mechanizmy rozwoju choroby

Patogeneza przełyku Barretta stanowi jeden z najbardziej fascynujących przykładów adaptacji tkankowej w odpowiedzi na przewlekłe uszkodzenie. To złożony proces, w którym normalny nabłonek płaskonabłonkowy przełyku ulega transformacji w nabłonek kolumnowy typu jelitowego¹. Choć dokładne mechanizmy tej metamorfozy nie zostały w pełni wyjaśnione, naukowcy zidentyfikowali kluczowe etapy i czynniki molekularne odpowiedzialne za ten proces².

Przełyk Barretta rozwija się jako konsekwencja przewlekłej choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej (GERD), która powoduje powtarzające się epizody narażenia nabłonka przełyku na agresywną treść żołądkową³. Ten proces nie jest jednak prostą reakcją na chemiczne oparzenie, jak wcześniej sądzono, ale raczej złożoną odpowiedzią immunologiczną i zapalną, określaną jako „burza cytokinowa”⁴.

Dwuetapowy proces rozwoju przełyku Barretta

Rozwój przełyku Barretta przebiega w charakterystycznym dwuetapowym procesie, który odróżnia się zarówno czasem trwania, jak i mechanizmami molekularnymi³. Pierwszy etap zachodzi stosunkowo szybko, w ciągu kilku lat, i polega na transformacji normalnego nabłonka płaskonabłonkowego przełyku w prosty nabłonek kolumnowy, zwany błoną śluzową sercową⁵. Ta początkowa transformacja jest bezpośrednią odpowiedzią na przewlekłe narażenie na kwaśną treść żołądkową i stanowi mechanizm obronny organizmu.

Drugi etap jest znacznie bardziej złożony i przebiega wolniej, przez 5-10 lat. Charakteryzuje się rozwojem komórek kubkowych, które są charakterystyczne dla metaplazji jelitowej³. Ten etap wymaga specyficznych warunków i bodźców, które nie zostały jeszcze w pełni poznane, ale wiążą się z ekspresją genów jelitowych i czynników transkrypcyjnych Zobacz więcej: Szlaki sygnałowe w patogenezie przełyku Barretta.

Mechanizmy molekularne transformacji nabłonka

Kluczową rolę w patogenezie przełyku Barretta odgrywają mechanizmy molekularne, które kontrolują różnicowanie i programowanie komórek macierzystych⁶. Proces ten określany jest jako „reprogramowanie komórkowe” lub „transcommitment”, w którym ekspresja kluczowych czynników transkrypcyjnych rozwojowych ulega zmianie, co prowadzi do zmiany fenotypu komórki.

Podczas epizodów refluksu, kwasy żółciowe wnikają do przełyku i mogą stanowić istotny czynnik w kancerogenezie. Osoby z GERD i przełykiem Barretta są narażone na wysokie stężenia kwasu deoksycholowego, który wywiera działanie cytotoksyczne i może powodować uszkodzenia DNA⁷. Ten mechanizm tłumaczy również selekcję komórek nowotworowych nadekspresujących HER2/neu podczas procesu kancerogenezy.

Narażenie na kwas powoduje, że komórki nabłonka płaskonabłonkowego wydzielają cytokiny zapalne, takie jak interleukina 8 i interleukina 1β, które pośredniczą w odpowiedzi zapalnej i sygnalizują limfocytom T oraz neutrofilom migrację do nabłonka¹. Kwasy żółciowe szczególnie aktywują CDX2 – czynnik różnicowania jelitowego oraz MUC2 – gen specyficzny dla komórek kubkowych Zobacz więcej: Czynniki transkrypcyjne i regulacja genowa w przełyku Barretta.

Rola komórek macierzystych w rozwoju przełyku Barretta

Współczesne badania wskazują, że przełyk Barretta rozwija się de novo z komórek wewnętrznych przełyku, a nie z komórek migrujących z żołądka⁸. Kandydatami na komórki macierzyste w przełyku są komórki zawarte w nabłonku przewodów powierzchownych gruczołów sercowych lub w gruczołach podśluzówkowych przełyku. Mieszanka kwasu żołądkowego i refluksu żółciowego aktywuje komórki macierzyste przełyku do transformacji w nabłonek kolumnowy typu jelitowego.

Teoria komórek macierzystych jest atrakcyjna, ponieważ wyjaśnia różnorodność fenotypów komórkowych występujących w przełyku Barretta, a także sposób regeneracji bazalnych komórek macierzystych. Dobrze koreluje również z pochodzeniem komórek wewnętrznych przełyku⁸. Ekspozycja błony śluzowej przełyku na sok żołądkowy powoduje powstanie rozszerzonych przestrzeni międzykomórkowych, które umożliwiają molekułom o masie do 20 kDa przenikanie do komórek macierzystych w warstwie podstawnej.

Wpływ środowiska kwaśno-żółciowego na patogenezę

Szczególnie istotny jest mechanizm, w którym kwas i żółć współdziałają w powstawaniu przełyku Barretta, związany ze stanem jonizacji soli żółciowych⁹. W słabo kwaśnym środowisku (pH 3-6) niektóre kwasy żółciowe są szczególnie toksyczne, ponieważ są rozpuszczalne i niejonizowane, co pozwala im wnikać do komórek błony śluzowej, gromadzić się i powodować bezpośrednie uszkodzenie komórkowe.

Ekspozycja na kwasy żółciowe w obecności kwaśnego pH zwiększa reaktywne formy tlenu w keratynocytach i nabłonku metaplastycznym w przełyku Barretta, prowadząc do stabilizacji HIF-2α, translokacji jądrowej, wiązania z elementami odpowiadającymi na HIF i wyzwalania syntezy oraz uwalniania cytokin prozapalnych¹⁰. Ten proces stanowi podstawę molekularną dla koncepcji uszkodzenia błony śluzowej w dystalnym przełyku wywołanego refluksem i mediowanego przez cytokiny.

Alteracje genetyczne i genomiczne

W patogenezie przełyku Barretta istotną rolę odgrywają również alteracje genetyczne. Do 90% pacjentów z tym schorzeniem ma wykrywalną klonalną aberrację genu supresorowego p16¹¹. Mutacje CDX2 i TP53 to wczesne alteracje molekularne występujące w metaplastycznym nabłonku kolumnowym jeszcze przed rozpoznaniem morfologicznej dysplazji.

Powtarzająca się ekspozycja na kwasy żółciowe w kwaśnym pH powoduje stres oksydacyjny w nabłonku płaskonabłonkowym i metaplastycznym w przełyku Barretta, prowadząc do uszkodzeń DNA, szczególnie podwójnych pęknięć nici¹². Obciążenie mutacyjne w przełyku Barretta bez dysplazji waha się szeroko i szacuje się je na 0,42-1,28 mutacji na Mb lub więcej. Obciążenie mutacyjne wzrasta w następujących stanach, od najniższego do najwyższego: przełyk Barretta bez dysplazji, dysplazja niskiego stopnia, dysplazja wysokiego stopnia i gruczolakorak przełyku.

Znaczenie procesu zapalnego w patogenezie

Rozwój metaplazji jelitowej w dystalnym przełyku to złożony wieloetapowy proces determinowany przez aktywność kilku uzupełniających się szlaków sygnałowych, w tym interakcje nabłonkowo-stromalne¹³. Proces ten nie obejmuje dojrzałych komórek nabłonkowych, ale komórki macierzyste i progenitorowe, które dają początek kilku populacjom komórkowym. Ewolucja klonalna tych linii komórkowych prowadzi do rozwoju przełyku Barretta.

Aktywacja NF-κB w dystalnym przełyku nie tylko prowadzi do przewlekłego zapalenia, ale także indukuje rozwój metaplazji jelitowej poprzez aktywację CDX2, który jest kluczowy dla różnicowania jelitowego¹². Poziomy IL-8 i IL-1β wzrastają od nadżerkowego zapalenia przełyku do przełyku Barretta, a od przełyku Barretta do gruczolakoraka przełyku, przy jednoczesnym wzroście poziomów NF-κB, co prowadzi do proliferacji komórek nabłonkowych, zapobiegania apoptozie i promowania kancerogenezy.