Progeria – zapobieganie i profilaktyka schorzenia u dzieci

Progeria, znana również jako zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS), to niezwykle rzadka choroba genetyczna charakteryzująca się przyspieszonym starzeniem się u dzieci. Niestety, obecnie nie istnieją ustalone metody prewencji pierwotnej tego schorzenia¹. Choroba wynika z mutacji genetycznej, która nie może być zapobiegana tradycyjnymi metodami profilaktyki zdrowotnej.

Niemożność prewencji pierwotnej

Ze względu na genetyczne podłoże progerii, nie ma możliwości zastosowania klasycznych metod zapobiegania chorobie. Mutacja w genie LMNA prowadzi do produkcji nieprawidłowego białka zwanego progeryną, które gromadzi się w komórkach i powoduje charakterystyczne objawy przyspieszonego starzenia¹. Ta mutacja występuje spontanicznie i nie jest dziedziczona od rodziców w większości przypadków.

Strategie prewencji wtórnej i wspierania zdrowia

Chociaż nie można zapobiec wystąpieniu progerii, istnieją strategie mające na celu zapobieganie powikłaniom i wspieranie zdrowia dzieci z tym schorzeniem. Najważniejszym elementem jest wczesne rozpoznanie choroby i natychmiastowe wdrożenie odpowiedniej opieki medycznej. Regularne monitorowanie stanu sercowo-naczyniowego może pomóc w zarządzaniu stanem dziecka².

Kluczowym elementem prewencji powikłań jest stosowanie małej dawki aspiryny, która może pomóc w zapobieganiu zawałom serca i udarom mózgu³⁴. Dodatkowo zaleca się stosowanie aspiryny w dawce 2 mg/kg/dzień jako profilaktykę incydentów naczyniowo-mózgowych⁴. Kontrola diety i czasami leczenie medyczne w postaci małej dawki aspiryny są zalecane jako profilaktyka zapobiegająca zmianom miażdżycowym⁵.

Współczesne podejścia terapeutyczne jako element prewencji

Współczesna medycyna oferuje nowatorskie podejście do prewencji progresji choroby poprzez zastosowanie lonafarnib (Zokinvy), pierwszego zatwierdzonego przez FDA leku do leczenia progerii. Ten inhibitor farnezylotransferazy pomaga zapobiegać gromadzeniu się wadliwej progeryny w komórkach, co może spowolnić progresję objawów występujących w progerii i pomóc niektórym dzieciom żyć dłużej³. Badania wykazały, że lonafarnib wydłuża średnią długość życia osób z progerią o 4,5 roku⁶.

Wczesne rozpoczęcie terapii lonafarnibem jest kluczowe – lek należy podawać natychmiast po potwierdzeniu diagnozy u pacjentów w wieku 12 miesięcy i starszych z powierzchnią ciała (BSA) 0,39 m² i powyżej⁷. Badania kliniczne pokazują znacząco niższą śmiertelność w grupie otrzymującej lonafarnib w porównaniu z grupą nieleczoną (3,7% vs. 33,3%) po dwóch latach obserwacji⁸⁹.

Przyszłość prewencji – terapie genowe

Najbardziej obiecującym kierunkiem rozwoju jest terapia genowa wykorzystująca edycję genów. Badacze pracują nad innowacyjną techniką edycji genów, która mogłaby zatrzymać progerię poprzez bezpośrednie naprawienie mutacji genetycznej odpowiedzialnej za chorobę¹⁰. Najnowsze osiągnięcia w dziedzinie edytorów bazowych adeniny (ABE) pokazują znaczący postęp w korygowaniu mutacji odpowiedzialnej za progerię¹¹.

Zespół naukowców, w tym dr Francis Collins, były dyrektor National Institutes of Health, pracuje nad uzyskaniem pozwolenia od FDA na rozpoczęcie badania klinicznego dotyczącego edycji genów w progerii¹⁰. Ich celem jest rozpoczęcie tego badania w ciągu dwóch lat lub wcześniej¹⁰. Leczenie ABE łagodzi niektóre typowe objawy choroby HGPS in vivo, co może wydłużyć oczekiwaną długość życia u chorych myszy¹².

Wielokierunkowe strategie badawcze

Współczesne badania koncentrują się na szerokim spektrum strategii terapeutycznych, które można podzielić na kilka kategorii: bezpośrednie naprawienie mutacji powodującej chorobę, hamowanie nieprawidłowego składania pre-mRNA prowadzącego do produkcji mRNA progeryny, zmniejszenie toksyczności izoprenylowanej i metylowanej progeryny, indukcję usuwania progeryny oraz zmniejszenie szkodliwych efektów związanych z gromadzeniem się progeryny¹³.

Szczególnie obiecujące są badania nad oligonukleotydami antysensownymi (AON), które steryczne blokują nieprawidłowe miejsce składania LMNA prowadzące do produkcji progeryny¹⁴. Ponadto, badania wykazały, że metformina zmniejsza ekspresję SRSF-1 i progeryny w komórkach macierzystych mezenchymalnych pochodzących z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych HGPS¹⁴.

Nowe cele terapeutyczne

Naukowcy odkryli, że określony RNA gromadzi się u osób z progerią, a hamowanie tego RNA odwraca oznaki starzenia się i wydłuża długość życia u myszy¹⁵. Zespół opracował następnie cząsteczki, które mogły specyficznie wiązać się z RNA LINE-1, zapobiegając gromadzeniu się RNA i wpływaniu na komórki¹⁵. Ten rodzaj leczenia odwrócił molekularne oznaki progerii w izolowanych komórkach i wydłużył długość życia myszy z mutacjami genetycznymi, które zwykle powodują przedwczesne starzenie się¹⁵.

Innym obiecującym kierunkiem jest opracowanie unikalnego peptydu C-końcowego progeryny (UPCP), który skutecznie blokuje wiązanie progeryny i BUBR1 oraz zwiększa ekspresję BUBR1¹⁶. UPCP łagodził starzenie komórkowe HGPS poprzez BUBR1 i może być nowym kandydatem na lek do leczenia HGPS¹⁶¹⁷.

Znaczenie wczesnej diagnozy dla prewencji

Kluczowym elementem skutecznej prewencji powikłań jest wczesna diagnoza. Niestety, opóźnienie w diagnozowaniu chorób degeneracyjnych, takich jak progeria, oznacza utratę cennego czasu, którego nie można odzyskać przy stosowaniu leczenia zapobiegawczego lub paliatywnego¹⁸. Średnio trwa cztery lata, aby otrzymać diagnozę, a w 20% przypadków trwa dziesięć lat lub więcej, aby osiągnąć dokładną diagnozę¹⁸.

Obecnie prowadzone są liczne wysiłki badawcze, w tym te prowadzone przez CiMUS, mające na celu ocenę nowych metod leczenia, które w połączeniu z lonafarnibem mogłyby dodatkowo zwiększyć zarówno oczekiwaną długość życia, jak i jakość życia dotkniętych dzieci¹⁸. Poszukiwanie metod leczenia to długa i złożona droga, ale przy odpowiednim i stałym finansowaniu wyniki przyjdą, wcześniej czy później¹⁸.