Molekularne mechanizmy powstania pęcherzy w skórze

Pęcherzowe oddzielanie się naskórka to grupa genetycznie uwarunkowanych schorzeń, których patogeneza opiera się na defektach białek strukturalnych odpowiedzialnych za integralność i mechaniczną wytrzymałość skóry1. Podstawowym mechanizmem patogenetycznym jest nieprawidłowe funkcjonowanie połączenia skórno-naskórkowego (dermo-epidermal junction), które w wyniku mutacji genetycznych traci swoją zdolność do utrzymania spójności między warstwami skóry2.

Molekularne podstawy patogenezy

Patogeneza pęcherzowego oddzielania się naskórka jest bezpośrednio związana z mutacjami w genach kodujących białka strukturalne skóry. Dotychczas zidentyfikowano mutacje w co najmniej 16 różnych genach, które prowadzą do powstania ponad 30 podtypów tego schorzenia1. Liczba ta stale rośnie – obecnie opisano już ponad 1000 mutacji w co najmniej 19 genach związanych z patogenezą pęcherzowego oddzielania się naskórka34.

Geny związane z tym schorzeniem kodują białka pełniące funkcje strukturalne w naskórku, w obszarze błony podstawnej lub w górnej części skóry właściwej. Białka te są niezbędne dla integralności skóry oraz prawidłowego połączenia między skórą właściwą a naskórkiem5. Mutacje genetyczne prowadzą do zaburzeń funkcji białek odpowiedzialnych za stabilność mechaniczną naskórka oraz struktury błony podstawnej5.

Ważne: Defekty genetyczne w pęcherzowym oddzielaniu się naskórka dotyczą białek tworzących kluczowe struktury skóry: cytoszkieletu keratynowego, desmosomów, hemidesmosomów, połączeń ogniskowych, filamentów kotwiczących oraz włókien kotwiczących. Każdy z tych elementów odgrywa istotną rolę w utrzymaniu mechanicznej wytrzymałości skóry.

Klasyfikacja patogenetyczna według poziomów rozdzielenia

W zależności od konkretnego defektu genetycznego i jego molekularnych konsekwencji, pęcherzowe oddzielanie się naskórka zostało podzielone na cztery główne grupy w oparciu o ultrastrukturalny poziom w obrębie połączenia skórno-naskórkowego, na którym występuje defekt1. Podział ten odzwierciedla różne mechanizmy patogenetyczne:

  • Pęcherzowe oddzielanie się naskórka typu simplex (EBS) – charakteryzuje się rozdzieleniem w obrębie naskórka, w warstwie podstawnej6
  • Pęcherzowe oddzielanie się naskórka typu połączeniowego (JEB) – występuje rozdzielenie w obrębie blaszki jasnej błony podstawnej6
  • Pęcherzowe oddzielanie się naskórka typu dystroficznego (DEB) – dochodzi do rozdzielenia w górnej części skóry właściwej6
  • Zespół Kindlera (KEB) – charakteryzuje się mieszanym wzorcem rozdzielenia skóry na różnych poziomach7

Mechanizmy molekularne poszczególnych typów

Każdy typ pęcherzowego oddzielania się naskórka charakteryzuje się specyficznymi mechanizmami patogenetycznymi. W typie simplex najczęściej występują mutacje dominujące w genach kodujących keratyny 5 i 14 (KRT5 i KRT14)89. Zakłócające mutacje w KRT5 lub KRT14 nie tylko strukturalnie uszkadzają cytoszkielet, ale również aktywują kaskadę mechanizmów biochemicznych przyczyniających się do rozwoju choroby Zobacz więcej: Mechanizmy molekularne pęcherzowego oddzielania się naskórka typu simplex.

W przypadku typu połączeniowego patogeneza związana jest z defektami w hemidesmosomach, które charakteryzują się zmniejszoną liczbą i małymi rozmiarami, szczególnie w cięższych postaciach choroby10. Większość mutacji dotyczy genu LAMB3, a także innych genów kodujących białka hemidesmosomów10.

Typ dystroficzny charakteryzuje się mutacjami w pojedynczym genie COL7A1, kodującym kolagen VII typu – główny składnik włókien kotwiczących1011. Wszystkie formy dystroficznego pęcherzowego oddzielania się naskórka są spowodowane mutacjami w tym genie Zobacz więcej: Molekularne mechanizmy dystroficznego pęcherzowego oddzielania się naskórka.

Mechanizm powstawania pęcherzy: Niezależnie od typu, końcowym rezultatem defektów w połączeniu skórno-naskórkowym jest kruchość skóry. Erozje, pęcherze i owrzodzenia powstają w odpowiedzi na pozornie nieproporcjonalny uraz mechaniczny. Powstałe rany są często uporczywe, skłonne do przewlekłego zapalenia, podatne na zakażenia i związane ze znacznym świądem, bólem oraz pogorszeniem jakości życia.

Rola procesów zapalnych w patogenezie

Współczesne badania wskazują na istotną rolę procesów zapalnych w patogenezie pęcherzowego oddzielania się naskórka. Przewlekłe uszkodzenia tkanek z indukcją i dysregulacją szlaków zapalnych stanowią wspólny mechanizm patogenetyczny we wszystkich postaciach choroby12. W zlokalizowanych wariantach zaburzenia zapalne wpływają głównie na mikrośrodowisko zmian skórnych, prowadząc do przebudowy tkanek, podczas gdy w ciężkich podtypach, takich jak recesywna postać dystroficzna, rozległe zmiany skórne związane są z ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną12.

Analiza transkryptomiczna wykazała, że schorzenie to jest związane z zapaleniem, a różne szlaki sygnałowe zapalne biorą udział w mechanizmach patogenetycznych13. Obserwuje się zwiększoną ekspresję cytokin prozapalnych, w tym interleukiny-1β w keratynocytach pochodzących od pacjentów, a także podwyższone poziomy IL-6, IL-8 i IL-10 w naskórku pacjentów z mutacjami w genach KRT5 lub KRT1414.

Modyfikatory ciężkości choroby

Ciężkość pęcherzowego oddzielania się naskórka może być modyfikowana przez dodatkowe czynniki genetyczne. Przykładem jest polimorfizm w genie MMP1 kodującym kolagenazę, który wykazuje istotny związek z ciężkością choroby w recesywnej postaci dystroficznej1516. Funkcjonalny polimorfizm prowadzący do zwiększonej aktywności kolagenazy wiąże się z cięższym fenotypem, co sugeruje, że MMP1 jest genem modyfikującym w tej postaci choroby15.

Interesującym zjawiskiem jest również występowanie różnej ciężkości choroby u bliźniąt jednojajowych z identycznymi mutacjami COL7A1, co wskazuje, że inne zmienne również przyczyniają się do różnorodności fenotypowej17. Podkreśla to złożoność mechanizmów patogenetycznych i wpływ czynników środowiskowych oraz innych modyfikatorów genetycznych na ekspresję choroby.

Pytania i odpowiedzi

Co powoduje powstawanie pęcherzy w pęcherzowym oddzielaniu się naskórka?

Pęcherze powstają w wyniku defektów genetycznych białek strukturalnych skóry, które prowadzą do nieprawidłowego funkcjonowania połączenia między warstwami skóry. Nawet minimalne urazy mechaniczne mogą wtedy powodować rozdzielenie warstw i powstawanie pęcherzy.

Ile genów jest związanych z patogenezą pęcherzowego oddzielania się naskórka?

Obecnie zidentyfikowano ponad 1000 mutacji w co najmniej 19 genach związanych z patogenezą pęcherzowego oddzielania się naskórka. Mutacje te dotyczą białek odpowiedzialnych za integralność i mechaniczną stabilność skóry.

Dlaczego istnieją różne typy pęcherzowego oddzielania się naskórka?

Różne typy wynikają z defektów na różnych poziomach struktury skóry. W zależności od tego, które białka strukturalne są uszkodzone, rozdzielenie może występować w naskórku, błonie podstawnej lub górnej części skóry właściwej.

Czy procesy zapalne odgrywają rolę w patogenezie choroby?

Tak, przewlekłe procesy zapalne stanowią istotny mechanizm patogenetyczny. Uszkodzenia tkanek prowadzą do indukcji szlaków zapalnych, które mogą nasilać objawy i przyczyniać się do powstawania blizn i innych powikłań.

Co wpływa na ciężkość przebiegu pęcherzowego oddzielania się naskórka?

Ciężkość choroby zależy od typu i lokalizacji mutacji genetycznej, ale może być również modyfikowana przez inne czynniki genetyczne, jak polimorfizmy genów kodujących enzymy degradujące kolagen, oraz czynniki środowiskowe.

REKLAMA