Molekularne podstawy osteoporozy – sygnalizacja i czynniki genetyczne

Molekularne podstawy patogenezy osteoporozy obejmują złożoną sieć szlaków sygnałowych, czynników genetycznych i epigenetycznych, które kontrolują homeostazę kostną. Postępy w genomice znacznie poszerzyły nasze rozumienie patofizjologii osteoporozy, umożliwiając identyfikację nowych celów terapeutycznych¹.

Szlak sygnałowy Wnt/β-katenina

Jednym z najważniejszych odkryć w biologii kości było zidentyfikowanie szlaku Wnt/β-katenina jako kluczowego regulatora masy kostnej. Gen LRP5 (receptor lipoprotein o niskiej gęstości 5) został zidentyfikowany jako główny regulator tego szlaku². Odkrycie LRP5 ilustruje również główne ograniczenie badań genów kandydujących – opierają się one na pewnej wiedzy do selekcji badanych genów, a przedział sprzężenia zawierający LRP5 nie miał wcześniej zidentyfikowanych genów o znanej roli w biologii kości².

LRP5 i szlak sygnałowy Wnt/β-katenina zostały zaproponowane jako główne cele dla opracowania nowych terapii leczenia osteoporozy, chociaż było to przedmiotem pewnych debat w literaturze². Głównym problemem związanym z ukierunkowaniem na szlak Wnt jest jego znana rola w powstawaniu nowotworów i czy manipulowanie tym szlakiem w kości zwiększy ryzyko powstawania nowotworów w innych tkankach³.

Produkt białkowy genu SOST, sklerostyna, hamuje sygnalizację Wnt/β-katenina poprzez wiązanie się z LRP5 i zapobieganie wiązaniu się Wnt⁴. Obecnie przeciwciało przeciwko sklerostynie jest opracowywane jako terapia anaboliczna kości dla chorób charakteryzujących się niską masą kostną, takich jak osteoporoza⁴.

Czynniki transkrypcyjne i regulatory genowe

Niedawne odkrycia szlaków transdukcji sygnału i czynników transkrypcyjnych krytycznych dla różnicowania i funkcjonowania osteoblastów otworzyły nowe podejścia do zrozumienia patogenezy osteoporozy⁵. Badacze odkryli, że gen SIRT7 jest ważny dla tworzenia kości i udało im się znaleźć nowy mechanizm aktywacji funkcji genowych niezbędnych dla tworzenia kości⁶.

Grupa badawcza jest przekonana, że ich wyniki pokazują nowy mechanizm dla SIRT7 jako enzymu deacylującego ważnego dla aktywacji transkrypcyjnej regulatora ekspresji genów SP7/Osterix i jest niezbędny dla różnicowania osteoblastów⁶. Zmniejszenie SIRT7 w starszych próbkach może być związane ze zmniejszoną osteogenezą i może nawet być przyczyną osteoporozy⁶.

Badania wykazały również rolę innych czynników regulacyjnych, takich jak klotho, PPAR oraz IGF-I poprzez sygnalizację IRS-1 i IRS-2 w mechanizmie osteoporozy związanej z wiekiem⁷. Fenotypy kostne myszy z niedoborem substratów receptora insuliny (IRS-1 i IRS-2), istotnych cząsteczek dla sygnalizacji wewnątrzkomórkowej IGF-I, wykazały, że IRS-1 jest niezbędny do utrzymania obrotu kostnego przez regulację w górę funkcji anabolicznych i katabolicznych osteoblastów, podczas gdy IRS-2 jest potrzebny do utrzymania przewagi funkcji anabolicznej nad kataboliczną⁷.

Czynniki genetyczne w osteoporozie

Osteoporoza jest cechą złożoną obejmującą wiele genów, silne wpływy środowiskowe i między osobnikami zmienną mieszankę interakcji gen-gen oraz gen-środowisko². Podejścia genetyczne, od badań rodzinnych cech monogenowych po badania asocjacyjne z genami kandydującymi, po całogenomowe skanowania zarówno u ludzi, jak i zwierząt, zidentyfikowały niewielką liczbę genów, które przyczyniają się do dziedziczności masy kostnej¹.

Polimorfizmy w genach receptora kalcytoniny, receptora estrogenów-1, łańcucha alfa-1 kolagenu typu I czy receptora witaminy D wykazano, że są związane z osteoporozą⁸. Polimorfizm pierwszego intronu genu kodującego łańcuch α1 kolagenu typu I oraz podwyższone poziomy homocysteiny mogą wpływać na ryzyko złamań niezależnie od gęstości mineralnej kości⁹.

Biorąc pod uwagę wysoką dziedziczność niektórych z tych cech kostnych (jako surogatów osteoporozy), istnieje powód do optymizmu, że można zidentyfikować podstawowe geny wywołujące chorobę². Cechy fizjologiczne prowadzące do fenotypu osteoporotycznego są dziedziczone poprzez liczne allele, a rodzinna historia złamań osteoporotycznych jest ogólnie uważana za znaczący czynnik ryzyka osteoporozy¹⁰.

Regulatory epigenetyczne

Badania epigenetyczne w dziedzinie badań nad osteoporozą koncentrują się na badaniu metylacji DNA i poszukiwaniu obiecujących celów terapeutycznych wśród białek modyfikujących¹¹. MikroRNA (miRNA) to niekodujące, jednoniciowe cząsteczki RNA kodowane przez endogenne geny, które odgrywają rolę w regulacji potranskrypcyjnej ekspresji genów w komórkach kostnych¹².

Badanie po raz pierwszy zasugerowało zmniejszone tempo apoptozy (a tym samym zwiększone przeżycie) monocytów, ważnej komórki osteokastogennej, jako nowy mechanizm osteoporozy¹³. Co ważne, dwa replikowane geny, DAXX i PLK3, to geny indukcji apoptozy i oba są regulowane w dół u badanych z niską gęstością mineralną kości¹³.

Szlaki sygnałowe w homestazie kostnej

Szkielet jest dynamicznym narządem zdolnym do zmiany swojej masy i struktury poprzez liczne szlaki sygnałowe regulujące tworzenie i resorpcję kości¹⁴. Odkrycie szlaku RANKL było ważnym postępem w naszym rozumieniu przebudowy kości¹⁴. Szlak ligandu RANK odgrywa kluczową rolę w poomenopauzalnej utracie kości i osteoporozie¹⁴.

U kobiet po menopauzie zmniejszone poziomy estrogenów prowadzą do zwiększonej ekspresji ligandu RANK przez osteoblasty¹⁴. Podwyższone poziomy ligandu RANK prowadzą do zwiększonego tworzenia, funkcjonowania i przeżywalności osteokastów. Większa aktywność osteokastów zwiększa utratę kości, osłabia architekturę kostną i może ostatecznie prowadzić do złamań¹⁴.

Badania nad osteoimmunologią wykazały, że istnieje wiele cząsteczek regulacyjnych między kością a układem immunologicznym. Układ immunologiczny i cytokiny immunologiczne wspólnie regulują występowanie i rozwój osteoporozy¹⁵. Nieprawidłowa aktywacja układu immunologicznego zaburza równowagę różnicowania między osteoblastami a osteokastami, prowadząc do nieprawidłowej przebudowy kości i osteoporozy¹⁵.

Nowe odkrycia molekularne

Badacze z Max Delbrück Center for Molecular Medicine wyjaśnili skomplikowany mechanizm, który utrzymuje równowagę między tworzeniem a resorpcją kości. LAP aktywuje inny przełącznik genowy (MafB), który tłumi tworzenie osteokastów niszczących kość. W przeciwieństwie do tego, LIP tłumi ten przełącznik genowy i tym samym wzmacnia proliferację i aktywność osteokastów¹⁶.

Badacze podejrzewają, że nierównowaga w stosunku między LAP a LIP odgrywa rolę w osteoporozie. Aktywność cząsteczki sygnałowej mTOR determinuje, która z dwóch izoform LAP i LIP zostanie utworzona¹⁷. Lek rapamycyna hamuje mTOR i tym samym tłumi tworzenie osteokastów niszczących kość¹⁷.

Ostatnie badania wykazały również, że osteocyt odgrywa kluczową rolę w regulacji metabolizmu fosforanów i homeostazy mineralnej oraz orkiestruje aktywność osteoblastów tworzących kość i osteokastów resorbujących kość poprzez mechanizmy autokrynne, parakrynne i endokrynne⁴. To, co wszystkie te ostatnie odkrycia ilustrują, to fakt, że kość i komórki kostne nie istnieją we własnym odizolowanym środowisku⁴.

Perspektywy terapeutyczne

Ostatecznie mamy nadzieję w pełni zrozumieć patofizjologię osteoporozy, aby można było osiągnąć skuteczne leczenie³. Zidentyfikowano już kilka genów, które przyczyniają się do zmienności gęstości kości lub innych fenotypów³. Wydaje się, że nowa generacja środków anabolicznych jest już na horyzoncie, ale wyraźnie nasze rozumienie podstawowej genetyki osteoporozy nie ujawniło jeszcze wszystkiego, co można odkryć³.

Oczekuje się, że „szlak osteoblastogenezy regulowany przez SIRT7” będzie nowym celem terapeutycznym dla leczenia zmniejszonej osteogenezy i osteoporozy⁶. Grupa badawcza jest przekonana, że ich wyniki pokazują, że regulacyjny szlak SIRT7 – SP7/Osterix to obiecujący cel dla nowych środków terapeutycznych do leczenia zmniejszonej osteogenezy i osteoporozy¹⁸.