Patogeneza nowotworów gardła

Patogeneza nowotworów gardła stanowi złożony proces molekularny, który rozwija się stopniowo poprzez akumulację alteracji genetycznych¹. Nowotwór głowy i szyi powstaje w wyniku serii zmian molekularnych progresujących od dysplazji, przez raka in situ, aż do inwazyjnego raka płaskonabłonkowego¹. Rozwój choroby uwarunkowany jest współdziałaniem czynników genetycznych, epigenetycznych oraz środowiskowych, które prowadzą do utraty kontroli nad wzrostem i proliferacją komórek.

Molekularne podstawy transformacji nowotworowej

Transformacja normalnej błony śluzowej w inwazyjny rak płaskonabłonkowy gardła następuje zgodnie z modelem progresji molekularnej wieloetapowej karcinogenezy². Proces ten charakteryzuje się stopniową utratą materiału genetycznego z określonych regionów chromosomowych oraz inaktywacją kluczowych genów supresorowych nowotworów.

Najwcześniejsze zmiany obejmują utratę materiału genetycznego z regionu chromosomu 9p21 oraz inaktywację genu supresorowego p16². Kolejne etapy progresji charakteryzują się utratą regionów 3p i 17p oraz inaktywacją genu p53². Przejście do raka in situ poprzedza utrata regionów 11q, 13q i 14q, natomiast transformacja do inwazyjnego raka płaskonabłonkowego wiąże się z utratą regionów 6p, 8p i 4q².

Kluczowe geny i szlaki sygnałowe

W patogenezie nowotworów gardła szczególną rolę odgrywają mutacje w genach supresorowych nowotworów, zwłaszcza p53, Rb/INK4/ARF oraz Notch³. Gen TP53, kodujący białko p53, nazywane „strażnikiem genomu”, odgrywa fundamentalną rolę w utrzymaniu stabilności genetycznej, progresji cyklu komórkowego, różnicowaniu komórkowym, naprawie DNA i apoptozie⁴.

Inaktywacja białka p53 umożliwia komórkom z uszkodzonym DNA swobodną proliferację, co prowadzi do akumulacji potencjalnie onkogennych mutacji w genomie dotkniętych komórek⁵. Utrata funkcji TP53 wraz z inaktywacją CDKN2A, poprzez mutację lub ekspresję białek HPV E6 i E7, w połączeniu z amplifikacją CCND1, sprzyja przeżyciu i umożliwia proliferację poprzez zwiększoną aktywność kinaz zależnych od cyklin oraz utratę apoptozy zależnej od p53⁶.

Receptory i szlaki proliferacyjne

Najlepiej scharakteryzowanym receptorem stymulującym inwazję raka płaskonabłonkowego głowy i szyi jest receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)⁷. Ekspresja EGFR jest powszechnie podwyższona w tkance nowotworowej i przylegającej do nowotworu w porównaniu z odpowiadającą normalną błoną śluzową⁸.

Szlak sygnałowy PI3K jest powszechnie aktywowany w nowotworach głowy i szyi, co potwierdzają nawracające alteracje dwóch kluczowych regulatorów: PTEN, kodującego regulator negatywny, oraz PIK3CA, kodującego regulator pozytywny tego szlaku⁹. Aktywacja szlaku HGF/c-MET może prowadzić do niekontrolowanej proliferacji, ruchliwości, inwazyjności i angiogenezy, odgrywając istotną rolę w rozwoju, progresji i przeżyciu nowotworów¹⁰ Zobacz więcej: Molekularne szlaki sygnałowe w patogenezie raka gardła.

Rola zakażeń wirusowych

Wirusy onkogenne odgrywają istotną rolę w rozwoju nowotworów głowy i szyi¹¹. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) stało się obecnie najczęstszą przyczyną nowych przypadków raka gardła¹². Około 70% nowotworów złośliwych gardła środkowego w Stanach Zjednoczonych jest spowodowanych przez HPV¹³.

Mechanizm karcinogenezy związanej z HPV polega na integracji DNA wirusa do genomu gospodarza, co zakłóca ekspresję czynnika E2, represora transkrypcyjnego białek wirusowych E6 i E7¹⁴. Białka E6 i E7 kodują onkoproteiny, które wiążą się i degradują odpowiednio supresory nowotworowe p53 i retinoblastoma (Rb)¹⁴ Zobacz więcej: Rola wirusów w patogenezie nowotworów gardła.

Mikrośrodowisko nowotworowe i inwazja

Zdolność nowotworów do inwazji w otaczające tkanki jest cechą charakterystyczną raka i prawdopodobnie właściwością, która najbardziej wpływa na zachorowalność i śmiertelność¹⁵. Proces ten osiągany jest podczas kancerogenezy, gdy akumulowane są liczne uszkodzenia genetyczne, a nabycie zdolności inwazyjnych umożliwia przeniknięcie przez błonę podstawną¹⁵.

Fibroblasty związane z nowotworem (CAF) stanowią główne komórki zrębu obecne w mikrośrodowisku raka płaskonabłonkowego głowy i szyi¹⁶. Miofibroblasty i CAF zwiększają inwazyjność nowotworu w różnych testach in vitro¹⁶. Mechanizm stymulacji inwazji komórek nowotworowych przez CAF może obejmować indukcję przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT)¹⁶.

Czynniki środowiskowe w patogenezie

Używanie tytoniu stanowi największy pojedynczy czynnik ryzyka rozwoju raka gardła¹². Tytoń zawiera ponad 5000 związków chemicznych i 62 kancerogeny, które mogą przyczyniać się do nowotworzenia poprzez aktywację onkogenów, hamowanie genów supresorowych nowotworów, zmiany genetyczne i epigenetyczne¹⁷.

Toksyczne i kancerogenne substancje w papierosach zmieniają ekspresję genów poprzez różne mechanizmy, takie jak mutacje punktowe, delecje, translokacje i rekombinacje genów¹⁸. Palenie tytoniu może być zaangażowane w patogenezę nowotworów poprzez indukcję stresu oksydacyjnego i uszkodzenia DNA, co ostatecznie prowadzi do błędów replikacji/transkrypcji i niestabilności genomowej¹⁹.

Znaczenie kliniczne i terapeutyczne

Zrozumienie patogenezy nowotworów gardła ma fundamentalne znaczenie dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych. Identyfikacja konkretnych szlaków molekularnych zaangażowanych w rozwój choroby umożliwia opracowanie ukierunkowanych terapii, które mogą być bardziej skuteczne i mniej toksyczne niż konwencjonalne metody leczenia.

Postępy w zrozumieniu molekularnych podstaw patogenezy raka głowy i szyi, w połączeniu z coraz bardziej wyrafinowanymi modelami zwierzęcymi i nowszymi strategiami targetowania leków, powinny promować nowatorskie podejścia terapeutyczne i poprawić wyniki leczenia²⁰. Identyfikacja biomarkerów predykcyjnych inicjacji, progresji i zachorowalności choroby może znacząco wpłynąć na personalizację terapii i poprawę rokowania pacjentów.