Etiologia mukowiscydozy – przyczyny genetyczne schorzenia

Mukowiscydoza, znana również jako zwłóknienie torbielowate, to schorzenie genetyczne o charakterze wielonarządowym, które ma swoje źródło w defektach na poziomie molekularnym¹. Zrozumienie przyczyn tej choroby wymaga spojrzenia na mechanizmy genetyczne odpowiedzialne za jej powstanie oraz sposoby dziedziczenia.

Podstawy genetyczne mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest spowodowana mutacjami w genie o nazwie CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), który znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7, w pozycji q31²³. Gen CFTR ma długość 230 000 par zasad i koduje białko składające się z 1480 aminokwasów³. Produkt tego genu – białko CFTR – funkcjonuje jako kanał chlorkowy, który odgrywa kluczową rolę w produkcji potu, soków trawiennych i śluzu³.

Białko CFTR normalnie reguluje przepływ jonów chlorkowych oraz wody przez błony komórkowe nabłonków śluzowych⁴. Kiedy gen CFTR ulega mutacji, powstające białko nie funkcjonuje prawidłowo lub w ogóle nie jest wytwarzane, co prowadzi do zaburzeń w transporcie elektrolitów⁵. Konsekwencją tego jest nagromadzenie się gęstego, lepkiego śluzu w układzie oddechowym, pokarmowym i rozrodczym¹.

Różnorodność mutacji genu CFTR

Dotychczas zidentyfikowano ponad 2000 różnych mutacji genu CFTR, które mogą prowadzić do rozwoju mukowiscydozy⁶⁷. Te mutacje zostały podzielone na różne klasy w zależności od ich wpływu na funkcję białka CFTR. Niektóre mutacje całkowicie uniemożliwiają produkcję białka, inne powodują wytwarzanie nieprawidłowego białka, a jeszcze inne prowadzą do produkcji białka w zmniejszonej ilości⁸.

Najczęstszą mutacją na świecie jest F508del (wcześniej oznaczana jako ΔF508), która polega na delecji trzech nukleotydów prowadzącej do utraty aminokwasu fenyloalaniny w pozycji 508 białka CFTR⁷⁹. Ta mutacja występuje u około 70% pacjentów z mukowiscydozą na całym świecie i u 90% przypadków w Stanach Zjednoczonych⁹. W populacji północnoeuropejskiej mutacja F508del jest obecna u 1 na 20-25 osób⁹. Szczegółowe informacje o mechanizmach działania różnych mutacji można znaleźć Zobacz więcej: Mechanizmy działania mutacji genu CFTR w mukowiscydozie.

Mechanizm dziedziczenia

Mukowiscydoza jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że aby rozwinęła się choroba, dziecko musi odziedziczyć po jednej kopii zmutowanego genu CFTR od każdego z rodziców³¹⁰. Osoby posiadające tylko jedną kopię zmutowanego genu nazywane są nosicielami – nie chorują na mukowiscydozę, ale mogą przekazać zmutowany gen swoim dzieciom¹¹.

W większości przypadków dzieci z mukowiscydozą rodzą się rodzicom, którzy nie mają w rodzinie historii tej choroby¹². Dzieje się tak dlatego, że oboje rodzice są nieświadomymi nosicielami zmutowanego genu i przekazali go swojemu dziecku podczas poczęcia. W Stanach Zjednoczonych ponad 10 milionów ludzi to nosiciele genu mukowiscydozy, przy czym większość z nich nie zdaje sobie z tego sprawy¹³.

Czynniki wpływające na ciężkość choroby

Typ mutacji genu CFTR ma bezpośredni wpływ na ciężkość objawów mukowiscydozy¹⁴. Pacjenci homozygotyczni dla mutacji F508 (posiadający dwie kopie tej mutacji) niemal zawsze rozwijają niewydolność zewnątrzwydzielniczą trzustki, podczas gdy osoby z jedną lub dwoma kopiami mutacji missensowych mają tendencję do zachowania funkcji trzustki i łagodniejszego przebiegu choroby¹⁵.

Warto jednak podkreślić, że korelacja między genotypem a fenotypem nie jest całkowita, co sugeruje udział czynników środowiskowych lub genów modyfikujących w rozwoju choroby¹⁵¹⁶. Badania na modelach mysich wykazały obecność dodatkowych modyfikatorów genetycznych, które mogą wpływać na nasilenie odpowiedzi zapalnej i ogólny przebieg choroby¹⁷.

Częstość występowania w różnych populacjach

Mukowiscydoza najczęściej dotyka populacje pochodzenia północnoeuropejskiego. Gen CFTR występuje u około 3 na 100 osób rasy białej na całym świecie¹⁸, a choroba rozwija się u około 3 na 10 000 osób tej populacji¹⁸. Częstość występowania w innych grupach etnicznych jest znacznie niższa – w populacji afroamerykańskiej wynosi 1 na 17 000, a wśród Amerykanów pochodzenia azjatyckiego 1 na 31 000¹⁹.

Różnice w częstości występowania między populacjami wynikają z odmiennej dystrybucji mutacji genu CFTR. Podczas gdy mutacja F508del dominuje w populacjach europejskich, inne grupy etniczne mogą mieć różne spektrum mutacji odpowiedzialnych za rozwój mukowiscydozy. Szczegółowe informacje na temat wpływu pochodzenia etnicznego na ryzyko zachorowania zostały omówione Zobacz więcej: Czynniki etniczne i populacyjne w występowaniu mukowiscydozy.

Znaczenie badań genetycznych

Zrozumienie genetycznych podstaw mukowiscydozy ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nowoczesnych terapii. Obecne badania koncentrują się na opracowaniu leków, które mogą przywrócić funkcję białka CFTR lub zastąpić wadliwy gen²⁰. Fundacja Mukowiscydozy planuje przeznaczyć 500 milionów dolarów do 2025 roku na badania mające na celu znalezienie sposobów przywracania funkcji białka CFTR oraz naprawy lub zastąpienia wadliwego genu²⁰.

Postęp w zrozumieniu etiologii mukowiscydozy otwiera nowe możliwości terapeutyczne, które mogą znacząco poprawić jakość życia i rokowanie pacjentów z tym schorzeniem. Identyfikacja konkretnych mutacji u poszczególnych pacjentów pozwala na personalizację leczenia i wybór najskuteczniejszych terapii skierowanych na konkretne defekty molekularne.