Patogeneza mikrocefalii – mechanizmy powstawania małej głowy

Mikrocefalia to złożone zaburzenie rozwojowe mózgu, którego patogeneza obejmuje różnorodne mechanizmy molekularne i komórkowe. Zrozumienie tych procesów jest kluczowe dla wyjaśnienia, w jaki sposób różne czynniki genetyczne i środowiskowe prowadzą do powstania tej wady wrodzonej charakteryzującej się zmniejszonym obwodem głowy i niedorozwojem mózgu¹.

Podstawowe mechanizmy patogenezy

Powstanie mniejszego mózgu i cieńszej kory mózgowej u pacjentów z mikrocefalią wynika z defektów występujących podczas rozwoju komórek prekursorowych neuronalnych (NPC). Pula tych komórek ulega znacznemu wyczerpaniu poprzez przedwczesne przejście do podziału neurogenetycznego lub śmierć progenitorów i ich potomstwa. Ostatecznie prowadzi to do wytworzenia mniejszej liczby komórek w korze mózgowej¹.

Rola centrosomów w patogenezie

Badania ostatnich dwóch dekad zidentyfikowały liczne mutacje genetyczne odpowiedzialne za pierwotną mikrocefalię (MCPH) i zaburzenia proliferacji mikrocefaliczne (MPD). Odkrycia te ujawniły uderzająco spójny motyw: rozwój kory mózgowej jest wysoce wrażliwy na zaburzenia struktur mitotycznych, takich jak centrosom czy wrzeciono mitotyczne².

Obfitość mutacji mikrocefalicznych w genach centrosomowych silnie sugeruje, że rozwój mózgu jest szczególnie podatny na zaburzenia tego organellum. Przedłużona mitoza była obserwowana w wielu różnych modelach zwierzęcych mikrocefalii, w tym w większości modeli, gdzie geny kodujące białka składania centriol, białka PCM lub białka bieguna wrzeciona zostały wyłączone².

Mechanizm nadzoru mitotycznego

Mutacje w genach centrosomowych, a prawdopodobnie także w innych genach funkcjonujących w mitozie, wywołują patologiczną aktywację szlaku nadzoru mitotycznego (MSP) w komórkach prekursorowych neuronalnych, prowadząc do mikrocefalii². Ten mechanizm stanowi zunifikowany model wyjaśniający, w jaki sposób defekty centrosomów zmniejszają proliferację komórek w rozwijającej się korze poprzez przedłużenie mitozy i aktywację szlaku nadzoru mitotycznego Zobacz więcej: Mechanizm nadzoru mitotycznego w mikrocefalii.

Zaburzenia podziału komórkowego

Precyzyjna aktywność mitotyczna komórek prekursorowych neuronalnych charakteryzuje się specyficznym wzorcem podziałów: podziały symetryczne z wrzecionami mitotycznymi zorientowanymi w płaszczyźnie neuroepitelium produkują dwie komórki prekursorowe neuronalne, podczas gdy podział asymetryczny występuje, gdy wrzeciona mitotyczne są zorientowane prostopadle do neuroepitelium i skutkuje powstaniem jednego postmitotycznego neuronu i jednej komórki prekursorowej³.

Ponieważ czas tych podziałów podczas rozwoju jest krytyczny dla ostatecznej liczby neuronów, każda zmiana w jego regulacji może prowadzić do zaburzeń korowych, takich jak mikrocefalia. Model fenotypu mikrocefalii związanego z mutacją CDK5RAP2 powoduje przedwczesne przejście od symetrycznego do asymetrycznego podziału komórek prekursorowych neuronalnych z następczym zmniejszeniem puli progenitorów, zmniejszoną liczbą neuronów i ograniczonym przeżyciem komórek³ Zobacz więcej: Zaburzenia podziału komórkowego w mikrocefalii.

Wpływ infekcji wirusowych

Wirusy takie jak cytomegalowirus (CMV) czy Zika wykazują zdolność do infekowania i niszczenia głównych komórek macierzystych mózgu – komórek glejowych radialnych, skutkując utratą przyszłych neuronów potomnych. Nasilenie schorzenia może zależeć od czasu infekcji podczas ciąży⁴.

Infekcja wirusem Zika prowadzi do aktywacji stresu siateczki endoplazmatycznej w komórkach prekursorowych kontrolujących neurogenezę, wywołując sygnały w odpowiedzi na nieprawidłowe konformacje białkowe. Gdy wirus dociera do mózgu, infekuje komórki macierzyste neuronalne, które będą generować mniej neuronów, a poprzez wywołanie przewlekłego stresu w siateczce endoplazmatycznej promuje apoptozę – wczesną śmierć tych komórek neuronalnych⁵.

Zaburzenia odpowiedzi na uszkodzenia DNA

Mikrocefalia jest cechą wspólną dla kilku różnych zaburzeń genetycznych wynikających z niedoboru komórkowej odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Osoby z następującymi zaburzeniami odpowiedzi na uszkodzenia DNA wykazują mikrocefalię: zespół łamania Nijmegen, zespół ATR-Seckel, zaburzenie pierwotnej mikrocefalii zależne od MCPH1, niedobór grupy komplementacji A kserodermii barwnikowej, niedokrwistość Fanconiego, zespół niedoboru ligazy 4 oraz zespół Blooma⁴.

Odkrycia te sugerują, że prawidłowa odpowiedź na uszkodzenia DNA jest krytyczna podczas rozwoju mózgu, prawdopodobnie w celu ochrony przed indukcją apoptozy przez uszkodzenia DNA występujące w neuronach⁴.

Nowe mechanizmy patogenetyczne

Najnowsze badania ujawniają dodatkowe mechanizmy prowadzące do mikrocefalii. Proces podobny do entozy – kanibalizmu komórkowego wykorzystywanego przez komórki nowotworowe do pochłaniania żywych sąsiednich komórek – może również odgrywać rolę w patogenezie mikrocefalii. U myszy z mutacją genu Pals1 powodującego mikrocefalię u ludzi, obserwowano jądra otoczone błonami plazmatycznymi wewnątrz dzielących się komórek⁶.

Te struktury komórka-w-komórce reprezentują dynamiczny proces towarzyszący wydłużonej mitozie i nieprawidłowościom cytokinezy. Wyniki te dostarczają nowego mechanizmu patogenetycznego, poprzez który mikrocefalia powstaje przez entotyczny kanibalizm komórkowy⁶.