Mechanizmy rozwoju i progresji choroby

Mielofibroza jest złożonym nowotworem hematologicznym, którego patogeneza pozostaje przedmiotem intensywnych badań naukowych. Choroba ta charakteryzuje się wieloetapowym procesem prowadzącym do progresywnego włóknienia szpiku kostnego i zaburzeń hematopoezy1. Pierwotny proces chorobowy polega na klonalnym zaburzeniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego, które w konsekwencji prowadzi do chronicznej mieloproliferacji i atypowej hiperplazji megakariocytów1.

Ważne: Włóknienie szpiku kostnego w mielofibrozie jest procesem wtórnym, nieklonalnym, wynikającym z nadmiernej proliferacji i hiperaktywności fibroblastów stymulowanych przez czynniki wzrostu nieprawidłowo wydzielane przez klonalnie rozszerzone megakaryocyty.

Mutacje genowe jako podstawa choroby

Patogeneza mielofibrozy opiera się przede wszystkim na nabytych mutacjach somatycznych w kluczowych genach regulujących hematopoezę. Około 90% pacjentów z mielofibrozą ma mutacje w jednym z trzech głównych genów: JAK2, CALR lub MPL2. Mutacja JAK2V617F występuje u około 50-65% chorych, mutacje CALR u 25-35%, a mutacje MPL u 5-10% pacjentów3. Pozostałe 10% przypadków określa się jako “potrójnie negatywne”, choć często u tych pacjentów stwierdza się inne mutacje w genach mieloidalnych4.

Mutacje te nie są specyficzne wyłącznie dla mielofibrozy, ale występują również w innych nowotworach mieloproliferacyjnych, takich jak czerwienica prawdziwa czy nadpłytkowość samoistna2. Kluczowe znaczenie ma fakt, że wszystkie te mutacje prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku JAK-STAT, który kontroluje produkcję komórek krwi pochodzących z hematopoetycznych komórek macierzystych2. Szczegółowe mechanizmy działania poszczególnych mutacji oraz ich wpływ na aktywację szlaku sygnałowego zostały omówione Zobacz więcej: Mutacje genowe w patogenezie mielofibrozy.

Rola szlaku JAK-STAT w patogenezie

Nadaktywność szlaku sygnałowego JAK-STAT stanowi centralny mechanizm biologiczny wszystkich nowotworów mieloproliferacyjnych, w tym mielofibrozy5. Dysregulacja tego szlaku odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby, wykraczając poza nieprawidłową mieloproliferację6. Konstytutywna aktywacja szlaku JAK-STAT prowadzi do przewlekłej aktywacji tej ścieżki sygnałowej, co skutkuje nieprawidłową proliferacją komórek oraz opornością na apoptozę7.

Aktywacja szlaku JAK-STAT indukuje również zwiększoną sygnalizację przez inne ważne ścieżki, w tym STAT, kinazy aktywowane mitogenami (MAPK), fosfoinozytyd-3-kinazę (PI3K) oraz kinazy serynowo-treoninowe (STK)3. W konsekwencji dochodzi do wzrostu transkrypcji i ekspresji genów, co prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek3. Dokładny mechanizm, w jaki mutacje JAK2V617F przyczyniają się do patogenezy mielofibrozy, nie jest w pełni poznany, jednak prawdopodobnie promują one włóknienie szpiku kostnego poprzez transformację mikrośrodowiska szpiku za pośrednictwem różnych mechanizmów komórkowych i cytokinowych8.

Cytokiny prozapalne i mikrośrodowisko szpiku

Istotną cechą biologiczną mielofibrozy jest znaczne podwyższenie stężenia cytokin prozapalnych we krwi obwodowej9. Profil cytokin zapalnych w mielofibrozie jest jednocześnie konsekwencją obecności złośliwego klonu komórkowego oraz integralnym modyfikatorem mikrośrodowiska szpiku kostnego, tym samym promując złośliwą hematopoezę10.

Szczególnie ważną rolę odgrywa transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β), będący pleiotropową cytokiną, która silnie stymuluje fibroblasty do produkcji macierzy pozakomórkowej9. Badania eksperymentalne wykazały, że TGF-β1 odgrywa kluczową rolę w rozwoju włóknienia szpiku kostnego w modelach zwierzęcych9. Zwiększona sygnalizacja TGF-β prowadzi do podwyższenia poziomów różnicowania osteoblastów w szpiku kostnym, zwiększonej apoptozy, zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1 oraz zmniejszonej proteolizy zależnej od ubikwityny9. Kompleksowe mechanizmy działania cytokin prozapalnych w rozwoju włóknienia szpiku zostały szczegółowo opisane Zobacz więcej: Cytokiny prozapalne i włóknienie szpiku kostnego.

Mechanizm włóknienia: Włóknienie szpiku kostnego jest efektem złożonej interakcji między komórkami nowotworowymi a komórkami podpierającymi zrębu poprzez interakcję różnych cytokin zapalnych, takich jak TGF-β. Zwiększone odkładanie włókien retikulinowych i kolagenowych może mieć znaczenie prognostyczne.

Proliferacja megakariocytów i włóknienie szpiku

Centralną rolę w patogenezie mielofibrozy odgrywają nieprawidłowe megakaryocyty, które stanowią główne źródło cytokinowych czynników prozapalnych i profibrotycznych11. Płytki krwi, megakaryocyty i monocyty wydzielają liczne cytokiny, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), interleukina 1 (IL-1), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) oraz podstawowy fibroblastowy czynnik wzrostu (bFGF), które mogą prowadzić do tworzenia fibroblastów i proliferacji macierzy pozakomórkowej11.

Nieprawidłowo proliferujące megakaryocyty produkują cytokiny, takie jak płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), transformujący czynnik wzrostu (TGF) beta oraz podstawowy fibroblastowy czynnik wzrostu (bFGF), które są zaangażowane w nieprawidłową proliferację fibroblastów, prowadzącą do włóknienia12. Dodatkowo, proliferacja śródbłonka i wzrost naczyń włosowatych w szpiku kostnym są obserwowane i mogą być wynikiem produkcji TGF-β i bFGF11.

Neoangiogeneza i pozaszpikowa hematopoeza

Neoangiogeneza stanowi charakterystyczną cechę przewlekłych zaburzeń mieloproliferacyjnych. Około 70% pacjentów z pierwotną mielofibrozą wykazuje znaczne zwiększenie gęstości naczyń krwionośnych w szpiku kostnym13. Neoangiogeneza w pierwotnej mielofibrozie występuje zarówno w hematopoezie śródszpikowej, jak i pozaszpikowej13. Podwyższone stężenie naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu w surowicy zostało postulowane jako podstawowy mechanizm zwiększonej angiogenezy13.

W mielofibrozie pierwotnej, progresywne bliznowacenie lub włóknienie szpiku kostnego prowadzi do pozaszpikowej hematopoezy, czyli tworzenia komórek krwi w miejscach innych niż szpik kostny14. Komórki hematopoetyczne są zmuszane do migracji do innych obszarów, szczególnie do wątroby i śledziony, co powoduje powiększenie tych narządów14. Włóknienie szpiku kostnego prowadzi do pozaszpikowej hematopoezy obejmującej narządy układu siateczkowo-śródbłonkowego, takie jak wątroba i śledziona15.

Zaburzenia mikrośrodowiska szpiku kostnego

Zaburzenia mikrośrodowiska szpiku kostnego odgrywają kluczową rolę w progresji choroby. Rozszerzone komórki linii osteoblastycznej wykazują zwiększoną ekspresję genów zaangażowanych w regulację macierzy pozakomórkowej, adhezję komórkową oraz odpowiedzi zapalne16. Co istotne, zdolność rozszerzonych populacji komórek linii osteoblastycznej do wspierania normalnych hematopoetycznych komórek macierzystych jest zaburzona, co potwierdzają zmniejszona ekspresja czynników retencji tych komórek16.

Nieprawidłowe interakcje między hematopoetycznymi komórkami macierzystymi a ich mikrośrodowiskiem w szpiku kostnym mogą wpływać na progresję choroby17. Jednym z przykładów jest wydzielanie przez mutantne komórki macierzyste z mutacją JAK2V617F interleukiny-1, która aktywuje szlak apoptotyczny w komórkach mezenchymalnych i komórkach Schwanna17. Ponadto, zmutowane megakaryocyty uwalniają nadmierne ilości czynników fibrotycznych, które aktywują komórki mezenchymalne, prowadząc do mielofibrozy17.

Progresja choroby i transformacja nowotworowa

Włóknienie szpiku kostnego stanowi efekt kulminacyjny złożonej interakcji między komórkami nowotworowymi a wspierającymi komórkami zrębu poprzez interakcję różnych cytokin zapalnych, takich jak TGF-β18. Stopień, w jakim włóknienie szpiku kostnego przyczynia się do zdezorganizowanego mikrośrodowiska szpiku kostnego i promuje progresję choroby, a nie jedynie służy jako biomarker odzwierciedlający aktywność choroby, pozostaje niepełnie zrozumiany18.

Transformacja białaczkowa została odnotowana u 8-23% pacjentów w ciągu pierwszych 10 lat choroby19. Pewne mutacje somatyczne, w tym TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2, DNMT3A oraz TP53, są związane z transformacją do ostrej białaczki szpikowej19. Mutacje ASXL1 prowadzą do utraty metylacji histonów zależnej od kompleksu represyjnego polycomb 2 (PRC2), co sprzyja leukemogenezie19.

Pytania i odpowiedzi

Jakie mutacje genowe są odpowiedzialne za rozwój mielofibrozy?

Około 90% pacjentów z mielofibrozą ma mutacje w genach JAK2 (50-65%), CALR (25-35%) lub MPL (5-10%). Wszystkie te mutacje prowadzą do nadaktywacji szlaku JAK-STAT, który kontroluje produkcję komórek krwi.

Dlaczego dochodzi do włóknienia szpiku kostnego w mielofibrozie?

Włóknienie szpiku to proces wtórny wynikający z nadmiernej proliferacji fibroblastów stymulowanych przez cytokiny prozapalne wydzielane przez nieprawidłowe megakaryocyty, szczególnie TGF-β, PDGF i bFGF.

Jaka jest rola cytokin prozapalnych w patogenezie mielofibrozy?

Cytokiny prozapalne, szczególnie TGF-β, są jednocześnie konsekwencją złośliwego klonu komórkowego i modyfikatorem mikrośrodowiska szpiku, promując włóknienie i złośliwą hematopoezę.

Co to jest pozaszpikowa hematopoeza i dlaczego występuje w mielofibrozie?

Pozaszpikowa hematopoeza to produkcja komórek krwi poza szpikiem kostnym, głównie w śledzionie i wątrobie. Występuje gdy progresywne włóknienie szpiku uniemożliwia normalną hematopoezę, zmuszając komórki do migracji do innych narządów.

Czy mielofibroza może przejść w białaczkę?

Tak, transformacja białaczkowa występuje u 8-23% pacjentów w ciągu pierwszych 10 lat. Ryzyko jest zwiększone przy obecności określonych mutacji somatycznych, takich jak TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2, DNMT3A i TP53.

REKLAMA