Hemofilia – przyczyny powstawania i mechanizmy dziedziczenia

Hemofilia jest zaburzeniem krzepnięcia krwi, które w zdecydowanej większości przypadków ma podłoże genetyczne¹. Schorzenie to powstaje w wyniku niedoboru lub nieprawidłowego funkcjonowania czynników krzepnięcia – białek niezbędnych do prawidłowego procesu krzepnięcia krwi². Zrozumienie przyczyn hemofilii jest kluczowe dla pacjentów i ich rodzin, ponieważ pozwala na lepsze planowanie opieki medycznej oraz podejmowanie świadomych decyzji dotyczących planowania rodziny.

Genetyczne podstawy hemofilii

Główną przyczyną hemofilii są mutacje w genach odpowiedzialnych za produkcję czynników krzepnięcia³. Hemofilia A powstaje w wyniku mutacji w genie F8, który koduje czynnik VIII krzepnięcia, natomiast hemofilia B jest spowodowana mutacjami w genie F9 odpowiedzialnym za produkcję czynnika IX⁴. Te mutacje mogą prowadzić do całkowitego braku danego czynnika krzepnięcia lub do produkcji jego nieprawidłowej, niefunkcjonalnej formy⁵.

Naukowcy zidentyfikowali ponad 1000 różnych mutacji w genach kodujących czynniki VIII i IX³. Różnorodność tych mutacji tłumaczy, dlaczego objawy hemofilii mogą się różnić między pacjentami – od łagodnych form schorzenia do ciężkich postaci z częstymi spontanicznymi krwawieniami. Mutacje punktowe stanowią najczęstszy typ zmian genetycznych, ale występują również delecje, insercje oraz większe przearanżowania chromosomowe⁶.

Wzorce dziedziczenia hemofilii

Hemofilia A i B dziedziczą się w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X⁷. Oznacza to, że geny odpowiedzialne za te schorzenia znajdują się na chromosomie X, co ma fundamentalne znaczenie dla wzorców dziedziczenia. Mężczyźni posiadają tylko jeden chromosom X (otrzymany od matki), podczas gdy kobiety mają dwa chromosomy X (jeden od każdego z rodziców)⁸.

Z tego powodu mężczyźni są znacznie bardziej narażeni na rozwój hemofilii – jeśli odziedziczą chromosom X z mutacją, automatycznie rozwijają schorzenie, ponieważ nie mają drugiego chromosomu X, który mógłby skompensować defekt². Kobiety z jedną kopią zmutowanego genu nazywane są nosicielkami i zazwyczaj nie wykazują objawów lub mają łagodne objawy, ponieważ drugi, prawidłowy chromosom X może częściowo kompensować defekt⁹.

Jeśli kobieta jest nosicielką hemofilii, każdy jej syn ma 50% szansy odziedziczenia zmutowanego chromosomu X i rozwoju hemofilii¹⁰. Córki takiej kobiety mają 50% szansy stania się nosicielkami. Mężczyzna z hemofilią nie może przekazać schorzenia swoim synom (przekazuje im chromosom Y), ale wszystkie jego córki będą nosicielkami, ponieważ odziedziczą jego jedyny chromosom X z mutacją¹¹.

Spontaniczne mutacje genetyczne

Około 30% wszystkich przypadków hemofilii A i B powstaje w wyniku spontanicznych mutacji genetycznych, które nie są dziedziczone od rodziców²¹². Oznacza to, że dziecko może urodzić się z hemofilią, mimo że w rodzinie nie ma historii tego schorzenia. Te spontaniczne mutacje, zwane również mutacjami de novo, mogą wystąpić podczas formowania się komórek rozrodczych (gamet) u jednego z rodziców lub we wczesnym rozwoju płodu¹³.

Spontaniczne mutacje są szczególnie częste w przypadku ciężkich form hemofilii¹⁴. W niektórych badaniach wykazano, że 55% pacjentów z ciężką hemofilią A i 43% z ciężką hemofilią B to przypadki sporadyczne, gdzie matka nie jest nosicielką. W łagodnych i umiarkowanych postaciach hemofilii około 30% przypadków ma charakter sporadyczny.

Nabyta postać hemofilii

Chociaż hemofilia jest głównie schorzeniem genetycznym, istnieje również bardzo rzadka postać nabyta, która może rozwinąć się w dowolnym momencie życia¹. Nabyta hemofilia powstaje, gdy system immunologiczny organizmu błędnie zaczyna atakować własne czynniki krzepnięcia, najczęściej czynnik VIII¹⁵. Jest to zaburzenie autoimmunologiczne, które może dotknąć zarówno mężczyzn, jak i kobiety w równym stopniu¹⁶.

Nabyta hemofilia najczęściej występuje u osób w wieku 60-80 lat oraz u kobiet w ciąży lub po porodzie¹⁶. Schorzenie to może być związane z różnymi stanami chorobowymi, takimi jak choroby autoimmunologiczne (reumatoidalne zapaleniestawów, toczeń rumieniowaty układowy), nowotwory, choroby zapalne jelit, czy reakcje na niektóre leki¹⁷. W około 50% przypadków nie udaje się zidentyfikować konkretnej przyczyny rozwoju nabytej hemofilii¹⁷. Zobacz więcej: Nabyta hemofilia - przyczyny i mechanizmy rozwoju

Czynniki ryzyka rozwoju hemofilii

Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju hemofilii jest posiadanie historii rodzinnej tego schorzenia⁷. Płeć męska również stanowi znaczący czynnik ryzyka ze względu na wzorzec dziedziczenia sprzężony z chromosomem X¹⁸. Chłopcy urodzeni z matek będących nosicielkami mają 50% prawdopodobieństwa odziedziczenia hemofilii.

W przypadku nabytej hemofilii czynniki ryzyka są odmienne i obejmują zaawansowany wiek (szczególnie 60-80 lat), ciążę, obecność chorób autoimmunologicznych, nowotworów czy przyjmowanie określonych leków¹⁹. Warto podkreślić, że nabyta hemofilia może czasami ustąpić samoistnie, w przeciwieństwie do postaci dziedzicznej, która jest stanem trwałym.

Różnice między typami hemofilii

Hemofilia A, spowodowana niedoborem czynnika VIII, stanowi około 80% wszystkich przypadków hemofilii²⁰. Hemofilia B, związana z niedoborem czynnika IX, odpowiada za pozostałe 20% przypadków. Większa częstość hemofilii A wynika z faktu, że gen czynnika VIII jest znacznie większy niż gen czynnika IX, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia w nim mutacji²¹.

Istnieje również rzadsza postać – hemofilia C, spowodowana niedoborem czynnika XI²². W przeciwieństwie do hemofilii A i B, hemofilia C dziedziczy się w sposób autosomalny, co oznacza, że może dotykać zarówno mężczyzn, jak i kobiety w równym stopniu, ponieważ gen odpowiedzialny za czynnik XI nie znajduje się na chromosomie X. Zobacz więcej: Hemofilia typu C - odrębne mechanizmy genetyczne i dziedziczenie

Znaczenie poradnictwa genetycznego

Ze względu na genetyczne podłoże hemofilii, poradnictwo genetyczne odgrywa kluczową rolę w opiece nad rodzinami dotkniętymi tym schorzeniem²³. Specjaliści genetyki medycznej mogą pomóc w ocenie ryzyka dziedziczenia, wyjaśnieniu wzorców dziedziczenia oraz doradztwie dotyczącym planowania rodziny. Dostępne są również badania prenatalne, które pozwalają na wczesne wykrycie hemofilii u płodu.

Dla rodzin z historią hemofilii szczególnie ważne jest przeprowadzenie badań genetycznych u potencjalnych nosicielek oraz monitoring objawów u noworodków płci męskiej⁹. Wczesne rozpoznanie hemofilii pozwala na odpowiednie przygotowanie się do porodu i natychmiastowe wdrożenie właściwej opieki medycznej, co znacznie poprawia rokowanie i jakość życia dziecka.