Etiologia erytrocytozy - pierwotne i wtórne przyczyny zwiększonej produkcji

Erytrocytoza, charakteryzująca się zwiększoną liczbą czerwonych krwinek we krwi, może mieć różnorodne przyczyny1. Zrozumienie mechanizmów prowadzących do tego stanu jest kluczowe dla właściwej diagnostyki i leczenia. Przyczyny erytrocytozy można podzielić na kilka głównych kategorii, z których każda wymaga odmiennego podejścia terapeutycznego.

Podział etiologiczny erytrocytozy

Erytrocytoza może być sklasyfikowana na podstawie mechanizmu jej powstawania2. Podstawowy podział obejmuje erytrocytozę bezwzględną, spowodowaną rzeczywistym wzrostem masy czerwonych krwinek, oraz erytrocytozę względną, będącą wynikiem zmniejszenia objętości osocza2. Erytrocytoza bezwzględna może być z kolei podzielona na pierwotną, wynikającą z klonalnych chorób szpiku kostnego, oraz wtórną, będącą odpowiedzią fizjologiczną na zwiększone stężenie erytropoetyny lub niedotlenienie tkanek2.

Ważne: Rozróżnienie między erytrocytozą pierwotną a wtórną jest fundamentalne dla wyboru właściwego leczenia. Erytrocytoza pierwotna wymaga zazwyczaj leczenia mielosupresyjnego, podczas gdy w przypadku wtórnej kluczowe jest leczenie choroby podstawowej3.

Erytrocytoza pierwotna – przyczyny genetyczne

Erytrocytoza pierwotna charakteryzuje się autonomiczną produkcją nadmiaru czerwonych krwinek, najczęściej w wyniku czerwienicy prawdziwej2. Jest to nowotwór mieloproliferacyjny, który może przebiegać bezobjawowo lub manifestować się zakrzepicą, objawami konstytucyjnymi lub naczyniowo-ruchowymi oraz powiększeniem śledziony2. W 98% przypadków czerwienicy prawdziwej stwierdza się mutację typu gain-of-function w genie kinazy Janusa 2 (JAK2)3. Ta mutacja prowadzi do utraty auto-inhibicyjnej domeny pseudo-kinazowej JAK2, co skutkuje jej konstytutywną aktywacją4.

Inne rzadsze przyczyny erytrocytozy pierwotnej obejmują wrodzone mutacje receptora erytropoetyny (EPOR) oraz nabyte przyczyny jak mutacje genetyczne LNK5. Rodzinna erytrocytoza może wynikać z mutacji w genach EPOR, VHL, EGLN1 lub EPAS16. Białka produkowane przez geny VHL, EGLN1 i EPAS1 są również zaangażowane w produkcję czerwonych krwinek, odgrywając rolę w regulacji erytropoetyny6. Szczegółowe omówienie mechanizmów genetycznych znajdziesz w Zobacz więcej: Genetyczne przyczyny erytrocytozy - mutacje i dziedziczne formy.

Erytrocytoza wtórna – czynniki zewnętrzne

Erytrocytoza wtórna, która jest częstsza niż czerwienica prawdziwa, ma szeroki zakres przyczyn obejmujący choroby płuc powodujące niedotlenienie, wrodzone wady serca z przeciekiem, leki (np. testosteron) oraz nowotwory produkujące erytropoetynę2. Najczęstszą przyczyną wtórnej erytrocytozy są stany prowadzące do deprywacji tlenowej, które mogą wynikać z palenia papierosów, ciężkich chorób płuc jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), wad wrodzonych serca, zatrucia tlenkiem węgla czy przebywania na dużych wysokościach7.

Inne przyczyny erytrocytozy wtórnej obejmują problemy z nerkami, w tym guzy, torbiele i zwężenie tętnic prowadzących do nerek8. Guzy wątroby, mózgu lub nadnerczy również mogą być odpowiedzialne za rozwój tego stanu8. Hormony męskie, takie jak testosteron, stymulują produkcję erytropoetyny8. Problemy zmniejszające przepływ krwi do nerek, takie jak guzy, torbiele i zwężenie tętnic prowadzących do nerek, zwiększają wydzielanie erytropoetyny8. Dokładne omówienie mechanizmów wtórnej erytrocytozy przedstawiono w Zobacz więcej: Wtórne przyczyny erytrocytozy - choroby i czynniki zewnętrzne.

Uwaga: U pacjentów palących papierosy odwracalna erytrocytoza wynika głównie z niedotlenienia tkanek spowodowanego podwyższonym stężeniem karboksyhemoglobiny we krwi, zazwyczaj z towarzyszącym zmniejszeniem objętości osocza9.

Przyczyny związane z nowotworem

Erytrocytoza związana z nowotworem może wystąpić, gdy guzy nerek, torbiele, naczyniaki wątroby, naczyniaki móżdżku lub mięśniaki macicy wydzielają erytropoetynę9. Wydzielanie erytropoetyny lub białek podobnych do erytropoetyny przez złośliwy nowotwór jest rzadką, ale ważną przyczyną erytrocytozy10. Na przykład, rak nerkowokomórkowy może manifestować się erytrocytozą wtórną do nadmiernej produkcji erytropoetyny, a krwiomocz może być wczesnym objawem11.

Patologiczne wydzielanie erytropoetyny może wystąpić w wyniku nowotworów takich jak naczyniaki móżdżku, oponiak, gruczolak/rak przytarczyc, rak wątrobowokomórkowy, rak nerkowokomórkowy i pheochromocytoma12. Zewnętrzna erytropoetyna może wynikać z podawania leków, zarówno przez lekarza, jak i nielegalnie, włączając erytropoetynę (EPO) i androgeny12.

Czynniki środowiskowe i stylu życia

Palenie papierosów jest jedną z najczęstszych przyczyn erytrocytozy wtórnej13. Przewlekłe niedotlenienie tętnicze (stężenie tlenu w hemoglobinie tętniczej poniżej 92%) zazwyczaj spowodowane chorobą płuc, przeciekami wewnątrzsercowymi z prawej do lewej strony, transplantacją nerki, przedłużoną ekspozycją na duże wysokości lub zespołami hipoventylacji, często prowadzi do rozwoju erytrocytozy9.

Przebywanie na dużych wysokościach może prowadzić do rozwoju erytrocytozy kompensacyjnej jako fizjologicznej odpowiedzi na niedotlenienie tkanek z powodu zmniejszonego stężenia tlenu w powietrzu atmosferycznym14. Przewlekła obturacyjna choroba płuc często wynika z dużej wentylacji w jednostkach o słabej wymianie gazowej (wysokie współczynniki wentylacja-perfuzja)14. Hipoventylacja pęcherzykowa może wynikać z oddychania okresowego i desaturacji tlenowej (bezdech senny) lub chorobliwej otyłości (zespół Pickwicka)14.

Przyczyny polekowe i jatrogeniczne

Stosowanie estrów androgenowych u mężczyzn z hipogonadyzmem może prowadzić do erytrocytozy15. Częstość występowania erytrocytozy związanej z testosteronem może być niższa u mężczyzn otrzymujących podawanie testosteronu w stanie stacjonarnym farmakokinetycznym, jak ma to miejsce po podskórnej implantacji peletek testosteronu, niż u mężczyzn otrzymujących domięśniowe iniekcje krótko działających estrów androgenowych15.

Erytrocytoza wtórna została zgłoszona jako zjawisko paraneoplastyczne u pacjentów z rakiem jąder15. Nietypowe przyczyny obejmują niektóre zaburzenia wrodzone, takie jak hemoglobinopatia o wysokim powinowactwie do tlenu, mutacje receptora erytropoetyny, erytrocytoza czuwaska (w której mutacja w genie VHL wpływa na szlak wykrywania niedotlenienia i zwiększa produkcję erytropoetyny), przecieki tętniczo-żylne z prawej do lewej strony w płucach oraz mutacje hydroksylazy prolinowej 2 i czynnika indukowanego niedotlenieniem 2 alfa (HIF-2)13.

Idiopatyczna erytrocytoza

Pewna część pacjentów nie ma możliwej do zidentyfikowania przyczyny erytrocytozy i w związku z tym opisuje się ją jako idiopatyczną erytrocytozę16. W ponad 70% przypadków przyczyna pozostaje nieznana i stan jest określany jako idiopatyczny17. Badania sugerują, że znaczna część przypadków idiopatycznej erytrocytozy może być reprezentowana przez zaburzenia zarodkowe, charakteryzujące się obecnością powtarzających się wariantów zarodkowych występujących w szlakach JAK/STAT, niedotlenienia i metabolizmu żelaza18.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są główne przyczyny erytrocytozy?

Główne przyczyny erytrocytozy obejmują mutacje genetyczne (jak w czerwienicy prawdziwej), choroby płuc, palenie papierosów, życie na dużych wysokościach, choroby nerek, guzy produkujące erytropoetynę oraz stosowanie niektórych leków jak testosteron.

Czym różni się erytrocytoza pierwotna od wtórnej?

Erytrocytoza pierwotna wynika z wewnętrznych defektów w szpiku kostnym (najczęściej mutacja JAK2), podczas gdy wtórna jest odpowiedzią na czynniki zewnętrzne jak niedotlenienie, choroby płuc czy leki.

Czy palenie papierosów może powodować erytrocytozę?

Tak, palenie papierosów jest jedną z najczęstszych przyczyn erytrocytozy wtórnej. Prowadzi do niedotlenienia tkanek przez zwiększenie poziomu karboksyhemoglobiny we krwi.

Jakie mutacje genetyczne powodują erytrocytozę?

Najczęstsza mutacja to JAK2 V617F występująca w 98% przypadków czerwienicy prawdziwej. Inne mutacje obejmują geny EPOR, VHL, EGLN1, EPAS1 oraz rzadkie mutacje w genach hemoglobiny.

Czy wszystkie przypadki erytrocytozy mają znaną przyczynę?

Nie, w ponad 70% przypadków przyczyna pozostaje nieznana i określana jest jako erytrocytoza idiopatyczna. Badania sugerują, że wiele z tych przypadków może mieć podłoże genetyczne.

REKLAMA