Wtórne przyczyny erytrocytozy – choroby i czynniki zewnętrzne

Erytrocytoza wtórna stanowi odpowiedź organizmu na różnorodne czynniki zewnętrzne i jest znacznie częstsza niż forma pierwotna¹. Charakteryzuje się zwiększoną produkcją czerwonych krwinek w odpowiedzi na wzmożoną stymulację przez erytropoetynę lub inne czynniki wzrostu². Zrozumienie mechanizmów prowadzących do wtórnej erytrocytozy jest fundamentalne dla właściwego leczenia, które powinno być skierowane na przyczynę podstawową.

Niedotlenienie jako główna przyczyna

Najczęstszą przyczyną erytrocytozy wtórnej są stany prowadzące do uogólnionego lub miejscowego niedotlenienia tkanek³. Fizjologicznym bodźcem dla produkcji erytropoetyny jest niedotlenienie, dlatego produkcja erytropoetyny może być odpowiednia (w odpowiedzi na niedotlenienie), chociaż nadmierna, lub nieodpowiednia (niezależna od niedotlenienia)⁴.

Pacjenci z przewlekłym niedotlenieniem tętniczym (stężenie tlenu w hemoglobinie tętniczej poniżej 92%) zazwyczaj spowodowanym chorobą płuc, przeciekami wewnątrzsercowymi z prawej do lewej strony, transplantacją nerki, przedłużoną ekspozycją na duże wysokości lub zespołami hipoventylacji, często rozwijają erytrocytozę⁵. Niedotlenienie komórkowe może wystąpić z powodu każdej przyczyny, która wyzwala uwolnienie erytropoetyny z komórek wyścielających naczynia włoskowate okołocewkowe nerek⁶.

Choroby płuc i układu oddechowego

Przewlekła obturacyjna choroba płuc jest często spowodowana dużą wentylacją w jednostkach o słabej wymianie gazowej (wysokie współczynniki wentylacja-perfuzja)². POChP może powodować wzrost erytropoetyny z powodu niewystarczającej ilości tlenu docierającego do tkanek organizmu⁷. Hipoventylacja pęcherzykowa może wynikać z oddychania okresowego i desaturacji tlenowej (bezdech senny) lub chorobliwej otyłości (zespół Pickwicka)².

Bezdech senny i przewlekła obturacyjna choroba płuc to jedne z najczęstszych przyczyn erytrocytozy wtórnej związanych z niedotlenieniem⁸. Choroby serca i płuc, infekcja lub podstawowa anemia mogą być przyczynami przewlekłego niedotlenienia prowadzącego do erytrocytozy wtórnej⁸. Ciężkie choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), wady wrodzone serca, zatrucie tlenkiem węgla oraz przebywanie na dużych wysokościach to główne czynniki ryzyka⁹.

Wpływ palenia papierosów

U pacjentów palących papierosy odwracalna erytrocytoza wynika głównie z niedotlenienia tkanek spowodowanego podwyższonym stężeniem karboksyhemoglobiny we krwi, zazwyczaj z towarzyszącym zmniejszeniem objętości osocza⁵. Narażenie na tlenek węgla, na przykład przez palenie lub pracę w tunelach samochodowych, skutkuje stanem nabytym¹⁰.

Palenie papierosów może prowadzić do przewlekłego niedotlenienia (niskich poziomów tlenu), skłaniając organizm do produkcji większej liczby czerwonych krwinek¹¹. Palenie jest również czynnikiem, który może zmniejszać zdolność przenoszenia tlenu przez krew¹¹. Palenie papierosów, niedotlenienie i choroby płuc to najczęstsze przyczyny wtórnej erytrocytozy¹².

Czynniki wysokościowe i środowiskowe

Z powodu zmniejszonego stężenia tlenu w powietrzu atmosferycznym na dużych wysokościach, ludzie mieszkający w tych miejscach mogą rozwinąć kompensacyjną erytrocytozę jako fizjologiczną odpowiedź na niedotlenienie tkanek². Życie na dużych wysokościach może prowadzić do wtórnej erytrocytozy z powodu niższych poziomów tlenu w atmosferze, co skłania organizm do produkcji większej liczby czerwonych krwinek w celu kompensacji zmniejszonej dostępności tlenu¹⁴.

Wzrost hematokrytu jest normalnym mechanizmem kompensacyjnym u niemowląt z powodu względnego niedotlenienia tkanek w środowisku wewnątrzmacicznym¹⁵. Osoby mieszkające na dużych wysokościach są narażone na większe ryzyko z powodu niższych poziomów tlenu¹⁶. Przewlekła ekspozycja na duże wysokości może prowadzić do fizjologicznej adaptacji w postaci zwiększonej produkcji czerwonych krwinek.

Choroby nerek i guzy produkujące erytropoetynę

Upośledzona perfuzja nerek, która może prowadzić do stymulacji produkcji erytropoetyny, jest zazwyczaj spowodowana miejscowym niedotlenieniem nerek w nieobecności niedotlenienia systemowego¹⁰. Łagodne zmiany nerkowe, takie jak wodonercze i torbiele, mogą stymulować produkcję EPO, prawdopodobnie z powodu zaburzonego przepływu krwi przez nerki przez mechanizmy uciskowe lub naczynioskurczowe¹⁰.

Erytrocytoza związana z nowotworem może wystąpić, gdy guzy nerek, torbiele, naczyniaki wątroby, naczyniaki móżdżku lub mięśniaki macicy wydzielają erytropoetynę⁵. Złośliwe i łagodne guzy wydzielające EPO obserwowano u pacjentów z rakami nerek, naczyniakami móżdżku, rakami nadnerczy, gruczolakami nadnerczy, naczyniakami wątroby i mięśniakami macicy¹⁰. Problem z nerkami, taki jak rak nerki lub zwężenie tętnic dostarczających krew do nerek, może być przyczyną wtórnej erytrocytozy⁷.

Czynniki hormonalne i polekowe

Hormony męskie, takie jak testosteron, stymulują produkcję erytropoetyny¹⁷. Stosowanie estrów androgenowych u mężczyzn z hipogonadyzmem może prowadzić do erytrocytozy¹⁸. Częstość występowania erytrocytozy związanej z testosteronem może być niższa u mężczyzn otrzymujących podawanie testosteronu w stanie stacjonarnym farmakokinetycznym¹⁸.

Inny typ erytrocytozy wtórnej, zwany erytrocytozą związaną z endokrynopatią, wynika z działania hormonów innych niż EPO (np. kortyzol, testosteron, tyroksyna, hormon wzrostu), które stymulują erytropoezę¹⁹. Hormony (np. kortyzol u psów, tyroksyna i hormon wzrostu u kotów) mogą bezpośrednio lub pośrednio stymulować erytropoezę²⁰. Nielegalnie stosowane steroidy anaboliczne do budowania mięśni i siły mogą również zwiększać masę czerwonych krwinek przez stymulowanie endogennych poziomów EPO w surowicy²¹.

Rzadkie przyczyny wtórnej erytrocytozy

Mutanty hemoglobiny związane z silnym wiązaniem tlenu i niezdolnością do dostarczania tlenu w krwi żylnej mogą powodować wysokie poziomy EPO²¹. Mutacja genu von Hippel-Lindau skutkuje erytrocytozą przez zmianę białka von Hippel-Lindau, które odgrywa ważną rolę w wykrywaniu niedotlenienia i wiąże się z hydroksylowanym HIF1-alpha²¹.

Erytrocytoza czuwaska jest spowodowana autosomalną recesywną mutacją genu von Hippel-Lindau, która skutkuje zwiększoną regulacją genu docelowego HIF1-alpha i powoduje podwyższenie poziomów EPO²¹. Erytrocytoza wtórna została zgłoszona jako zjawisko paraneoplastyczne u pacjentów z rakiem jąder¹⁸. W rzadkich przypadkach niektóre guzy mogą powodować erytrocytozę przez wydzielanie zbyt dużej ilości erytropoetyny (EPO), hormonu wydzielanego przez nerki, który stymuluje wzrost czerwonych krwinek²².