Patogeneza drgawek – mechanizmy powstawania napadów

Drgawki są klinicznym objawem nieprawidłowej, nadmiernej i hipersynchronicznej aktywności elektrycznej populacji neuronów korowych¹. Patogeneza drgawek stanowi złożony proces, w którym kluczową rolę odgrywa zaburzenie równowagi między pobudzającymi a hamującymi sygnałami w mózgu. Zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw powstawania napadów drgawkowych jest niezbędne dla opracowania skutecznych metod leczenia i może pomóc w lepszej opiece nad pacjentami z padaczką.

Podstawowe mechanizmy patogenezy drgawek

W warunkach fizjologicznych mózg utrzymuje delikatną równowagę między pobudzającą transmisją synaptyczną (głównie za pośrednictwem glutaminianu) a hamującą transmisją (przede wszystkim poprzez GABA)². Nadmiar pobudzenia lub niewydolność hamowania może zaburzyć tę równowagę, promując hipersynchroniczne wyładowania neuronalne charakterystyczne dla drgawek. Na poziomie komórkowym drgawki odzwierciedlają zaburzenie normalnej równowagi między pobudzającą a hamującą transmisją neuroprzekaźnikową.

Podstawą każdego napadu drgawkowego jest nadmierna i hipersynchroniczna aktywność elektryczna neuronów³. Oznacza to, że neurony stają się nadmiernie aktywne i kolektywnie „przeładowują się”. Zwykle dzieje się tak z powodu braku równowagi między pobudzeniem a hamowaniem neuronalnym w mózgu, powodując przeciążenie pobudzające.

Inicjacja i propagacja drgawek

Inicjacja napadu drgawkowego charakteryzuje się dwoma równoczesnymi zdarzeniami: wysokoczęstotliwościowymi seriami potencjałów czynnościowych oraz hipersynchronizacją populacji neuronalnej¹. Aktywność wybuchowa wynikająca z względnie przedłużonej depolaryzacji błony neuronalnej jest spowodowana napływem pozakomórkowego wapnia, co prowadzi do otwarcia napięciozależnych kanałów sodowych, napływu sodu i generowania powtarzających się potencjałów czynnościowych.

Propagacja drgawek, czyli proces, w którym napad ogniskowy rozprzestrzenia się w obrębie mózgu, występuje, gdy następuje wystarczająca aktywacja do rekrutacji okolicznych neuronów⁴. Hipersynchroniczne wyładowania występujące podczas napadu mogą rozpocząć się w bardzo dyskretnym regionie kory, a następnie rozprzestrzenić się na sąsiednie regiony.

Proces epileptogenezy

Epileptogeneza to sekwencja zdarzeń, która przekształca normalną sieć neuronalną w sieć hiperpobudliwą¹. Jest to proces, w którym normalnie funkcjonujący mózg ulega zmianom prowadzącym do rozwoju padaczki, obejmującym różne czynniki⁵. Zmiany występujące w tym okresie mogą obejmować opóźnioną nekrozę hamujących interneuronów lub pobudzających interneuronów je napędzających, lub kiełkowanie kolateralnych aksonów prowadzące do obwodów rewerbujących lub samonapędzających się.

Epileptogeneza jest wpływana przez czynniki obejmujące stres oksydacyjny, neurochemiczne zmiany w mózgu spowodowane przez neurotransmitery i kanały jonowe, fluktuacje stężenia jonów, zmiany w receptorach powierzchniowych komórek oraz obecność stanu zapalnego⁶. Proces ten może być także modulowany przez czynniki epigenetyczne, które nie są związane ze zmianami w sekwencji DNA, ale raczej z regulacją transkrypcyjną lub potranskrypcyjną⁷.

Zaburzenia równowagi jonowej i kanałów jonowych

Nierównowagi jonowe w sieciach neuronalnych przyczyniają się do złożoności napadów padaczkowych, obejmując zmiany w napięciowych kanałach sodowych i potasowych oraz tworzenie różnorodnych podtypów kanałów jonowych⁸. Fundamentalna fizjologia napadu padaczkowego obejmuje niestabilność błony komórkowej lub otaczających lub sąsiadujących komórek wspierających.

Na poziomie komórkowym drgawki rozpoczynają się od pobudzenia podatnych neuronów mózgowych, co prowadzi do synchronicznych wyładowań coraz większych grup połączonych neuronów⁹. Nierównowaga nadmiernego pobudzenia i zmniejszonego hamowania inicjuje nieprawidłową aktywność elektryczną. Te elektryczne paroksyzmalne przesunięcia depolaryzacyjne wydają się wyzwalać aktywność padaczkową.

Rola stanów zapalnych

Stan zapalny odgrywa istotną rolę w progresji epileptogenezy⁶. Prozapalne cytokiny z aktywowanych komórek mikrogleju i astrocytów w tkance padaczkowej inicjują kaskadę zapalną, zwiększając pobudliwość neuronalną i wyzwalając aktywność padaczkową⁵. Aktywowane są zarówno wrodzone, jak i nabyte systemy immunologiczne u pacjentów z padaczką.

Mikroglej i astrocyty jako komórki glejowe i nieneuronalne części centralnego systemu nerwowego są źródłem prozapalnych cytokin w tkance padaczkowej¹⁰. Cytokiny zapalne odgrywają rolę w zmianie pobudliwości neuronalnej, wytwarzaniu toksycznych mediatorów i zwiększaniu przepuszczalności bariery krew-mózg. W podatnym, niedojrzałym ośrodkowym systemie nerwowym zwiększona pobudliwość neuronalna promuje drgawki, a cytokiny wytwarzane i uwalniane podczas ostrych odpowiedzi zapalnych towarzyszących gorączce odgrywają rolę w zwiększaniu pobudliwości neuronalnej¹¹.

Szlaki molekularne i genetyczne

Nadmierna aktywacja szlaku sygnałowego mTOR bezpośrednio wpływa na progresję epileptogenezy i pobudliwość neuronalną⁵¹⁰. Szlak mTOR wpływa na epileptogenezę, oddziałując na pobudliwość neuronalną i tworzenie synaps, przy czym mutacje genetyczne przyczyniają się do zespołów padaczkowych, a modulacja autofagii odgrywa rolę w inicjacji napadów.

Osoby z padaczką mają obwody mózgowe połączone w sposób, który sprawia, że sieci neuronalne są bardziej podatne na przepięcia pobudzenia przekraczające krytyczny próg napadowy z powodu nieprawidłowych mechanizmów regulacyjnych spowodowanych mutacjami genetycznymi w kanałach jonowych, podjednostkach receptorów i/lub szlakach sygnalizacyjnych¹². Te zmiany genetyczne mogą być dziedziczne lub nabyte przez infekcje, zmiany chorobowe lub nadużywanie narkotyków.

Mechanizmy specyficzne dla różnych typów drgawek

Patofizjologia napadów o początku ogniskowym różni się od mechanizmów leżących u podstaw napadów o początku uogólnionym¹³. Ogólnie rzecz biorąc, pobudliwość komórkowa jest zwiększona, ale mechanizmy synchronizacji wydają się znacznie różnić między tymi dwoma typami napadów. Najlepiej rozumianym przykładem mechanizmów patofizjologicznych napadów uogólnionych jest interakcja wzgórzowo-korowa, która może leżeć u podstawy typowych napadów nieobecności¹⁴. Zobacz więcej: Mechanizmy molekularne i komórkowe patogenezy drgawek

Zakłócenie obwodów łączących wzgórze i korę mózgową stanowi mechanizm napędowy padaczki nieobecności⁷. Hipokamp, który uczestniczy w pamięci i nawigacji przestrzennej, ma również skomplikowane połączenia z korą, które przyczyniają się do regulacji aktywności mózgu. Zmiany w tych połączeniach mogą prowadzić do rozwoju różnych typów napadów drgawkowych. Zobacz więcej: Sieci neuronalne i obwody mózgowe w patogenezie drgawek

Znaczenie kliniczne i perspektywy terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów patogenezy drgawek ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych. Współczesne leki przeciwpadaczkowe działają głównie poprzez modyfikację procesów neuronalnych w celu faworyzowania hamowania nad pobudzeniem, tym samym zatrzymując lub zapobiegając aktywności napadowej¹⁵. Znajomość specyficznych mechanizmów molekularnych pozwala na opracowanie bardziej ukierunkowanych terapii.

Badania nad patogenezą drgawek otwierają nowe możliwości terapeutyczne, takie jak modulacja szlaków adenozynowych, interwencje przeciwzapalne czy terapie genowe. Lepsze zrozumienie tych mechanizmów może prowadzić do opracowania leków o większej skuteczności i mniejszych działaniach niepożądanych, co jest szczególnie ważne u pacjentów z lekooporną padaczką.