Przyczyny choroby Gauchera - mutacje genowe i dziedziczenie autosomalnie recesywne

Choroba Gauchera jest rzadkim schorzeniem genetycznym, którego podstawową przyczyną są mutacje w genie GBA1 (dawniej nazywanym GBA), zlokalizowanym na chromosomie 112. Gen ten zawiera instrukcje niezbędne do produkcji enzymu zwanego glukocerebrozydata (GCase), który pełni kluczową rolę w procesach metabolicznych zachodzących w komórkach34.

Podstawowy mechanizm genetyczny

Glukocerebrozydata jest enzymem lizosomowym odpowiedzialnym za rozkład glukocerebrozydów – tłuszczowych substancji obecnych w błonach komórkowych2. W warunkach prawidłowych enzym ten hydrolizuje glukocerebrozyd na glukozę i ceramid, umożliwiając prawidłowe funkcjonowanie komórki4. Mutacje w genie GBA1 prowadzą do znacznego zmniejszenia lub całkowitego wyeliminowania aktywności tego enzymu4.

Niedobór funkcjonalnego glukocerebrozydata powoduje nagromadzenie się glukocerebrozydów i związanych z nimi substancji w komórkach, szczególnie w makrofagach12. Te przepełnione makrofagi, nazywane komórkami Gauchera, infiltrują różne narządy, w tym wątrobę, śledzionę i szpik kostny, powodując charakterystyczne objawy choroby5.

Ważne: Zidentyfikowano ponad 400 różnych mutacji w genie GBA1, które mogą prowadzić do rozwoju choroby Gauchera67. Najczęstsze mutacje to N370S, L444P, 84GG i IVS2+1, które łącznie stanowią 80-90% wszystkich mutacji wykrywanych u osób pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego8.

Sposób dziedziczenia choroby

Choroba Gauchera dziedziczy się w sposób autosomalnie recesywny910. Oznacza to, że aby rozwinąć chorobę, osoba musi odziedziczyć po jednej kopii zmutowanego genu GBA1 od każdego z rodziców1112. Rodzice będący nosicielami jednej kopii zmutowanego genu zazwyczaj nie wykazują objawów choroby, ponieważ jedna prawidłowa kopia genu jest wystarczająca do produkcji odpowiedniej ilości enzymu13.

Prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u potomstwa dwojga nosicieli wynosi 25% przy każdej ciąży59. Istnieje również 50% prawdopodobieństwa narodzenia dziecka będącego nosicielem oraz 25% szansy na urodzenie dziecka z dwoma prawidłowymi kopiami genu9.

Czynniki ryzyka i predyspozycje populacyjne

Choroba Gauchera wykazuje wyraźne predyspozycje populacyjne. Osoby pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego (wschodnio- i środkowoeuropejskiego) mają znacznie wyższe ryzyko rozwoju tej choroby910. W tej populacji częstość nosicielstwa wynosi około 1 na 12-15 osób, a częstość występowania choroby szacuje się na 1 przypadek na 800 urodzeń1415.

W populacji ogólnej częstość występowania choroby Gauchera jest znacznie niższa i wynosi około 1 na 40 000 do 60 000 urodzeń1516. Typ 1 choroby Gauchera, będący najłagodniejszą postacią, stanowi ponad 90% przypadków wśród osób pochodzenia europejskiego17.

Rzadkie przyczyny alternatywne

Bardzo rzadko choroba Gauchera może być spowodowana niedoborem aktywatora enzymu GCase, zwanego saposyną C, bez występowania niedoboru samego enzymu1618. Ta forma choroby wynika z mutacji w genie PSAP, a nie w genie GBA118.

Uwaga: Pomimo znajomości dokładnych przyczyn genetycznych większości form choroby Gauchera, dokładny mechanizm rozwoju objawów pozostaje nie w pełni wyjaśniony1. Pacjenci z identyczną mutacją mogą wykazywać bardzo różne objawy, co sugeruje wpływ czynników środowiskowych i indywidualnej predyspozycji genetycznej na ekspresję fenotypową choroby19.

Współczesne rozumienie etiologii

Współczesne badania wskazują, że choroba Gauchera może być traktowana jako zaburzenie wieloczynnikowe20. Chociaż podstawową przyczyną są mutacje w genie GBA1, różnorodność objawów klinicznych u pacjentów z identycznymi mutacjami sugeruje udział dodatkowych czynników modyfikujących21. Może to obejmować wpływ innych genów, czynników środowiskowych oraz indywidualnych różnic w metabolizmie komórkowym Zobacz więcej: Molekularne mechanizmy choroby Gauchera - od mutacji do objawów.

Badania genetyczne odgrywają kluczową rolę w diagnostyce choroby Gauchera i identyfikacji nosicieli22. Wczesna diagnoza umożliwia szybsze wdrożenie leczenia, które może spowolnić progresję choroby22. Szczegółowe mechanizmy patogenezy i ich wpływ na różne systemy narządowe stanowią przedmiot intensywnych badań naukowych Zobacz więcej: Czynniki modyfikujące przebieg choroby Gauchera i zmienność fenotypowa.

Pytania i odpowiedzi

Czy choroba Gauchera jest dziedziczna?

Tak, choroba Gauchera jest schorzeniem dziedzicznym, które przekazuje się w sposób autosomalnie recesywny. Oznacza to, że dziecko musi odziedziczyć zmutowany gen GBA1 od obojga rodziców, aby rozwinąć chorobę.

Jakie są przyczyny choroby Gauchera?

Choroba Gauchera jest spowodowana mutacjami w genie GBA1, które prowadzą do niedoboru enzymu glukocerebrozydata. Zidentyfikowano ponad 400 różnych mutacji tego genu, które mogą powodować chorobę.

Dlaczego choroba Gauchera częściej występuje u Żydów aszkenazyjskich?

W populacji żydowskiej aszkenazyjskiej częstość nosicielstwa mutacji genu GBA1 wynosi około 1 na 12-15 osób, podczas gdy w populacji ogólnej jest to około 1 na 125-140 osób. Wynika to z efektu założyciela i genetycznej izolacji tej populacji.

Czy można zapobiec chorobie Gauchera?

Jako choroby genetycznej nie można zapobiec chorobie Gauchera, ale można ją wykryć wcześnie poprzez badania genetyczne. Poradnictwo genetyczne jest szczególnie ważne dla par, w których jedno lub oboje partnerów pochodzą z grup wysokiego ryzyka.

Czy nosiciele choroby Gauchera mają jakieś objawy?

Nosiciele jednej kopii zmutowanego genu GBA1 zazwyczaj nie wykazują objawów choroby Gauchera. Jednak badania wskazują, że mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju choroby Parkinsona w późniejszym życiu.

Powiązane produkty

proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji • 200 j.m.
proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji • 400 j.m.

REKLAMA