Patogeneza brucelozy – mechanizmy rozwoju choroby

Patogeneza brucelozy stanowi złożony proces, w którym kluczową rolę odgrywa unikalna zdolność bakterii z rodzaju Brucella do przeżycia i namnażania się wewnątrz komórek gospodarza¹. Te Gram-ujemne, małe pałeczki charakteryzują się zdolnością do zakażania zarówno komórek fagocytowych, jak i niefagocytowych, co stanowi podstawę ich patogenności¹². Najważniejszą cechą bakterii Brucella jest ich zdolność do przeżycia i namnażania się w makrofagach, gdzie przystosowują się do kwaśnego pH, niskiego poziomu tlenu i ograniczonej dostępności składników odżywczych¹.

Proces patogenezy brucelozy rozpoczyna się od penetracji błon śluzowych przez bakterie, które następnie kolonizują regionalne węzły chłonne³⁴. Po wniknięciu do organizmu następuje aktywacja i gromadzenie się granulocytów w miejscu inokulacji, a następnie bakterie ulegają opsonizacji i są fagocytowane przez granulocyty i monocyty⁴. Jako fakultatywne patogeny wewnątrzkomórkowe, bakterie Brucella przeżywają i namnażają się wewnątrz granulocytów, wykorzystując liczne mechanizmy do unikania lub tłumienia odpowiedzi bakteriobójczej²⁴.

Główne czynniki wirulencji

Patogenność bakterii Brucella opiera się na kilku kluczowych czynnikach wirulencji, które umożliwiają im przeżycie i namnażanie w środowisku wewnątrzkomórkowym¹⁵. Główne czynniki wirulencji obejmują lipopolisacharyd (LPS), system sekrecji typu IV (T4SS) oraz dwuskładnikowy system regulacyjny BvrR/BvrS, które umożliwiają interakcję z powierzchnią komórki gospodarza, tworzenie wczesnych i późnych wakuoli zawierających Brucella (BCV) oraz interakcję z retikulum endoplazmatycznym podczas namnażania bakterii¹.

Lipopolisacharyd (LPS) stanowi główny czynnik wirulencji bakterii Brucella i odgrywa istotną rolę w przeżyciu wewnątrzkomórkowym²⁶. Gładki LPS (S-LPS) pełni rolę w wejściu do komórki i unikaniu odpowiedzi immunologicznej zakażonej komórki, a także zmienia zdolność zakażonej komórki do prezentacji obcych antygenów w systemie prezentacji antygenów MHC klasy II⁶⁷. System ten zapobiega atakom układu immunologicznego na zakażoną komórkę⁶.

System sekrecji typu IV (T4SS) kodowany przez operon virB odpowiada za regulację wewnątrzkomórkowego transportu z autofagosomu do retikulum endoplazmatycznego⁸. Ten system selektywnie transportuje białka i makrocząsteczki przez błony i jest niezbędny do przeżycia wewnątrzkomórkowego bakterii Brucella⁹. Szczegółowe mechanizmy działania tych systemów zostały omówione na dedykowanych podstronach Zobacz więcej: Czynniki wirulencji bakterii Brucella - mechanizmy molekularne oraz Zobacz więcej: Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej przez Brucella.

Mechanizm inwazji i przeżycia wewnątrzkomórkowego

Bakterie Brucella penetrują komórki gospodarza poprzez mechanizm podobny do zamka błyskawicznego⁸. Po wniknięciu do komórek niefagocytowych, bakterie mają tendencję do lokalizowania się w szorstkim retikulum endoplazmatycznym¹⁰. W komórkach fagocytowych wielojądrzastych lub jednojądrzastych wykorzystują wiele mechanizmów do unikania lub tłumienia odpowiedzi bakteriobójczej¹⁰.

Interakcja z wczesną siecią endocytyczną trwa około 10 minut⁸. Ostatnim etapem wewnątrzkomórkowego transportu bakterii Brucella jest nabywanie markerów charakterystycznych dla retikulum endoplazmatycznego: kalneksyny, kalretikuliny i Sec61, chociaż w tym etapie BCV tracą LAMP-1⁸. Mechanizm połączenia BCV-ER pozostaje niejasny⁸.

Unikanie odpowiedzi immunologicznej

Bakterie Brucella rozwinęły zaawansowane strategie unikania odpowiedzi immunologicznej gospodarza¹¹¹². Hamują fagocytozę, redukują aktywność bakteriobójczą, zmniejszają reakcje endotoksyczne i utrudniają prezentację antygenów¹¹. Szczepy z S-LPS są w stanie powstrzymać apoptozę komórek gospodarza poprzez interakcję łańcucha O z czynnikiem martwicy nowotworów (TNF)¹³.

Bakterie Brucella modulują odpowiedź immunologiczną gospodarza, oddziałując na szlaki sygnałowe zaangażowane w odporność wrodzoną, takie jak degradacja adaptera sygnałowego TLR o nazwie MAL¹². Białko TcpB zawierające domenę TIR naśladuje właściwości białka adaptorowego receptora typu toll TIRAP¹⁴. TcpB promuje degradację TIRAP i zakłóca sygnalizację TLR4, co skutkuje hamowaniem produkcji cytokin prozapalnych i dojrzewaniem komórek dendrytycznych¹⁴.

Rozprzestrzenianie i lokalizacja w organizmie

Po przedostaniu się do krwiobiegu organizmy szybko stają się patogenami wewnątrzkomórkowymi zawartymi w krążących wielojądrzastych komórkach (PMN) i makrofagach². Bakterie, które przeżywają, są transportowane do układu limfatycznego i mogą tam się namnażać lokalnie; mogą również replikować w nerkach, wątrobie, śledzionie, tkance piersiowej lub stawach, powodując zarówno miejscowe, jak i ogólnoustrojowe zakażenie¹⁵.

Bakterie Brucella lokalizują się w układzie śródnaczyniowym, a mianowicie w węzłach chłonnych, wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym, co prowadzi do tworzenia ziarniniaka z limfocytami i komórkami olbrzymimi nabłonkowymi, które mogą progresować do tworzenia ognisk ropni i martwicy serowej¹⁶. Każdy układ narządowy może być zaangażowany, a lokalizacja procesu może powodować ogniskowe objawy lub zmiany¹⁵.

Rozwój odpowiedzi immunologicznej i powrót do zdrowia

Rozwój odporności komórkowej jest głównym mechanizmem powrotu do zdrowia¹⁵. Odpowiedź gospodarza na zakażenie B. abortus charakteryzuje się rozwojem ziarniniaka tkankowego nie do odróżnienia od sarkoidozy, natomiast zakażenie bardziej zjadliwymi gatunkami (B. melitensis i B. suis) częściej skutkuje ropniami trzewi¹⁵.

Chociaż zakażenie Brucella jest kontrolowane głównie poprzez odporność komórkową, a nie aktywność przeciwciał, pewną odporność na ponowne zakażenie zapewniają immunoglobuliny surowicy¹⁷. Początkowo wzrastają poziomy IgM, a następnie miana IgG¹⁷. IgM może pozostawać w surowicy na niskich poziomach przez kilka miesięcy, podczas gdy IgG ostatecznie maleje¹⁷.

Przewlekły charakter zakażenia

Przewlekły charakter zakażeń Brucella wynika z wewnątrzkomórkowego przetrwalania bakterii, co umożliwia im rozprzestrzenianie się w całym organizmie i wpływanie na różne narządy i tkanki¹⁸. Bakterie Brucella mogą przeżywać i namnażać się w komórkach przez długi czas, co ostatecznie prowadzi do tworzenia przewlekłego, uporczywego zakażenia¹⁹.

Namnażanie bakterii Brucella w komórkach obejmuje dwa etapy: etap stabilny i etap wykładniczy²⁰. Bakterie mogą hamować apoptozę makrofagów poprzez hamowanie wydzielania TNF-α, dzięki czemu mogą przeżywać w komórce i namnażać się w dużej liczbie²⁰. Proces ten osłabia funkcję fagocytową makrofagów, powoduje utratę efektu zabijającego i funkcji prezentacji antygenowej makrofagów, a ostatecznie umożliwia uniknięcie nadzoru immunologicznego gospodarza²⁰.