Patogeneza atopowego zapalenia skóry – mechanizmy rozwoju choroby

Patogeneza atopowego zapalenia skóry (AZS) to niezwykle złożony proces, który przez lata był przedmiotem intensywnych badań naukowych¹. Współczesne rozumienie mechanizmów rozwoju tej choroby wskazuje na wieloczynnikowy charakter patogenezy, w której kluczową rolę odgrywają trzy główne komponenty: predyspozycje genetyczne, uszkodzenie bariery naskórkowej oraz dysregulacja układu odpornościowego².

Mechanizm rozwoju AZS nie jest w pełni poznany, jednak obecna wiedza pozwala na wyodrębnienie dwóch głównych hipotez patogenetycznych. Pierwsza z nich, określana jako hipoteza „od wewnątrz na zewnątrz”, sugeruje, że pierwotne zaburzenia immunologiczne prowadzą do wtórnego uszkodzenia bariery naskórkowej³. Druga hipoteza, zwana „od zewnątrz do wewnątrz”, zakłada, że uszkodzenie bariery skórnej stanowi pierwszy krok w patogenezie AZS i jest niezbędne do wystąpienia dysregulacji immunologicznej².

Genetyczne podstawy rozwoju choroby

Genetyczne uwarunkowania odgrywają fundamentalną rolę w patogenezie atopowego zapalenia skóry. Najbardziej znaczącym odkryciem w tej dziedzinie było zidentyfikowanie mutacji w genie filagryny (FLG), która jest kluczowym białkiem strukturalnym naskórka⁴. Mutacje tego genu występują u około 30% pacjentów europejskich z AZS i stanowią najsilniejszy znany genetyczny czynnik ryzyka rozwoju choroby⁵.

Oprócz mutacji genu FLG, w patogenezie AZS uczestniczą także geny związane z funkcjonowaniem układu odpornościowego. Szczególnie istotne są polimorfizmy genów kodujących cytokiny regulujące syntezę immunoglobuliny E (IgE), takie jak interleukina-4 (IL-4), IL-5, IL-12, IL-13 oraz czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów⁷. Te zmiany genetyczne predysponują do dominacji komórek Th2, które mogą zmniejszać ekspresję filagryny i innych molekuł bariery skórnej⁷.

Uszkodzenie bariery naskórkowej

Bariera naskórkowa pełni kluczową funkcję ochronną, zapobiegając utracie wody i penetracji szkodliwych substancji z otoczenia. W patogenezie AZS uszkodzenie tej bariery może być zarówno przyczyną, jak i skutkiem procesu chorobowego¹. Szczegółowe mechanizmy tego uszkodzenia obejmują różnorodne procesy molekularne i komórkowe Zobacz więcej: Uszkodzenie bariery naskórkowej w AZS - mechanizmy molekularne.

Uszkodzona bariera naskórkowa nie tylko prowadzi do rozwoju AZS, ale także zwiększa wrażliwość na alergeny i przyczynia się do ryzyka rozwoju alergii pokarmowej oraz nadreaktywności dróg oddechowych⁸. Ten mechanizm stanowi podstawę koncepcji „marszu atopowego”, w którym AZS często poprzedza rozwój innych chorób alergicznych⁹.

Dysregulacja układu odpornościowego

Zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego stanowią drugi filar patogenezy AZS. Charakterystyczną cechą tej choroby jest przewaga odpowiedzi immunologicznej typu Th2, która prowadzi do nadprodukcji cytokin prozapalnych¹⁰. Szczegółowe mechanizmy immunologiczne i ich wpływ na rozwój choroby zostały omówione w osobnej sekcji Zobacz więcej: Dysregulacja immunologiczna w AZS - mechanizmy odpowiedzi zapalnej.

Rola mikrobioty skórnej

Współczesne badania coraz większą uwagę zwracają na rolę mikrobioty skórnej w patogenezie AZS. Mikrobiom zdrowej skóry charakteryzuje się różnorodnością gatunkową i wysoką stabilnością w czasie¹². U pacjentów z AZS obserwuje się znaczące zaburzenia tego ekosystemu, w tym zmniejszenie liczby bakterii komensal z rodzajów Streptococcus, Corynebacterium, Cutibacterium oraz typu Proteobacteria, przy jednoczesnym wzroście liczebności bakterii z rodzaju Staphylococcus, szczególnie S. aureus¹².

Staphylococcus aureus odgrywa szczególnie destrukcyjną rolę w patogenezie AZS. Bakterie te nie tylko kolonizują uszkodzoną skórę, ale także aktywnie przyczyniają się do pogłębienia zaburzeń bariery naskórkowej poprzez wydzielanie proteaz i toksyn¹³. Dodatkowo, toksyny bakteryjne, takie jak δ-toksyna, mogą stymulować komórki tuczne do degranulacji, nasilając reakcję zapalną¹⁴.

Czynniki środowiskowe i epigenetyczne

Patogeneza AZS nie może być w pełni wyjaśniona jedynie przez czynniki genetyczne, co sugeruje istotną rolę modyfikacji epigenetycznych i wpływów środowiskowych². Regulacja epigenetyczna jest jednym z determinantów rozwoju AZS, obok polimorfizmów genu FLG i genów związanych z układem odpornościowym oraz barierą skórną².

Czynniki środowiskowe, takie jak zwiększona ekspozycja na alergeny powietrznopochodne czy pokarmowe, zanieczyszczenie środowiska, infekcje, stosowanie antybiotyków, czas karmienia piersią, dieta, kosmetyki czy silne detergenty, mogą znacząco wpływać na rozwój i przebieg AZS¹². Te czynniki mogą modulować ekspresję genów poprzez mechanizmy epigenetyczne, prowadząc do trwałych zmian w funkcjonowaniu komórek skóry i układu odpornościowego.

Integracja mechanizmów patogenetycznych

Współczesne podejście do patogenezy AZS opiera się na integracji wszystkich opisanych mechanizmów w jeden spójny model choroby. Nie jest to proste następstwo przyczyny i skutku, ale raczej złożona sieć wzajemnie powiązanych procesów, które mogą się wzajemnie wzmacniać¹⁰. Uszkodzenie bariery naskórkowej ułatwia penetrację alergenów i drobnoustrojów, co prowadzi do aktywacji układu odpornościowego. Z kolei mediatory zapalne wydzielane przez aktywowane komórki immunologiczne mogą dodatkowo uszkadzać barierę skórną, tworząc błędne koło patologiczne.

Ta złożoność mechanizmów patogenetycznych wyjaśnia, dlaczego AZS charakteryzuje się tak dużą różnorodnością fenotypową i dlaczego różni pacjenci mogą wykazywać odmienne odpowiedzi na te same metody leczenia². Zrozumienie tych mechanizmów ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych, bardziej skutecznych strategii terapeutycznych, które mogą być dostosowane do specyficznych endotypów choroby u poszczególnych pacjentów.