Eladokagen eksuparwowek

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Upstaza 2,8 × 10 11 genomów wektorowych (vg)/0,5 ml roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Eladokagen eksuparwowek jest produktem leczniczym terapii genowej, który powoduje ekspresję ludzkiego enzymu – dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych (hAADC). Jest on niereplikującym się, rekombinowanym wektorem wirusowym związanym z adenowirusami serotypu 2 (AAV2), zawierający cDNA ludzkiego genu kodującego enzym DOPA-dekarboksylazy (DDC) pod kontrolą promotora genów natychmiastowych wczesnych cytomegalowirusa. Eladokagen eksuparwowek jest wytwarzany w ludzkich embrionalnych komórkach nerki za pomocą technologii rekombinacji DNA. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Każda fiolka zawiera pojedynczą dawkę 2,8 × 10 11 vg eladokagenu eksuparwoweku w 0,5 ml roztworu. Każdy ml roztworu zawiera 5,6 × 10 11 vg eladokagenu eksuparwoweku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rozmrożeniu roztwór do infuzji jest przezroczystym lub lekko nieprzezroczystym, bezbarwnym lub bladobiałym płynem.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Upstaza jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 18 miesięcy i starszych z klinicznie, molekularnie i genetycznie potwierdzonym rozpoznaniem niedoboru dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych (AADC) z ciężkim fenotypem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone w ośrodku specjalizującym się w neurochirurgii stereotaktycznej, przez wykwalifikowanego neurochirurga w kontrolowanych warunkach aseptycznych. Dawkowanie Pacjenci otrzymają całkowitą dawkę 1,8 × 10 11 vg w postaci czterech infuzji po 0,08 ml (0,45 × 10 11 vg) (po dwie na skorupę). Dawkowanie jest takie samo dla całej populacji objętej wskazaniem. Specjalne populacje Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eladokagenu eksuparwoweku u dzieci w wieku poniżej 18 miesięcy. Dane nie są dostępne. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 12 lat i starszych jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eladokagenu eksuparwoweku u tych pacjentów. Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności eladokagenu eksuparwoweku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Immunogenność Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów, u których poziom przeciwciał przeciwko AAV2 przed leczeniem wynosił > 1:50 (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Podanie do skorupy mózgu. Przygotowanie Upstaza jest jałowym roztworem do infuzji, który wymaga rozmrożenia i przygotowania przez aptekę szpitalną przed podaniem. Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków, jakie należy zastosować w razie przypadkowego narażenia, oraz utylizacji produktu leczniczego Upstaza, patrz punkt 6.6. Podanie neurochirurgiczne Produkt Upstaza jest w fiolce do jednorazowego użycia przeznaczony do podania za pomocą obustronnej infuzji do skorupy mózgu podczas jednej sesji chirurgicznej w dwóch miejscach na skorupę.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dawkowanie

Cztery oddzielne infuzje o jednakowych objętościach są wykonywane do prawej przedniej części skorupy mózgu, prawej tylnej części skorupy mózgu, lewej przedniej części skorupy mózgu i lewej tylnej części skorupy mózgu. Instrukcje dotyczące przygotowania infuzji pakietu chirurgicznego produktu Upstaza podano w punkcie 6.6. Docelowe miejsca infuzji są określane zgodnie ze standardową praktyką stosowaną w neurochirurgii stereotaktycznej. Produkt leczniczy Upstaza jest podawany w postaci obustronnej infuzji (po 2 infuzje na skorupę) poprzez kaniulę, która jest umieszczana wewnątrz czaszki. Końcowe 4 punkty docelowe dla każdej trajektorii kaniuli powinny być definiowane jako 2 mm grzbietowo do (powyżej) przedniego i tylnego punktu docelowego w środkowej płaszczyźnie poziomej (Rycina 1). Rycina 1 Cztery punkty docelowe dla miejsc infuzji

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dawkowanie

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dawkowanie

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dawkowanie

 Po zakończeniu rejestracji stereotaktycznej należy oznaczyć punkt wejścia do czaszki. Należy wykonać chirurgiczny dostęp przez kość czaszki i oponę twardą.  Kaniulę infuzyjną umieszcza się w punkcie oznaczenia w skorupie mózgu przy użyciu narzędzi stereotaktycznych na podstawie zaplanowanych trajektorii. Należy pamiętać, że kaniula infuzyjna jest umieszczana i infuzja jest wykonywana oddzielnie dla każdej skorupy.  Produkt leczniczy Upstaza jest podawany z szybkością 0,003 ml/min w każdym z 2 punktów docelowych w każdej skorupie; w każdym miejscu skorupy podawane jest 0,08 ml produktu leczniczego Upstaza za pomocą infuzji, co daje 4 infuzje o łącznej objętości 0,320 ml (lub 1,8 × 10 11 vg).  Począwszy od pierwszego miejsca docelowego, kaniula jest wprowadzana przez otwór do skorupy, a następnie powoli wycofywana, dystrybuując 0,08 ml produktu leczniczego Upstaza w planowanej trajektorii w celu optymalizacji dystrybucji w obrębie skorupy.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dawkowanie

 Po pierwszej infuzji kaniula jest wycofywana, a następnie ponownie wprowadzana w kolejnym punkcie docelowym, a cała procedura jest powtarzana dla pozostałych 3 punktów docelowych (przednich i tylnych punktów każdej skorupy).  Po standardowych procedurach związanych z zamknięciem dostępu neurochirurgicznego wykonuje się pooperacyjne obrazowanie mózgu (obrazowanie metodą rezonansu magnetyczngo [MRI] lub tomografię komputerową [TK]) w celu upewnienia się, że nie wystąpiły żadne powikłania (tj. krwawienie).  Pacjent musi przebywać w pobliżu szpitala, w którym przeprowadzono zabieg przez minimum 48 godzin po zabiegu. Po zabiegu pacjent może wrócić do domu, za wskazaniem lekarza prowadzącego. Opieka po leczeniu powinna być prowadzona przez neurochirurga i neurologa kierującego. Pacjent powinien odbyć pierwszą wizytę kontrolną 7 dni po zabiegu, aby upewnić się, że nie wystąpiły żadne powikłania. Druga wizyta kontrolna powinna odbyć się 2 tygodnie później (tj.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dawkowanie

3 tygodnie po zabiegu chirurgicznym) w celu monitorowania rekonwalescencji po zabiegu chirurgicznym i wystąpienia zdarzeń niepożądanych.  Pacjenci zostaną włączeni do rejestru w celu dalszej oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia w normalnych warunkach praktyki klinicznej.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas przygotowania i infuzji produktu leczniczego Upstaza należy zawsze stosować odpowiednie techniki aseptyczne. Monitorowanie Pacjenci poddawani terapii genowej powinni być dokładnie monitorowani w okresie okołooperacyjnym pod kątem powikłań związanych z procedurą, powikłań związanych w chorobą podstawową oraz zagrożeń związanych ze znieczuleniem ogólnym. W wyniku zabiegu chirurgicznego lub znieczulenia u pacjentów może dojść do nasilenia objawów niedoboru AADC (patrz punkt 4.8). Po leczeniu eladokagenem eksuparwowekiem mogą utrzymywać się objawy AADC ze strony układu autonomicznego i układu serotoninergicznego. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Immunogenność Nie jest dostępne doświadczenie w stosowaniu eladokagenu eksuparwoweku u pacjentów ze stężeniem przeciwciał przeciwko AAV2 >1:50 przed leczeniem. Wycieki płynu mózgowo-rdzeniowego Wycieki płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) występują w przypadku rozdarcia lub otworu w oponach otaczających mózg lub rdzeń kręgowy, co umożliwia wyciekanie PMR. Produkt leczniczy Upstaza jest podawany w postaci obustronnej infuzji do skorupy mózgu poprzez otwory trepanacyjne, dlatego po zabiegu chirurgicznym może wystąpić wyciek PMR. Pacjenci poddawani leczeniu eladokagenem eksuparwowekiem powinni być uważnie monitorowani po podaniu pod kątem wycieków płynu mózgowo-rdzeniowego, zwłaszcza w odniesieniu do ryzyka zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenia mózgu. Dyskineza Pacjenci z niedoborem AADC mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na dopaminę z powodu występującego u nich przewlekłego niedoboru dopaminy.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dyskinezę zgłaszano u 26 z 30 pacjentów po leczeniu eladokagenem eksuparwowekiem (patrz punkt 4.8). Wystąpienie dyskinezy jest spowodowane wrażliwością na dopaminę i zazwyczaj rozpoczyna się 1 miesiąc po podaniu terapii genowej i stopniowo ustępuje w okresie kilku miesięcy. W przypadku dyskinezy zastosowano rutynową opiekę medyczną, taką jak leczenie przeciwdopaminergiczne (np. rysperydonem) (patrz punkt 5.1). Ryzyko rozprzestrzenienia wirusa Ryzyko rozprzestrzenienia uważa się za małe ze względu na bardzo ograniczoną dystrybucję eladokagenu eksuparwoweku (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności należy powiadomić pacjentów/opiekunów, aby w odpowiedni sposób obchodzili się z odpadami pochodzącymi z opatrunków i (lub) zawierającymi wydzieliny (łzy, krew, wydzielina z nosa i PMR), co może obejmować przechowywanie materiałów odpadowych w szczelnie zamkniętych workach przed ich usunięciem i noszenie rękawic ochronnych w trakcie zmiany opatrunku i usuwania odpadów.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Te środki ostrożności należy stosować przez 14 dni po podaniu eladokagenu eksuparwoweku. Zaleca się, aby pacjenci/opiekunowie nosili rękawiczki podczas zmiany opatrunku i usuwania odpadów, zwłaszcza w przypadku ciąży, karmienia piersią lub niedoboru odporności u opiekunów. Krwiodawstwo, dawstwo narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem Upstaza nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek przeznaczonych do przeszczepienia. Zawartość sodu i potasu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się zat „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol potasu (39 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od potasu”.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie oczekuje się interakcji ze względu na bardzo ograniczoną dystrybucję eladokagenu eksuparwoweku. Szczepienia Nie zgłoszono interakcji między szczepieniami ogólnymi a podawaniem terapii genowej. Lekarz powinien określić, czy konieczne jest dostosowanie harmonogramu szczepień pacjenta.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciąża i laktację Biorąc pod uwagę brak narażenia ogólnoustrojowego i nieistotną biodystrybucję w narządach układu rozrodczego ryzyko transmisji do linii germinalnej jest małe. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania eladokagenu eksuparwoweku u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących reprodukcji zwierząt z użyciem eladokagenu eksuparwoweku (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eladokagen eksuparwowek przenika do mleka ludzkiego. Eladokagen eksuparwowek nie wchłania się ogólnoustrojowo po podaniu do skorupy mózgu i nie przewiduje się wpływu na karmione piersią noworodki/niemowlęta. Płodność Nie ma danych klinicznych ani nieklinicznych dotyczących wpływu eladokagenu eksuparwoweku na płodność.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Informacje dotyczące bezpieczeństwa zaobserwowano w 3 badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby, w których eladokagen eksuparwowek podawany był 30 pacjentom z niedoborem AADC w wieku od 19 miesięcy do 8,5 lat w momencie podawania leku. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej pacjentów wynosiła 59,3 miesięcy (minimum 11,8 miesiąca, a maksymalnie 5,7 lat). Dwudziestu sześciu pacjentów leczonych w badaniach klinicznych wzięło udział w długoterminowym badaniu obserwacyjnym. Czas trwania obserwacji od momentu rozpoczęcia terapii genowej wynosił od 27,2 do 126,5 miesiąca (około 2 do 10,5 roku). Najczęstszym działaniem niepożądanym była dyskineza; zgłoszono ją u 26 (86,7%) pacjentów i występowała w okresie pierwszych 2 miesięcy po leczeniu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano w Tabeli 1.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane występujące u ≥ 2 pacjentów w 3 badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby (n = 30)

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zaburzenia karmienia
Zaburzenia psychiczne	Trudności w zasypianiu	Drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Dyskineza
Zaburzenia żołądka i jelit		Nadmierne wydzielanie śliny

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2 Działania niepożądane związane z zabiegiem neurochirurgicznym, występujące u ≥ 2 pacjentów w 3 badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby (n=30)

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

Kategoria działania niepożądanego	Bardzo często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość
Zaburzenia układu nerwowego	Wyciek płynu mózgowo-rdzeniowegoa

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

a Może obejmować przepuklinę oponową rzekomą Tabela 3 Działania niepożądane związane ze znieczuleniem i pooperacyjne działania niepożądane, występujące u ≥ 2 pacjentów w ciągu ≤ 2 tygodni po podaniu, w 3 badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby (n=30)

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

Kategoria działań niepożądanych	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc	Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego		Dyskineza
Zaburzenia serca		Sinica
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze	Wstrząs hipowolemiczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Niewydolność oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Krwotok z górnego odcinka przewodupokarmowego, biegunka	Owrzodzenie jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Odleżyny	Pieluszkowe zapalenie skóry, wysypka

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	GorączkaNieprawidłowe szmery oddechowe	Hipotermia
Procedury medyczne i chirurgiczne		Ekstrakcja zęba

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Dyskineza Zdarzenia dyskinezy zgłoszono u 26 (86,7%) uczestników (patrz punkt 4.4). Spośród 37 zdarzeń dyskinezy, 35 zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, a 2 miały nasilenie ciężkie. Większość zdarzeń ustąpiła w ciągu około 2 miesięcy, a wszystkie ustąpiły w ciągu 7 miesięcy od wystąpienia objawów. Średni czas od otrzymania terapii genowej do wystąpienia dyskinezy wynosił 25 dni. Zdarzenia dyskinezy były leczone z zastosowaniem standardowej opieki medycznej, takiej jak leczenie przeciwdopaminergiczne. Immunogenność Pacjenci z mianem przeciwciał przeciwko AAV2 <1:1200 mogli brać udział w badaniach klinicznych. Jednak u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali eladokagen eksuparwowek, miano przeciwciał przeciwko AAV2 wynosiło 1:50 lub mniej przed rozpoczęciem leczenia. Po leczeniu, większość uczestników (n = 18) uzyskało dodatni wynik badania przeciwciał przeciwko AAV2 co najmniej raz w ciągu pierwszych 12 miesięcy.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

Ogólnie poziomy przeciwciał stabilizowały się lub zmniejszały się w miarę upływu czasu. Żadne z badań klinicznych nie obejmowało szczególnego programu obserwacji kontrolnej, mającego na celu stwierdzenie wystąpienia potencjalnych reakcji immunogennych, jednak obecność przeciwciał przeciwko AAV2 w badaniach klinicznych nie została zgłoszona jako związana ze zwiększeniem nasilenia, zwiększeniem liczby działań niepożądanych lub zmniejszeniem skuteczności. Nie jest dostępne doświadczenie w stosowaniu eladokagenu eksuparwoweku u pacjentów, których miano przeciwciał przeciwko AAV2 przed leczeniem wynosiło > 1:50. Nie zmierzono odpowiedzi immunologicznej przeciw produktowi transgenu ani komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Wycieki płynu mózgowo-rdzeniowego U trzech pacjentów otrzymujących eladokagen eksuparwowek w badaniach klinicznych wystąpił wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Działania niepożądane

Jeden pacjent zgłosił dwa oddzielne zdarzenia jako poważne zdarzenia niepożądane potencjalnie związane z zabiegiem chirurgicznym, podczas gdy wszystkie pozostałe zdarzenia nie były poważne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ryzyko przedawkowania jest mało prawdopodobne ze względu na kontrolowane i neurochirurgiczne podanie. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego przedawkowania eladokagenu eksuparwoweku. W przypadku przedawkowania, według uznania lekarza prowadzącego, zaleca się leczenie objawowe i wspomagające. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną i monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym morfologii krwi z rozmazem i kompleksowego panelu metabolicznego) w przypadku ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej. Instrukcje dotyczące przypadkowego narażenia, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy; kod ATC: A16AB26 Mechanizm działania Niedobór AADC to wrodzony błąd biosyntezy neuroprzekaźnika z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym w genie dekarboksylazy dopa ( DDC ). Gen DDC koduje enzym AADC, który przekształca L-3,4-dihydroksyfenyloalaninę (L-DOPA) w dopaminę. Mutacje w genie DDC powodują zmniejszenie lub brak aktywności enzymu AADC, co powoduje zmniejszenie poziomu dopaminy i brak osiągnięcia etapów rozwoju przez większość pacjentów z niedoborem AADC. Eladokagen eksuparwowek jest terapią genową opartą na rekombinowanym wektorze AAV2 zawierającym ludzki cDNA dla genu DDC . Po infuzji do skorupy mózgu produkt prowadzi do ekspresji enzymu AADC, a następnie wytwarzania dopaminy, i w konsekwencji rozwoju funkcji motorycznych u leczonych pacjentów z niedoborem AADC.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Wychwyt L-6-[ 18 F] fluoro-3, 4-dihydroksyfenyloalanina ( 18 F-DOPA) w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) Pomiar wychwytu F-DOPA 18 w skorupie mózgu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) po leczeniu jest obiektywnym pomiarem wytwarzania dopaminy de novo w mózgu i ocenia osiągnięty rezultat i stabilność transdukcji genu odpowiadającego za DDC w miarę upływu czasu. U większości pacjentów wykazano utrzymujące się niewielkie wzrosty w wychwycie swoistym dla badania PET. Wzrost był widoczny już po 6 miesiącach, powiększył się po upływie 12 miesięcy od leczenia i utrzymywał się co najmniej przez 5 lat. Tabela 4 Procentowa zmiana wychwytu 18 F-DOPA w stosunku do wartości początkowej po leczeniu eladokagenem eksuparwowekiem (badania AADC-010 i AADC-011)

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy	Miesiąc 12. (n=19)	Miesiąc 24. (n=17)	Miesiąc 60. (n=11)
Wychwyt swoisty dla badania PETZmiana % w stosunku do wartości początkowej	220,3	261,39	287,88

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność terapii genowej produktem leczniczym Upstaza oceniano w 2 badaniach klinicznych (AADC-010, AADC-011). Łącznie do tych 2 badań włączono 22 pacjentów z ciężkimi niedoborami AADC, rozpoznanie postawiono na podstawie zmniejszonego stężenia kwasu homowaniliowego i kwasu 5-hydroksyindolooctowego oraz zwiększonego stężenia L-DOPA w PMR, obecności mutacji genu DDC w obu allelach i obecności klinicznych objawów niedoboru AADC (w tym opóźnienia rozwoju, hipotonii, dystonii i napadowego przymusowego patrzenia w górę w pozapalnym parkinsonizmie [oculogyric crisis, OGC]). Pacjenci ci nie osiągnęli żadnego z etapów rozwoju motorycznego w punkcie początkowym badania, w tym zdolności do siadania, stania lub chodzenia, co odpowiada ciężkiemu fenotypowi. Pacjenci byli leczeni dawką całkowitą 1,8 × 10 11 vg (N = 13) lub 2,4 × 10 11 vg (N = 9) podczas pojedynczej sesji chirurgicznej.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania były podobne dla obu dawek. Dane uzyskane po punktach czasowych miesiąca 60. i miesiąca 12., odpowiednio w badaniu AADC- 010 i badaniu AADC-011, zebrano w długoterminowym badaniu obserwacyjnym AADC-1602, jak wskazano poniżej, z datą odcięcia danych przypadającą w dniu 16 czerwca 2023 r. W badaniu AADC-CU/1601 stosowano leczenie ze starszego procesu wytwarzania. W badaniu tym wzięło udział 8 pacjentów, a jego wyniki były podobne i korzyści utrzymywały się przez okres do 126,5 miesiąca. Funkcje motoryczne Osiągnięcie etapów rozwoju motorycznego zostało ocenione na podstawie skali rozwoju motorycznego Peabody, wersja 2 (PDMS-2). PDMS-2 to skala pozwalająca na ocenę rozwoju motorycznego dziecka w wieku rozwojowym do 5 lat i ocenę zarówno motoryki dużej, jak i małej, za pomocą pozycji, które wyraźnie uwzględniają osiągnięcie etapów rozwoju motorycznego.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pytania dotyczące umiejętności motorycznych w PDMS-2 wybrano w celu określenia liczby pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej następujące etapy rozwoju motorycznego (opanowanie umiejętności - wynik 2): 1) pełna kontrola głowy (siedzenie z podparciem na biodrach i utrzymywanie głowy w jednej linii podczas obracania głowy w celu śledzenia zabawki przez 8 sekund), 2) siedzenie bez podparcia (siedzenie bez podparcia i utrzymywanie równowagi w pozycji siedzącej przez 60 sekund), 3) stanie z podparciem (wykonanie co najmniej 4 naprzemiennych kroków, w miejscu lub w ruchu do przodu, z rękami oceniającego wokół tułowia dziecka) oraz 4) chodzenie z podparciem (przejście co najmniej 8 stóp naprzemiennymi krokami, z oceniającym obok pacjenta i trzymającym tylko jedną z rąk dziecka). W Tabeli 5 podsumowano analizę główną, w ramach której oceniano liczbę pacjentów, którzy osiągnęli kluczowe etapy rozwoju motorycznego (opanowanie umiejętności) po upływie 24 miesięcy, 60 miesięcy i 96 miesięcy od terapii genowej.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie eladokagenem eksuparwowekiem wykazało osiągnięcie etapów rozwoju motorocznego zaobserwowanych już po 3 miesiącach po zabiegu chirurgicznym. Zdobywanie umiejętności w celu osiągnięcia kluczowych etapów rozwoju motorycznego trwało po tym okresie lub utrzymywało się w okresie dłuższym niż 24 miesiące i maksymalnie przez 96 miesięcy, co odpowiada 8 latom obserwacji kontrolnej (Rycina 2). Tabela 5 Łączna liczba uczestników, którzy osiągnęli etapy rozwoju motorycznego (opanowanie umiejętności) w skali PDMS-2 w miesiącu 24., miesiącu 60. i miesiącu 96. (badania AADC-010, AADC-011 i AADC-1602; N=22)

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Etap rozwoju motorycznego/miesiąc	Liczba uczestników (%)
Miesiąc 24.	Miesiąc 60.	Miesiąc 96.
Pełna kontrola ruchów głowy	14 (64)	16 (73)	16 (73)
Siedzenie bez pomocy	11 (50)	15 (68)	16 (73)
Stanie z podparciem	8 (36)	11 (50)	11 (50)
Chodzenie z pomocą	2 (9)	6 (27)	7 (32)

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Łączna liczba uczestników, którzy osiągnęli etapy rozwoju motorycznego (opanowanie umiejętności) do 96. miesiąca (badania AADC-010, AADC-011 i AADC-1602)

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łączny wynik w skali PDMS-2 Łączny wynik w skali PDMS-2 mierzono jako drugorzędowy punkt końcowy w trakcie badań klinicznych. Maksymalne wyniki w skali PDMS-2 wynoszą od 450 do 482, w zależności od wieku (< 12 miesięcy lub > 12 miesięcy). Wszyscy uczestnicy leczeni eladokagenem eksuparwowekiem wykazywali wzrost w stosunku do punktu początkowego w średniej łącznej punktacji PDMS-2 w miarę upływu czasu, a niektóre korzyści zaobserwowano już po 3 miesiącach (Rycina 3). W punkcie czasowym po 24 miesiącach średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do punktu początkowego w łącznym wyniku w skali PDMS-2 wyniosła 111,2 punktów. Poprawa w stosunku do punktu początkowego w łącznym wyniku PDMS-2 nastąpiła już 12 miesięcy po leczeniu (77,6 punktów) i utrzymywała się przez okres do 60 miesięcy (139,0 punktów) i 96 miesięcy (141,6).

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymują eladokagen eksuparwowek w młodszym wieku szybciej wykazują odpowiedź na leczenie i wydają się osiągać wyższy końcowy poziom. Rycina 3 Łączna punktacja w skali PDMS-2 według wizyty – do miesiąca 96. włącznie (badania AADC-010, AADC- 011 i AADC-1602; N=22)

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Następujące dane zebrano jako drugorzędowe punkty końcowe w badaniach klinicznych. Umiejętności poznawcze i komunikacyjne Bayley-III, standardową ocenę rozwoju poznawczego, językowego i motorycznego niemowląt i małych dzieci (w wieku 1-42 miesięcy), wykorzystano w badaniach AADC-010 i AADC-011 do oceny rozwoju poznawczego i językowego. Podskala językowa obejmuje komunikację receptywną i ekspresyjną. Z biegiem czasu wszyscy uczestnicy wykazywali stopniowy i trwały wzrost średnich wyników poznawczych i całkowitych wyników językowych, które są łącznym wynikiem dla komunikacji receptywnej i ekspresyjnej. Średni surowy wynik całkowity dla podskali poznawczej na początku badania wynosił 12,41 (N=22). Średnia zmiana wyniku poznawczego LS w stosunku do wartości początkowej wykazała wzrost o 12,3 w 12. miesiącu, 16,4 w 24. miesiącu i 23,6 w 60. miesiącu. Średni surowy wynik całkowity dla podskali językowej na początku badania wynosił 18,09 (N=22).

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana LS w stosunku do wartości początkowej w całkowitym wyniku językowym wykazała wzrost o 7,6 w miesiącu 12., 10,1 w miesiącu 24. i 14,9 w miesiącu 60. Masa ciała Osiemnastu z 19 uczestników (95%) utrzymało masę ciała (47%, 9 uczestników) lub zwiększyło masę ciała (47%, 9 uczestników) przez okres 12 miesięcy na podstawie odpowiedniej dla płci i wieku siatki centylowej. Wiotkość (hipotonia), dystonia kończyn, dystonia wywoływana bodźcami W następstwie terapii genowej odsetek uczestników z objawami wiotkości (hipotonii) zmniejszył się z 55,0% w punkcie początkowym (N=22) do 23,5% w miesiącu 12. (N = 17). U żadnego z uczestników nie wystąpiła dystonia kończyn po 12 miesiącach od zakończenia leczenia, w porównaniu z 40% uczestników w punkcie początkowym (N = 22). Epizody OGC Po terapii genowej, czas trwania epizodów OGC zmniejszał się w miarę upływu czasu i utrzymywał się na zmniejszającym się poziomie przez maksymalnie 12 miesięcy po leczeniu.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas trwania epizodów OGC wynosił 11,90 godziny/tydzień na początku badania (N=21). Czas ten uległ zmniejszeniu po leczeniu o 1,39 godziny na tydzień do miesiaca 3. (N = 19) oraz o 4,82 godziny na tydzień do miesiąca 12. (N = 6). Nie przeprowadzono systematycznych ocen wielkości wpływu eladokagenu eksuparwoweku na objawy autonomiczne niedoboru AADC. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych z zastosowaniem eladokagenu eksuparwoweku. Eladokagen eksuparwowek podawany jest bezpośrednio do mózgu i nie wykazano, aby przemieszczał się poza ośrodkowy układ nerwowy. Dystrybucja Biodystrybucję wektora wirusowego AAV2-hAADC we krwi i moczu zmierzono u uczestników przy pomocy zwalidowanego testu ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym. U jednego uczestnika leczonego eladokagenem eksuparwoweku wykryto w miesiącu 6. bardzo małe stężenia leku w moczu, znacznie mniejsze od stężeń uzyskanych podczas leczenia.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny wpływu eladokagenu eksuparwoweku na działanie rakotwórcze, mutagenne lub zaburzenia płodności. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu toksykologicznego na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze. Nie wykazano toksyczności u szczurów w okresie do 6 miesięcy po dwustronnym wlewie do skorupy mózgu w dawkach 21 razy większych niż dawka terapeutyczna u człowieka określana w vg na jednostkę masy mózgu (g). Badania na szczurach nie wykazały obecności wirusa we krwi ani żadnych tkankach układowych poza OUN, z wyjątkiem PMR w dniu 7., w którym wynik badania był dodatni (kopie/µg DNA) w 6- miesięcznym badaniu toksykologicznym. Podczas badania w kolejnych punktach czasowych (dzień 30., dzień 90. i dzień 180.) wyniki badań wszystkich próbek były ujemne.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Potasu chlorek Sodu chlorek Potasu diwodorofosforan Disodu wodorofosforan Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka w stanie zamrożonym 45 miesięcy. Po rozmrożeniu i otwarciu Po rozmrożeniu produktu leczniczego nie należy go ponownie zamrażać. Napełnioną strzykawkę przygotowaną w warunkach sterylnych do podania w miejsce zabiegu należy użyć natychmiast; jeśli nie zostanie użyta natychmiast, można ją przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) i użyć w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia rozmrażania produktu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym w temperaturze ≤ -65°C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła borokrzemowego typu I, z zawierającym silikon korkiem z gumy chlorobutylowej z alumioniowym/plastikowym uszczelnieniem. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie za pomocą kaniuli komorowej SmartFlow. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Ten produkt leczniczy zawiera genetycznie zmodyfikowanego wirusa. Podczas przygotowywania, podawania oraz usuwania eladokagenu eksuparwoweku oraz materiałów, które miały kontakt z roztworem (odpady stałe i płynne) należy nosić środki ochrony osobistej (w tym fartuch laboratoryjny, okulary ochronne, maskę i rękawice ochronne).

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dane farmaceutyczne

Rozmrażanie w aptece szpitalnej  Produkt leczniczy Upstaza jest dostarczany do apteki w stanie zamrożonym i musi być przechowywany w opakowaniu zewnętrznym w temperaturze ≤ -65°C do momentu przygotowania do użycia.  Z produktem leczniczym Upstaza należy się obchodzić z zachowaniem zasad aseptyki w warunkach sterylnych.  Pozostawić fiolkę produktu leczniczego Upstaza w pozycji pionowej w temperaturze pokojowej do momentu całkowitego rozmrożenia zawartości. Delikatnie odwrócić fiolkę około 3 razy, NIE wstrząsać.  Po wymieszaniu sprawdzić produkt Upstaza. Jeśli widoczne są cząstki stałe, zmętnienie lub przebarwienia, nie używać produktu. Przygotowanie przed podaniem produktu  Przenieść fiolkę, strzykawkę, igłę, nasadkę strzykawki, jałowe woreczki lub sterylne opakowania zgodne z procedurą szpitalną dotyczącą przenoszenia i używania ampułko- strzykawki w planowanym pakiecie chirurgicznym i umieścić je z etykietą w komorze bezpieczeństwa biologicznego (ang.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dane farmaceutyczne

Biological Safety Cabinet, BSC). Należy nosić sterylne rękawiczki i inne środki ochrony indywidualnej (w tym fartuch laboratoryjny, okulary ochronne i maskę), zgodnie z normalną procedurą pracy dla BSC.  Otworzyć strzykawkę o pojemności 1 ml lub 5 ml [strzykawka o poj. 1 ml lub 5 ml z polipropylenu z niezawierającym lateksu tłokiem wykonanym z elastomeru, nasmarowanym płynnym silikonem klasy medycznej] i umieścić na niej etykietę z oznaczeniem strzykawka wypełniona produktem zgodnie z procedurą apteczną i lokalnymi przepisami.  Podłączyć igłę z filtrem 18 lub 19 G [igły 18- lub 19 G, 1,5 cala, ze stali nierdzewnej, z filtrem 5 µm] do strzykawki.  Pobrać pełną objętość fiolki z produktem leczniczym Upstaza do strzykawki. Odwrócić fiolkę oraz strzykawkę i częściowo wycofać igłę lub przechylić ją pod odpowiednim kątem, aby zmaksymalizować odzyskiwanie produktu.  Wtłoczyć powietrze do strzykawki, aby usunąć produkt z igły.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dane farmaceutyczne

Ostrożnie wyjąć igłę z 1 ml lub 5 ml strzykawki zawierającej produkt leczniczy Upstaza. Usuwać powietrze ze strzykawki, do momentu aż wszystkie pęcherzyki powietrza znikną, a następnie nałożyć nasadkę na strzykawkę.  Umieścić strzykawkę w jednej jałowej torebce plastikowej (lub kilku torebkach w oparciu o standardową procedurę szpitalną) i umieścić w odpowiednim pojemniku pomocniczym (np. twardej plastikowej chłodnicy) w celu dostarczenia do miejsca wykonywania zabiegu chirurgicznego w temperaturze pokojowej. Użycie strzykawki (tj. podłączenie strzykawki do pompy strzykawki i rozpoczęcie napełniania kaniuli) powinno rozpocząć się w ciągu 6 godzin od momentu rozpoczęcia rozmrażania produktu. Podanie produktu w miejscu wykonywania zabiegu chirurgicznego  Mocno podłączyć strzykawkę zawierającą produkt leczniczy Upstaza do kaniuli komorowej SmartFlow.  Przymocować strzykawkę z produktem leczniczym Upstaza do pompy infuzyjnej strzykawkowej kompatybilnej ze strzykawką o poj.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dane farmaceutyczne

1 ml lub 5 ml. Pompować produkt leczniczy Upstaza za pomocą pompy infuzyjnej z szybkością 0,003 ml/min, do chwili gdy pierwsza kropla produktu Upstaza będzie widoczna na końcówce igły. Zatrzymać i poczekać do momentu gotowości do infuzji. Środki ostrożności, które należy podjąć w przypadku usuwania produktu leczniczego i przypadkowego narażenia na produkt leczniczy  Należy unikać przypadkowego narażenia na działanie eladokagenu eksuparwoweku, w tym kontaktu ze skórą, oczami i błonami śluzowymi.  W przypadku narażenia skóry, obszar narażenia należy dokładnie oczyścić wodą z mydłem przez co najmniej 5 minut. W przypadku narażenia oczu, obszar narażenia należy dokładnie przepłukać wodą przez co najmniej 5 minut.  W przypadku zranienia igłą, obszar zranienia należy dokładnie oczyścić wodą z mydłem i (lub) środkiem dezynfekującym.  Wszelkie niewykorzystane resztki eladokagenu eksuparwoweku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.

CHPL leku Upstaza, roztwór do infuzji, 5,6x10^11 vg/ml

Dane farmaceutyczne

Potencjalne wycieki należy zetrzeć chłonną gazą oraz zdezynfekować za pomocą roztworu wybielacza, a następnie wacików nasączonych alkoholem.  Ryzyko rozprzestrzeniania się po podaniu produktu leczniczego jest uważane za małe. Zaleca się, aby opiekunowie i rodziny pacjentów zostali poinformowani środkach ostrożności dotyczących obchodzenia się z płynami ustrojowych pacjentów i odpadami, które mogą je zawierać i przestrzegali ich przez 14 dni po podaniu eladokagenu eksuparwoweku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zolgensma 2 × 10 13 genomy wektora/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Onasemnogen abeparwowek to produkt leczniczy terapii genowej, który powoduje ekspresję ludzkiego białka warunkującego przeżycie neuronów ruchowych (ang. survival motor neuron, SMN ). Jest to niereplikujący rekombinowany wektor oparty na wirusie związanym z adenowirusami serotypu 9 (ang. adeno-associated virus serotype 9 [AAV9] based vector ) zawierający cDNA ludzkiego genu SMN kontrolowany hybrydowym promotorem wzmacniacza cytomegalowirusa/promotora beta-aktyny kurczaka. Onasemnogen abeparwowek wytwarzany jest w komórkach nerki płodu ludzkiego metodą rekombinacji DNA. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Każdy mililitr zawiera onasemnogen abeparwowek o nominalnym stężeniu 2 × 10 13 genomów wektora (vg). Objętość produktu do pobrania z fiolek będzie nie mniejsza niż 5,5 ml lub 8,3 ml.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Całkowita liczba fiolek i ich łączna objętość zawarte w każdym gotowym opakowaniu będą dostosowane do potrzeb dawkowania poszczególnych pacjentów w zależności od ich masy ciała (patrz punkt 4.2 i 6.5). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 0,2 mmol sodu w mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przejrzysty do lekko nieprzezroczystego, bezbarwny do lekko białego roztwór.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zolgensma jest wskazany do stosowania w leczeniu: - pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni (ang. spinal muscular atrophy, SMA ) 5q z bialleliczną mutacją genu SMN1 i klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1; lub - pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni 5q z bialleliczną mutacją genu SMN1 i z nie więcej niż 3 kopiami genu SMN2 .

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać i podawać w ośrodkach klinicznych pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w zakresie leczenia pacjentów z SMA. Przed podaniem onasemnogenu abeparwowek należy wykonać wyjściowe badania laboratoryjne obejmujące między innymi:  badanie wartości przeciwciał AAV9 przy użyciu odpowiednio zweryfikowanego badania;  badanie czynności wątroby: aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), bilirubina całkowita, albumina, czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny (partial thromboplastin time – ang. PTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalised ratio –ang INR);  stężenie kreatyniny;  morfologię krwi (w tym stężenie hemoglobiny i liczbę płytek krwi) oraz  stężenie troponiny I.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Potrzebę ścisłego monitorowania czynności wątroby, liczby płytek krwi i stężenia troponiny I po podaniu onasemnogenu abeparwowek oraz potrzebę zastosowania leczenia kortykosteroidami należy rozważyć podczas ustalania terminu podania onasemnogenu abeparwowek (patrz punkt 4.4). Ze względu na zwiększone ryzyko ciężkiej ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej zaleca się, by przed infuzją onasemnogenu abeparwowek pacjenci byli klinicznie stabilni w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia (np. nawodnienie i stan odżywienia, brak zakażenia).W przypadku ostrych lub przewlekłych niepoddających się leczeniu aktywnych zakażeń, leczenie należy odroczyć do czasu ustąpienia zakażenia i stabilizacji stanu klinicznego pacjenta (patrz podpunkty 4.2 „Schemat leczenia immunomodulującego” i 4.4 „Ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna”). Dawkowanie Wyłącznie do podawania w pojedynczej dawce we wlewie dożylnym. Pacjenci otrzymają nominalną dawkę wynoszącą 1,1 × 10 14 vg/kg onasemnogenu abeparwowek.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Całkowita objętość dawki ustalana jest na podstawie masy ciała pacjenta. Tabela 1 przedstawia wielkości zalecanych dawek dla pacjentów o masie ciała od 2,6 kg do 21,0 kg. Tabela 1 Zalecane dawkowanie według masy ciała pacjenta

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała pacjenta (kg)	Dawka (vg)	Całkowita objętość dawki a (ml)
2,6 – 3,0	3,3 × 1014	16,5
3,1 – 3,5	3,9 × 1014	19,3
3,6 – 4,0	4,4 × 1014	22,0
4,1 – 4,5	5,0 × 1014	24,8
4,6 – 5,0	5,5 × 1014	27,5
5,1 – 5,5	6,1 × 1014	30,3
5,6 – 6,0	6,6 × 1014	33,0
6,1 – 6,5	7,2 × 1014	35,8
6,6 – 7,0	7,7 × 1014	38,5
7,1 – 7,5	8,3 × 1014	41,3
7,6 – 8,0	8,8 × 1014	44,0
8,1 – 8,5	9,4 × 1014	46,8
8,6 – 9,0	9,9 × 1014	49,5
9,1 – 9,5	1,05 × 1015	52,3
9,6 – 10,0	1,10 × 1015	55,0
10,1 – 10,5	1,16 × 1015	57,8
10,6 – 11,0	1,21 × 1015	60,5
11,1 – 11,5	1,27 × 1015	63,3

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała pacjenta (kg)	Dawka (vg)	Całkowita objętość dawki a (ml)
11,6 – 12,0	1,32 × 1015	66,0
12,1 – 12,5	1,38 × 1015	68,8
12,6 – 13,0	1,43 × 1015	71,5
13,1 – 13,5	1,49 × 1015	74,3
13,6 – 14,0	1,54 × 1015	77,0
14,1 – 14,5	1,60 × 1015	79,8
14,6 – 15,0	1,65 × 1015	82,5
15,1 – 15,5	1,71 × 1015	85,3
15,6 – 16,0	1,76 × 1015	88,0
16,1 – 16,5	1,82 × 1015	90,8
16,6 – 17,0	1,87 × 1015	93,5
17,1 – 17,5	1,93 × 1015	96,3
17,6 – 18,0	1,98 × 1015	99,0
18,1 – 18,5	2,04 × 1015	101,8
18,6 – 19,0	2,09 × 1015	104,5
19,1 – 19,5	2,15 × 1015	107,3
19,6 – 20,0	2,20 × 1015	110,0
20,1 – 20,5	2,26 × 1015	112,8
20,6 – 21,0	2,31 × 1015	115,5

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

a UWAGA: Liczba fiolek w zestawie i wymagana liczba zestawów zależy od masy ciała. Objętość dawki obliczana jest na podstawie górnej granicy zakresu masy ciała pacjenta. Schemat leczenia immunomodulującego Po podaniu onasemnogenu abeparwowek wystąpi odpowiedź immunologiczna na kapsyd AAV9 (patrz punkt 4.4). Może to powodować zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie stężenia troponiny I lub zmniejszenie liczby płytek krwi (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aby stłumić odpowiedź immunologiczną zaleca się zastosowanie leczenia immunomodulującego kortykosteroidami. Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem schematu leczenia immunomodulującego oraz przed podaniem onasemnogenu abeparwowek należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy jakiegokolwiek aktywnego zakażenia.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Na 24 godziny przed wlewem onasemnogenu abeparwowek zaleca się rozpoczęcie leczenia immunomodulującego zgodnie z poniższym schematem (patrz Tabela 2). Jeśli w dowolnym momencie u pacjenta nie wystąpi wystarczająca odpowiedź na lek będący odpowiednikiem 1 mg/kg mc./dobę prednizolonu w postaci doustnej, wówczas, uwzględniając przebieg objawów klinicznych u pacjenta, należy rozważyć szybkie przeprowadzenie konsultacji z gastroenterologiem lub hepatologiem dziecięcym oraz dostosowanie dawki zalecanego schematu leczenia immunomodulującego, w tym zwiększenie dawki, dłuższy czas trwania leczenia lub wydłużenie stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Jeśli doustne leczenie kortykosteroidami nie będzie tolerowane, można rozważyć dożylne podanie kortykosteroidów, w zależności od wskazań klinicznych. Tabela 2 Schemat leczenia immunomodulującego przed podaniem wlewu i po jego podaniu

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Przed podaniem wlewu	24 godziny przed podaniem onasemnogenu abeparwowek	Prednizolon doustnie 1 mg/kg mc. na dobę (lub dawkę równoważną,jeśli stosowany jest inny kortykosteroid)
Po podaniu wlewu	30 dni (wliczając dzień podania onasemnogenu abeparwowek)	Prednizolon doustnie 1 mg/kg mc. na dobę (lub dawkę równoważną, jeśli stosowany jest innykortykosteroid)
Następnie przez 28 dni:u pacjentów, u których wyniki badań niewykazują zmian (prawidłowy wynik badania klinicznego i bilirubiny całkowitej, orazwartości ALT i AST mniejsze niż 2 × górna granica normy) po 30 dniach leczenia:lubu pacjentów z nieprawidłowymi wartościami w badaniach czynności wątroby po30 dniach leczenia: kontynuowaćpodawanie, do czasu, gdy aktywność AST i ALT spadnie do poziomu mniejszego niż2 × górna granica normy oraz do czasu, gdy wyniki wszelkich innych badań (np.bilirubiny całkowitej) powrócą do wartości w granicach normy, a następnie zmniejszaćdawkę przez 28 dni lub dłużej, w razie potrzeby.	Dawkę kortykosteroidów ogólnoustrojowych należy stopniowo zmniejszać.Stopniowo zmniejszać dawkę prednizolonu (lub dawkę równoważną, jeśli stosowany jest inny kortykosteroid), np. przez2 tygodnie dawka 0,5 mg/kg mc. na dobę, a następnie przez2 tygodnie dawka 0,25 mg/kg mc. na dobę doustnie podawanego prednizolonuKortykosteroidy ogólnoustrojowe (dawka równoważna doustnie podawanemu prednizolonowi1 mg/kg mc. na dobę)Dawkę kortykosteroidów ogólnoustrojowych należy stopniowo zmniejszać.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Czynność wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina całkowita) należy monitorować w regularnych odstępach czasu przez co najmniej 3 miesiące po infuzji onasemnogenu abeparwowek (co tydzień w pierwszym miesiącu i w całym okresie stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu, a następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc), a w innym czasie w zależności od wskazań klinicznych. Pacjenci z pogorszeniem wyników badań czynności wątroby i (lub) przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami ostrego przebiegu choroby powinni zostać niezwłocznie poddani ocenie klinicznej i być ściśle monitorowani (patrz punkt 4.4). Jeśli lekarz zdecyduje się zastosować inny kortykosteroid niż prednizolon, należy wziąć pod uwagę podobne czynniki oraz zastosować podobne postępowanie odnośnie zmniejszania dawki po 30 dniach. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i zastosowanie leczenia onasemnogenem abeparwowek u tych pacjentów należy rozważyć z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Nie należy rozważać dostosowania dawkowania. Zaburzenie czynności wątroby Pacjenci z AlAT, AspAT, stężeniem bilirubiny całkowitej (z wyjątkiem sytuacji, gdy odchylenia te są spowodowane żółtaczką noworodków) >2 × GGN lub dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C nie byli oceniani w badaniach klinicznych z onasemnogenem abeparwowek. Leczenie onasemnogenem abeparwowek należy ostrożnie rozważyć u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie należy rozważać dostosowania dawkowania. Genotypy 0SMN1/1SMN2 Nie należy rozważać dostosowania dawkowania u pacjentów z bialleliczną mutacją genu SMN1 i tylko jedną kopią genu SMN2 (patrz punkt 5.1). Przeciwciała przeciw AAV9 Nie należy rozważać dostosowania dawkowania u pacjentów z wyjściową wartością mian przeciwciał przeciw AAV9 większą niż 1:50 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u wcześniaków przed osiągnięciem wieku zgodnego z planowanym terminem porodu. Dane nie są dostępne. Podanie onasemnogenu abeparwowek należy rozważyć z zachowaniem ostrożności, ponieważ jednoczesne leczenie kortykosteroidami może negatywnie wpłynąć na rozwój neurologiczny. Doświadczenie ze stosowania produktu u pacjentów w wieku 2 lat lub powyżej lub o masie ciała powyżej 13,5 kg jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u tych pacjentów. Obecnie dostępne dane opisane są w punkcie 5.1. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania (patrz Tabela 1). Sposób podawania Do podania dożylnego. Onasemnogen abeparwowek podaje się w postaci pojedynczej dawki we wlewie dożylnym. Produkt należy podawać przez pompę infuzyjną w postaci pojedynczego i powolnego wlewu dożylnego trwającego około 60 minut.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani bolusie. Zaleca się wprowadzenie drugiego („rezerwowego”) cewnika w razie niedrożności pierwszego cewnika. Po zakończeniu wlewu linię infuzyjną należy przepłukać roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowywaniem lub podawaniem produktu leczniczego Ten produkt leczniczy zawiera organizm modyfikowany genetycznie. Z tego względu osoby z fachowego personelu medycznego powinny stosować odpowiednie środki ostrożności (zakładanie rękawiczek ochronnych, okularów ochronnych, fartuchów laboratoryjnych i rękawów) podczas przygotowywania lub podawania produktu (patrz punkt 6.6). Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania, postępowania z produktem, przypadkowego narażenia i usuwania (w tym odpowiedniego postępowania z wydalinami) onasemnogenu abeparwowek, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Istniejąca odporność na AAV9 Do procesu tworzenia przeciwciał przeciw AAV9 może dojść po naturalnej ekspozycji. Przeprowadzono kilka badań dotyczących występowania przeciwciał AAV9 w ogólnej populacji, które wskazują na niski odsetek wcześniejszej ekspozycji na AAV9 w populacji dzieci i młodzieży. Pacjentów należy zbadać w kierunku występowania przeciwciał AAV9 przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek. Ponowne badanie można przeprowadzić, jeśli miano przeciwciał AAV9 wynosiło powyżej 1:50. Dotychczas nie wiadomo, czy onasemnogen abeparwowek można bezpiecznie i skutecznie podawać w przypadku obecności przeciwciał przeciw AAV9 powyżej 1:50 lub pod jakimi warunkami można podawać produkt w takich przypadkach (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaawansowana postać SMA SMA prowadzi do postępującego i nieodwracalnego uszkodzenia neuronów ruchowych, dlatego korzyści wynikające z leczenia onasemnogenem abeparwowek pacjentów z pełnoobjawową postacią choroby zależą od stopnia obciążenia chorobą w czasie leczenia, przy czym wcześniejsze zastosowanie leczenia skutkuje potencjalnie lepszymi korzyściami. Mimo iż u pacjentów z zaawansowaną pełnoobjawową postacią SMA rozwój dużej motoryki nie będzie taki sam jak u zdrowych rówieśników, mogą oni odnieść korzyści kliniczne z genowej terapii zastępczej, w zależności od stopnia zaawansowania choroby w czasie leczenia (patrz punkt 5.1). Lekarz prowadzący leczenie powinien wziąć pod uwagę, że korzyści z leczenia będą znacznie zmniejszone u pacjentów z ciężkim osłabieniem siły mięśniowej i niewydolnością oddechową, pacjentów podłączonych na stałe do respiratora oraz pacjentów, którzy nie mają zdolności połykania.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie określono profilu stosunku korzyści do ryzyka stosowania onasemnogenu abeparwowek u pacjentów z zaawansowaną postacią SMA, pacjentów utrzymywanych przy życiu poprzez stałą wentylację oraz pacjentów niemających zdolności do normalnego rozwoju. Immunogenność Po wlewie onasemnogenu abeparwowek wystąpi odpowiedź immunologiczna na kapsyd AAV9, w tym tworzenie się przeciwciał przeciw kapsydowi AAV9 i odpowiedź immunologiczna zależna od limfocytów T, pomimo stosowania schematu leczenia immunomodulującego zalecanego w punkcie 4.2 (patrz także podpunkt „Ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna” poniżej). Toksyczne działania na wątrobę Hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym na ogół objawia się zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT. Po zastosowaniu onasemnogenu abeparwowek, typowo w ciągu 2 miesięcy od podania infuzji i pomimo zastosowania kortykosteroidów przed i po infuzji, zgłaszano występowanie ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby, w tym przypadków śmiertelnych.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym może wymagać dostosowania schematu leczenia immunomodulującego, w tym dłuższego czasu trwania leczenia, zwiększenia dawki lub wydłużenia okresu zmniejszania dawki kortykosteroidu (patrz punkt 4.8).  Należy starannie rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia onasemnogenem abeparwowek u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby.  Pacjenci z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby lub ostrym wirusowym zakażeniem wątroby mogą podlegać zwiększonemu ryzyku ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.2).  Dane z małego badania z udziałem dzieci o masie ciała od ≥8,5 kg do ≤21 kg (w wieku około 1,5 – 9 lat) wskazują na większą częstość występowania zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT (u 23 z 24 pacjentów) w porównaniu z częstością występowania zwiększonej aktywności AspAT/AlAT w innych badaniach z udziałem pacjentów o masie ciała <8,5 kg (u 31 z 99 pacjentów) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

 Podanie wektora AAV często powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz.  Po zastosowaniu onasemnogenu abeparwowek zgłaszano występowanie ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby. Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).  Przed podaniem wlewu u wszystkich pacjentów należy wykonać kliniczną ocenę czynności wątroby oraz badania laboratoryjne (patrz punkt 4.2).  W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa zwiększenia aktywności aminotransferaz, przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu należy zastosować u pacjenta leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 4.2).  Należy w regularnych odstępach czasu monitorować czynność wątroby przez co najmniej 3 miesiące po wlewie, a w pozostałym okresie w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

 Pacjenci z pogarszającymi się wynikami badań czynności wątroby i (lub) przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami ostrego przebiegu choroby powinni zostać niezwłocznie poddani ocenie klinicznej i być ściśle monitorowani.  W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby zaleca się szybkie przeprowadzenie konsultacji z gastroenterologiem lub hepatologiem dziecięcym, dostosowanie zalecanego schematu leczenia immunomodulującego oraz przeprowadzenie dalszych badań laboratoryjnych (np. albuminy, czasu protrombinowego, PTT i INR) Wartości AST/ALT/całkowitej bilirubiny należy sprawdzać co tydzień w pierwszym miesiącu po infuzji onasemnogenu abeparwowek i w całym okresie stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu. Nie należy rozważać zmniejszania dawki prednizolonu do czasu, gdy aktywność AspAT/AlAT wyniesie mniej niż 2 × GGN, a wszystkie inne oznaczenia (np. bilirubina całkowita) powrócą do normy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent będzie klinicznie stabilny bez odchyleń w badaniach pod koniec okresu stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu, należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc. Małopłytkowość W badaniach klinicznych z zastosowaniem onasemnogenu abeparwowek obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi, w niektórych przypadkach spełniające kryteria małopłytkowości. W większości przypadków najmniejsze wartości liczby płytek krwi występowały w pierwszym tygodniu po wlewie onasemnogenu abeparwowek. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki, w których liczba płytek krwi <25 x 10 9 /L występowała w ciągu 3 tygodni po podaniu. Przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek należy sprawdzić liczbę płytek krwi, następnie monitorować ją ściśle w ciągu pierwszych 3 tygodni po infuzji, a potem liczbę płytek krwi należy monitorować regularnie, najpierw przynajmniej co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co dwa tygodnie w drugim i trzecim miesiącu, do czasu powrotu liczby płytek krwi do wartości początkowej.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dane z małego badania z udziałem dzieci o masie ciała od ≥8,5 kg do ≤21 kg (w wieku około 1,5 – 9 lat) wskazują na większą częstość występowania małopłytkowości (u 20 z 24 pacjentów) w porównaniu z częstością występowania małopłytkowości w innych badaniach z udziałem pacjentów o masie ciała <8,5 kg (u 22 z 99 pacjentów) (patrz punkt 4.8). Mikroangiopatia zakrzepowa Zgłoszono kilka przypadków mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) po podaniu onasemnogenu abeparwowek (patrz punkt 4.8). Przypadki te miały miejsce na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni po infuzji onasemnogenu abeparwowek. TMA to ostry, zagrażający życiu stan, charakteryzujący się występowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej. Zgłaszano przypadki śmiertelne. Obserwowano także ostre uszkodzenie nerek. W niektórych przypadkach zgłaszano jednoczesną aktywację układu immunologicznego (np.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

zakażenia, szczepienia) (informacje o podawaniu szczepionek, patrz punkty 4.2 i 4.5). Najważniejszą cechą TMA jest małopłytkowość, dlatego należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi w ciągu pierwszych 3 tygodni po infuzji, a następnie w regularnych odstępach (patrz podpunkt „Małopłytkowość”). W przypadku wystąpienia małopłytkowości należy niezwłocznie wykonać dalsze badania, w tym diagnostykę w kierunku niedokrwistości hemolitycznej i zaburzeń czynności nerek. Jeśli u pacjentów stwierdza się objawy kliniczne, objawy podmiotowe lub wyniki badań laboratoryjnych odpowiadające rozpoznaniu TMA, należy natychmiast skonsultować się ze specjalistą w celu leczenia TMA, stosownie do wskazań klinicznych. Należy poinformować opiekunów o przedmiotowych i podmiotowych objawach TMA i doradzić im pilne zgłoszenie się po pomoc medyczną, jeśli takie objawy wystąpią.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zwiększone stężenie troponiny I Po wlewie onasemnogenu abeparwowek obserwowano zwiększenie stężenia sercowej troponiny I (patrz punkt 4.8). Zwiększenie stężenia troponiny I u niektórych pacjentów może wskazywać na potencjalne uszkodzenie mięśnia sercowego. W oparciu o te wyniki oraz obserwowane toksyczne działanie na serce u myszy, stężenie troponiny I należy zbadać przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i monitorować przez co najmniej 3 miesiące po wlewie onasemnogenu abeparwowek lub do czasu powrotu tych wartości do normy u pacjentów z SMA. W razie potrzeby należy rozważyć konsultację z kardiologiem. Ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnej ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej zaleca się, by przed infuzją onasemnogenu abeparwowek pacjenci byli klinicznie stabilni w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia (np. nawodnienie i stan odżywienia, brak zakażenia).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenia nie należy rozpoczynać w trakcie trwania aktywnych postaci zakażeń, zarówno ostrych zakażeń (np. ostre zakażenia układu oddechowego lub ostre zapalenie wątroby) lub przewlekłych zakażeń niepoddających się leczeniu (np. przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B) do czasu ustąpienia zakażenia i stabilizacji stanu klinicznego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.4). Schemat leczenia immunomodulującego (patrz punkt 4.2) może również wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia (np. układu oddechowego), co potencjalnie może prowadzić do cięższego klinicznie przebiegu zakażenia. Pacjenci z zakażeniem byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych z udziałem onasemnogenu abeparwowek. Zaleca się zachowanie wzmożonej czujności podczas zapobiegania, monitorowania i leczenia zakażeń układu oddechowego przed i po infuzji onasemnogenu abeparwowek. Zaleca się stosowanie sezonowego leczenia profilaktycznego zapobiegającego zakażeniom wywoływanym przez syncytialny wirus oddechowy (ang.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

respiratory syncytial virus, RSV ) i należy upewnić się, że zastosowano takie leczenie. Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli leczenie kortykosteroidami jest długotrwałe lub następuje zwiększenie dawki, lekarz prowadzący leczenie powinien brać pod uwagę możliwość niedoczynności kory nadnerczy. Ryzyko powstawania nowotworów w wyniku integracji wektorów Istnieje teoretyczne ryzyko powstawania nowotworów w wyniku integracji DNA wektora AAV z genomem. Onasemnogen abeparwowek składa się z niereplikującego wektora AAV9, którego DNA utrzymuje się głównie w postaci episomalnej. W przypadku rekombinowanego AAV możliwe są rzadkie przypadki losowej integracji wektora z ludzkim DNA.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Znaczenie kliniczne poszczególnych zdarzeń integracyjnych nie jest znane, ale uznaje się, że poszczególne zdarzenia integracyjne mogą potencjalnie zwiększać ryzyko powstawania nowotworów. Jak dotąd nie zgłoszono żadnych przypadków nowotworów złośliwych związanych z leczeniem onasemnogenem abeparwowek. W przypadku nowotworu należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania wskazówek dotyczących pobierania próbek od pacjentów do badań. Usuwanie z organizmu Może wystąpić tymczasowe usuwanie onasemnogenu abeparwowek, głównie z wydalinami. Należy przekazać opiekunom i rodzinie pacjenta następujące instrukcje dotyczące odpowiedniego postępowania z płynami ustrojowymi i wydalinami pacjenta:  należy przestrzegać prawidłowej higieny rąk podczas bezpośredniego kontaktu z wydalinami pacjenta przez co najmniej 1 miesiąc po leczeniu onasemnogenem abeparwowek;  jednorazowe pieluchy należy zamykać szczelnie w podwójnych plastikowych torbach i można wyrzucać do domowych pojemników na odpadki.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zolgensma nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek lub komórek do transplantacji. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 4,6 mg sodu na mililitr, co odpowiada 0,23% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Każda fiolka o objętości 5,5 ml zawiera 25,3 mg sodu, a każda fiolka o objętości 8,3 ml zawiera 38,2 mg sodu.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Doświadczenie ze stosowania onasemnogenu abeparwowek u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym lub stosujących substancje o działaniu hepatotoksycznym jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania onasemnogenu abeparwowek u tych pacjentów. Doświadczenie z jednoczesnego stosowania środków ukierunkowanych na SMA 5q jest ograniczone. Szczepienia Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaleca się stosowanie sezonowego leczenia profilaktycznego zapobiegającego zakażeniom wywoływanym przez syncytialny wirus oddechowy (RSV) (patrz punkt 4.4). Pacjentom otrzymującym dawki steroidów o działaniu immunosupresyjnym (tzn.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Interakcje

≥ 2 tygodnie leczenia codziennie podawaną dawką 20 mg lub 2 mg/kg mc. prednizolonu lub innego leku równoważnego) nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, takich jak szczepionka przeciw śwince, odrze i różyczce (MMR) oraz przeciw ospie wietrznej.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak danych dotyczących stosowania u ludzi w okresie ciąży lub karmienia piersią i nie przeprowadzono badań wpływu na płodność i zdolności rozrodcze u zwierząt.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Onasemnogen abeparwowek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania onasemnogenu abeparwowek było oceniane u 99 pacjentów, którzy otrzymali onasemnogen abeparwowek w zalecanej dawce (1,1 x 10 14 vg/kg mc.) w 5 otwartych badaniach klinicznych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu było zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (24,2%), toksyczne działania na wątrobę (9,1%), wymioty (8,1%), małopłytkowość (6,1%), zwiększenie stężenia troponiny (5,1%) i gorączka (5,1%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane występujące po podaniu onasemnogenu abeparwowek u wszystkich pacjentów leczonych wlewami dożylnymi w zalecanej dawce, które posiadały związek przyczynowy z leczeniem przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania określono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych występujących po podaniu onasemnogenu abeparwowek

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane według MedDRA/grup układowo-narządowych/zalecanej terminologii i częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	małopłytkowość1)
Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa2)3)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Toksyczne działania na wątrobę4)
Niezbyt często	ostra niewydolność wątroby2)3)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Gorączka
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych5)
Często	zwiększenie stężenia troponiny6)
1) Małopłytkowość obejmuje małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi.2) Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane poza badaniami klinicznymi przed wprowadzeniem produktu do obrotu, w tym w okresie po wprowadzeniu do obrotu.3) W tym przypadki śmiertelne.4) Toksyczne działania na wątrobę obejmują stłuszczenie wątroby i hipertransaminazemię.5) Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obejmuje: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia amoniaku, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie wyników prób czynnościowych wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz.6) Zwiększenie stężenia troponiny obejmuje zwiększenie stężenia troponiny, zwiększenie stężeniatroponiny T i zwiększenie stężenia troponiny I (zgłaszane poza badaniami klinicznymi, w tym po wprowadzeniu produktu do obrotu).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W programie rozwoju klinicznego (patrz punkt 5.1) zwiększoną aktywność aminotransferaz > 2 × górna granica normy (a w niektórych przypadkach > 20 × GGN) obserwowano u 31% pacjentów leczonych zalecaną dawką. Pacjenci ci nie mieli objawów klinicznych i u żadnego z nich nie wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności aminotransferazy w surowicy zazwyczaj ustępowało w wyniku leczenia prednizolonem i pacjenci powracali do stanu sprzed wystąpienia zaburzeń bez następstw klinicznych (patrz punkty 4.2 i 4.4). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki dzieci, u których wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrej niewydolności wątroby (np. żółtaczka, koagulopatia, encefalopatia) zazwyczaj w ciągu 2 miesięcy leczenia onasemnogenem abeparwowek, pomimo otrzymywania kortykosteroidów przed i po infuzji.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszano występowanie ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem. W badaniu (COAV101A12306) obejmującym 24 dzieci o masie ciała od ≥8,5 kg do ≤21 kg (w wieku około 1,5 – 9 lat; 21 zakończyło wcześniejsze leczenie SMA) zwiększoną aktywność aminotransferaz obserwowano u 23 z 24 pacjentów. Pacjenci nie mieli objawów i nie występowało u nich zwiększenie stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności AspAT i AlAT leczono podając kortykosteroidy, zazwyczaj przez dłuższy czas (po 26. tygodniu 17 pacjentów kontynuowało stosowanie prednizolonu, po 52. tygodniu 6 pacjentów nadal przyjmowało prednizolon) i (lub) stosując większą dawkę, Przemijająca małopłytkowość W programie rozwoju klinicznego (patrz punkt 5.1) w różnych punktach czasowych po podaniu dawki obserwowano przemijającą małopłytkowość, która wracała do normalnego poziomu w ciągu dwóch tygodni. Zmniejszenie liczby płytek krwi było bardziej nasilone w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby płytek krwi do poziomu <25 x 10 9 /L w ciągu 3 tygodni po podaniu (patrz punkt 4.4). W badaniu (COAV101A12306) obejmującym 24 dzieci o masie ciała od ≥8,5 kg do ≤21 kg (w wieku około 1,5 – 9 lat) małopłytkowość obserwowano u 20 z 24 pacjentów. Zwiększone stężenie troponiny I Po wlewie onasemnogenu abeparwowek obserwowano zwiększenie stężenia sercowej troponiny I do 0,2 µg/l. W programie badań klinicznych nie obserwowano żadnego klinicznie widocznego wpływu na serce po podaniu onasemnogenu abeparwowek (patrz punkt 4.4). Immunogenność W badaniach klinicznych mierzono miana przeciwciał przeciw AAV9 przed terapią genową i po takiej terapii (patrz punkt 4.4). U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali onasemnogen abeparwowek wartości miana przeciwciał przeciw AAV9 przed leczeniem wynosiły 1:50 lub były mniejsze.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Średnie zwiększenie miana przeciwciał AAV9 w porównaniu z wartościami początkowymi obserwowano u wszystkich pacjentów we wszystkich punktach czasowych z wyjątkiem jednego dla poziomu miana przeciwciał przeciw peptydom AAV9, co odzwierciedla prawidłową odpowiedź na obcy antygen wirusowy. U niektórych pacjentów występowały miana przeciwciał AAV9 przekraczające granicę oznaczalności, jednak u większości z tych pacjentów nie wystąpiły potencjalnie klinicznie istotne działania niepożądane. Z tego względu nie określono związku pomiędzy wysokimi mianami przeciwciał przeciw AAV9 i możliwością występowania działań niepożądanych lub wpływem na parametry skuteczności. W badaniu klinicznym AVXS-101-CL-101 u 16 pacjentów wykonano badanie przesiewowe sprawdzające miano przeciwciał przeciw AAV9: u 13 pacjentów miana były niższe niż 1:50 i tych pacjentów włączono do badania, a u trzech pacjentów miana były wyższe niż 1:50.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

U dwóch z tych pacjentów wykonano ponowne badanie po zaprzestaniu karmienia piersią i uzyskano wyniki mian niższe niż 1:50; obydwu pacjentów włączono do badania. Brak informacji, czy karmienie piersią należy ograniczyć u matek, które mogą być seropozytywne w kierunku przeciwciał przeciw AAV9. Wszyscy pacjenci mieli miano przeciwciał AAV9 niższe lub równe 1:50 przed leczeniem onasemnogenem abeparwowek, a następnie stwierdzono u nich wzrost mian przeciwciał przeciw AAV9 do co najmniej 1:102 400 i do co najwyżej 1:819 200. Wykrycie powstawania przeciwciał jest w dużym stopniu uzależnione od czułości i swoistości wykorzystywanej metody badawczej. Ponadto na obserwowaną częstość występowania dodatnich wyników przeciwciał (w tym przeciwciał neutralizujących) może wpływać kilka czynników, w tym metodologia badania, obchodzenie się z próbką, czas pobrania próbki, jednocześnie stosowane produkty lecznicze i choroba zasadnicza.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

U żadnego pacjenta leczonego onasemnogenem abeparwowek nie wystąpiła odpowiedź immunologiczna na transgen. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania onasemnogenu abeparwowek. Zaleca się dostosowanie dawki prednizolonu, prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej i monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym parametrów chemii klinicznej i hematologicznych) w kierunku ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego, kod ATC: M09AX09 Mechanizm działania Onasemnogen abeparwowek to terapia genowa mająca na celu wprowadzenie do komórek transdukowanych funkcjonalnej kopii genu warunkującego przeżycie neuronów ruchowych ( SMN1 ) w leczeniu pierwotnej monogenicznej przyczyny choroby. Zapewniając alternatywne źródło do ekspresji białka SMN w neuronach ruchowych, oczekuje się, że będzie on promował przetrwanie i funkcjonowanie transdukowanych neuronów ruchowych. Onasemnogen abeparwowek jest niereplikującym rekombinowanym wektorem AAV, który wykorzystuje kapsyd AAV9 do dostarczania stabilnego i w pełni funkcjonującego ludzkiego trangenu SMN . Wykazano możliwość przedostawania się kapsydu AAV9 przez barierę krew-mózg i transdukowania neuronów ruchowych.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Gen SMN1 zawarty w onasemnogenie abeparwowek jest stworzony by utrzymywać się w postaci episomalnej DNA w jądrze komórek transdukowanych i oczekuje się, że będzie stabilnie ulegał długotrwałej ekspresji w komórkach pomitotycznych. Nie jest wiadomo, aby wirus AAV9 powodował choroby u ludzi. Transgen jest wprowadzany do komórek docelowych w postaci samouzupełniającej się dwuniciowej cząsteczki. Ekspresja transgenu jest aktywowana konstytutywnym promotorem (hybryda wzmacniacza cytomegalowirusa i beta-aktyny kurczaka), co skutkuje ciągłą i utrzymującą się ekspresją białka SMN. Dowody potwierdzające mechanizm działania są poparte wynikami badań nieklinicznych i danymi dotyczącymi biodystrybucji u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie AVXS-101-CL-303, badanie III fazy u pacjentów z SMA typu 1 Badanie AVXS-101-CL-303 (Badanie CL-303) jest otwartym badaniem III fazy z jedną grupą oceniającym zastosowanie podawanej dożylnie pojedynczej dawki terapeutycznej (1,1 × 10 14 vg/kg) onasemnogenu abeparwowek.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 22 pacjentów z SMA typu 1 i dwiema kopiami SMN2 . Przed leczeniem onasemnogenem abeparwowek żaden z 22 pacjentów nie wymagał stosowania nieinwazyjnej wentylacji (ang. non-invasive ventilator, NIV) i wszyscy mogli być karmieni wyłącznie doustnie (tj. nie wymagali żywienia innego niż doustne). Średni wynik w skali oceny nerwowo-mięśniowej niemowląt opracowanej przez szpital dziecięcy w Filadelfii (ang. Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders , CHOP-INTEND) przed rozpoczęciem leczenia wyniósł 32,0 (zakres od 18 do 52). Średni wiek 22 pacjentów w czasie leczenia wyniósł 3,7 miesiąca (od 0,5 do 5,9 miesięcy). Z 22 pacjentów włączonych do badania 21 przeżyło bez stałej wentylacji (tj. przeżycie wolne od zdarzenia) do wieku ≥10,5 miesiąca, 20 pacjentów przeżyło do wieku ≥14 miesięcy (równoważny pierwszorzędowy punkt końcowy), a 20 pacjentów przeżyło bez zdarzenia do wieku 18 miesięcy.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trzech pacjentów nie ukończyło udziału w badaniu, przy czym u 2 wystąpiło zdarzenie (zgon lub stała wentylacja), co daje wynik przeżycia wolnego od zdarzeń (przeżycie bez konieczności zastosowania stałej wentylacji) 90,9% (95% CI: 79,7%, 100,0%) w wieku 14 miesięcy, patrz Rycina 1. Z liczbą pacjentów zagrożonych + Obserwacje cenzurowane Wiek (miesiące) Badanie

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od zdarzeń Rycina 1 Czas (miesiące) do zgonu lub stałej wentylacji – dane łączne z badań z zastosowaniem dożylnie podawanego onasemnogenu abeparwowek (CL-101, CL- 302, CL-303, CL-304 – kohorta z dwoma kopiami genu) PNCR = badania kliniczne nad chorobami nerwowo-mięśniowymi u dzieci (ang. Pediatric Neuromuscular Clinical Research ) z użyciem naturalnej kohorty historycznej NeuroNext = naturalna kohorta historyczna Sieci doskonałości badań klinicznych z zakresu neuronauki (ang. Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials ) W przypadku 14 pacjentów w Badaniu CL-303, którzy osiągnęli kluczowy etap samodzielnego siedzenia przez co najmniej 30 sekund na dowolnej wizycie podczas badania, mediana wieku osiągnięcia tego etapu kluczowego po raz pierwszy wynosiła 12,6 miesiąca (zakres: 9,2 do 18,6 miesięcy).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U trzynastu pacjentów (59,1%) potwierdzono osiągnięcie etapu kluczowego samodzielnego siedzenia przez co najmniej 30 sekund podczas wizyty przeprowadzonej w 18 miesiącu (równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy badania, p<0,0001). Jeden pacjent osiągnął kluczowy etap samodzielnego siedzenia przez 30 sekund w wieku 16 miesięcy, jednak etap ten nie został potwierdzony podczas wizyty w 18 miesiącu. Osiągnięte kluczowe etapy u pacjentów w Badaniu CL-303 potwierdzone nagraniem wideo zostały podsumowane w Tabeli 4. Trzech pacjentów nie osiągnęło żadnego kluczowego etapu rozwoju ruchowego (13,6%), a u kolejnych 3 pacjentów (13,6%) maksymalny osiągnięty etap kluczowy przed ostatnią wizytą w badaniu w wieku 18 miesięcy obejmował kontrolę głowy. Tabela 4 Mediana czasu do udokumentowanego nagraniem wideo osiągnięcia kluczowego etapu rozwoju ruchowego w Badaniu CL-303

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Etap kluczowy udokumentowany nagraniem wideo	Liczba pacjentów, którzy osiągnęli etap kluczowy n/N (%)	Mediana wieku do osiągnięcia etapu kluczowego(miesiące)	95% przedział ufności
Kontrola głowy	17/20* (85,0)	6,8	(4,77; 7,57)
Przewrót z pleców na boki	13/22 (59,1)	11,5	(7,77; 14,53)
Siedzenie bez podparcia przez 30 sekund (Bayley)	14/22 (63,6)	12,5	(10,17; 15,20)
Siedzenie bez podparcia przez co najmniej10 sekund (WHO)	14/22 (63,6)	13,9	(11,00; 16,17)

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* w przypadku 2 pacjentów kontrola głowy były potwierdzona przez lekarza w czasie badania podczas wizyty wyjściowej. Jeden pacjent (4,5%) mógł również chodzić z pomocą w wieku 12,9 miesięcy. W oparciu o historię naturalną choroby, nie oczekiwano, aby pacjenci, którzy spełniali kryteria włączenia do badania mogli osiągnąć zdolność do siedzenia bez podparcia. Ponadto, 18 z 22 pacjentów nie było uzależnionych od wspomaganej wentylacji w wieku 18 miesięcy. Poprawę sprawności ruchowej zaobserwowano również w ocenach przy użyciu skali CHOP-INTEND, patrz Rycina 2. Dwudziestu jeden pacjentów (95,5%) uzyskało wynik ≥ 40 w skali CHOP-INTEND, 14 pacjentów (63,6%) uzyskało wynik ≥ 50 w skali CHOP-INTEND, a 9 pacjentów (40,9%) uzyskało wynik ≥ 58 w skali CHOP-INTEND. Pacjenci z nieleczoną SMA typu 1 prawie nigdy nie osiągają wyniku ≥ 40 w skali CHOP-INTEND.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Osiągnięcie kluczowych etapów rozwoju ruchowego obserwowano u niektórych pacjentów pomimo stabilizacji do płaskiego poziomu wyników w skali CHOP-INTEND. Nie obserwowano wyraźnej zależności pomiędzy wynikami w skali CHOP- INTEND a osiągnięciem kluczowych etapów rozwoju ruchowego. Rycina 2 Wyniki w skali oceny sprawności ruchowej CHOP-INTEND w Badaniu CL-303 (N=22) 60. Wynik w skali CHOP-INTEND 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Wiek (miesiące) Badanie AVXS-101-CL-302, badanie III fazy z udziałem pacjentów z SMA typu 1 Badanie AVXS-101-CL-302 (badanie CL-302) jest otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 3 z pojedynczą dawką dożylnego podawania onasemnogenu abeparwowek w dawce terapeutycznej (1,1 × 10 14 vg/kg). Do badania włączono 33 pacjentów z SMA typu 1 i 2 kopiami SMN2 . Przed leczeniem onasemnogenem abeparwowek u 9 pacjentów (27,3%) zgłaszano wspomaganie wentylacji, a u 9 pacjentów (27,3%) zgłaszano wspomaganie karmienia.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wynik CHOP INTEND u 33 pacjentów na początku badania wynosił 27,9 (zakres od 14 do 55). Średni wiek 33 pacjentów w momencie leczenia wynosił 4,1 miesiąca (zakres od 1,8 do 6,0 miesięcy). Spośród 33 włączonych pacjentów (populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie skuteczności, Efficacy Completers population ), jednemu pacjentowi (3%) podano dawkę poza protokołem zakresu wieku i dlatego nie został włączony do populacji z zamiarem leczenia ( intent-to-treat , ITT). Spośród 32 pacjentów w populacji ITT, jeden pacjent (3%) zmarł podczas badania z powodu progresji choroby. Spośród 32 pacjentów w populacji ITT, 14 pacjentów (43,8%) osiągnęło kamień milowy w postaci siedzenia bez podparcia przez co najmniej 10 sekund podczas dowolnej wizyty do wizyty w 18 miesiącu włącznie (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności). Mediana wieku, w którym po raz pierwszy osiągnięto ten kamień milowy, wynosiła 15,9 miesiąca (zakres od 7,7 do 18,6 miesiąca).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trzydziestu jeden pacjentów (96,9%) w populacji ITT przeżyło bez stałej wentylacji (tj. przeżycie wolne od zdarzeń) do wieku ≥ 14 miesięcy (drugorzędowy punkt końcowy skuteczności). Dodatkowe etapy rozwoju, potwierdzone nagraniami wideo w populacji pacjentów, którzy ukończyli badanie skuteczności w badaniu CL-302 podczas dowolnej wizyty do 18 miesiąca życia włącznie, podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5 Mediana czasu do osiągnięcia kamieni milowych, udokumentowanych nagraniami wideo w badaniu CL-302 (populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie skuteczności, Efficacy Completers population )

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kamienie milowe udokumentowane nagraniami wideo	Liczba pacjentów, którzy osiągnęli kamień milowy n/N (%)	Mediana wieku do osiągnięcia kamienia milowego(miesiące)	95% przedział ufności
Kontrola głowy	23/30* (76,7)	8,0	(5,8; 9,2)
Przekręcanie się z pleców na boki	19/33 (57,6)	15,3	(12,5; 17,4)
Siedzenie bez podparcia przez co najmniej30 sekund	16/33 (48,5)	14,3	(8,3; 18,3)

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Według oceny klinicznej na początku badania 3 pacjentów osiągnęło kamień milowy w postaci kontroli głowy. Jeden pacjent (3%) osiągnął motoryczne kamienie milowe w postaci raczkowania, stania z podparciem, samodzielnego stania, chodzenia z asystą i samodzielnego chodzenia w wieku 18 miesięcy. Spośród 33 włączonych pacjentów, 24 pacjentów (72,7%) osiągnęło wynik w skali CHOP-INTEND ≥ 40, 14 pacjentów (42,4%) osiągnęło wynik w skali CHOP-INTEND ≥ 50, a 3 pacjentów (9,1%) osiągnęło wynik w skali CHOP-INTEND ≥ 58 (patrz Rycina 3). Pacjenci z SMA typu 1, którzy nie są leczeni prawie nigdy nie osiągają wyniku CHOP INTEND ≥ 40. Wynik w skali CHOP-INTEND Rycina 3 Wyniki w skali oceny sprawności ruchowej CHOP-INTEND w badaniu CL-302 (populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie skuteczności, Efficacy Completers population; N=33)*

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek (Miesiące) * Uwaga: Całkowity wynik obliczony programowo dla jednego pacjenta (

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

) w miesiącu 7 (całkowity wynik=3) jest uważany za nieprawidłowy. Wszystkie pozycje nie zostały ocenione, a łączny wynik powinien być ustawiony na Brakujący (tj. nie został obliczony). Badanie AVXS-101-CL-101, badanie I fazy u pacjentów z SMA typu 1 Wyniki uzyskane w Badaniu CL-303 są poparte wynikami z badania AVXS-101-CL-101 (badanie CL-101), badania I fazy u pacjentów z SMA typu 1, w którym onasemnogen abeparwowek był podawany jako pojedynczy wlew dożylny u 12 pacjentów o masie ciała od 3,6 kg do 8,4 kg (w wieku od 0,9 do 7,9 miesięcy). W 14 miesiącu życia, wszyscy leczeni pacjenci byli wolni od zdarzeń, tzn. przeżyli bez konieczności zastosowania stałej wentylacji, w porównaniu do 25% pacjentów w naturalnej kohorcie historycznej. Pod koniec badania (24 miesiące po podaniu dawki), wszyscy leczeni pacjenci byli wolni od zdarzeń, w porównaniu do mniej niż 8% pacjentów w grupie o naturalnym przebiegu choroby, patrz Rycina 1.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 24 miesiącu kontroli po podaniu dawki, 10 z 12 pacjentów było w stanie siedzieć bez podparcia przez ≥ 10 sekund, 9 pacjentów było w stanie siedzieć bez podparcia przez ≥ 30 sekund, a 2 pacjentów było w stanie stać samodzielnie i chodzić samodzielnie. Jeden z 12 pacjentów nie osiągnął maksymalnego kluczowego etapu rozwoju ruchowego przed 24 miesiącem życia w postaci kontroli głowy. Dziesięciu z 12 pacjentów biorących udział w Badaniu CL-101 nadal pozostaje pod kontrolą w badaniu długoterminowym (przez okres do 6,6 lat po podaniu dawki), przy czym wszystkich 10 pacjentów żyło i nie wymagało stałej wentylacji do 23 maja 2021 r. Wszyscy obserwowani pacjenci utrzymali osiągnięte wcześniej etapy kluczowe lub osiągnęli nowe etapy kluczowe, w tym siedzenie z podparciem, stanie z pomocą i samodzielne chodzenie. Pięciu z 10 pacjentów otrzymało jednoczesne leczenie nusinersenem lub risdiplamem w którymś momencie podczas badania długoterminowego.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W związku z tym, utrzymanie skuteczności i osiągnięcie etapów kluczowych nie można w pełni przypisywać leczeniu onasemnogenem abeparwowek u wszystkich pacjentów. Kamień milowy rozwoju ruchowego - stanie z pomocą był nowym etapem osiągniętym u 2 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej nusinersenu lub risdiplamu w żadnym momencie przed czasem, w którym ten kamień milowy został osiągnięty. AVXS-101-CL-304, badanie fazy III u pacjentów z SMA przed pojawieniem się objawów choroby Badanie CL-304 jest globalnym, otwartym badaniem III fazy z jedną grupą oceniającym zastosowanie pojedynczej dawki onasemnogenu abeparwowek podawanego dożylnie u noworodków w wieku do 6 tygodni przed pojawieniem się objawów choroby, z 2 (kohorta 1, n=14) lub 3 (kohorta 2, n=15) kopiami genu SMN2 . Kohorta 1 14 pacjentów z 2 kopiami genu SMN2 zostało poddanych obserwacji do osiągnięcia wieku 18 miesięcy. Wszyscy pacjenci przeżyli bez zdarzeń do wieku  14 miesięcy bez stałej wentylacji.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkich 14 pacjentów było w stanie siedzieć samodzielnie przez co najmniej 30 sekund na dowolnej wizycie do osiągnięcia wieku 18 miesięcy (pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności), w wieku od 5,7 do 11,8 miesięcy, przy czym 11 z tych 14 pacjentów było w stanie siedzieć samodzielnie w wieku 279 dni lub przed ukończeniem tego wieku, czyli 99. percentyl dla osiągnięcia tego etapu kluczowego. Dziewięciu pacjentów było w stanie chodzić samodzielnie (64,3%). Wszystkich 14 pacjentów uzyskało wynik ≥ 58 w skali CHOP-INTEND na dowolnej wizycie w okresie do osiągniecia przez nich wieku 18 miesięcy. Żaden z pacjentów nie wymagał wspomagania oddechowego ani wspomagania karmienia podczas badania. Kohorta 2 15 pacjentów z 3 kopiami genu SMN2 zostało poddanych obserwacji do osiągnięcia wieku 24 miesięcy. Wszyscy pacjenci przeżyli i byli wolni od zdarzeń do wieku 24 miesięcy bez stałej wentylacji.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkich 15 pacjentów było w stanie stać samodzielnie bez podparcia przez co najmniej 3 sekundy (pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności) w wieku od 9,5 do 18,3 miesiąca, przy czym 14 z 15 pacjentów osiągnęło zdolność samodzielnego stania w wieku 514 dni lub przed ukończeniem tego wieku, czyli 99. percentyl dla osiągnięcia tego etapu kluczowego. Czternastu pacjentów (93,3%) było w stanie przejść samodzielnie co najmniej 5 kroków. Wszystkich 15 pacjentów uzyskało wynik skalowany ≥ 4 w modułach skali Bayley-III Gross and Fine Motor w obrębie 2 odchyleń standardowych od średniej dla wieku podczas dowolnej wizyty po rozpoczęciu udziału w badaniu do wieku 24 miesięcy włącznie. Żaden z pacjentów nie wymagał wspomagania oddechowego ani wspomagania karmienia podczas badania. Onasemnogenu abeparwowek nie badano w badaniach klinicznych u pacjentów z bialleliczną mutacją genu SMN1 i tylko jedną kopią genu SMN2 .

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań onasemnogenu abeparwowek w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rdzeniowym zanikiem mięśniowym w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badania z zastosowaniem onasemnogenu abeparwowek dotyczące wydalania wektora oceniające ilość wektora wydalaną z organizmu ze śliną, moczem i kałem. Onasemnogen abeparwowek wykrywano w próbkach pobranych w celu oceny wydalania po podaniu wlewu. Klirens onasemnogenu abeparwowek odbywał się głównie z kałem i większość produktu była wydalona w ciągu 30 dni po podaniu dawki. Biodystrybucję oceniano u 2 pacjentów, którzy zmarli odpowiednio 5,7 miesięcy i 1,7 miesiąca po wlewie onasemnogenu abeparwowek w dawce 1,1 x 10 14 vg/kg. U obydwu przypadkach wykazano, że największe stężenie wektora DNA znajdowało się w wątrobie. Wektor DNA wykryto także w śledzionie, sercu, trzustce, węźle chłonnym pachwinowym, mięśniach szkieletowych, nerwach obwodowych, nerce, płucu, jelitach, gonadach, rdzeniu kręgowym, mózgu i grasicy.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Immunobarwienie w kierunku białka SMN wykazało uogólnioną ekspresję SMN w neuronach ruchowych kręgosłupa, komórkach neuronowych i glejowych mózgu, oraz w sercu, wątrobie, mięśniach szkieletowych i innych ocenianych tkankach.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu dożylnym u nowonarodzonych myszy, wektor podlegał szerokiej dystrybucji, przy czym największe stężenia DNA wektora były na ogół wykrywane w sercu, wątrobie, płucach i mięśniach szkieletowych. Ekspresja mRNA transgenu wykazywała podobny schemat. Po dożylnym podaniu młodym zwierzętom z rzędu naczelnych wektor podlegał szerokiej dystrybucji, po której dochodziło do ekspresji mRNA transgenu, przy czym największe stężenia DNA wektora i mRNA transgenu miały tendencję do występowania w wątrobie, mięśniach i sercu. U obu gatunków DNA wektora i mRNA transgenu były wykrywane w rdzeniu kręgowym, mózgu i gonadach. W głównych badaniach toksyczności u myszy trwających 3 miesiące głównymi narządami docelowymi były serce i wątroba. Objawy związane z onasemnogenem abeparwowek występujące w komorach serca obejmowały zależny od dawki stan zapalny, obrzęk i zwłóknienie.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przedsionkach serca obserwowano stan zapalny, zakrzepicę, zwyrodnienie/martwicę mięśnia sercowego i rozrost tkanki łącznej. Nie określono poziomu niewywołującego dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. No Adverse Effect Level, NoAEL ) onasemnogenu abeparwowek w badaniach u myszy, gdyż stan zapalny/obrzęk/zwłóknienie w komorach serca i stan zapalny w przedsionkach serca obserwowano po najmniejszej badanej dawce (1,5 × 10 14 vg/kg). Ta dawka uznawana jest za maksymalną tolerowaną dawkę i stanowi około 1,4-krotność zalecanej dawki klinicznej. Umieralność związana ze stosowaniem onasemnogenu abeparwowek u większości myszy była związana z zakrzepicą w przedsionkach serca i odnotowywano ją przy dawkach 2,4 × 10 14 vg/kg. Nie ustalono przyczyny umieralności u pozostałych zwierząt, jednak w sercach tych zwierząt wykryto mikroskopijne zmiany zwyrodnieniowe/regeneracyjne.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Objawy wykryte w wątrobie u myszy obejmowały przerost komórek wątrobowych, aktywację komórek Kupffera i rozsianą martwicę komórek wątrobowych. W długoterminowych badaniach toksyczności z dożylnym i wewnątrzoponowym (niewskazanym do stosowania) podaniem onasemnogenu abeparwowek młodym zwierzętom z rzędu naczelnych, objawy w wątrobie, w tym martwica pojedynczych hepatocytów i hiperplazja komórek owalnych wykazywały częściową (iv.) lub pełną (podanie wewnątrzoponowe) odwracalność. W 6-miesięcznym badaniu toksyczności przeprowadzonym u młodych zwierząt z rzędu naczelnych podanie pojedynczej klinicznie zalecanej dawki dożylnej onasemnogenu abeparwowek z leczeniem kortykosteroidami lub bez, prowadziło do ostrego, minimalnego lub nieznacznego zapalenia komórek jednojądrzastych i degeneracji neuronów w grzbietowej części jąder podstawnych (DRG) i zwojach nerwu trójdzielnego (TG), a także do degeneracji aksonów i (lub) glejozy w rdzeniu kręgowym.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 6 miesiącach te niepostępujące zmiany całkowicie ustąpiły w TG i częściowo ustąpiły (zmniejszona częstość występowania i (lub) nasilenie) w DRG i rdzeniu kręgowym. Po dooponowym podaniu onasemnogenu abeparwowek (niewskazanym do stosowania) te ostre, niepostępujące objawy występowały z minimalnym lub umiarkowanym nasileniem u młodych zwierząt z rzędu naczelnych i obserwowano ich częściowe lub pełne ustąpienie po 12 miesiącach. Te objawy obserwowane u zwierząt z rzędu naczelnych nie miały powiązanych ze sobą obserwacji klinicznych, dlatego znaczenie kliniczne u ludzi nie jest znane. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości ani wpływu na rozród i rozwój potomstwa po podaniu onasemnogenu abeparwowek.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trometamina Magnezu chlorek Sodu chlorek Poloksamer 188 Kwas chlorowodorowy (do wyrównania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Po rozmrożeniu Po rozmrożeniu, produktu leczniczego nie wolno ponownie zamrażać i można go przechowywać w lodówce w temperaturze 2°C do 8°C w oryginalnym opakowaniu przez 14 dni. Po pobraniu objętości dawki do strzykawki, produkt należy podać we wlewie w ciągu 8 godzin. Jeśli produktu nie podano w ciągu 8 godzin, strzykawkę zawierającą wektor należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym (≤ -60°C). Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) natychmiast po otrzymaniu. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. Przed umieszczeniem produktu w lodówce, na oryginalnym opakowaniu należy zapisać datę otrzymania produktu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Onasemnogen abeparwowek jest dostępny we fiolce (10 ml z polimeru Crystal Zenith) zamkniętej korkiem (20 mm z gumy chlorobutylowej) i kapslem uszczelniającym (aluminiowym typu flip-off ) z kolorowym wieczkiem (plastikowym) w dwóch różnych objętościach fiolki, po 5,5 ml lub 8,3 ml. Dawkę onasemnogenu abeparwowek oraz dokładną liczbę fiolek potrzebnych dla danego pacjenta oblicza się na podstawie masy ciała pacjenta (patrz punkt 4.2 i Tabela 6 poniżej). Tabela 6 Konfiguracje opakowań/zestawów

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

Masa ciała pacjenta (kg)	Fiolka 5,5 mla	Fiolka 8,3 mlb	Całkowita liczba fiolek w opakowaniu
2,6 – 3,0	0	2	2
3,1 – 3,5	2	1	3
3,6 – 4,0	1	2	3
4,1 – 4,5	0	3	3
4,6 – 5,0	2	2	4
5,1 – 5,5	1	3	4
5,6 – 6,0	0	4	4
6,1 – 6,5	2	3	5
6,6 – 7,0	1	4	5
7,1 – 7,5	0	5	5
7,6 – 8,0	2	4	6
8,1 – 8,5	1	5	6
8,6 – 9,0	0	6	6
9,1 – 9,5	2	5	7
9,6 – 10,0	1	6	7
10,1 – 10,5	0	7	7
10,6 – 11,0	2	6	8
11,1 – 11,5	1	7	8
11,6 – 12,0	0	8	8
12,1 – 12,5	2	7	9
12,6 – 13,0	1	8	9
13,1 – 13,5	0	9	9
13,6 – 14,0	2	8	10
14,1 – 14,5	1	9	10
14,6 – 15,0	0	10	10
15,1 – 15,5	2	9	11
15,6 – 16,0	1	10	11
16,1 – 16,5	0	11	11
16,6 – 17,0	2	10	12
17,1 – 17,5	1	11	12
17,6 – 18,0	0	12	12
18,1 – 18,5	2	11	13
18,6 – 19,0	1	12	13
19,1 – 19,5	0	13	13
19,6 – 20,0	2	12	14
20,1 – 20,5	1	13	14
20,6 – 21,0	0	14	14

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

a Fiolka ma stężenie nominalne 2 × 10 13 vg/ml i zawiera objętość do pobrania nie mniejszą niż 5,5 ml. b Fiolka ma stężenie nominalne 2 × 10 13 vg/ml i zawiera objętość do pobrania nie mniejszą niż 8,3 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozmrażanie fiolek z onasemnogenem abeparwowek  Fiolki będą przewożone w stanie zamrożonym (≤ -60ºC). Po otrzymaniu, fiolki należy natychmiast przechowywać w lodówce w temperaturze 2°C do 8°C w oryginalnym opakowaniu. Leczenie onasemnogenem abeparwowek należy rozpocząć w ciągu 14 dni od otrzymania fiolek.  Przed użyciem, fiolki należy rozmrozić. Nie stosować onasemnogenu abeparwowek dopóki nie zostanie rozmrożony.  W przypadku opakowań zawierających do 9 fiolek, produkt należy rozmrażać przez około 12 godzin w lodówce. W przypadku opakowań zawierających do 14 fiolek, produkt należy rozmrażać przez około 16 godzin w lodówce.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku natychmiastowego użycia, produkt można również rozmrozić w temperaturze pokojowej.  W przypadku opakowań zawierających do 9 fiolek, rozmrożenie w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C) produktu zamrożonego nastąpi po około 4 godzinach. W przypadku opakowań zawierających do 14 fiolek, rozmrożenie w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C) produktu zamrożonego nastąpi po około 6 godzinach.  Przed pobraniem objętości dawki do strzykawki, rozmrożony produkt należy delikatnie zawirować. NIE wstrząsać.  Nie stosować tego leku, jeśli po rozmrożeniu produktu i przed podaniem zauważy się cząstki stałe lub przebarwienie.  Rozmrożonego produktu leczniczego nie należy zamrażać ponownie.  Po rozmrożeniu onasemnogen abeparwowek należy podać jak najszybciej. Po pobraniu objętości dawki do strzykawki, produkt należy podać we wlewie w ciągu 8 godzin. Jeśli produktu nie podano w ciągu 8 godzin, strzykawkę zawierającą wektor należy wyrzucić.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie onasemnogenu abeparwowek pacjentowi W celu podania onasemnogenu abeparwowek należy pobrać całą objętość dawki do strzykawki. Usunąć powietrze ze strzykawki przed podaniem we wlewie dożylnym przez cewnik dożylny. Środki ostrożności do podjęcia podczas przygotowywania do stosowania, usuwania lub przypadkowego narażenia na produkt leczniczy Ten produkt leczniczy zawiera organizmy modyfikowane genetycznie. Należy przestrzegać odpowiednich środków ostrożności mających zastosowanie w przypadku przygotowywania do stosowania, usuwania lub przypadkowego narażenia na onasemnogenu abeparwowek:  Strzykawkę z onasemnogenem abeparwowek należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki w warunkach jałowych.  Podczas przygotowywania lub podawania onasemnogenu abeparwowek należy zakładać środki ochrony osobistej (w tym rękawiczki ochronne, okulary ochronne, fartuch laboratoryjny i rękawy).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

Personel ze skaleczeniami lub zadrapaniami na skórze nie powinien pracować z onasemnogenem abeparwowek.  W przypadku rozlania onasemnogenu abeparwowek, produkt należy wytrzeć chłonnym gazikiem, a obszar rozlania należy zdezynfekować roztworem środka dezynfekującego, a następnie chusteczkami nasączonymi alkoholem. Wszelkie materiały wykorzystane do sprzątnięcia rozlanego produktu należy zapakować w dwie torby i usunąć zgodnie z lokalnymi zasadami dotyczącymi postępowania z odpadami biologicznymi.  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z odpadami biologicznymi.  Wszelkie materiały, które mogły wejść w kontakt z onasemnogenem abeparwowek (np. fiolka, wszelkie materiały użyte do wykonania wstrzyknięcia, w tym jałowe serwety i igły) należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami biologicznymi.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

 Należy unikać przypadkowego narażenia na onasemnogen abeparwowek. W przypadku zetknięcia się produktu ze skórą, obszar skóry należy dokładnie myć mydłem i wodą przez co najmniej 15 minut. W przypadku zetknięcia się produktu z oczami, należy je dokładnie płukać wodą przez co najmniej 15 minut. Usuwanie z organizmu Może wystąpić tymczasowe usuwanie onasemnogenu abeparwowek, głównie z wydalinami. Należy przekazać opiekunom i rodzinie pacjenta następujące instrukcje dotyczące odpowiedniego postępowania z płynami ustrojowymi i wydalinami pacjenta:  należy przestrzegać prawidłowej higieny rąk (zakładanie rękawiczek ochronnych i dokładne mycie rąk mydłem i ciepłą bieżącą wodą lub stosowanie środka odkażającego do rąk na bazie alkoholu) podczas bezpośredniego kontaktu z płynami ustrojowymi i wydalinami pacjenta przez co najmniej 1 miesiąc po leczeniu onasemnogenem abeparwowek;  jednorazowe pieluchy należy zamykać szczelnie w podwójnych plastikowych torbach i można wyrzucać do domowych pojemników na odpadki.