Burosumab

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 10 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 20 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mg burosumabu w 0,33 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg burosumabu w 0,67 ml roztworu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 skierowane przeciwko czynnikowi wzrostu fibroblastów 23 (ang. fibroblast growth factor 23 , FGF23). Wytwarza się je metodami inżynierii genetycznej z wykorzystaniem hodowli linii komórkowej wywodzącej się z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 45,91 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 10 mg zawiera 15,30 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 20 mg zawiera 30,61 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 30 mg zawiera 45,91 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcje). Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (ang. X-linked hypophosphataemia , XLH) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat z chorobą kości potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz u osób dorosłych. Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z czynnikiem FGF23 w onkogenicznej osteomalacji związanej z fosfaturowymi guzami mezenchymalnymi, których nie można poddać leczniczej resekcji albo zlokalizować, u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat oraz u osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z metabolicznymi chorobami kości. Dawkowanie Należy przerwać stosowanie doustnych fosforanów i aktywnych analogów witaminy D (np. kalcytriolu) 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Można rozpocząć lub kontynuować zastępowanie lub uzupełnianie witaminy D (w postaci nieaktywnej) zgodnie z lokalnymi wytycznymi, jednocześnie monitorując stężenie wapnia i fosforanów w surowicy. W chwili rozpoczęcia leczenia stężenie fosforanów w surowicy na czczo powinno być poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.3). Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat to 0,8 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 2 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 4 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, można stopniowo zwiększać dawkę o 0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg mc. (dawka maksymalna: 90 mg). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Dla ponownego rozpoczęcia stosowania burosumabu w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, niezbędne jest, aby stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta miało wartość poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Zmiana dawki w wieku 18 lat Dzieci i młodzież w wieku od 1 roku do 17 lat należy leczyć z zastosowaniem powyższych wytycznych dawkowania. W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z XLH Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 1,0 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po poprzedniej dawce burosumabu. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy kontynuować podawanie tej samej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy w ciągu 2 tygodni. Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy pierwotnie stosowanej dawki początkowej do maksymalnej dawki 40 mg, z dawkowaniem co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po dowolnej zmianie dawkowania. Osteomalacja onkogeniczna (ang. tumour-induced osteomalacia , TIO) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat określono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u dzieci z TIO w wieku od 1 roku do 12 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat to 0,4 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,6 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,5 mg/kg (do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg), zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 90 mg co 2 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie. Dawkowanie u młodzieży z TIO w wieku od 13 do 17 lat Zalecana dawka początkowa u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat to 0,3 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 180 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi fosforanów w surowicy pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2- 0,5 mg/kg, zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 2 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy u wszystkich dzieci i młodzieży oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 2 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Leczenie burosumabem w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, można ponownie włączyć, gdy stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta będzie poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć po 2 tygodniach od dostosowania dawki. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu odpowiedniego dla wieku po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Zmiana dawki w wieku 18 lat W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z TIO Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 0,3 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie. Po rozpoczęciu leczenia burosumabem należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo 2 tygodnie po każdej dawce przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie według potrzeb. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy utrzymać tę samą dawkę.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2-0,5 mg/kg do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. W przypadku pacjentów, u których stężenie fosforanów w surowicy nadal pozostaje poniżej dolnej granicy normy, pomimo podawania maksymalnej dawki co 4 tygodnie, poprzednią dawkę można podzielić i podawać co 2 tygodnie, zwiększając stopniowo według potrzeb, jak opisano powyżej, aż do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (maksymalna dawka 180 mg). Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy wcześniej stosowanej dawki podawanej co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po każdej zmianie dawkowania. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Przerwanie leczenia u dzieci, młodzieży i dorosłych z TIO Jeśli pacjent jest poddawany leczeniu pierwotnego guza (tj. resekcji lub radioterapii), leczenie burosumabem należy przerwać. Po zakończeniu leczenia guza pierwotnego należy przed ponownym rozpoczęciem leczenia burosumabem ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Jeśli stężenie fosforanów w surowicy pozostaje poniżej dolnej granicy normy, leczenie burosumabem należy wznowić z zastosowaniem pierwotnej dawki początkowej pacjenta. Należy postępować zgodnie z zalecanym schematem dostosowania dawki opisanym powyżej, aby utrzymać stężenie fosforanów w surowicy w prawidłowym zakresie odpowiednim dla wieku. W przypadku wszystkich pacjentów z TIO leczenie należy przerwać, jeśli lekarz prowadzący uzna, że nie obserwuje się znaczącej poprawy biochemicznych lub klinicznych markerów odpowiedzi pomimo podania maksymalnej dawki. Wszyscy pacjenci Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do osiągnięcia stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli jest to konieczne ze względów praktycznych, produkt leczniczy może być podany do 3 dni przed datą lub po dacie zaplanowanego leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent pominie dawkę, należy jak najszybciej wznowić podawanie burosumabu w przepisanej dawce. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Nie prowadzono badań burosumabu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Burosumabu nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z XLH w wieku do jednego roku. Osteomalacja onkogeniczna (TIO) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z TIO w wieku do jednego roku. Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Sposób podawania Do podania podskórnego. Burosumab należy wstrzykiwać w górną część ramienia, brzuch, pośladek lub udo.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Maksymalna objętość produktu leczniczego w pojedynczym wstrzyknięciu wynosi 1,5 ml. Jeśli w dniu podania dawki wymagane jest podanie objętości przekraczającej 1,5 ml, całkowita objętość produktu leczniczego musi zostać podzielona i podana co najmniej w dwóch różnych miejscach wstrzyknięcia. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwych reakcji (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca przygotowania burosumabu do podania, patrz punkt 6.6. W przypadku niektórych pacjentów może być odpowiednie podawanie samodzielne lub przez opiekuna, z użyciem fiolki i (lub) ampułko-strzykawki. Jeśli w najbliższej przyszłości nie są spodziewane zmiany dawki, produkt leczniczy może być podawany przez osobę, która została odpowiednio przeszkolona z technik wstrzykiwania.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Pierwsze samodzielne wstrzyknięcie pierwszej dawki po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki powinno zostać przeprowadzone pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Monitorowanie kliniczne pacjenta, w tym stężenia fosforanów, należy kontynuować zgodnie z zapotrzebowaniem, w sposób opisany poniżej. Szczegółowa „Instrukcja stosowania” przeznaczona dla pacjenta znajduje się na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D (patrz punkt 4.5). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, z powodu ryzyka hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu w dokumentacji pacjenta. Mineralizacja ektopowa Obserwowano przypadki mineralizacji ektopowej, objawiającej się wapnicą nerek, u pacjentów z XLH leczonych doustnie fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D. Należy odstawić te produkty lecznicze na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia burosumabem (patrz punkt 4.2). Monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych wapnicy nerek, np. za pomocą ultrasonografii nerek, jest zalecane na początku leczenia i co 6 miesięcy przez pierwszych 12 miesięcy terapii, a następnie co roku. Zalecane jest monitorowanie aktywności fosfataz alkalicznych w osoczu, a także stężenia wapnia, parathormonu (PTH) i kreatyniny co 6 miesięcy (co 3 miesiące u dzieci w wieku 1–2 lat) lub zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Proponuje się monitorowanie stężenia wapnia i fosforanów w moczu co 3 miesiące. Hiperfosfatemia Należy monitorować stężenie fosforanów w surowicy na czczo, ze względu na ryzyko hiperfosfatemii. Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Zalecane jest okresowe przeprowadzanie pomiarów poposiłkowego stężenia fosforanów w surowicy. Aby zapobiec hiperfosfatemii, leczenie burosumabem należy przerwać u pacjentów z osteomalacją onkogeniczną leczonych z powodu nowotworu pierwotnego. Leczenie burosumabem należy wznowić tylko wtedy, gdy stężenie fosforanów w surowicy pacjenta pozostaje poniżej dolnej granicy normy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie parathormonu w surowicy W czasie leczenia z zastosowaniem burosumabu u niektórych pacjentów z XLH obserwowano także przypadki wzrostu stężenia parathormonu w surowicy. Zalecane są okresowe pomiary stężenia parathormonu w surowicy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Podanie burosumabu może skutkować miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia. U każdego pacjenta doświadczającego ciężkich reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne. Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości konieczne jest przerwanie stosowania burosumabu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia farmakologicznego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 15,30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 30,61 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie burosumabu z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D jest przeciwwskazane, gdyż może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia hiperfosfatemii i hiperkalcemii (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność, stosując burosumab w skojarzeniu z produktami leczniczymi z grupy kalcymimetyków (tj. lekami, które naśladują działanie wapnia na tkanki, przez aktywację receptora wapniowego). Równoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie było przedmiotem badań klinicznych i może potencjalnie prowadzić do zaostrzenia hipokalcemii.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania burosumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Burosumab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy burosumab/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie burosumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu burosumabu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących płodności z zastosowaniem burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Burosumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu burosumabu mogą wystąpić zawroty głowy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami leku u dzieci i młodzieży z XLH w trakcie badań klinicznych według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 214 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa) były: kaszel (55%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (54%), gorączka (50%), ból głowy (48%), wymioty (46%), ból kończyny (42%), ropień zęba (40%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), biegunka (27%), nudności (21%), wysypka (20%), zaparcie (12%) i próchnica zębów (11%). Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami produktu leczniczego w trakcie badań klinicznych u osób dorosłych z XLH i u osób dorosłych z TIO, według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 300 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa), były: ból pleców (30%), reakcje w miejscu podania (29%), ból głowy (28%), zakażenie zęba (28%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), kurcze mięśni (18%), zespół niespokojnych nóg (16%), zawroty głowy (16%) i zaparcia (13%) (patrz punkt 4.4 oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymieniono w Tabeli 1 (XLH, dzieci i młodzież) i Tabeli 2 (XLH i TIO, dorośli). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. W Tabeli 1 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat, obserwowane w badaniach klinicznych (N=120) i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Ropień zęba1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel2
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Bardzo często	Zawroty głowy3
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty Nudności Biegunka ZaparciePróchnica zębów
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni
Bardzo często	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia5 Gorączka
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężeniawitaminy D6
Nieznana	Podwyższone stężenie fosforanów we krwi7

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

1 Ropień zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Kaszel obejmuje: kaszel i kaszel z odkrztuszaniem . 3. Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy i wysiłkowe zawroty głowy . 4. Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniowatą, uogólnioną wysypkę, wysypkę ze świądem, wysypkę grudkowo-plamistą i wysypkę krostkową . 5. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, plamę w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia . 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje: niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D . 7. Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u dorosłych (N=203) z XLH (N=176) i TIO (N=27)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie zęba1
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy2
Bardzo często	Zawroty głowy
Bardzo często	Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Bardzo często	Kurcze mięśni

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia4
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężenia witaminy D5
Często	Podwyższone stężeniefosforanów we krwi6

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

1 Zakażenie zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Ból głowy obejmuje : ból głowy i dyskomfort w obrębie głowy . 3. Wysypka obejmuje: wysypkę oraz wysypkę grudkową i wysypkę rumieniową. 4. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, skazę w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia. 5. Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje : niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D. 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje miejscowe (np. pokrzywka, rumień, wysypka, obrzęk, zasinienie, ból, świąd i krwiak w miejscu wstrzyknięcia) występowały w miejscu wstrzyknięcia. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, u około 54% pacjentów wystąpiła reakcja w miejscu wstrzyknięcia, według danych z badań klinicznych. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, występowały w ciągu 1 doby od podania produktu leczniczego, na ogół trwały 1–3 dni, nie wymagały leczenia i ustępowały niemal we wszystkich przypadkach. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, nie wymagały leczenia i przemijały niemal we wszystkich przypadkach.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 12% w obu grupach terapeutycznych: otrzymujących burosumab i placebo (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rumień, wysypka, zasinienie, ból, świąd i krwiak). U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych wynosiła 22% (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia). Nadwrażliwość Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje nadwrażliwości (np. reakcje w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, pokrzywka, obrzęk twarzy, zapalenie skóry itd.) zgłaszano u 39% dzieci i młodzieży, według danych z badań klinicznych. Wszystkie zgłaszane reakcje miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje nadwrażliwości miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania potencjalnych reakcji nadwrażliwości była podobna (6%) u osób dorosłych leczonych burosumabem i u otrzymujących placebo. U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji nadwrażliwości (wysypka, wysypka polekowa i nadwrażliwość), według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 30%. Obniżenie stężenia witaminy D Dzieci i młodzież z XLH: Po rozpoczęciu leczenia burosumabem u około 8% dzieci i młodzieży obserwowano zmniejszenie stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy, prawdopodobnie z powodu nasilonej przemiany do aktywnej 1,25-dihydroksywitaminy D. Poprzez uzupełnianie nieaktywnej postaci witaminy D stężenia w osoczu były z powodzeniem przywracane do wartości prawidłowych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Hiperfosfatemia Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u 9 (13,2%) uczestników w grupie otrzymującej burosumab co najmniej raz zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy; u 5 z tych 9 osób konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. Po włączeniu burosumabu w otwartym okresie kontynuacji leczenia u 8 (12,1%) w grupie placebo → burosumab zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy. U 4 z tych 8 uczestników konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. U wszystkich pacjentów spełniających kryteria określone w protokole zmniejszono dawkę o 50%. U jednego pacjenta (1%) konieczne było drugie zmniejszenie dawki z powodu utrzymującej się hiperfosfatemii. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki hiperfosfatemii, które leczono przez zmniejszenie dawki.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Zespół niespokojnych nóg Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u około 12% pacjentów w grupie otrzymującej burosumab i 8% w grupie placebo zaobserwowano pogorszenie przebiegu obecnego na początku badania zespołu niespokojnych nóg lub nowe wystąpienie zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Immunogenność: Dzieci i młodzież z XLH Ogółem częstość występowania przeciwciał specyficznych względem leku (ADA) ukierunkowanych na burosumab u dzieci i młodzieży leczonych burosumabem, według danych z badań klinicznych, wynosiła 10%. Częstość występowania neutralizujących ADA u dzieci i młodzieży wynosiła 3%.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Osoby dorosłe z XLH i TIO: Częstość występowania pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność ADA w stosunku do burosumabu w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych uczestników z XLH lub TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 15%. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły neutralizujące ADA. Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z TIO Dane dotyczące dzieci i młodzieży z TIO nie są dostępne (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania burosumabu. Burosumab podawano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z XLH i nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc., przy czym dawka maksymalna wynosiła 90 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z XLH nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 1,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 128 mg co 4 tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z TIO nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 184 mg co 4 tygodnie. Leczenie W przypadku przedawkowania zaleca się przerwanie stosowania burosumabu i monitorowanie odpowiedzi biochemicznej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach kości, inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX05. Mechanizm działania Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG1), które wiąże się z czynnikiem wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), hamując jego aktywność. W wyniku hamowania FGF23 burosumab zwiększa kanalikowe wchłanianie zwrotne fosforanów w nerkach oraz stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D w surowicy. Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży z XLH Badanie UX023-CL301 W badaniu UX023-CL301 z udziałem dzieci i młodzieży 61 pacjentów w wieku od 1 do 12 lat (56% płci żeńskiej; 44% płci męskiej, wiek w momencie podania pierwszej dawki: średnia (SD): 6,3 (3,31) roku) zrandomizowano do grupy otrzymującej burosumab (n=29) lub do grupy aktywnej kontroli (n=32; fosforany i aktywna postać witaminy D doustnie).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie włączenia od badania wszyscy pacjenci musieli być uprzednio poddawani leczeniu fosforanami i aktywną postacią witaminy D podawanymi doustnie przez co najmniej 6 miesięcy. U wszystkich pacjentów potwierdzono w badaniach radiograficznych obecność choroby kości spowodowanej przez XLH (punktacja w skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy) ≥2). Podawanie burosumabu rozpoczynano w dawce 0,8 mg/kg co 2 tygodnie i zwiększano ją do 1,2 mg/kg w przypadku niewystarczającej odpowiedzi, określanej na podstawie pomiarów stężenia fosforanów w surowicy na czczo. Pacjenci zrandomizowani do grupy aktywnej kontroli otrzymywali w ciągu doby dawki wielokrotne doustnych fosforanów i aktywnej postaci witaminy D. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana stopnia ciężkości krzywicy w tygodniu 40., oceniana według punktacji w skali Radiographic Global Impression of change (RGI-C, skala ogólnego wrażenia zmiany według badań radiograficznych), w grupie otrzymującej burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skala RGI-C jest względną skalą oceny porównującą krzywicę u pacjenta przed leczeniem i po zastosowaniu leczenia, z oceną w 7-punktowej skali porządkowej tych samych nieprawidłowości, które oceniano za pomocą RSS (jak opisano poniżej). Wyniki mieszczą się w zakresie od -3 (oznacza ciężkie pogorszenie krzywicy) do +3 (oznacza całkowite wyleczenie z krzywicy). Ciężkość krzywicy u dzieci i młodzieży mierzono z zastosowaniem skali RSS, radiograficznej metody oceny w oparciu o stopień postrzępienia przynasad, wklęsłość i odsetek płytki wzrostu dotkniętej chorobą. W badaniu UX023-CL201 wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Wszyscy pacjenci (n=61) ukończyli 64-tygodniowy okres randomizowanego leczenia. U żadnego pacjenta nie zmniejszano dawki, a u 8 (28%) pacjentów leczonych burosumabem zwiększono dawkę do 1,2 mg/kg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 51 pacjentów przeszło do okresu przedłużenia leczenia; 26 pacjentów w grupie aktywnej kontroli→grupa burosumabu i 25 pacjentów w grupie burosumabu→ grupa burosumabu. Pacjenci ci byli leczeni burosumabem przez okres do 124 tygodni. Wyniki oceny pierwszorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności W tygodniu 40. obserwowano szybsze gojenie krzywicy w grupie pacjentów otrzymujących leczenie burosumabem w porównaniu z grupą aktywnej kontroli i ten efekt utrzymywał się do tygodnia 64., jak przedstawiono na rycinie 1. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Rycina 1: Skala ogólnego wrażenia RGI-C Global Score (średnia ± SE) – pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w tygodniu 40. i 64. (populacja pełnej analizy)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności Kluczowe wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności dla tygodni 40 i 64 przedstawiono w tabeli 3. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Tabela 3: Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Tydzień	Grupa aktywnej kontroli Średnianajmniejszych kwadratów (błąd standardowy [ang. standard error,SE])	Burosumab Średnia najmniejszych kwadratów (SE)	Różnica (grupa otrzymująca burosumab – grupa aktywnej kontroli)
Zniekształcenie kończyny dolnej; ocena według skali RGI-C(model GEE)	40	+0,22 (0,080)	+0,62 (0,153)	+0,40 [95% CI:0,07; 0,72]p = 0,0162
64	+0,29 (0,119)	+1,25 (0,170)	+0,97 [95%CI:+0,57; +1,37]p < 0,0001
	Początek	-2,05 (0,87)	-2,32 (1,17)
	badania
	40a	+0,03 (0,031)	+0,16 (0,052)	+0,12 [95% CI:
Wzrost; wskaźnik				0,01; 0,24]
Z-score				p = 0,0408
	64b	+0,02 (0,035)	+0,17 (0,066)	+0,14 [95% CI:
				0,00; 0,29]
				p = 0,0490
	Początek	3,19 (1,141)	3,17 (0,975)
	badania
Stopień ciężkości krzywicy, całkowita punktacja w skali RSS	40a	-0,72 (0,162)	-2,08 (0,104)	-1,34 [95%CI: -1,74; -0,94]p < 0,0001
64b	-1,01 (0,151)	-2,23 (0,117)	-1,21 [95%
				CI: -1,59; -0,83]
				p < 0,0001
	Początek	523 (154)	511 (125)
	badania
	40a	489 (189)	381 (99)	-97 [95%
ALP (U/l) w surowicy				CI: -138, -56]p < 0,0001
	64b	495 (182)	337 (86)	-147 [95%
				CI: -192, -102]
				p < 0,0001
	Początek	450 (106)	385 (86)
	badania
Sześciominutowy test	40a	+4 (14)	+47 (16)	+43 [95%
marszu (m)				CI: -0,3; 87];
				p = 0,0514
	64b	+29 (17)	+75 (13)	+46 [95% CI: 2,
				89]; p = 0,0399

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a: zmiana od początku badania do tygodnia 40. w modelu ANCOVA. b: zmiana od początku badania do tygodnia 64. w modelu GEE. Stężenie fosforanów w surowicy Na każdej wizycie związanej z badaniem, podczas której oceniano stężenie fosforanów w surowicy w obydwu grupach, zmiany stężenia fosforanów w surowicy od początku badania były większe w grupie pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli (p < 0,0001; model GEE) (rycina 2). Rycina 2: Stężenie fosforanów w surowicy i zmiana od początku badania (mg/dl) (średnia ± SE) według grup leczenia (analiza farmakodynamiki) Uwaga: Linia przerywana na rycinie oznacza dolną granicę zakresu referencyjnego prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy; 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie przedłużenia leczenia (tydzień 66. do 140.) przedłużonego leczenie burosumabem w obu grupach (burosumab→burosumab (n=25) i grupa aktywnej kontroli→burosumab (n=26), wyniki utrzymywały się. Badanie UX023-CL201 W badaniu UX023-CL201 z udziałem dzieci i młodzieży 52 pacjentów w wieku 5–12 lat (średnia: 8,5 roku; odchylenie standardowe (ang. standard deviation , SD): 1,87) z XLH poddawano leczeniu przez początkowy okres wynoszący 64 tygodnie. Pacjenci otrzymywali lek co dwa tygodnie lub co cztery tygodnie. Po tym okresie następowały dwa okresy przedłużenia leczenia, z dawkowaniem co dwa tygodnie u wszystkich pacjentów, z czego pierwszy okres trwał do 96 tygodni (łącznie 160 tygodni), a kolejny okres do 56 tygodni na potrzeby analizy bezpieczeństwa stosowania. Niemal wszyscy pacjenci mieli na początku badania krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz otrzymywali doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 7 (2,4) lat.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Taka konwencjonalna terapia była przerywana na 2–4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Dawkę burosumabu dostosowywano do uzyskania docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo w zakresie 3,50-5,02 mg/dl (1,13-1,62 mmol/l). W pierwszych 64 tygodniach 26 z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 4 tygodnie. Dwudziestu sześciu z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 2 tygodnie w średniej dawce (min., maks.) wynoszącej odpowiednio 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) i 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg mc. w tygodniach 16., 40. i 64., do dawki maksymalnej 2,0 mg/kg mc. Stosowanie burosumabu skutkowało wzrostem stężenia fosforanów w surowicy oraz maksymalnej resorpcji kanalikowej fosforanów TmP/GFR. W grupie otrzymującej burosumab co dwa tygodnie średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wzrosło z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na początku badania do 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) w tygodniu 40.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i utrzymało się do tygodnia 64 na poziomie 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Podwyższone stężenie fosforanów w surowicy utrzymywało się do tygodnia 160. (n=52). Aktywność fosfatazy alkalicznej Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy na początku badania wynosiła 459 (105) j./l i spadła do 369 (76) j./l w tygodniu 64. (-19,6%, p < 0,0001); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność ALP w surowicy utrzymywała się do tygodnia 160. Zawartość pochodzącej z kości fosfatazy alkalicznej (ang. bone-derived serum alkaline phosphatase , BALP) w surowicy na początku badania wynosiła 165 (52) μg/l [średnia (SD)] i 115 (31) μg/l w tygodniu 64. (średnia zmiana: -28,5%); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność BALP utrzymywała się do tygodnia 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu UX023-CL201 ciężkość krzywicy dziecięcej mierzono z zastosowaniem skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy), jak opisano powyżej. Wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Jako uzupełnienie oceny RSS zastosowano punktację w skali RGI-C. Podsumowanie wyników przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Odpowiedź krzywicy na leczenie u dzieci w wieku 5–12 lat otrzymujących burosumab w badaniu UX023-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Czas stosowania burosumabu(tydzień)	Wielkość efektu
Co 2 tygodnie (N = 26)	Co 4 tygodnie (N = 26)
Wynik całkowity w skali RSSPoczątkowa średnia (SD) Średnia najmniejszych kwadratów (błąd standardowy[ang. standard error, SE])zmiany wyniku całkowitego od początku badaniaa (obniżony wynik w skali RSS oznacza poprawę w zakresie ciężkości krzywicy)	40	1,92 (1,2)-1,06 (0,100)(p < 0,0001)	1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001)
64	-1,00 (0,1) (p < 0,0001)	-0,84 (0,1) (p < 0,0001)
Ogólny wynik w skali RGI-C Średnia najmniejszych kwadratów (SE)a wyniku(wartość dodatnia oznaczapoprawę stanu)	40	+1,66 (0,1) (p < 0,0001)	+1,47 (0,1) (p < 0,0001)
64	+1,56 (0,1) (p < 0,0001)	+1,58 (0,1) (p < 0,0001)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a) Oszacowane wartości średniej najmniejszych kwadratów i wartości p pochodzą z uogólnionego modelu równania estymacji uwzględniającego początkowy wynik w skali RSS, wizyty, schemat leczenia oraz ich interakcje. Badanie UX023-CL205 W badaniu UX023-CL205 z udziałem dzieci i młodzieży burosumab oceniano u 13 chorych na XLH w wieku od 1 do 4 lat (średnia: 2,9 roku; SD: 1,1) w 64-tygodniowym okresie leczenia. Dwunastu pacjentów kontynuowało leczenie burosumabem przez dodatkowych 96 tygodni w okresie przedłużenia leczenia, czyli łącznie przez maksymalnie 160 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli na początku krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych, a 12 pacjentów otrzymywało doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 16,7 (14,4) miesiąca. Terapię konwencjonalną przerywano 2–6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co dwa tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy na czczo wzrosło z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na początku badania do 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) w tygodniu 40. Podwyższony poziom utrzymywał się do tygodnia 160. Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy wynosiła 549 (193,8) j./l na początku badania i spadła do 335 (87,6) j./l w tygodniu 40. (średnia zmiana: -36,3%). Obniżona całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy utrzymywała się w okresie długoterminowego leczenia do tygodnia 160. Rickets Severity Score (RSS) Średni całkowity wynik w skali RSS uległ poprawie z 2,92 (1,367) na początku badania do 1,19 (0,522) w tygodniu 40, co odpowiada zmianie średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania wynoszącej -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Wynik w skali RSS utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) Po 40 tygodniach leczenia z zastosowaniem burosumabu średnia najmniejszych kwadratów (SE) ogólnego wyniku w skali RGI-C wynosiła +2,21 (0,071) u wszystkich 13 pacjentów (p < 0,0001) wykazujących poprawę stanu krzywicy. Wszystkich 13 pacjentów uznano za osoby wykazujące odpowiedź według skali RGI-C, co definiowano jako ogólny wynik w skali RGI-C ≥ +2,0. Ogólny wynik w skali RGI-C utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań burosumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna u osób dorosłych z XLH Badanie UX023-CL303 Badanie UX023-CL303 to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 134 osób dorosłych z XLH.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało trwającą 24 tygodnie fazę leczenia kontrolowanego placebo, po której następował 24-tygodniowy okres leczenia metodą otwartej próby, w czasie którego wszyscy pacjenci otrzymywali burosumab. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Burosumab podawano w dawce 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była normalizacja stężenia fosforanów w surowicy w 24-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wynik dotyczący najgorszego bólu w skali Brief Pain Inventory (BPI, krótka skala oceny bólu) oraz sztywność i sprawność fizyczną mierzone za pomocą wskaźnika Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC, wskaźnik choroby zwyrodnieniowej stawów Uniwersytetów Western Ontario i McMaster).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjne punkty końcowe obejmowały wygojenie złamania i pseudozłamania, entezopatie, sześciominutowy test marszu, wynik dotyczący wpływu bólu w skali BPI, wynik dotyczący najgorszego zmęczenia w skali Brief Fatigue Inventory (BFI, krótka skala oceny zmęczenia ) oraz wynik dotyczący ogólnego zmęczenia w skali BFI. W momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 19–66 lat), a 35% stanowili mężczyźni. W drodze randomizacji 66 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej placebo, a 68 do grupy otrzymującej burosumab; na początku badania średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wynosiło odpowiednio 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] i 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] w grupie placebo i grupie otrzymującej burosumab. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego większy odsetek pacjentów leczonych burosumabem osiągnął do tygodnia 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej dolnej granicy normy (DGN) niż miało to miejsce w grupie placebo (tabela 5 i rycina 3). Tabela 5: Odsetek osób dorosłych osiągających średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej DGN w połowie okresu dawkowania w badaniu UX023-CL303 (okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N = 66)	Burosumab (N = 68)
Uzyskanie średniego stężenia fosforanów w surowicypowyżej DGN mierzonego w połowie okresów dawkowania do tygodnia 24. — n (%)	7,6% (5/66)	94,1% (64/68)
95% CI	(3,3; 16,5)	(85,8; 97,7)
Wartość pa		< 0,0001

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości 95% CI zostały obliczone metodą Wilsona. a Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dotyczącego związku między osiągnięciem pierwszorzędowego punktu końcowego a grupą terapeutyczną, z korektą względem stratyfikacji zastosowanej w czasie randomizacji. Rycina 3: Średnie (± SE) maksymalne stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl [mmol/l]) 0 (0,00)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ból, sprawność fizyczna i sztywność w ocenie pacjenta W zakresie zmiany od początku badania do tygodnia 24. wykazano większą różnicę w przypadku burosumabu względem placebo w odniesieniu do bólu (BPI), sprawności fizycznej (wskaźnik WOMAC) i sztywności (wskaźnik WOMAC) w ocenie pacjenta. Średnia (SE) różnica między grupami terapeutycznymi (burosumab-placebo) osiąga istotność statystyczną w odniesieniu do sztywności wg wskaźnika WOMAC w tygodniu 24. Szczegółowe informacje przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Zmiany wyników bólu, sprawności fizycznej i sztywności w ocenie pacjenta od początku badania do tygodnia 24. oraz analiza różnicy w tygodniu 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Burosumab
	N = 66	N = 68
Najgorszy ból wg skali BPIa
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania	-0,32 (0,2)	-0,79 (0,2)
[95% CI]	[-0,76; 0,11]	[-1,20; -0,37]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-0,5 (0,28)
Wartość p	0,0919c
Sprawność fizyczna wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+1,79 (2,7)[-3,54; 7,13]	-3,11 (2,6)[-8,12; 1,89]

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica średniej najmniejszych kwadratów (SE)	-4,9 (2,5)
Wartość p	0,0478c
Sztywność wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+0,25 (3,1)[5,89; 6,39]	-7,87 (3,0)[-13,82; -1,91]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-8,12 (3,2)
Wartość p	0,0122
aPozycja skali BPI dotycząca najgorszego bólu może przyjmować wartość od 0 (brak bólu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia ból).bPozycje wskaźnika WOMAC dotyczące sprawności fizycznej i bólu mogą przyjmować wartości od 0 (najlepszy stan zdrowia) do 100 (najgorszy stan zdrowia).cNieistotna po zastosowaniu procedury Hochberga.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu Ten test wysiłkowy prowadzono u wszystkich pacjentów na początku badania oraz w tygodniach 12., 24., 36. i 48. (różnica średniej najmniejszych kwadratów zmiany od początku badania, burosumab → placebo; tabela 7). Poprawa utrzymywała się do tygodnia 48., a pokonany dystans zwiększył się z 357 m na początku badania do 393 m w tygodniu 48. U pacjentów, u których zmieniono placebo na burosumab, osiągnięto podobną poprawę po 24 tygodniach leczenia. Tabela 7: Dystans (SD) w sześciominutowym teście marszu na początku badania i w tygodniu 24.; średnia najmniejszych kwadratów (SE)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu, m (SD)	Placebo	Burosumab
Początek badania	367 (103)	357 (109)
Tydzień 24.	369 (103)	382 (108)
Różnica średniej najmniejszych kwadratów burosumab-placebo (SE)	20 (7,7)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena radiograficzna złamań i pseudozłamań Na początku badania UX023-CL303 prowadzono ocenę kośćca w celu identyfikacji złamań i pseudozłamań związanych z osteomalacją. U 52% (70/134) pacjentów na początku badania występowały aktywne złamania (12%, 16/134) lub aktywne pseudozłamania (47%, 63/134). Po leczeniu burosumabem u większej liczby pacjentów stwierdzono wygojenie złamań i pseudozłamań niż w grupie placebo (rycina 4). W okresie leczenia kontrolowanego placebo do tygodnia 24. pojawiło się 6 nowych złamań lub pseudozłamań u 68 pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z 8 nowymi nieprawidłowościami u 66 pacjentów otrzymujących placebo. Spośród nowych złamań, do których doszło przed tygodniem 48., większość (10/18) była wygojona lub częściowo wygojona na koniec badania. Rycina 4: Odsetek wygojonych aktywnych złamań i pseudozłamań w badaniu UX023-CL303

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badań średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej (suma dla górnej i dolnej ostrogi kości piętowej) wynosiła 5,64 (3,12) cm w grupie otrzymującej burosumab i 5,54 (3,1) cm w grupie placebo. W tygodniu 24. średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej wynosiła 5,90 (3,56) cm w grupie burosumab → burosumab i 4,07 (2,38) cm w grupie placebo → burosumab. W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych obejmujących wyniki wpływu bólu wg skali BPI, najgorszego zmęczenia wg skali BFI i ogólnego zmęczenia wg skali BFI nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi. Histomorfometria kości u osób dorosłych Badanie UX023-CL304 Badanie UX023-CL304 to trwające 48 tygodni otwarte badanie bez grupy kontrolnej z udziałem osób dorosłych z XLH mające na celu ocenę skuteczności burosumabu w zakresie poprawy stanu osteomalacji ustalanej na podstawie oceny histologicznej i histomorfometrycznej bioptatów pobranych z grzebienia biodrowego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 1,0 mg/kg mc. co 4 tygodnie. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Do badania włączono 14 pacjentów, a w momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 25–52 lat), a 43% stanowili mężczyźni. Po 48 tygodniach leczenia w badaniu UX023-CL304 dostępne były sparowane bioptaty od 11 pacjentów. Wyleczenie osteomalacji zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów kwalifikujących się do oceny, na co wskazywało zmniejszenie stosunku objętości osteoidu do objętości kości (ang. osteoid volume/bone volume , OV/BV) ze średniego (SD) wyniku 26,1% (12,4) na początku badania do 11,9% (6,6). Grubość osteoidu (ang. osteoid thickness, O.Th) zmniejszyła się u 11 pacjentów kwalifikujących się do oceny ze średniej (SD) wartości 17,2 (4,1) mikrometrów do 11,6 (3,1) mikrometrów.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów z osteomalacją onkogeniczną Burosumab oceniano w dwóch jednoramiennych badaniach otwartych, do których włączono łącznie 27 dorosłych pacjentów z TIO. Doustne podawanie fosforanów i aktywnych analogów witaminy D odstawiono na 2-10 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab co 4 tygodnie w dawce początkowej wynoszącej 0,3 mg/kg w celu uzyskania stężenia fosforanów w surowicy na czczo od 2,5 do 4,0 mg/dl [0,81 do 1,29 mmol/l]. Do badania UX023T-CL201 włączono 14 dorosłych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem hipofosfatemii związanej z FGF23, wywołanej przez guz nowotworowy, którego nie można było usunąć chirurgicznie lub którego nie można było zlokalizować. Ośmiu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 33 do 68 lat (mediana 59,5 roku). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,83 (0,41) mg/kg w 20. tygodniu, 0,87 (0,49) mg/kg w 48. tygodniu, 0,77 (0,52) mg/kg w 96.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i 0,67 (0,54) mg/kg w 144. tygodniu. Do badania KRN23-002 włączono 13 dorosłych pacjentów z Japonii i Korei Południowej z potwierdzonym rozpoznaniem TIO. Sześciu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 41 do 73 lat (mediana 58,0 lat). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,91 (0,59) mg/kg w 48. tygodniu i 0,96 (0,70) mg/kg w 88. tygodniu. Fosforany w surowicy W obu badaniach burosumab zwiększał średnie stężenia fosforanów w surowicy, które pozostawały stabilne przez cały okres badania, jak pokazano odpowiednio na rycinach 5 i 6. Rycina 5: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu UX023T-CL201 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 144 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) *Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. Rycina 6: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu KRN23-002 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 88 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) * Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. W badaniu UX023T-CL201 stosunek TmP/GFR wzrósł u tych pacjentów ze średniej (SD) wynoszącej 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] w 48. tygodniu i pozostawał stabilny do 144. tygodnia. W badaniu KRN23-002 stosunek TmP/GFR wzrósł ze średniej (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] w 48. tygodniu. Histomorfometria kości W badaniu UX023T-CL201 u 11 pacjentów wykonano sparowane biopsje kości; zmiany oceniano po 48 tygodniach leczenia. Parametry histomorfologii przedstawiono poniżej w Tabeli 8 jako średnią pomiarów zbiorczych na początku badania i w 48.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, a następnie jako średnią względnych zmian pomiarów zindywidualizowanych. Tabela 8: Zmiany parametrów histomorfologicznych w badaniu UX023T-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Średnia pomiarów zbiorczych (SD)	Procentowa zmiana wartości średniej zbiorczej
Początek badania	Tydzień 48
OV/BV (%)	17,6 (19,5)	12,1 (15,4)	-31,3
OS/BS (%)	56,8 (31,0)	56,6 (26,3)	-0,004
O.Th (μm)	16,5 (12,0)	11,3 (9,2)	-31,5

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OV/BV (%) – procent osteoidu w określonej objętości kości OS/BS (%) – procent powierzchni kości utworzonej na określonym obszarze kości O.Th (μm) – szerokość osteoidu Ocena radiograficzna W celu oceny liczby złamań i rzekomych złamań na początku badania i po zakończeniu leczenia do 144. tygodnia przeprowadzono znakowane technetem 99m badania obrazowe całego ciała oraz badania rentgenowskie kośćca. Zarówno na obrazach kości, jak i na zdjęciach rentgenowskich zaobserwowano zmniejszenie liczby złamań i pseudozłamań. Dzieci i młodzież z TIO Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem burosumabem u dzieci i młodzieży z TIO w żadnej grupie wiekowej. Dawkowanie burosumabu u dzieci z TIO ustalono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego burosumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteomalacji onkogenicznej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie burosumabu z miejsc wstrzyknięcia podskórnego do krwiobiegu jest niemal całkowite. Po podaniu podskórnym mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) burosumabu w surowicy wynosi około 7–13 dni. Maksymalne stężenie burosumabu w surowicy (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia burosumabu w surowicy od czasu (ang. area under the curve , AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,1–2,0 mg/kg mc. Dystrybucja U chorych na XLH obserwowana objętość dystrybucji burosumabu jest bliska objętości osocza, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową. Metabolizm Jako natywna immunoglobulina burosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, więc jego wydalanie z udziałem mechanizmów metabolizmu wątrobowego jest mało prawdopodobne.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Można się spodziewać, że metabolizm i eliminacja tego związku będą następowały w szlakach klirensu immunoglobulin, skutkując degradacją do niewielkich peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Ze względu na wielkość cząsteczki burosumabu, nie oczekuje się jego wydalania w postaci niezmienionej. Klirens burosumabu zależy od masy ciała i według szacunków wynosi 0,290 l/dobę i 0,136 l/dobę odpowiednio u typowej osoby dorosłej (70 kg) i dziecka (30 kg) z XLH, natomiast okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) w surowicy mieści się w zakresie około 16–19 dni. Biorąc pod uwagę szacunkowe wartości t 1/2 , szacowany czas do osiągnięcia plateau ekspozycji w stanie stacjonarnym wynosi około 67 dni. Po podaniu dawek wielokrotnych u dzieci i młodzieży obserwowane minimalne stężenie w surowicy ustabilizowało się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Burosumab charakteryzuje się niezmienną w czasie farmakokinetyką, która wykazuje liniową zależność od dawki w zakresie dawek podskórnych 0,1–2,0 mg/kg mc. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W przypadku podskórnej drogi podania u pacjentów z XLH i TIO obserwuje się bezpośrednią zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną między stężeniem burosumabu w surowicy i wzrostem stężenia fosforanów w surowicy, a zależność tę dobrze opisuje model E max /EC 50 . Stężenia burosumabu i fosforanów w surowicy oraz wartość TmP/GFR rosły i malały równolegle, osiągając wartości maksymalne w przybliżeniu w tym samym punkcie czasowym po podaniu każdej dawki, co przemawia za bezpośrednią zależnością farmakokinetyczno-farmakodynamiczną. Wartość AUC w odniesieniu do zmiany względem wartości początkowej stężenia fosforanów w surowicy, TmP/GFR i stężenia 1,25(OH) 2 D rosła w sposób liniowy wraz ze wzrostem AUC burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży Dzieci i młodzież z TIO Dawka początkowa burosumabu u dzieci i młodzieży z TIO jest oparta na symulacjach i modelach populacyjnych PK/PD, które wskazują, że według przewidywań dawka początkowa 0,4 mg/kg co 2 tygodnie u dzieci w wieku 1–12 lat i 0,3 mg/kg co 2 tygodnie u młodzieży w wieku 13–17 lat spowoduje, że pewien odsetek dzieci i młodzieży z TIO osiągnie prawidłowe stężenie fosforanów w surowicy. Dawki można zwiększać do maksymalnie 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (najwyższa symulowana dawka). Nie zaobserwowano istotnej różnicy we właściwościach farmakodynamicznych lub farmakodynamicznych u dzieci i młodzieży w porównaniu z tymi właściwościami w populacji osób dorosłych. Klirens i objętość dystrybucji burosumabu zależą od masy ciała.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Populacyjne analizy farmakokinetyczne z wykorzystaniem danych na temat dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych z XLH i osób dorosłych z TIO wskazywały, że wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, początkowe stężenie albumin w surowicy, początkowa aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy, początkowa aktywność aminotransferazy alaninowej w surowicy ani początkowy klirens kreatyniny ≥ 49,9 ml/min nie były istotnymi czynnikami predykcyjnymi farmakokinetyki burosumabu. Według analizy farmakokinetyki populacyjnej parametry farmakokinetyczne burosumabu były podobne u pacjentów z XLH i TIO. Poposiłkowy wpływ na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy Wpływ burosumabu na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy oceniano w dwóch badaniach cząstkowych (badania UX023-CL301 i UX023-CL303) z udziałem 13 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku > 3 lat) i 26 pacjentów dorosłych (w wieku 24–65 lat).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanów i wapnia w surowicy mierzono na koniec okresu leczenia u dzieci i młodzieży oraz w połowie okresu leczenia u osób dorosłych. Próbki krwi pobierano po okresie niejedzenia i ponownie po upływie 1– 2 godzin od spożycia standaryzowanego posiłku. Leczenie burosumabem nie powodowało poposiłkowego przekroczenia właściwej dla wieku górnej granicy normy stężenia fosforanów w surowicy ani stężenia wapnia w surowicy u żadnego uczestnika badań cząstkowych wśród dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obserwowano działania niepożądane w badaniach nieklinicznych na zdrowych zwierzętach przy ekspozycji skutkującej stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym granicę normy. Działania te były zgodne z nadmierną odpowiedzią na hamowanie FGF23 występującego w prawidłowym stężeniu, skutkującą suprafizjologicznym wzrostem stężenia fosforanów w surowicy powyżej górnej granicy normy. Badania prowadzone na królikach oraz dorosłych i młodocianych małpach cynomolgus wykazały przypadki zależnego od dawki wzrostu stężenia fosforanów i 1,25(OH) 2 D w surowicy, co potwierdza działanie farmakologiczne burosumabu u tych gatunków. W niektórych przypadkach u zdrowych zwierząt obserwowano mineralizację ektopową wielu tkanek i narządów (np. nerek, serca, płuc, aorty) i powiązane z nimi wtórne następstwa (np. wapnicę nerek) w wyniku hiperfosfatemii, przy dawkach burosumabu skutkujących stężeniem fosforanu w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W mysim modelu XLH obserwowano istotne obniżenie częstości występowania mineralizacji ektopowej przy równoważnych stężeniach fosforanów w surowicy, co wskazuje, że ryzyko mineralizacji jest mniejsze w obecności nadmiaru FGF23. Wpływ na kości obserwowany u dorosłych i młodocianych małp obejmował zmiany w markerach metabolizmu kości, wzrost grubości i gęstości kości korowej, wzrost gęstości całkowitej tkanki kostnej oraz grubienie kości długich. Zmiany te wynikały z podwyższonego stężenia fosforanów w surowicy, co przy badanych dawkach przyspieszało przebudowę kości, jednocześnie prowadząc do hiperostozy okostnej i zmniejszenia wytrzymałości tkanki kostnej u dorosłych zwierząt, lecz nie u osobników młodocianych. Stosowanie burosumabu nie wpływało na nieprawidłowości w rozwoju kości, ponieważ u młodocianych zwierząt nie zaobserwowano zmian długości kości udowych ani wytrzymałości tkanki kostnej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany w kościach były zgodne z farmakologią burosumabu oraz rolą fosforanów w mineralizacji kości, ich metabolizmie i przebudowie. W trwających do 40 tygodni badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na małpach cynomolgus obserwowano mineralizację sieci jądra/kanalików nasiennych u samców małp. Analiza nasienia nie wykazała jednak zmian. W badaniach tych nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze. W badaniu toksykologicznym dotyczącym wpływu na reprodukcję i rozwój przeprowadzonym u ciężarnych małp cynomolgus obserwowano umiarkowaną mineralizację łożyska u ciężarnych zwierząt otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. burosumabu, a zjawisko to występowało u zwierząt z maksymalnym stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Obserwowano skrócenie czasu trwania ciąży, a tym samym wzrost częstości występowania przedwczesnych porodów u ciężarnych małp przy dawkach ≥ 0,3 mg/kg mc., co odpowiadało ekspozycji na burosumab wynoszącej ≥ 0,875 do 1,39 wielkości stężenia spodziewanego w warunkach klinicznych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Burosumab wykrywano w surowicy pobranej z płodów, co wskazuje, że przenikał on przez łożysko do płodu. Nie stwierdzono dowodów na działanie teratogenne. Nie obserwowano mineralizacji ektopowej u płodów ani potomstwa, a burosumab nie wpływał na wzrost przed- i poporodowy ani przeżywalność potomstwa. W badaniach przedklinicznych obserwowano mineralizację ektopową, najczęściej w nerkach, u zdrowych zwierząt otrzymujących burosumab w dawkach skutkujących stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Nie obserwowano nowych przypadków ani klinicznie istotnego pogorszenia wapnicy nerek lub mineralizacji ektopowej w badaniach klinicznych z udziałem z XLH leczonych burosumabem w celu uzyskania prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna D-sorbitol (E 420) Polisorbat 80 L-metionina Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas przechowywania przez 48 godzin w temperaturze 25°C, pod warunkiem ochrony przed działaniem promieni słonecznych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Fiolka z przezroczystego szkła z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Strzykawka z przezroczystego szkła typu I wyposażona w igłę ze stali nierdzewnej. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły z polipropylenu i elastomeru oraz korkiem tłoka z gumy bromobutylowej laminowanej fluoropolimerem. Różne dawki produktu leczniczego można odróżnić dzięki różnym kolorom tłoka: 10 mg (niebieski), 20 mg (czerwony) i 30 mg (zielony). Wielkość opakowania: jedna ampułko-strzykawka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednokrotnego użycia. Nie należy wstrząsać fiolką przed użyciem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Burosumab należy podawać z zastosowaniem techniki aseptycznej, za pomocą jałowych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo. Płyn powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego. Jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki, nie należy go używać. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy przed wstrzyknięciem burosumabu odczekać 45 minut, aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania burosumabu w ampułko-strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 10 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 20 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mg burosumabu w 0,33 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg burosumabu w 0,67 ml roztworu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 skierowane przeciwko czynnikowi wzrostu fibroblastów 23 (ang. fibroblast growth factor 23 , FGF23). Wytwarza się je metodami inżynierii genetycznej z wykorzystaniem hodowli linii komórkowej wywodzącej się z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 45,91 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 10 mg zawiera 15,30 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 20 mg zawiera 30,61 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 30 mg zawiera 45,91 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcje). Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (ang. X-linked hypophosphataemia , XLH) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat z chorobą kości potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz u osób dorosłych. Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z czynnikiem FGF23 w onkogenicznej osteomalacji związanej z fosfaturowymi guzami mezenchymalnymi, których nie można poddać leczniczej resekcji albo zlokalizować, u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat oraz u osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z metabolicznymi chorobami kości. Dawkowanie Należy przerwać stosowanie doustnych fosforanów i aktywnych analogów witaminy D (np. kalcytriolu) 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Można rozpocząć lub kontynuować zastępowanie lub uzupełnianie witaminy D (w postaci nieaktywnej) zgodnie z lokalnymi wytycznymi, jednocześnie monitorując stężenie wapnia i fosforanów w surowicy. W chwili rozpoczęcia leczenia stężenie fosforanów w surowicy na czczo powinno być poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.3). Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat to 0,8 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 2 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 4 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, można stopniowo zwiększać dawkę o 0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg mc. (dawka maksymalna: 90 mg). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Dla ponownego rozpoczęcia stosowania burosumabu w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, niezbędne jest, aby stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta miało wartość poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Zmiana dawki w wieku 18 lat Dzieci i młodzież w wieku od 1 roku do 17 lat należy leczyć z zastosowaniem powyższych wytycznych dawkowania. W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z XLH Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 1,0 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po poprzedniej dawce burosumabu. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy kontynuować podawanie tej samej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy w ciągu 2 tygodni. Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy pierwotnie stosowanej dawki początkowej do maksymalnej dawki 40 mg, z dawkowaniem co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po dowolnej zmianie dawkowania. Osteomalacja onkogeniczna (ang. tumour-induced osteomalacia , TIO) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat określono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u dzieci z TIO w wieku od 1 roku do 12 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat to 0,4 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,6 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,5 mg/kg (do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg), zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 90 mg co 2 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie. Dawkowanie u młodzieży z TIO w wieku od 13 do 17 lat Zalecana dawka początkowa u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat to 0,3 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 180 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi fosforanów w surowicy pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2- 0,5 mg/kg, zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 2 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy u wszystkich dzieci i młodzieży oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 2 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Leczenie burosumabem w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, można ponownie włączyć, gdy stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta będzie poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć po 2 tygodniach od dostosowania dawki. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu odpowiedniego dla wieku po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Zmiana dawki w wieku 18 lat W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z TIO Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 0,3 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie. Po rozpoczęciu leczenia burosumabem należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo 2 tygodnie po każdej dawce przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie według potrzeb. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy utrzymać tę samą dawkę.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2-0,5 mg/kg do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. W przypadku pacjentów, u których stężenie fosforanów w surowicy nadal pozostaje poniżej dolnej granicy normy, pomimo podawania maksymalnej dawki co 4 tygodnie, poprzednią dawkę można podzielić i podawać co 2 tygodnie, zwiększając stopniowo według potrzeb, jak opisano powyżej, aż do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (maksymalna dawka 180 mg). Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy wcześniej stosowanej dawki podawanej co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po każdej zmianie dawkowania. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Przerwanie leczenia u dzieci, młodzieży i dorosłych z TIO Jeśli pacjent jest poddawany leczeniu pierwotnego guza (tj. resekcji lub radioterapii), leczenie burosumabem należy przerwać. Po zakończeniu leczenia guza pierwotnego należy przed ponownym rozpoczęciem leczenia burosumabem ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli stężenie fosforanów w surowicy pozostaje poniżej dolnej granicy normy, leczenie burosumabem należy wznowić z zastosowaniem pierwotnej dawki początkowej pacjenta. Należy postępować zgodnie z zalecanym schematem dostosowania dawki opisanym powyżej, aby utrzymać stężenie fosforanów w surowicy w prawidłowym zakresie odpowiednim dla wieku. W przypadku wszystkich pacjentów z TIO leczenie należy przerwać, jeśli lekarz prowadzący uzna, że nie obserwuje się znaczącej poprawy biochemicznych lub klinicznych markerów odpowiedzi pomimo podania maksymalnej dawki. Wszyscy pacjenci Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do osiągnięcia stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli jest to konieczne ze względów praktycznych, produkt leczniczy może być podany do 3 dni przed datą lub po dacie zaplanowanego leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent pominie dawkę, należy jak najszybciej wznowić podawanie burosumabu w przepisanej dawce. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Nie prowadzono badań burosumabu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Burosumabu nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z XLH w wieku do jednego roku. Osteomalacja onkogeniczna (TIO) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z TIO w wieku do jednego roku. Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Sposób podawania Do podania podskórnego. Burosumab należy wstrzykiwać w górną część ramienia, brzuch, pośladek lub udo.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Maksymalna objętość produktu leczniczego w pojedynczym wstrzyknięciu wynosi 1,5 ml. Jeśli w dniu podania dawki wymagane jest podanie objętości przekraczającej 1,5 ml, całkowita objętość produktu leczniczego musi zostać podzielona i podana co najmniej w dwóch różnych miejscach wstrzyknięcia. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwych reakcji (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca przygotowania burosumabu do podania, patrz punkt 6.6. W przypadku niektórych pacjentów może być odpowiednie podawanie samodzielne lub przez opiekuna, z użyciem fiolki i (lub) ampułko-strzykawki. Jeśli w najbliższej przyszłości nie są spodziewane zmiany dawki, produkt leczniczy może być podawany przez osobę, która została odpowiednio przeszkolona z technik wstrzykiwania.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Pierwsze samodzielne wstrzyknięcie pierwszej dawki po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki powinno zostać przeprowadzone pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Monitorowanie kliniczne pacjenta, w tym stężenia fosforanów, należy kontynuować zgodnie z zapotrzebowaniem, w sposób opisany poniżej. Szczegółowa „Instrukcja stosowania” przeznaczona dla pacjenta znajduje się na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D (patrz punkt 4.5). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, z powodu ryzyka hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu w dokumentacji pacjenta. Mineralizacja ektopowa Obserwowano przypadki mineralizacji ektopowej, objawiającej się wapnicą nerek, u pacjentów z XLH leczonych doustnie fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D. Należy odstawić te produkty lecznicze na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia burosumabem (patrz punkt 4.2). Monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych wapnicy nerek, np. za pomocą ultrasonografii nerek, jest zalecane na początku leczenia i co 6 miesięcy przez pierwszych 12 miesięcy terapii, a następnie co roku. Zalecane jest monitorowanie aktywności fosfataz alkalicznych w osoczu, a także stężenia wapnia, parathormonu (PTH) i kreatyniny co 6 miesięcy (co 3 miesiące u dzieci w wieku 1–2 lat) lub zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Proponuje się monitorowanie stężenia wapnia i fosforanów w moczu co 3 miesiące. Hiperfosfatemia Należy monitorować stężenie fosforanów w surowicy na czczo, ze względu na ryzyko hiperfosfatemii. Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Zalecane jest okresowe przeprowadzanie pomiarów poposiłkowego stężenia fosforanów w surowicy. Aby zapobiec hiperfosfatemii, leczenie burosumabem należy przerwać u pacjentów z osteomalacją onkogeniczną leczonych z powodu nowotworu pierwotnego. Leczenie burosumabem należy wznowić tylko wtedy, gdy stężenie fosforanów w surowicy pacjenta pozostaje poniżej dolnej granicy normy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie parathormonu w surowicy W czasie leczenia z zastosowaniem burosumabu u niektórych pacjentów z XLH obserwowano także przypadki wzrostu stężenia parathormonu w surowicy. Zalecane są okresowe pomiary stężenia parathormonu w surowicy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Podanie burosumabu może skutkować miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia. U każdego pacjenta doświadczającego ciężkich reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne. Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości konieczne jest przerwanie stosowania burosumabu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia farmakologicznego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 15,30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 30,61 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie burosumabu z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D jest przeciwwskazane, gdyż może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia hiperfosfatemii i hiperkalcemii (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność, stosując burosumab w skojarzeniu z produktami leczniczymi z grupy kalcymimetyków (tj. lekami, które naśladują działanie wapnia na tkanki, przez aktywację receptora wapniowego). Równoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie było przedmiotem badań klinicznych i może potencjalnie prowadzić do zaostrzenia hipokalcemii.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania burosumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Burosumab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy burosumab/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie burosumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu burosumabu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących płodności z zastosowaniem burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Burosumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu burosumabu mogą wystąpić zawroty głowy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami leku u dzieci i młodzieży z XLH w trakcie badań klinicznych według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 214 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa) były: kaszel (55%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (54%), gorączka (50%), ból głowy (48%), wymioty (46%), ból kończyny (42%), ropień zęba (40%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), biegunka (27%), nudności (21%), wysypka (20%), zaparcie (12%) i próchnica zębów (11%). Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami produktu leczniczego w trakcie badań klinicznych u osób dorosłych z XLH i u osób dorosłych z TIO, według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 300 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa), były: ból pleców (30%), reakcje w miejscu podania (29%), ból głowy (28%), zakażenie zęba (28%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), kurcze mięśni (18%), zespół niespokojnych nóg (16%), zawroty głowy (16%) i zaparcia (13%) (patrz punkt 4.4 oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymieniono w Tabeli 1 (XLH, dzieci i młodzież) i Tabeli 2 (XLH i TIO, dorośli). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. W Tabeli 1 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat, obserwowane w badaniach klinicznych (N=120) i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Ropień zęba1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel2
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Bardzo często	Zawroty głowy3
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty Nudności Biegunka ZaparciePróchnica zębów
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni
Bardzo często	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia5 Gorączka
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężeniawitaminy D6
Nieznana	Podwyższone stężenie fosforanów we krwi7

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

1 Ropień zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Kaszel obejmuje: kaszel i kaszel z odkrztuszaniem . 3. Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy i wysiłkowe zawroty głowy . 4. Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniowatą, uogólnioną wysypkę, wysypkę ze świądem, wysypkę grudkowo-plamistą i wysypkę krostkową . 5. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, plamę w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia . 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje: niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D . 7. Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u dorosłych (N=203) z XLH (N=176) i TIO (N=27)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie zęba1
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy2
Bardzo często	Zawroty głowy
Bardzo często	Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Bardzo często	Kurcze mięśni

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia4
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężenia witaminy D5
Często	Podwyższone stężeniefosforanów we krwi6

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

1 Zakażenie zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Ból głowy obejmuje : ból głowy i dyskomfort w obrębie głowy . 3. Wysypka obejmuje: wysypkę oraz wysypkę grudkową i wysypkę rumieniową. 4. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, skazę w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia. 5. Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje : niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D. 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje miejscowe (np. pokrzywka, rumień, wysypka, obrzęk, zasinienie, ból, świąd i krwiak w miejscu wstrzyknięcia) występowały w miejscu wstrzyknięcia. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, u około 54% pacjentów wystąpiła reakcja w miejscu wstrzyknięcia, według danych z badań klinicznych. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, występowały w ciągu 1 doby od podania produktu leczniczego, na ogół trwały 1–3 dni, nie wymagały leczenia i ustępowały niemal we wszystkich przypadkach. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, nie wymagały leczenia i przemijały niemal we wszystkich przypadkach.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 12% w obu grupach terapeutycznych: otrzymujących burosumab i placebo (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rumień, wysypka, zasinienie, ból, świąd i krwiak). U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych wynosiła 22% (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia). Nadwrażliwość Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje nadwrażliwości (np. reakcje w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, pokrzywka, obrzęk twarzy, zapalenie skóry itd.) zgłaszano u 39% dzieci i młodzieży, według danych z badań klinicznych. Wszystkie zgłaszane reakcje miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje nadwrażliwości miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania potencjalnych reakcji nadwrażliwości była podobna (6%) u osób dorosłych leczonych burosumabem i u otrzymujących placebo. U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji nadwrażliwości (wysypka, wysypka polekowa i nadwrażliwość), według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 30%. Obniżenie stężenia witaminy D Dzieci i młodzież z XLH: Po rozpoczęciu leczenia burosumabem u około 8% dzieci i młodzieży obserwowano zmniejszenie stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy, prawdopodobnie z powodu nasilonej przemiany do aktywnej 1,25-dihydroksywitaminy D. Poprzez uzupełnianie nieaktywnej postaci witaminy D stężenia w osoczu były z powodzeniem przywracane do wartości prawidłowych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Hiperfosfatemia Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u 9 (13,2%) uczestników w grupie otrzymującej burosumab co najmniej raz zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy; u 5 z tych 9 osób konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. Po włączeniu burosumabu w otwartym okresie kontynuacji leczenia u 8 (12,1%) w grupie placebo → burosumab zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy. U 4 z tych 8 uczestników konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. U wszystkich pacjentów spełniających kryteria określone w protokole zmniejszono dawkę o 50%. U jednego pacjenta (1%) konieczne było drugie zmniejszenie dawki z powodu utrzymującej się hiperfosfatemii. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki hiperfosfatemii, które leczono przez zmniejszenie dawki.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Zespół niespokojnych nóg Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u około 12% pacjentów w grupie otrzymującej burosumab i 8% w grupie placebo zaobserwowano pogorszenie przebiegu obecnego na początku badania zespołu niespokojnych nóg lub nowe wystąpienie zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Immunogenność: Dzieci i młodzież z XLH Ogółem częstość występowania przeciwciał specyficznych względem leku (ADA) ukierunkowanych na burosumab u dzieci i młodzieży leczonych burosumabem, według danych z badań klinicznych, wynosiła 10%. Częstość występowania neutralizujących ADA u dzieci i młodzieży wynosiła 3%.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Osoby dorosłe z XLH i TIO: Częstość występowania pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność ADA w stosunku do burosumabu w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych uczestników z XLH lub TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 15%. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły neutralizujące ADA. Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z TIO Dane dotyczące dzieci i młodzieży z TIO nie są dostępne (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania burosumabu. Burosumab podawano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z XLH i nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc., przy czym dawka maksymalna wynosiła 90 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z XLH nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 1,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 128 mg co 4 tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z TIO nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 184 mg co 4 tygodnie. Leczenie W przypadku przedawkowania zaleca się przerwanie stosowania burosumabu i monitorowanie odpowiedzi biochemicznej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach kości, inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX05. Mechanizm działania Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG1), które wiąże się z czynnikiem wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), hamując jego aktywność. W wyniku hamowania FGF23 burosumab zwiększa kanalikowe wchłanianie zwrotne fosforanów w nerkach oraz stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D w surowicy. Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży z XLH Badanie UX023-CL301 W badaniu UX023-CL301 z udziałem dzieci i młodzieży 61 pacjentów w wieku od 1 do 12 lat (56% płci żeńskiej; 44% płci męskiej, wiek w momencie podania pierwszej dawki: średnia (SD): 6,3 (3,31) roku) zrandomizowano do grupy otrzymującej burosumab (n=29) lub do grupy aktywnej kontroli (n=32; fosforany i aktywna postać witaminy D doustnie).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie włączenia od badania wszyscy pacjenci musieli być uprzednio poddawani leczeniu fosforanami i aktywną postacią witaminy D podawanymi doustnie przez co najmniej 6 miesięcy. U wszystkich pacjentów potwierdzono w badaniach radiograficznych obecność choroby kości spowodowanej przez XLH (punktacja w skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy) ≥2). Podawanie burosumabu rozpoczynano w dawce 0,8 mg/kg co 2 tygodnie i zwiększano ją do 1,2 mg/kg w przypadku niewystarczającej odpowiedzi, określanej na podstawie pomiarów stężenia fosforanów w surowicy na czczo. Pacjenci zrandomizowani do grupy aktywnej kontroli otrzymywali w ciągu doby dawki wielokrotne doustnych fosforanów i aktywnej postaci witaminy D. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana stopnia ciężkości krzywicy w tygodniu 40., oceniana według punktacji w skali Radiographic Global Impression of change (RGI-C, skala ogólnego wrażenia zmiany według badań radiograficznych), w grupie otrzymującej burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skala RGI-C jest względną skalą oceny porównującą krzywicę u pacjenta przed leczeniem i po zastosowaniu leczenia, z oceną w 7-punktowej skali porządkowej tych samych nieprawidłowości, które oceniano za pomocą RSS (jak opisano poniżej). Wyniki mieszczą się w zakresie od -3 (oznacza ciężkie pogorszenie krzywicy) do +3 (oznacza całkowite wyleczenie z krzywicy). Ciężkość krzywicy u dzieci i młodzieży mierzono z zastosowaniem skali RSS, radiograficznej metody oceny w oparciu o stopień postrzępienia przynasad, wklęsłość i odsetek płytki wzrostu dotkniętej chorobą. W badaniu UX023-CL201 wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Wszyscy pacjenci (n=61) ukończyli 64-tygodniowy okres randomizowanego leczenia. U żadnego pacjenta nie zmniejszano dawki, a u 8 (28%) pacjentów leczonych burosumabem zwiększono dawkę do 1,2 mg/kg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 51 pacjentów przeszło do okresu przedłużenia leczenia; 26 pacjentów w grupie aktywnej kontroli→grupa burosumabu i 25 pacjentów w grupie burosumabu→ grupa burosumabu. Pacjenci ci byli leczeni burosumabem przez okres do 124 tygodni. Wyniki oceny pierwszorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności W tygodniu 40. obserwowano szybsze gojenie krzywicy w grupie pacjentów otrzymujących leczenie burosumabem w porównaniu z grupą aktywnej kontroli i ten efekt utrzymywał się do tygodnia 64., jak przedstawiono na rycinie 1. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Rycina 1: Skala ogólnego wrażenia RGI-C Global Score (średnia ± SE) – pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w tygodniu 40. i 64. (populacja pełnej analizy)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności Kluczowe wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności dla tygodni 40 i 64 przedstawiono w tabeli 3. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Tabela 3: Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Tydzień	Grupa aktywnej kontroli Średnianajmniejszych kwadratów (błąd standardowy [ang. standard error,SE])	Burosumab Średnia najmniejszych kwadratów (SE)	Różnica (grupa otrzymująca burosumab – grupa aktywnej kontroli)
Zniekształcenie kończyny dolnej; ocena według skali RGI-C(model GEE)	40	+0,22 (0,080)	+0,62 (0,153)	+0,40 [95% CI:0,07; 0,72]p = 0,0162
64	+0,29 (0,119)	+1,25 (0,170)	+0,97 [95%CI:+0,57; +1,37]p < 0,0001
	Początek	-2,05 (0,87)	-2,32 (1,17)
	badania
	40a	+0,03 (0,031)	+0,16 (0,052)	+0,12 [95% CI:
Wzrost; wskaźnik				0,01; 0,24]
Z-score				p = 0,0408
	64b	+0,02 (0,035)	+0,17 (0,066)	+0,14 [95% CI:
				0,00; 0,29]
				p = 0,0490
	Początek	3,19 (1,141)	3,17 (0,975)
	badania
Stopień ciężkości krzywicy, całkowita punktacja w skali RSS	40a	-0,72 (0,162)	-2,08 (0,104)	-1,34 [95%CI: -1,74; -0,94]p < 0,0001
64b	-1,01 (0,151)	-2,23 (0,117)	-1,21 [95%
				CI: -1,59; -0,83]
				p < 0,0001
	Początek	523 (154)	511 (125)
	badania
	40a	489 (189)	381 (99)	-97 [95%
ALP (U/l) w surowicy				CI: -138, -56]p < 0,0001
	64b	495 (182)	337 (86)	-147 [95%
				CI: -192, -102]
				p < 0,0001
	Początek	450 (106)	385 (86)
	badania
Sześciominutowy test	40a	+4 (14)	+47 (16)	+43 [95%
marszu (m)				CI: -0,3; 87];
				p = 0,0514
	64b	+29 (17)	+75 (13)	+46 [95% CI: 2,
				89]; p = 0,0399

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a: zmiana od początku badania do tygodnia 40. w modelu ANCOVA. b: zmiana od początku badania do tygodnia 64. w modelu GEE. Stężenie fosforanów w surowicy Na każdej wizycie związanej z badaniem, podczas której oceniano stężenie fosforanów w surowicy w obydwu grupach, zmiany stężenia fosforanów w surowicy od początku badania były większe w grupie pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli (p < 0,0001; model GEE) (rycina 2). Rycina 2: Stężenie fosforanów w surowicy i zmiana od początku badania (mg/dl) (średnia ± SE) według grup leczenia (analiza farmakodynamiki) Uwaga: Linia przerywana na rycinie oznacza dolną granicę zakresu referencyjnego prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy; 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie przedłużenia leczenia (tydzień 66. do 140.) przedłużonego leczenie burosumabem w obu grupach (burosumab→burosumab (n=25) i grupa aktywnej kontroli→burosumab (n=26), wyniki utrzymywały się. Badanie UX023-CL201 W badaniu UX023-CL201 z udziałem dzieci i młodzieży 52 pacjentów w wieku 5–12 lat (średnia: 8,5 roku; odchylenie standardowe (ang. standard deviation , SD): 1,87) z XLH poddawano leczeniu przez początkowy okres wynoszący 64 tygodnie. Pacjenci otrzymywali lek co dwa tygodnie lub co cztery tygodnie. Po tym okresie następowały dwa okresy przedłużenia leczenia, z dawkowaniem co dwa tygodnie u wszystkich pacjentów, z czego pierwszy okres trwał do 96 tygodni (łącznie 160 tygodni), a kolejny okres do 56 tygodni na potrzeby analizy bezpieczeństwa stosowania. Niemal wszyscy pacjenci mieli na początku badania krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz otrzymywali doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 7 (2,4) lat.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Taka konwencjonalna terapia była przerywana na 2–4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Dawkę burosumabu dostosowywano do uzyskania docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo w zakresie 3,50-5,02 mg/dl (1,13-1,62 mmol/l). W pierwszych 64 tygodniach 26 z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 4 tygodnie. Dwudziestu sześciu z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 2 tygodnie w średniej dawce (min., maks.) wynoszącej odpowiednio 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) i 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg mc. w tygodniach 16., 40. i 64., do dawki maksymalnej 2,0 mg/kg mc. Stosowanie burosumabu skutkowało wzrostem stężenia fosforanów w surowicy oraz maksymalnej resorpcji kanalikowej fosforanów TmP/GFR. W grupie otrzymującej burosumab co dwa tygodnie średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wzrosło z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na początku badania do 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) w tygodniu 40.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i utrzymało się do tygodnia 64 na poziomie 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Podwyższone stężenie fosforanów w surowicy utrzymywało się do tygodnia 160. (n=52). Aktywność fosfatazy alkalicznej Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy na początku badania wynosiła 459 (105) j./l i spadła do 369 (76) j./l w tygodniu 64. (-19,6%, p < 0,0001); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność ALP w surowicy utrzymywała się do tygodnia 160. Zawartość pochodzącej z kości fosfatazy alkalicznej (ang. bone-derived serum alkaline phosphatase , BALP) w surowicy na początku badania wynosiła 165 (52) μg/l [średnia (SD)] i 115 (31) μg/l w tygodniu 64. (średnia zmiana: -28,5%); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność BALP utrzymywała się do tygodnia 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu UX023-CL201 ciężkość krzywicy dziecięcej mierzono z zastosowaniem skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy), jak opisano powyżej. Wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Jako uzupełnienie oceny RSS zastosowano punktację w skali RGI-C. Podsumowanie wyników przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Odpowiedź krzywicy na leczenie u dzieci w wieku 5–12 lat otrzymujących burosumab w badaniu UX023-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Czas stosowania burosumabu(tydzień)	Wielkość efektu
Co 2 tygodnie (N = 26)	Co 4 tygodnie (N = 26)
Wynik całkowity w skali RSSPoczątkowa średnia (SD) Średnia najmniejszych kwadratów (błąd standardowy[ang. standard error, SE])zmiany wyniku całkowitego od początku badaniaa (obniżony wynik w skali RSS oznacza poprawę w zakresie ciężkości krzywicy)	40	1,92 (1,2)-1,06 (0,100)(p < 0,0001)	1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001)
64	-1,00 (0,1) (p < 0,0001)	-0,84 (0,1) (p < 0,0001)
Ogólny wynik w skali RGI-C Średnia najmniejszych kwadratów (SE)a wyniku(wartość dodatnia oznaczapoprawę stanu)	40	+1,66 (0,1) (p < 0,0001)	+1,47 (0,1) (p < 0,0001)
64	+1,56 (0,1) (p < 0,0001)	+1,58 (0,1) (p < 0,0001)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a) Oszacowane wartości średniej najmniejszych kwadratów i wartości p pochodzą z uogólnionego modelu równania estymacji uwzględniającego początkowy wynik w skali RSS, wizyty, schemat leczenia oraz ich interakcje. Badanie UX023-CL205 W badaniu UX023-CL205 z udziałem dzieci i młodzieży burosumab oceniano u 13 chorych na XLH w wieku od 1 do 4 lat (średnia: 2,9 roku; SD: 1,1) w 64-tygodniowym okresie leczenia. Dwunastu pacjentów kontynuowało leczenie burosumabem przez dodatkowych 96 tygodni w okresie przedłużenia leczenia, czyli łącznie przez maksymalnie 160 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli na początku krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych, a 12 pacjentów otrzymywało doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 16,7 (14,4) miesiąca. Terapię konwencjonalną przerywano 2–6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co dwa tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy na czczo wzrosło z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na początku badania do 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) w tygodniu 40. Podwyższony poziom utrzymywał się do tygodnia 160. Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy wynosiła 549 (193,8) j./l na początku badania i spadła do 335 (87,6) j./l w tygodniu 40. (średnia zmiana: -36,3%). Obniżona całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy utrzymywała się w okresie długoterminowego leczenia do tygodnia 160. Rickets Severity Score (RSS) Średni całkowity wynik w skali RSS uległ poprawie z 2,92 (1,367) na początku badania do 1,19 (0,522) w tygodniu 40, co odpowiada zmianie średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania wynoszącej -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Wynik w skali RSS utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) Po 40 tygodniach leczenia z zastosowaniem burosumabu średnia najmniejszych kwadratów (SE) ogólnego wyniku w skali RGI-C wynosiła +2,21 (0,071) u wszystkich 13 pacjentów (p < 0,0001) wykazujących poprawę stanu krzywicy. Wszystkich 13 pacjentów uznano za osoby wykazujące odpowiedź według skali RGI-C, co definiowano jako ogólny wynik w skali RGI-C ≥ +2,0. Ogólny wynik w skali RGI-C utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań burosumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna u osób dorosłych z XLH Badanie UX023-CL303 Badanie UX023-CL303 to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 134 osób dorosłych z XLH.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało trwającą 24 tygodnie fazę leczenia kontrolowanego placebo, po której następował 24-tygodniowy okres leczenia metodą otwartej próby, w czasie którego wszyscy pacjenci otrzymywali burosumab. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Burosumab podawano w dawce 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była normalizacja stężenia fosforanów w surowicy w 24-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wynik dotyczący najgorszego bólu w skali Brief Pain Inventory (BPI, krótka skala oceny bólu) oraz sztywność i sprawność fizyczną mierzone za pomocą wskaźnika Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC, wskaźnik choroby zwyrodnieniowej stawów Uniwersytetów Western Ontario i McMaster).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjne punkty końcowe obejmowały wygojenie złamania i pseudozłamania, entezopatie, sześciominutowy test marszu, wynik dotyczący wpływu bólu w skali BPI, wynik dotyczący najgorszego zmęczenia w skali Brief Fatigue Inventory (BFI, krótka skala oceny zmęczenia ) oraz wynik dotyczący ogólnego zmęczenia w skali BFI. W momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 19–66 lat), a 35% stanowili mężczyźni. W drodze randomizacji 66 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej placebo, a 68 do grupy otrzymującej burosumab; na początku badania średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wynosiło odpowiednio 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] i 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] w grupie placebo i grupie otrzymującej burosumab. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego większy odsetek pacjentów leczonych burosumabem osiągnął do tygodnia 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej dolnej granicy normy (DGN) niż miało to miejsce w grupie placebo (tabela 5 i rycina 3). Tabela 5: Odsetek osób dorosłych osiągających średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej DGN w połowie okresu dawkowania w badaniu UX023-CL303 (okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N = 66)	Burosumab (N = 68)
Uzyskanie średniego stężenia fosforanów w surowicypowyżej DGN mierzonego w połowie okresów dawkowania do tygodnia 24. — n (%)	7,6% (5/66)	94,1% (64/68)
95% CI	(3,3; 16,5)	(85,8; 97,7)
Wartość pa		< 0,0001

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości 95% CI zostały obliczone metodą Wilsona. a Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dotyczącego związku między osiągnięciem pierwszorzędowego punktu końcowego a grupą terapeutyczną, z korektą względem stratyfikacji zastosowanej w czasie randomizacji. Rycina 3: Średnie (± SE) maksymalne stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl [mmol/l]) 0 (0,00)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ból, sprawność fizyczna i sztywność w ocenie pacjenta W zakresie zmiany od początku badania do tygodnia 24. wykazano większą różnicę w przypadku burosumabu względem placebo w odniesieniu do bólu (BPI), sprawności fizycznej (wskaźnik WOMAC) i sztywności (wskaźnik WOMAC) w ocenie pacjenta. Średnia (SE) różnica między grupami terapeutycznymi (burosumab-placebo) osiąga istotność statystyczną w odniesieniu do sztywności wg wskaźnika WOMAC w tygodniu 24. Szczegółowe informacje przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Zmiany wyników bólu, sprawności fizycznej i sztywności w ocenie pacjenta od początku badania do tygodnia 24. oraz analiza różnicy w tygodniu 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Burosumab
	N = 66	N = 68
Najgorszy ból wg skali BPIa
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania	-0,32 (0,2)	-0,79 (0,2)
[95% CI]	[-0,76; 0,11]	[-1,20; -0,37]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-0,5 (0,28)
Wartość p	0,0919c
Sprawność fizyczna wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+1,79 (2,7)[-3,54; 7,13]	-3,11 (2,6)[-8,12; 1,89]

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica średniej najmniejszych kwadratów (SE)	-4,9 (2,5)
Wartość p	0,0478c
Sztywność wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+0,25 (3,1)[5,89; 6,39]	-7,87 (3,0)[-13,82; -1,91]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-8,12 (3,2)
Wartość p	0,0122
aPozycja skali BPI dotycząca najgorszego bólu może przyjmować wartość od 0 (brak bólu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia ból).bPozycje wskaźnika WOMAC dotyczące sprawności fizycznej i bólu mogą przyjmować wartości od 0 (najlepszy stan zdrowia) do 100 (najgorszy stan zdrowia).cNieistotna po zastosowaniu procedury Hochberga.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu Ten test wysiłkowy prowadzono u wszystkich pacjentów na początku badania oraz w tygodniach 12., 24., 36. i 48. (różnica średniej najmniejszych kwadratów zmiany od początku badania, burosumab → placebo; tabela 7). Poprawa utrzymywała się do tygodnia 48., a pokonany dystans zwiększył się z 357 m na początku badania do 393 m w tygodniu 48. U pacjentów, u których zmieniono placebo na burosumab, osiągnięto podobną poprawę po 24 tygodniach leczenia. Tabela 7: Dystans (SD) w sześciominutowym teście marszu na początku badania i w tygodniu 24.; średnia najmniejszych kwadratów (SE)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu, m (SD)	Placebo	Burosumab
Początek badania	367 (103)	357 (109)
Tydzień 24.	369 (103)	382 (108)
Różnica średniej najmniejszych kwadratów burosumab-placebo (SE)	20 (7,7)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena radiograficzna złamań i pseudozłamań Na początku badania UX023-CL303 prowadzono ocenę kośćca w celu identyfikacji złamań i pseudozłamań związanych z osteomalacją. U 52% (70/134) pacjentów na początku badania występowały aktywne złamania (12%, 16/134) lub aktywne pseudozłamania (47%, 63/134). Po leczeniu burosumabem u większej liczby pacjentów stwierdzono wygojenie złamań i pseudozłamań niż w grupie placebo (rycina 4). W okresie leczenia kontrolowanego placebo do tygodnia 24. pojawiło się 6 nowych złamań lub pseudozłamań u 68 pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z 8 nowymi nieprawidłowościami u 66 pacjentów otrzymujących placebo. Spośród nowych złamań, do których doszło przed tygodniem 48., większość (10/18) była wygojona lub częściowo wygojona na koniec badania. Rycina 4: Odsetek wygojonych aktywnych złamań i pseudozłamań w badaniu UX023-CL303

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badań średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej (suma dla górnej i dolnej ostrogi kości piętowej) wynosiła 5,64 (3,12) cm w grupie otrzymującej burosumab i 5,54 (3,1) cm w grupie placebo. W tygodniu 24. średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej wynosiła 5,90 (3,56) cm w grupie burosumab → burosumab i 4,07 (2,38) cm w grupie placebo → burosumab. W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych obejmujących wyniki wpływu bólu wg skali BPI, najgorszego zmęczenia wg skali BFI i ogólnego zmęczenia wg skali BFI nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi. Histomorfometria kości u osób dorosłych Badanie UX023-CL304 Badanie UX023-CL304 to trwające 48 tygodni otwarte badanie bez grupy kontrolnej z udziałem osób dorosłych z XLH mające na celu ocenę skuteczności burosumabu w zakresie poprawy stanu osteomalacji ustalanej na podstawie oceny histologicznej i histomorfometrycznej bioptatów pobranych z grzebienia biodrowego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 1,0 mg/kg mc. co 4 tygodnie. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Do badania włączono 14 pacjentów, a w momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 25–52 lat), a 43% stanowili mężczyźni. Po 48 tygodniach leczenia w badaniu UX023-CL304 dostępne były sparowane bioptaty od 11 pacjentów. Wyleczenie osteomalacji zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów kwalifikujących się do oceny, na co wskazywało zmniejszenie stosunku objętości osteoidu do objętości kości (ang. osteoid volume/bone volume , OV/BV) ze średniego (SD) wyniku 26,1% (12,4) na początku badania do 11,9% (6,6). Grubość osteoidu (ang. osteoid thickness, O.Th) zmniejszyła się u 11 pacjentów kwalifikujących się do oceny ze średniej (SD) wartości 17,2 (4,1) mikrometrów do 11,6 (3,1) mikrometrów.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów z osteomalacją onkogeniczną Burosumab oceniano w dwóch jednoramiennych badaniach otwartych, do których włączono łącznie 27 dorosłych pacjentów z TIO. Doustne podawanie fosforanów i aktywnych analogów witaminy D odstawiono na 2-10 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab co 4 tygodnie w dawce początkowej wynoszącej 0,3 mg/kg w celu uzyskania stężenia fosforanów w surowicy na czczo od 2,5 do 4,0 mg/dl [0,81 do 1,29 mmol/l]. Do badania UX023T-CL201 włączono 14 dorosłych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem hipofosfatemii związanej z FGF23, wywołanej przez guz nowotworowy, którego nie można było usunąć chirurgicznie lub którego nie można było zlokalizować. Ośmiu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 33 do 68 lat (mediana 59,5 roku). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,83 (0,41) mg/kg w 20. tygodniu, 0,87 (0,49) mg/kg w 48. tygodniu, 0,77 (0,52) mg/kg w 96.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i 0,67 (0,54) mg/kg w 144. tygodniu. Do badania KRN23-002 włączono 13 dorosłych pacjentów z Japonii i Korei Południowej z potwierdzonym rozpoznaniem TIO. Sześciu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 41 do 73 lat (mediana 58,0 lat). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,91 (0,59) mg/kg w 48. tygodniu i 0,96 (0,70) mg/kg w 88. tygodniu. Fosforany w surowicy W obu badaniach burosumab zwiększał średnie stężenia fosforanów w surowicy, które pozostawały stabilne przez cały okres badania, jak pokazano odpowiednio na rycinach 5 i 6. Rycina 5: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu UX023T-CL201 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 144 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) *Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. Rycina 6: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu KRN23-002 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 88 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) * Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. W badaniu UX023T-CL201 stosunek TmP/GFR wzrósł u tych pacjentów ze średniej (SD) wynoszącej 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] w 48. tygodniu i pozostawał stabilny do 144. tygodnia. W badaniu KRN23-002 stosunek TmP/GFR wzrósł ze średniej (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] w 48. tygodniu. Histomorfometria kości W badaniu UX023T-CL201 u 11 pacjentów wykonano sparowane biopsje kości; zmiany oceniano po 48 tygodniach leczenia. Parametry histomorfologii przedstawiono poniżej w Tabeli 8 jako średnią pomiarów zbiorczych na początku badania i w 48.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, a następnie jako średnią względnych zmian pomiarów zindywidualizowanych. Tabela 8: Zmiany parametrów histomorfologicznych w badaniu UX023T-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Średnia pomiarów zbiorczych (SD)	Procentowa zmiana wartości średniej zbiorczej
Początek badania	Tydzień 48
OV/BV (%)	17,6 (19,5)	12,1 (15,4)	-31,3
OS/BS (%)	56,8 (31,0)	56,6 (26,3)	-0,004
O.Th (μm)	16,5 (12,0)	11,3 (9,2)	-31,5

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OV/BV (%) – procent osteoidu w określonej objętości kości OS/BS (%) – procent powierzchni kości utworzonej na określonym obszarze kości O.Th (μm) – szerokość osteoidu Ocena radiograficzna W celu oceny liczby złamań i rzekomych złamań na początku badania i po zakończeniu leczenia do 144. tygodnia przeprowadzono znakowane technetem 99m badania obrazowe całego ciała oraz badania rentgenowskie kośćca. Zarówno na obrazach kości, jak i na zdjęciach rentgenowskich zaobserwowano zmniejszenie liczby złamań i pseudozłamań. Dzieci i młodzież z TIO Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem burosumabem u dzieci i młodzieży z TIO w żadnej grupie wiekowej. Dawkowanie burosumabu u dzieci z TIO ustalono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego burosumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteomalacji onkogenicznej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie burosumabu z miejsc wstrzyknięcia podskórnego do krwiobiegu jest niemal całkowite. Po podaniu podskórnym mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) burosumabu w surowicy wynosi około 7–13 dni. Maksymalne stężenie burosumabu w surowicy (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia burosumabu w surowicy od czasu (ang. area under the curve , AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,1–2,0 mg/kg mc. Dystrybucja U chorych na XLH obserwowana objętość dystrybucji burosumabu jest bliska objętości osocza, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową. Metabolizm Jako natywna immunoglobulina burosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, więc jego wydalanie z udziałem mechanizmów metabolizmu wątrobowego jest mało prawdopodobne.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Można się spodziewać, że metabolizm i eliminacja tego związku będą następowały w szlakach klirensu immunoglobulin, skutkując degradacją do niewielkich peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Ze względu na wielkość cząsteczki burosumabu, nie oczekuje się jego wydalania w postaci niezmienionej. Klirens burosumabu zależy od masy ciała i według szacunków wynosi 0,290 l/dobę i 0,136 l/dobę odpowiednio u typowej osoby dorosłej (70 kg) i dziecka (30 kg) z XLH, natomiast okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) w surowicy mieści się w zakresie około 16–19 dni. Biorąc pod uwagę szacunkowe wartości t 1/2 , szacowany czas do osiągnięcia plateau ekspozycji w stanie stacjonarnym wynosi około 67 dni. Po podaniu dawek wielokrotnych u dzieci i młodzieży obserwowane minimalne stężenie w surowicy ustabilizowało się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Burosumab charakteryzuje się niezmienną w czasie farmakokinetyką, która wykazuje liniową zależność od dawki w zakresie dawek podskórnych 0,1–2,0 mg/kg mc. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W przypadku podskórnej drogi podania u pacjentów z XLH i TIO obserwuje się bezpośrednią zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną między stężeniem burosumabu w surowicy i wzrostem stężenia fosforanów w surowicy, a zależność tę dobrze opisuje model E max /EC 50 . Stężenia burosumabu i fosforanów w surowicy oraz wartość TmP/GFR rosły i malały równolegle, osiągając wartości maksymalne w przybliżeniu w tym samym punkcie czasowym po podaniu każdej dawki, co przemawia za bezpośrednią zależnością farmakokinetyczno-farmakodynamiczną. Wartość AUC w odniesieniu do zmiany względem wartości początkowej stężenia fosforanów w surowicy, TmP/GFR i stężenia 1,25(OH) 2 D rosła w sposób liniowy wraz ze wzrostem AUC burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży Dzieci i młodzież z TIO Dawka początkowa burosumabu u dzieci i młodzieży z TIO jest oparta na symulacjach i modelach populacyjnych PK/PD, które wskazują, że według przewidywań dawka początkowa 0,4 mg/kg co 2 tygodnie u dzieci w wieku 1–12 lat i 0,3 mg/kg co 2 tygodnie u młodzieży w wieku 13–17 lat spowoduje, że pewien odsetek dzieci i młodzieży z TIO osiągnie prawidłowe stężenie fosforanów w surowicy. Dawki można zwiększać do maksymalnie 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (najwyższa symulowana dawka). Nie zaobserwowano istotnej różnicy we właściwościach farmakodynamicznych lub farmakodynamicznych u dzieci i młodzieży w porównaniu z tymi właściwościami w populacji osób dorosłych. Klirens i objętość dystrybucji burosumabu zależą od masy ciała.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Populacyjne analizy farmakokinetyczne z wykorzystaniem danych na temat dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych z XLH i osób dorosłych z TIO wskazywały, że wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, początkowe stężenie albumin w surowicy, początkowa aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy, początkowa aktywność aminotransferazy alaninowej w surowicy ani początkowy klirens kreatyniny ≥ 49,9 ml/min nie były istotnymi czynnikami predykcyjnymi farmakokinetyki burosumabu. Według analizy farmakokinetyki populacyjnej parametry farmakokinetyczne burosumabu były podobne u pacjentów z XLH i TIO. Poposiłkowy wpływ na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy Wpływ burosumabu na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy oceniano w dwóch badaniach cząstkowych (badania UX023-CL301 i UX023-CL303) z udziałem 13 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku > 3 lat) i 26 pacjentów dorosłych (w wieku 24–65 lat).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanów i wapnia w surowicy mierzono na koniec okresu leczenia u dzieci i młodzieży oraz w połowie okresu leczenia u osób dorosłych. Próbki krwi pobierano po okresie niejedzenia i ponownie po upływie 1– 2 godzin od spożycia standaryzowanego posiłku. Leczenie burosumabem nie powodowało poposiłkowego przekroczenia właściwej dla wieku górnej granicy normy stężenia fosforanów w surowicy ani stężenia wapnia w surowicy u żadnego uczestnika badań cząstkowych wśród dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obserwowano działania niepożądane w badaniach nieklinicznych na zdrowych zwierzętach przy ekspozycji skutkującej stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym granicę normy. Działania te były zgodne z nadmierną odpowiedzią na hamowanie FGF23 występującego w prawidłowym stężeniu, skutkującą suprafizjologicznym wzrostem stężenia fosforanów w surowicy powyżej górnej granicy normy. Badania prowadzone na królikach oraz dorosłych i młodocianych małpach cynomolgus wykazały przypadki zależnego od dawki wzrostu stężenia fosforanów i 1,25(OH) 2 D w surowicy, co potwierdza działanie farmakologiczne burosumabu u tych gatunków. W niektórych przypadkach u zdrowych zwierząt obserwowano mineralizację ektopową wielu tkanek i narządów (np. nerek, serca, płuc, aorty) i powiązane z nimi wtórne następstwa (np. wapnicę nerek) w wyniku hiperfosfatemii, przy dawkach burosumabu skutkujących stężeniem fosforanu w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W mysim modelu XLH obserwowano istotne obniżenie częstości występowania mineralizacji ektopowej przy równoważnych stężeniach fosforanów w surowicy, co wskazuje, że ryzyko mineralizacji jest mniejsze w obecności nadmiaru FGF23. Wpływ na kości obserwowany u dorosłych i młodocianych małp obejmował zmiany w markerach metabolizmu kości, wzrost grubości i gęstości kości korowej, wzrost gęstości całkowitej tkanki kostnej oraz grubienie kości długich. Zmiany te wynikały z podwyższonego stężenia fosforanów w surowicy, co przy badanych dawkach przyspieszało przebudowę kości, jednocześnie prowadząc do hiperostozy okostnej i zmniejszenia wytrzymałości tkanki kostnej u dorosłych zwierząt, lecz nie u osobników młodocianych. Stosowanie burosumabu nie wpływało na nieprawidłowości w rozwoju kości, ponieważ u młodocianych zwierząt nie zaobserwowano zmian długości kości udowych ani wytrzymałości tkanki kostnej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany w kościach były zgodne z farmakologią burosumabu oraz rolą fosforanów w mineralizacji kości, ich metabolizmie i przebudowie. W trwających do 40 tygodni badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na małpach cynomolgus obserwowano mineralizację sieci jądra/kanalików nasiennych u samców małp. Analiza nasienia nie wykazała jednak zmian. W badaniach tych nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze. W badaniu toksykologicznym dotyczącym wpływu na reprodukcję i rozwój przeprowadzonym u ciężarnych małp cynomolgus obserwowano umiarkowaną mineralizację łożyska u ciężarnych zwierząt otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. burosumabu, a zjawisko to występowało u zwierząt z maksymalnym stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Obserwowano skrócenie czasu trwania ciąży, a tym samym wzrost częstości występowania przedwczesnych porodów u ciężarnych małp przy dawkach ≥ 0,3 mg/kg mc., co odpowiadało ekspozycji na burosumab wynoszącej ≥ 0,875 do 1,39 wielkości stężenia spodziewanego w warunkach klinicznych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Burosumab wykrywano w surowicy pobranej z płodów, co wskazuje, że przenikał on przez łożysko do płodu. Nie stwierdzono dowodów na działanie teratogenne. Nie obserwowano mineralizacji ektopowej u płodów ani potomstwa, a burosumab nie wpływał na wzrost przed- i poporodowy ani przeżywalność potomstwa. W badaniach przedklinicznych obserwowano mineralizację ektopową, najczęściej w nerkach, u zdrowych zwierząt otrzymujących burosumab w dawkach skutkujących stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Nie obserwowano nowych przypadków ani klinicznie istotnego pogorszenia wapnicy nerek lub mineralizacji ektopowej w badaniach klinicznych z udziałem z XLH leczonych burosumabem w celu uzyskania prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna D-sorbitol (E 420) Polisorbat 80 L-metionina Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas przechowywania przez 48 godzin w temperaturze 25°C, pod warunkiem ochrony przed działaniem promieni słonecznych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Fiolka z przezroczystego szkła z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Strzykawka z przezroczystego szkła typu I wyposażona w igłę ze stali nierdzewnej. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły z polipropylenu i elastomeru oraz korkiem tłoka z gumy bromobutylowej laminowanej fluoropolimerem. Różne dawki produktu leczniczego można odróżnić dzięki różnym kolorom tłoka: 10 mg (niebieski), 20 mg (czerwony) i 30 mg (zielony). Wielkość opakowania: jedna ampułko-strzykawka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednokrotnego użycia. Nie należy wstrząsać fiolką przed użyciem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Burosumab należy podawać z zastosowaniem techniki aseptycznej, za pomocą jałowych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo. Płyn powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego. Jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki, nie należy go używać. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy przed wstrzyknięciem burosumabu odczekać 45 minut, aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania burosumabu w ampułko-strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 10 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 20 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mg burosumabu w 0,33 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg burosumabu w 0,67 ml roztworu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 skierowane przeciwko czynnikowi wzrostu fibroblastów 23 (ang. fibroblast growth factor 23 , FGF23). Wytwarza się je metodami inżynierii genetycznej z wykorzystaniem hodowli linii komórkowej wywodzącej się z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 45,91 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 10 mg zawiera 15,30 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 20 mg zawiera 30,61 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 30 mg zawiera 45,91 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcje). Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (ang. X-linked hypophosphataemia , XLH) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat z chorobą kości potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz u osób dorosłych. Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z czynnikiem FGF23 w onkogenicznej osteomalacji związanej z fosfaturowymi guzami mezenchymalnymi, których nie można poddać leczniczej resekcji albo zlokalizować, u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat oraz u osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z metabolicznymi chorobami kości. Dawkowanie Należy przerwać stosowanie doustnych fosforanów i aktywnych analogów witaminy D (np. kalcytriolu) 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Można rozpocząć lub kontynuować zastępowanie lub uzupełnianie witaminy D (w postaci nieaktywnej) zgodnie z lokalnymi wytycznymi, jednocześnie monitorując stężenie wapnia i fosforanów w surowicy. W chwili rozpoczęcia leczenia stężenie fosforanów w surowicy na czczo powinno być poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.3). Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat to 0,8 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 2 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 4 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, można stopniowo zwiększać dawkę o 0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg mc. (dawka maksymalna: 90 mg). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Dla ponownego rozpoczęcia stosowania burosumabu w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, niezbędne jest, aby stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta miało wartość poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Zmiana dawki w wieku 18 lat Dzieci i młodzież w wieku od 1 roku do 17 lat należy leczyć z zastosowaniem powyższych wytycznych dawkowania. W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z XLH Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 1,0 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po poprzedniej dawce burosumabu. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy kontynuować podawanie tej samej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy w ciągu 2 tygodni. Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy pierwotnie stosowanej dawki początkowej do maksymalnej dawki 40 mg, z dawkowaniem co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po dowolnej zmianie dawkowania. Osteomalacja onkogeniczna (ang. tumour-induced osteomalacia , TIO) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat określono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u dzieci z TIO w wieku od 1 roku do 12 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat to 0,4 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,6 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,5 mg/kg (do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg), zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 90 mg co 2 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie. Dawkowanie u młodzieży z TIO w wieku od 13 do 17 lat Zalecana dawka początkowa u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat to 0,3 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 180 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi fosforanów w surowicy pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2- 0,5 mg/kg, zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 2 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy u wszystkich dzieci i młodzieży oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 2 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Leczenie burosumabem w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, można ponownie włączyć, gdy stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta będzie poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć po 2 tygodniach od dostosowania dawki. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu odpowiedniego dla wieku po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Zmiana dawki w wieku 18 lat W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z TIO Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 0,3 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie. Po rozpoczęciu leczenia burosumabem należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo 2 tygodnie po każdej dawce przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie według potrzeb. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy utrzymać tę samą dawkę.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2-0,5 mg/kg do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. W przypadku pacjentów, u których stężenie fosforanów w surowicy nadal pozostaje poniżej dolnej granicy normy, pomimo podawania maksymalnej dawki co 4 tygodnie, poprzednią dawkę można podzielić i podawać co 2 tygodnie, zwiększając stopniowo według potrzeb, jak opisano powyżej, aż do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (maksymalna dawka 180 mg). Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy wcześniej stosowanej dawki podawanej co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po każdej zmianie dawkowania. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Przerwanie leczenia u dzieci, młodzieży i dorosłych z TIO Jeśli pacjent jest poddawany leczeniu pierwotnego guza (tj. resekcji lub radioterapii), leczenie burosumabem należy przerwać. Po zakończeniu leczenia guza pierwotnego należy przed ponownym rozpoczęciem leczenia burosumabem ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Jeśli stężenie fosforanów w surowicy pozostaje poniżej dolnej granicy normy, leczenie burosumabem należy wznowić z zastosowaniem pierwotnej dawki początkowej pacjenta. Należy postępować zgodnie z zalecanym schematem dostosowania dawki opisanym powyżej, aby utrzymać stężenie fosforanów w surowicy w prawidłowym zakresie odpowiednim dla wieku. W przypadku wszystkich pacjentów z TIO leczenie należy przerwać, jeśli lekarz prowadzący uzna, że nie obserwuje się znaczącej poprawy biochemicznych lub klinicznych markerów odpowiedzi pomimo podania maksymalnej dawki. Wszyscy pacjenci Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do osiągnięcia stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli jest to konieczne ze względów praktycznych, produkt leczniczy może być podany do 3 dni przed datą lub po dacie zaplanowanego leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent pominie dawkę, należy jak najszybciej wznowić podawanie burosumabu w przepisanej dawce. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Nie prowadzono badań burosumabu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Burosumabu nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z XLH w wieku do jednego roku. Osteomalacja onkogeniczna (TIO) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z TIO w wieku do jednego roku. Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Sposób podawania Do podania podskórnego. Burosumab należy wstrzykiwać w górną część ramienia, brzuch, pośladek lub udo.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Maksymalna objętość produktu leczniczego w pojedynczym wstrzyknięciu wynosi 1,5 ml. Jeśli w dniu podania dawki wymagane jest podanie objętości przekraczającej 1,5 ml, całkowita objętość produktu leczniczego musi zostać podzielona i podana co najmniej w dwóch różnych miejscach wstrzyknięcia. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwych reakcji (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca przygotowania burosumabu do podania, patrz punkt 6.6. W przypadku niektórych pacjentów może być odpowiednie podawanie samodzielne lub przez opiekuna, z użyciem fiolki i (lub) ampułko-strzykawki. Jeśli w najbliższej przyszłości nie są spodziewane zmiany dawki, produkt leczniczy może być podawany przez osobę, która została odpowiednio przeszkolona z technik wstrzykiwania.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Pierwsze samodzielne wstrzyknięcie pierwszej dawki po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki powinno zostać przeprowadzone pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Monitorowanie kliniczne pacjenta, w tym stężenia fosforanów, należy kontynuować zgodnie z zapotrzebowaniem, w sposób opisany poniżej. Szczegółowa „Instrukcja stosowania” przeznaczona dla pacjenta znajduje się na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D (patrz punkt 4.5). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, z powodu ryzyka hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu w dokumentacji pacjenta. Mineralizacja ektopowa Obserwowano przypadki mineralizacji ektopowej, objawiającej się wapnicą nerek, u pacjentów z XLH leczonych doustnie fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D. Należy odstawić te produkty lecznicze na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia burosumabem (patrz punkt 4.2). Monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych wapnicy nerek, np. za pomocą ultrasonografii nerek, jest zalecane na początku leczenia i co 6 miesięcy przez pierwszych 12 miesięcy terapii, a następnie co roku. Zalecane jest monitorowanie aktywności fosfataz alkalicznych w osoczu, a także stężenia wapnia, parathormonu (PTH) i kreatyniny co 6 miesięcy (co 3 miesiące u dzieci w wieku 1–2 lat) lub zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Proponuje się monitorowanie stężenia wapnia i fosforanów w moczu co 3 miesiące. Hiperfosfatemia Należy monitorować stężenie fosforanów w surowicy na czczo, ze względu na ryzyko hiperfosfatemii. Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Zalecane jest okresowe przeprowadzanie pomiarów poposiłkowego stężenia fosforanów w surowicy. Aby zapobiec hiperfosfatemii, leczenie burosumabem należy przerwać u pacjentów z osteomalacją onkogeniczną leczonych z powodu nowotworu pierwotnego. Leczenie burosumabem należy wznowić tylko wtedy, gdy stężenie fosforanów w surowicy pacjenta pozostaje poniżej dolnej granicy normy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie parathormonu w surowicy W czasie leczenia z zastosowaniem burosumabu u niektórych pacjentów z XLH obserwowano także przypadki wzrostu stężenia parathormonu w surowicy. Zalecane są okresowe pomiary stężenia parathormonu w surowicy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Podanie burosumabu może skutkować miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia. U każdego pacjenta doświadczającego ciężkich reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne. Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości konieczne jest przerwanie stosowania burosumabu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia farmakologicznego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 15,30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 30,61 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie burosumabu z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D jest przeciwwskazane, gdyż może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia hiperfosfatemii i hiperkalcemii (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność, stosując burosumab w skojarzeniu z produktami leczniczymi z grupy kalcymimetyków (tj. lekami, które naśladują działanie wapnia na tkanki, przez aktywację receptora wapniowego). Równoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie było przedmiotem badań klinicznych i może potencjalnie prowadzić do zaostrzenia hipokalcemii.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania burosumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Burosumab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy burosumab/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie burosumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu burosumabu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących płodności z zastosowaniem burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Burosumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu burosumabu mogą wystąpić zawroty głowy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami leku u dzieci i młodzieży z XLH w trakcie badań klinicznych według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 214 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa) były: kaszel (55%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (54%), gorączka (50%), ból głowy (48%), wymioty (46%), ból kończyny (42%), ropień zęba (40%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), biegunka (27%), nudności (21%), wysypka (20%), zaparcie (12%) i próchnica zębów (11%). Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami produktu leczniczego w trakcie badań klinicznych u osób dorosłych z XLH i u osób dorosłych z TIO, według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 300 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa), były: ból pleców (30%), reakcje w miejscu podania (29%), ból głowy (28%), zakażenie zęba (28%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), kurcze mięśni (18%), zespół niespokojnych nóg (16%), zawroty głowy (16%) i zaparcia (13%) (patrz punkt 4.4 oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymieniono w Tabeli 1 (XLH, dzieci i młodzież) i Tabeli 2 (XLH i TIO, dorośli). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. W Tabeli 1 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat, obserwowane w badaniach klinicznych (N=120) i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Ropień zęba1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel2
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Bardzo często	Zawroty głowy3
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty Nudności Biegunka ZaparciePróchnica zębów
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni
Bardzo często	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia5 Gorączka
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężeniawitaminy D6
Nieznana	Podwyższone stężenie fosforanów we krwi7

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

1 Ropień zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Kaszel obejmuje: kaszel i kaszel z odkrztuszaniem . 3. Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy i wysiłkowe zawroty głowy . 4. Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniowatą, uogólnioną wysypkę, wysypkę ze świądem, wysypkę grudkowo-plamistą i wysypkę krostkową . 5. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, plamę w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia . 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje: niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D . 7. Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u dorosłych (N=203) z XLH (N=176) i TIO (N=27)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie zęba1
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy2
Bardzo często	Zawroty głowy
Bardzo często	Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Bardzo często	Kurcze mięśni

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia4
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężenia witaminy D5
Często	Podwyższone stężeniefosforanów we krwi6

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

1 Zakażenie zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Ból głowy obejmuje : ból głowy i dyskomfort w obrębie głowy . 3. Wysypka obejmuje: wysypkę oraz wysypkę grudkową i wysypkę rumieniową. 4. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, skazę w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia. 5. Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje : niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D. 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje miejscowe (np. pokrzywka, rumień, wysypka, obrzęk, zasinienie, ból, świąd i krwiak w miejscu wstrzyknięcia) występowały w miejscu wstrzyknięcia. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, u około 54% pacjentów wystąpiła reakcja w miejscu wstrzyknięcia, według danych z badań klinicznych. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, występowały w ciągu 1 doby od podania produktu leczniczego, na ogół trwały 1–3 dni, nie wymagały leczenia i ustępowały niemal we wszystkich przypadkach. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, nie wymagały leczenia i przemijały niemal we wszystkich przypadkach.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 12% w obu grupach terapeutycznych: otrzymujących burosumab i placebo (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rumień, wysypka, zasinienie, ból, świąd i krwiak). U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych wynosiła 22% (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia). Nadwrażliwość Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje nadwrażliwości (np. reakcje w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, pokrzywka, obrzęk twarzy, zapalenie skóry itd.) zgłaszano u 39% dzieci i młodzieży, według danych z badań klinicznych. Wszystkie zgłaszane reakcje miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje nadwrażliwości miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania potencjalnych reakcji nadwrażliwości była podobna (6%) u osób dorosłych leczonych burosumabem i u otrzymujących placebo. U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji nadwrażliwości (wysypka, wysypka polekowa i nadwrażliwość), według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 30%. Obniżenie stężenia witaminy D Dzieci i młodzież z XLH: Po rozpoczęciu leczenia burosumabem u około 8% dzieci i młodzieży obserwowano zmniejszenie stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy, prawdopodobnie z powodu nasilonej przemiany do aktywnej 1,25-dihydroksywitaminy D. Poprzez uzupełnianie nieaktywnej postaci witaminy D stężenia w osoczu były z powodzeniem przywracane do wartości prawidłowych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Hiperfosfatemia Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u 9 (13,2%) uczestników w grupie otrzymującej burosumab co najmniej raz zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy; u 5 z tych 9 osób konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. Po włączeniu burosumabu w otwartym okresie kontynuacji leczenia u 8 (12,1%) w grupie placebo → burosumab zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy. U 4 z tych 8 uczestników konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. U wszystkich pacjentów spełniających kryteria określone w protokole zmniejszono dawkę o 50%. U jednego pacjenta (1%) konieczne było drugie zmniejszenie dawki z powodu utrzymującej się hiperfosfatemii. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki hiperfosfatemii, które leczono przez zmniejszenie dawki.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Zespół niespokojnych nóg Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u około 12% pacjentów w grupie otrzymującej burosumab i 8% w grupie placebo zaobserwowano pogorszenie przebiegu obecnego na początku badania zespołu niespokojnych nóg lub nowe wystąpienie zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Immunogenność: Dzieci i młodzież z XLH Ogółem częstość występowania przeciwciał specyficznych względem leku (ADA) ukierunkowanych na burosumab u dzieci i młodzieży leczonych burosumabem, według danych z badań klinicznych, wynosiła 10%. Częstość występowania neutralizujących ADA u dzieci i młodzieży wynosiła 3%.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Osoby dorosłe z XLH i TIO: Częstość występowania pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność ADA w stosunku do burosumabu w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych uczestników z XLH lub TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 15%. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły neutralizujące ADA. Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z TIO Dane dotyczące dzieci i młodzieży z TIO nie są dostępne (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania burosumabu. Burosumab podawano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z XLH i nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc., przy czym dawka maksymalna wynosiła 90 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z XLH nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 1,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 128 mg co 4 tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z TIO nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 184 mg co 4 tygodnie. Leczenie W przypadku przedawkowania zaleca się przerwanie stosowania burosumabu i monitorowanie odpowiedzi biochemicznej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach kości, inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX05. Mechanizm działania Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG1), które wiąże się z czynnikiem wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), hamując jego aktywność. W wyniku hamowania FGF23 burosumab zwiększa kanalikowe wchłanianie zwrotne fosforanów w nerkach oraz stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D w surowicy. Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży z XLH Badanie UX023-CL301 W badaniu UX023-CL301 z udziałem dzieci i młodzieży 61 pacjentów w wieku od 1 do 12 lat (56% płci żeńskiej; 44% płci męskiej, wiek w momencie podania pierwszej dawki: średnia (SD): 6,3 (3,31) roku) zrandomizowano do grupy otrzymującej burosumab (n=29) lub do grupy aktywnej kontroli (n=32; fosforany i aktywna postać witaminy D doustnie).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie włączenia od badania wszyscy pacjenci musieli być uprzednio poddawani leczeniu fosforanami i aktywną postacią witaminy D podawanymi doustnie przez co najmniej 6 miesięcy. U wszystkich pacjentów potwierdzono w badaniach radiograficznych obecność choroby kości spowodowanej przez XLH (punktacja w skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy) ≥2). Podawanie burosumabu rozpoczynano w dawce 0,8 mg/kg co 2 tygodnie i zwiększano ją do 1,2 mg/kg w przypadku niewystarczającej odpowiedzi, określanej na podstawie pomiarów stężenia fosforanów w surowicy na czczo. Pacjenci zrandomizowani do grupy aktywnej kontroli otrzymywali w ciągu doby dawki wielokrotne doustnych fosforanów i aktywnej postaci witaminy D. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana stopnia ciężkości krzywicy w tygodniu 40., oceniana według punktacji w skali Radiographic Global Impression of change (RGI-C, skala ogólnego wrażenia zmiany według badań radiograficznych), w grupie otrzymującej burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skala RGI-C jest względną skalą oceny porównującą krzywicę u pacjenta przed leczeniem i po zastosowaniu leczenia, z oceną w 7-punktowej skali porządkowej tych samych nieprawidłowości, które oceniano za pomocą RSS (jak opisano poniżej). Wyniki mieszczą się w zakresie od -3 (oznacza ciężkie pogorszenie krzywicy) do +3 (oznacza całkowite wyleczenie z krzywicy). Ciężkość krzywicy u dzieci i młodzieży mierzono z zastosowaniem skali RSS, radiograficznej metody oceny w oparciu o stopień postrzępienia przynasad, wklęsłość i odsetek płytki wzrostu dotkniętej chorobą. W badaniu UX023-CL201 wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Wszyscy pacjenci (n=61) ukończyli 64-tygodniowy okres randomizowanego leczenia. U żadnego pacjenta nie zmniejszano dawki, a u 8 (28%) pacjentów leczonych burosumabem zwiększono dawkę do 1,2 mg/kg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 51 pacjentów przeszło do okresu przedłużenia leczenia; 26 pacjentów w grupie aktywnej kontroli→grupa burosumabu i 25 pacjentów w grupie burosumabu→ grupa burosumabu. Pacjenci ci byli leczeni burosumabem przez okres do 124 tygodni. Wyniki oceny pierwszorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności W tygodniu 40. obserwowano szybsze gojenie krzywicy w grupie pacjentów otrzymujących leczenie burosumabem w porównaniu z grupą aktywnej kontroli i ten efekt utrzymywał się do tygodnia 64., jak przedstawiono na rycinie 1. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Rycina 1: Skala ogólnego wrażenia RGI-C Global Score (średnia ± SE) – pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w tygodniu 40. i 64. (populacja pełnej analizy)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności Kluczowe wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności dla tygodni 40 i 64 przedstawiono w tabeli 3. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Tabela 3: Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Tydzień	Grupa aktywnej kontroli Średnianajmniejszych kwadratów (błąd standardowy [ang. standard error,SE])	Burosumab Średnia najmniejszych kwadratów (SE)	Różnica (grupa otrzymująca burosumab – grupa aktywnej kontroli)
Zniekształcenie kończyny dolnej; ocena według skali RGI-C(model GEE)	40	+0,22 (0,080)	+0,62 (0,153)	+0,40 [95% CI:0,07; 0,72]p = 0,0162
64	+0,29 (0,119)	+1,25 (0,170)	+0,97 [95%CI:+0,57; +1,37]p < 0,0001
	Początek	-2,05 (0,87)	-2,32 (1,17)
	badania
	40a	+0,03 (0,031)	+0,16 (0,052)	+0,12 [95% CI:
Wzrost; wskaźnik				0,01; 0,24]
Z-score				p = 0,0408
	64b	+0,02 (0,035)	+0,17 (0,066)	+0,14 [95% CI:
				0,00; 0,29]
				p = 0,0490
	Początek	3,19 (1,141)	3,17 (0,975)
	badania
Stopień ciężkości krzywicy, całkowita punktacja w skali RSS	40a	-0,72 (0,162)	-2,08 (0,104)	-1,34 [95%CI: -1,74; -0,94]p < 0,0001
64b	-1,01 (0,151)	-2,23 (0,117)	-1,21 [95%
				CI: -1,59; -0,83]
				p < 0,0001
	Początek	523 (154)	511 (125)
	badania
	40a	489 (189)	381 (99)	-97 [95%
ALP (U/l) w surowicy				CI: -138, -56]p < 0,0001
	64b	495 (182)	337 (86)	-147 [95%
				CI: -192, -102]
				p < 0,0001
	Początek	450 (106)	385 (86)
	badania
Sześciominutowy test	40a	+4 (14)	+47 (16)	+43 [95%
marszu (m)				CI: -0,3; 87];
				p = 0,0514
	64b	+29 (17)	+75 (13)	+46 [95% CI: 2,
				89]; p = 0,0399

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a: zmiana od początku badania do tygodnia 40. w modelu ANCOVA. b: zmiana od początku badania do tygodnia 64. w modelu GEE. Stężenie fosforanów w surowicy Na każdej wizycie związanej z badaniem, podczas której oceniano stężenie fosforanów w surowicy w obydwu grupach, zmiany stężenia fosforanów w surowicy od początku badania były większe w grupie pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli (p < 0,0001; model GEE) (rycina 2). Rycina 2: Stężenie fosforanów w surowicy i zmiana od początku badania (mg/dl) (średnia ± SE) według grup leczenia (analiza farmakodynamiki) Uwaga: Linia przerywana na rycinie oznacza dolną granicę zakresu referencyjnego prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy; 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie przedłużenia leczenia (tydzień 66. do 140.) przedłużonego leczenie burosumabem w obu grupach (burosumab→burosumab (n=25) i grupa aktywnej kontroli→burosumab (n=26), wyniki utrzymywały się. Badanie UX023-CL201 W badaniu UX023-CL201 z udziałem dzieci i młodzieży 52 pacjentów w wieku 5–12 lat (średnia: 8,5 roku; odchylenie standardowe (ang. standard deviation , SD): 1,87) z XLH poddawano leczeniu przez początkowy okres wynoszący 64 tygodnie. Pacjenci otrzymywali lek co dwa tygodnie lub co cztery tygodnie. Po tym okresie następowały dwa okresy przedłużenia leczenia, z dawkowaniem co dwa tygodnie u wszystkich pacjentów, z czego pierwszy okres trwał do 96 tygodni (łącznie 160 tygodni), a kolejny okres do 56 tygodni na potrzeby analizy bezpieczeństwa stosowania. Niemal wszyscy pacjenci mieli na początku badania krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz otrzymywali doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 7 (2,4) lat.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Taka konwencjonalna terapia była przerywana na 2–4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Dawkę burosumabu dostosowywano do uzyskania docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo w zakresie 3,50-5,02 mg/dl (1,13-1,62 mmol/l). W pierwszych 64 tygodniach 26 z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 4 tygodnie. Dwudziestu sześciu z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 2 tygodnie w średniej dawce (min., maks.) wynoszącej odpowiednio 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) i 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg mc. w tygodniach 16., 40. i 64., do dawki maksymalnej 2,0 mg/kg mc. Stosowanie burosumabu skutkowało wzrostem stężenia fosforanów w surowicy oraz maksymalnej resorpcji kanalikowej fosforanów TmP/GFR. W grupie otrzymującej burosumab co dwa tygodnie średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wzrosło z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na początku badania do 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) w tygodniu 40.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i utrzymało się do tygodnia 64 na poziomie 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Podwyższone stężenie fosforanów w surowicy utrzymywało się do tygodnia 160. (n=52). Aktywność fosfatazy alkalicznej Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy na początku badania wynosiła 459 (105) j./l i spadła do 369 (76) j./l w tygodniu 64. (-19,6%, p < 0,0001); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność ALP w surowicy utrzymywała się do tygodnia 160. Zawartość pochodzącej z kości fosfatazy alkalicznej (ang. bone-derived serum alkaline phosphatase , BALP) w surowicy na początku badania wynosiła 165 (52) μg/l [średnia (SD)] i 115 (31) μg/l w tygodniu 64. (średnia zmiana: -28,5%); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność BALP utrzymywała się do tygodnia 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu UX023-CL201 ciężkość krzywicy dziecięcej mierzono z zastosowaniem skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy), jak opisano powyżej. Wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Jako uzupełnienie oceny RSS zastosowano punktację w skali RGI-C. Podsumowanie wyników przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Odpowiedź krzywicy na leczenie u dzieci w wieku 5–12 lat otrzymujących burosumab w badaniu UX023-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Czas stosowania burosumabu(tydzień)	Wielkość efektu
Co 2 tygodnie (N = 26)	Co 4 tygodnie (N = 26)
Wynik całkowity w skali RSSPoczątkowa średnia (SD) Średnia najmniejszych kwadratów (błąd standardowy[ang. standard error, SE])zmiany wyniku całkowitego od początku badaniaa (obniżony wynik w skali RSS oznacza poprawę w zakresie ciężkości krzywicy)	40	1,92 (1,2)-1,06 (0,100)(p < 0,0001)	1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001)
64	-1,00 (0,1) (p < 0,0001)	-0,84 (0,1) (p < 0,0001)
Ogólny wynik w skali RGI-C Średnia najmniejszych kwadratów (SE)a wyniku(wartość dodatnia oznaczapoprawę stanu)	40	+1,66 (0,1) (p < 0,0001)	+1,47 (0,1) (p < 0,0001)
64	+1,56 (0,1) (p < 0,0001)	+1,58 (0,1) (p < 0,0001)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a) Oszacowane wartości średniej najmniejszych kwadratów i wartości p pochodzą z uogólnionego modelu równania estymacji uwzględniającego początkowy wynik w skali RSS, wizyty, schemat leczenia oraz ich interakcje. Badanie UX023-CL205 W badaniu UX023-CL205 z udziałem dzieci i młodzieży burosumab oceniano u 13 chorych na XLH w wieku od 1 do 4 lat (średnia: 2,9 roku; SD: 1,1) w 64-tygodniowym okresie leczenia. Dwunastu pacjentów kontynuowało leczenie burosumabem przez dodatkowych 96 tygodni w okresie przedłużenia leczenia, czyli łącznie przez maksymalnie 160 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli na początku krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych, a 12 pacjentów otrzymywało doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 16,7 (14,4) miesiąca. Terapię konwencjonalną przerywano 2–6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co dwa tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy na czczo wzrosło z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na początku badania do 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) w tygodniu 40. Podwyższony poziom utrzymywał się do tygodnia 160. Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy wynosiła 549 (193,8) j./l na początku badania i spadła do 335 (87,6) j./l w tygodniu 40. (średnia zmiana: -36,3%). Obniżona całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy utrzymywała się w okresie długoterminowego leczenia do tygodnia 160. Rickets Severity Score (RSS) Średni całkowity wynik w skali RSS uległ poprawie z 2,92 (1,367) na początku badania do 1,19 (0,522) w tygodniu 40, co odpowiada zmianie średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania wynoszącej -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Wynik w skali RSS utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) Po 40 tygodniach leczenia z zastosowaniem burosumabu średnia najmniejszych kwadratów (SE) ogólnego wyniku w skali RGI-C wynosiła +2,21 (0,071) u wszystkich 13 pacjentów (p < 0,0001) wykazujących poprawę stanu krzywicy. Wszystkich 13 pacjentów uznano za osoby wykazujące odpowiedź według skali RGI-C, co definiowano jako ogólny wynik w skali RGI-C ≥ +2,0. Ogólny wynik w skali RGI-C utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań burosumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna u osób dorosłych z XLH Badanie UX023-CL303 Badanie UX023-CL303 to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 134 osób dorosłych z XLH.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało trwającą 24 tygodnie fazę leczenia kontrolowanego placebo, po której następował 24-tygodniowy okres leczenia metodą otwartej próby, w czasie którego wszyscy pacjenci otrzymywali burosumab. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Burosumab podawano w dawce 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była normalizacja stężenia fosforanów w surowicy w 24-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wynik dotyczący najgorszego bólu w skali Brief Pain Inventory (BPI, krótka skala oceny bólu) oraz sztywność i sprawność fizyczną mierzone za pomocą wskaźnika Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC, wskaźnik choroby zwyrodnieniowej stawów Uniwersytetów Western Ontario i McMaster).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjne punkty końcowe obejmowały wygojenie złamania i pseudozłamania, entezopatie, sześciominutowy test marszu, wynik dotyczący wpływu bólu w skali BPI, wynik dotyczący najgorszego zmęczenia w skali Brief Fatigue Inventory (BFI, krótka skala oceny zmęczenia ) oraz wynik dotyczący ogólnego zmęczenia w skali BFI. W momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 19–66 lat), a 35% stanowili mężczyźni. W drodze randomizacji 66 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej placebo, a 68 do grupy otrzymującej burosumab; na początku badania średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wynosiło odpowiednio 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] i 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] w grupie placebo i grupie otrzymującej burosumab. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego większy odsetek pacjentów leczonych burosumabem osiągnął do tygodnia 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej dolnej granicy normy (DGN) niż miało to miejsce w grupie placebo (tabela 5 i rycina 3). Tabela 5: Odsetek osób dorosłych osiągających średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej DGN w połowie okresu dawkowania w badaniu UX023-CL303 (okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N = 66)	Burosumab (N = 68)
Uzyskanie średniego stężenia fosforanów w surowicypowyżej DGN mierzonego w połowie okresów dawkowania do tygodnia 24. — n (%)	7,6% (5/66)	94,1% (64/68)
95% CI	(3,3; 16,5)	(85,8; 97,7)
Wartość pa		< 0,0001

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości 95% CI zostały obliczone metodą Wilsona. a Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dotyczącego związku między osiągnięciem pierwszorzędowego punktu końcowego a grupą terapeutyczną, z korektą względem stratyfikacji zastosowanej w czasie randomizacji. Rycina 3: Średnie (± SE) maksymalne stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl [mmol/l]) 0 (0,00)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ból, sprawność fizyczna i sztywność w ocenie pacjenta W zakresie zmiany od początku badania do tygodnia 24. wykazano większą różnicę w przypadku burosumabu względem placebo w odniesieniu do bólu (BPI), sprawności fizycznej (wskaźnik WOMAC) i sztywności (wskaźnik WOMAC) w ocenie pacjenta. Średnia (SE) różnica między grupami terapeutycznymi (burosumab-placebo) osiąga istotność statystyczną w odniesieniu do sztywności wg wskaźnika WOMAC w tygodniu 24. Szczegółowe informacje przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Zmiany wyników bólu, sprawności fizycznej i sztywności w ocenie pacjenta od początku badania do tygodnia 24. oraz analiza różnicy w tygodniu 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Burosumab
	N = 66	N = 68
Najgorszy ból wg skali BPIa
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania	-0,32 (0,2)	-0,79 (0,2)
[95% CI]	[-0,76; 0,11]	[-1,20; -0,37]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-0,5 (0,28)
Wartość p	0,0919c
Sprawność fizyczna wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+1,79 (2,7)[-3,54; 7,13]	-3,11 (2,6)[-8,12; 1,89]

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica średniej najmniejszych kwadratów (SE)	-4,9 (2,5)
Wartość p	0,0478c
Sztywność wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+0,25 (3,1)[5,89; 6,39]	-7,87 (3,0)[-13,82; -1,91]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-8,12 (3,2)
Wartość p	0,0122
aPozycja skali BPI dotycząca najgorszego bólu może przyjmować wartość od 0 (brak bólu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia ból).bPozycje wskaźnika WOMAC dotyczące sprawności fizycznej i bólu mogą przyjmować wartości od 0 (najlepszy stan zdrowia) do 100 (najgorszy stan zdrowia).cNieistotna po zastosowaniu procedury Hochberga.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu Ten test wysiłkowy prowadzono u wszystkich pacjentów na początku badania oraz w tygodniach 12., 24., 36. i 48. (różnica średniej najmniejszych kwadratów zmiany od początku badania, burosumab → placebo; tabela 7). Poprawa utrzymywała się do tygodnia 48., a pokonany dystans zwiększył się z 357 m na początku badania do 393 m w tygodniu 48. U pacjentów, u których zmieniono placebo na burosumab, osiągnięto podobną poprawę po 24 tygodniach leczenia. Tabela 7: Dystans (SD) w sześciominutowym teście marszu na początku badania i w tygodniu 24.; średnia najmniejszych kwadratów (SE)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu, m (SD)	Placebo	Burosumab
Początek badania	367 (103)	357 (109)
Tydzień 24.	369 (103)	382 (108)
Różnica średniej najmniejszych kwadratów burosumab-placebo (SE)	20 (7,7)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena radiograficzna złamań i pseudozłamań Na początku badania UX023-CL303 prowadzono ocenę kośćca w celu identyfikacji złamań i pseudozłamań związanych z osteomalacją. U 52% (70/134) pacjentów na początku badania występowały aktywne złamania (12%, 16/134) lub aktywne pseudozłamania (47%, 63/134). Po leczeniu burosumabem u większej liczby pacjentów stwierdzono wygojenie złamań i pseudozłamań niż w grupie placebo (rycina 4). W okresie leczenia kontrolowanego placebo do tygodnia 24. pojawiło się 6 nowych złamań lub pseudozłamań u 68 pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z 8 nowymi nieprawidłowościami u 66 pacjentów otrzymujących placebo. Spośród nowych złamań, do których doszło przed tygodniem 48., większość (10/18) była wygojona lub częściowo wygojona na koniec badania. Rycina 4: Odsetek wygojonych aktywnych złamań i pseudozłamań w badaniu UX023-CL303

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badań średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej (suma dla górnej i dolnej ostrogi kości piętowej) wynosiła 5,64 (3,12) cm w grupie otrzymującej burosumab i 5,54 (3,1) cm w grupie placebo. W tygodniu 24. średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej wynosiła 5,90 (3,56) cm w grupie burosumab → burosumab i 4,07 (2,38) cm w grupie placebo → burosumab. W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych obejmujących wyniki wpływu bólu wg skali BPI, najgorszego zmęczenia wg skali BFI i ogólnego zmęczenia wg skali BFI nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi. Histomorfometria kości u osób dorosłych Badanie UX023-CL304 Badanie UX023-CL304 to trwające 48 tygodni otwarte badanie bez grupy kontrolnej z udziałem osób dorosłych z XLH mające na celu ocenę skuteczności burosumabu w zakresie poprawy stanu osteomalacji ustalanej na podstawie oceny histologicznej i histomorfometrycznej bioptatów pobranych z grzebienia biodrowego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 1,0 mg/kg mc. co 4 tygodnie. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Do badania włączono 14 pacjentów, a w momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 25–52 lat), a 43% stanowili mężczyźni. Po 48 tygodniach leczenia w badaniu UX023-CL304 dostępne były sparowane bioptaty od 11 pacjentów. Wyleczenie osteomalacji zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów kwalifikujących się do oceny, na co wskazywało zmniejszenie stosunku objętości osteoidu do objętości kości (ang. osteoid volume/bone volume , OV/BV) ze średniego (SD) wyniku 26,1% (12,4) na początku badania do 11,9% (6,6). Grubość osteoidu (ang. osteoid thickness, O.Th) zmniejszyła się u 11 pacjentów kwalifikujących się do oceny ze średniej (SD) wartości 17,2 (4,1) mikrometrów do 11,6 (3,1) mikrometrów.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów z osteomalacją onkogeniczną Burosumab oceniano w dwóch jednoramiennych badaniach otwartych, do których włączono łącznie 27 dorosłych pacjentów z TIO. Doustne podawanie fosforanów i aktywnych analogów witaminy D odstawiono na 2-10 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab co 4 tygodnie w dawce początkowej wynoszącej 0,3 mg/kg w celu uzyskania stężenia fosforanów w surowicy na czczo od 2,5 do 4,0 mg/dl [0,81 do 1,29 mmol/l]. Do badania UX023T-CL201 włączono 14 dorosłych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem hipofosfatemii związanej z FGF23, wywołanej przez guz nowotworowy, którego nie można było usunąć chirurgicznie lub którego nie można było zlokalizować. Ośmiu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 33 do 68 lat (mediana 59,5 roku). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,83 (0,41) mg/kg w 20. tygodniu, 0,87 (0,49) mg/kg w 48. tygodniu, 0,77 (0,52) mg/kg w 96.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i 0,67 (0,54) mg/kg w 144. tygodniu. Do badania KRN23-002 włączono 13 dorosłych pacjentów z Japonii i Korei Południowej z potwierdzonym rozpoznaniem TIO. Sześciu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 41 do 73 lat (mediana 58,0 lat). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,91 (0,59) mg/kg w 48. tygodniu i 0,96 (0,70) mg/kg w 88. tygodniu. Fosforany w surowicy W obu badaniach burosumab zwiększał średnie stężenia fosforanów w surowicy, które pozostawały stabilne przez cały okres badania, jak pokazano odpowiednio na rycinach 5 i 6. Rycina 5: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu UX023T-CL201 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 144 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) *Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. Rycina 6: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu KRN23-002 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 88 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) * Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. W badaniu UX023T-CL201 stosunek TmP/GFR wzrósł u tych pacjentów ze średniej (SD) wynoszącej 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] w 48. tygodniu i pozostawał stabilny do 144. tygodnia. W badaniu KRN23-002 stosunek TmP/GFR wzrósł ze średniej (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] w 48. tygodniu. Histomorfometria kości W badaniu UX023T-CL201 u 11 pacjentów wykonano sparowane biopsje kości; zmiany oceniano po 48 tygodniach leczenia. Parametry histomorfologii przedstawiono poniżej w Tabeli 8 jako średnią pomiarów zbiorczych na początku badania i w 48.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, a następnie jako średnią względnych zmian pomiarów zindywidualizowanych. Tabela 8: Zmiany parametrów histomorfologicznych w badaniu UX023T-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Średnia pomiarów zbiorczych (SD)	Procentowa zmiana wartości średniej zbiorczej
Początek badania	Tydzień 48
OV/BV (%)	17,6 (19,5)	12,1 (15,4)	-31,3
OS/BS (%)	56,8 (31,0)	56,6 (26,3)	-0,004
O.Th (μm)	16,5 (12,0)	11,3 (9,2)	-31,5

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OV/BV (%) – procent osteoidu w określonej objętości kości OS/BS (%) – procent powierzchni kości utworzonej na określonym obszarze kości O.Th (μm) – szerokość osteoidu Ocena radiograficzna W celu oceny liczby złamań i rzekomych złamań na początku badania i po zakończeniu leczenia do 144. tygodnia przeprowadzono znakowane technetem 99m badania obrazowe całego ciała oraz badania rentgenowskie kośćca. Zarówno na obrazach kości, jak i na zdjęciach rentgenowskich zaobserwowano zmniejszenie liczby złamań i pseudozłamań. Dzieci i młodzież z TIO Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem burosumabem u dzieci i młodzieży z TIO w żadnej grupie wiekowej. Dawkowanie burosumabu u dzieci z TIO ustalono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego burosumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteomalacji onkogenicznej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie burosumabu z miejsc wstrzyknięcia podskórnego do krwiobiegu jest niemal całkowite. Po podaniu podskórnym mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) burosumabu w surowicy wynosi około 7–13 dni. Maksymalne stężenie burosumabu w surowicy (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia burosumabu w surowicy od czasu (ang. area under the curve , AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,1–2,0 mg/kg mc. Dystrybucja U chorych na XLH obserwowana objętość dystrybucji burosumabu jest bliska objętości osocza, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową. Metabolizm Jako natywna immunoglobulina burosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, więc jego wydalanie z udziałem mechanizmów metabolizmu wątrobowego jest mało prawdopodobne.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Można się spodziewać, że metabolizm i eliminacja tego związku będą następowały w szlakach klirensu immunoglobulin, skutkując degradacją do niewielkich peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Ze względu na wielkość cząsteczki burosumabu, nie oczekuje się jego wydalania w postaci niezmienionej. Klirens burosumabu zależy od masy ciała i według szacunków wynosi 0,290 l/dobę i 0,136 l/dobę odpowiednio u typowej osoby dorosłej (70 kg) i dziecka (30 kg) z XLH, natomiast okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) w surowicy mieści się w zakresie około 16–19 dni. Biorąc pod uwagę szacunkowe wartości t 1/2 , szacowany czas do osiągnięcia plateau ekspozycji w stanie stacjonarnym wynosi około 67 dni. Po podaniu dawek wielokrotnych u dzieci i młodzieży obserwowane minimalne stężenie w surowicy ustabilizowało się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Burosumab charakteryzuje się niezmienną w czasie farmakokinetyką, która wykazuje liniową zależność od dawki w zakresie dawek podskórnych 0,1–2,0 mg/kg mc. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W przypadku podskórnej drogi podania u pacjentów z XLH i TIO obserwuje się bezpośrednią zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną między stężeniem burosumabu w surowicy i wzrostem stężenia fosforanów w surowicy, a zależność tę dobrze opisuje model E max /EC 50 . Stężenia burosumabu i fosforanów w surowicy oraz wartość TmP/GFR rosły i malały równolegle, osiągając wartości maksymalne w przybliżeniu w tym samym punkcie czasowym po podaniu każdej dawki, co przemawia za bezpośrednią zależnością farmakokinetyczno-farmakodynamiczną. Wartość AUC w odniesieniu do zmiany względem wartości początkowej stężenia fosforanów w surowicy, TmP/GFR i stężenia 1,25(OH) 2 D rosła w sposób liniowy wraz ze wzrostem AUC burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży Dzieci i młodzież z TIO Dawka początkowa burosumabu u dzieci i młodzieży z TIO jest oparta na symulacjach i modelach populacyjnych PK/PD, które wskazują, że według przewidywań dawka początkowa 0,4 mg/kg co 2 tygodnie u dzieci w wieku 1–12 lat i 0,3 mg/kg co 2 tygodnie u młodzieży w wieku 13–17 lat spowoduje, że pewien odsetek dzieci i młodzieży z TIO osiągnie prawidłowe stężenie fosforanów w surowicy. Dawki można zwiększać do maksymalnie 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (najwyższa symulowana dawka). Nie zaobserwowano istotnej różnicy we właściwościach farmakodynamicznych lub farmakodynamicznych u dzieci i młodzieży w porównaniu z tymi właściwościami w populacji osób dorosłych. Klirens i objętość dystrybucji burosumabu zależą od masy ciała.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Populacyjne analizy farmakokinetyczne z wykorzystaniem danych na temat dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych z XLH i osób dorosłych z TIO wskazywały, że wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, początkowe stężenie albumin w surowicy, początkowa aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy, początkowa aktywność aminotransferazy alaninowej w surowicy ani początkowy klirens kreatyniny ≥ 49,9 ml/min nie były istotnymi czynnikami predykcyjnymi farmakokinetyki burosumabu. Według analizy farmakokinetyki populacyjnej parametry farmakokinetyczne burosumabu były podobne u pacjentów z XLH i TIO. Poposiłkowy wpływ na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy Wpływ burosumabu na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy oceniano w dwóch badaniach cząstkowych (badania UX023-CL301 i UX023-CL303) z udziałem 13 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku > 3 lat) i 26 pacjentów dorosłych (w wieku 24–65 lat).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanów i wapnia w surowicy mierzono na koniec okresu leczenia u dzieci i młodzieży oraz w połowie okresu leczenia u osób dorosłych. Próbki krwi pobierano po okresie niejedzenia i ponownie po upływie 1– 2 godzin od spożycia standaryzowanego posiłku. Leczenie burosumabem nie powodowało poposiłkowego przekroczenia właściwej dla wieku górnej granicy normy stężenia fosforanów w surowicy ani stężenia wapnia w surowicy u żadnego uczestnika badań cząstkowych wśród dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obserwowano działania niepożądane w badaniach nieklinicznych na zdrowych zwierzętach przy ekspozycji skutkującej stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym granicę normy. Działania te były zgodne z nadmierną odpowiedzią na hamowanie FGF23 występującego w prawidłowym stężeniu, skutkującą suprafizjologicznym wzrostem stężenia fosforanów w surowicy powyżej górnej granicy normy. Badania prowadzone na królikach oraz dorosłych i młodocianych małpach cynomolgus wykazały przypadki zależnego od dawki wzrostu stężenia fosforanów i 1,25(OH) 2 D w surowicy, co potwierdza działanie farmakologiczne burosumabu u tych gatunków. W niektórych przypadkach u zdrowych zwierząt obserwowano mineralizację ektopową wielu tkanek i narządów (np. nerek, serca, płuc, aorty) i powiązane z nimi wtórne następstwa (np. wapnicę nerek) w wyniku hiperfosfatemii, przy dawkach burosumabu skutkujących stężeniem fosforanu w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W mysim modelu XLH obserwowano istotne obniżenie częstości występowania mineralizacji ektopowej przy równoważnych stężeniach fosforanów w surowicy, co wskazuje, że ryzyko mineralizacji jest mniejsze w obecności nadmiaru FGF23. Wpływ na kości obserwowany u dorosłych i młodocianych małp obejmował zmiany w markerach metabolizmu kości, wzrost grubości i gęstości kości korowej, wzrost gęstości całkowitej tkanki kostnej oraz grubienie kości długich. Zmiany te wynikały z podwyższonego stężenia fosforanów w surowicy, co przy badanych dawkach przyspieszało przebudowę kości, jednocześnie prowadząc do hiperostozy okostnej i zmniejszenia wytrzymałości tkanki kostnej u dorosłych zwierząt, lecz nie u osobników młodocianych. Stosowanie burosumabu nie wpływało na nieprawidłowości w rozwoju kości, ponieważ u młodocianych zwierząt nie zaobserwowano zmian długości kości udowych ani wytrzymałości tkanki kostnej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany w kościach były zgodne z farmakologią burosumabu oraz rolą fosforanów w mineralizacji kości, ich metabolizmie i przebudowie. W trwających do 40 tygodni badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na małpach cynomolgus obserwowano mineralizację sieci jądra/kanalików nasiennych u samców małp. Analiza nasienia nie wykazała jednak zmian. W badaniach tych nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze. W badaniu toksykologicznym dotyczącym wpływu na reprodukcję i rozwój przeprowadzonym u ciężarnych małp cynomolgus obserwowano umiarkowaną mineralizację łożyska u ciężarnych zwierząt otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. burosumabu, a zjawisko to występowało u zwierząt z maksymalnym stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Obserwowano skrócenie czasu trwania ciąży, a tym samym wzrost częstości występowania przedwczesnych porodów u ciężarnych małp przy dawkach ≥ 0,3 mg/kg mc., co odpowiadało ekspozycji na burosumab wynoszącej ≥ 0,875 do 1,39 wielkości stężenia spodziewanego w warunkach klinicznych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Burosumab wykrywano w surowicy pobranej z płodów, co wskazuje, że przenikał on przez łożysko do płodu. Nie stwierdzono dowodów na działanie teratogenne. Nie obserwowano mineralizacji ektopowej u płodów ani potomstwa, a burosumab nie wpływał na wzrost przed- i poporodowy ani przeżywalność potomstwa. W badaniach przedklinicznych obserwowano mineralizację ektopową, najczęściej w nerkach, u zdrowych zwierząt otrzymujących burosumab w dawkach skutkujących stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Nie obserwowano nowych przypadków ani klinicznie istotnego pogorszenia wapnicy nerek lub mineralizacji ektopowej w badaniach klinicznych z udziałem z XLH leczonych burosumabem w celu uzyskania prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna D-sorbitol (E 420) Polisorbat 80 L-metionina Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas przechowywania przez 48 godzin w temperaturze 25°C, pod warunkiem ochrony przed działaniem promieni słonecznych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Fiolka z przezroczystego szkła z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Strzykawka z przezroczystego szkła typu I wyposażona w igłę ze stali nierdzewnej. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły z polipropylenu i elastomeru oraz korkiem tłoka z gumy bromobutylowej laminowanej fluoropolimerem. Różne dawki produktu leczniczego można odróżnić dzięki różnym kolorom tłoka: 10 mg (niebieski), 20 mg (czerwony) i 30 mg (zielony). Wielkość opakowania: jedna ampułko-strzykawka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednokrotnego użycia. Nie należy wstrząsać fiolką przed użyciem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Burosumab należy podawać z zastosowaniem techniki aseptycznej, za pomocą jałowych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo. Płyn powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego. Jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki, nie należy go używać. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy przed wstrzyknięciem burosumabu odczekać 45 minut, aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania burosumabu w ampułko-strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera 105 mg romosozumabu w 1,17 ml roztworu (90 mg/ml). EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 105 mg romosozumabu w 1,17 ml roztworu (90 mg/ml). Romosozumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG2 wytwarzane przy użyciu technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny i każda ampułko-strzykawka zawiera 0,07 mg polisorbatu 20. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Roztwór klarowny do opalizującego, bezbarwny do bladożółtego.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Lek EVENITY jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej osteoporozy u kobiet po menopauzie z wysokim ryzykiem występowania złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać i nadzorować przez lekarzy specjalistów posiadająch doświadczenie w leczeniu osteoporozy. Dawkowanie Zalecana dawka to 210 mg romosozumabu (podawana w dwóch podskórnych wstrzyknięciach po 105 mg) raz w miesiącu przez 12 miesięcy. Pacjentki powinny otrzymywać wystarczające ilości wapnia i witaminy D przed i w trakcie leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Pacjentki leczone za pomocą leku EVENITY powinny otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę ostrzeżeń pacjenta. Po zakończeniu leczenia romosozumabem zalecane jest zastosowanie leczenia antyresorpcyjnego w celu utrzymania korzyści uzyskanych w leczeniu romosozumabem przez okres dłuższy niż 12 miesięcy. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki romosozumabu należy ją podać tak szybko jak tylko możliwe. Kolejnej dawki romosozumabu nie należy przyjmować wcześniej niż jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dawkowanie

Populacje szczególne Pacjentki w podeszłym wieku Dostosowywanie wielkości dawki u pacjentek w podeszłym wieku nie jest konieczne (patrz również punkt 5.2). Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Dostosowywanie wielkości dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie należy monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi (patrz punkt 4.4). Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących wpływu na zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności romosozumabu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne W celu podania dawki 210 mg należy wykonać 2 podskórne wstrzyknięcia romosozumabu w brzuch, udo lub górną część ramienia.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dawkowanie

Drugie wstrzyknięcie należy wykonać natychmiast po pierwszym, ale w innym miejscu podania. Lek powinna podawać osoba przeszkolona w sposobach wykonywania wstrzyknięć. Instrukcje dotyczące właściwego obchodzenia się z lekiem i jego usuwaniem przedstawiono w punkcie 6.6.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4) - Hipokalcemia (patrz punkt 4.4) - Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawał mięśnia sercowego i udar mózgu W randomizowanych kontrolowanych badaniach, u pacjentów leczonych romosozumabem obserwowano wzrost liczby ciężkich zdarzeń naczyniowo-sercowych (zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.8). Stosowanie romosozumabu jest przeciwwskazane u pacjentek, u których uprzednio wystąpił zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (patrz punkt 4.3). Podejmując decyzję o zastosowaniu romosozumabu u poszczególnych pacjentek, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia złamań w kolejnym roku oraz ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo- naczyniowych na podstawie czynników ryzyka (np. zdiagnozowanej choroby sercowo-naczyniowej, nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii, cukrzycy, palenia tytoniu, ciężkiego zaburzenia czynności nerek, wieku).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Romosozumab należy stosować wyłącznie w sytuacjach, w których lekarz przepisując produkt leczniczy i pacjntka zgadzają się, że korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli u pacjentki wystąpi zawał mięśnia sercowego lub udar w trakcie leczenia, należy przerwać leczenie romosozumabem. Hipokalcemia U pacjentów otrzymujących romosozumab zaobserwowano występowanie przemijającej hipokalcemii. Przed rozpoczęciem leczenia romosozumabem należy skorygować hipokalcemię i pacjentki należy obserwować pod kątem oznak i objawów hipokalcemii. Jeżeli w trakcie leczenia u pacjentki pojawią się objawy sugerujące hipokalcemię (patrz punkt 4.8), należy zmierzyć stężenie wapnia. Pacjentki powinny otrzymywać wystarczające ilości wapnia i witaminy D (patrz punkty 4.3 i 4.8). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [estimated glomerular filtration rate, eGFR] wynoszący 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) lub poddawanych dializie ryzyko wystąpienia hipokalcemii jest większe, a dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w przypadku tych pacjentów są ograniczone.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stężenie wapnia u tych pacjentek. Nadwrażliwość W badaniach klinicznych w grupie pacjentów otrzymujących romosozumab występowały klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy oraz pokrzywka. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej klinicznie istotnej reakcji alergicznej należy podjąć odpowiednie leczenie i przerwać stosowanie romosozumabu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów otrzymujących romosozumab przypadki wystąpienia martwicy kości szczęki (osteonecrosis of the jaw, ONJ) odnotowywano rzadko. Przy ocenianiu ryzyka wystąpienia u pacjentki ONJ należy uwzględniać następujące czynniki ryzyka: - siłę działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (ryzyko zwiększa się wraz z siłą przeciwresorpcyjnego działania związku), oraz wielkość kumulatywnej dawki zastosowanej w terapii antyresorpcyjnej; - występowanie raka, współistnienie schorzeń (np.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu; - terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi; - niedostateczna higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, źle dopasowane protezy, występowanie w przeszłości chorób zębów, inwazyjne zabiegi dentystyczne, np. usunięcie zębów. Wszystkie pacjentki powinny być zachęcane, aby w trakcie leczenia za pomocą romosozumabu utrzymywały dobrą higienę jamy ustnej, poddawały się rutynowym badaniom stomatologicznym i natychmiast zgłaszały wszelkie objawy występujące w jamie ustnej, takie jak ruchomość zębów, ból, obrzęk, niegojenie się ran lub obecność wydzieliny. Pacjentkom, w przypadku których istnieje podejrzenie o występowanie lub rozwijanie się ONJ w trakcie przyjmowania romosozumabu, należy zapewnić opiekę stomatologa lub chirurga szczękowego specjalizującego się w ONJ.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przerwanie leczenia romosozumabem do czasu ustąpienia problemu i zminimalizowaniu przyczyniających się do niego czynników ryzyka tam, gdzie to możliwe. Atypowe złamania kości udowej U pacjentów otrzymujących romosozumab rzadko odnotowywano przypadki wystąpienia nietypowego niskoenergetycznego lub niskourazowego złamania trzonu kości udowej, które mogą występować spontanicznie. Jeżeli u pacjentki pojawi się nowy lub nietypowy ból w udzie, biodrze lub pachwinie, należy podejrzewać u niej atypowe złamanie i należy ją zbadać w celu sprawdzenia, czy nie doszło u niej do niepełnego złamania kości udowej. Pacjentki z atypowym złamaniem kości udowej należy również zbadać pod kątem objawów i oznak złamania drugiej kończyny dolnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia romosozumabem, jeżeli wyniki oceny stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku za tym przemawiają.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 0,070 mg polisorbatu 20 w każdym wstrzykiwaczu półautomatycznym i w każdej ampułko-strzykawce. Polisorbaty mogą wywoływac reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji romosozumabu z innymi produktami leczniczymi. Nie oczekuje się występowania interakcji farmakokinetycznych z romosozumabem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Romosozumab nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym lub u kobiet w ciąży. Nie ma żadnych danych dotyczących stosowania romosozumabu u kobiet w ciąży. Tylko w jednym badaniu dotyczącym stosowania romosozumabu u szczurów rzadko odnotowano przypadki występowania wad rozwojowych w układzie kostnym (w tym syndaktylię i polidaktylię) (patrz punkt 5.3). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych w rozwijających się palcach ludzkiego płodu po ekspozycji na romosozumab jest małe w związku z tym, że u ludzi formowanie się palców ma miejsce w pierwszym trymestrze, w okresie gdy przenikanie immunoglobulin przez łożysko jest ograniczone. Karmienie piersią Romosozumab nie jest wskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią. Nie ma żadnych danych dotyczących przenikania romosozumabu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G przenikają do mleka kobiet karmiących piersią w pierwszych kilku dniach po porodzie, po czym ich stężenie szybko maleje; w konsekwencji w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu romosozumabu na płodność u ludzi. Badania na samicach i samcach szczurów nie wykazały żadnego wpływu na punkty końcowe dotyczące płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Romosozumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zapalenie nosogardzieli (13,6%) i bóle stawów (12,4%). Reakcje związane z nadwrażliwością wystąpiły u 6,7% pacjentów leczonych romosozumabem. Hipokalcemię odnotowywano niezbyt często (0,4% pacjentów leczonych romosozumabem). W randomizowanych, kontrolowanych badaniach u pacjentów leczonych romosozumabem obserowano wzrost liczby ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawałów serca i udarów mózgu) w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.4. oraz informacje podane poniżej). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W klasyfikacji działań niepożądanych użyto następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania oraz klasie układów i narządów działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się ich znaczeniem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie nosogardzieli	Bardzo często
Zapalenie zatok	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	NadwrażliwośćaWysypkaZapalenie skóry	Często
Pokrzywka	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy Rumień wielopostaciowy	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokalcemiab	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Udar mózguc	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zaćma	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Zawał mięśnia sercowegoc	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Bardzo często
Ból szyi Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Reakcje w miejscu wkłuciad	Często

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

a. Patrz punkty 4.3 i 4.4. b. Definiowana jako niższe niż dolna granica normy stężenia wapnia w surowicy krwi korygowane o stężenie albumin. Patrz punkty 4.3 i 4.4. c. Patrz ustęp „Zawał mięśnia sercowego i udar mózgu i śmiertelność” poniżej. d. Najczęściej występującymi reakcjami w miejscu wkłucia były ból i rumień. Opis wybranych reakcji niepożądanych Immunogenność Odsetek kobiet po menopauzie przyjmujących co miesiąc romosozumab, u których występowały przeciwciała przeciwko romosozumabowi, wynosił 18,6% (1162 z 6244) w przypadku przeciwciał wiążących oraz 0,9% (58 z 6244) w przypadku przeciwciał neutralizujących. Przeciwciała przeciwko romosozumabowi zaczęły najwcześniej występować 3 miesiące po podaniu pierwszej dawki leku. Większość przypadków występowania przeciwciał była przemijająca. Obecność przeciwciał wiążących przeciwko romosozumabowi zmniejszała ekspozycję na lek o nawet 25%.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

W przypadkach obecności przeciwciał przeciwko romosozumabowi nie zaobserwowano żadnego wpływu na skuteczność leku. Z ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wynika, że odsetek występowania reakcji w miejscu wkłucia był ponadto liczbowo wyższy u pacjentek, u których występowały przeciwciała neutralizujące. Zawał mięśnia sercowego, udar mózgu i śmiertelność W badaniu dotyczącym stosowania romosozumabu w leczeniu ciężkiej osteoporozy u kobiet po menopauzie z grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator, w trakcie 12-miesięcznej fazy leczenia romosozumabem prowadzonej z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, u 16 kobiet (0,8%) w grupie otrzymującej romosozumab wystąpił zawał mięśnia sercowego w porównaniu z 5 kobietami (0,2%) w grupie kontrolnej otrzymującej alendronian. Udar mózgu wystąpił u 13 kobiet (0,6%) w grupie otrzymującej romosozumab w porównaniu z 7 kobietami (0,3%) w grupie otrzymującej alendronian.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

Te zdarzenia wystąpiły u pacjentek z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie lub bez. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u 17 kobiet (0,8%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 12 kobiet (0,6%) w grupie otrzyjmującej alendronian. Liczba kobiet z ciężkimi niepożądanymi zdarzeniami sercowymi (orzeczony zgon z przyczyn sercowo-naczniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) wynosiła 41 (2,0%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 22 (1,1%) w grupie otrzyjmującej alendronian, co daje współczynnik ryzyka na poziomie 1,87 (95% przedział ufności [1,11; 3,14]) dla romosozumabuu w porównaniu z alendronianem. Zgon z dowolnej przyczyny wystąpił u 30 kobiet (1,5%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 22 kobiet (1,1%) w grupie otrzyjmującej alendronian. W badaniu dotyczącym stosowania romosozumabu w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie (w tym u kobiet z ciężką i mniej ciężką osteoporozą) z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w trakcie 12- miesięcznej fazy leczenia romosozumabem prowadzonej z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, nie było różnic w występowaniu ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowych, 30 (0,8%) takich zdarzeń wystąpiło w grupie otrzyjmującej romosozumab i 29 (0,8%) w grupie otrzyjmującej placebo.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

Zgon z dowolnej przyczyny wystąpił u 29 kobiet (0,8%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 24 kobiet (0,7%) w grupie otrzyjmującej placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie występowały przypadki przedawkowania. Nie jest znane żadne antidotum na romosozumab ani konkretne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania zaleca się uważne monitorowanie pacjentek i podjęcie odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, leki wpływające na strukturę kości i mineralizację, kod ATC: M05BX06. Mechanizm działania Romosozumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne (IgG2), które wiąże i hamuje aktywność sklerostyny, wzmagając w ten sposób proces kościotworzenia w związku z aktywowaniem komórek wyściółki kości, wzmagając wytwarzanie macierzy międzykomórkowej kości przez osteoblasty i rekrutowanie komórek osteoprogenitorowych. Ponadto romosozumab zmienia ekspresję mediatorów tworzenia osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości. Rezultatem tego podwójnego efektu procesu kościotworzenia i zmniejszania resorpcji kości jest szybki wzrost w masie kości beleczkowatych i korowych oraz poprawa struktury i wytrzymałości kości.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne U kobiet po menopauzie z osteoporozą stosowanie romosozumabu zwiększało na wczesnym etapie leczenia stężenie markera kościotwórczego, N-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (P1NP), przy czym największy wzrost wynoszący 145% w stosunku do grupy otrzymującej placebo miał miejsce 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, po czym w 9. miesiącu następował powrót do stężenia obserwowanego w grupie otrzymującej placebo, a następnie spadek w 12. miesiącu do około 15% poniżej poziomu resorpcji kości obserwowanego w grupie otrzymującej placebo. Stosowanie romosozumabu zmniejszało stężenie markera C-telopeptydu kolagenu typu I (CTX), zmniejszając go maksymalnie do około 55% w stosunku do poziomu obserwowanego w 2. tygodniu po rozpoczęciu leczenia w grupie otrzymującej placebo. Stężenie CTX pozostawało poniżej stężenia obserwowanego w grupie otrzymującej placebo i w 12. miesiącu było około 25% mniejsze od stężenia obserwowanego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu leczenia romosozumabem u kobiet po menopauzie z osteoporozą stężenie P1NP wróciło do stężenia wyjściowego w ciągu 12 miesięcy; stężenie CTX wzrosło ponad stężenie wyjściowe w ciągu 3 miesięcy i wróciło do stężenia wyjściowego do 12. miesiąca, wskazując na odwracalność uzyskanych wyników. Po wznowieniu leczenia romosozumabem (u ograniczonej liczby pacjentów), po 12 miesiącach stosowania placebo, wzrost stężenia P1NP i spadek stężenia CTX wskutek stosowania romosozumabu były podobne do tych zaobserwowanych w czasie początkowego okresu leczenia. Skuteczność w badaniach klinicznych Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania romosozumabu oceniane było w dwóch badaniach pilotażowych – badaniu z grupą kontrolną otrzymującą alendronian (ARCH) oraz badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FRAME).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 20110142 (ARCH) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania romosozumabu w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie zostały poddane ocenie w badaniu wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu wykazanie wyższości badanego produktu leczniczego, z grupą kontrolną otrzymującą alendronian, z udziałem 4093 kobiet po menopauzie w wieku od 55 do 90 lat (średnia wieku 74,3 lat) z wcześniejszymi złamaniami z powodu kruchości kości. U kobiet włączonych do badania wskaźnik T dla mineralnej gęstości kości [Bone Mineral Density, BMD] w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip) lub szyjki kości udowej wynosił ≤ −2,50 i występowało u nich przynajmniej 1 umiarkowane lub ciężkie złamanie kręgu lub przynajmniej 2 lekkie złamania kręgu lub też wskaźnik T dla BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej lub szyjki kości udowej wynosił ≤ -2,00 i występowały u nich przynajmniej 2 umiarkowane lub ciężkie złamania kręgu lub złamanie proksymalnej części kości udowej, które nastąpiło w okresie od 3 do 24 miesięcy przed randomizacją.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie wyjściowe wskaźniki T dla BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, całego bliższego odcinka trzonowego kości udowej i szyjki kości udowej wynosiły 2,96; - 2,80 i - 2,90, odpowiednio, u 96,1% kobiet występowało złamanie kręgu w punkcie wyjściowym, a u 99,0% kobiet występowało wcześniejsze złamanie osteoporotyczne. Kobiety zostały zrandomizowane (w stosunku 1:1) do otrzymywania co miesiąc podskórnych wstrzyknięć romosozumabu lub przyjmowania co tydzień alendronianu w zaślepionej próbie przez 12 miesięcy. Po 12-miesięcznym okresie badania prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby kobiety w obu grupach przeszły na leczenie alendronianem, w dalszym ciągu nie znając szczegółów dotyczących początkowego okresu ich leczenia. Główna analiza została przeprowadzona, gdy wszystkie kobiety odbyły wizytę w 24. miesiącu badania. W jej wyniku potwierdzono wystąpienie złamań klinicznych u przynajmniej 330 kobiet, których mediana czasu wystąpienia przypadała po około 33.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu obserwacji w badaniu. Kobiety otrzymywały codziennie suplementy wapnia i witaminy D. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności był odsetek występowania nowych złamań kręgu w okresie do 24. miesiąca oraz odsetek występowania złamań klinicznych (złamań innych niż złamania kręgu oraz złamań klinicznych kręgu) w czasie przeprowadzania głównej analizy. Wpływ na nowe złamania kręgu, złamania kliniczne, złamania inne niż złamania kręgu, złamania biodra i duże złamania osteoporotyczne Jak to pokazano w Tabeli 1, stosowanie romosozumabu zmniejszyło odsetek występowania nowych złamań kręgu w okresie do 24. miesiąca (skorygowana wartość p < 0,001) oraz odsetek występowania złamań klinicznych w czasie przeprowadzania głównej analizy (skorygowana wartość p < 0,001) oraz występowanie złamań innych niż złamania kręgu w głównej analizie (skorygowana wartość p = 0,040) w porównaniu z leczeniem samym alendronianem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 pokazuje również zmniejszenie ryzyka wystąpienia złamań innych niż złamanie kręgu, złamań biodra i dużych złamań osteoporotycznych w czasie przeprowadzenia głównej analizy, do 12. i 24. miesiąca. Tabela 1. Wpływ stosowania romosozumabu na odsetek występowania i ryzyko wystąpienia nowych złamań kręgu, złamań klinicznych, złamań innych niż złamania kręgu, złamań biodra i dużych złamań osteoporotycznych u kobiet po menopauzie z osteoporozą

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniami	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI (przedział ufności, ang. confidence interval))	Względne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI)
Alendronian/ alendronian (%)	Romosozumab/ alendronian (%)
Nowe złamania kręgu
Do 12.miesiąca	85/1703 (5,0)	55/1696 (3,2)	1,84(0,51; 3,17)	36(11; 54)
Do 24.miesiącaa	147/1834(8,0)	74/1825(4,1)	4,03(2,50; 5,57)	50(34; 62)
Złamania kliniczneb
Do 12.miesiąca	110/2047 (5,4)	79/2046 (3,9)	1,8(0,5; 3,1)	28(4; 46)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	266/2047 (13,0)	198/2046 (9,7)	NDc	27(12; 39)
Złamania inne niż złamania kręgu
Do 12miesiąca	95/2047 (4,6)	70/2046 (3,4)	1,4(0,1, 2,6)	26(-1, 46)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	217/2047 (10,6)	178/2046 (8,7)	NDc	19(1; 34)
Złamania biodra
Do 12.miesiąca	22/2047 (1,1)	14/2046 (0,7)	0,3(-0,3; 0,9)	36(-26; 67)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	66/2047 (3,2)	41/2046 (2,0)	NDc	38(8; 58)
Duże złamania osteoporotyczned
Do 12.miesiąca	85/2047 (4,2)	61/2046 (3,0)	1,4(0,3; 2,5)	28(-1; 48)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniami	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI (przedział ufności, ang.confidence interval))	Względne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI)
Alendronian/ alendronian (%)	Romosozumab/ alendronian (%)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	209/2047 (10,2)	146/2046 (7,1)	NDc	32(16; 45)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Bezwzględne i względne zmniejszenie ryzyka określone metodą Mantela-Haenszela z uwzględnieniem grupy wiekowej, wyjściowego wskaźnika T dla BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip) (≤ -2,5; > -2,5) oraz obecności ciężkich złamań kręgu w punkcie wyjściowym. Porównania pomiędzy grupami leczenia przeprowadzono przy użyciu skorygowanego modelu regresji logistycznej. b Złamania kliniczne obejmują wszystkie złamania objawowe, w tym złamania inne niż złamania kręgu oraz bolesne złamania kręgu. Porównania pomiędzy grupami leczenia przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. c ND: nie dotyczy, ponieważ w czasie przeprowadzania głównej analizy okres ekspozycji uczestniczek na leki był różny. d Duże złamania osteoporotyczne obejmują złamania biodra, przedramienia, kości ramiennej oraz kliniczne złamania kręgu. Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) W 12. i 24.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu stosowania romosozumabu u kobiet po menopauzie z osteoporozą przez 12 miesięcy po leczeniu alendronianem przez 12 miesięcy wartość BMD zwiększyła się w porównaniu z grupą otrzymującą alendronian (wartość p < 0,001) (patrz Tabela 2). Po 12 miesiącach leczenia z zastosowaniem romosozumabu, BMD w rejonie odcinka lędźwiowego kręgosłupa zwiększyło się w stosunku do punktu wyjściowego u 98% kobiet po menopauzie. Tabela 2. Średnia procentowa zmiana w BMD w okresie od punktu wyjściowego do 12. i 24. miesiąca u kobiet po menopauzie z osteoporozą

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Alendronian/AlendronianWartość średnia(95% CI)N = 2047a	Romosozumab/AlendronianWartość średnia(95% CI)N = 2046a	Różnica w wynikach leczenia w porównaniu z grupą kontynuującą leczeniealendronianem
W 12. Miesiącu
Lędźwiowy odcinek kręgosłupa	5,0(4,8; 5,2)	12,4 (12,1; 12,7)	7,4b (7,0; 7,8)
Cały bliższy odcinek trzonowy kości udowej	2,9(2,7; 3,1)	5,8 (5,6; 6,1)	2,9b (2,7; 3,2)
Szyjka kości udowej	2,0(1,8; 2,2)	4,9 (4,6; 5,1)	2,8b (2,5; 3,2)
W 24. Miesiącu

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Lędźwiowy odcinek kręgosłupa	7,2(6,9; 7,5)	14,0 (13,6; 14,4)	6,8b (6,4; 7,3)
Cały bliższy odcinek trzonowy kości udowej	3,5(3,3; 3,7)	6,7 (6,4; 6,9)	3,2b (2,9; 3,6)
Szyjka kości udowej	2,5(2,3; 2,8)	5,7 (5,4; 6,0)	3,2b (2,8; 3,5)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości średnie i przedziały ufności dotyczą pacjentek, w przypadku których dostępne są dane. Na podstawie modelu ANCOVA brakująca zmiana w zakresie wartości podstawowego BMD i odsetka BMD w porównaniu z wartością w punkcie wyjściowym w miesiącu 12. i 24. została wprowadzona przy zastosowaniu imputaji statystycznej z grupą kontrolną. a Liczba zrandomizowanych kobiet b Wartość p < 0,001 Znaczna różnica w BMD zaobserwowana w pierwszych 12 miesiącach utrzymywała się po przejściu na leczenie alendronianem/kontynuowaniu leczenia alendronianem do 36. miesiąca. Różnice w wynikach leczenia w obrębie odcinka lędźwiowego kręgosłupa, całego bliższego odcinka trzonowego kości udowej i szyjki kości udowej widoczne były po 6 miesiącach. Badanie 20070337 (FRAME) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania romosozumabu w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej zostały poddane ocenie w badaniu wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem 7180 kobiet po menopauzie w wieku od 55 do 90 lat (średnia wieku 70,9 lat).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 40,8% kobiet włączonych do badania wystąpiła ciężka osteoporoza z wcześniejszym złamaniem w punkcie wyjściowym. Dodatkowymi głównymi punktami końcowymi skuteczności były odsetki występowania nowych złamań kręgu w okresie do 12. i 24. miesiąca. Stosowanie romosozumabu zmniejszyło odsetek występowania nowych złamań kręgu w okresie do 12. miesiąca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 1,3% [95% CI: 0,79; 1,80], względne zmniejszenie ryzyka: 73% [95% CI: 53; 84], skorygowana wartość p < 0,001) i po przejściu na leczenie denosumabem do 24. miesiąca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 1,89% [95% CI: 1,30; 2,49], względne zmniejszenie ryzyka: 75% [95% CI: 60; 84], skorygowana wartość p < 0,001). Kobiety przechodzące z leczenia bisfosfonianami Badanie 20080289 (STRUCTURE) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność romosozumabu było badane u kobiet po menopauzie z ciężką osteoporozą i przechodzących z leczenia bisfosfonianami (92,7% w grupie otrzymującej teryparatyd i 88,1% w grupie otrzymującej romosozumab przyjmowało wcześniej alendronian w ciągu ostatnich 3 lat) w badaniu wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby w porównaniu do teryparatydu z udziałem 436 kobiet po menopauzie w wieku od 56 do 90 lat (średnia wieku 71,5 lat).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędową zmienną skuteczności stosowania była procentowa zmiana ogólnej wartości wskaźnika BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 12. miesiącu w porównaniu z wartością w punkcie początkowym. Romosuzumab istotnie zwiększał wartość wskaźnika BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w porównaniu do teriparatydu w 12. miesiącu (średnia różnica w leczeniu w porównaniu z teripartydem: 3,4% [95% CI: 2,8, 4,0], wartość p < 0,0001). Celem badania nie było sprawdzenie wpływu na występowanie złamań, lecz w grupie otrzymującej romosozumb wystąpiło siedem złamań, a w grupie otrzymującej teriparatyd – dziewięć. Histologia i histomorfometria kości W sub-badaniu związanym z histologią kości pobrano łącznie drogą biopsji 154 próbki z talerza kości biodrowej od 139 kobiet po menopauzie z osteoporozą w 2. i 12. miesiącu badania (badanie FRAME).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Histologiczne oceny jakościowe próbek wykazywały prawidłową architekturę i jakość kości we wszystkich punktach czasowych, prawidłową tkankę blaszkowatą bez obecności defektów mineralizacji, tkanki grubowłóknistej, zwłóknienia szpiku i klinicznie istotnych nieprawidłowości szpiku u pacjentek leczonych romosozumabem. Oceny histomorfometryczne bioptatów pobranych od kobiet w miesiącach 2. i 12. wykazywały zwiększenie się parametrów określających tworzenie się kości i zmniejszenie parametrów określających resorpcję kości wraz ze zwiększeniem się objętości kości i grubości kości beleczkowatych w grupie otrzymującej romosozumab, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań romosozumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteoporozy (stosowanie u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia romosozumabu (t max ) wynosił 5 dni (zakres: 2 do 7 dni). Po podaniu podskórnie dawki 210 mg biodostępność wynosiła 81%. Metabolizm Romosozumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne (IgG2) o wysokim powinowactwie i swoistości wobec sklerostyny, w związku z czym wydalany jest w drodze szybkiej wysycalnej eliminacji (tj. celowanego nieliniowego klirensu związanego z degradacją kompleksu romosozumab- sklerostyna) oraz w drodze powolnej nieswoistej eliminacji, w której pośredniczy układ siateczkowo- śródbłonkowy. Eliminacja Po osiągnięciu C max, stężenie w surowicy krwi opadało ze średnim efektywnym okresem półtrwania wynoszącym 12,8 dnia. Stan stacjonarny osiągany był na ogół do 3. miesiąca, przy czym akumulacja leku pozostawała na poziomie niższym niż 2-krotny po comiesięcznym podawaniu leku.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Po podaniu podskórnym romosozumab wykazuje nieliniowe właściwości farmakokinetyczne w wyniku wiązania się ze sklerostyną. Wielkość podawanych dawek wahała się w granicach od 70 do 210 mg. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu dawki 210 mg romosozumabu w badaniu klinicznym z udziałem 16 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (end-stage renal disease, ESRD) poddawanych hemodializie średnie wartości C max i AUC były o 29% i 44% wyższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niż u zdrowych uczestników. Średnia ekspozycja na romosozumab była w przypadku pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie podobna jak u zdrowych uczestników. Wyniki analizy farmakokinetycznej populacyjnej wskazywały na zwiększanie się ekspozycji na romosozumab ze zwiększającym się stopniem ciężkości zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modelu ekspozycja-odpowiedź dla zmian w BMD i porównania ze stopniem ekspozycji obserwowanym w przypadku tolerowanych klinicznie wielkościach dawki można jednak stwierdzić, że w przypadku tych pacjentów nie należy dostosowywać wielkości dawki. Zaleca się, aby pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie monitorować pod kątem hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby. Nie oczekuje się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby będzie miało wpływ na właściwości farmakokinetyczne romosozumabu, ponieważ wątroba nie jest głównym narządem uczestniczącym w metabolizmie lub wydalaniu romosozumabu. Pacjentki w podeszłym wieku Na właściwości farmakokinetyczne romosozumabu nie miał wpływu wiek w przedziale od 20 do 89 lat.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Waga ciała Ekspozycja na romosozumab zmniejszała się wraz ze zwiększeniem masy ciała, jednak z analizy ekspozycja-odpowiedź wynika, że zmniejszenie to miało minimalny wpływ na wzrost BMD w obrębie odcinka lędźwiowego kręgosłupa i nie miało to klinicznego znaczenia. Z populacyjnych analiz PK wynika, że oczekiwana średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym w przypadku pacjentów o wadze 61 kg i 114 kg wynosi odpowiednio 558 µg.doba/ml i 276 µg.doba/ml po comiesięcznym podawaniu podskórnie dawki 210 mg romosozumabu. Przynależność etniczna i płeć Nie jest konieczne dostosowywanie wielkości dawki ze względu na jakiekolwiek cechy osobowe pacjentki . Z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wynika, że płeć i rasa (Japończycy w porównaniu z innymi rasami) nie miały żadnego klinicznego wpływu na właściwości farmakokinetyczne romosozumabu (zmiana w ekspozycji na lek w stanie stacjonarnym <20%).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz rakotwórczości, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych lub badań kości dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniu dotyczącym rakotwórczości podawano samcom i samicom szczurów Sprague-Dawley w wieku od 8 tygodni drogą wstrzyknięć podskórnych dawki o wielkości do 50 mg/kg mc./tydzień przez okres do 98 tygodni. Rezultatem podawania tych dawek była ogólnoustrojowa ekspozycja 19 razy wyższa niż ogólnoustrojowa ekspozycja obserwowana u ludzi po comiesięcznym podawaniu podskórnie dawki 210 mg romosozumabu (na podstawie porównań AUC). Romosozumab powodował zależny od dawki wzrost w masie kostnej przy makroskopowo widocznym pogrubieniu się kości we wszystkich dawkach. Nie zaobserwowano wpływu romosozumabu na śmiertelność ani na występowanie guzów u samców i samic szczurów.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na samicach i samcach szczurów nie wykazały żadnego wpływu przyjmowania romosozumabu na wyniki ocen dotyczących spółkowania, płodności lub zdolności reprodukcyjnych samców (parametrów dotyczących nasienia oraz wagi organów) i nie stwierdzono żadnego wpływu na cykl rujowy ani na jakiekolwiek parametry dotyczące jajników lub macicy przy ekspozycji na lek w dawkach około 54 razy wyższych niż stosowane w warunkach klinicznych. Rzadkie przypadki występowania wad rozwojowych w układzie kostnym, w tym syndaktylii i polidaktylii, odnotowano w przypadku 1 miotu na 75 przy ekspozycji na lek w dawkach około 30 razy wyższych niż stosowane w warunkach klinicznych, po podawaniu romosozumabu szczurom w okresie organogenezy. Nie stwierdzono żadnego niekorzystnego wpływu na wzrost i rozwój w okresie postnatalnym.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sugerowano, że sklerostyna odgrywa pewną rolę w formowaniu się palców, ponieważ jednak formowanie się palców u ludzi ma miejsce w pierwszym trymestrze, gdy przenikanie immunoglobulin przez łożysko jest ograniczone, ryzyko wystąpienia podobnych problemów u ludzi jest małe (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia octan Lodowaty kwas octowy Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu leku EVENITY™ z lodówki w celu użycia nie należy go wkładać z powrotem do lodówki, ale można go przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 30 dni w oryginalnym opakowaniu. Jeżeli produkt nie zostanie wykorzystany w tym czasie, należy go wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz półautomatyczny w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym Urządzenie przenośne do jednorazowego użytku do wykonywania wstrzyknięć z zamontowaną ampułko-strzykawką zawierającą 1,17 ml roztworu. Strzykawka wewnątrz wstrzykiwacza wykonana jest z polimeru cykloolefinowego i wyposażona w korek (chlorobutylowy) oraz formowaną igłę ze stali nierdzewnej z osłoną igły z elastomeru (gumy syntetycznej). Opakowanie zawiera 2 wstrzykiwacze półautomatyczne. Wielopak zawierający 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych. EVENITY 105 mg w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka do jednorazowego użytku zawierająca 1,17 ml roztworu. Strzykawka wykonana jest z polimeru cykloolefinowego i wyposażona w korek (chlorobutylowy) oraz formowaną igłę ze stali nierdzewnej i osłonę igły z elastomeru (gumy syntetycznej). Opakowanie zawiera 2 ampułko-strzykawki. Wielopak zawierający 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząsteczek stałych i przebarwienia. Leku EVENITY nie należy używać, jeżeli roztwór jest przebarwiony, mętny lub zawiera cząsteczki stałe. Przed podaniem podskórnym należy romosozumab pozostawić w temperaturze pokojowej przez co najmniej 30 minut przed jego wstrzyknięciem. Dzięki temu podanie będzie bardziej komfortowe. Nie należy go ogrzewać w żaden inny sposób. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FOSAVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy FOSAVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FOSAVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związanaz czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowejoka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego(działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia,zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowejżołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzodyi krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsonai toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego FOSAVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania FOSAVANCE - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FOSAVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy FOSAVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FOSAVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związanaz czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowejoka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego(działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia,zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowejżołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzodyi krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsonai toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego FOSAVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania FOSAVANCE - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.