Asfotaza alfa

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Strensiq 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Strensiq 100 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Strensiq 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera 40 mg asfotazy alfa*. Każda fiolka zawiera 0,3 ml roztworu i 12 mg asfotazy alfa (40 mg/ml). Każda fiolka zawiera 0,45 ml roztworu i 18 mg asfotazy alfa (40 mg/ml). Każda fiolka zawiera 0,7 ml roztworu i 28 mg asfotazy alfa (40 mg/ml). Każda fiolka zawiera 1,0 ml roztworu i 40 mg asfotazy alfa (40 mg/ml). Strensiq 100 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera 100 mg asfotazy alfa*. Każda fiolka zawiera 0,8 ml roztworu i 80 mg asfotazy alfa (100 mg/ml). * wytwarzana w hodowli linii komórkowej CHO (ang. Chinese Hamster Ovary) z wykorzystaniem technik inżynierii genetycznej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Przezroczysty, lekko opalizujący lub opalizujący, bezbarwny do żółtawego roztwór wodny; pH 7,4. Może zawierać nieliczne drobne półprzezroczyste lub białe cząstki.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Strensiq jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą w leczeniu objawów kostnych choroby (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi lub kostnymi. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania asfotazy alfa to 2 mg/kg masy ciała podawane podskórnie trzy razy w tygodniu lub 1 mg/kg masy ciała podawane podskórnie sześć razy w tygodniu. Maksymalna zalecana dawka asfotazy alfa to 6 mg/kg/tydzień (patrz punkt 5.1). W celu uzyskania szczegółowych danych należy zapoznać się z poniższą tabelą dawkowania.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Wstrzykiwanie 3x w tygodniu	Wstrzykiwanie 6x w tygodniu
Dawka do wstrzyknięcia	Objętość do wstrzyknięcia	Rodzaj fiolki, który należy wykorzystać	Dawka do wstrzyknięcia	Objętość do wstrzyknięcia	Rodzaj fiolki, który należy wykorzystać
3	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
4	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
5	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
6	12 mg	0,30 ml	0,3 ml	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
7	14 mg	0,35 ml	0,45 ml	7 mg	0,18 ml	0,3 ml
8	16 mg	0,40 ml	0,45 ml	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
9	18 mg	0,45 ml	0,45 ml	9 mg	0,23 ml	0,3 ml
10	20 mg	0,50 ml	0,7 ml	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
11	22 mg	0,55 ml	0,7 ml	11 mg	0,28 ml	0,3 ml
12	24 mg	0,60 ml	0,7 ml	12 mg	0,30 ml	0,3 ml
13	26 mg	0,65 ml	0,7 ml	13 mg	0,33 ml	0,45 ml
14	28 mg	0,70 ml	0,7 ml	14 mg	0,35 ml	0,45 ml
15	30 mg	0,75 ml	1 ml	15 mg	0,38 ml	0,45 ml
16	32 mg	0,80 ml	1 ml	16 mg	0,40 ml	0,45 ml
17	34 mg	0,85 ml	1 ml	17 mg	0,43 ml	0,45 ml
18	36 mg	0,90 ml	1 ml	18 mg	0,45 ml	0,45 ml
19	38 mg	0,95 ml	1 ml	19 mg	0,48 ml	0,7 ml
20	40 mg	1,00 ml	1 ml	20 mg	0,50 ml	0,7 ml
25	50 mg	0,50 ml	0,8 ml	25 mg	0,63 ml	0,7 ml
30	60 mg	0,60 ml	0,8 ml	30 mg	0,75 ml	1 ml
35	70 mg	0,70 ml	0,8 ml	35 mg	0,88 ml	1 ml
40	80 mg	0,80 ml	0,8 ml	40 mg	1,00 ml	1 ml
50		50 mg	0,50 ml	0,8 ml
60	60 mg	0,60 ml	0,8 ml
70	70 mg	0,70 ml	0,8 ml
80	80 mg	0,80 ml	0,8 ml
90	90 mg	0,90 ml	0,8 ml (x2)
100	100 mg	1,00 ml	0,8 ml (x2)

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki asfotazy alfa nie należy wstrzykiwać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Dorośli pacjenci Farmakokinetykę, farmakodynamikę i bezpieczeństwo stosowania asfotazy alfa badano u pacjentów z hipofosfatazją w wieku >18 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą (patrz punkty 5.1 i 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności asfotazy alfa u pacjentów w podeszłym wieku i w związku z tym nie można zalecić specyficznego dla nich schematu dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności asfotazy alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i w związku z tym nie można zalecić specyficznego dla nich schematu dawkowania.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności asfotazy alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i w związku z tym nie można zalecić specyficznego dla nich schematu dawkowania. Sposób podawania Produkt Strensiq przeznaczony jest wyłącznie do podawania podskórnego. Nie jest on przeznaczony do wstrzyknięcia dożylnego lub domięśniowego. Objętość produktu leczniczego w pojedynczym wstrzyknięciu nie powinna przekraczać 1 ml. Jeżeli konieczne jest podanie ponad 1 ml, produkt należy podać w postaci kilku wstrzyknięć. Produkt Strensiq należy podawać z wykorzystaniem sterylnych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. Strzykawki powinny mieć pojemność wystarczająco małą, aby możliwe było pobranie z fiolki zalecanej dawki z wystarczającą dokładnością. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwej reakcji (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt jedynie, jeżeli zostaną właściwie przeszkoleni w zakresie procedury podawania. W celu uzyskania informacji dotyczących przygotowania produktu do stosowania należy zapoznać się z punktem 6.6.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, jeśli nadwrażliwość nie poddaje się kontroli (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych asfotazą alfa zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym objawy przedmiotowe i podmiotowe zgodne z anafilaksją (patrz punkt 4.8). Do objawów tych należały: trudności w oddychaniu, uczucie dławienia, obrzęk okołooczodołowy oraz zawroty głowy. Reakcje te występowały w ciągu kilku minut po podskórnym podaniu asfotazy alfa i możliwe jest ich wystąpienie u pacjentów poddawanych leczeniu przez czas dłuższy niż 1 rok. Do innych reakcji nadwrażliwości należały: wymioty, nudności, gorączka, ból głowy, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem skóry, drażliwość, dreszcze, rumień skóry, wysypka, świąd i hipestezja jamy ustnej.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli wystąpią takie reakcje, zaleca się natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Należy uwzględniać obowiązujące standardy medyczne w leczeniu ratunkowym. Po wystąpieniu ciężkiej reakcji należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym podaniem asfotazy alfa poszczególnym pacjentom, uwzględniając inne czynniki mogące zwiększać ryzyko reakcji nadwrażliwości, takie jak współistniejące zakażenie i(lub) stosowanie antybiotyków. W przypadku podjęcia decyzji o ponownym podaniu produktu leczniczego należy tego dokonać pod nadzorem lekarza i można rozważyć zastosowanie odpowiedniej premedykacji. Pacjentów należy monitorować pod kątem nawrotu objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej reakcji nadwrażliwości. O tym, czy istnieje potrzeba nadzoru w czasie kolejnych podań produktu leczniczego i potrzeba leczenia ratunkowego w przypadku opieki w domu, powinien zadecydować lekarz prowadzący leczenie.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie do ponownego zastosowania produktu leczniczego, jeśli nadwrażliwość nie poddaje się kontroli (patrz punkt 4.3). Reakcje na wstrzyknięcie Podawanie asfotazy alfa może prowadzić do reakcji w miejscu wstrzyknięcia (włączając w to rumień, wysypkę, odbarwienie skóry, świąd, ból, guzki, guzy, atrofię), zdefiniowanych jako jakiekolwiek działania niepożądane występujące podczas wstrzykiwania lub do końca dnia, w którym nastąpiło wstrzyknięcie (patrz punkt 4.8). Zmiana miejsca wstrzyknięcia może pomóc w ograniczeniu tych reakcji do minimum. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja w miejscu wstrzyknięcia, należy przerwać podawanie produktu Strensiq i rozpocząć odpowiednie leczenie. Lipodystrofia Zgłaszano występowanie miejscowej lipodystrofii, w tym lipoatrofii i lipohipertrofii w miejscach wstrzyknięcia u pacjentów leczonych przez wiele miesięcy asfotazą alfa w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni przestrzegać odpowiedniej techniki wstrzykiwania i zmiany jego miejsc (patrz punkt 4.2). Kraniosynostoza W badaniach klinicznych dotyczących asfotazy alfa zgłaszano jako objaw niepożądany kraniosynostozę (związaną z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym), w tym pogorszenie się stanu pacjentów z kraniosynostozą i wystąpienie malformacji Arnolda-Chiariego, u pacjentów z hipofosfatazją w wieku < 5 lat. Dostępne dane są niewystarczające, aby potwierdzić związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na produkt Strensiq a progresją kraniosynostozy. Występowanie kraniosynostozy jako manifestacji hipofosfatazji jest udokumentowane w dostępnej literaturze. Kraniosynostoza występowała u 61,3% nieleczonych pacjentów z hipofosfatazją niemowlęcą w okresie od urodzenia do piątego roku życia. Kraniosynostoza może prowadzić do zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się okresowe kontrole (włączając w to badanie dna oka w kierunku oznak tarczy zastoinowej) oraz natychmiastową interwencje w przypadku zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego u pacjentów z hipofosfatazją w wieku poniżej 5 lat. Zwapnienie pozakostne W badaniach klinicznych dotyczących asfotazy alfa u pacjentów z hipofosfatazją zgłaszano występowanie zwapnienia w obrębie oczu (spojówki i rogówki) oraz wapnicy nerek. Dostępne dane są niewystarczające, aby potwierdzić związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na asfotazę alfa a zwapnieniem pozakostnym. Zwapnienia w obrębie oczu (spojówki i rogówki) oraz wapnica nerek jako manifestacja hipofosfatazji zostały opisane w dostępnej literaturze. Wapnica nerek wystąpiła u 51,6% nieleczonych pacjentów z hipofosfatazją niemowlęcą w okresie od urodzenia do piątego roku życia. U pacjentów z hipofosfatazją zaleca się wykonywanie badań okulistycznych oraz badań ultrasonograficznych nerek w momencie rozpoczęcia leczenia i następnie okresowo.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Poziom parathormonu i wapnia w surowicy Stężenie parathormonu w surowicy może wzrastać u pacjentów z hipofosfatazją, którzy otrzymują asfotazę alfa, w szczególności podczas pierwszych 12 tygodni leczenia. Zaleca się kontrolowanie stężenia parathormonu i wapnia w surowicy u pacjentów leczonych asfotazą alfa. Konieczne może być dodatkowe podawanie wapnia i witaminy D. Patrz punkt 5.1. Nieproporcjonalnie duży przyrost masy ciała U pacjentów może wystąpić nieproporcjonalnie duży przyrost masy ciała. Zaleca się kontrolę diety. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji przy stosowaniu asfotazy alfa. W oparciu o strukturę substancji czynnej i jej farmakokinetykę istnieje niewielka szansa, że asfotaza alfa będzie miała wpływ na metabolizm przez cytochrom P-450. Asfotaza alfa posiada domenę katalityczną posiadającą aktywność tkankowo niespecyficznej alkalicznej fosfatazy. Podawanie asfotazy alfa może wpływać na wyniki rutynowych badań aktywności alkalicznej fosfatazy w surowicy w laboratoriach szpitalnych. Efektem będzie wynik wskazujący na aktywność alkalicznej fosfatazy na poziomie wielu tysięcy jednostek na litr. Ze względu na różne cechy enzymów, wyniki uzyskane dla aktywności asfotazy alfa nie mogą być interpretowane w taki sam sposób jak w przypadku alkalicznej fosfatazy. Fosfatazę alkaliczną (ang. alkaline phosphatase, ALP) stosuje się jako czynnik wykrywający w wielu rutynowych testach laboratoryjnych.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Interakcje

Obecność asfotazy alfa w klinicznych próbkach laboratoryjnych może doprowadzić do odnotowania błędnych wartości. Lekarz prowadzący leczenie powinien poinformować laboratorium wykonujące test, że pacjent otrzymuje lek wpływający na aktywność ALP. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Strensiq można rozważyć przeprowadzenie alternatywnych testów (tj. niewykorzystujących systemu reporterowego ze skoniugowaną ALP).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania asfotazy alfa u kobiet w okresie ciąży. Po wielokrotnym podaniu podskórnym myszom w okresie ciąży w zakresie dawek terapeutycznych (> 0,5 mg/kg), stężenia asfotazy alfa były mierzalne u płodów przy wszystkich badanych dawkach. Sugeruje to istnienie transportu przezłożyskowego asfotazy alfa. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Asfotaza alfa nie jest zalecana do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania asfotazy alfa do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie asfotazy alfa, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Przeprowadzone badania przedkliniczne dotyczące płodności nie wykazały wpływu na płodność ani na rozwój embrionalny ani płodowy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Strensiq nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Uzupełniające dane dotyczą bezpieczeństwa dotyczą ekspozycji u 112 pacjentów z hipofosfatazją perinatalną/niemowlęcą (n = 89), hipofosfatazją dziecięcą (n = 22) i hipofosfatazją dorosłych (n = 1) (wiek w momencie włączenia od badania: od 1 dnia do 66,5 roku) leczonych asfotazą alfa, w przypadku których zakres czasu leczenia wynosił od 1 dnia do 391,9 tygodnia [7,5 roku]). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (74%). Otrzymano kilka zgłoszeń przypadków reakcji anafilaktoidalnej/nadwrażliwości. Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w związku z podawaniem asfotazy alfa zostały opisane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz zalecaną terminologią i uporządkowane na podstawie częstości zdefiniowanej zgodnie z MedDRA: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały uszeregowane według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z hipofosfatazją

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	często	Zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	często	Nasilone siniaczenie
Zaburzenia układu immunologicznego	często	Reakcje anafilaktoidalne Nadwrażliwość2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często	Hipokalcemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia żołądka i jelit	często	Hipestezja jamy ustnej Nudności
Zaburzenia skóry i tkanki	bardzo często	Rumień

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
podskórnej	często	Odbarwienie skóryZaburzenia skóry (luźna skóra)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bardzo często	Ból kończyn
często	Ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	często	Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia1 GorączkaDrażliwość
często	Dreszcze
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	bardzo często	Kontuzje
często	Blizny

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

1- Preferowane określenia odnoszące się do reakcji w miejscu wstrzyknięcia opisano w poniższej części. 2- Preferowane określenia odnoszące się do nadwrażliwości opisano w poniższej części. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (włączając w to atrofię w miejscu wstrzyknięcia, ropień, rumień, odbarwienie, ból, świąd, grudki, obrzęk, kontuzje, siniaczenie, lipodystrofię (lipoatrofię lub lipohipertrofię), stwardnienia, reakcje, guzy, wysypkę, guzki, krwiaki, stan zapalny, pokrzywkę, zwapnienie, uczucie ciepła, krwotoki, zapalenie tkanki łącznej, blizny, narośl tkanki, wynaczynienie, złuszczanie oraz pęcherzyki) są najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych u około 74% pacjentów. Większość stanów w miejscu podania miała charakter łagodny i ustąpiła samoistnie, a większość przypadków (>99%) zgłoszono, jako działania niepożądane nieciężkie.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych u większości pacjentów doświadczających reakcji w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły one po raz pierwszy w ciągu początkowych 12 tygodni leczenia asfotazą alfa, a u niektórych reakcje te występowały nadal, przez rok lub dłużej od rozpoczęcia podawania asfotazy alfa. Jeden z pacjentów wycofał się z badania z powodu nadwrażliwości w miejscu wstrzyknięcia. Nadwrażliwość Do reakcji nadwrażliwości należą: rumień/zaczerwienienie skóry, gorączka, wysypka, świąd, drażliwość, nudności, wymioty, ból, dreszcze, hipestezja jamy ustnej, ból głowy, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem skóry, częstoskurcz, kaszel oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe charakterystyczne dla anafilaksji (patrz punkt 4.4). Otrzymano także kilka zgłoszeń przypadków reakcji anafilaktoidalnej/nadwrażliwości, które wiązały się z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi w postaci trudności w oddychaniu, uczucia dławienia, obrzęku okołooczodołowego i zawrotów głowy.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność Istnieje ryzyko immunogenności. Spośród 109 pacjentów z hipofosfatazją włączonych do badań klinicznych, dla których dostępne były dane dotyczące obecności przeciwciał po rozpoczęciu badania, u 97/109 pacjentów ( 89,0% ) po pewnym okresie od rozpoczęcia leczenia produktem Strensiq stwierdzono obecność przeciwciał specyficznych względem leku. Spośród tych 97 pacjentów, u 55 pacjentów ( 56,7% ) stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących po pewnym okresie od rozpoczęcia badania . Przeciwciała (z lub bez przeciwciał neutralizujących) pojawiały się po różnym okresie czasu. W badaniach klinicznych nie wykazano, że pojawienie się przeciwciał wpływało na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące przypadków zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu sugerują, że pojawienie się przeciwciał może wpływać na skuteczność kliniczną.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych nie obserwowano żadnych trendów w zakresie zależności działań niepożądanych od obecności przeciwciał. U niektórych pacjentów z potwierdzonym dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ang. antidrug antibodies, ADA) wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia i (lub) nadwrażliwość, nie stwierdzono jednak spójnego trendu w zakresie częstości tych reakcji w czasie w porównaniu pacjentów, u których kiedykolwiek stwierdzono dodatni wynik badania na obecność ADA, i tych, u których wyniki badań na obecność ADA zawsze były ujemne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania asfotazy alfa jest ograniczone. Maksymalna dawka asfotazy alfa stosowana w badaniach klinicznych to 28 mg/kg/tydzień. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano toksyczności zależnej od dawki ani zmian profilu bezpieczeństwa. Nie określono w związku z tym poziomu powodującego przedawkowanie. Postępowanie w przypadku działań niepożądanych, patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB13 Asfotaza alfa jest to ludzka, rekombinowana, tkankowo niespecyficzna alkaliczna fosfataza-Fc- dekaasparaginianowa (białko fuzyjne). Białko to jest wyrażane w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego. Asfotaza alfa jest rozpuszczalną glikoproteiną składającą się z dwóch identycznych łańcuchów polipeptydowych, każdy o długości 726 aminokwasów, składających się z (i) domeny katalitycznej ludzkiej, tkankowo niespecyficznej alkalicznej fosfatazy, (ii) fragmentu Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 oraz (iii) domeny peptydowej dekaasparaginianu. Hipofosfatazja Hipofosfatazja jest rzadką, ciężką i potencjalnie śmiertelną chorobą o podłożu genetycznym. Jest ona powodowana przez mutację (mutacje) prowadzącą do utraty aktywności genu kodującego tkankowo niespecyficzną alkaliczną fosfatazę.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Hipofosfatazja jest związana z licznymi objawami ze strony kości, włączając w to krzywicę / osteomalację, zmiany metabolizmu wapnia i fosforanów, zahamowany wzrost i ruchliwość, niewydolność układu oddechowego mogącą prowadzić do konieczności stosowania wspomagania oddychania oraz drgawki zależne od witaminy B6. Mechanizm działania Asfotaza alfa jest to ludzka, rekombinowana, tkankowo niespecyficzna alkaliczna fosfataza-Fc- dekaasparaginian (białko fuzyjne) posiadająca aktywność enzymatyczną, która wspiera mineralizację kośćca u pacjentów z hipofosfatazją. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie ENB-006-09/ENB-008-10 Badanie ENB-006-09/ENB-008-10 było otwartym, randomizowanym badaniem. Do badania włączono trzynastu pacjentów: 12 z nich ukończyło badanie, a jedna osoba przerwała w nim udział (przedwczesne przerwanie udziału w badaniu z powodu wcześniej ustalonej planowanej operacji skoliozy).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu badania mediana czasu trwania leczenia pacjentów wynosiła ponad 76 miesięcy (6,3 roku; od 1 do 79 miesięcy). U 5 pacjentów objawy hipofosfatazji zaobserwowano w wieku poniżej 6. miesiąca życia, natomiast u 8 pacjentów w wieku powyżej 6. miesiąca życia. Wiek pacjentów na moment włączenia do badania mieścił się w zakresie od 6 do 12 lat, a w chwili jego zakończenia — w zakresie od 10 do 18 lat, przy czym 9 pacjentów osiągnęło wiek od 13 do 17 lat w czasie trwania badania. W badaniu wykorzystano historyczną grupę kontrolną z tych samych ośrodków, co pacjenci leczeni asfotazą alfa i podlegający podobnemu protokołowi leczenia. Wpływ asfotazy alfa na obraz RTG Przeszkoleni radiolodzy przed rozpoczęciem terapii oraz po leczeniu ocenili obraz RTG nadgarstków i kolan w kierunku następujących objawów: widoczne rozszerzenie nasady kości, grubienie przynasady kości, nieregularności strefy tymczasowego kostnienia, przenikalność dla promieni rentgenowskich przynasady kości, stwardnienie przynasady kości, osteopenia, kostnienie typu „popcorn” w obrębie przynasady kości, demineralizacja odległych części przynasady kości, poprzeczny przeźroczysty pasek poniżej nasady kości oraz zmiany w stosunku do stanu początkowego w przenikalności dla promieni Roentgena w postaci języków z wykorzystaniem Skali Ogólnego Wrażenia Zmiany Radiograficznej (RGI-C), zgodnie z punktacją: -3=ciężkie pogorszenie, -2=umiarkowane pogorszenie, -1=niewielkie pogorszenie, 0=brak zmian, +1=niewielka poprawa, +2=znaczna poprawa, +3= prawie całkowite lub całkowite wyleczenie.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku większości pacjentów otrzymujących asfotazę alfa wyniki zmieniły się do wartości +2 oraz +3 w ciągu pierwszych 6 miesięcy ekspozycji, a zmiana ta została utrzymana w czasie leczenia. W przypadku historycznej grupy kontrolnej nie zaobserwowano zmiany w czasie. Biopsja kości Przed przeprowadzeniem biopsji kości pacjentom podawano tetracyklinę w celu oznaczenia kości w dwóch trzydniowych cyklach, oddzielonych od siebie o 14 dni. Biopsja z talerza kości biodrowej została przeprowadzona zgodnie ze standardową procedurą. W badaniach histologicznych biopsji wykorzystano oprogramowanie do pomiaru kości (Osteometrics, USA). Zastosowano nomenklaturę, symbole i jednostki zalecane przez ASBMR (ang. American Society for Bone and Mineral Research). W przypadku 10 pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (wyłączając pacjentów, którzy otrzymali doustnie witaminę D w okresie pomiędzy punktem początkowym a 24 tygodniem leczenia), którzy poddali się biopsji talerza kości biodrowej przed i po otrzymaniu asfotazy alfa: - Średnia (SD) grubość osteoidu wyniosła 12,8(3,5) µm w punkcie początkowym oraz 9,5(5,1) µm w tygodniu 24.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

- Średnia (SD) objętość osteoidu / kości wynosiła 11,8(5,9)% w punkcie początkowym oraz 8,6(7,2)% w tygodniu 24. - Średnie (SD) opóźnienie mineralizacji wynosiło 93 (70) dni w punkcie początkowym oraz 119 (225) dni w tygodniu 24. Wzrost Wzrost, masa ciała oraz obwód głowy zostały wykreślone na wykresach wzrostu (zestaw krzywych percentyli obrazujących rozkład) dostępnych z CDC (ang. Centers for Disease Control and Prevention), USA. Te dane odniesienia zostały wyznaczone na podstawie danych od reprezentatywnej grupy zdrowych dzieci i nie są charakterystyczne dla dzieci wymagających specjalnej opieki zdrowotnej. Zostały one wykorzystane ze względu na brak krzywych wzrostu od dzieci z hipofosfatazją. W grupie pacjentów, którzy otrzymali asfotazę alfa u 11/13 pacjentów wystąpiła stała, widoczna poprawa w zakresie niedoboru wzrostu w odniesieniu do zmiany wartości w czasie do wyższego percentyla na wykresach wzrostu CDC.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 1/13 pacjentów nie wystąpiła poprawa w zakresie wzrostu, natomiast w przypadku 1 pacjenta brak dostępnych danych wystarczających dla właściwej oceny. Postęp, zgodnie ze skalą Tannera, wydawał się być prawidłowy. W czasie obserwacji historycznej grupy kontrolnej u 1/16 pacjentów wystąpiła stała, widoczna poprawa w zakresie niedoboru wzrostu. U 12/16 pacjentów nie wystąpiła poprawa w zakresie wzrostu. W przypadku 3/16 pacjentów uzyskane dane nie pozwoliły na wyciągnięcie wniosków. W przypadku niektórych pacjentów konieczne było podawanie dodatkowej witaminy D w czasie badania (patrz punkt 4.4 oraz 4.8). Badanie ENB-002-08/ENB-003-08 Badanie ENB-002-08/ENB-003-08 było otwartym, niekontrolowanym badaniem bez randomizacji. Do badania początkowego włączono 11 pacjentów, a 10 włączono do badania w fazie przedłużenia, które zostało ukończone przez 9 pacjentów.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu badania mediana czasu otrzymywania leczenia przez pacjentów wynosiła ponad 79 miesięcy (6,6 roku; od 1 do >84 miesięcy). Hipofosfatazja u wszystkich pacjentów wystąpiła w wieku poniżej 6 miesiąca życia. Wiek na moment rozpoczęcia leczenia mieścił się w zakresie od 0,5 do 35 miesięcy. W przypadku 7/11 pacjentów w pełnej grupie badanej uzyskało w 24 tygodniu wynik +2 w Skali Ogólnego Wrażenia Zmiany Radiograficznej (RGI-C), w porównaniu do obrazów RTG z punktu początkowego. Poprawa w zakresie ciężkości krzywicy utrzymywała się przez co najmniej 72 miesiące dalszego leczenia (w tym przez co najmniej 84 miesiące u 4 pacjentów), co mierzono za pomocą skali RGI-C. W przypadku 5/11 pacjentów wystąpiła stała, widoczna poprawa w zakresie niedoboru wzrostu. W czasie ostatniej oceny (n = 10, przy czym 9 pacjentów poddano przynajmniej 72 miesiącom leczenia) mediana poprawy wskaźnika Z-score względem początku badania wynosiła 1,93 w przypadku długości ciała/wzrostu i 2,43 w przypadku masy ciała Widoczna była zmienność w zakresie poprawy wzrostu, co może wskazywać na cięższą chorobę i wyższą zachorowalność w przypadku młodszych pacjentów.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ENB-010-10 Badanie ENB-010-10 było kontrolowanym, otwartym badaniem z udziałem 69 pacjentów w wieku od 1 dnia do 72 miesięcy z hipofosfatazją perinatalną/niemowlęcą. Średnia wieku w momencie wystąpienia objawów przedmiotowych/podmiotowych wynosiła 1,49 miesiąca. Pacjenci otrzymywali produkt STRENSIQ w dawce 6 mg/kg masy ciała na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie. U wszystkich pacjentów leczenie w ramach badania rozpoczynano od dawki asfotazy alfa równej 6 mg/kg masy ciała na tydzień. W ciągu badania dawkę asfotazy alfa zwiększono u 11 pacjentów. Wśród tych 11 pacjentów u 9 zwiększono specjalnie dawkę w celu poprawy odpowiedzi klinicznej. Trzydziestu ośmiu pacjentów leczono przez co najmniej 2 lata (24 miesiące), a 6 pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej 5 lat (60 miesięcy). W tygodniu 48. 50/69 (72,5%) pacjentów w pełnej grupie badanej uzyskało wynik w Skali Ogólnego Wrażenia Zmiany Radiograficznej (RGI-C) ≥2 i uznano ich za osoby wykazujące odpowiedź na leczenie.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa w zakresie mediany wyniku w skali RGI-C utrzymywała się przez cały czas trwania leczenia, czyli od 0,9 do 302,3 tygodnia, nawet jeśli obserwowano mniejszą liczbę pacjentów po 96. tygodniu (ogółem 29 pacjentów obserwowano po 96. tygodniu i ≤8 pacjentów po tygodniu 192). Wzrost, masę ciała i obwód głowy wykreślono na siatkach centylowych (serii krzywych percentylowych ilustrujących zakres rozwojowy) dostępnych z Centrów Kontroli i Prewencji Chorób ( Centers for Disease Control and Prevention , CDC), USA. Łącznie u 24/69 (35%) pacjentów stwierdzono widoczne przyspieszenie przyrostu wzrostu (tendencja „ catch-up height-gain” ), a u 32/69 (46%) pacjentów stwierdzono widoczne przyspieszenie przyrostu masy ciała (tendencja „ catch-up weight-gain” ), na co wskazywało przesunięcie w czasie do wyższego percentyla na siatkach centylowych CDC. U 40/69 pacjentów i 32/69 pacjentów nie stwierdzono widocznego przyspieszenia przyrostu odpowiednio wzrostu i masy ciała.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku 4 pacjentów nie było wystarczającej ilości danych, aby umożliwić ocenę, a u 1 pacjenta wynik oceny był niepewny. Badanie ENB-009-10 Badanie ENB-009-10 było otwartym, randomizowanym badaniem. Pacjentów losowo przydzielono do grupy terapeutycznej na główny okres leczenia. Do badania włączono dziewiętnastu pacjentów: 14 z nich ukończyło badanie, a 5 przerwało w nim udział. Po zakończeniu badania mediana czasu trwania leczenia pacjentów wynosiła ponad 60 miesięcy (od 24 do 68 miesięcy). Hipofosfatazja u 4 pacjentów wystąpiła w wieku poniżej 6. miesiąca życia, u 14 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, natomiast u jednego pacjenta w wieku powyżej 18 lat. Wiek na moment włączenia do badania mieścił się w zakresie od 13 do 66 lat, a w chwili jego zakończenia — w zakresie od 17 do 72 lat. W przypadku pacjentów w wieku młodzieńczym (oraz dorosłych) w niniejszym badaniu nie zaobserwowano poprawy w zakresie wzrostu.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci poddani zostali biopsji z talerza kości biodrowej jako część grupy kontrolnej lub przed i po ekspozycji na asfotazę alfa: - Grupa kontrolna, standardowa opieka (5 pacjentów podlegających ocenie): średnia (SD) czasu opóźnienia mineralizacji wyniosła 226 (248) dni w punkcie początkowym oraz 304 (211) dni w tygodniu 24. - Grupa otrzymująca asfotazę alfa w dawce 0,3 mg/kg/dobę (4 pacjentów podlegających ocenie): średnia (SD) czasu opóźnienia mineralizacji wyniosła 1236 (1468) dni w punkcie początkowym oraz 328 (200) dni w tygodniu 48. - Grupa otrzymująca asfotazę alfa w dawce 0,5 mg/kg/dobę (5 pacjentów podlegających ocenie): średnia (SD) czasu opóźnienia mineralizacji wyniosła 257 (146) dni w punkcie początkowym oraz 130 (142) dni w tygodniu 48. Po około 48 tygodniach u wszystkich pacjentów zwiększono dawkę do zalecanego 1,0 mg/kg/dobę.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wspomaganie oddychania W otwartych, bez randomizacji, niekontrolowanych badaniach ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pacjentów) oraz ENB-010-10 (69 pacjentów) z udziałem pacjentów w wieku na początku badania w zakresie od 0,1 do 312 tygodni 69 pacjentów ukończyło badanie, a 11 przerwało udział w badaniu. Mediana czasu trwania leczenia u pacjentów wynosiła 27,6 miesiąca (zakres od 1 dnia do 90 miesięcy). 29 z 80 pacjentów wymagało wspomagania oddychania na początku badania: ∙ 16 pacjentów wymagało inwazyjnego wspomagania oddychania (intubacja lub tracheostomia) na początku badania (jeden z pacjentów przed transferem wymagał nieinwazyjnego wspomagania oddychania przez krótki okres czasu). - w przypadku 7 pacjentów zaprzestano inwazyjnego wspomagania oddychania (czas, przez który u pacjentów stosowano wspomaganie oddychania, mieścił się w zakresie od 12 do 168 tygodni) u 4 pacjentów nie stosowano żadnego wspomagania oddychania, a u 3 stosowano nieinwazyjne wspomaganie oddychania; u 5 z 7 pacjentów uzyskano punktację ≥2 w skali RGI-C; - 5 pacjentów w dalszym ciągu wymagało inwazyjnego wspomagania oddychania, a u 4 z nich punktacja w skali RGI-C wynosiła ≤2 - 3 pacjentów zmarło podczas wspomagania oddychania; - 1 pacjent wycofał zgodę na udział w badaniu.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

∙ 13 pacjentów wymagało nieinwazyjnego wspomagania oddychania na początku badania. - w przypadku 10 pacjentów zaprzestano jakiegokolwiek wspomagania oddychania (czas, przez który u pacjentów stosowano wspomaganie oddychania, mieścił się w zakresie od 3 do 216 tygodni). U 9 z 10 pacjentów uzyskano wynik w skali RGI-C ≥2, a tylko u 1 wynik ten wynosił <2. - 2 pacjentów wymagało inwazyjnego wspomagania oddychania, a u 1 pacjenta w dalszym ciągu stosowano nieinwazyjne wspomaganie oddychania; wszyscy 3 pacjenci zmarli, a punktacja w skali RGI-C wynosiła u nich <2. Naturalny przebieg nieleczonej hipofosfatazji niemowlęcej wskazuje na wysoką śmiertelność wśród pacjentów, u których konieczne jest stosowanie wspomagania oddychania. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne asfotazy alfa oceniono w czasie 1-miesięcznego, wieloośrodkowego, otwartego, badania klinicznego ze zwiększającą się dawką, z udziałem osób dorosłych z hipofosfatazją. Grupa 1 (n = 3) w badaniu otrzymała dożylnie asfotazę alfa w dawce 3 mg/kg w czasie pierwszego tygodnia, a następnie 3 dawki 1 mg/kg podskórnie raz w tygodniu w tygodniach od 2 do 4. Grupa 2 (n = 3) otrzymywała dożylnie asfotazę alfa w dawce 3 mg/kg w czasie pierwszego tygodnia, a następnie w 3 dawkach 2 mg/kg podskórnie raz w tygodniu w tygodniach 2 do 4. Po podaniu dawki 3 mg/kg w czasie 1,08 godzinnej infuzji dożylnej mediana czasu (T max ) mieściła się w zakresie 1,25 do 1,50 godziny, natomiast wartość średnia (SD) C max mieściła się w zakresie 42694 (8443) oraz 46890 (6635) j./l w badanych grupach.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność po podaniu pierwszej i trzeciej dawki podskórnej mieściła się w zakresie 45,8 do 98,4%, z medianą T max w zakresie od 24,2 do 48,1 godzin. Po podaniu dawki 1 mg/kg podskórnie raz w tygodniu w grupie 1, średnia (SD) wartość AUC w czasie okresu podawania (AUC  ) wyniosła 66034 (19241) oraz 40444 (N = 1) j.*h/l, odpowiednio, po podaniu pierwszej i trzeciej dawki. Po podaniu dawki 2 mg/kg podskórnie raz w tygodniu w grupie 2, średnia (SD) wartość AUC  wyniosła 138595 (6958) oraz 136109 (41875), odpowiednio, po podaniu pierwszej i trzeciej dawki. Dane farmakokinetyczne ze wszystkich badań klinicznych dotyczących asfotazy alfa zostały poddane analizie z wykorzystaniem metod farmakokinetyki populacyjnej. Zmienne farmakokinetyczne określone na drodze analiz farmakokinetyki populacyjnej są reprezentatywne dla całej grupy pacjentów z hipofosfatazją w wieku od 1 dnia do 66 lat, przy podawaniu produktu podskórnie w dawce do 28 mg/kg/tydzień oraz różnych grup odpowiadających czasowi wystąpienia choroby.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na początku badania dwadzieścia pięć procent (15 z 60) całej grupy pacjentów stanowiły osoby dorosłe (w wieku >18 lat). Całkowita biodostępność oraz współczynnik wchłaniania po podaniu podskórnym wynosiły odpowiednio 0,602 (95% CI: 0,567, 0,638) lub 60,2% oraz 0,572 (95%CI: 0,338, 0,967)/dobę lub 57,2%. Objętości dystrybucji dla kompartmentu centralnego oraz dla kompartmentu obwodowego oceniane dla pacjenta o masie ciała 70 kg (95% CI) wynosiły odpowiednio 5,66 (2,76, 11,6) l oraz 44,8 (33,2, 60,5) l. Klirens dla kompartmentu centralnego oraz dla kompartmentu obwodowego oceniany dla pacjenta o masie ciała 70 kg (95% CI) wynosił odpowiednio 15,8 (13,2, 18,9) l/dobę oraz 51,9 (44,0, 61,2) l/dobę. Do czynników zewnętrznych, które miały wpływ na ekspozycje farmakokinetyczną na asfotazę alfa należały aktywność konkretnego preparatu oraz całkowita zawartość kwasu sialowego. Wartość średnia czasu połowicznej eliminacji ± SD po podaniu podskórnym wynosiła 2,28 ± 0,58 doby.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U dorosłych pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą farmakokinetyka asfotazy alfa w dawkach 0,5, 2 i 3 mg/kg masy ciała podawanych trzy razy w tygodniu była zgodna z farmakokinetyką obserwowaną u dzieci i młodzieży z hipofosfatazją dziecięcą, co przemawia za stosowaniem zarejestrowanej dawki 6 mg/kg masy ciała na tydzień w leczeniu dorosłych pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą. Liniowość lub nieliniowość W oparciu o wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że asfotaza alfa wykazuje farmakokinetykę liniową przy podaniu podskórnym w dawkach do 28 mg/kg/tydzień. W badaniu modelowym stwierdzono, że masa ciała pacjenta ma wpływ na klirens oraz objętość dystrybucji asfotazy alfa. Ocenia się, że ekspozycja farmakokinetyczna wzrasta ze wzrostem masy ciała. Wpływ immunogenności na farmakokinetykę asfotazy alfa zmieniał się w czasie, w związku ze zmienną immunogennością; oszacowano, że całkowity wpływ immunogenności na ekspozycję farmakokinetyczną był mniejszy niż 20%.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa, przeprowadzonych na szczurach, nie stwierdzono żadnego działania niepożądanego specyficznego dla danego układu lub narządu przy jakiejkolwiek dawce lub drodze podania. U szczurów, po podaniu dożylnym dawek od 1 do 180 mg/kg obserwowano ostre stany w miejscu podania zależne od dawki i czasu. Miały one charakter przejściowy i ustępowały samoistnie. Zwapnienie pozakostne oraz stany w miejscu podania obserwowano u małp po podskórnym podaniu w dawkach dobowych do 10 mg/kg przez 26 tygodni. Objawy te były ograniczone do miejsc wstrzyknięcia i były częściowo lub całkowicie odwracalne. Nie ma dowodów na występowania zwapnienia pozakostnego w jakiejkolwiek innej badanej tkance. Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże, przy dożylnym podawaniu ciężarnym królikom asfotazy alfa w dawce do 50 mg/kg/dobę, u 75% zwierząt potwierdzono obecność przeciwciał specyficznych względem leku, co mogło wpłynąć na rozpoznanie toksyczności reprodukcyjnej. Nie zostały przeprowadzone badania na zwierzętach mające na celu ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczości asfotazy alfa.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorofosforan siedmiowodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy Stabilność chemiczna i fizyczna gotowego do użycia produktu została wykazana przez okres do 3 godzin w temperaturze w zakresie od 23°C do 27°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem (guma butylowa) oraz kapturkiem (aluminium) z odrywalnym wieczkiem (polipropylen).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Strensiq 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Objętości płynu umieszczonego w fiolce wynoszą: 0,3 ml, 0,45 ml, 0,7 ml oraz 1,0 ml. Strensiq 100 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Objętość płynu umieszczonego w fiolce wynosi: 0,8 ml. Wielości opakowań: 1 lub 12 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka produktu leczniczego jest przeznaczona wyłącznie do jednokrotnego wykorzystania i powinna być nakłuta tylko jeden raz. Jakakolwiek niewykorzystana pozostałość roztworu w fiolce powinna zostać usunięta. Produkt Strensiq powinien być podawany z wykorzystaniem sterylnych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. Strzykawki powinny mieć pojemność wystarczająco małą, aby możliwe było pobranie z fiolki zalecanej dawki z wystarczającą dokładnością. Należy stosować techniki aseptyczne.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Strensiq 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Strensiq 100 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Strensiq 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera 40 mg asfotazy alfa*. Każda fiolka zawiera 0,3 ml roztworu i 12 mg asfotazy alfa (40 mg/ml). Każda fiolka zawiera 0,45 ml roztworu i 18 mg asfotazy alfa (40 mg/ml). Każda fiolka zawiera 0,7 ml roztworu i 28 mg asfotazy alfa (40 mg/ml). Każda fiolka zawiera 1,0 ml roztworu i 40 mg asfotazy alfa (40 mg/ml). Strensiq 100 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera 100 mg asfotazy alfa*. Każda fiolka zawiera 0,8 ml roztworu i 80 mg asfotazy alfa (100 mg/ml). * wytwarzana w hodowli linii komórkowej CHO (ang. Chinese Hamster Ovary) z wykorzystaniem technik inżynierii genetycznej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Przezroczysty, lekko opalizujący lub opalizujący, bezbarwny do żółtawego roztwór wodny; pH 7,4. Może zawierać nieliczne drobne półprzezroczyste lub białe cząstki.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Strensiq jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą w leczeniu objawów kostnych choroby (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi lub kostnymi. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania asfotazy alfa to 2 mg/kg masy ciała podawane podskórnie trzy razy w tygodniu lub 1 mg/kg masy ciała podawane podskórnie sześć razy w tygodniu. Maksymalna zalecana dawka asfotazy alfa to 6 mg/kg/tydzień (patrz punkt 5.1). W celu uzyskania szczegółowych danych należy zapoznać się z poniższą tabelą dawkowania.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Wstrzykiwanie 3x w tygodniu	Wstrzykiwanie 6x w tygodniu
Dawka do wstrzyknięcia	Objętość do wstrzyknięcia	Rodzaj fiolki, który należy wykorzystać	Dawka do wstrzyknięcia	Objętość do wstrzyknięcia	Rodzaj fiolki, który należy wykorzystać
3	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
4	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
5	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
6	12 mg	0,30 ml	0,3 ml	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
7	14 mg	0,35 ml	0,45 ml	7 mg	0,18 ml	0,3 ml
8	16 mg	0,40 ml	0,45 ml	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
9	18 mg	0,45 ml	0,45 ml	9 mg	0,23 ml	0,3 ml
10	20 mg	0,50 ml	0,7 ml	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
11	22 mg	0,55 ml	0,7 ml	11 mg	0,28 ml	0,3 ml
12	24 mg	0,60 ml	0,7 ml	12 mg	0,30 ml	0,3 ml
13	26 mg	0,65 ml	0,7 ml	13 mg	0,33 ml	0,45 ml
14	28 mg	0,70 ml	0,7 ml	14 mg	0,35 ml	0,45 ml
15	30 mg	0,75 ml	1 ml	15 mg	0,38 ml	0,45 ml
16	32 mg	0,80 ml	1 ml	16 mg	0,40 ml	0,45 ml
17	34 mg	0,85 ml	1 ml	17 mg	0,43 ml	0,45 ml
18	36 mg	0,90 ml	1 ml	18 mg	0,45 ml	0,45 ml
19	38 mg	0,95 ml	1 ml	19 mg	0,48 ml	0,7 ml
20	40 mg	1,00 ml	1 ml	20 mg	0,50 ml	0,7 ml
25	50 mg	0,50 ml	0,8 ml	25 mg	0,63 ml	0,7 ml
30	60 mg	0,60 ml	0,8 ml	30 mg	0,75 ml	1 ml
35	70 mg	0,70 ml	0,8 ml	35 mg	0,88 ml	1 ml
40	80 mg	0,80 ml	0,8 ml	40 mg	1,00 ml	1 ml
50		50 mg	0,50 ml	0,8 ml
60	60 mg	0,60 ml	0,8 ml
70	70 mg	0,70 ml	0,8 ml
80	80 mg	0,80 ml	0,8 ml
90	90 mg	0,90 ml	0,8 ml (x2)
100	100 mg	1,00 ml	0,8 ml (x2)

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki asfotazy alfa nie należy wstrzykiwać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Dorośli pacjenci Farmakokinetykę, farmakodynamikę i bezpieczeństwo stosowania asfotazy alfa badano u pacjentów z hipofosfatazją w wieku >18 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą (patrz punkty 5.1 i 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności asfotazy alfa u pacjentów w podeszłym wieku i w związku z tym nie można zalecić specyficznego dla nich schematu dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności asfotazy alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i w związku z tym nie można zalecić specyficznego dla nich schematu dawkowania.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności asfotazy alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i w związku z tym nie można zalecić specyficznego dla nich schematu dawkowania. Sposób podawania Produkt Strensiq przeznaczony jest wyłącznie do podawania podskórnego. Nie jest on przeznaczony do wstrzyknięcia dożylnego lub domięśniowego. Objętość produktu leczniczego w pojedynczym wstrzyknięciu nie powinna przekraczać 1 ml. Jeżeli konieczne jest podanie ponad 1 ml, produkt należy podać w postaci kilku wstrzyknięć. Produkt Strensiq należy podawać z wykorzystaniem sterylnych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. Strzykawki powinny mieć pojemność wystarczająco małą, aby możliwe było pobranie z fiolki zalecanej dawki z wystarczającą dokładnością. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwej reakcji (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt jedynie, jeżeli zostaną właściwie przeszkoleni w zakresie procedury podawania. W celu uzyskania informacji dotyczących przygotowania produktu do stosowania należy zapoznać się z punktem 6.6.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, jeśli nadwrażliwość nie poddaje się kontroli (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych asfotazą alfa zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym objawy przedmiotowe i podmiotowe zgodne z anafilaksją (patrz punkt 4.8). Do objawów tych należały: trudności w oddychaniu, uczucie dławienia, obrzęk okołooczodołowy oraz zawroty głowy. Reakcje te występowały w ciągu kilku minut po podskórnym podaniu asfotazy alfa i możliwe jest ich wystąpienie u pacjentów poddawanych leczeniu przez czas dłuższy niż 1 rok. Do innych reakcji nadwrażliwości należały: wymioty, nudności, gorączka, ból głowy, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem skóry, drażliwość, dreszcze, rumień skóry, wysypka, świąd i hipestezja jamy ustnej.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli wystąpią takie reakcje, zaleca się natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Należy uwzględniać obowiązujące standardy medyczne w leczeniu ratunkowym. Po wystąpieniu ciężkiej reakcji należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym podaniem asfotazy alfa poszczególnym pacjentom, uwzględniając inne czynniki mogące zwiększać ryzyko reakcji nadwrażliwości, takie jak współistniejące zakażenie i(lub) stosowanie antybiotyków. W przypadku podjęcia decyzji o ponownym podaniu produktu leczniczego należy tego dokonać pod nadzorem lekarza i można rozważyć zastosowanie odpowiedniej premedykacji. Pacjentów należy monitorować pod kątem nawrotu objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej reakcji nadwrażliwości. O tym, czy istnieje potrzeba nadzoru w czasie kolejnych podań produktu leczniczego i potrzeba leczenia ratunkowego w przypadku opieki w domu, powinien zadecydować lekarz prowadzący leczenie.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie do ponownego zastosowania produktu leczniczego, jeśli nadwrażliwość nie poddaje się kontroli (patrz punkt 4.3). Reakcje na wstrzyknięcie Podawanie asfotazy alfa może prowadzić do reakcji w miejscu wstrzyknięcia (włączając w to rumień, wysypkę, odbarwienie skóry, świąd, ból, guzki, guzy, atrofię), zdefiniowanych jako jakiekolwiek działania niepożądane występujące podczas wstrzykiwania lub do końca dnia, w którym nastąpiło wstrzyknięcie (patrz punkt 4.8). Zmiana miejsca wstrzyknięcia może pomóc w ograniczeniu tych reakcji do minimum. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja w miejscu wstrzyknięcia, należy przerwać podawanie produktu Strensiq i rozpocząć odpowiednie leczenie. Lipodystrofia Zgłaszano występowanie miejscowej lipodystrofii, w tym lipoatrofii i lipohipertrofii w miejscach wstrzyknięcia u pacjentów leczonych przez wiele miesięcy asfotazą alfa w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni przestrzegać odpowiedniej techniki wstrzykiwania i zmiany jego miejsc (patrz punkt 4.2). Kraniosynostoza W badaniach klinicznych dotyczących asfotazy alfa zgłaszano jako objaw niepożądany kraniosynostozę (związaną z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym), w tym pogorszenie się stanu pacjentów z kraniosynostozą i wystąpienie malformacji Arnolda-Chiariego, u pacjentów z hipofosfatazją w wieku < 5 lat. Dostępne dane są niewystarczające, aby potwierdzić związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na produkt Strensiq a progresją kraniosynostozy. Występowanie kraniosynostozy jako manifestacji hipofosfatazji jest udokumentowane w dostępnej literaturze. Kraniosynostoza występowała u 61,3% nieleczonych pacjentów z hipofosfatazją niemowlęcą w okresie od urodzenia do piątego roku życia. Kraniosynostoza może prowadzić do zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się okresowe kontrole (włączając w to badanie dna oka w kierunku oznak tarczy zastoinowej) oraz natychmiastową interwencje w przypadku zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego u pacjentów z hipofosfatazją w wieku poniżej 5 lat. Zwapnienie pozakostne W badaniach klinicznych dotyczących asfotazy alfa u pacjentów z hipofosfatazją zgłaszano występowanie zwapnienia w obrębie oczu (spojówki i rogówki) oraz wapnicy nerek. Dostępne dane są niewystarczające, aby potwierdzić związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na asfotazę alfa a zwapnieniem pozakostnym. Zwapnienia w obrębie oczu (spojówki i rogówki) oraz wapnica nerek jako manifestacja hipofosfatazji zostały opisane w dostępnej literaturze. Wapnica nerek wystąpiła u 51,6% nieleczonych pacjentów z hipofosfatazją niemowlęcą w okresie od urodzenia do piątego roku życia. U pacjentów z hipofosfatazją zaleca się wykonywanie badań okulistycznych oraz badań ultrasonograficznych nerek w momencie rozpoczęcia leczenia i następnie okresowo.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Poziom parathormonu i wapnia w surowicy Stężenie parathormonu w surowicy może wzrastać u pacjentów z hipofosfatazją, którzy otrzymują asfotazę alfa, w szczególności podczas pierwszych 12 tygodni leczenia. Zaleca się kontrolowanie stężenia parathormonu i wapnia w surowicy u pacjentów leczonych asfotazą alfa. Konieczne może być dodatkowe podawanie wapnia i witaminy D. Patrz punkt 5.1. Nieproporcjonalnie duży przyrost masy ciała U pacjentów może wystąpić nieproporcjonalnie duży przyrost masy ciała. Zaleca się kontrolę diety. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji przy stosowaniu asfotazy alfa. W oparciu o strukturę substancji czynnej i jej farmakokinetykę istnieje niewielka szansa, że asfotaza alfa będzie miała wpływ na metabolizm przez cytochrom P-450. Asfotaza alfa posiada domenę katalityczną posiadającą aktywność tkankowo niespecyficznej alkalicznej fosfatazy. Podawanie asfotazy alfa może wpływać na wyniki rutynowych badań aktywności alkalicznej fosfatazy w surowicy w laboratoriach szpitalnych. Efektem będzie wynik wskazujący na aktywność alkalicznej fosfatazy na poziomie wielu tysięcy jednostek na litr. Ze względu na różne cechy enzymów, wyniki uzyskane dla aktywności asfotazy alfa nie mogą być interpretowane w taki sam sposób jak w przypadku alkalicznej fosfatazy. Fosfatazę alkaliczną (ang. alkaline phosphatase, ALP) stosuje się jako czynnik wykrywający w wielu rutynowych testach laboratoryjnych.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Interakcje

Obecność asfotazy alfa w klinicznych próbkach laboratoryjnych może doprowadzić do odnotowania błędnych wartości. Lekarz prowadzący leczenie powinien poinformować laboratorium wykonujące test, że pacjent otrzymuje lek wpływający na aktywność ALP. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Strensiq można rozważyć przeprowadzenie alternatywnych testów (tj. niewykorzystujących systemu reporterowego ze skoniugowaną ALP).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania asfotazy alfa u kobiet w okresie ciąży. Po wielokrotnym podaniu podskórnym myszom w okresie ciąży w zakresie dawek terapeutycznych (> 0,5 mg/kg), stężenia asfotazy alfa były mierzalne u płodów przy wszystkich badanych dawkach. Sugeruje to istnienie transportu przezłożyskowego asfotazy alfa. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Asfotaza alfa nie jest zalecana do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania asfotazy alfa do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie asfotazy alfa, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Przeprowadzone badania przedkliniczne dotyczące płodności nie wykazały wpływu na płodność ani na rozwój embrionalny ani płodowy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Strensiq nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Uzupełniające dane dotyczą bezpieczeństwa dotyczą ekspozycji u 112 pacjentów z hipofosfatazją perinatalną/niemowlęcą (n = 89), hipofosfatazją dziecięcą (n = 22) i hipofosfatazją dorosłych (n = 1) (wiek w momencie włączenia od badania: od 1 dnia do 66,5 roku) leczonych asfotazą alfa, w przypadku których zakres czasu leczenia wynosił od 1 dnia do 391,9 tygodnia [7,5 roku]). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (74%). Otrzymano kilka zgłoszeń przypadków reakcji anafilaktoidalnej/nadwrażliwości. Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w związku z podawaniem asfotazy alfa zostały opisane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz zalecaną terminologią i uporządkowane na podstawie częstości zdefiniowanej zgodnie z MedDRA: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały uszeregowane według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z hipofosfatazją

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	często	Zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	często	Nasilone siniaczenie
Zaburzenia układu immunologicznego	często	Reakcje anafilaktoidalne Nadwrażliwość2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często	Hipokalcemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia żołądka i jelit	często	Hipestezja jamy ustnej Nudności
Zaburzenia skóry i tkanki	bardzo często	Rumień

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
podskórnej	często	Odbarwienie skóryZaburzenia skóry (luźna skóra)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bardzo często	Ból kończyn
często	Ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	często	Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia1 GorączkaDrażliwość
często	Dreszcze
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	bardzo często	Kontuzje
często	Blizny

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

1- Preferowane określenia odnoszące się do reakcji w miejscu wstrzyknięcia opisano w poniższej części. 2- Preferowane określenia odnoszące się do nadwrażliwości opisano w poniższej części. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (włączając w to atrofię w miejscu wstrzyknięcia, ropień, rumień, odbarwienie, ból, świąd, grudki, obrzęk, kontuzje, siniaczenie, lipodystrofię (lipoatrofię lub lipohipertrofię), stwardnienia, reakcje, guzy, wysypkę, guzki, krwiaki, stan zapalny, pokrzywkę, zwapnienie, uczucie ciepła, krwotoki, zapalenie tkanki łącznej, blizny, narośl tkanki, wynaczynienie, złuszczanie oraz pęcherzyki) są najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych u około 74% pacjentów. Większość stanów w miejscu podania miała charakter łagodny i ustąpiła samoistnie, a większość przypadków (>99%) zgłoszono, jako działania niepożądane nieciężkie.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych u większości pacjentów doświadczających reakcji w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły one po raz pierwszy w ciągu początkowych 12 tygodni leczenia asfotazą alfa, a u niektórych reakcje te występowały nadal, przez rok lub dłużej od rozpoczęcia podawania asfotazy alfa. Jeden z pacjentów wycofał się z badania z powodu nadwrażliwości w miejscu wstrzyknięcia. Nadwrażliwość Do reakcji nadwrażliwości należą: rumień/zaczerwienienie skóry, gorączka, wysypka, świąd, drażliwość, nudności, wymioty, ból, dreszcze, hipestezja jamy ustnej, ból głowy, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem skóry, częstoskurcz, kaszel oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe charakterystyczne dla anafilaksji (patrz punkt 4.4). Otrzymano także kilka zgłoszeń przypadków reakcji anafilaktoidalnej/nadwrażliwości, które wiązały się z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi w postaci trudności w oddychaniu, uczucia dławienia, obrzęku okołooczodołowego i zawrotów głowy.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność Istnieje ryzyko immunogenności. Spośród 109 pacjentów z hipofosfatazją włączonych do badań klinicznych, dla których dostępne były dane dotyczące obecności przeciwciał po rozpoczęciu badania, u 97/109 pacjentów ( 89,0% ) po pewnym okresie od rozpoczęcia leczenia produktem Strensiq stwierdzono obecność przeciwciał specyficznych względem leku. Spośród tych 97 pacjentów, u 55 pacjentów ( 56,7% ) stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących po pewnym okresie od rozpoczęcia badania . Przeciwciała (z lub bez przeciwciał neutralizujących) pojawiały się po różnym okresie czasu. W badaniach klinicznych nie wykazano, że pojawienie się przeciwciał wpływało na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące przypadków zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu sugerują, że pojawienie się przeciwciał może wpływać na skuteczność kliniczną.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych nie obserwowano żadnych trendów w zakresie zależności działań niepożądanych od obecności przeciwciał. U niektórych pacjentów z potwierdzonym dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ang. antidrug antibodies, ADA) wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia i (lub) nadwrażliwość, nie stwierdzono jednak spójnego trendu w zakresie częstości tych reakcji w czasie w porównaniu pacjentów, u których kiedykolwiek stwierdzono dodatni wynik badania na obecność ADA, i tych, u których wyniki badań na obecność ADA zawsze były ujemne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania asfotazy alfa jest ograniczone. Maksymalna dawka asfotazy alfa stosowana w badaniach klinicznych to 28 mg/kg/tydzień. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano toksyczności zależnej od dawki ani zmian profilu bezpieczeństwa. Nie określono w związku z tym poziomu powodującego przedawkowanie. Postępowanie w przypadku działań niepożądanych, patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB13 Asfotaza alfa jest to ludzka, rekombinowana, tkankowo niespecyficzna alkaliczna fosfataza-Fc- dekaasparaginianowa (białko fuzyjne). Białko to jest wyrażane w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego. Asfotaza alfa jest rozpuszczalną glikoproteiną składającą się z dwóch identycznych łańcuchów polipeptydowych, każdy o długości 726 aminokwasów, składających się z (i) domeny katalitycznej ludzkiej, tkankowo niespecyficznej alkalicznej fosfatazy, (ii) fragmentu Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 oraz (iii) domeny peptydowej dekaasparaginianu. Hipofosfatazja Hipofosfatazja jest rzadką, ciężką i potencjalnie śmiertelną chorobą o podłożu genetycznym. Jest ona powodowana przez mutację (mutacje) prowadzącą do utraty aktywności genu kodującego tkankowo niespecyficzną alkaliczną fosfatazę.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Hipofosfatazja jest związana z licznymi objawami ze strony kości, włączając w to krzywicę / osteomalację, zmiany metabolizmu wapnia i fosforanów, zahamowany wzrost i ruchliwość, niewydolność układu oddechowego mogącą prowadzić do konieczności stosowania wspomagania oddychania oraz drgawki zależne od witaminy B6. Mechanizm działania Asfotaza alfa jest to ludzka, rekombinowana, tkankowo niespecyficzna alkaliczna fosfataza-Fc- dekaasparaginian (białko fuzyjne) posiadająca aktywność enzymatyczną, która wspiera mineralizację kośćca u pacjentów z hipofosfatazją. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie ENB-006-09/ENB-008-10 Badanie ENB-006-09/ENB-008-10 było otwartym, randomizowanym badaniem. Do badania włączono trzynastu pacjentów: 12 z nich ukończyło badanie, a jedna osoba przerwała w nim udział (przedwczesne przerwanie udziału w badaniu z powodu wcześniej ustalonej planowanej operacji skoliozy).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu badania mediana czasu trwania leczenia pacjentów wynosiła ponad 76 miesięcy (6,3 roku; od 1 do 79 miesięcy). U 5 pacjentów objawy hipofosfatazji zaobserwowano w wieku poniżej 6. miesiąca życia, natomiast u 8 pacjentów w wieku powyżej 6. miesiąca życia. Wiek pacjentów na moment włączenia do badania mieścił się w zakresie od 6 do 12 lat, a w chwili jego zakończenia — w zakresie od 10 do 18 lat, przy czym 9 pacjentów osiągnęło wiek od 13 do 17 lat w czasie trwania badania. W badaniu wykorzystano historyczną grupę kontrolną z tych samych ośrodków, co pacjenci leczeni asfotazą alfa i podlegający podobnemu protokołowi leczenia. Wpływ asfotazy alfa na obraz RTG Przeszkoleni radiolodzy przed rozpoczęciem terapii oraz po leczeniu ocenili obraz RTG nadgarstków i kolan w kierunku następujących objawów: widoczne rozszerzenie nasady kości, grubienie przynasady kości, nieregularności strefy tymczasowego kostnienia, przenikalność dla promieni rentgenowskich przynasady kości, stwardnienie przynasady kości, osteopenia, kostnienie typu „popcorn” w obrębie przynasady kości, demineralizacja odległych części przynasady kości, poprzeczny przeźroczysty pasek poniżej nasady kości oraz zmiany w stosunku do stanu początkowego w przenikalności dla promieni Roentgena w postaci języków z wykorzystaniem Skali Ogólnego Wrażenia Zmiany Radiograficznej (RGI-C), zgodnie z punktacją: -3=ciężkie pogorszenie, -2=umiarkowane pogorszenie, -1=niewielkie pogorszenie, 0=brak zmian, +1=niewielka poprawa, +2=znaczna poprawa, +3= prawie całkowite lub całkowite wyleczenie.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku większości pacjentów otrzymujących asfotazę alfa wyniki zmieniły się do wartości +2 oraz +3 w ciągu pierwszych 6 miesięcy ekspozycji, a zmiana ta została utrzymana w czasie leczenia. W przypadku historycznej grupy kontrolnej nie zaobserwowano zmiany w czasie. Biopsja kości Przed przeprowadzeniem biopsji kości pacjentom podawano tetracyklinę w celu oznaczenia kości w dwóch trzydniowych cyklach, oddzielonych od siebie o 14 dni. Biopsja z talerza kości biodrowej została przeprowadzona zgodnie ze standardową procedurą. W badaniach histologicznych biopsji wykorzystano oprogramowanie do pomiaru kości (Osteometrics, USA). Zastosowano nomenklaturę, symbole i jednostki zalecane przez ASBMR (ang. American Society for Bone and Mineral Research). W przypadku 10 pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (wyłączając pacjentów, którzy otrzymali doustnie witaminę D w okresie pomiędzy punktem początkowym a 24 tygodniem leczenia), którzy poddali się biopsji talerza kości biodrowej przed i po otrzymaniu asfotazy alfa: - Średnia (SD) grubość osteoidu wyniosła 12,8(3,5) µm w punkcie początkowym oraz 9,5(5,1) µm w tygodniu 24.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

- Średnia (SD) objętość osteoidu / kości wynosiła 11,8(5,9)% w punkcie początkowym oraz 8,6(7,2)% w tygodniu 24. - Średnie (SD) opóźnienie mineralizacji wynosiło 93 (70) dni w punkcie początkowym oraz 119 (225) dni w tygodniu 24. Wzrost Wzrost, masa ciała oraz obwód głowy zostały wykreślone na wykresach wzrostu (zestaw krzywych percentyli obrazujących rozkład) dostępnych z CDC (ang. Centers for Disease Control and Prevention), USA. Te dane odniesienia zostały wyznaczone na podstawie danych od reprezentatywnej grupy zdrowych dzieci i nie są charakterystyczne dla dzieci wymagających specjalnej opieki zdrowotnej. Zostały one wykorzystane ze względu na brak krzywych wzrostu od dzieci z hipofosfatazją. W grupie pacjentów, którzy otrzymali asfotazę alfa u 11/13 pacjentów wystąpiła stała, widoczna poprawa w zakresie niedoboru wzrostu w odniesieniu do zmiany wartości w czasie do wyższego percentyla na wykresach wzrostu CDC.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 1/13 pacjentów nie wystąpiła poprawa w zakresie wzrostu, natomiast w przypadku 1 pacjenta brak dostępnych danych wystarczających dla właściwej oceny. Postęp, zgodnie ze skalą Tannera, wydawał się być prawidłowy. W czasie obserwacji historycznej grupy kontrolnej u 1/16 pacjentów wystąpiła stała, widoczna poprawa w zakresie niedoboru wzrostu. U 12/16 pacjentów nie wystąpiła poprawa w zakresie wzrostu. W przypadku 3/16 pacjentów uzyskane dane nie pozwoliły na wyciągnięcie wniosków. W przypadku niektórych pacjentów konieczne było podawanie dodatkowej witaminy D w czasie badania (patrz punkt 4.4 oraz 4.8). Badanie ENB-002-08/ENB-003-08 Badanie ENB-002-08/ENB-003-08 było otwartym, niekontrolowanym badaniem bez randomizacji. Do badania początkowego włączono 11 pacjentów, a 10 włączono do badania w fazie przedłużenia, które zostało ukończone przez 9 pacjentów.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu badania mediana czasu otrzymywania leczenia przez pacjentów wynosiła ponad 79 miesięcy (6,6 roku; od 1 do >84 miesięcy). Hipofosfatazja u wszystkich pacjentów wystąpiła w wieku poniżej 6 miesiąca życia. Wiek na moment rozpoczęcia leczenia mieścił się w zakresie od 0,5 do 35 miesięcy. W przypadku 7/11 pacjentów w pełnej grupie badanej uzyskało w 24 tygodniu wynik +2 w Skali Ogólnego Wrażenia Zmiany Radiograficznej (RGI-C), w porównaniu do obrazów RTG z punktu początkowego. Poprawa w zakresie ciężkości krzywicy utrzymywała się przez co najmniej 72 miesiące dalszego leczenia (w tym przez co najmniej 84 miesiące u 4 pacjentów), co mierzono za pomocą skali RGI-C. W przypadku 5/11 pacjentów wystąpiła stała, widoczna poprawa w zakresie niedoboru wzrostu. W czasie ostatniej oceny (n = 10, przy czym 9 pacjentów poddano przynajmniej 72 miesiącom leczenia) mediana poprawy wskaźnika Z-score względem początku badania wynosiła 1,93 w przypadku długości ciała/wzrostu i 2,43 w przypadku masy ciała Widoczna była zmienność w zakresie poprawy wzrostu, co może wskazywać na cięższą chorobę i wyższą zachorowalność w przypadku młodszych pacjentów.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ENB-010-10 Badanie ENB-010-10 było kontrolowanym, otwartym badaniem z udziałem 69 pacjentów w wieku od 1 dnia do 72 miesięcy z hipofosfatazją perinatalną/niemowlęcą. Średnia wieku w momencie wystąpienia objawów przedmiotowych/podmiotowych wynosiła 1,49 miesiąca. Pacjenci otrzymywali produkt STRENSIQ w dawce 6 mg/kg masy ciała na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie. U wszystkich pacjentów leczenie w ramach badania rozpoczynano od dawki asfotazy alfa równej 6 mg/kg masy ciała na tydzień. W ciągu badania dawkę asfotazy alfa zwiększono u 11 pacjentów. Wśród tych 11 pacjentów u 9 zwiększono specjalnie dawkę w celu poprawy odpowiedzi klinicznej. Trzydziestu ośmiu pacjentów leczono przez co najmniej 2 lata (24 miesiące), a 6 pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej 5 lat (60 miesięcy). W tygodniu 48. 50/69 (72,5%) pacjentów w pełnej grupie badanej uzyskało wynik w Skali Ogólnego Wrażenia Zmiany Radiograficznej (RGI-C) ≥2 i uznano ich za osoby wykazujące odpowiedź na leczenie.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa w zakresie mediany wyniku w skali RGI-C utrzymywała się przez cały czas trwania leczenia, czyli od 0,9 do 302,3 tygodnia, nawet jeśli obserwowano mniejszą liczbę pacjentów po 96. tygodniu (ogółem 29 pacjentów obserwowano po 96. tygodniu i ≤8 pacjentów po tygodniu 192). Wzrost, masę ciała i obwód głowy wykreślono na siatkach centylowych (serii krzywych percentylowych ilustrujących zakres rozwojowy) dostępnych z Centrów Kontroli i Prewencji Chorób ( Centers for Disease Control and Prevention , CDC), USA. Łącznie u 24/69 (35%) pacjentów stwierdzono widoczne przyspieszenie przyrostu wzrostu (tendencja „ catch-up height-gain” ), a u 32/69 (46%) pacjentów stwierdzono widoczne przyspieszenie przyrostu masy ciała (tendencja „ catch-up weight-gain” ), na co wskazywało przesunięcie w czasie do wyższego percentyla na siatkach centylowych CDC. U 40/69 pacjentów i 32/69 pacjentów nie stwierdzono widocznego przyspieszenia przyrostu odpowiednio wzrostu i masy ciała.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku 4 pacjentów nie było wystarczającej ilości danych, aby umożliwić ocenę, a u 1 pacjenta wynik oceny był niepewny. Badanie ENB-009-10 Badanie ENB-009-10 było otwartym, randomizowanym badaniem. Pacjentów losowo przydzielono do grupy terapeutycznej na główny okres leczenia. Do badania włączono dziewiętnastu pacjentów: 14 z nich ukończyło badanie, a 5 przerwało w nim udział. Po zakończeniu badania mediana czasu trwania leczenia pacjentów wynosiła ponad 60 miesięcy (od 24 do 68 miesięcy). Hipofosfatazja u 4 pacjentów wystąpiła w wieku poniżej 6. miesiąca życia, u 14 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, natomiast u jednego pacjenta w wieku powyżej 18 lat. Wiek na moment włączenia do badania mieścił się w zakresie od 13 do 66 lat, a w chwili jego zakończenia — w zakresie od 17 do 72 lat. W przypadku pacjentów w wieku młodzieńczym (oraz dorosłych) w niniejszym badaniu nie zaobserwowano poprawy w zakresie wzrostu.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci poddani zostali biopsji z talerza kości biodrowej jako część grupy kontrolnej lub przed i po ekspozycji na asfotazę alfa: - Grupa kontrolna, standardowa opieka (5 pacjentów podlegających ocenie): średnia (SD) czasu opóźnienia mineralizacji wyniosła 226 (248) dni w punkcie początkowym oraz 304 (211) dni w tygodniu 24. - Grupa otrzymująca asfotazę alfa w dawce 0,3 mg/kg/dobę (4 pacjentów podlegających ocenie): średnia (SD) czasu opóźnienia mineralizacji wyniosła 1236 (1468) dni w punkcie początkowym oraz 328 (200) dni w tygodniu 48. - Grupa otrzymująca asfotazę alfa w dawce 0,5 mg/kg/dobę (5 pacjentów podlegających ocenie): średnia (SD) czasu opóźnienia mineralizacji wyniosła 257 (146) dni w punkcie początkowym oraz 130 (142) dni w tygodniu 48. Po około 48 tygodniach u wszystkich pacjentów zwiększono dawkę do zalecanego 1,0 mg/kg/dobę.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wspomaganie oddychania W otwartych, bez randomizacji, niekontrolowanych badaniach ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pacjentów) oraz ENB-010-10 (69 pacjentów) z udziałem pacjentów w wieku na początku badania w zakresie od 0,1 do 312 tygodni 69 pacjentów ukończyło badanie, a 11 przerwało udział w badaniu. Mediana czasu trwania leczenia u pacjentów wynosiła 27,6 miesiąca (zakres od 1 dnia do 90 miesięcy). 29 z 80 pacjentów wymagało wspomagania oddychania na początku badania: ∙ 16 pacjentów wymagało inwazyjnego wspomagania oddychania (intubacja lub tracheostomia) na początku badania (jeden z pacjentów przed transferem wymagał nieinwazyjnego wspomagania oddychania przez krótki okres czasu). - w przypadku 7 pacjentów zaprzestano inwazyjnego wspomagania oddychania (czas, przez który u pacjentów stosowano wspomaganie oddychania, mieścił się w zakresie od 12 do 168 tygodni) u 4 pacjentów nie stosowano żadnego wspomagania oddychania, a u 3 stosowano nieinwazyjne wspomaganie oddychania; u 5 z 7 pacjentów uzyskano punktację ≥2 w skali RGI-C; - 5 pacjentów w dalszym ciągu wymagało inwazyjnego wspomagania oddychania, a u 4 z nich punktacja w skali RGI-C wynosiła ≤2 - 3 pacjentów zmarło podczas wspomagania oddychania; - 1 pacjent wycofał zgodę na udział w badaniu.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

∙ 13 pacjentów wymagało nieinwazyjnego wspomagania oddychania na początku badania. - w przypadku 10 pacjentów zaprzestano jakiegokolwiek wspomagania oddychania (czas, przez który u pacjentów stosowano wspomaganie oddychania, mieścił się w zakresie od 3 do 216 tygodni). U 9 z 10 pacjentów uzyskano wynik w skali RGI-C ≥2, a tylko u 1 wynik ten wynosił <2. - 2 pacjentów wymagało inwazyjnego wspomagania oddychania, a u 1 pacjenta w dalszym ciągu stosowano nieinwazyjne wspomaganie oddychania; wszyscy 3 pacjenci zmarli, a punktacja w skali RGI-C wynosiła u nich <2. Naturalny przebieg nieleczonej hipofosfatazji niemowlęcej wskazuje na wysoką śmiertelność wśród pacjentów, u których konieczne jest stosowanie wspomagania oddychania. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne asfotazy alfa oceniono w czasie 1-miesięcznego, wieloośrodkowego, otwartego, badania klinicznego ze zwiększającą się dawką, z udziałem osób dorosłych z hipofosfatazją. Grupa 1 (n = 3) w badaniu otrzymała dożylnie asfotazę alfa w dawce 3 mg/kg w czasie pierwszego tygodnia, a następnie 3 dawki 1 mg/kg podskórnie raz w tygodniu w tygodniach od 2 do 4. Grupa 2 (n = 3) otrzymywała dożylnie asfotazę alfa w dawce 3 mg/kg w czasie pierwszego tygodnia, a następnie w 3 dawkach 2 mg/kg podskórnie raz w tygodniu w tygodniach 2 do 4. Po podaniu dawki 3 mg/kg w czasie 1,08 godzinnej infuzji dożylnej mediana czasu (T max ) mieściła się w zakresie 1,25 do 1,50 godziny, natomiast wartość średnia (SD) C max mieściła się w zakresie 42694 (8443) oraz 46890 (6635) j./l w badanych grupach.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność po podaniu pierwszej i trzeciej dawki podskórnej mieściła się w zakresie 45,8 do 98,4%, z medianą T max w zakresie od 24,2 do 48,1 godzin. Po podaniu dawki 1 mg/kg podskórnie raz w tygodniu w grupie 1, średnia (SD) wartość AUC w czasie okresu podawania (AUC  ) wyniosła 66034 (19241) oraz 40444 (N = 1) j.*h/l, odpowiednio, po podaniu pierwszej i trzeciej dawki. Po podaniu dawki 2 mg/kg podskórnie raz w tygodniu w grupie 2, średnia (SD) wartość AUC  wyniosła 138595 (6958) oraz 136109 (41875), odpowiednio, po podaniu pierwszej i trzeciej dawki. Dane farmakokinetyczne ze wszystkich badań klinicznych dotyczących asfotazy alfa zostały poddane analizie z wykorzystaniem metod farmakokinetyki populacyjnej. Zmienne farmakokinetyczne określone na drodze analiz farmakokinetyki populacyjnej są reprezentatywne dla całej grupy pacjentów z hipofosfatazją w wieku od 1 dnia do 66 lat, przy podawaniu produktu podskórnie w dawce do 28 mg/kg/tydzień oraz różnych grup odpowiadających czasowi wystąpienia choroby.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na początku badania dwadzieścia pięć procent (15 z 60) całej grupy pacjentów stanowiły osoby dorosłe (w wieku >18 lat). Całkowita biodostępność oraz współczynnik wchłaniania po podaniu podskórnym wynosiły odpowiednio 0,602 (95% CI: 0,567, 0,638) lub 60,2% oraz 0,572 (95%CI: 0,338, 0,967)/dobę lub 57,2%. Objętości dystrybucji dla kompartmentu centralnego oraz dla kompartmentu obwodowego oceniane dla pacjenta o masie ciała 70 kg (95% CI) wynosiły odpowiednio 5,66 (2,76, 11,6) l oraz 44,8 (33,2, 60,5) l. Klirens dla kompartmentu centralnego oraz dla kompartmentu obwodowego oceniany dla pacjenta o masie ciała 70 kg (95% CI) wynosił odpowiednio 15,8 (13,2, 18,9) l/dobę oraz 51,9 (44,0, 61,2) l/dobę. Do czynników zewnętrznych, które miały wpływ na ekspozycje farmakokinetyczną na asfotazę alfa należały aktywność konkretnego preparatu oraz całkowita zawartość kwasu sialowego. Wartość średnia czasu połowicznej eliminacji ± SD po podaniu podskórnym wynosiła 2,28 ± 0,58 doby.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U dorosłych pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą farmakokinetyka asfotazy alfa w dawkach 0,5, 2 i 3 mg/kg masy ciała podawanych trzy razy w tygodniu była zgodna z farmakokinetyką obserwowaną u dzieci i młodzieży z hipofosfatazją dziecięcą, co przemawia za stosowaniem zarejestrowanej dawki 6 mg/kg masy ciała na tydzień w leczeniu dorosłych pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą. Liniowość lub nieliniowość W oparciu o wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że asfotaza alfa wykazuje farmakokinetykę liniową przy podaniu podskórnym w dawkach do 28 mg/kg/tydzień. W badaniu modelowym stwierdzono, że masa ciała pacjenta ma wpływ na klirens oraz objętość dystrybucji asfotazy alfa. Ocenia się, że ekspozycja farmakokinetyczna wzrasta ze wzrostem masy ciała. Wpływ immunogenności na farmakokinetykę asfotazy alfa zmieniał się w czasie, w związku ze zmienną immunogennością; oszacowano, że całkowity wpływ immunogenności na ekspozycję farmakokinetyczną był mniejszy niż 20%.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa, przeprowadzonych na szczurach, nie stwierdzono żadnego działania niepożądanego specyficznego dla danego układu lub narządu przy jakiejkolwiek dawce lub drodze podania. U szczurów, po podaniu dożylnym dawek od 1 do 180 mg/kg obserwowano ostre stany w miejscu podania zależne od dawki i czasu. Miały one charakter przejściowy i ustępowały samoistnie. Zwapnienie pozakostne oraz stany w miejscu podania obserwowano u małp po podskórnym podaniu w dawkach dobowych do 10 mg/kg przez 26 tygodni. Objawy te były ograniczone do miejsc wstrzyknięcia i były częściowo lub całkowicie odwracalne. Nie ma dowodów na występowania zwapnienia pozakostnego w jakiejkolwiek innej badanej tkance. Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże, przy dożylnym podawaniu ciężarnym królikom asfotazy alfa w dawce do 50 mg/kg/dobę, u 75% zwierząt potwierdzono obecność przeciwciał specyficznych względem leku, co mogło wpłynąć na rozpoznanie toksyczności reprodukcyjnej. Nie zostały przeprowadzone badania na zwierzętach mające na celu ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczości asfotazy alfa.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorofosforan siedmiowodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy Stabilność chemiczna i fizyczna gotowego do użycia produktu została wykazana przez okres do 3 godzin w temperaturze w zakresie od 23°C do 27°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem (guma butylowa) oraz kapturkiem (aluminium) z odrywalnym wieczkiem (polipropylen).

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Strensiq 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Objętości płynu umieszczonego w fiolce wynoszą: 0,3 ml, 0,45 ml, 0,7 ml oraz 1,0 ml. Strensiq 100 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Objętość płynu umieszczonego w fiolce wynosi: 0,8 ml. Wielości opakowań: 1 lub 12 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka produktu leczniczego jest przeznaczona wyłącznie do jednokrotnego wykorzystania i powinna być nakłuta tylko jeden raz. Jakakolwiek niewykorzystana pozostałość roztworu w fiolce powinna zostać usunięta. Produkt Strensiq powinien być podawany z wykorzystaniem sterylnych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. Strzykawki powinny mieć pojemność wystarczająco małą, aby możliwe było pobranie z fiolki zalecanej dawki z wystarczającą dokładnością. Należy stosować techniki aseptyczne.

CHPL leku Strensiq, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 10 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 20 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mg burosumabu w 0,33 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg burosumabu w 0,67 ml roztworu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 skierowane przeciwko czynnikowi wzrostu fibroblastów 23 (ang. fibroblast growth factor 23 , FGF23). Wytwarza się je metodami inżynierii genetycznej z wykorzystaniem hodowli linii komórkowej wywodzącej się z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 45,91 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 10 mg zawiera 15,30 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 20 mg zawiera 30,61 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 30 mg zawiera 45,91 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcje). Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (ang. X-linked hypophosphataemia , XLH) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat z chorobą kości potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz u osób dorosłych. Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z czynnikiem FGF23 w onkogenicznej osteomalacji związanej z fosfaturowymi guzami mezenchymalnymi, których nie można poddać leczniczej resekcji albo zlokalizować, u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat oraz u osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z metabolicznymi chorobami kości. Dawkowanie Należy przerwać stosowanie doustnych fosforanów i aktywnych analogów witaminy D (np. kalcytriolu) 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Można rozpocząć lub kontynuować zastępowanie lub uzupełnianie witaminy D (w postaci nieaktywnej) zgodnie z lokalnymi wytycznymi, jednocześnie monitorując stężenie wapnia i fosforanów w surowicy. W chwili rozpoczęcia leczenia stężenie fosforanów w surowicy na czczo powinno być poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.3). Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat to 0,8 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 2 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 4 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, można stopniowo zwiększać dawkę o 0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg mc. (dawka maksymalna: 90 mg). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Dla ponownego rozpoczęcia stosowania burosumabu w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, niezbędne jest, aby stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta miało wartość poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Zmiana dawki w wieku 18 lat Dzieci i młodzież w wieku od 1 roku do 17 lat należy leczyć z zastosowaniem powyższych wytycznych dawkowania. W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z XLH Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 1,0 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po poprzedniej dawce burosumabu. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy kontynuować podawanie tej samej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy w ciągu 2 tygodni. Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy pierwotnie stosowanej dawki początkowej do maksymalnej dawki 40 mg, z dawkowaniem co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po dowolnej zmianie dawkowania. Osteomalacja onkogeniczna (ang. tumour-induced osteomalacia , TIO) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat określono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u dzieci z TIO w wieku od 1 roku do 12 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat to 0,4 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,6 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,5 mg/kg (do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg), zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 90 mg co 2 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie. Dawkowanie u młodzieży z TIO w wieku od 13 do 17 lat Zalecana dawka początkowa u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat to 0,3 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 180 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi fosforanów w surowicy pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2- 0,5 mg/kg, zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 2 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy u wszystkich dzieci i młodzieży oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 2 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Leczenie burosumabem w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, można ponownie włączyć, gdy stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta będzie poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć po 2 tygodniach od dostosowania dawki. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu odpowiedniego dla wieku po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Zmiana dawki w wieku 18 lat W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z TIO Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 0,3 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie. Po rozpoczęciu leczenia burosumabem należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo 2 tygodnie po każdej dawce przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie według potrzeb. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy utrzymać tę samą dawkę.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2-0,5 mg/kg do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. W przypadku pacjentów, u których stężenie fosforanów w surowicy nadal pozostaje poniżej dolnej granicy normy, pomimo podawania maksymalnej dawki co 4 tygodnie, poprzednią dawkę można podzielić i podawać co 2 tygodnie, zwiększając stopniowo według potrzeb, jak opisano powyżej, aż do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (maksymalna dawka 180 mg). Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy wcześniej stosowanej dawki podawanej co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po każdej zmianie dawkowania. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Przerwanie leczenia u dzieci, młodzieży i dorosłych z TIO Jeśli pacjent jest poddawany leczeniu pierwotnego guza (tj. resekcji lub radioterapii), leczenie burosumabem należy przerwać. Po zakończeniu leczenia guza pierwotnego należy przed ponownym rozpoczęciem leczenia burosumabem ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Jeśli stężenie fosforanów w surowicy pozostaje poniżej dolnej granicy normy, leczenie burosumabem należy wznowić z zastosowaniem pierwotnej dawki początkowej pacjenta. Należy postępować zgodnie z zalecanym schematem dostosowania dawki opisanym powyżej, aby utrzymać stężenie fosforanów w surowicy w prawidłowym zakresie odpowiednim dla wieku. W przypadku wszystkich pacjentów z TIO leczenie należy przerwać, jeśli lekarz prowadzący uzna, że nie obserwuje się znaczącej poprawy biochemicznych lub klinicznych markerów odpowiedzi pomimo podania maksymalnej dawki. Wszyscy pacjenci Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do osiągnięcia stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli jest to konieczne ze względów praktycznych, produkt leczniczy może być podany do 3 dni przed datą lub po dacie zaplanowanego leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent pominie dawkę, należy jak najszybciej wznowić podawanie burosumabu w przepisanej dawce. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Nie prowadzono badań burosumabu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Burosumabu nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z XLH w wieku do jednego roku. Osteomalacja onkogeniczna (TIO) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z TIO w wieku do jednego roku. Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Sposób podawania Do podania podskórnego. Burosumab należy wstrzykiwać w górną część ramienia, brzuch, pośladek lub udo.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Maksymalna objętość produktu leczniczego w pojedynczym wstrzyknięciu wynosi 1,5 ml. Jeśli w dniu podania dawki wymagane jest podanie objętości przekraczającej 1,5 ml, całkowita objętość produktu leczniczego musi zostać podzielona i podana co najmniej w dwóch różnych miejscach wstrzyknięcia. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwych reakcji (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca przygotowania burosumabu do podania, patrz punkt 6.6. W przypadku niektórych pacjentów może być odpowiednie podawanie samodzielne lub przez opiekuna, z użyciem fiolki i (lub) ampułko-strzykawki. Jeśli w najbliższej przyszłości nie są spodziewane zmiany dawki, produkt leczniczy może być podawany przez osobę, która została odpowiednio przeszkolona z technik wstrzykiwania.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Pierwsze samodzielne wstrzyknięcie pierwszej dawki po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki powinno zostać przeprowadzone pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Monitorowanie kliniczne pacjenta, w tym stężenia fosforanów, należy kontynuować zgodnie z zapotrzebowaniem, w sposób opisany poniżej. Szczegółowa „Instrukcja stosowania” przeznaczona dla pacjenta znajduje się na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D (patrz punkt 4.5). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, z powodu ryzyka hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu w dokumentacji pacjenta. Mineralizacja ektopowa Obserwowano przypadki mineralizacji ektopowej, objawiającej się wapnicą nerek, u pacjentów z XLH leczonych doustnie fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D. Należy odstawić te produkty lecznicze na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia burosumabem (patrz punkt 4.2). Monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych wapnicy nerek, np. za pomocą ultrasonografii nerek, jest zalecane na początku leczenia i co 6 miesięcy przez pierwszych 12 miesięcy terapii, a następnie co roku. Zalecane jest monitorowanie aktywności fosfataz alkalicznych w osoczu, a także stężenia wapnia, parathormonu (PTH) i kreatyniny co 6 miesięcy (co 3 miesiące u dzieci w wieku 1–2 lat) lub zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Proponuje się monitorowanie stężenia wapnia i fosforanów w moczu co 3 miesiące. Hiperfosfatemia Należy monitorować stężenie fosforanów w surowicy na czczo, ze względu na ryzyko hiperfosfatemii. Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Zalecane jest okresowe przeprowadzanie pomiarów poposiłkowego stężenia fosforanów w surowicy. Aby zapobiec hiperfosfatemii, leczenie burosumabem należy przerwać u pacjentów z osteomalacją onkogeniczną leczonych z powodu nowotworu pierwotnego. Leczenie burosumabem należy wznowić tylko wtedy, gdy stężenie fosforanów w surowicy pacjenta pozostaje poniżej dolnej granicy normy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie parathormonu w surowicy W czasie leczenia z zastosowaniem burosumabu u niektórych pacjentów z XLH obserwowano także przypadki wzrostu stężenia parathormonu w surowicy. Zalecane są okresowe pomiary stężenia parathormonu w surowicy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Podanie burosumabu może skutkować miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia. U każdego pacjenta doświadczającego ciężkich reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne. Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości konieczne jest przerwanie stosowania burosumabu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia farmakologicznego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 15,30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 30,61 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie burosumabu z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D jest przeciwwskazane, gdyż może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia hiperfosfatemii i hiperkalcemii (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność, stosując burosumab w skojarzeniu z produktami leczniczymi z grupy kalcymimetyków (tj. lekami, które naśladują działanie wapnia na tkanki, przez aktywację receptora wapniowego). Równoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie było przedmiotem badań klinicznych i może potencjalnie prowadzić do zaostrzenia hipokalcemii.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania burosumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Burosumab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy burosumab/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie burosumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu burosumabu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących płodności z zastosowaniem burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Burosumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu burosumabu mogą wystąpić zawroty głowy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami leku u dzieci i młodzieży z XLH w trakcie badań klinicznych według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 214 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa) były: kaszel (55%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (54%), gorączka (50%), ból głowy (48%), wymioty (46%), ból kończyny (42%), ropień zęba (40%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), biegunka (27%), nudności (21%), wysypka (20%), zaparcie (12%) i próchnica zębów (11%). Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami produktu leczniczego w trakcie badań klinicznych u osób dorosłych z XLH i u osób dorosłych z TIO, według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 300 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa), były: ból pleców (30%), reakcje w miejscu podania (29%), ból głowy (28%), zakażenie zęba (28%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), kurcze mięśni (18%), zespół niespokojnych nóg (16%), zawroty głowy (16%) i zaparcia (13%) (patrz punkt 4.4 oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymieniono w Tabeli 1 (XLH, dzieci i młodzież) i Tabeli 2 (XLH i TIO, dorośli). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. W Tabeli 1 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat, obserwowane w badaniach klinicznych (N=120) i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Ropień zęba1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel2
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Bardzo często	Zawroty głowy3
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty Nudności Biegunka ZaparciePróchnica zębów
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni
Bardzo często	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia5 Gorączka
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężeniawitaminy D6
Nieznana	Podwyższone stężenie fosforanów we krwi7

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

1 Ropień zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Kaszel obejmuje: kaszel i kaszel z odkrztuszaniem . 3. Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy i wysiłkowe zawroty głowy . 4. Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniowatą, uogólnioną wysypkę, wysypkę ze świądem, wysypkę grudkowo-plamistą i wysypkę krostkową . 5. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, plamę w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia . 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje: niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D . 7. Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u dorosłych (N=203) z XLH (N=176) i TIO (N=27)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie zęba1
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy2
Bardzo często	Zawroty głowy
Bardzo często	Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Bardzo często	Kurcze mięśni

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia4
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężenia witaminy D5
Często	Podwyższone stężeniefosforanów we krwi6

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

1 Zakażenie zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Ból głowy obejmuje : ból głowy i dyskomfort w obrębie głowy . 3. Wysypka obejmuje: wysypkę oraz wysypkę grudkową i wysypkę rumieniową. 4. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, skazę w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia. 5. Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje : niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D. 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje miejscowe (np. pokrzywka, rumień, wysypka, obrzęk, zasinienie, ból, świąd i krwiak w miejscu wstrzyknięcia) występowały w miejscu wstrzyknięcia. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, u około 54% pacjentów wystąpiła reakcja w miejscu wstrzyknięcia, według danych z badań klinicznych. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, występowały w ciągu 1 doby od podania produktu leczniczego, na ogół trwały 1–3 dni, nie wymagały leczenia i ustępowały niemal we wszystkich przypadkach. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, nie wymagały leczenia i przemijały niemal we wszystkich przypadkach.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 12% w obu grupach terapeutycznych: otrzymujących burosumab i placebo (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rumień, wysypka, zasinienie, ból, świąd i krwiak). U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych wynosiła 22% (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia). Nadwrażliwość Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje nadwrażliwości (np. reakcje w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, pokrzywka, obrzęk twarzy, zapalenie skóry itd.) zgłaszano u 39% dzieci i młodzieży, według danych z badań klinicznych. Wszystkie zgłaszane reakcje miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje nadwrażliwości miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania potencjalnych reakcji nadwrażliwości była podobna (6%) u osób dorosłych leczonych burosumabem i u otrzymujących placebo. U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji nadwrażliwości (wysypka, wysypka polekowa i nadwrażliwość), według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 30%. Obniżenie stężenia witaminy D Dzieci i młodzież z XLH: Po rozpoczęciu leczenia burosumabem u około 8% dzieci i młodzieży obserwowano zmniejszenie stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy, prawdopodobnie z powodu nasilonej przemiany do aktywnej 1,25-dihydroksywitaminy D. Poprzez uzupełnianie nieaktywnej postaci witaminy D stężenia w osoczu były z powodzeniem przywracane do wartości prawidłowych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Hiperfosfatemia Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u 9 (13,2%) uczestników w grupie otrzymującej burosumab co najmniej raz zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy; u 5 z tych 9 osób konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. Po włączeniu burosumabu w otwartym okresie kontynuacji leczenia u 8 (12,1%) w grupie placebo → burosumab zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy. U 4 z tych 8 uczestników konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. U wszystkich pacjentów spełniających kryteria określone w protokole zmniejszono dawkę o 50%. U jednego pacjenta (1%) konieczne było drugie zmniejszenie dawki z powodu utrzymującej się hiperfosfatemii. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki hiperfosfatemii, które leczono przez zmniejszenie dawki.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Zespół niespokojnych nóg Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u około 12% pacjentów w grupie otrzymującej burosumab i 8% w grupie placebo zaobserwowano pogorszenie przebiegu obecnego na początku badania zespołu niespokojnych nóg lub nowe wystąpienie zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Immunogenność: Dzieci i młodzież z XLH Ogółem częstość występowania przeciwciał specyficznych względem leku (ADA) ukierunkowanych na burosumab u dzieci i młodzieży leczonych burosumabem, według danych z badań klinicznych, wynosiła 10%. Częstość występowania neutralizujących ADA u dzieci i młodzieży wynosiła 3%.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Osoby dorosłe z XLH i TIO: Częstość występowania pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność ADA w stosunku do burosumabu w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych uczestników z XLH lub TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 15%. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły neutralizujące ADA. Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z TIO Dane dotyczące dzieci i młodzieży z TIO nie są dostępne (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania burosumabu. Burosumab podawano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z XLH i nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc., przy czym dawka maksymalna wynosiła 90 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z XLH nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 1,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 128 mg co 4 tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z TIO nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 184 mg co 4 tygodnie. Leczenie W przypadku przedawkowania zaleca się przerwanie stosowania burosumabu i monitorowanie odpowiedzi biochemicznej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach kości, inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX05. Mechanizm działania Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG1), które wiąże się z czynnikiem wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), hamując jego aktywność. W wyniku hamowania FGF23 burosumab zwiększa kanalikowe wchłanianie zwrotne fosforanów w nerkach oraz stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D w surowicy. Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży z XLH Badanie UX023-CL301 W badaniu UX023-CL301 z udziałem dzieci i młodzieży 61 pacjentów w wieku od 1 do 12 lat (56% płci żeńskiej; 44% płci męskiej, wiek w momencie podania pierwszej dawki: średnia (SD): 6,3 (3,31) roku) zrandomizowano do grupy otrzymującej burosumab (n=29) lub do grupy aktywnej kontroli (n=32; fosforany i aktywna postać witaminy D doustnie).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie włączenia od badania wszyscy pacjenci musieli być uprzednio poddawani leczeniu fosforanami i aktywną postacią witaminy D podawanymi doustnie przez co najmniej 6 miesięcy. U wszystkich pacjentów potwierdzono w badaniach radiograficznych obecność choroby kości spowodowanej przez XLH (punktacja w skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy) ≥2). Podawanie burosumabu rozpoczynano w dawce 0,8 mg/kg co 2 tygodnie i zwiększano ją do 1,2 mg/kg w przypadku niewystarczającej odpowiedzi, określanej na podstawie pomiarów stężenia fosforanów w surowicy na czczo. Pacjenci zrandomizowani do grupy aktywnej kontroli otrzymywali w ciągu doby dawki wielokrotne doustnych fosforanów i aktywnej postaci witaminy D. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana stopnia ciężkości krzywicy w tygodniu 40., oceniana według punktacji w skali Radiographic Global Impression of change (RGI-C, skala ogólnego wrażenia zmiany według badań radiograficznych), w grupie otrzymującej burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skala RGI-C jest względną skalą oceny porównującą krzywicę u pacjenta przed leczeniem i po zastosowaniu leczenia, z oceną w 7-punktowej skali porządkowej tych samych nieprawidłowości, które oceniano za pomocą RSS (jak opisano poniżej). Wyniki mieszczą się w zakresie od -3 (oznacza ciężkie pogorszenie krzywicy) do +3 (oznacza całkowite wyleczenie z krzywicy). Ciężkość krzywicy u dzieci i młodzieży mierzono z zastosowaniem skali RSS, radiograficznej metody oceny w oparciu o stopień postrzępienia przynasad, wklęsłość i odsetek płytki wzrostu dotkniętej chorobą. W badaniu UX023-CL201 wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Wszyscy pacjenci (n=61) ukończyli 64-tygodniowy okres randomizowanego leczenia. U żadnego pacjenta nie zmniejszano dawki, a u 8 (28%) pacjentów leczonych burosumabem zwiększono dawkę do 1,2 mg/kg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 51 pacjentów przeszło do okresu przedłużenia leczenia; 26 pacjentów w grupie aktywnej kontroli→grupa burosumabu i 25 pacjentów w grupie burosumabu→ grupa burosumabu. Pacjenci ci byli leczeni burosumabem przez okres do 124 tygodni. Wyniki oceny pierwszorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności W tygodniu 40. obserwowano szybsze gojenie krzywicy w grupie pacjentów otrzymujących leczenie burosumabem w porównaniu z grupą aktywnej kontroli i ten efekt utrzymywał się do tygodnia 64., jak przedstawiono na rycinie 1. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Rycina 1: Skala ogólnego wrażenia RGI-C Global Score (średnia ± SE) – pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w tygodniu 40. i 64. (populacja pełnej analizy)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności Kluczowe wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności dla tygodni 40 i 64 przedstawiono w tabeli 3. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Tabela 3: Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Tydzień	Grupa aktywnej kontroli Średnianajmniejszych kwadratów (błąd standardowy [ang. standard error,SE])	Burosumab Średnia najmniejszych kwadratów (SE)	Różnica (grupa otrzymująca burosumab – grupa aktywnej kontroli)
Zniekształcenie kończyny dolnej; ocena według skali RGI-C(model GEE)	40	+0,22 (0,080)	+0,62 (0,153)	+0,40 [95% CI:0,07; 0,72]p = 0,0162
64	+0,29 (0,119)	+1,25 (0,170)	+0,97 [95%CI:+0,57; +1,37]p < 0,0001
	Początek	-2,05 (0,87)	-2,32 (1,17)
	badania
	40a	+0,03 (0,031)	+0,16 (0,052)	+0,12 [95% CI:
Wzrost; wskaźnik				0,01; 0,24]
Z-score				p = 0,0408
	64b	+0,02 (0,035)	+0,17 (0,066)	+0,14 [95% CI:
				0,00; 0,29]
				p = 0,0490
	Początek	3,19 (1,141)	3,17 (0,975)
	badania
Stopień ciężkości krzywicy, całkowita punktacja w skali RSS	40a	-0,72 (0,162)	-2,08 (0,104)	-1,34 [95%CI: -1,74; -0,94]p < 0,0001
64b	-1,01 (0,151)	-2,23 (0,117)	-1,21 [95%
				CI: -1,59; -0,83]
				p < 0,0001
	Początek	523 (154)	511 (125)
	badania
	40a	489 (189)	381 (99)	-97 [95%
ALP (U/l) w surowicy				CI: -138, -56]p < 0,0001
	64b	495 (182)	337 (86)	-147 [95%
				CI: -192, -102]
				p < 0,0001
	Początek	450 (106)	385 (86)
	badania
Sześciominutowy test	40a	+4 (14)	+47 (16)	+43 [95%
marszu (m)				CI: -0,3; 87];
				p = 0,0514
	64b	+29 (17)	+75 (13)	+46 [95% CI: 2,
				89]; p = 0,0399

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a: zmiana od początku badania do tygodnia 40. w modelu ANCOVA. b: zmiana od początku badania do tygodnia 64. w modelu GEE. Stężenie fosforanów w surowicy Na każdej wizycie związanej z badaniem, podczas której oceniano stężenie fosforanów w surowicy w obydwu grupach, zmiany stężenia fosforanów w surowicy od początku badania były większe w grupie pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli (p < 0,0001; model GEE) (rycina 2). Rycina 2: Stężenie fosforanów w surowicy i zmiana od początku badania (mg/dl) (średnia ± SE) według grup leczenia (analiza farmakodynamiki) Uwaga: Linia przerywana na rycinie oznacza dolną granicę zakresu referencyjnego prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy; 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie przedłużenia leczenia (tydzień 66. do 140.) przedłużonego leczenie burosumabem w obu grupach (burosumab→burosumab (n=25) i grupa aktywnej kontroli→burosumab (n=26), wyniki utrzymywały się. Badanie UX023-CL201 W badaniu UX023-CL201 z udziałem dzieci i młodzieży 52 pacjentów w wieku 5–12 lat (średnia: 8,5 roku; odchylenie standardowe (ang. standard deviation , SD): 1,87) z XLH poddawano leczeniu przez początkowy okres wynoszący 64 tygodnie. Pacjenci otrzymywali lek co dwa tygodnie lub co cztery tygodnie. Po tym okresie następowały dwa okresy przedłużenia leczenia, z dawkowaniem co dwa tygodnie u wszystkich pacjentów, z czego pierwszy okres trwał do 96 tygodni (łącznie 160 tygodni), a kolejny okres do 56 tygodni na potrzeby analizy bezpieczeństwa stosowania. Niemal wszyscy pacjenci mieli na początku badania krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz otrzymywali doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 7 (2,4) lat.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Taka konwencjonalna terapia była przerywana na 2–4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Dawkę burosumabu dostosowywano do uzyskania docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo w zakresie 3,50-5,02 mg/dl (1,13-1,62 mmol/l). W pierwszych 64 tygodniach 26 z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 4 tygodnie. Dwudziestu sześciu z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 2 tygodnie w średniej dawce (min., maks.) wynoszącej odpowiednio 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) i 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg mc. w tygodniach 16., 40. i 64., do dawki maksymalnej 2,0 mg/kg mc. Stosowanie burosumabu skutkowało wzrostem stężenia fosforanów w surowicy oraz maksymalnej resorpcji kanalikowej fosforanów TmP/GFR. W grupie otrzymującej burosumab co dwa tygodnie średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wzrosło z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na początku badania do 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) w tygodniu 40.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i utrzymało się do tygodnia 64 na poziomie 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Podwyższone stężenie fosforanów w surowicy utrzymywało się do tygodnia 160. (n=52). Aktywność fosfatazy alkalicznej Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy na początku badania wynosiła 459 (105) j./l i spadła do 369 (76) j./l w tygodniu 64. (-19,6%, p < 0,0001); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność ALP w surowicy utrzymywała się do tygodnia 160. Zawartość pochodzącej z kości fosfatazy alkalicznej (ang. bone-derived serum alkaline phosphatase , BALP) w surowicy na początku badania wynosiła 165 (52) μg/l [średnia (SD)] i 115 (31) μg/l w tygodniu 64. (średnia zmiana: -28,5%); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność BALP utrzymywała się do tygodnia 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu UX023-CL201 ciężkość krzywicy dziecięcej mierzono z zastosowaniem skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy), jak opisano powyżej. Wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Jako uzupełnienie oceny RSS zastosowano punktację w skali RGI-C. Podsumowanie wyników przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Odpowiedź krzywicy na leczenie u dzieci w wieku 5–12 lat otrzymujących burosumab w badaniu UX023-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Czas stosowania burosumabu(tydzień)	Wielkość efektu
Co 2 tygodnie (N = 26)	Co 4 tygodnie (N = 26)
Wynik całkowity w skali RSSPoczątkowa średnia (SD) Średnia najmniejszych kwadratów (błąd standardowy[ang. standard error, SE])zmiany wyniku całkowitego od początku badaniaa (obniżony wynik w skali RSS oznacza poprawę w zakresie ciężkości krzywicy)	40	1,92 (1,2)-1,06 (0,100)(p < 0,0001)	1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001)
64	-1,00 (0,1) (p < 0,0001)	-0,84 (0,1) (p < 0,0001)
Ogólny wynik w skali RGI-C Średnia najmniejszych kwadratów (SE)a wyniku(wartość dodatnia oznaczapoprawę stanu)	40	+1,66 (0,1) (p < 0,0001)	+1,47 (0,1) (p < 0,0001)
64	+1,56 (0,1) (p < 0,0001)	+1,58 (0,1) (p < 0,0001)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a) Oszacowane wartości średniej najmniejszych kwadratów i wartości p pochodzą z uogólnionego modelu równania estymacji uwzględniającego początkowy wynik w skali RSS, wizyty, schemat leczenia oraz ich interakcje. Badanie UX023-CL205 W badaniu UX023-CL205 z udziałem dzieci i młodzieży burosumab oceniano u 13 chorych na XLH w wieku od 1 do 4 lat (średnia: 2,9 roku; SD: 1,1) w 64-tygodniowym okresie leczenia. Dwunastu pacjentów kontynuowało leczenie burosumabem przez dodatkowych 96 tygodni w okresie przedłużenia leczenia, czyli łącznie przez maksymalnie 160 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli na początku krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych, a 12 pacjentów otrzymywało doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 16,7 (14,4) miesiąca. Terapię konwencjonalną przerywano 2–6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co dwa tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy na czczo wzrosło z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na początku badania do 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) w tygodniu 40. Podwyższony poziom utrzymywał się do tygodnia 160. Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy wynosiła 549 (193,8) j./l na początku badania i spadła do 335 (87,6) j./l w tygodniu 40. (średnia zmiana: -36,3%). Obniżona całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy utrzymywała się w okresie długoterminowego leczenia do tygodnia 160. Rickets Severity Score (RSS) Średni całkowity wynik w skali RSS uległ poprawie z 2,92 (1,367) na początku badania do 1,19 (0,522) w tygodniu 40, co odpowiada zmianie średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania wynoszącej -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Wynik w skali RSS utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) Po 40 tygodniach leczenia z zastosowaniem burosumabu średnia najmniejszych kwadratów (SE) ogólnego wyniku w skali RGI-C wynosiła +2,21 (0,071) u wszystkich 13 pacjentów (p < 0,0001) wykazujących poprawę stanu krzywicy. Wszystkich 13 pacjentów uznano za osoby wykazujące odpowiedź według skali RGI-C, co definiowano jako ogólny wynik w skali RGI-C ≥ +2,0. Ogólny wynik w skali RGI-C utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań burosumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna u osób dorosłych z XLH Badanie UX023-CL303 Badanie UX023-CL303 to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 134 osób dorosłych z XLH.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało trwającą 24 tygodnie fazę leczenia kontrolowanego placebo, po której następował 24-tygodniowy okres leczenia metodą otwartej próby, w czasie którego wszyscy pacjenci otrzymywali burosumab. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Burosumab podawano w dawce 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była normalizacja stężenia fosforanów w surowicy w 24-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wynik dotyczący najgorszego bólu w skali Brief Pain Inventory (BPI, krótka skala oceny bólu) oraz sztywność i sprawność fizyczną mierzone za pomocą wskaźnika Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC, wskaźnik choroby zwyrodnieniowej stawów Uniwersytetów Western Ontario i McMaster).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjne punkty końcowe obejmowały wygojenie złamania i pseudozłamania, entezopatie, sześciominutowy test marszu, wynik dotyczący wpływu bólu w skali BPI, wynik dotyczący najgorszego zmęczenia w skali Brief Fatigue Inventory (BFI, krótka skala oceny zmęczenia ) oraz wynik dotyczący ogólnego zmęczenia w skali BFI. W momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 19–66 lat), a 35% stanowili mężczyźni. W drodze randomizacji 66 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej placebo, a 68 do grupy otrzymującej burosumab; na początku badania średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wynosiło odpowiednio 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] i 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] w grupie placebo i grupie otrzymującej burosumab. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego większy odsetek pacjentów leczonych burosumabem osiągnął do tygodnia 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej dolnej granicy normy (DGN) niż miało to miejsce w grupie placebo (tabela 5 i rycina 3). Tabela 5: Odsetek osób dorosłych osiągających średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej DGN w połowie okresu dawkowania w badaniu UX023-CL303 (okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N = 66)	Burosumab (N = 68)
Uzyskanie średniego stężenia fosforanów w surowicypowyżej DGN mierzonego w połowie okresów dawkowania do tygodnia 24. — n (%)	7,6% (5/66)	94,1% (64/68)
95% CI	(3,3; 16,5)	(85,8; 97,7)
Wartość pa		< 0,0001

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości 95% CI zostały obliczone metodą Wilsona. a Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dotyczącego związku między osiągnięciem pierwszorzędowego punktu końcowego a grupą terapeutyczną, z korektą względem stratyfikacji zastosowanej w czasie randomizacji. Rycina 3: Średnie (± SE) maksymalne stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl [mmol/l]) 0 (0,00)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ból, sprawność fizyczna i sztywność w ocenie pacjenta W zakresie zmiany od początku badania do tygodnia 24. wykazano większą różnicę w przypadku burosumabu względem placebo w odniesieniu do bólu (BPI), sprawności fizycznej (wskaźnik WOMAC) i sztywności (wskaźnik WOMAC) w ocenie pacjenta. Średnia (SE) różnica między grupami terapeutycznymi (burosumab-placebo) osiąga istotność statystyczną w odniesieniu do sztywności wg wskaźnika WOMAC w tygodniu 24. Szczegółowe informacje przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Zmiany wyników bólu, sprawności fizycznej i sztywności w ocenie pacjenta od początku badania do tygodnia 24. oraz analiza różnicy w tygodniu 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Burosumab
	N = 66	N = 68
Najgorszy ból wg skali BPIa
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania	-0,32 (0,2)	-0,79 (0,2)
[95% CI]	[-0,76; 0,11]	[-1,20; -0,37]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-0,5 (0,28)
Wartość p	0,0919c
Sprawność fizyczna wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+1,79 (2,7)[-3,54; 7,13]	-3,11 (2,6)[-8,12; 1,89]

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica średniej najmniejszych kwadratów (SE)	-4,9 (2,5)
Wartość p	0,0478c
Sztywność wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+0,25 (3,1)[5,89; 6,39]	-7,87 (3,0)[-13,82; -1,91]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-8,12 (3,2)
Wartość p	0,0122
aPozycja skali BPI dotycząca najgorszego bólu może przyjmować wartość od 0 (brak bólu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia ból).bPozycje wskaźnika WOMAC dotyczące sprawności fizycznej i bólu mogą przyjmować wartości od 0 (najlepszy stan zdrowia) do 100 (najgorszy stan zdrowia).cNieistotna po zastosowaniu procedury Hochberga.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu Ten test wysiłkowy prowadzono u wszystkich pacjentów na początku badania oraz w tygodniach 12., 24., 36. i 48. (różnica średniej najmniejszych kwadratów zmiany od początku badania, burosumab → placebo; tabela 7). Poprawa utrzymywała się do tygodnia 48., a pokonany dystans zwiększył się z 357 m na początku badania do 393 m w tygodniu 48. U pacjentów, u których zmieniono placebo na burosumab, osiągnięto podobną poprawę po 24 tygodniach leczenia. Tabela 7: Dystans (SD) w sześciominutowym teście marszu na początku badania i w tygodniu 24.; średnia najmniejszych kwadratów (SE)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu, m (SD)	Placebo	Burosumab
Początek badania	367 (103)	357 (109)
Tydzień 24.	369 (103)	382 (108)
Różnica średniej najmniejszych kwadratów burosumab-placebo (SE)	20 (7,7)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena radiograficzna złamań i pseudozłamań Na początku badania UX023-CL303 prowadzono ocenę kośćca w celu identyfikacji złamań i pseudozłamań związanych z osteomalacją. U 52% (70/134) pacjentów na początku badania występowały aktywne złamania (12%, 16/134) lub aktywne pseudozłamania (47%, 63/134). Po leczeniu burosumabem u większej liczby pacjentów stwierdzono wygojenie złamań i pseudozłamań niż w grupie placebo (rycina 4). W okresie leczenia kontrolowanego placebo do tygodnia 24. pojawiło się 6 nowych złamań lub pseudozłamań u 68 pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z 8 nowymi nieprawidłowościami u 66 pacjentów otrzymujących placebo. Spośród nowych złamań, do których doszło przed tygodniem 48., większość (10/18) była wygojona lub częściowo wygojona na koniec badania. Rycina 4: Odsetek wygojonych aktywnych złamań i pseudozłamań w badaniu UX023-CL303

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badań średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej (suma dla górnej i dolnej ostrogi kości piętowej) wynosiła 5,64 (3,12) cm w grupie otrzymującej burosumab i 5,54 (3,1) cm w grupie placebo. W tygodniu 24. średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej wynosiła 5,90 (3,56) cm w grupie burosumab → burosumab i 4,07 (2,38) cm w grupie placebo → burosumab. W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych obejmujących wyniki wpływu bólu wg skali BPI, najgorszego zmęczenia wg skali BFI i ogólnego zmęczenia wg skali BFI nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi. Histomorfometria kości u osób dorosłych Badanie UX023-CL304 Badanie UX023-CL304 to trwające 48 tygodni otwarte badanie bez grupy kontrolnej z udziałem osób dorosłych z XLH mające na celu ocenę skuteczności burosumabu w zakresie poprawy stanu osteomalacji ustalanej na podstawie oceny histologicznej i histomorfometrycznej bioptatów pobranych z grzebienia biodrowego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 1,0 mg/kg mc. co 4 tygodnie. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Do badania włączono 14 pacjentów, a w momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 25–52 lat), a 43% stanowili mężczyźni. Po 48 tygodniach leczenia w badaniu UX023-CL304 dostępne były sparowane bioptaty od 11 pacjentów. Wyleczenie osteomalacji zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów kwalifikujących się do oceny, na co wskazywało zmniejszenie stosunku objętości osteoidu do objętości kości (ang. osteoid volume/bone volume , OV/BV) ze średniego (SD) wyniku 26,1% (12,4) na początku badania do 11,9% (6,6). Grubość osteoidu (ang. osteoid thickness, O.Th) zmniejszyła się u 11 pacjentów kwalifikujących się do oceny ze średniej (SD) wartości 17,2 (4,1) mikrometrów do 11,6 (3,1) mikrometrów.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów z osteomalacją onkogeniczną Burosumab oceniano w dwóch jednoramiennych badaniach otwartych, do których włączono łącznie 27 dorosłych pacjentów z TIO. Doustne podawanie fosforanów i aktywnych analogów witaminy D odstawiono na 2-10 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab co 4 tygodnie w dawce początkowej wynoszącej 0,3 mg/kg w celu uzyskania stężenia fosforanów w surowicy na czczo od 2,5 do 4,0 mg/dl [0,81 do 1,29 mmol/l]. Do badania UX023T-CL201 włączono 14 dorosłych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem hipofosfatemii związanej z FGF23, wywołanej przez guz nowotworowy, którego nie można było usunąć chirurgicznie lub którego nie można było zlokalizować. Ośmiu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 33 do 68 lat (mediana 59,5 roku). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,83 (0,41) mg/kg w 20. tygodniu, 0,87 (0,49) mg/kg w 48. tygodniu, 0,77 (0,52) mg/kg w 96.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i 0,67 (0,54) mg/kg w 144. tygodniu. Do badania KRN23-002 włączono 13 dorosłych pacjentów z Japonii i Korei Południowej z potwierdzonym rozpoznaniem TIO. Sześciu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 41 do 73 lat (mediana 58,0 lat). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,91 (0,59) mg/kg w 48. tygodniu i 0,96 (0,70) mg/kg w 88. tygodniu. Fosforany w surowicy W obu badaniach burosumab zwiększał średnie stężenia fosforanów w surowicy, które pozostawały stabilne przez cały okres badania, jak pokazano odpowiednio na rycinach 5 i 6. Rycina 5: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu UX023T-CL201 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 144 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) *Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. Rycina 6: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu KRN23-002 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 88 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) * Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. W badaniu UX023T-CL201 stosunek TmP/GFR wzrósł u tych pacjentów ze średniej (SD) wynoszącej 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] w 48. tygodniu i pozostawał stabilny do 144. tygodnia. W badaniu KRN23-002 stosunek TmP/GFR wzrósł ze średniej (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] w 48. tygodniu. Histomorfometria kości W badaniu UX023T-CL201 u 11 pacjentów wykonano sparowane biopsje kości; zmiany oceniano po 48 tygodniach leczenia. Parametry histomorfologii przedstawiono poniżej w Tabeli 8 jako średnią pomiarów zbiorczych na początku badania i w 48.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, a następnie jako średnią względnych zmian pomiarów zindywidualizowanych. Tabela 8: Zmiany parametrów histomorfologicznych w badaniu UX023T-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Średnia pomiarów zbiorczych (SD)	Procentowa zmiana wartości średniej zbiorczej
Początek badania	Tydzień 48
OV/BV (%)	17,6 (19,5)	12,1 (15,4)	-31,3
OS/BS (%)	56,8 (31,0)	56,6 (26,3)	-0,004
O.Th (μm)	16,5 (12,0)	11,3 (9,2)	-31,5

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OV/BV (%) – procent osteoidu w określonej objętości kości OS/BS (%) – procent powierzchni kości utworzonej na określonym obszarze kości O.Th (μm) – szerokość osteoidu Ocena radiograficzna W celu oceny liczby złamań i rzekomych złamań na początku badania i po zakończeniu leczenia do 144. tygodnia przeprowadzono znakowane technetem 99m badania obrazowe całego ciała oraz badania rentgenowskie kośćca. Zarówno na obrazach kości, jak i na zdjęciach rentgenowskich zaobserwowano zmniejszenie liczby złamań i pseudozłamań. Dzieci i młodzież z TIO Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem burosumabem u dzieci i młodzieży z TIO w żadnej grupie wiekowej. Dawkowanie burosumabu u dzieci z TIO ustalono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego burosumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteomalacji onkogenicznej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie burosumabu z miejsc wstrzyknięcia podskórnego do krwiobiegu jest niemal całkowite. Po podaniu podskórnym mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) burosumabu w surowicy wynosi około 7–13 dni. Maksymalne stężenie burosumabu w surowicy (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia burosumabu w surowicy od czasu (ang. area under the curve , AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,1–2,0 mg/kg mc. Dystrybucja U chorych na XLH obserwowana objętość dystrybucji burosumabu jest bliska objętości osocza, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową. Metabolizm Jako natywna immunoglobulina burosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, więc jego wydalanie z udziałem mechanizmów metabolizmu wątrobowego jest mało prawdopodobne.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Można się spodziewać, że metabolizm i eliminacja tego związku będą następowały w szlakach klirensu immunoglobulin, skutkując degradacją do niewielkich peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Ze względu na wielkość cząsteczki burosumabu, nie oczekuje się jego wydalania w postaci niezmienionej. Klirens burosumabu zależy od masy ciała i według szacunków wynosi 0,290 l/dobę i 0,136 l/dobę odpowiednio u typowej osoby dorosłej (70 kg) i dziecka (30 kg) z XLH, natomiast okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) w surowicy mieści się w zakresie około 16–19 dni. Biorąc pod uwagę szacunkowe wartości t 1/2 , szacowany czas do osiągnięcia plateau ekspozycji w stanie stacjonarnym wynosi około 67 dni. Po podaniu dawek wielokrotnych u dzieci i młodzieży obserwowane minimalne stężenie w surowicy ustabilizowało się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Burosumab charakteryzuje się niezmienną w czasie farmakokinetyką, która wykazuje liniową zależność od dawki w zakresie dawek podskórnych 0,1–2,0 mg/kg mc. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W przypadku podskórnej drogi podania u pacjentów z XLH i TIO obserwuje się bezpośrednią zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną między stężeniem burosumabu w surowicy i wzrostem stężenia fosforanów w surowicy, a zależność tę dobrze opisuje model E max /EC 50 . Stężenia burosumabu i fosforanów w surowicy oraz wartość TmP/GFR rosły i malały równolegle, osiągając wartości maksymalne w przybliżeniu w tym samym punkcie czasowym po podaniu każdej dawki, co przemawia za bezpośrednią zależnością farmakokinetyczno-farmakodynamiczną. Wartość AUC w odniesieniu do zmiany względem wartości początkowej stężenia fosforanów w surowicy, TmP/GFR i stężenia 1,25(OH) 2 D rosła w sposób liniowy wraz ze wzrostem AUC burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży Dzieci i młodzież z TIO Dawka początkowa burosumabu u dzieci i młodzieży z TIO jest oparta na symulacjach i modelach populacyjnych PK/PD, które wskazują, że według przewidywań dawka początkowa 0,4 mg/kg co 2 tygodnie u dzieci w wieku 1–12 lat i 0,3 mg/kg co 2 tygodnie u młodzieży w wieku 13–17 lat spowoduje, że pewien odsetek dzieci i młodzieży z TIO osiągnie prawidłowe stężenie fosforanów w surowicy. Dawki można zwiększać do maksymalnie 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (najwyższa symulowana dawka). Nie zaobserwowano istotnej różnicy we właściwościach farmakodynamicznych lub farmakodynamicznych u dzieci i młodzieży w porównaniu z tymi właściwościami w populacji osób dorosłych. Klirens i objętość dystrybucji burosumabu zależą od masy ciała.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Populacyjne analizy farmakokinetyczne z wykorzystaniem danych na temat dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych z XLH i osób dorosłych z TIO wskazywały, że wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, początkowe stężenie albumin w surowicy, początkowa aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy, początkowa aktywność aminotransferazy alaninowej w surowicy ani początkowy klirens kreatyniny ≥ 49,9 ml/min nie były istotnymi czynnikami predykcyjnymi farmakokinetyki burosumabu. Według analizy farmakokinetyki populacyjnej parametry farmakokinetyczne burosumabu były podobne u pacjentów z XLH i TIO. Poposiłkowy wpływ na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy Wpływ burosumabu na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy oceniano w dwóch badaniach cząstkowych (badania UX023-CL301 i UX023-CL303) z udziałem 13 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku > 3 lat) i 26 pacjentów dorosłych (w wieku 24–65 lat).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanów i wapnia w surowicy mierzono na koniec okresu leczenia u dzieci i młodzieży oraz w połowie okresu leczenia u osób dorosłych. Próbki krwi pobierano po okresie niejedzenia i ponownie po upływie 1– 2 godzin od spożycia standaryzowanego posiłku. Leczenie burosumabem nie powodowało poposiłkowego przekroczenia właściwej dla wieku górnej granicy normy stężenia fosforanów w surowicy ani stężenia wapnia w surowicy u żadnego uczestnika badań cząstkowych wśród dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obserwowano działania niepożądane w badaniach nieklinicznych na zdrowych zwierzętach przy ekspozycji skutkującej stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym granicę normy. Działania te były zgodne z nadmierną odpowiedzią na hamowanie FGF23 występującego w prawidłowym stężeniu, skutkującą suprafizjologicznym wzrostem stężenia fosforanów w surowicy powyżej górnej granicy normy. Badania prowadzone na królikach oraz dorosłych i młodocianych małpach cynomolgus wykazały przypadki zależnego od dawki wzrostu stężenia fosforanów i 1,25(OH) 2 D w surowicy, co potwierdza działanie farmakologiczne burosumabu u tych gatunków. W niektórych przypadkach u zdrowych zwierząt obserwowano mineralizację ektopową wielu tkanek i narządów (np. nerek, serca, płuc, aorty) i powiązane z nimi wtórne następstwa (np. wapnicę nerek) w wyniku hiperfosfatemii, przy dawkach burosumabu skutkujących stężeniem fosforanu w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W mysim modelu XLH obserwowano istotne obniżenie częstości występowania mineralizacji ektopowej przy równoważnych stężeniach fosforanów w surowicy, co wskazuje, że ryzyko mineralizacji jest mniejsze w obecności nadmiaru FGF23. Wpływ na kości obserwowany u dorosłych i młodocianych małp obejmował zmiany w markerach metabolizmu kości, wzrost grubości i gęstości kości korowej, wzrost gęstości całkowitej tkanki kostnej oraz grubienie kości długich. Zmiany te wynikały z podwyższonego stężenia fosforanów w surowicy, co przy badanych dawkach przyspieszało przebudowę kości, jednocześnie prowadząc do hiperostozy okostnej i zmniejszenia wytrzymałości tkanki kostnej u dorosłych zwierząt, lecz nie u osobników młodocianych. Stosowanie burosumabu nie wpływało na nieprawidłowości w rozwoju kości, ponieważ u młodocianych zwierząt nie zaobserwowano zmian długości kości udowych ani wytrzymałości tkanki kostnej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany w kościach były zgodne z farmakologią burosumabu oraz rolą fosforanów w mineralizacji kości, ich metabolizmie i przebudowie. W trwających do 40 tygodni badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na małpach cynomolgus obserwowano mineralizację sieci jądra/kanalików nasiennych u samców małp. Analiza nasienia nie wykazała jednak zmian. W badaniach tych nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze. W badaniu toksykologicznym dotyczącym wpływu na reprodukcję i rozwój przeprowadzonym u ciężarnych małp cynomolgus obserwowano umiarkowaną mineralizację łożyska u ciężarnych zwierząt otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. burosumabu, a zjawisko to występowało u zwierząt z maksymalnym stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Obserwowano skrócenie czasu trwania ciąży, a tym samym wzrost częstości występowania przedwczesnych porodów u ciężarnych małp przy dawkach ≥ 0,3 mg/kg mc., co odpowiadało ekspozycji na burosumab wynoszącej ≥ 0,875 do 1,39 wielkości stężenia spodziewanego w warunkach klinicznych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Burosumab wykrywano w surowicy pobranej z płodów, co wskazuje, że przenikał on przez łożysko do płodu. Nie stwierdzono dowodów na działanie teratogenne. Nie obserwowano mineralizacji ektopowej u płodów ani potomstwa, a burosumab nie wpływał na wzrost przed- i poporodowy ani przeżywalność potomstwa. W badaniach przedklinicznych obserwowano mineralizację ektopową, najczęściej w nerkach, u zdrowych zwierząt otrzymujących burosumab w dawkach skutkujących stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Nie obserwowano nowych przypadków ani klinicznie istotnego pogorszenia wapnicy nerek lub mineralizacji ektopowej w badaniach klinicznych z udziałem z XLH leczonych burosumabem w celu uzyskania prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna D-sorbitol (E 420) Polisorbat 80 L-metionina Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas przechowywania przez 48 godzin w temperaturze 25°C, pod warunkiem ochrony przed działaniem promieni słonecznych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Fiolka z przezroczystego szkła z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Strzykawka z przezroczystego szkła typu I wyposażona w igłę ze stali nierdzewnej. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły z polipropylenu i elastomeru oraz korkiem tłoka z gumy bromobutylowej laminowanej fluoropolimerem. Różne dawki produktu leczniczego można odróżnić dzięki różnym kolorom tłoka: 10 mg (niebieski), 20 mg (czerwony) i 30 mg (zielony). Wielkość opakowania: jedna ampułko-strzykawka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednokrotnego użycia. Nie należy wstrząsać fiolką przed użyciem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Burosumab należy podawać z zastosowaniem techniki aseptycznej, za pomocą jałowych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo. Płyn powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego. Jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki, nie należy go używać. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy przed wstrzyknięciem burosumabu odczekać 45 minut, aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania burosumabu w ampułko-strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 10 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 20 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mg burosumabu w 0,33 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg burosumabu w 0,67 ml roztworu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 skierowane przeciwko czynnikowi wzrostu fibroblastów 23 (ang. fibroblast growth factor 23 , FGF23). Wytwarza się je metodami inżynierii genetycznej z wykorzystaniem hodowli linii komórkowej wywodzącej się z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 45,91 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 10 mg zawiera 15,30 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 20 mg zawiera 30,61 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 30 mg zawiera 45,91 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcje). Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (ang. X-linked hypophosphataemia , XLH) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat z chorobą kości potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz u osób dorosłych. Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z czynnikiem FGF23 w onkogenicznej osteomalacji związanej z fosfaturowymi guzami mezenchymalnymi, których nie można poddać leczniczej resekcji albo zlokalizować, u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat oraz u osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z metabolicznymi chorobami kości. Dawkowanie Należy przerwać stosowanie doustnych fosforanów i aktywnych analogów witaminy D (np. kalcytriolu) 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Można rozpocząć lub kontynuować zastępowanie lub uzupełnianie witaminy D (w postaci nieaktywnej) zgodnie z lokalnymi wytycznymi, jednocześnie monitorując stężenie wapnia i fosforanów w surowicy. W chwili rozpoczęcia leczenia stężenie fosforanów w surowicy na czczo powinno być poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.3). Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat to 0,8 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 2 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 4 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, można stopniowo zwiększać dawkę o 0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg mc. (dawka maksymalna: 90 mg). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Dla ponownego rozpoczęcia stosowania burosumabu w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, niezbędne jest, aby stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta miało wartość poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Zmiana dawki w wieku 18 lat Dzieci i młodzież w wieku od 1 roku do 17 lat należy leczyć z zastosowaniem powyższych wytycznych dawkowania. W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z XLH Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 1,0 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po poprzedniej dawce burosumabu. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy kontynuować podawanie tej samej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy w ciągu 2 tygodni. Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy pierwotnie stosowanej dawki początkowej do maksymalnej dawki 40 mg, z dawkowaniem co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po dowolnej zmianie dawkowania. Osteomalacja onkogeniczna (ang. tumour-induced osteomalacia , TIO) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat określono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u dzieci z TIO w wieku od 1 roku do 12 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat to 0,4 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,6 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,5 mg/kg (do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg), zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 90 mg co 2 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie. Dawkowanie u młodzieży z TIO w wieku od 13 do 17 lat Zalecana dawka początkowa u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat to 0,3 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 180 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi fosforanów w surowicy pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2- 0,5 mg/kg, zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 2 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy u wszystkich dzieci i młodzieży oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 2 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Leczenie burosumabem w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, można ponownie włączyć, gdy stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta będzie poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć po 2 tygodniach od dostosowania dawki. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu odpowiedniego dla wieku po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Zmiana dawki w wieku 18 lat W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z TIO Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 0,3 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie. Po rozpoczęciu leczenia burosumabem należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo 2 tygodnie po każdej dawce przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie według potrzeb. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy utrzymać tę samą dawkę.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2-0,5 mg/kg do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. W przypadku pacjentów, u których stężenie fosforanów w surowicy nadal pozostaje poniżej dolnej granicy normy, pomimo podawania maksymalnej dawki co 4 tygodnie, poprzednią dawkę można podzielić i podawać co 2 tygodnie, zwiększając stopniowo według potrzeb, jak opisano powyżej, aż do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (maksymalna dawka 180 mg). Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy wcześniej stosowanej dawki podawanej co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po każdej zmianie dawkowania. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Przerwanie leczenia u dzieci, młodzieży i dorosłych z TIO Jeśli pacjent jest poddawany leczeniu pierwotnego guza (tj. resekcji lub radioterapii), leczenie burosumabem należy przerwać. Po zakończeniu leczenia guza pierwotnego należy przed ponownym rozpoczęciem leczenia burosumabem ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli stężenie fosforanów w surowicy pozostaje poniżej dolnej granicy normy, leczenie burosumabem należy wznowić z zastosowaniem pierwotnej dawki początkowej pacjenta. Należy postępować zgodnie z zalecanym schematem dostosowania dawki opisanym powyżej, aby utrzymać stężenie fosforanów w surowicy w prawidłowym zakresie odpowiednim dla wieku. W przypadku wszystkich pacjentów z TIO leczenie należy przerwać, jeśli lekarz prowadzący uzna, że nie obserwuje się znaczącej poprawy biochemicznych lub klinicznych markerów odpowiedzi pomimo podania maksymalnej dawki. Wszyscy pacjenci Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do osiągnięcia stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli jest to konieczne ze względów praktycznych, produkt leczniczy może być podany do 3 dni przed datą lub po dacie zaplanowanego leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent pominie dawkę, należy jak najszybciej wznowić podawanie burosumabu w przepisanej dawce. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Nie prowadzono badań burosumabu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Burosumabu nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z XLH w wieku do jednego roku. Osteomalacja onkogeniczna (TIO) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z TIO w wieku do jednego roku. Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Sposób podawania Do podania podskórnego. Burosumab należy wstrzykiwać w górną część ramienia, brzuch, pośladek lub udo.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Maksymalna objętość produktu leczniczego w pojedynczym wstrzyknięciu wynosi 1,5 ml. Jeśli w dniu podania dawki wymagane jest podanie objętości przekraczającej 1,5 ml, całkowita objętość produktu leczniczego musi zostać podzielona i podana co najmniej w dwóch różnych miejscach wstrzyknięcia. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwych reakcji (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca przygotowania burosumabu do podania, patrz punkt 6.6. W przypadku niektórych pacjentów może być odpowiednie podawanie samodzielne lub przez opiekuna, z użyciem fiolki i (lub) ampułko-strzykawki. Jeśli w najbliższej przyszłości nie są spodziewane zmiany dawki, produkt leczniczy może być podawany przez osobę, która została odpowiednio przeszkolona z technik wstrzykiwania.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Pierwsze samodzielne wstrzyknięcie pierwszej dawki po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki powinno zostać przeprowadzone pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Monitorowanie kliniczne pacjenta, w tym stężenia fosforanów, należy kontynuować zgodnie z zapotrzebowaniem, w sposób opisany poniżej. Szczegółowa „Instrukcja stosowania” przeznaczona dla pacjenta znajduje się na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D (patrz punkt 4.5). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, z powodu ryzyka hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu w dokumentacji pacjenta. Mineralizacja ektopowa Obserwowano przypadki mineralizacji ektopowej, objawiającej się wapnicą nerek, u pacjentów z XLH leczonych doustnie fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D. Należy odstawić te produkty lecznicze na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia burosumabem (patrz punkt 4.2). Monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych wapnicy nerek, np. za pomocą ultrasonografii nerek, jest zalecane na początku leczenia i co 6 miesięcy przez pierwszych 12 miesięcy terapii, a następnie co roku. Zalecane jest monitorowanie aktywności fosfataz alkalicznych w osoczu, a także stężenia wapnia, parathormonu (PTH) i kreatyniny co 6 miesięcy (co 3 miesiące u dzieci w wieku 1–2 lat) lub zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Proponuje się monitorowanie stężenia wapnia i fosforanów w moczu co 3 miesiące. Hiperfosfatemia Należy monitorować stężenie fosforanów w surowicy na czczo, ze względu na ryzyko hiperfosfatemii. Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Zalecane jest okresowe przeprowadzanie pomiarów poposiłkowego stężenia fosforanów w surowicy. Aby zapobiec hiperfosfatemii, leczenie burosumabem należy przerwać u pacjentów z osteomalacją onkogeniczną leczonych z powodu nowotworu pierwotnego. Leczenie burosumabem należy wznowić tylko wtedy, gdy stężenie fosforanów w surowicy pacjenta pozostaje poniżej dolnej granicy normy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie parathormonu w surowicy W czasie leczenia z zastosowaniem burosumabu u niektórych pacjentów z XLH obserwowano także przypadki wzrostu stężenia parathormonu w surowicy. Zalecane są okresowe pomiary stężenia parathormonu w surowicy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Podanie burosumabu może skutkować miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia. U każdego pacjenta doświadczającego ciężkich reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne. Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości konieczne jest przerwanie stosowania burosumabu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia farmakologicznego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 15,30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 30,61 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie burosumabu z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D jest przeciwwskazane, gdyż może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia hiperfosfatemii i hiperkalcemii (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność, stosując burosumab w skojarzeniu z produktami leczniczymi z grupy kalcymimetyków (tj. lekami, które naśladują działanie wapnia na tkanki, przez aktywację receptora wapniowego). Równoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie było przedmiotem badań klinicznych i może potencjalnie prowadzić do zaostrzenia hipokalcemii.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania burosumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Burosumab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy burosumab/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie burosumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu burosumabu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących płodności z zastosowaniem burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Burosumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu burosumabu mogą wystąpić zawroty głowy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami leku u dzieci i młodzieży z XLH w trakcie badań klinicznych według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 214 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa) były: kaszel (55%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (54%), gorączka (50%), ból głowy (48%), wymioty (46%), ból kończyny (42%), ropień zęba (40%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), biegunka (27%), nudności (21%), wysypka (20%), zaparcie (12%) i próchnica zębów (11%). Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami produktu leczniczego w trakcie badań klinicznych u osób dorosłych z XLH i u osób dorosłych z TIO, według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 300 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa), były: ból pleców (30%), reakcje w miejscu podania (29%), ból głowy (28%), zakażenie zęba (28%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), kurcze mięśni (18%), zespół niespokojnych nóg (16%), zawroty głowy (16%) i zaparcia (13%) (patrz punkt 4.4 oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymieniono w Tabeli 1 (XLH, dzieci i młodzież) i Tabeli 2 (XLH i TIO, dorośli). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. W Tabeli 1 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat, obserwowane w badaniach klinicznych (N=120) i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Ropień zęba1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel2
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Bardzo często	Zawroty głowy3
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty Nudności Biegunka ZaparciePróchnica zębów
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni
Bardzo często	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia5 Gorączka
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężeniawitaminy D6
Nieznana	Podwyższone stężenie fosforanów we krwi7

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

1 Ropień zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Kaszel obejmuje: kaszel i kaszel z odkrztuszaniem . 3. Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy i wysiłkowe zawroty głowy . 4. Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniowatą, uogólnioną wysypkę, wysypkę ze świądem, wysypkę grudkowo-plamistą i wysypkę krostkową . 5. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, plamę w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia . 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje: niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D . 7. Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u dorosłych (N=203) z XLH (N=176) i TIO (N=27)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie zęba1
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy2
Bardzo często	Zawroty głowy
Bardzo często	Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Bardzo często	Kurcze mięśni

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia4
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężenia witaminy D5
Często	Podwyższone stężeniefosforanów we krwi6

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

1 Zakażenie zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Ból głowy obejmuje : ból głowy i dyskomfort w obrębie głowy . 3. Wysypka obejmuje: wysypkę oraz wysypkę grudkową i wysypkę rumieniową. 4. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, skazę w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia. 5. Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje : niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D. 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje miejscowe (np. pokrzywka, rumień, wysypka, obrzęk, zasinienie, ból, świąd i krwiak w miejscu wstrzyknięcia) występowały w miejscu wstrzyknięcia. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, u około 54% pacjentów wystąpiła reakcja w miejscu wstrzyknięcia, według danych z badań klinicznych. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, występowały w ciągu 1 doby od podania produktu leczniczego, na ogół trwały 1–3 dni, nie wymagały leczenia i ustępowały niemal we wszystkich przypadkach. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, nie wymagały leczenia i przemijały niemal we wszystkich przypadkach.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 12% w obu grupach terapeutycznych: otrzymujących burosumab i placebo (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rumień, wysypka, zasinienie, ból, świąd i krwiak). U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych wynosiła 22% (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia). Nadwrażliwość Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje nadwrażliwości (np. reakcje w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, pokrzywka, obrzęk twarzy, zapalenie skóry itd.) zgłaszano u 39% dzieci i młodzieży, według danych z badań klinicznych. Wszystkie zgłaszane reakcje miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje nadwrażliwości miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania potencjalnych reakcji nadwrażliwości była podobna (6%) u osób dorosłych leczonych burosumabem i u otrzymujących placebo. U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji nadwrażliwości (wysypka, wysypka polekowa i nadwrażliwość), według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 30%. Obniżenie stężenia witaminy D Dzieci i młodzież z XLH: Po rozpoczęciu leczenia burosumabem u około 8% dzieci i młodzieży obserwowano zmniejszenie stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy, prawdopodobnie z powodu nasilonej przemiany do aktywnej 1,25-dihydroksywitaminy D. Poprzez uzupełnianie nieaktywnej postaci witaminy D stężenia w osoczu były z powodzeniem przywracane do wartości prawidłowych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Hiperfosfatemia Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u 9 (13,2%) uczestników w grupie otrzymującej burosumab co najmniej raz zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy; u 5 z tych 9 osób konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. Po włączeniu burosumabu w otwartym okresie kontynuacji leczenia u 8 (12,1%) w grupie placebo → burosumab zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy. U 4 z tych 8 uczestników konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. U wszystkich pacjentów spełniających kryteria określone w protokole zmniejszono dawkę o 50%. U jednego pacjenta (1%) konieczne było drugie zmniejszenie dawki z powodu utrzymującej się hiperfosfatemii. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki hiperfosfatemii, które leczono przez zmniejszenie dawki.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Zespół niespokojnych nóg Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u około 12% pacjentów w grupie otrzymującej burosumab i 8% w grupie placebo zaobserwowano pogorszenie przebiegu obecnego na początku badania zespołu niespokojnych nóg lub nowe wystąpienie zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Immunogenność: Dzieci i młodzież z XLH Ogółem częstość występowania przeciwciał specyficznych względem leku (ADA) ukierunkowanych na burosumab u dzieci i młodzieży leczonych burosumabem, według danych z badań klinicznych, wynosiła 10%. Częstość występowania neutralizujących ADA u dzieci i młodzieży wynosiła 3%.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Osoby dorosłe z XLH i TIO: Częstość występowania pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność ADA w stosunku do burosumabu w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych uczestników z XLH lub TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 15%. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły neutralizujące ADA. Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z TIO Dane dotyczące dzieci i młodzieży z TIO nie są dostępne (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania burosumabu. Burosumab podawano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z XLH i nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc., przy czym dawka maksymalna wynosiła 90 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z XLH nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 1,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 128 mg co 4 tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z TIO nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 184 mg co 4 tygodnie. Leczenie W przypadku przedawkowania zaleca się przerwanie stosowania burosumabu i monitorowanie odpowiedzi biochemicznej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach kości, inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX05. Mechanizm działania Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG1), które wiąże się z czynnikiem wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), hamując jego aktywność. W wyniku hamowania FGF23 burosumab zwiększa kanalikowe wchłanianie zwrotne fosforanów w nerkach oraz stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D w surowicy. Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży z XLH Badanie UX023-CL301 W badaniu UX023-CL301 z udziałem dzieci i młodzieży 61 pacjentów w wieku od 1 do 12 lat (56% płci żeńskiej; 44% płci męskiej, wiek w momencie podania pierwszej dawki: średnia (SD): 6,3 (3,31) roku) zrandomizowano do grupy otrzymującej burosumab (n=29) lub do grupy aktywnej kontroli (n=32; fosforany i aktywna postać witaminy D doustnie).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie włączenia od badania wszyscy pacjenci musieli być uprzednio poddawani leczeniu fosforanami i aktywną postacią witaminy D podawanymi doustnie przez co najmniej 6 miesięcy. U wszystkich pacjentów potwierdzono w badaniach radiograficznych obecność choroby kości spowodowanej przez XLH (punktacja w skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy) ≥2). Podawanie burosumabu rozpoczynano w dawce 0,8 mg/kg co 2 tygodnie i zwiększano ją do 1,2 mg/kg w przypadku niewystarczającej odpowiedzi, określanej na podstawie pomiarów stężenia fosforanów w surowicy na czczo. Pacjenci zrandomizowani do grupy aktywnej kontroli otrzymywali w ciągu doby dawki wielokrotne doustnych fosforanów i aktywnej postaci witaminy D. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana stopnia ciężkości krzywicy w tygodniu 40., oceniana według punktacji w skali Radiographic Global Impression of change (RGI-C, skala ogólnego wrażenia zmiany według badań radiograficznych), w grupie otrzymującej burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skala RGI-C jest względną skalą oceny porównującą krzywicę u pacjenta przed leczeniem i po zastosowaniu leczenia, z oceną w 7-punktowej skali porządkowej tych samych nieprawidłowości, które oceniano za pomocą RSS (jak opisano poniżej). Wyniki mieszczą się w zakresie od -3 (oznacza ciężkie pogorszenie krzywicy) do +3 (oznacza całkowite wyleczenie z krzywicy). Ciężkość krzywicy u dzieci i młodzieży mierzono z zastosowaniem skali RSS, radiograficznej metody oceny w oparciu o stopień postrzępienia przynasad, wklęsłość i odsetek płytki wzrostu dotkniętej chorobą. W badaniu UX023-CL201 wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Wszyscy pacjenci (n=61) ukończyli 64-tygodniowy okres randomizowanego leczenia. U żadnego pacjenta nie zmniejszano dawki, a u 8 (28%) pacjentów leczonych burosumabem zwiększono dawkę do 1,2 mg/kg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 51 pacjentów przeszło do okresu przedłużenia leczenia; 26 pacjentów w grupie aktywnej kontroli→grupa burosumabu i 25 pacjentów w grupie burosumabu→ grupa burosumabu. Pacjenci ci byli leczeni burosumabem przez okres do 124 tygodni. Wyniki oceny pierwszorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności W tygodniu 40. obserwowano szybsze gojenie krzywicy w grupie pacjentów otrzymujących leczenie burosumabem w porównaniu z grupą aktywnej kontroli i ten efekt utrzymywał się do tygodnia 64., jak przedstawiono na rycinie 1. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Rycina 1: Skala ogólnego wrażenia RGI-C Global Score (średnia ± SE) – pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w tygodniu 40. i 64. (populacja pełnej analizy)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności Kluczowe wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności dla tygodni 40 i 64 przedstawiono w tabeli 3. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Tabela 3: Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Tydzień	Grupa aktywnej kontroli Średnianajmniejszych kwadratów (błąd standardowy [ang. standard error,SE])	Burosumab Średnia najmniejszych kwadratów (SE)	Różnica (grupa otrzymująca burosumab – grupa aktywnej kontroli)
Zniekształcenie kończyny dolnej; ocena według skali RGI-C(model GEE)	40	+0,22 (0,080)	+0,62 (0,153)	+0,40 [95% CI:0,07; 0,72]p = 0,0162
64	+0,29 (0,119)	+1,25 (0,170)	+0,97 [95%CI:+0,57; +1,37]p < 0,0001
	Początek	-2,05 (0,87)	-2,32 (1,17)
	badania
	40a	+0,03 (0,031)	+0,16 (0,052)	+0,12 [95% CI:
Wzrost; wskaźnik				0,01; 0,24]
Z-score				p = 0,0408
	64b	+0,02 (0,035)	+0,17 (0,066)	+0,14 [95% CI:
				0,00; 0,29]
				p = 0,0490
	Początek	3,19 (1,141)	3,17 (0,975)
	badania
Stopień ciężkości krzywicy, całkowita punktacja w skali RSS	40a	-0,72 (0,162)	-2,08 (0,104)	-1,34 [95%CI: -1,74; -0,94]p < 0,0001
64b	-1,01 (0,151)	-2,23 (0,117)	-1,21 [95%
				CI: -1,59; -0,83]
				p < 0,0001
	Początek	523 (154)	511 (125)
	badania
	40a	489 (189)	381 (99)	-97 [95%
ALP (U/l) w surowicy				CI: -138, -56]p < 0,0001
	64b	495 (182)	337 (86)	-147 [95%
				CI: -192, -102]
				p < 0,0001
	Początek	450 (106)	385 (86)
	badania
Sześciominutowy test	40a	+4 (14)	+47 (16)	+43 [95%
marszu (m)				CI: -0,3; 87];
				p = 0,0514
	64b	+29 (17)	+75 (13)	+46 [95% CI: 2,
				89]; p = 0,0399

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a: zmiana od początku badania do tygodnia 40. w modelu ANCOVA. b: zmiana od początku badania do tygodnia 64. w modelu GEE. Stężenie fosforanów w surowicy Na każdej wizycie związanej z badaniem, podczas której oceniano stężenie fosforanów w surowicy w obydwu grupach, zmiany stężenia fosforanów w surowicy od początku badania były większe w grupie pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli (p < 0,0001; model GEE) (rycina 2). Rycina 2: Stężenie fosforanów w surowicy i zmiana od początku badania (mg/dl) (średnia ± SE) według grup leczenia (analiza farmakodynamiki) Uwaga: Linia przerywana na rycinie oznacza dolną granicę zakresu referencyjnego prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy; 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie przedłużenia leczenia (tydzień 66. do 140.) przedłużonego leczenie burosumabem w obu grupach (burosumab→burosumab (n=25) i grupa aktywnej kontroli→burosumab (n=26), wyniki utrzymywały się. Badanie UX023-CL201 W badaniu UX023-CL201 z udziałem dzieci i młodzieży 52 pacjentów w wieku 5–12 lat (średnia: 8,5 roku; odchylenie standardowe (ang. standard deviation , SD): 1,87) z XLH poddawano leczeniu przez początkowy okres wynoszący 64 tygodnie. Pacjenci otrzymywali lek co dwa tygodnie lub co cztery tygodnie. Po tym okresie następowały dwa okresy przedłużenia leczenia, z dawkowaniem co dwa tygodnie u wszystkich pacjentów, z czego pierwszy okres trwał do 96 tygodni (łącznie 160 tygodni), a kolejny okres do 56 tygodni na potrzeby analizy bezpieczeństwa stosowania. Niemal wszyscy pacjenci mieli na początku badania krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz otrzymywali doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 7 (2,4) lat.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Taka konwencjonalna terapia była przerywana na 2–4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Dawkę burosumabu dostosowywano do uzyskania docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo w zakresie 3,50-5,02 mg/dl (1,13-1,62 mmol/l). W pierwszych 64 tygodniach 26 z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 4 tygodnie. Dwudziestu sześciu z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 2 tygodnie w średniej dawce (min., maks.) wynoszącej odpowiednio 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) i 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg mc. w tygodniach 16., 40. i 64., do dawki maksymalnej 2,0 mg/kg mc. Stosowanie burosumabu skutkowało wzrostem stężenia fosforanów w surowicy oraz maksymalnej resorpcji kanalikowej fosforanów TmP/GFR. W grupie otrzymującej burosumab co dwa tygodnie średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wzrosło z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na początku badania do 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) w tygodniu 40.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i utrzymało się do tygodnia 64 na poziomie 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Podwyższone stężenie fosforanów w surowicy utrzymywało się do tygodnia 160. (n=52). Aktywność fosfatazy alkalicznej Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy na początku badania wynosiła 459 (105) j./l i spadła do 369 (76) j./l w tygodniu 64. (-19,6%, p < 0,0001); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność ALP w surowicy utrzymywała się do tygodnia 160. Zawartość pochodzącej z kości fosfatazy alkalicznej (ang. bone-derived serum alkaline phosphatase , BALP) w surowicy na początku badania wynosiła 165 (52) μg/l [średnia (SD)] i 115 (31) μg/l w tygodniu 64. (średnia zmiana: -28,5%); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność BALP utrzymywała się do tygodnia 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu UX023-CL201 ciężkość krzywicy dziecięcej mierzono z zastosowaniem skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy), jak opisano powyżej. Wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Jako uzupełnienie oceny RSS zastosowano punktację w skali RGI-C. Podsumowanie wyników przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Odpowiedź krzywicy na leczenie u dzieci w wieku 5–12 lat otrzymujących burosumab w badaniu UX023-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Czas stosowania burosumabu(tydzień)	Wielkość efektu
Co 2 tygodnie (N = 26)	Co 4 tygodnie (N = 26)
Wynik całkowity w skali RSSPoczątkowa średnia (SD) Średnia najmniejszych kwadratów (błąd standardowy[ang. standard error, SE])zmiany wyniku całkowitego od początku badaniaa (obniżony wynik w skali RSS oznacza poprawę w zakresie ciężkości krzywicy)	40	1,92 (1,2)-1,06 (0,100)(p < 0,0001)	1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001)
64	-1,00 (0,1) (p < 0,0001)	-0,84 (0,1) (p < 0,0001)
Ogólny wynik w skali RGI-C Średnia najmniejszych kwadratów (SE)a wyniku(wartość dodatnia oznaczapoprawę stanu)	40	+1,66 (0,1) (p < 0,0001)	+1,47 (0,1) (p < 0,0001)
64	+1,56 (0,1) (p < 0,0001)	+1,58 (0,1) (p < 0,0001)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a) Oszacowane wartości średniej najmniejszych kwadratów i wartości p pochodzą z uogólnionego modelu równania estymacji uwzględniającego początkowy wynik w skali RSS, wizyty, schemat leczenia oraz ich interakcje. Badanie UX023-CL205 W badaniu UX023-CL205 z udziałem dzieci i młodzieży burosumab oceniano u 13 chorych na XLH w wieku od 1 do 4 lat (średnia: 2,9 roku; SD: 1,1) w 64-tygodniowym okresie leczenia. Dwunastu pacjentów kontynuowało leczenie burosumabem przez dodatkowych 96 tygodni w okresie przedłużenia leczenia, czyli łącznie przez maksymalnie 160 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli na początku krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych, a 12 pacjentów otrzymywało doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 16,7 (14,4) miesiąca. Terapię konwencjonalną przerywano 2–6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co dwa tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy na czczo wzrosło z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na początku badania do 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) w tygodniu 40. Podwyższony poziom utrzymywał się do tygodnia 160. Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy wynosiła 549 (193,8) j./l na początku badania i spadła do 335 (87,6) j./l w tygodniu 40. (średnia zmiana: -36,3%). Obniżona całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy utrzymywała się w okresie długoterminowego leczenia do tygodnia 160. Rickets Severity Score (RSS) Średni całkowity wynik w skali RSS uległ poprawie z 2,92 (1,367) na początku badania do 1,19 (0,522) w tygodniu 40, co odpowiada zmianie średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania wynoszącej -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Wynik w skali RSS utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) Po 40 tygodniach leczenia z zastosowaniem burosumabu średnia najmniejszych kwadratów (SE) ogólnego wyniku w skali RGI-C wynosiła +2,21 (0,071) u wszystkich 13 pacjentów (p < 0,0001) wykazujących poprawę stanu krzywicy. Wszystkich 13 pacjentów uznano za osoby wykazujące odpowiedź według skali RGI-C, co definiowano jako ogólny wynik w skali RGI-C ≥ +2,0. Ogólny wynik w skali RGI-C utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań burosumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna u osób dorosłych z XLH Badanie UX023-CL303 Badanie UX023-CL303 to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 134 osób dorosłych z XLH.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało trwającą 24 tygodnie fazę leczenia kontrolowanego placebo, po której następował 24-tygodniowy okres leczenia metodą otwartej próby, w czasie którego wszyscy pacjenci otrzymywali burosumab. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Burosumab podawano w dawce 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była normalizacja stężenia fosforanów w surowicy w 24-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wynik dotyczący najgorszego bólu w skali Brief Pain Inventory (BPI, krótka skala oceny bólu) oraz sztywność i sprawność fizyczną mierzone za pomocą wskaźnika Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC, wskaźnik choroby zwyrodnieniowej stawów Uniwersytetów Western Ontario i McMaster).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjne punkty końcowe obejmowały wygojenie złamania i pseudozłamania, entezopatie, sześciominutowy test marszu, wynik dotyczący wpływu bólu w skali BPI, wynik dotyczący najgorszego zmęczenia w skali Brief Fatigue Inventory (BFI, krótka skala oceny zmęczenia ) oraz wynik dotyczący ogólnego zmęczenia w skali BFI. W momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 19–66 lat), a 35% stanowili mężczyźni. W drodze randomizacji 66 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej placebo, a 68 do grupy otrzymującej burosumab; na początku badania średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wynosiło odpowiednio 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] i 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] w grupie placebo i grupie otrzymującej burosumab. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego większy odsetek pacjentów leczonych burosumabem osiągnął do tygodnia 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej dolnej granicy normy (DGN) niż miało to miejsce w grupie placebo (tabela 5 i rycina 3). Tabela 5: Odsetek osób dorosłych osiągających średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej DGN w połowie okresu dawkowania w badaniu UX023-CL303 (okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N = 66)	Burosumab (N = 68)
Uzyskanie średniego stężenia fosforanów w surowicypowyżej DGN mierzonego w połowie okresów dawkowania do tygodnia 24. — n (%)	7,6% (5/66)	94,1% (64/68)
95% CI	(3,3; 16,5)	(85,8; 97,7)
Wartość pa		< 0,0001

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości 95% CI zostały obliczone metodą Wilsona. a Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dotyczącego związku między osiągnięciem pierwszorzędowego punktu końcowego a grupą terapeutyczną, z korektą względem stratyfikacji zastosowanej w czasie randomizacji. Rycina 3: Średnie (± SE) maksymalne stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl [mmol/l]) 0 (0,00)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ból, sprawność fizyczna i sztywność w ocenie pacjenta W zakresie zmiany od początku badania do tygodnia 24. wykazano większą różnicę w przypadku burosumabu względem placebo w odniesieniu do bólu (BPI), sprawności fizycznej (wskaźnik WOMAC) i sztywności (wskaźnik WOMAC) w ocenie pacjenta. Średnia (SE) różnica między grupami terapeutycznymi (burosumab-placebo) osiąga istotność statystyczną w odniesieniu do sztywności wg wskaźnika WOMAC w tygodniu 24. Szczegółowe informacje przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Zmiany wyników bólu, sprawności fizycznej i sztywności w ocenie pacjenta od początku badania do tygodnia 24. oraz analiza różnicy w tygodniu 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Burosumab
	N = 66	N = 68
Najgorszy ból wg skali BPIa
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania	-0,32 (0,2)	-0,79 (0,2)
[95% CI]	[-0,76; 0,11]	[-1,20; -0,37]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-0,5 (0,28)
Wartość p	0,0919c
Sprawność fizyczna wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+1,79 (2,7)[-3,54; 7,13]	-3,11 (2,6)[-8,12; 1,89]

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica średniej najmniejszych kwadratów (SE)	-4,9 (2,5)
Wartość p	0,0478c
Sztywność wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+0,25 (3,1)[5,89; 6,39]	-7,87 (3,0)[-13,82; -1,91]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-8,12 (3,2)
Wartość p	0,0122
aPozycja skali BPI dotycząca najgorszego bólu może przyjmować wartość od 0 (brak bólu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia ból).bPozycje wskaźnika WOMAC dotyczące sprawności fizycznej i bólu mogą przyjmować wartości od 0 (najlepszy stan zdrowia) do 100 (najgorszy stan zdrowia).cNieistotna po zastosowaniu procedury Hochberga.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu Ten test wysiłkowy prowadzono u wszystkich pacjentów na początku badania oraz w tygodniach 12., 24., 36. i 48. (różnica średniej najmniejszych kwadratów zmiany od początku badania, burosumab → placebo; tabela 7). Poprawa utrzymywała się do tygodnia 48., a pokonany dystans zwiększył się z 357 m na początku badania do 393 m w tygodniu 48. U pacjentów, u których zmieniono placebo na burosumab, osiągnięto podobną poprawę po 24 tygodniach leczenia. Tabela 7: Dystans (SD) w sześciominutowym teście marszu na początku badania i w tygodniu 24.; średnia najmniejszych kwadratów (SE)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu, m (SD)	Placebo	Burosumab
Początek badania	367 (103)	357 (109)
Tydzień 24.	369 (103)	382 (108)
Różnica średniej najmniejszych kwadratów burosumab-placebo (SE)	20 (7,7)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena radiograficzna złamań i pseudozłamań Na początku badania UX023-CL303 prowadzono ocenę kośćca w celu identyfikacji złamań i pseudozłamań związanych z osteomalacją. U 52% (70/134) pacjentów na początku badania występowały aktywne złamania (12%, 16/134) lub aktywne pseudozłamania (47%, 63/134). Po leczeniu burosumabem u większej liczby pacjentów stwierdzono wygojenie złamań i pseudozłamań niż w grupie placebo (rycina 4). W okresie leczenia kontrolowanego placebo do tygodnia 24. pojawiło się 6 nowych złamań lub pseudozłamań u 68 pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z 8 nowymi nieprawidłowościami u 66 pacjentów otrzymujących placebo. Spośród nowych złamań, do których doszło przed tygodniem 48., większość (10/18) była wygojona lub częściowo wygojona na koniec badania. Rycina 4: Odsetek wygojonych aktywnych złamań i pseudozłamań w badaniu UX023-CL303

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badań średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej (suma dla górnej i dolnej ostrogi kości piętowej) wynosiła 5,64 (3,12) cm w grupie otrzymującej burosumab i 5,54 (3,1) cm w grupie placebo. W tygodniu 24. średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej wynosiła 5,90 (3,56) cm w grupie burosumab → burosumab i 4,07 (2,38) cm w grupie placebo → burosumab. W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych obejmujących wyniki wpływu bólu wg skali BPI, najgorszego zmęczenia wg skali BFI i ogólnego zmęczenia wg skali BFI nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi. Histomorfometria kości u osób dorosłych Badanie UX023-CL304 Badanie UX023-CL304 to trwające 48 tygodni otwarte badanie bez grupy kontrolnej z udziałem osób dorosłych z XLH mające na celu ocenę skuteczności burosumabu w zakresie poprawy stanu osteomalacji ustalanej na podstawie oceny histologicznej i histomorfometrycznej bioptatów pobranych z grzebienia biodrowego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 1,0 mg/kg mc. co 4 tygodnie. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Do badania włączono 14 pacjentów, a w momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 25–52 lat), a 43% stanowili mężczyźni. Po 48 tygodniach leczenia w badaniu UX023-CL304 dostępne były sparowane bioptaty od 11 pacjentów. Wyleczenie osteomalacji zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów kwalifikujących się do oceny, na co wskazywało zmniejszenie stosunku objętości osteoidu do objętości kości (ang. osteoid volume/bone volume , OV/BV) ze średniego (SD) wyniku 26,1% (12,4) na początku badania do 11,9% (6,6). Grubość osteoidu (ang. osteoid thickness, O.Th) zmniejszyła się u 11 pacjentów kwalifikujących się do oceny ze średniej (SD) wartości 17,2 (4,1) mikrometrów do 11,6 (3,1) mikrometrów.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów z osteomalacją onkogeniczną Burosumab oceniano w dwóch jednoramiennych badaniach otwartych, do których włączono łącznie 27 dorosłych pacjentów z TIO. Doustne podawanie fosforanów i aktywnych analogów witaminy D odstawiono na 2-10 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab co 4 tygodnie w dawce początkowej wynoszącej 0,3 mg/kg w celu uzyskania stężenia fosforanów w surowicy na czczo od 2,5 do 4,0 mg/dl [0,81 do 1,29 mmol/l]. Do badania UX023T-CL201 włączono 14 dorosłych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem hipofosfatemii związanej z FGF23, wywołanej przez guz nowotworowy, którego nie można było usunąć chirurgicznie lub którego nie można było zlokalizować. Ośmiu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 33 do 68 lat (mediana 59,5 roku). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,83 (0,41) mg/kg w 20. tygodniu, 0,87 (0,49) mg/kg w 48. tygodniu, 0,77 (0,52) mg/kg w 96.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i 0,67 (0,54) mg/kg w 144. tygodniu. Do badania KRN23-002 włączono 13 dorosłych pacjentów z Japonii i Korei Południowej z potwierdzonym rozpoznaniem TIO. Sześciu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 41 do 73 lat (mediana 58,0 lat). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,91 (0,59) mg/kg w 48. tygodniu i 0,96 (0,70) mg/kg w 88. tygodniu. Fosforany w surowicy W obu badaniach burosumab zwiększał średnie stężenia fosforanów w surowicy, które pozostawały stabilne przez cały okres badania, jak pokazano odpowiednio na rycinach 5 i 6. Rycina 5: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu UX023T-CL201 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 144 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) *Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. Rycina 6: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu KRN23-002 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 88 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) * Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. W badaniu UX023T-CL201 stosunek TmP/GFR wzrósł u tych pacjentów ze średniej (SD) wynoszącej 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] w 48. tygodniu i pozostawał stabilny do 144. tygodnia. W badaniu KRN23-002 stosunek TmP/GFR wzrósł ze średniej (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] w 48. tygodniu. Histomorfometria kości W badaniu UX023T-CL201 u 11 pacjentów wykonano sparowane biopsje kości; zmiany oceniano po 48 tygodniach leczenia. Parametry histomorfologii przedstawiono poniżej w Tabeli 8 jako średnią pomiarów zbiorczych na początku badania i w 48.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, a następnie jako średnią względnych zmian pomiarów zindywidualizowanych. Tabela 8: Zmiany parametrów histomorfologicznych w badaniu UX023T-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Średnia pomiarów zbiorczych (SD)	Procentowa zmiana wartości średniej zbiorczej
Początek badania	Tydzień 48
OV/BV (%)	17,6 (19,5)	12,1 (15,4)	-31,3
OS/BS (%)	56,8 (31,0)	56,6 (26,3)	-0,004
O.Th (μm)	16,5 (12,0)	11,3 (9,2)	-31,5

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OV/BV (%) – procent osteoidu w określonej objętości kości OS/BS (%) – procent powierzchni kości utworzonej na określonym obszarze kości O.Th (μm) – szerokość osteoidu Ocena radiograficzna W celu oceny liczby złamań i rzekomych złamań na początku badania i po zakończeniu leczenia do 144. tygodnia przeprowadzono znakowane technetem 99m badania obrazowe całego ciała oraz badania rentgenowskie kośćca. Zarówno na obrazach kości, jak i na zdjęciach rentgenowskich zaobserwowano zmniejszenie liczby złamań i pseudozłamań. Dzieci i młodzież z TIO Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem burosumabem u dzieci i młodzieży z TIO w żadnej grupie wiekowej. Dawkowanie burosumabu u dzieci z TIO ustalono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego burosumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteomalacji onkogenicznej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie burosumabu z miejsc wstrzyknięcia podskórnego do krwiobiegu jest niemal całkowite. Po podaniu podskórnym mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) burosumabu w surowicy wynosi około 7–13 dni. Maksymalne stężenie burosumabu w surowicy (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia burosumabu w surowicy od czasu (ang. area under the curve , AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,1–2,0 mg/kg mc. Dystrybucja U chorych na XLH obserwowana objętość dystrybucji burosumabu jest bliska objętości osocza, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową. Metabolizm Jako natywna immunoglobulina burosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, więc jego wydalanie z udziałem mechanizmów metabolizmu wątrobowego jest mało prawdopodobne.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Można się spodziewać, że metabolizm i eliminacja tego związku będą następowały w szlakach klirensu immunoglobulin, skutkując degradacją do niewielkich peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Ze względu na wielkość cząsteczki burosumabu, nie oczekuje się jego wydalania w postaci niezmienionej. Klirens burosumabu zależy od masy ciała i według szacunków wynosi 0,290 l/dobę i 0,136 l/dobę odpowiednio u typowej osoby dorosłej (70 kg) i dziecka (30 kg) z XLH, natomiast okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) w surowicy mieści się w zakresie około 16–19 dni. Biorąc pod uwagę szacunkowe wartości t 1/2 , szacowany czas do osiągnięcia plateau ekspozycji w stanie stacjonarnym wynosi około 67 dni. Po podaniu dawek wielokrotnych u dzieci i młodzieży obserwowane minimalne stężenie w surowicy ustabilizowało się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Burosumab charakteryzuje się niezmienną w czasie farmakokinetyką, która wykazuje liniową zależność od dawki w zakresie dawek podskórnych 0,1–2,0 mg/kg mc. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W przypadku podskórnej drogi podania u pacjentów z XLH i TIO obserwuje się bezpośrednią zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną między stężeniem burosumabu w surowicy i wzrostem stężenia fosforanów w surowicy, a zależność tę dobrze opisuje model E max /EC 50 . Stężenia burosumabu i fosforanów w surowicy oraz wartość TmP/GFR rosły i malały równolegle, osiągając wartości maksymalne w przybliżeniu w tym samym punkcie czasowym po podaniu każdej dawki, co przemawia za bezpośrednią zależnością farmakokinetyczno-farmakodynamiczną. Wartość AUC w odniesieniu do zmiany względem wartości początkowej stężenia fosforanów w surowicy, TmP/GFR i stężenia 1,25(OH) 2 D rosła w sposób liniowy wraz ze wzrostem AUC burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży Dzieci i młodzież z TIO Dawka początkowa burosumabu u dzieci i młodzieży z TIO jest oparta na symulacjach i modelach populacyjnych PK/PD, które wskazują, że według przewidywań dawka początkowa 0,4 mg/kg co 2 tygodnie u dzieci w wieku 1–12 lat i 0,3 mg/kg co 2 tygodnie u młodzieży w wieku 13–17 lat spowoduje, że pewien odsetek dzieci i młodzieży z TIO osiągnie prawidłowe stężenie fosforanów w surowicy. Dawki można zwiększać do maksymalnie 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (najwyższa symulowana dawka). Nie zaobserwowano istotnej różnicy we właściwościach farmakodynamicznych lub farmakodynamicznych u dzieci i młodzieży w porównaniu z tymi właściwościami w populacji osób dorosłych. Klirens i objętość dystrybucji burosumabu zależą od masy ciała.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Populacyjne analizy farmakokinetyczne z wykorzystaniem danych na temat dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych z XLH i osób dorosłych z TIO wskazywały, że wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, początkowe stężenie albumin w surowicy, początkowa aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy, początkowa aktywność aminotransferazy alaninowej w surowicy ani początkowy klirens kreatyniny ≥ 49,9 ml/min nie były istotnymi czynnikami predykcyjnymi farmakokinetyki burosumabu. Według analizy farmakokinetyki populacyjnej parametry farmakokinetyczne burosumabu były podobne u pacjentów z XLH i TIO. Poposiłkowy wpływ na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy Wpływ burosumabu na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy oceniano w dwóch badaniach cząstkowych (badania UX023-CL301 i UX023-CL303) z udziałem 13 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku > 3 lat) i 26 pacjentów dorosłych (w wieku 24–65 lat).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanów i wapnia w surowicy mierzono na koniec okresu leczenia u dzieci i młodzieży oraz w połowie okresu leczenia u osób dorosłych. Próbki krwi pobierano po okresie niejedzenia i ponownie po upływie 1– 2 godzin od spożycia standaryzowanego posiłku. Leczenie burosumabem nie powodowało poposiłkowego przekroczenia właściwej dla wieku górnej granicy normy stężenia fosforanów w surowicy ani stężenia wapnia w surowicy u żadnego uczestnika badań cząstkowych wśród dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obserwowano działania niepożądane w badaniach nieklinicznych na zdrowych zwierzętach przy ekspozycji skutkującej stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym granicę normy. Działania te były zgodne z nadmierną odpowiedzią na hamowanie FGF23 występującego w prawidłowym stężeniu, skutkującą suprafizjologicznym wzrostem stężenia fosforanów w surowicy powyżej górnej granicy normy. Badania prowadzone na królikach oraz dorosłych i młodocianych małpach cynomolgus wykazały przypadki zależnego od dawki wzrostu stężenia fosforanów i 1,25(OH) 2 D w surowicy, co potwierdza działanie farmakologiczne burosumabu u tych gatunków. W niektórych przypadkach u zdrowych zwierząt obserwowano mineralizację ektopową wielu tkanek i narządów (np. nerek, serca, płuc, aorty) i powiązane z nimi wtórne następstwa (np. wapnicę nerek) w wyniku hiperfosfatemii, przy dawkach burosumabu skutkujących stężeniem fosforanu w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W mysim modelu XLH obserwowano istotne obniżenie częstości występowania mineralizacji ektopowej przy równoważnych stężeniach fosforanów w surowicy, co wskazuje, że ryzyko mineralizacji jest mniejsze w obecności nadmiaru FGF23. Wpływ na kości obserwowany u dorosłych i młodocianych małp obejmował zmiany w markerach metabolizmu kości, wzrost grubości i gęstości kości korowej, wzrost gęstości całkowitej tkanki kostnej oraz grubienie kości długich. Zmiany te wynikały z podwyższonego stężenia fosforanów w surowicy, co przy badanych dawkach przyspieszało przebudowę kości, jednocześnie prowadząc do hiperostozy okostnej i zmniejszenia wytrzymałości tkanki kostnej u dorosłych zwierząt, lecz nie u osobników młodocianych. Stosowanie burosumabu nie wpływało na nieprawidłowości w rozwoju kości, ponieważ u młodocianych zwierząt nie zaobserwowano zmian długości kości udowych ani wytrzymałości tkanki kostnej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany w kościach były zgodne z farmakologią burosumabu oraz rolą fosforanów w mineralizacji kości, ich metabolizmie i przebudowie. W trwających do 40 tygodni badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na małpach cynomolgus obserwowano mineralizację sieci jądra/kanalików nasiennych u samców małp. Analiza nasienia nie wykazała jednak zmian. W badaniach tych nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze. W badaniu toksykologicznym dotyczącym wpływu na reprodukcję i rozwój przeprowadzonym u ciężarnych małp cynomolgus obserwowano umiarkowaną mineralizację łożyska u ciężarnych zwierząt otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. burosumabu, a zjawisko to występowało u zwierząt z maksymalnym stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Obserwowano skrócenie czasu trwania ciąży, a tym samym wzrost częstości występowania przedwczesnych porodów u ciężarnych małp przy dawkach ≥ 0,3 mg/kg mc., co odpowiadało ekspozycji na burosumab wynoszącej ≥ 0,875 do 1,39 wielkości stężenia spodziewanego w warunkach klinicznych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Burosumab wykrywano w surowicy pobranej z płodów, co wskazuje, że przenikał on przez łożysko do płodu. Nie stwierdzono dowodów na działanie teratogenne. Nie obserwowano mineralizacji ektopowej u płodów ani potomstwa, a burosumab nie wpływał na wzrost przed- i poporodowy ani przeżywalność potomstwa. W badaniach przedklinicznych obserwowano mineralizację ektopową, najczęściej w nerkach, u zdrowych zwierząt otrzymujących burosumab w dawkach skutkujących stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Nie obserwowano nowych przypadków ani klinicznie istotnego pogorszenia wapnicy nerek lub mineralizacji ektopowej w badaniach klinicznych z udziałem z XLH leczonych burosumabem w celu uzyskania prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna D-sorbitol (E 420) Polisorbat 80 L-metionina Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas przechowywania przez 48 godzin w temperaturze 25°C, pod warunkiem ochrony przed działaniem promieni słonecznych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Fiolka z przezroczystego szkła z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Strzykawka z przezroczystego szkła typu I wyposażona w igłę ze stali nierdzewnej. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły z polipropylenu i elastomeru oraz korkiem tłoka z gumy bromobutylowej laminowanej fluoropolimerem. Różne dawki produktu leczniczego można odróżnić dzięki różnym kolorom tłoka: 10 mg (niebieski), 20 mg (czerwony) i 30 mg (zielony). Wielkość opakowania: jedna ampułko-strzykawka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednokrotnego użycia. Nie należy wstrząsać fiolką przed użyciem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Burosumab należy podawać z zastosowaniem techniki aseptycznej, za pomocą jałowych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo. Płyn powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego. Jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki, nie należy go używać. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy przed wstrzyknięciem burosumabu odczekać 45 minut, aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania burosumabu w ampułko-strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 10 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 20 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mg burosumabu w 0,33 ml roztworu. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg burosumabu w 0,67 ml roztworu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg burosumabu w 1 ml roztworu. Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 skierowane przeciwko czynnikowi wzrostu fibroblastów 23 (ang. fibroblast growth factor 23 , FGF23). Wytwarza się je metodami inżynierii genetycznej z wykorzystaniem hodowli linii komórkowej wywodzącej się z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 45,91 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 10 mg zawiera 15,30 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 20 mg zawiera 30,61 mg sorbitolu. Każda ampułko-strzykawka 30 mg zawiera 45,91 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcje). Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (ang. X-linked hypophosphataemia , XLH) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat z chorobą kości potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz u osób dorosłych. Produkt leczniczy CRYSVITA jest wskazany do stosowania w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z czynnikiem FGF23 w onkogenicznej osteomalacji związanej z fosfaturowymi guzami mezenchymalnymi, których nie można poddać leczniczej resekcji albo zlokalizować, u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat oraz u osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z metabolicznymi chorobami kości. Dawkowanie Należy przerwać stosowanie doustnych fosforanów i aktywnych analogów witaminy D (np. kalcytriolu) 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia. Można rozpocząć lub kontynuować zastępowanie lub uzupełnianie witaminy D (w postaci nieaktywnej) zgodnie z lokalnymi wytycznymi, jednocześnie monitorując stężenie wapnia i fosforanów w surowicy. W chwili rozpoczęcia leczenia stężenie fosforanów w surowicy na czczo powinno być poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.3). Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat to 0,8 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 2 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 4 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, można stopniowo zwiększać dawkę o 0,4 mg/kg mc. do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg mc. (dawka maksymalna: 90 mg). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Dla ponownego rozpoczęcia stosowania burosumabu w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, niezbędne jest, aby stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta miało wartość poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Zmiana dawki w wieku 18 lat Dzieci i młodzież w wieku od 1 roku do 17 lat należy leczyć z zastosowaniem powyższych wytycznych dawkowania. W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z XLH Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 1,0 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po poprzedniej dawce burosumabu. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy kontynuować podawanie tej samej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy w ciągu 2 tygodni. Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy pierwotnie stosowanej dawki początkowej do maksymalnej dawki 40 mg, z dawkowaniem co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po dowolnej zmianie dawkowania. Osteomalacja onkogeniczna (ang. tumour-induced osteomalacia , TIO) Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat określono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u dzieci z TIO w wieku od 1 roku do 12 lat Zalecana dawka początkowa u dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat to 0,4 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 90 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,6 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,5 mg/kg (do uzyskania maksymalnej dawki 2,0 mg/kg), zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 90 mg co 2 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie. Dawkowanie u młodzieży z TIO w wieku od 13 do 17 lat Zalecana dawka początkowa u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat to 0,3 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie. Dawki należy zaokrąglać do najbliższej wielokrotności 10 mg. Dawka maksymalna wynosi 180 mg. Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi fosforanów w surowicy pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2- 0,5 mg/kg, zaokrąglając jak powyżej do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 2 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. Nie należy dostosowywać dawki burosumabu częściej niż co 4 tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z TIO w wieku od 1 roku do 17 lat Po rozpoczęciu leczenia z zastosowaniem burosumabu należy u wszystkich dzieci i młodzieży oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co 4 tygodnie przez kolejne 2 miesiące, a następnie według potrzeb. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy również oznaczać 2 tygodnie po każdym dostosowaniu dawki. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy na czczo mieści się w zakresie prawidłowym, odpowiednim dla wieku, nie należy zmieniać stosowanej dawki. Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie zbadać stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni. Leczenie burosumabem w dawce wynoszącej połowę wcześniej stosowanej dawki, zaokrąglonej w sposób opisany powyżej, można ponownie włączyć, gdy stężenie fosforanów w surowicy na czczo u pacjenta będzie poniżej zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć po 2 tygodniach od dostosowania dawki. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu odpowiedniego dla wieku po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Zmiana dawki w wieku 18 lat W wieku 18 lat u pacjenta należy zmienić dawkę i schemat dawkowania na stosowane u osób dorosłych, zgodnie z poniższym opisem. Dawkowanie u osób dorosłych z TIO Zalecana dawka początkowa u osób dorosłych to 0,3 mg/kg masy ciała, zaokrąglane do najbliższej wielokrotności 10 mg do maksymalnej dawki 90 mg, podawane co 4 tygodnie. Po rozpoczęciu leczenia burosumabem należy oznaczać stężenie fosforanów w surowicy na czczo 2 tygodnie po każdej dawce przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie według potrzeb. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy mieści się w granicach normy, należy utrzymać tę samą dawkę.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest poniżej dolnej granicy normy, dawkę można stopniowo zwiększać. Dawkę należy początkowo zwiększyć o 0,3 mg/kg, a następnie, zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie, stopniowo zwiększać o 0,2-0,5 mg/kg do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg (maksymalna dawka 180 mg) co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy na czczo należy oznaczyć 2 tygodnie po dostosowaniu dawki. W przypadku pacjentów, u których stężenie fosforanów w surowicy nadal pozostaje poniżej dolnej granicy normy, pomimo podawania maksymalnej dawki co 4 tygodnie, poprzednią dawkę można podzielić i podawać co 2 tygodnie, zwiększając stopniowo według potrzeb, jak opisano powyżej, aż do maksymalnej dawki 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (maksymalna dawka 180 mg). Zmniejszanie dawki Jeśli stężenie fosforanów w surowicy jest powyżej górnej granicy normy, należy wstrzymać podanie kolejnej dawki i ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy na czczo w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Przed ponownym włączeniem burosumabu stężenie fosforanów w surowicy pacjenta musi być poniżej dolnej granicy normy. Gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej dolnej granicy normy, leczenie można ponownie włączyć z zastosowaniem połowy wcześniej stosowanej dawki podawanej co 4 tygodnie. Stężenie fosforanów w surowicy należy ponownie oznaczyć 2 tygodnie po każdej zmianie dawkowania. Jeśli stężenie pozostaje poniżej prawidłowego zakresu po ponownym włączeniu leczenia, dawkę można odpowiednio dostosować. Przerwanie leczenia u dzieci, młodzieży i dorosłych z TIO Jeśli pacjent jest poddawany leczeniu pierwotnego guza (tj. resekcji lub radioterapii), leczenie burosumabem należy przerwać. Po zakończeniu leczenia guza pierwotnego należy przed ponownym rozpoczęciem leczenia burosumabem ponownie oznaczyć stężenie fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Jeśli stężenie fosforanów w surowicy pozostaje poniżej dolnej granicy normy, leczenie burosumabem należy wznowić z zastosowaniem pierwotnej dawki początkowej pacjenta. Należy postępować zgodnie z zalecanym schematem dostosowania dawki opisanym powyżej, aby utrzymać stężenie fosforanów w surowicy w prawidłowym zakresie odpowiednim dla wieku. W przypadku wszystkich pacjentów z TIO leczenie należy przerwać, jeśli lekarz prowadzący uzna, że nie obserwuje się znaczącej poprawy biochemicznych lub klinicznych markerów odpowiedzi pomimo podania maksymalnej dawki. Wszyscy pacjenci Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do osiągnięcia stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli jest to konieczne ze względów praktycznych, produkt leczniczy może być podany do 3 dni przed datą lub po dacie zaplanowanego leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent pominie dawkę, należy jak najszybciej wznowić podawanie burosumabu w przepisanej dawce. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Nie prowadzono badań burosumabu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Burosumabu nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z XLH w wieku do jednego roku. Osteomalacja onkogeniczna (TIO) Nie określono w badaniach klinicznych bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności burosumabu u dzieci z TIO w wieku do jednego roku. Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Sposób podawania Do podania podskórnego. Burosumab należy wstrzykiwać w górną część ramienia, brzuch, pośladek lub udo.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Maksymalna objętość produktu leczniczego w pojedynczym wstrzyknięciu wynosi 1,5 ml. Jeśli w dniu podania dawki wymagane jest podanie objętości przekraczającej 1,5 ml, całkowita objętość produktu leczniczego musi zostać podzielona i podana co najmniej w dwóch różnych miejscach wstrzyknięcia. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwych reakcji (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca przygotowania burosumabu do podania, patrz punkt 6.6. W przypadku niektórych pacjentów może być odpowiednie podawanie samodzielne lub przez opiekuna, z użyciem fiolki i (lub) ampułko-strzykawki. Jeśli w najbliższej przyszłości nie są spodziewane zmiany dawki, produkt leczniczy może być podawany przez osobę, która została odpowiednio przeszkolona z technik wstrzykiwania.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Pierwsze samodzielne wstrzyknięcie pierwszej dawki po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki powinno zostać przeprowadzone pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Monitorowanie kliniczne pacjenta, w tym stężenia fosforanów, należy kontynuować zgodnie z zapotrzebowaniem, w sposób opisany poniżej. Szczegółowa „Instrukcja stosowania” przeznaczona dla pacjenta znajduje się na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D (patrz punkt 4.5). Stężenie fosforanów w surowicy na czczo powyżej górnej granicy normy odpowiedniej dla wieku, z powodu ryzyka hiperfosfatemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu w dokumentacji pacjenta. Mineralizacja ektopowa Obserwowano przypadki mineralizacji ektopowej, objawiającej się wapnicą nerek, u pacjentów z XLH leczonych doustnie fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D. Należy odstawić te produkty lecznicze na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia burosumabem (patrz punkt 4.2). Monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych wapnicy nerek, np. za pomocą ultrasonografii nerek, jest zalecane na początku leczenia i co 6 miesięcy przez pierwszych 12 miesięcy terapii, a następnie co roku. Zalecane jest monitorowanie aktywności fosfataz alkalicznych w osoczu, a także stężenia wapnia, parathormonu (PTH) i kreatyniny co 6 miesięcy (co 3 miesiące u dzieci w wieku 1–2 lat) lub zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Proponuje się monitorowanie stężenia wapnia i fosforanów w moczu co 3 miesiące. Hiperfosfatemia Należy monitorować stężenie fosforanów w surowicy na czczo, ze względu na ryzyko hiperfosfatemii. Aby zmniejszyć ryzyko mineralizacji ektopowej, zaleca się dążenie do docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo mieszczącego się w dolnej części zakresu prawidłowego, odpowiedniego dla wieku. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) obniżenie dawki (patrz punkt 4.2). Zalecane jest okresowe przeprowadzanie pomiarów poposiłkowego stężenia fosforanów w surowicy. Aby zapobiec hiperfosfatemii, leczenie burosumabem należy przerwać u pacjentów z osteomalacją onkogeniczną leczonych z powodu nowotworu pierwotnego. Leczenie burosumabem należy wznowić tylko wtedy, gdy stężenie fosforanów w surowicy pacjenta pozostaje poniżej dolnej granicy normy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie parathormonu w surowicy W czasie leczenia z zastosowaniem burosumabu u niektórych pacjentów z XLH obserwowano także przypadki wzrostu stężenia parathormonu w surowicy. Zalecane są okresowe pomiary stężenia parathormonu w surowicy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Podanie burosumabu może skutkować miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia. U każdego pacjenta doświadczającego ciężkich reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne. Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości konieczne jest przerwanie stosowania burosumabu i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia farmakologicznego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej fiolce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

CRYSVITA 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 15,30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 30,61 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml. CRYSVITA 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ten lek zawiera 45,91 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 45,91 mg/ml.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie burosumabu z doustnymi fosforanami i aktywnymi analogami witaminy D jest przeciwwskazane, gdyż może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia hiperfosfatemii i hiperkalcemii (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność, stosując burosumab w skojarzeniu z produktami leczniczymi z grupy kalcymimetyków (tj. lekami, które naśladują działanie wapnia na tkanki, przez aktywację receptora wapniowego). Równoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie było przedmiotem badań klinicznych i może potencjalnie prowadzić do zaostrzenia hipokalcemii.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania burosumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Burosumab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy burosumab/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie burosumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na męskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Brak jest danych klinicznych dotyczących wpływu burosumabu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących płodności z zastosowaniem burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Burosumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu burosumabu mogą wystąpić zawroty głowy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami leku u dzieci i młodzieży z XLH w trakcie badań klinicznych według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 214 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa) były: kaszel (55%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (54%), gorączka (50%), ból głowy (48%), wymioty (46%), ból kończyny (42%), ropień zęba (40%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), biegunka (27%), nudności (21%), wysypka (20%), zaparcie (12%) i próchnica zębów (11%). Najczęściej zgłaszanymi (> 10%) niepożądanymi działaniami produktu leczniczego w trakcie badań klinicznych u osób dorosłych z XLH i u osób dorosłych z TIO, według danych z zakończonych badań długoterminowych obejmujących okres maksymalnej ekspozycji na burosumab wynoszący 300 tygodni (ze zmiennym okresem ekspozycji w populacji objętej analizą bezpieczeństwa), były: ból pleców (30%), reakcje w miejscu podania (29%), ból głowy (28%), zakażenie zęba (28%), obniżenie stężenia witaminy D (28%), kurcze mięśni (18%), zespół niespokojnych nóg (16%), zawroty głowy (16%) i zaparcia (13%) (patrz punkt 4.4 oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymieniono w Tabeli 1 (XLH, dzieci i młodzież) i Tabeli 2 (XLH i TIO, dorośli). Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. W Tabeli 1 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z XLH w wieku od 1 roku do 17 lat, obserwowane w badaniach klinicznych (N=120) i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Ropień zęba1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel2
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Bardzo często	Zawroty głowy3
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty Nudności Biegunka ZaparciePróchnica zębów
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni
Bardzo często	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia5 Gorączka
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężeniawitaminy D6
Nieznana	Podwyższone stężenie fosforanów we krwi7

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

1 Ropień zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Kaszel obejmuje: kaszel i kaszel z odkrztuszaniem . 3. Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy i wysiłkowe zawroty głowy . 4. Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniowatą, uogólnioną wysypkę, wysypkę ze świądem, wysypkę grudkowo-plamistą i wysypkę krostkową . 5. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, przebarwienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, plamę w miejscu wstrzyknięcia oraz pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia . 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje: niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D . 7. Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u dorosłych (N=203) z XLH (N=176) i TIO (N=27)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie zęba1
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy2
Bardzo często	Zawroty głowy
Bardzo często	Zespół niespokojnych nóg
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Bardzo często	Kurcze mięśni

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia4
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Obniżenie stężenia witaminy D5
Często	Podwyższone stężeniefosforanów we krwi6

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

1 Zakażenie zęba obejmuje: ropień zęba, zakażenie zęba i ból zęba . 2. Ból głowy obejmuje : ból głowy i dyskomfort w obrębie głowy . 3. Wysypka obejmuje: wysypkę oraz wysypkę grudkową i wysypkę rumieniową. 4. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje: reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, odbarwienie w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, skazę w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia. 5. Obniżenie stężenia witaminy D obejmuje : niedobór witaminy D, obniżenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi i obniżenie stężenia witaminy D. 6.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Podwyższone stężenie fosforanów we krwi obejmuje: zwiększone stężenie fosforanów we krwi i hiperfosfatemię . Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje miejscowe (np. pokrzywka, rumień, wysypka, obrzęk, zasinienie, ból, świąd i krwiak w miejscu wstrzyknięcia) występowały w miejscu wstrzyknięcia. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, u około 54% pacjentów wystąpiła reakcja w miejscu wstrzyknięcia, według danych z badań klinicznych. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, występowały w ciągu 1 doby od podania produktu leczniczego, na ogół trwały 1–3 dni, nie wymagały leczenia i ustępowały niemal we wszystkich przypadkach. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zasadniczo miały łagodne nasilenie, nie wymagały leczenia i przemijały niemal we wszystkich przypadkach.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 12% w obu grupach terapeutycznych: otrzymujących burosumab i placebo (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rumień, wysypka, zasinienie, ból, świąd i krwiak). U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych wynosiła 22% (reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia). Nadwrażliwość Dzieci i młodzież z XLH: Reakcje nadwrażliwości (np. reakcje w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, pokrzywka, obrzęk twarzy, zapalenie skóry itd.) zgłaszano u 39% dzieci i młodzieży, według danych z badań klinicznych. Wszystkie zgłaszane reakcje miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Osoby dorosłe z XLH lub TIO: Reakcje nadwrażliwości miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, częstość występowania potencjalnych reakcji nadwrażliwości była podobna (6%) u osób dorosłych leczonych burosumabem i u otrzymujących placebo. U pacjentów z TIO częstość występowania reakcji nadwrażliwości (wysypka, wysypka polekowa i nadwrażliwość), według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 30%. Obniżenie stężenia witaminy D Dzieci i młodzież z XLH: Po rozpoczęciu leczenia burosumabem u około 8% dzieci i młodzieży obserwowano zmniejszenie stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy, prawdopodobnie z powodu nasilonej przemiany do aktywnej 1,25-dihydroksywitaminy D. Poprzez uzupełnianie nieaktywnej postaci witaminy D stężenia w osoczu były z powodzeniem przywracane do wartości prawidłowych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Hiperfosfatemia Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u 9 (13,2%) uczestników w grupie otrzymującej burosumab co najmniej raz zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy; u 5 z tych 9 osób konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. Po włączeniu burosumabu w otwartym okresie kontynuacji leczenia u 8 (12,1%) w grupie placebo → burosumab zaobserwowano podwyższone stężenie fosforanów w surowicy. U 4 z tych 8 uczestników konieczne było określone w protokole zmniejszenie dawki. U wszystkich pacjentów spełniających kryteria określone w protokole zmniejszono dawkę o 50%. U jednego pacjenta (1%) konieczne było drugie zmniejszenie dawki z powodu utrzymującej się hiperfosfatemii. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki hiperfosfatemii, które leczono przez zmniejszenie dawki.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Zespół niespokojnych nóg Osoby dorosłe z XLH lub TIO: U pacjentów z XLH, w kontrolowanym placebo okresie leczenia w badaniu UX023-CL303, u około 12% pacjentów w grupie otrzymującej burosumab i 8% w grupie placebo zaobserwowano pogorszenie przebiegu obecnego na początku badania zespołu niespokojnych nóg lub nowe wystąpienie zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów z TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, u 11% pacjentów wystąpiły przypadki zespołu niespokojnych nóg o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Immunogenność: Dzieci i młodzież z XLH Ogółem częstość występowania przeciwciał specyficznych względem leku (ADA) ukierunkowanych na burosumab u dzieci i młodzieży leczonych burosumabem, według danych z badań klinicznych, wynosiła 10%. Częstość występowania neutralizujących ADA u dzieci i młodzieży wynosiła 3%.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Osoby dorosłe z XLH i TIO: Częstość występowania pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność ADA w stosunku do burosumabu w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych uczestników z XLH lub TIO, według danych z zakończonych długoterminowych badań klinicznych, wynosiła 15%. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły neutralizujące ADA. Z tymi obserwacjami nie wiązały się żadne działania niepożądane, utrata skuteczności ani zmiany farmakokinetycznego profilu burosumabu. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z TIO Dane dotyczące dzieci i młodzieży z TIO nie są dostępne (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania burosumabu. Burosumab podawano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z XLH i nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc., przy czym dawka maksymalna wynosiła 90 mg co dwa tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z XLH nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 1,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 128 mg co 4 tygodnie. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych z TIO nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę w przypadku dawek w wysokości do 2,0 mg/kg mc. lub dawki maksymalnej wynoszącej 184 mg co 4 tygodnie. Leczenie W przypadku przedawkowania zaleca się przerwanie stosowania burosumabu i monitorowanie odpowiedzi biochemicznej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach kości, inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX05. Mechanizm działania Burosumab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG1), które wiąże się z czynnikiem wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), hamując jego aktywność. W wyniku hamowania FGF23 burosumab zwiększa kanalikowe wchłanianie zwrotne fosforanów w nerkach oraz stężenie 1,25-dihydroksywitaminy D w surowicy. Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży z XLH Badanie UX023-CL301 W badaniu UX023-CL301 z udziałem dzieci i młodzieży 61 pacjentów w wieku od 1 do 12 lat (56% płci żeńskiej; 44% płci męskiej, wiek w momencie podania pierwszej dawki: średnia (SD): 6,3 (3,31) roku) zrandomizowano do grupy otrzymującej burosumab (n=29) lub do grupy aktywnej kontroli (n=32; fosforany i aktywna postać witaminy D doustnie).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie włączenia od badania wszyscy pacjenci musieli być uprzednio poddawani leczeniu fosforanami i aktywną postacią witaminy D podawanymi doustnie przez co najmniej 6 miesięcy. U wszystkich pacjentów potwierdzono w badaniach radiograficznych obecność choroby kości spowodowanej przez XLH (punktacja w skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy) ≥2). Podawanie burosumabu rozpoczynano w dawce 0,8 mg/kg co 2 tygodnie i zwiększano ją do 1,2 mg/kg w przypadku niewystarczającej odpowiedzi, określanej na podstawie pomiarów stężenia fosforanów w surowicy na czczo. Pacjenci zrandomizowani do grupy aktywnej kontroli otrzymywali w ciągu doby dawki wielokrotne doustnych fosforanów i aktywnej postaci witaminy D. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana stopnia ciężkości krzywicy w tygodniu 40., oceniana według punktacji w skali Radiographic Global Impression of change (RGI-C, skala ogólnego wrażenia zmiany według badań radiograficznych), w grupie otrzymującej burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skala RGI-C jest względną skalą oceny porównującą krzywicę u pacjenta przed leczeniem i po zastosowaniu leczenia, z oceną w 7-punktowej skali porządkowej tych samych nieprawidłowości, które oceniano za pomocą RSS (jak opisano poniżej). Wyniki mieszczą się w zakresie od -3 (oznacza ciężkie pogorszenie krzywicy) do +3 (oznacza całkowite wyleczenie z krzywicy). Ciężkość krzywicy u dzieci i młodzieży mierzono z zastosowaniem skali RSS, radiograficznej metody oceny w oparciu o stopień postrzępienia przynasad, wklęsłość i odsetek płytki wzrostu dotkniętej chorobą. W badaniu UX023-CL201 wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Wszyscy pacjenci (n=61) ukończyli 64-tygodniowy okres randomizowanego leczenia. U żadnego pacjenta nie zmniejszano dawki, a u 8 (28%) pacjentów leczonych burosumabem zwiększono dawkę do 1,2 mg/kg.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 51 pacjentów przeszło do okresu przedłużenia leczenia; 26 pacjentów w grupie aktywnej kontroli→grupa burosumabu i 25 pacjentów w grupie burosumabu→ grupa burosumabu. Pacjenci ci byli leczeni burosumabem przez okres do 124 tygodni. Wyniki oceny pierwszorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności W tygodniu 40. obserwowano szybsze gojenie krzywicy w grupie pacjentów otrzymujących leczenie burosumabem w porównaniu z grupą aktywnej kontroli i ten efekt utrzymywał się do tygodnia 64., jak przedstawiono na rycinie 1. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Rycina 1: Skala ogólnego wrażenia RGI-C Global Score (średnia ± SE) – pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w tygodniu 40. i 64. (populacja pełnej analizy)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności Kluczowe wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności dla tygodni 40 i 64 przedstawiono w tabeli 3. Wyniki te utrzymywały się do tygodnia 88 (n=21). Tabela 3: Wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych dotyczących skuteczności

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Tydzień	Grupa aktywnej kontroli Średnianajmniejszych kwadratów (błąd standardowy [ang. standard error,SE])	Burosumab Średnia najmniejszych kwadratów (SE)	Różnica (grupa otrzymująca burosumab – grupa aktywnej kontroli)
Zniekształcenie kończyny dolnej; ocena według skali RGI-C(model GEE)	40	+0,22 (0,080)	+0,62 (0,153)	+0,40 [95% CI:0,07; 0,72]p = 0,0162
64	+0,29 (0,119)	+1,25 (0,170)	+0,97 [95%CI:+0,57; +1,37]p < 0,0001
	Początek	-2,05 (0,87)	-2,32 (1,17)
	badania
	40a	+0,03 (0,031)	+0,16 (0,052)	+0,12 [95% CI:
Wzrost; wskaźnik				0,01; 0,24]
Z-score				p = 0,0408
	64b	+0,02 (0,035)	+0,17 (0,066)	+0,14 [95% CI:
				0,00; 0,29]
				p = 0,0490
	Początek	3,19 (1,141)	3,17 (0,975)
	badania
Stopień ciężkości krzywicy, całkowita punktacja w skali RSS	40a	-0,72 (0,162)	-2,08 (0,104)	-1,34 [95%CI: -1,74; -0,94]p < 0,0001
64b	-1,01 (0,151)	-2,23 (0,117)	-1,21 [95%
				CI: -1,59; -0,83]
				p < 0,0001
	Początek	523 (154)	511 (125)
	badania
	40a	489 (189)	381 (99)	-97 [95%
ALP (U/l) w surowicy				CI: -138, -56]p < 0,0001
	64b	495 (182)	337 (86)	-147 [95%
				CI: -192, -102]
				p < 0,0001
	Początek	450 (106)	385 (86)
	badania
Sześciominutowy test	40a	+4 (14)	+47 (16)	+43 [95%
marszu (m)				CI: -0,3; 87];
				p = 0,0514
	64b	+29 (17)	+75 (13)	+46 [95% CI: 2,
				89]; p = 0,0399

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a: zmiana od początku badania do tygodnia 40. w modelu ANCOVA. b: zmiana od początku badania do tygodnia 64. w modelu GEE. Stężenie fosforanów w surowicy Na każdej wizycie związanej z badaniem, podczas której oceniano stężenie fosforanów w surowicy w obydwu grupach, zmiany stężenia fosforanów w surowicy od początku badania były większe w grupie pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z grupą aktywnej kontroli (p < 0,0001; model GEE) (rycina 2). Rycina 2: Stężenie fosforanów w surowicy i zmiana od początku badania (mg/dl) (średnia ± SE) według grup leczenia (analiza farmakodynamiki) Uwaga: Linia przerywana na rycinie oznacza dolną granicę zakresu referencyjnego prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy; 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie przedłużenia leczenia (tydzień 66. do 140.) przedłużonego leczenie burosumabem w obu grupach (burosumab→burosumab (n=25) i grupa aktywnej kontroli→burosumab (n=26), wyniki utrzymywały się. Badanie UX023-CL201 W badaniu UX023-CL201 z udziałem dzieci i młodzieży 52 pacjentów w wieku 5–12 lat (średnia: 8,5 roku; odchylenie standardowe (ang. standard deviation , SD): 1,87) z XLH poddawano leczeniu przez początkowy okres wynoszący 64 tygodnie. Pacjenci otrzymywali lek co dwa tygodnie lub co cztery tygodnie. Po tym okresie następowały dwa okresy przedłużenia leczenia, z dawkowaniem co dwa tygodnie u wszystkich pacjentów, z czego pierwszy okres trwał do 96 tygodni (łącznie 160 tygodni), a kolejny okres do 56 tygodni na potrzeby analizy bezpieczeństwa stosowania. Niemal wszyscy pacjenci mieli na początku badania krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych oraz otrzymywali doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 7 (2,4) lat.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Taka konwencjonalna terapia była przerywana na 2–4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Dawkę burosumabu dostosowywano do uzyskania docelowego stężenia fosforanów w surowicy na czczo w zakresie 3,50-5,02 mg/dl (1,13-1,62 mmol/l). W pierwszych 64 tygodniach 26 z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 4 tygodnie. Dwudziestu sześciu z 52 pacjentów otrzymywało burosumab co 2 tygodnie w średniej dawce (min., maks.) wynoszącej odpowiednio 0,73 (0,3, 1,5), 0,98 (0,4, 2,0) i 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg mc. w tygodniach 16., 40. i 64., do dawki maksymalnej 2,0 mg/kg mc. Stosowanie burosumabu skutkowało wzrostem stężenia fosforanów w surowicy oraz maksymalnej resorpcji kanalikowej fosforanów TmP/GFR. W grupie otrzymującej burosumab co dwa tygodnie średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wzrosło z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na początku badania do 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) w tygodniu 40.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i utrzymało się do tygodnia 64 na poziomie 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Podwyższone stężenie fosforanów w surowicy utrzymywało się do tygodnia 160. (n=52). Aktywność fosfatazy alkalicznej Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy na początku badania wynosiła 459 (105) j./l i spadła do 369 (76) j./l w tygodniu 64. (-19,6%, p < 0,0001); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność ALP w surowicy utrzymywała się do tygodnia 160. Zawartość pochodzącej z kości fosfatazy alkalicznej (ang. bone-derived serum alkaline phosphatase , BALP) w surowicy na początku badania wynosiła 165 (52) μg/l [średnia (SD)] i 115 (31) μg/l w tygodniu 64. (średnia zmiana: -28,5%); spadek był podobny w obu grupach dawkowania. Ogółem obniżona aktywność BALP utrzymywała się do tygodnia 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu UX023-CL201 ciężkość krzywicy dziecięcej mierzono z zastosowaniem skali Rickets Severity Score (RSS, skala ciężkości krzywicy), jak opisano powyżej. Wynik RSS oceniano za pomocą wstępnie zdefiniowanej skali skupiającej się na określonych nieprawidłowościach w obrębie nadgarstków i stawów kolanowych. Jako uzupełnienie oceny RSS zastosowano punktację w skali RGI-C. Podsumowanie wyników przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Odpowiedź krzywicy na leczenie u dzieci w wieku 5–12 lat otrzymujących burosumab w badaniu UX023-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Czas stosowania burosumabu(tydzień)	Wielkość efektu
Co 2 tygodnie (N = 26)	Co 4 tygodnie (N = 26)
Wynik całkowity w skali RSSPoczątkowa średnia (SD) Średnia najmniejszych kwadratów (błąd standardowy[ang. standard error, SE])zmiany wyniku całkowitego od początku badaniaa (obniżony wynik w skali RSS oznacza poprawę w zakresie ciężkości krzywicy)	40	1,92 (1,2)-1,06 (0,100)(p < 0,0001)	1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001)
64	-1,00 (0,1) (p < 0,0001)	-0,84 (0,1) (p < 0,0001)
Ogólny wynik w skali RGI-C Średnia najmniejszych kwadratów (SE)a wyniku(wartość dodatnia oznaczapoprawę stanu)	40	+1,66 (0,1) (p < 0,0001)	+1,47 (0,1) (p < 0,0001)
64	+1,56 (0,1) (p < 0,0001)	+1,58 (0,1) (p < 0,0001)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a) Oszacowane wartości średniej najmniejszych kwadratów i wartości p pochodzą z uogólnionego modelu równania estymacji uwzględniającego początkowy wynik w skali RSS, wizyty, schemat leczenia oraz ich interakcje. Badanie UX023-CL205 W badaniu UX023-CL205 z udziałem dzieci i młodzieży burosumab oceniano u 13 chorych na XLH w wieku od 1 do 4 lat (średnia: 2,9 roku; SD: 1,1) w 64-tygodniowym okresie leczenia. Dwunastu pacjentów kontynuowało leczenie burosumabem przez dodatkowych 96 tygodni w okresie przedłużenia leczenia, czyli łącznie przez maksymalnie 160 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli na początku krzywicę potwierdzoną w badaniach radiograficznych, a 12 pacjentów otrzymywało doustnie fosforany i analogi witaminy D przez średni (SD) okres 16,7 (14,4) miesiąca. Terapię konwencjonalną przerywano 2–6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co dwa tygodnie.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy na czczo wzrosło z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na początku badania do 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) w tygodniu 40. Podwyższony poziom utrzymywał się do tygodnia 160. Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy Średnia (SD) całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy wynosiła 549 (193,8) j./l na początku badania i spadła do 335 (87,6) j./l w tygodniu 40. (średnia zmiana: -36,3%). Obniżona całkowita aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy utrzymywała się w okresie długoterminowego leczenia do tygodnia 160. Rickets Severity Score (RSS) Średni całkowity wynik w skali RSS uległ poprawie z 2,92 (1,367) na początku badania do 1,19 (0,522) w tygodniu 40, co odpowiada zmianie średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania wynoszącej -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Wynik w skali RSS utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) Po 40 tygodniach leczenia z zastosowaniem burosumabu średnia najmniejszych kwadratów (SE) ogólnego wyniku w skali RGI-C wynosiła +2,21 (0,071) u wszystkich 13 pacjentów (p < 0,0001) wykazujących poprawę stanu krzywicy. Wszystkich 13 pacjentów uznano za osoby wykazujące odpowiedź według skali RGI-C, co definiowano jako ogólny wynik w skali RGI-C ≥ +2,0. Ogólny wynik w skali RGI-C utrzymywał się do tygodnia 64., 112. i 160. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań burosumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hipofosfatemii sprzężonej z chromosomem X (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna u osób dorosłych z XLH Badanie UX023-CL303 Badanie UX023-CL303 to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 134 osób dorosłych z XLH.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało trwającą 24 tygodnie fazę leczenia kontrolowanego placebo, po której następował 24-tygodniowy okres leczenia metodą otwartej próby, w czasie którego wszyscy pacjenci otrzymywali burosumab. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Burosumab podawano w dawce 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była normalizacja stężenia fosforanów w surowicy w 24-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wynik dotyczący najgorszego bólu w skali Brief Pain Inventory (BPI, krótka skala oceny bólu) oraz sztywność i sprawność fizyczną mierzone za pomocą wskaźnika Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC, wskaźnik choroby zwyrodnieniowej stawów Uniwersytetów Western Ontario i McMaster).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjne punkty końcowe obejmowały wygojenie złamania i pseudozłamania, entezopatie, sześciominutowy test marszu, wynik dotyczący wpływu bólu w skali BPI, wynik dotyczący najgorszego zmęczenia w skali Brief Fatigue Inventory (BFI, krótka skala oceny zmęczenia ) oraz wynik dotyczący ogólnego zmęczenia w skali BFI. W momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 19–66 lat), a 35% stanowili mężczyźni. W drodze randomizacji 66 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej placebo, a 68 do grupy otrzymującej burosumab; na początku badania średnie (SD) stężenie fosforanów w surowicy wynosiło odpowiednio 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] i 0,66 (0,1 mmol/l) [2,03 (0,30) mg/dl] w grupie placebo i grupie otrzymującej burosumab. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego większy odsetek pacjentów leczonych burosumabem osiągnął do tygodnia 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej dolnej granicy normy (DGN) niż miało to miejsce w grupie placebo (tabela 5 i rycina 3). Tabela 5: Odsetek osób dorosłych osiągających średnie stężenie fosforanów w surowicy powyżej DGN w połowie okresu dawkowania w badaniu UX023-CL303 (okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N = 66)	Burosumab (N = 68)
Uzyskanie średniego stężenia fosforanów w surowicypowyżej DGN mierzonego w połowie okresów dawkowania do tygodnia 24. — n (%)	7,6% (5/66)	94,1% (64/68)
95% CI	(3,3; 16,5)	(85,8; 97,7)
Wartość pa		< 0,0001

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości 95% CI zostały obliczone metodą Wilsona. a Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dotyczącego związku między osiągnięciem pierwszorzędowego punktu końcowego a grupą terapeutyczną, z korektą względem stratyfikacji zastosowanej w czasie randomizacji. Rycina 3: Średnie (± SE) maksymalne stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl [mmol/l]) 0 (0,00)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ból, sprawność fizyczna i sztywność w ocenie pacjenta W zakresie zmiany od początku badania do tygodnia 24. wykazano większą różnicę w przypadku burosumabu względem placebo w odniesieniu do bólu (BPI), sprawności fizycznej (wskaźnik WOMAC) i sztywności (wskaźnik WOMAC) w ocenie pacjenta. Średnia (SE) różnica między grupami terapeutycznymi (burosumab-placebo) osiąga istotność statystyczną w odniesieniu do sztywności wg wskaźnika WOMAC w tygodniu 24. Szczegółowe informacje przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6: Zmiany wyników bólu, sprawności fizycznej i sztywności w ocenie pacjenta od początku badania do tygodnia 24. oraz analiza różnicy w tygodniu 24.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Burosumab
	N = 66	N = 68
Najgorszy ból wg skali BPIa
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania	-0,32 (0,2)	-0,79 (0,2)
[95% CI]	[-0,76; 0,11]	[-1,20; -0,37]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-0,5 (0,28)
Wartość p	0,0919c
Sprawność fizyczna wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+1,79 (2,7)[-3,54; 7,13]	-3,11 (2,6)[-8,12; 1,89]

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica średniej najmniejszych kwadratów (SE)	-4,9 (2,5)
Wartość p	0,0478c
Sztywność wg wskaźnika WOMACb
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SE) od początku badania[95% CI]	+0,25 (3,1)[5,89; 6,39]	-7,87 (3,0)[-13,82; -1,91]
Różnice średniej najmniejszych kwadratów (SE) (burosumab-placebo)	-8,12 (3,2)
Wartość p	0,0122
aPozycja skali BPI dotycząca najgorszego bólu może przyjmować wartość od 0 (brak bólu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia ból).bPozycje wskaźnika WOMAC dotyczące sprawności fizycznej i bólu mogą przyjmować wartości od 0 (najlepszy stan zdrowia) do 100 (najgorszy stan zdrowia).cNieistotna po zastosowaniu procedury Hochberga.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu Ten test wysiłkowy prowadzono u wszystkich pacjentów na początku badania oraz w tygodniach 12., 24., 36. i 48. (różnica średniej najmniejszych kwadratów zmiany od początku badania, burosumab → placebo; tabela 7). Poprawa utrzymywała się do tygodnia 48., a pokonany dystans zwiększył się z 357 m na początku badania do 393 m w tygodniu 48. U pacjentów, u których zmieniono placebo na burosumab, osiągnięto podobną poprawę po 24 tygodniach leczenia. Tabela 7: Dystans (SD) w sześciominutowym teście marszu na początku badania i w tygodniu 24.; średnia najmniejszych kwadratów (SE)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciominutowy test marszu, m (SD)	Placebo	Burosumab
Początek badania	367 (103)	357 (109)
Tydzień 24.	369 (103)	382 (108)
Różnica średniej najmniejszych kwadratów burosumab-placebo (SE)	20 (7,7)

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena radiograficzna złamań i pseudozłamań Na początku badania UX023-CL303 prowadzono ocenę kośćca w celu identyfikacji złamań i pseudozłamań związanych z osteomalacją. U 52% (70/134) pacjentów na początku badania występowały aktywne złamania (12%, 16/134) lub aktywne pseudozłamania (47%, 63/134). Po leczeniu burosumabem u większej liczby pacjentów stwierdzono wygojenie złamań i pseudozłamań niż w grupie placebo (rycina 4). W okresie leczenia kontrolowanego placebo do tygodnia 24. pojawiło się 6 nowych złamań lub pseudozłamań u 68 pacjentów otrzymujących burosumab w porównaniu z 8 nowymi nieprawidłowościami u 66 pacjentów otrzymujących placebo. Spośród nowych złamań, do których doszło przed tygodniem 48., większość (10/18) była wygojona lub częściowo wygojona na koniec badania. Rycina 4: Odsetek wygojonych aktywnych złamań i pseudozłamań w badaniu UX023-CL303

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badań średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej (suma dla górnej i dolnej ostrogi kości piętowej) wynosiła 5,64 (3,12) cm w grupie otrzymującej burosumab i 5,54 (3,1) cm w grupie placebo. W tygodniu 24. średnia (SD) całkowita wielkość entezopatii kości piętowej wynosiła 5,90 (3,56) cm w grupie burosumab → burosumab i 4,07 (2,38) cm w grupie placebo → burosumab. W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych obejmujących wyniki wpływu bólu wg skali BPI, najgorszego zmęczenia wg skali BFI i ogólnego zmęczenia wg skali BFI nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi. Histomorfometria kości u osób dorosłych Badanie UX023-CL304 Badanie UX023-CL304 to trwające 48 tygodni otwarte badanie bez grupy kontrolnej z udziałem osób dorosłych z XLH mające na celu ocenę skuteczności burosumabu w zakresie poprawy stanu osteomalacji ustalanej na podstawie oceny histologicznej i histomorfometrycznej bioptatów pobranych z grzebienia biodrowego.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali burosumab w dawce 1,0 mg/kg mc. co 4 tygodnie. W czasie badania nie było dozwolone stosowanie fosforanów ani aktywnych analogów witaminy D. Do badania włączono 14 pacjentów, a w momencie włączenia do badania średnia wieku pacjentów wyniosła 40 lat (zakres 25–52 lat), a 43% stanowili mężczyźni. Po 48 tygodniach leczenia w badaniu UX023-CL304 dostępne były sparowane bioptaty od 11 pacjentów. Wyleczenie osteomalacji zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów kwalifikujących się do oceny, na co wskazywało zmniejszenie stosunku objętości osteoidu do objętości kości (ang. osteoid volume/bone volume , OV/BV) ze średniego (SD) wyniku 26,1% (12,4) na początku badania do 11,9% (6,6). Grubość osteoidu (ang. osteoid thickness, O.Th) zmniejszyła się u 11 pacjentów kwalifikujących się do oceny ze średniej (SD) wartości 17,2 (4,1) mikrometrów do 11,6 (3,1) mikrometrów.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów z osteomalacją onkogeniczną Burosumab oceniano w dwóch jednoramiennych badaniach otwartych, do których włączono łącznie 27 dorosłych pacjentów z TIO. Doustne podawanie fosforanów i aktywnych analogów witaminy D odstawiono na 2-10 tygodni przed rozpoczęciem leczenia burosumabem. Pacjenci otrzymywali burosumab co 4 tygodnie w dawce początkowej wynoszącej 0,3 mg/kg w celu uzyskania stężenia fosforanów w surowicy na czczo od 2,5 do 4,0 mg/dl [0,81 do 1,29 mmol/l]. Do badania UX023T-CL201 włączono 14 dorosłych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem hipofosfatemii związanej z FGF23, wywołanej przez guz nowotworowy, którego nie można było usunąć chirurgicznie lub którego nie można było zlokalizować. Ośmiu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 33 do 68 lat (mediana 59,5 roku). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,83 (0,41) mg/kg w 20. tygodniu, 0,87 (0,49) mg/kg w 48. tygodniu, 0,77 (0,52) mg/kg w 96.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i 0,67 (0,54) mg/kg w 144. tygodniu. Do badania KRN23-002 włączono 13 dorosłych pacjentów z Japonii i Korei Południowej z potwierdzonym rozpoznaniem TIO. Sześciu pacjentów było płci męskiej, a przedział wiekowy wszystkich pacjentów wynosił od 41 do 73 lat (mediana 58,0 lat). Średnia (SD) dawka burosumabu wynosiła 0,91 (0,59) mg/kg w 48. tygodniu i 0,96 (0,70) mg/kg w 88. tygodniu. Fosforany w surowicy W obu badaniach burosumab zwiększał średnie stężenia fosforanów w surowicy, które pozostawały stabilne przez cały okres badania, jak pokazano odpowiednio na rycinach 5 i 6. Rycina 5: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu UX023T-CL201 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 144 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) *Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. Rycina 6: Stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) (średnia ± SD) w badaniu KRN23-002 5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D Początek badania/tydzień 0 Tydzień 88 Średnie stężenie fosforanów w surowicy (mg/dl) Liczba uczestników:

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fosforany w surowicy Średnia (±SD) Uwaga: linia przerywana na rysunku wskazuje dolną granicę normy dla fosforanów w surowicy tj. 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) * Przed odstawieniem doustnego fosforanu/witaminy D; wartości te zostały przyjęte przed włączeniem do badania. W badaniu UX023T-CL201 stosunek TmP/GFR wzrósł u tych pacjentów ze średniej (SD) wynoszącej 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] w 48. tygodniu i pozostawał stabilny do 144. tygodnia. W badaniu KRN23-002 stosunek TmP/GFR wzrósł ze średniej (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na początku badania do 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] w 48. tygodniu. Histomorfometria kości W badaniu UX023T-CL201 u 11 pacjentów wykonano sparowane biopsje kości; zmiany oceniano po 48 tygodniach leczenia. Parametry histomorfologii przedstawiono poniżej w Tabeli 8 jako średnią pomiarów zbiorczych na początku badania i w 48.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, a następnie jako średnią względnych zmian pomiarów zindywidualizowanych. Tabela 8: Zmiany parametrów histomorfologicznych w badaniu UX023T-CL201

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Średnia pomiarów zbiorczych (SD)	Procentowa zmiana wartości średniej zbiorczej
Początek badania	Tydzień 48
OV/BV (%)	17,6 (19,5)	12,1 (15,4)	-31,3
OS/BS (%)	56,8 (31,0)	56,6 (26,3)	-0,004
O.Th (μm)	16,5 (12,0)	11,3 (9,2)	-31,5

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OV/BV (%) – procent osteoidu w określonej objętości kości OS/BS (%) – procent powierzchni kości utworzonej na określonym obszarze kości O.Th (μm) – szerokość osteoidu Ocena radiograficzna W celu oceny liczby złamań i rzekomych złamań na początku badania i po zakończeniu leczenia do 144. tygodnia przeprowadzono znakowane technetem 99m badania obrazowe całego ciała oraz badania rentgenowskie kośćca. Zarówno na obrazach kości, jak i na zdjęciach rentgenowskich zaobserwowano zmniejszenie liczby złamań i pseudozłamań. Dzieci i młodzież z TIO Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem burosumabem u dzieci i młodzieży z TIO w żadnej grupie wiekowej. Dawkowanie burosumabu u dzieci z TIO ustalono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego burosumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteomalacji onkogenicznej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie burosumabu z miejsc wstrzyknięcia podskórnego do krwiobiegu jest niemal całkowite. Po podaniu podskórnym mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) burosumabu w surowicy wynosi około 7–13 dni. Maksymalne stężenie burosumabu w surowicy (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia burosumabu w surowicy od czasu (ang. area under the curve , AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,1–2,0 mg/kg mc. Dystrybucja U chorych na XLH obserwowana objętość dystrybucji burosumabu jest bliska objętości osocza, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową. Metabolizm Jako natywna immunoglobulina burosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, więc jego wydalanie z udziałem mechanizmów metabolizmu wątrobowego jest mało prawdopodobne.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Można się spodziewać, że metabolizm i eliminacja tego związku będą następowały w szlakach klirensu immunoglobulin, skutkując degradacją do niewielkich peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Ze względu na wielkość cząsteczki burosumabu, nie oczekuje się jego wydalania w postaci niezmienionej. Klirens burosumabu zależy od masy ciała i według szacunków wynosi 0,290 l/dobę i 0,136 l/dobę odpowiednio u typowej osoby dorosłej (70 kg) i dziecka (30 kg) z XLH, natomiast okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) w surowicy mieści się w zakresie około 16–19 dni. Biorąc pod uwagę szacunkowe wartości t 1/2 , szacowany czas do osiągnięcia plateau ekspozycji w stanie stacjonarnym wynosi około 67 dni. Po podaniu dawek wielokrotnych u dzieci i młodzieży obserwowane minimalne stężenie w surowicy ustabilizowało się po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Burosumab charakteryzuje się niezmienną w czasie farmakokinetyką, która wykazuje liniową zależność od dawki w zakresie dawek podskórnych 0,1–2,0 mg/kg mc. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W przypadku podskórnej drogi podania u pacjentów z XLH i TIO obserwuje się bezpośrednią zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną między stężeniem burosumabu w surowicy i wzrostem stężenia fosforanów w surowicy, a zależność tę dobrze opisuje model E max /EC 50 . Stężenia burosumabu i fosforanów w surowicy oraz wartość TmP/GFR rosły i malały równolegle, osiągając wartości maksymalne w przybliżeniu w tym samym punkcie czasowym po podaniu każdej dawki, co przemawia za bezpośrednią zależnością farmakokinetyczno-farmakodynamiczną. Wartość AUC w odniesieniu do zmiany względem wartości początkowej stężenia fosforanów w surowicy, TmP/GFR i stężenia 1,25(OH) 2 D rosła w sposób liniowy wraz ze wzrostem AUC burosumabu.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży Dzieci i młodzież z TIO Dawka początkowa burosumabu u dzieci i młodzieży z TIO jest oparta na symulacjach i modelach populacyjnych PK/PD, które wskazują, że według przewidywań dawka początkowa 0,4 mg/kg co 2 tygodnie u dzieci w wieku 1–12 lat i 0,3 mg/kg co 2 tygodnie u młodzieży w wieku 13–17 lat spowoduje, że pewien odsetek dzieci i młodzieży z TIO osiągnie prawidłowe stężenie fosforanów w surowicy. Dawki można zwiększać do maksymalnie 2,0 mg/kg co 2 tygodnie (najwyższa symulowana dawka). Nie zaobserwowano istotnej różnicy we właściwościach farmakodynamicznych lub farmakodynamicznych u dzieci i młodzieży w porównaniu z tymi właściwościami w populacji osób dorosłych. Klirens i objętość dystrybucji burosumabu zależą od masy ciała.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Populacyjne analizy farmakokinetyczne z wykorzystaniem danych na temat dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych z XLH i osób dorosłych z TIO wskazywały, że wiek, płeć, rasa, pochodzenie etniczne, początkowe stężenie albumin w surowicy, początkowa aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy, początkowa aktywność aminotransferazy alaninowej w surowicy ani początkowy klirens kreatyniny ≥ 49,9 ml/min nie były istotnymi czynnikami predykcyjnymi farmakokinetyki burosumabu. Według analizy farmakokinetyki populacyjnej parametry farmakokinetyczne burosumabu były podobne u pacjentów z XLH i TIO. Poposiłkowy wpływ na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy Wpływ burosumabu na stężenie fosforanów i wapnia w surowicy oceniano w dwóch badaniach cząstkowych (badania UX023-CL301 i UX023-CL303) z udziałem 13 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku > 3 lat) i 26 pacjentów dorosłych (w wieku 24–65 lat).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanów i wapnia w surowicy mierzono na koniec okresu leczenia u dzieci i młodzieży oraz w połowie okresu leczenia u osób dorosłych. Próbki krwi pobierano po okresie niejedzenia i ponownie po upływie 1– 2 godzin od spożycia standaryzowanego posiłku. Leczenie burosumabem nie powodowało poposiłkowego przekroczenia właściwej dla wieku górnej granicy normy stężenia fosforanów w surowicy ani stężenia wapnia w surowicy u żadnego uczestnika badań cząstkowych wśród dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obserwowano działania niepożądane w badaniach nieklinicznych na zdrowych zwierzętach przy ekspozycji skutkującej stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym granicę normy. Działania te były zgodne z nadmierną odpowiedzią na hamowanie FGF23 występującego w prawidłowym stężeniu, skutkującą suprafizjologicznym wzrostem stężenia fosforanów w surowicy powyżej górnej granicy normy. Badania prowadzone na królikach oraz dorosłych i młodocianych małpach cynomolgus wykazały przypadki zależnego od dawki wzrostu stężenia fosforanów i 1,25(OH) 2 D w surowicy, co potwierdza działanie farmakologiczne burosumabu u tych gatunków. W niektórych przypadkach u zdrowych zwierząt obserwowano mineralizację ektopową wielu tkanek i narządów (np. nerek, serca, płuc, aorty) i powiązane z nimi wtórne następstwa (np. wapnicę nerek) w wyniku hiperfosfatemii, przy dawkach burosumabu skutkujących stężeniem fosforanu w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l).

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W mysim modelu XLH obserwowano istotne obniżenie częstości występowania mineralizacji ektopowej przy równoważnych stężeniach fosforanów w surowicy, co wskazuje, że ryzyko mineralizacji jest mniejsze w obecności nadmiaru FGF23. Wpływ na kości obserwowany u dorosłych i młodocianych małp obejmował zmiany w markerach metabolizmu kości, wzrost grubości i gęstości kości korowej, wzrost gęstości całkowitej tkanki kostnej oraz grubienie kości długich. Zmiany te wynikały z podwyższonego stężenia fosforanów w surowicy, co przy badanych dawkach przyspieszało przebudowę kości, jednocześnie prowadząc do hiperostozy okostnej i zmniejszenia wytrzymałości tkanki kostnej u dorosłych zwierząt, lecz nie u osobników młodocianych. Stosowanie burosumabu nie wpływało na nieprawidłowości w rozwoju kości, ponieważ u młodocianych zwierząt nie zaobserwowano zmian długości kości udowych ani wytrzymałości tkanki kostnej.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany w kościach były zgodne z farmakologią burosumabu oraz rolą fosforanów w mineralizacji kości, ich metabolizmie i przebudowie. W trwających do 40 tygodni badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na małpach cynomolgus obserwowano mineralizację sieci jądra/kanalików nasiennych u samców małp. Analiza nasienia nie wykazała jednak zmian. W badaniach tych nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze. W badaniu toksykologicznym dotyczącym wpływu na reprodukcję i rozwój przeprowadzonym u ciężarnych małp cynomolgus obserwowano umiarkowaną mineralizację łożyska u ciężarnych zwierząt otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. burosumabu, a zjawisko to występowało u zwierząt z maksymalnym stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym około 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Obserwowano skrócenie czasu trwania ciąży, a tym samym wzrost częstości występowania przedwczesnych porodów u ciężarnych małp przy dawkach ≥ 0,3 mg/kg mc., co odpowiadało ekspozycji na burosumab wynoszącej ≥ 0,875 do 1,39 wielkości stężenia spodziewanego w warunkach klinicznych.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Burosumab wykrywano w surowicy pobranej z płodów, co wskazuje, że przenikał on przez łożysko do płodu. Nie stwierdzono dowodów na działanie teratogenne. Nie obserwowano mineralizacji ektopowej u płodów ani potomstwa, a burosumab nie wpływał na wzrost przed- i poporodowy ani przeżywalność potomstwa. W badaniach przedklinicznych obserwowano mineralizację ektopową, najczęściej w nerkach, u zdrowych zwierząt otrzymujących burosumab w dawkach skutkujących stężeniem fosforanów w surowicy przekraczającym 8 mg/dl (2,6 mmol/l). Nie obserwowano nowych przypadków ani klinicznie istotnego pogorszenia wapnicy nerek lub mineralizacji ektopowej w badaniach klinicznych z udziałem z XLH leczonych burosumabem w celu uzyskania prawidłowego stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna D-sorbitol (E 420) Polisorbat 80 L-metionina Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas przechowywania przez 48 godzin w temperaturze 25°C, pod warunkiem ochrony przed działaniem promieni słonecznych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Fiolka z przezroczystego szkła z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym kapslem. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Strzykawka z przezroczystego szkła typu I wyposażona w igłę ze stali nierdzewnej. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły z polipropylenu i elastomeru oraz korkiem tłoka z gumy bromobutylowej laminowanej fluoropolimerem. Różne dawki produktu leczniczego można odróżnić dzięki różnym kolorom tłoka: 10 mg (niebieski), 20 mg (czerwony) i 30 mg (zielony). Wielkość opakowania: jedna ampułko-strzykawka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w fiolkach Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednokrotnego użycia. Nie należy wstrząsać fiolką przed użyciem.

CHPL leku CRYSVITA, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Burosumab należy podawać z zastosowaniem techniki aseptycznej, za pomocą jałowych, jednorazowych strzykawek i igieł iniekcyjnych. CRYSVITA roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wzrokowo. Płyn powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego lub bladożółtego. Jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki, nie należy go używać. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy przed wstrzyknięciem burosumabu odczekać 45 minut, aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania burosumabu w ampułko-strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brineura 150 mg roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu leczniczego Brineura zawiera 150 mg cerliponazy alfa* w 5 ml roztworu. Każdy ml roztworu do infuzji zawiera 30 mg cerliponazy alfa. *Wytwarzanej w komórkach jajnika ssaka, chomika chińskiego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 17,4 mg sodu w 5 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Roztwór klarowny do lekko opalizującego i bezbarwny do barwy bladożółtej, który może czasami zawierać cienkie, półprzezroczyste włókna, lub nieprzezroczyste cząstki.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brineura jest wskazany do leczenia ceroidolipofuscynozy neuronalnej typu 2 (CLN2) choroba, znanej również jako niedobór tripeptydylo-peptydazy 1 (TPP1).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Brineura może być podawany wyłącznie przez odpowiednio przeszkolony personel medyczny, znający techniki podawania leków do komory mózgowej, w placówkach opieki medycznej. Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg cerliponazy alfa, podawanej w infuzji do komory mózgowej raz na dwa tygodnie. W przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat, zaleca się mniejsze dawki, patrz punkt Dzieci i młodzież. Zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych, wraz z lekami przeciwgorączkowymi lub bez, na 30–60 minut przed rozpoczęciem infuzji. Długotrwałe leczenie powinno być regularnie oceniane klinicznie, aby upewnić się, że korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla poszczególnych pacjentów. Dostosowanie dawki Może być konieczne rozważenie dostosowania dawki u pacjentów, którzy nie tolerują infuzji. Można zmniejszyć dawkę o 50% i (lub) zmniejszyć szybkość infuzji.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Jeśli infuzja została przerwana na skutek reakcji alergicznej, należy ją wznowić, przy czym szybkość infuzji należy zredukować do około 1/2 szybkości, przy której wystąpiła reakcja alergiczna. Infuzję należy przerwać i (lub) zwolnić szybkość infuzji u pacjentów, u których w ocenie lekarza leczącego, mógł wystąpić wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego podczas infuzji, na podstawie objawów, takich jak bóle głowy, nudności, wymioty lub obniżenie stanu psychicznego. Te środki ostrożności są szczególnie istotne w przypadku pacjentów w wieku poniżej 3 lat. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych rozpoczynano leczenie produktem leczniczym Brineura dzieci w wieku 1 do 9 lat. Brak danych klinicznych dotyczących dzieci poniżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1). Dawkowanie zaproponowane dla dzieci w wieku poniżej 2 lat oszacowano na podstawie masy mózgu. Leczenie powinno opierać się na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta, dokonanej przez lekarza.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Ważne jest, aby jak najwcześniej rozpocząć leczenie u pacjentów. Dawkowanie jest zależne od wieku pacjentów w czasie leczenia i wymaga odpowiedniego dostosowywania (patrz tabela 1). Tabela 1: Dawka i objętość produktu leczniczego Brineura

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Grupy wiekowe	Całkowita dawka podawanaco drugi tydzień(mg)	Objętość roztworu produktuleczniczego Brineura (ml)
Od urodzenia do < 6 miesięcy	100	3,3
Od 6 miesięcy do < 1 roku	150	5
Od 1 roku do < 2 lat	200 (pierwsze 4 dawki)300 (kolejne dawki)	6,7 (pierwsze 4 dawki)10 (kolejne dawki)
2 lata i powyżej	300	10

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie do komory mózgowej. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki w trakcie przygotowywania i podawania. Produkt leczniczy Brineura i roztwór przepłukujący należy podawać tylko do komory mózgowej. Wszystkie fiolki produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Produkt leczniczy Brineura podaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) przez infuzję za pomocą wszczepionego chirurgicznie zbiornika i cewnika (urządzenie podające do komory mózgowej). Urządzenie podające do komory mózgowej należy wszczepić przed pierwszą infuzją. Wszczepione urządzenie podające do komory mózgowej powinno zapewniać dostęp do komór mózgowych w celu podania produktu leczniczego.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Po podaniu infuzji produktu leczniczego Brineura, należy użyć obliczonej ilości roztworu przepłukującego do przepłukania zestawu infuzyjnego oraz urządzenia podającego do komory mózgowej, aby podać pełną dawkę produktu leczniczego i zapewnić drożność urządzenia podającego do komory mózgowej (patrz punkt 6.6). Fiolki z produktem leczniczym i roztworem przepłukującym należy rozmrozić przed podaniem. Szybkość infuzji produktu leczniczego i roztworu przepłukującego to 2,5 ml na godzinę. Całkowity czas infuzji produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego wynosi około od 2 do 4,5 godzin, w zależności od dawki i objętości. Podanie produktu leczniczego Brineura do komory mózgowej Produkt leczniczy Brineura należy podać przed roztworem przepłukującym. 1. Na linii infuzyjnej umieścić oznaczenie „Wyłącznie do infuzji do komory mózgowej”. 2.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Podłączyć strzykawkę zawierającą produkt leczniczy Brineura do przedłużenia linii infuzyjnej, jeśli jest stosowana; w innym przypadku podłączyć strzykawkę do zestawu infuzyjnego. Zestaw infuzyjny musi zawierać filtr przepływowy 0,2 µm. Patrz rys. 1 3. Wstępnie wypełnić zestaw infuzyjny produktem leczniczym Brineura. 4. Skontrolować skórę głowy pod kątem oznak nieszczelności lub usterek urządzenia podającego do komory mózgowej i potencjalnych zakażeń. Nie podawać produktu leczniczego Brineura jeżeli występują oznaki lub objawy ostrej postaci nieszczelności urządzenia podającego do komory mózgowej, awarii urządzenia lub zakażenia związanego z wyrobem (patrz punkty 4.3 i 4.4). 5. Przygotować skórę głowy do infuzji do komory mózgowej przy użyciu techniki aseptycznej zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji. 6. Włożyć igłę portu do urządzenia podającego do komory mózgowej. 7. Przyłączyć inną pustą sterylną strzykawkę (nie większą niż 3 ml) do igły portu.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Pobrać 0,5 ml do 1 ml PMR w celu sprawdzenia drożności urządzenia podającego do komór mózgowych.  Nie wprowadzać PMR z powrotem do urządzenia podającego do komory mózgowej. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować w ramach monitorowania zakażeń (patrz punkt 4.4). 8. Podłączyć zestaw infuzyjny do igły portu (patrz rysunek 1).  Zabezpieczyć sprzęt zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji. 9. Umieścić strzykawkę z produktem leczniczym Brineura w pompie infuzyjnej strzykawkowej; ustawić tempo wlewu pompy na 2,5 ml na godzinę.  Alarmy pompy należy zaprogramować tak, aby włączały się przy najbardziej czułych ustawieniach limitów ciśnienia, tempa i objętości. Szczegółowe informacje dostępne są w instrukcji obsługi producenta pompy infuzyjnej.  Nie należy podawać jako bolus lub ręcznie. 10. Rozpocząć infuzję produktu leczniczego Brineura z szybkością 2,5 ml na godzinę. 11.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Podczas infuzji, co jakiś czas sprawdzać zestaw infuzyjny pod kątem nieszczelności i awarii podawania. 12. Upewnić się, że strzykawka „Brineura” w pompie infuzyjnej jest pusta po zakończeniu infuzji. Odłączyć pustą strzykawkę od pompy, wyjąć i odłączyć od linii infuzyjnej. Pustą strzykawkę należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Igła portu Strzykawka Cewnik Pompa strzykawki Urządzenie do wytworzenia dostępu do komory mózgowej Zbiorniczek TYLKO DO WLEWÓW do komory mózgowej Przedłużenie linii infuzyjnej Zestaw infuzyjny z filtrem przepływowym 0,2 mikrona

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Rysunek 1: Schemat systemu infuzyjnego Podanie roztworu przepłukującego do komory mózgowej Roztwór przepłukujący należy podawać po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Brineura. 1. Podłączyć strzykawkę z obliczoną objętością roztworu przepłukującego do elementów infuzyjnych (patrz punkt 6.6). 2. Umieścić strzykawkę z roztworem przepłukującym w pompie infuzyjnej strzykawkowej; ustawić szybkość wlewu pompy na 2,5 ml na godzinę.  Alarmy pompy należy zaprogramować tak, aby włączały się przy najbardziej czułych ustawieniach limitów ciśnienia, szybkości podawania i objętości. Szczegółowe informacje dostępne są w instrukcji obsługi producenta pompy infuzyjnej strzykawkowej.  Nie należy podawać jako bolus lub ręcznie. 3. Rozpocząć infuzję roztworu przepłukującego z szybkością 2,5 ml na godzinę. 4. Podczas infuzji, co jakiś czas sprawdzać zestaw infuzyjny pod kątem nieszczelności i awarii podawania. 5.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dawkowanie

Po zakończeniu infuzji upewnić się, że umieszczona w pompie infuzyjnej strzykawka, w której był roztwór przepłukujący jest pusta. Odłączyć pustą strzykawkę od pompy, wyjąć i odłączyć od linii infuzyjnej. 6. Wyjąć igłę portu. Zastosować delikatny ucisk i zabandażować miejsce infuzji zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji. 7. Akcesoria do infuzji, igły, niewykorzystane roztwory i inne odpady należy wyrzucić zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne na substancję czynną lub którykolwiek ze składników wymienionych w punkcie 6.1, jeśli ponowna próba jest nieudana (patrz punkt 4.4). Pacjenci z CLN2 i zastawką komorowo-otrzewnową. Nie stosować produktu leczniczego Brineura, jeśli pacjent ma objawy wskazujące na nieszczelność lub awarię urządzenia podającego do komory mózgowej lub zakażenie związane z wyrobem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Powikłania związane z urządzeniem Produkt leczniczy Brineura musi być podawany przy użyciu techniki aseptycznej w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Brineura zaobserwowano zakażenia, w tym zakażenia podkliniczne i zapalenie opon mózgowych, związane z wyrobem podającym do komory mózgowej (patrz punkt 4.8). Może występować zapalenie opon mózgowych z następującymi objawami: gorączka, ból głowy, sztywność karku, wrażliwość na światło, nudności, wymioty i zmiana stanu umysłowego. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych podawano antybiotyki, wymieniano urządzenie podające do komory mózgowej i kontynuowano stosowanie produktu leczniczego Brineura. Przed każdą infuzją, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny skontrolować skórę głowy pod kątem integralności skóry, aby upewnić się, że urządzenie podające do komory mózgowej nie ma usterek. Częste oznaki przecieków i usterek urządzenia to obrzęk, rumień skóry głowy, wynaczynienie płynu lub wybrzuszenia skóry głowy około lub powyżej urządzenia podającego do komory mózgowej. Jednak objawy te mogą występować również w kontekście zakażeń związanych z wyrobem. Konieczna jest kontrola miejsca infuzji i drożności w celu wykrycia przecieków i (lub) usterek urządzenia podającego do komory mózgowej przed rozpoczęciem infuzji (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażeń związanych z wyrobem mogą nie być oczywiste, dlatego próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem. Może być konieczna konsultacja z neurochirurgiem w celu potwierdzenia integralności urządzenia. Podawanie produktu leczniczego Brineura należy przerwać w przypadku awarii urządzenia. Urządzenie dostępowe może wymagać wymiany przed kolejnymi infuzjami. Degradacja materiału zbiornika urządzenia podającego do komory mózgowej następuje po długich okresach stosowania, zgodnie ze wstępnymi wynikami badań laboratoryjnych i jak obserwowano w badaniach klinicznych po około 4 latach stosowania. W dwóch przypadkach klinicznych, urządzenie podające do komory mózgowej nie wykazywało oznak uszkodzenia podczas infuzji; jednak po usunięciu widoczna była degradacja materiału urządzeń i było to zgodne z badaniami laboratoryjnymi urządzenia podającego do komory mózgowej.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Urządzenie podające wymieniano i pacjenci wznawiali leczenie produktem leczniczym Brineura. Wymianę urządzenia podającego należy rozważyć przed upływem 4 lat regularnego podawania produktu leczniczego Brineura, jednak zawsze należy upewnić się, że urządzenie podające do komory mózgowej jest stosowane zgodnie z instrukcjami odpowiedniego producenta wyrobu medycznego. W przypadku powikłań związanych z urządzeniem podającym do komory mózgowej, patrz zalecenia producenta urządzenia na etykiecie. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze skłonnością do powikłań w wyniku podawania produktów leczniczych do komór mózgowych, w tym pacjentów z wodogłowiem obturacyjnym. Monitorowanie kliniczne i laboratoryjne Objawy czynności życiowych powinny być monitorowane w placówce opieki zdrowotnej przed rozpoczęciem infuzji, okresowo podczas infuzji i po zakończeniu infuzji. Po zakończeniu infuzji, należy ocenić stan kliniczny pacjenta.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Obserwacja może być konieczna przez dłuższy okres, jeżeli są ku temu wskazania kliniczne, zwłaszcza u pacjentów w wieku poniżej 3 lat. Należy monitorować zapis EKG podczas infuzji u pacjentów z bradykardią, zaburzeniami przewodzenia albo z wadami strukturalnymi serca w wywiadzie, gdyż u niektórych pacjentów z chorobą CLN2 mogą wystąpić zaburzenia przewodzenia lub choroby serca. U pacjentów z czynnością serca w normie należy regularnie monitorować 12-kanałowy zapis EKG co 6 miesięcy. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem (patrz punkt 4.2). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania produktu leczniczego Brineura zgłaszano reakcje anafilaktyczne. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności i umożliwić łatwy dostęp do pomocy medycznej podczas podawania produktu leczniczego Brineura. Jeżeli wystąpią reakcje anafilaktyczne, infuzję należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie postępowanie medyczne.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy uważnie obserwować pacjenta w trakcie i po infuzji. W przypadku wystąpienia anafilaksji należy zachować ostrożność przy ponownym podaniu. Zawartość sodu i potasu Produkt leczniczy zawiera 17,4 mg sodu w fiolce produktu leczniczego Brineura i roztworu płuczącego, co odpowiada 0,87% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mml (39 mg) potasu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od potasu”. Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaawansowaną progresją choroby w momencie rozpoczęcia leczenia i nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku poniżej 1 roku. U noworodków integralność bariery krew-mózg może być zaburzona. U dzieci poniżej 3 lat zwiększona ekspozycja na produkt leczniczy w strukturach obwodowych nie była wiązana z wyraźną zmianą profilu bezpieczeństwa (patrz punkty 4.8, 5.2).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Cerliponaza alfa jest rekombinowanym ludzkim białkiem. Ekspozycja ogólnoustrojowa jest ograniczona w wyniku podawania do komory mózgowej, zatem interakcje między cerliponazą alfa i lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania cerliponazy alfa u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań nad wpływem cerliponazy alfa na rozród u zwierząt. Nie wiadomo, czy cerliponaza alfa może spowodować uszkodzenie płodu u kobiet w ciąży, ani czy może wpływać na zdolności rozrodcze. Kobiety w ciąży mogą przyjmować produkt leczniczy Brineura tylko w przypadku wyraźnej konieczności. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania cerliponazy alfa/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Brineura należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu cerliponazy alfa na płodność u ludzi lub zwierząt.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu cerliponazy alfa na zdolność prowadzenia i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane opisane w tym punkcie były oceniane u 38 pacjentów z chorobą CLN2, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Brineura w badaniach klinicznych trwających do 309 tygodni lub w ramach doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Najczęstsze (> 20%) działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych produktu leczniczego Brineura to gorączka, drgawki, małe stężenie białka w PMR, zmiany w zapisie EKG, wymioty, problemy z igłą, zakażenia związane z wyrobem i nadwrażliwość. Żaden z pacjentów nie musiał przerwać leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zaobserwowane działania niepożądane są wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania wg.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

konwencji MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania produktu leczniczego Brineura

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

MedDRAKlasyfikacja układów i narządów	MedDRA Preferowany termin	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie związane z wyrobema Zapalenie opon mózgowych	Bardzo często Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego	NadwrażliwośćReakcja anafilaktyczna	Bardzo często Często
Zaburzenia psychiczne	Drażliwość	Bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego	Napady drgawekbBól głowyPleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego	Bardzo często Bardzo częstoBardzo często
Zaburzenia serca	Bradykardia	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	WymiotyZaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Pokrzywka	Często Często

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

MedDRAKlasyfikacja układów i narządów	MedDRA Preferowany termin	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączkac RoztrzęsieniePodrażnienie w miejscu umieszczenia wyrobu medycznego	Bardzo często Często Często
Badania diagnostyczne	Zwiększone stężenie białka w PMRNieprawidłowości zapisu EKG Zmniejszone stężenie białka w PMR	Bardzo częstoBardzo często Bardzo często
Zgłoszenia dotyczące produktu	Usterki urządzenia: Nieszczelne urządzenie Problem z igłądWadliwe działanie urządzenia Niedrożność urządzeniae Pęknięcie urządzeniaPrzemieszczenie urządzeniaf	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często CzęstoNieznana

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis b Atoniczne napady padaczkowe, drgawki kloniczne, upadki, padaczka, uogólnione napady toniczno- kloniczne, padaczka miokloniczna, napady częściowe, napady małe, napady drgawkowe, napady gromadne i status epilepticus c Gorączka obejmuje łącznie preferowane terminy „gorączka” i „wzrost temperatury ciała” d Przemieszczenie się igły infuzyjnej e Zator przepływu w cewniku f W badaniach klinicznych nie stwierdzono przemieszczenia urządzenia Opis wybranych reakcji niepożądanych Drgawki Drgawki są częstym i spodziewanym objawem choroby CLN2. W badaniach klinicznych u 31 spośród 38 (82%) pacjentów leczonych cerliponazą alfa wystąpiły zdarzenia, które można zaklasyfikować według systemu MedDRA jako drgawki. Najczęściej zgłaszane zdarzenia, którym towarzyszą drgawki, to napady padaczkowe, padaczka i uogólnione napady toniczno-kloniczne. Uznano, że 4% wszystkich przypadków drgawek były związane z cerliponazą alfa.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

Ich przebieg wahał się od łagodnego do ciężkiego, stopień 1-4 wg . CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Drgawki ustały po zastosowaniu standardowych środków przeciwdrgawkowych i nie spowodowały przerwania stosowania produktu leczniczego Brineura. Nadwrażliwość Reakcje alergiczne zaobserwowano u 19 spośród 38 (50%) pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura. Ciężkie (stopień 3 wg. CTCAE) reakcje alergiczne wystąpiły u 6 pacjentów. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano leczenia. Reakcje alergiczne zaobserwowano u 5 z 8 (63%) pacjentów w wieku < 3 lat w porównaniu do 14 z 30 (47%) pacjentów w wieku≥ 3 lat. Najczęstsze objawy obejmowały gorączkę z wymiotami, pleocytozę lub drażliwość, które są niezgodne z klasyczną nadwrażliwością pochodzenia immunologicznego. Te reakcje niepożądane zaobserwowano podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin po zakończeniu infuzji. Nie wpływały one na leczenie.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Działania niepożądane

Objawy ustąpiły z czasem lub po podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i (lub) glikokortykosteroidów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych informacji.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB17. Mechanizm działania Cerliponaza alfa jest rekombinowaną formą ludzkiej tripeptydylopeptydazy 1 (rhTPP1). Cerliponaza alfa to proteolityczny, nieaktywny proenzym (zymogen), który jest aktywowany w lizosomie. Cerliponaza alfa jest pobierana przez komórki docelowe i przenoszona do lizosomów przez niezależny od kationu receptor mannozo-6-fosforanu (Ci-MPR, znany również jako receptor M6P/IGF2). Profil glikozylacji cerliponazy alfa powoduje spójny wychwyt komórkowy i skierowanie do lizosomu w celu aktywacji. Aktywowany enzym proteolityczny (rhTPP1) rozszczepia tripeptydy z N-końca docelowego białka bez określonej swoistości substratowej. Nieodpowiednie stężenie TPP1 powoduje chorobę CLN2, która prowadzi do neurodegeneracji, utraty funkcji neurologicznych i śmierci w dzieciństwie. Immunogenność Bardzo często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

anti-drug antibodies , ADAs) w surowicy krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania. Jednak dane są ograniczone. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Brineura oceniono w trzech otwartych badaniach klinicznych u łącznie 38 pacjentów z chorobą CLN2 w wieku od 1 do 9 lat w porównaniu z nieleczonymi pacjentami z chorobą CLN2 z bazy danych choroby z naturalnym przebiegiem (grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby). W tych badaniach użyto łącznych danych skali klinicznej oceny zaburzeń ruchu i mowy specyficznych dla tej choroby (patrz tabela 3) w celu oceny progresji choroby (określana jako wynik ML skali oceny klinicznej CLN2). Zaburzenia są klasyfikowane od 3 (zasadniczo normalny) do 0 (zaburzenia w stopniu głębokim). Maksymalna ilość punktów wynosi 6.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Każda coraz mniejsza jednostka reprezentuje etap utraty nabytych uprzednio funkcji poruszania się i mowy. Tabela 3: Skala motoryczno-językowa- Skala klinicznej oceny CLN2

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcje	Punktacja	Klasyfikacja
Ruchowe	3	Chód zasadniczo normalny. Brak wyraźnej ataksji; brak patologicznych upadków.
2	Samodzielny chód, określony jako zdolność do przejścia 10 kroków bez pomocy.Widoczna niestabilność; możliwe sporadyczne upadki.
1	Wymaga zewnętrznej pomocy przy chodzeniu lub może tylko czołgać się.
0	Nie może już chodzić lub czołgać się.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcje	Punktacja	Klasyfikacja
Mowa	3	Brak zaburzeń mowy. Zrozumiała i zasadniczo odpowiednia do wieku.Nie odnotowano jeszcze pogorszenia.
2	Mowa stała się wyraźnie nieprawidłowa: niektóre słowa są zrozumiałe, pacjent może budować krótkie zdania do komunikowania pojęć, próśb lub potrzeb. Ten wynik oznacza spadek z poprzedniego poziomu umiejętności (od indywidualnego maksimum osiągniętego przez dziecko).
1	Mało zrozumiała. Niewiele zrozumiałych słów.
0	Brak zrozumiałych słów lub odgłosów

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu podstawowym 190-201 300 mg produktu leczniczego Brineura podawano co dwa tygodnie łącznie 24 pacjentom w wieku od 3 do 9 lat w punkcie wyjściowym. Spośród nich 23 pacjentów leczono przez okres 48 tygodni (jeden pacjent wycofał się po tygodniu w wyniku niezdolności do stosowania się do procedur badania). Średni początkowy wynik ML wynosił 3,5 [(odchylenie standardowe (SD), 1,20], w zakresie od 1 do 6 punktów; nie włączono do badania pacjentów z zaawansowaną progresją choroby (kryteria włączania: postęp choroby CLN2 łagodny do umiarkowanego). Łącznie u 20 z 23 (87%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura przez 48 tygodni nie wystąpił nieodwracalny spadek o 2 punkty w porównaniu ze spodziewanym spadkiem o 2 punkty na 48 tygodni w nieleczonej populacji pacjentów (p = 0,0002, test dwumianowy przy założeniu p 0 = 0,50). Łącznie u 15 pacjentów spośród 23 (65%) nie odnotowano całościowego spadku wyniku ML, niezależnie od stanu wyjściowego.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 2 z tych 15 pacjentów odnotowano zwiększenie wyniku o jeden punkt w trakcie leczenia. U pięciu pacjentów odnotowano spadek o jeden punkt; u 3 pacjentów wystąpił spadek o 2 punkty. Wszyscy pacjenci (23) ukończyli badanie 190-201, i rozpoczęli badanie przedłużone 190-202, gdzie byli leczeni 300 mg produktu leczniczego Brineura co drugi tydzień przez całkowity czas trwania 288 tygodni. Wyniki skuteczności z badań 190-201 i 190-202 połączono i porównano z grupą kontrolną z naturalnym przebiegiem choroby, która obejmowała pacjentów spełniających kryteria włączenia do badań 190-201 i 190-202. Mediana czasu do nieodwracalnego spadku o 2 punkty lub wyniku ML 0 punktów u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura (N = 23) wynosiła 272 tygodnie w porównaniu do 49 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 42) (współczynnik ryzyka 0,14, 95% CI, od 0,06 do 0,33, p <0,0001).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do osiągnięcia wyniku ML równego 0, oznaczającego całkowitą utratę możliwości chodzenia i komunikowania się, nie została osiągnięta u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do 109 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,01, 95% CI, od 0,00 do 0,08, p <0,0001) Analiza eksploracyjna przeżycia wykazała, że szacowany wiek zgonu w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby wynosił 10,4 roku; 95% CI, od 9,5 do 12,5 roku. W trakcie badania u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura nie wystąpił żaden zgon, mediana (min., maks.) wieku podczas ostatniej oceny wynosiła 10,3 (7,8; 13,1) roku (N = 23), Średnie tempo postępu choroby u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura w dawce 300 mg co drugi tydzień wynosiło 0,38 punktu na 48 tygodni.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do szacowanego tempa postępu choroby 2,13 punktu na 48 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby, wyniki badań mają znaczenie statystyczne (p < 0,0001) (patrz tabela 4). Uznano, że zaobserwowany wynik leczenia ma znaczenie klinicznie w świetle choroby CLN2 z naturalnym przebiegiem u nieleczonych pacjentów. Tabela 4: Skala klinicznej oceny zaburzeń ruchu i mowy w CLN2; 0-6 punktów: Tempo spadku w ciągu 48 tygodni (Populacja zgodna z zamiarem leczenia (Intent to Treat, ITT))

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tempo spadku (punkty/48 tygodni)a	Uczestnicy badań 190-201/202Całościowo (n = 23)	Grupa kontrolnaz naturalnym przebiegiem choroby (n = 42)	wartość pb
Średnia (odchyleniestandardowe)	0,38 (0,499)c	2,13 (0,952)c	<0,0001
Mediana	0,30	2,08
Min., max.	0,00; 2,18	0,45; 4,27
Granice 95%przedziału ufności	0,16; 0,59	1,84; 2,43

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Tempo spadku w ciągu 48 tygodni: (początkowy wynik CLN2 – końcowy wynik CLN2) / (upływ czasu w jednostkach 48 tygodni) b p-wartość w oparciu o 1 próbkę testu T porównującego tempo spadku choroby do wartości 2 c Dodatnie oceny wskazują na pogorszenie stanu klinicznego; ujemne oceny wskazują na kliniczną poprawę Szacowana średnia zmiana względem stanu wyjściowego u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do grupy kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (N=42 pacjentów) wykazała ograniczenie postępu choroby i trwałość wyniku leczenia do ostatniej oceny (Tydzień 321) (patrz rysunek 2). 190-201/202 N: Historia Naturalna N: Tydzień

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wyniku w skali CLN2 względem stanu wyjściowego Rysunek 2: Średnia zmiana wyniku względem stanu wyjściowego w 0–6 punktowej skali motoryczno-językowej (Grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby a pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Brineura, 300 mg co drugi tydzień) Kreski pionowe reprezentują błąd standardowy średniej Linia ciągła: badania kliniczne 190-201 i 190-202 Linia przerywana: grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby w badaniu 190-901 Pomiary wolumetryczne przy użyciu RM wykazują spowolnienie utraty objętości. W badaniu 190-203 łącznie 14 pacjentów z chorobą CLN2, w wieku od 1 do 6 lat w punkcie wyjściowym (8 spośród 14 w wieku poniżej 3 lat) leczono produktem leczniczym Brineura przez okres do 142,6 tygodnia (1 pacjent wycofał się, aby otrzymywać leczenie komercyjne), po którym nastąpił okres kontroli bezpieczeństwa trwający 24 tygodnie. Średnia (SD) wyjściowego wyniku ML wynosiła 4,6 (1,69) w zakresie od 1 do 6.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura dopasowano do grupy porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby na podstawie wieku, wyniku motoryczno-językowego CLN2 i połączonego genotypu. Średnie (±SD) tempo spadku na skali ML wynosiło 0,15 (0,243) punktu na 48 tygodni w przypadku dopasowanych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura (N = 12) i 1,30 (0,857) punktu na 48 tygodni w przypadku grupy porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 29). Występowała średnia różnica 1,15 punktu (SE 0,174), 95% CI, od 0,80 do 1,50 punktu pod względem tempa spadku między grupami; p <0,0001). Mediana czasu do nieodwracalnego spadku o 2 punkty lub wyniku 0 u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura nie została osiągnięta do czasu ostatniej oceny (Tydzień 169) w porównaniu do 103 tygodni w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,091, 95% CI, od 0,021 do 0,393, p <0,0001).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wyniku ML równego 0 nie została osiągnięta u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do 163 tygodni w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,00, 95% CI, od 0,00 do 0,00, p <0,0032). Łącznie 10 z 12 (83%) leczonych pacjentów miało spadek o mniej niż 2 punkty na skali ML od wartości wyjściowej do ostatniej oceny. Ośmiu pacjentów (67%) wykazywało brak progresji klinicznej na skali ML, dwóch (17%) straciło jeden punkt i 2 (17%) straciło 2 punkty. Żaden z leczonych pacjentów nie osiągnął wyniku ML równego zero w porównaniu do 10 spośród 29 (34%) w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby. U pacjentów w wieku poniżej 3 lat średnia (SD) tempa spadku na skali ML wynosiła 0,04 (0,101) punktu na 48 tygodni w przypadku dopasowanych pacjentów otrzymujących leczenie (N = 8) w porównaniu do 1,09 (0,562) punktu na 48 tygodni w dopasowanej grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 20) (różnica 1,05 punktu; p <0,0001).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Siedmiu leczonych pacjentów w wieku poniżej 3 lat z wynikiem ML 6 w punkcie wyjściowym pozostało na skali ML równej 6 w ostatnim mierzonym punkcie czasowym, co oznaczało zasadniczo prawidłowy chód i język. Trzech spośród tych 7 pacjentów nie miało innych objawów choroby CLN2 w tygodniu 145 jak oceniono według skali oceny CLN2, obrazowania mózgu i działań niepożądanych, natomiast wszyscy w dopasowanej grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby zaczęli mieć objawy. W tej grupie pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Brineura wykazywali opóźnienie wystąpienia choroby. Procedura dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę cerliponazy alfa oceniono u pacjentów z chorobą CLN2, otrzymujących infuzje do komory mózgowej w dawce 300 mg w ciągu 4,5 godzin raz na dwa tygodnie. Wszystkie parametry farmakokinetyczne były podobne po wstępnej infuzji w pierwszym dniu i po infuzjach w piątym i trzynastym tygodniu, co wskazuje na brak widocznej kumulacji lub zależnej od czasu farmakokinetyki cerliponazy alfa w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu, gdy była podawana w dawce 300 mg raz na dwa tygodnie. Parametry farmakokinetyczne w PMR oceniono u 17 pacjentów. Podsumowano je w tabeli 5 przedstawionej poniżej. Farmakokinetykę cerliponazy alfa w osoczu oceniono u 13 pacjentów. Określono medianę T max jako 12 godzin (od rozpoczęcia infuzji), średnią C max jako 1,39 µg/ml, oraz średnią AUC 0-t jako 24,1 µg-h./ml. Nie stwierdzono zauważalnego wpływu ADA w surowicy lub PMR na farmakokinetykę osocza lub PMR.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 5: Właściwości farmakokinetyczne w PMR po pierwszym infuzji 300 mg cerliponazy alfa do komory mózgowej (przez około 4 godziny)

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	PMR (N=17)Średnia (odchylenie standardowe)
Tmax,h	4,50 [4,25, 5,75]
Cmax, µg/ml	1490 (942)
AUC0-t, µg-h/ml	9510 (4130)
Vz, ml	435 (412)
CL, ml na godzinę	38,7 (19,8)
t1/2, h.	7,35 (2,90)

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

* T max wyrażony jako czas od początku ~4-godzinnej infuzji, i przedstawiony jako mediana [min, max]; wystąpił w pierwszym punkcie czasowym próbkowania po infuzji Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji cerliponazy alfa po infuzji do komory mózgowej w dawce 300 mg (V z = 435 ml) przekracza typową objętość PMR (100 ml), co sugeruje dystrybucję do tkanek poza PMR. Duże współczynniki PMR do osocza w C max i AUC 0-t (około 1000 i 400) sugerują, że większość podawanej cerliponazy alfa pozostaje w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Nie przewiduje się osiągnięcia stężeń terapeutycznych cerliponazy alfa w oku ze względu na ograniczony dostęp z PMR do zaatakowanych komórek siatkówki i obecność bariery krew-siatkówka. Eliminacja Cerliponaza alfa jest białkiem i oczekuje się jego rozpadu metabolicznego poprzez hydrolizę peptydów. W konsekwencji można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby nie będą mieć wpływu na farmakokinetykę cerliponazy alfa.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że wydalanie cerliponazy alfa przez nerki ma niewielki udział w eliminacji produktu leczniczego z organizmu. Dzieci i młodzież w wieku od 0 do 3 lat Dzieciom z CLN2 w wieku od 1 do < 2 lat (n = 2) i od 2 do < 3 lat (n = 6) podawano cerliponazę alfa według zalecanego pediatrycznego schematu dawkowania przez okres do 144 tygodni. Ekspozycja PMR mieściła się w zakresie scharakteryzowanym jako bezpieczny i skuteczny w badaniu podstawowym. Ekspozycja w osoczu u młodszych pacjentów miała tendencje do wyższych wartości niż zakres scharakteryzowany w badaniu podstawowym, jednak większa ekspozycja w osoczu nie wiązała się z wyraźnymi zmianami profilu bezpieczeństwa. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów poniżej 1 roku życia.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ograniczone dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania cerliponazy alfa pochodzą z badań toksyczności pojedynczej dawki u małp oraz badań z wielokrotnie podawanymi dawkami u jamników dla klasycznej ceroidolipofuscynozy neuronalnej typu 2 w postaci późnoniemowlęcej. Ten model choroby służył przede wszystkim do badania farmakodynamicznych i farmakokinetycznych właściwości cerliponazy alfa, jak również do oceny toksyczności substancji. Jednak wyniki badań u jamników nie pozwalają na dokonanie wiarygodnej oceny bezpieczeństwa stosowania u ludzi, ponieważ schemat stosowania infuzji cerliponazy alfa był inny i bardzo zmienny nawet w ramach tego samego badania ze względu na trudności z cewnikiem i znaczne reakcje alergiczne. Ponadto, badania te przeprowadzano bez odpowiednich grup kontrolnych. Obejmowały one bardzo małą liczbę zwierząt, którym podawano przeważnie pojedynczą dawkę.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań nieklinicznych w odniesieniu do bezpieczeństwa klinicznego cerliponazy alfa są zatem niejednoznaczne. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brineura roztwór do infuzji i roztwór przepłukujący Disodu fosforan siedmiowodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu chlorek Potasu chlorek Magnezu chlorek sześciowodny Wapnia chlorek dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Rozmrożone produkt leczniczy Brineura i roztwór przepłukujący należy zużyć natychmiast. Produkt leczniczy można pobrać z nieotwieranej fiolki tylko bezpośrednio przed użyciem. Jeśli nie można ich zużyć natychmiast, nieotwierane fiolki z produktem leczniczym Brineura lub roztworem przepłukującym należy przechowywać w chłodziarce (2 °C-8 °C) i zużyć w ciągu 24 godzin. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu podczas użycia przez okres do 12 godzin w temperaturze pokojowej (19 °C-25 °C).

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, otwarte fiolki lub produkt leczniczy w strzykawkach należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w zamrażarce w pozycji pionowej (od -25°C do -15°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Transport fiolek Przewozić i rozprowadzać w stanie zamrożonym (od -85 °C do -15 °C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Brineura roztwór do infuzji i roztwór przepłukujący Fiolka (ze szkła typu I) z korkiem z gumy butylowej, z powłoką fluoropolimerową, polipropylenową nakrętką typu ,,flip-off” i aluminiowym karbowanym kapslem. Brineura ma zieloną nakrętkę; roztwór przepłukujący ma żółtą nakrętkę.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: Każde opakowanie zawiera dwie fiolki, z których każda zawiera 150 mg cerliponazy alfa w 5 ml roztworu do infuzji oraz jedną fiolkę, zawierającą 5 ml roztworu przepłukującego. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Brineura należy podawać przy użyciu zestawu infuzyjnego, który uznano za fizycznie i chemicznie zgodny z produktem leczniczym Brineura i roztworem przepłukującym. Produkt leczniczy Brineura należy podawać przy użyciu wymienionych poniżej urządzeń podających do komory mózgowej i komponentów jednorazowego użytku ze znakiem CE, lub ich odpowiedników. Produkt leczniczy Brineura jest zgodny z urządzeniami podającymi do komory mózgowej składającymi się z kopułki silikonowej z podstawą ze stali nierdzewnej lub polipropylenu, która jest przymocowana do silikonowego cewnika.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy Brineura jest zgodny z jednorazowymi komponentami infuzyjnymi z PVC, PVC (niezawierające DEHP)/PE, polieterosulfonu (PES), polipropylenu (PP), oraz PTFE. Przygotowania do podania produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego Następujące komponenty (nie wchodzą w skład zestawu) są konieczne do prawidłowego podawania produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego (patrz rysunek 1 w punkcie 4.2). Wszystkie elementy zestawu infuzyjnego muszą być sterylne. Brineura i roztwór przepłukujący są dostarczane i przechowywane w postaci zamrożonej (patrz punkt 6.4).  Programowalna pompa infuzyjna strzykawkowa o odpowiednim zakresie przepływu i odpowiedniej szybkości podawania, oraz alarmy dla usterek dotyczących podawania lub niedrożności. Pompa powinna być programowalna tak, aby produkt leczniczy był podawany ze stałą szybkością 2,5 ml na godzinę  Dwie zgodne z pompą strzykawki jednorazowego użytku. Zaleca się objętość strzykawki od 10 do 20 ml.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

 Dwie jednorazowe igły do wstrzyknięć podskórnych (21 G; 25,4 mm).  Jeden zestaw infuzyjny jednorazowego użytku. W razie potrzeby można dodać pomocniczą linię infuzyjną. Zaleca się długość od 150 cm do 206 cm (nie więcej niż 400 cm), oraz średnicę wewnętrzną 0,1 cm.  Wymagany jest filtr przepływowy 0,2 μm. Filtr przepływowy może stanowić integralną część zestawu do infuzji. Filtr przepływowy powinien być umieszczony tak blisko igły portu, jak to praktycznie możliwe.  Igła do portu z atraumatycznym szlifem kaliber 22 G (gauge) lub mniej; zalecana długość to 16 mm. Patrz zalecenia producenta urządzenia podającego do komór mózgowych odnośnie do igieł do portu.  Jedna pusta, sterylna strzykawka jednorazowego użytku (do pobrania płynu mózgowo- rdzeniowego w celu sprawdzenia drożności). Rozmrozić produkt leczniczy Brineura wraz z roztworem przepłukującym Fiolki z produktem leczniczym Brineura i roztworem przepłukującym należy rozmrozić w temperaturze pokojowej w ciągu około 60 minut.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy rozmrażać lub ogrzewać fiolek w jakikolwiek inny sposób. Nie wstrząsać fiolkami. Podczas rozmrażania wystąpi kondensacja. Zaleca się rozmrażanie fiolek poza opakowaniem. Produkt leczniczy Brineura i roztwór przepłukujący należy całkowicie rozmrozić i natychmiast zużyć (patrz punkt 6.3). Nie zamrażać ponownie strzykawek lub fiolek zawierających produkt leczniczy Brineura lub roztwór przepłukujący. Sprawdzić rozmrożone fiolki z produktem leczniczym Brineura i roztworem przepłukującym Należy upewnić się, że fiolki są całkowicie rozmrożone. Produkt leczniczy Brineura powinien być przezroczysty do lekko opalizującego oraz bezbarwny do blado żółtego. Fiolki z produktem leczniczym Brineura sporadycznie mogą zawierać cienkie, półprzezroczyste włókna lub nieprzezroczyste cząstki. Te naturalnie występujące cząsteczki to cerliponaza alfa. Cząstki te są usuwane przez filtr przepływowy 0,2 μm bez wykrywalnego wpływu na czystość i działanie produktu leczniczego Brineura.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór przepłukujący może zawierać cząstki, które rozpuszczą się po całkowitym rozmrożeniu fiolki. Roztwór przepłukujący powinien być przezroczysty i bezbarwny. Nie używać roztworu, jeżeli jest on odbarwiony lub jeżeli występują w nim inne obce cząstki stałe. Pobieranie produktu leczniczego Brineura Oznaczyć jedną niewykorzystaną sterylną strzykawkę etykietą „Brineura” i nałożyć igłę na strzykawkę. Zdjąć zielone nasadki z obu fiolek z produktem leczniczym Brineura. Stosując technikę aseptyczną, pobrać odpowiednią do wymaganej dawki objętość produktu leczniczego Brineura (patrz tabela 1 w punkcie 4.2) do sterylnej strzykawki, oznaczonej etykietką „Brineura”. Produktu leczniczego Brineura nie należy rozcieńczać. Nie należy mieszać produktu leczniczego Brineura z jakimkolwiek innym produktem leczniczym. Wyrzucić igłę i puste fiolki zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Brineura, roztwór do infuzji, 150 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Pobieranie roztworu przepłukującego Ustalić objętość roztworu przepłukującego, która zapewni podanie całej dawki produktu leczniczego Brineura do komory mózgowej. Obliczyć ilość roztworu przepłukującego przez dodanie objętości wypełnienia dla wszystkich składników zestawu infuzyjnego, włącznie z urządzeniem dostępowym. Oznaczyć jedną niewykorzystaną sterylną strzykawkę etykietą „roztwór przepłukujący” i nałożyć igłę na strzykawkę. Odkręcić żółtą nakrętkę z fiolki z roztworem przepłukującym. Stosując technikę aseptyczną, pobrać odpowiednią ilość roztworu przepłukującego z fiolki do nowej sterylnej strzykawki oznaczonej etykietką „roztwór przepłukujący”. Wyrzucić igłę i fiolkę z niezużytym roztworem zgodnie z lokalnymi przepisami. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.