Adagrazyb to nowoczesny lek stosowany u dorosłych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z określoną mutacją KRAS G12C. Działa wybiórczo, blokując sygnały wzrostu komórek nowotworowych. Wyróżnia się wygodną postacią doustną oraz jasno określonym profilem bezpieczeństwa, który pozwala na stosowanie go u wielu pacjentów. Poznaj najważniejsze informacje o tym innowacyjnym leku.

Jak działa adagrazyb?

Adagrazyb to lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów KRAS, który hamuje wzrost komórek nowotworowych z mutacją KRAS G12C. Stosowany jest u dorosłych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, gdy wcześniejsze terapie nie przyniosły oczekiwanych rezultatów12.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Tabletki powlekane 200 mg – białe do białawych, owalne tabletki przeznaczone do stosowania doustnego3.

Adagrazyb dostępny jest wyłącznie w postaci tabletek powlekanych. Lek przyjmuje się samodzielnie, nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi3.

Wskazania do stosowania

  • Leczenie dorosłych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C po niepowodzeniu wcześniejszej terapii systemowej1.

Dawkowanie

Najczęściej zalecana dawka to 600 mg (trzy tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Dawkowanie może być dostosowywane w zależności od tolerancji leku4.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na adagrazyb lub którykolwiek składnik pomocniczy5.
  • Jednoczesne stosowanie niektórych leków, których metabolizm zależy od enzymu CYP3A5.

Profil bezpieczeństwa

Adagrazyb nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży. Nie zaleca się jego stosowania w czasie ciąży i karmienia piersią. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób starszych ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek czy wątroby. Lek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, szczególnie jeśli wystąpią zawroty głowy lub zmęczenie. Brak danych dotyczących interakcji z alkoholem67.

Przedawkowanie

Przedawkowanie adagrazybu może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki należy przerwać leczenie i zastosować leczenie wspomagające8.

Interakcje z innymi lekami

  • Adagrazyb wchodzi w interakcje z lekami metabolizowanymi przez enzymy CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz z lekami, które mogą wydłużać odstęp QTc910.
  • Nie należy stosować jednocześnie z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A9.
  • Lek może wpływać na działanie niektórych leków stosowanych w chorobach serca lub zaburzeniach neurologicznych910.

Najczęstsze działania niepożądane

11

Mechanizm działania

Adagrazyb jest wybiórczym inhibitorem białka KRAS z mutacją G12C. Wiąże się z tym białkiem i blokuje przekazywanie sygnałów, które są odpowiedzialne za wzrost komórek nowotworowych2.

Stosowanie w ciąży

Nie zaleca się stosowania adagrazybu w czasie ciąży, ponieważ nie określono jego bezpieczeństwa w tej grupie pacjentek6.

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania adagrazybu u dzieci i młodzieży7.

Stosowanie u kierowców

Adagrazyb może powodować działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy zmęczenie, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn11.

Adagrazyb – porównanie substancji czynnych

Adagrazyb, sotorasib i kryzotynib to nowoczesne leki przeciwnowotworowe, stosowane w leczeniu określonych typów zaawansowanego raka płuca, różniące się mechanizmem działania i wskazaniami. Podobieństw...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO KRAZATI 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg adagrazybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Biała do białawej, owalna tabletka powlekana, około 8 x 16 mm, oznaczone stylizowaną literą „M” z jednej strony i liczbą „200” z drugiej strony.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy KRAZATI w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP, ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) z mutacją KRAS G12C i progresją choroby po co najmniej jednej wcześniejszej terapii systemowej.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym KRAZATI powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym KRAZATI należy potwierdzić występowanie mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego KRAZATI to 600 mg (trzy tabletki 200 mg) dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym KRAZATI jest zalecane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Opóźnione lub pominięte dawki Pacjentów należy poinformować, że jeśli od planowanego czasu przyjęcia dawki upłynęło mniej niż 4 godziny, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu przyjęcia dawki upłynęło więcej niż 4 godziny, dawkę należy pominąć, a dawkowanie należy wznowić od następnej zaplanowanej dawki.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy poinformować pacjentów, że nie powinni przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć zgodnie z zaleceniami. Dostosowanie dawki podczas leczenia Zalecane poziomy zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecane poziomy zmniejszenia dawki w przypadku działań niepożądanych
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    Poziom zmniejszenia dawkiZmniejszone dawkowanie
    Pierwsze zmniejszenie dawkiDwie tabletki 200 mg (400 mg) dwa razy na dobę
    Drugie zmniejszenie dawkiTrzy tabletki 200 mg (600 mg) raz na dobę
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych podano w Tabeli 2. Ciężkie (np. stopnia 3.) lub przekraczające próg tolerancji działania niepożądane wymagają przerwania podawania produktu leczniczego KRAZATI do czasu zaobserwowania wystarczającej poprawy przed wznowieniem podawania dawki. Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku działań niepożądanych
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    Działanie niepożądaneNasilenieaModyfikacja leczenia
    Nudności lub wymioty pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego)Stopień 3. lub 4.Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowegoWznowić podawanie produktuleczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce
    Biegunka pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwbiegunkowego)Stopień 3. lub 4.Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowegoWznowić podawanie produktuleczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce
    HepatotoksycznośćAspAT lub AlAT stopnia2. (3- do 5-krotność GGN)Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego KRAZATI do następnego niższego poziomu
    AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4. (>5-krotność GGN)Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowegoWznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce
    AspAT lub AlAT>3 × GGN ze stężeniembilirubiny całkowitej>2 × GGN przy braku alternatywnych przyczynZaprzestać na stałe podawania produktu leczniczego KRAZATI
    Wydłużenie odstępu QTcStopień 3.(QTc ≥501 ms lub >60 ms zmiany od punktu wyjściowego)Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowegoWznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnejmniejszej dawce
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    Działanie niepożądaneNasilenieaModyfikacja leczenia
    Stopień 4. (arytmia komorowa)Zaprzestać na stałe podawania produktu leczniczego KRAZATI
    Inne działania niepożądaneStopień 3. lub 4.Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowegoWznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnejmniejszej dawce
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy a Klasyfikacja stopnia zdefiniowana na podstawie wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych opracowanych przez National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 5.0 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy pacjentami starszymi i młodszymi niż 65 lat. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz „Szczególne grupy pacjentów” w punkcie 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie oczekuje się istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce adagrazybu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasy A do C w klasyfikacji Childa-Pugha).
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adagrazybu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy KRAZATI jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku i należy je połykać w całości, popijając wodą. Podawanie z posiłkiem może poprawić tolerancję. Podawanie pacjentom mającym trudności z połykaniem pokarmów stałych Pacjenci mogą rozpuścić tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, bez rozgniatania ich. Nie wolno stosować innych płynów. Pacjenci powinni mieszać do momentu rozpuszczenia tabletek i natychmiast wypić.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    Mieszanina może być biała, z małymi kawałkami tabletek, których nie należy rozgryzać. Naczynie należy przepłukać dodatkowymi 120 ml wody, które należy natychmiast przyjąć.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit Podczas stosowania adagrazybu mogą wystąpić działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, w tym biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować i stosować odpowiednie leczenie wspomagające, w tym leki przeciwbiegunkowe, przeciwwymiotne lub uzupełnianie płynów zgodnie ze wskazaniami. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego KRAZATI, tymczasowo wstrzymać podawanie do momentu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych adagrazybem występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badania laboratoryjne wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej i stężenie bilirubiny we krwi, należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i co miesiąc przez 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym KRAZATI oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z częstszym wykonywaniem badań u pacjentów, u których występuje zwiększona aktywności aminotransferaz i (lub) fosfatazy alkalicznej. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę adagrazybu, tymczasowo wstrzymać podawanie do momentu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce lub trwale zaprzestać podawania. Szczegółowe wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego KRAZATI u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz podano w punkcie 4.2. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych adagrazybem może wystąpić wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów wykonać wyjściowy elektrokardiogram (EKG) i powtarzać go w czasie leczenia. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego KRAZATI u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, u pacjentów ze współistniejącym wydłużeniem odstępu QTc oraz u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła arytmia typu torsades de pointes . Należy rozważyć okresową kontrolę elektrokardiogramu i stężenia elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. W zależności od nasilenia działania niepożądanego oraz po skorygowaniu ewentualnych zaburzeń elektrolitowych można kontynuować leczenie produktem leczniczym KRAZATI w zmniejszonej dawce lub tymczasowo zaprzestać jego stosowanie, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce po powrocie do ≤ stopnia 1.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    lub powrocie do stanu wyjściowego. U pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii, należy na stałe zaprzestać podawania produktu leczniczego KRAZATI (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Należy unikać stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Substraty CYP3A Adagrazyb jest silnym inhibitorem CYP3A4. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktów leczniczych, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększone stężenia w osoczu są związane z poważnymi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami (np. alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, syldenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, tikagrelor i takrolimus).
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że adagrazyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest odwracalnym inhibitorem CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4, jak również zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. In vitro adagrazyb jest substratem BCRP i hamuje P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 i OCT1. Wpływ innych produktów leczniczych na adagrazyb Silne induktory CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny 600 mg raz na dobę (silny induktor CYP3A4) z pojedynczą dawką 600 mg adagrazybu zmniejszało C max adagrazybu o 88% i AUC o 95% u osób zdrowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Silne inhibitory CYP3A C max adagrazybu zwiększyło się 2,4-krotnie, a AUC 4-krotnie po jednoczesnym zastosowaniu pojedynczej dawki 200 mg (0,33-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki) z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Interakcje
    Wpływ adagrazybu na inne produkty lecznicze Substraty enzymów cytochromu P450 (CYP) Substraty CYP3A4: Jednoczesne podawanie doustne midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami adagrazybu (400 mg dwa razy na dobę) zwiększało AUC midazolamu około 21-krotnie u osób zdrowych. Przewiduje się, że podawanie wielokrotnych dawek adagrazybu 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów zwiększy AUC podawanego doustnie midazolamu 31-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP3A, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej. Substraty CYP2C9: In vitro adagrazyb hamuje CYP2C9. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP2C9, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Interakcje
    Substraty CYP2D6: Jednoczesne podawanie dekstrometorfanu (wrażliwego substratu CYP2D6) z wielokrotnymi dawkami adagrazybu (400 mg dwa razy na dobę) zwiększało AUC dekstrometorfanu 1,8-krotnie u osób zdrowych. Przewiduje się, że podawanie adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów zwiększy AUC dekstrometorfanu 2,4-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP2D6, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej. Systemy transporterów Substraty glikoproteiny P (P-gp) Podawanie adagrazybu w dawce pojedynczej 600 mg zwiększało C max i AUC digoksyny (substratu P-gp) odpowiednio 1,1-krotnie i 1,4-krotnie u osób zdrowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z substratami P-gp, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Interakcje
    Substraty białka oporności raka piersi ( BCRP) lub polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP/OATP1B1) podczas jednoczesnego podawania z adagrazybem. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc Nie jest znany wpływ jednoczesnego podawania z adagrazybem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania takich produktów leczniczych, należy przeprowadzać okresową kontrolę EKG (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja Adagrazyb nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki w wieku rozrodczym otrzymujące adagrazyb muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki adagrazybu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania adagrazybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Adagrazyb nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności adagrazybu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, wpływu adagrazybu na organizm dziecka karmionego piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Adagrazyb nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące możliwego wpływu adagrazybu na płodność.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Adagrazyb wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania adagrazybu mogą występować zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i zmęczenie) (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i o tym, że jeśli to nastąpi, nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać innych czynności, które mogłyby stanowić zagrożenie dla nich samych lub innych osób.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane to: biegunka (71,5%), nudności (68,1%), wymioty (57,7%), zmęczenie (57,3%), niedokrwistość (33,5%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (31,5%), zmniejszenie apetytu (30,0%), obrzęk obwodowy (30,0%), zwiększenie aktywności AspAT (28,5%), zwiększenie aktywności AlAT (27,7%), zawroty głowy (21,5%), hiponatremia (21,2%) i zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (20,0%). Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (stopień NCI CTCAE ≥ 3) to: niedokrwistość (11,2%), zmęczenie (8,8%), hiponatremia (6,2%), zwiększenie aktywności lipazy (5,8%), zmniejszenie liczby limfocytów (5,0%), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (5,0%), zwiększenie aktywności AlAT (5,0%) i zwiększenie aktywności AspAT (5,0%). Najczęstsze poważne działania niepożądane to: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (2,7%), hiponatremia (2,7%) i nudności (2,3%).
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane prowadzące do zaprzestania leczenia to: zapalenie płuc (<1%), nudności (<1%), zmęczenie (<1%), zwiększenie aktywności AlAT (<1%) i zwiększenie aktywności AspAT (<1%). Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia to: nudności (20,4%), zmęczenie (14,6%), biegunka (14,2%), wymioty (13,5%), zwiększenie aktywności AlAT (11,2%), zwiększenie aktywności AspAT (9,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (6,2%), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (5,8%) i niedokrwistość (5,0%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych są wymienione według klasyfikacji układów i narządów, zalecanej terminologii i według częstości występowania. Szacunkowe dane dotyczące częstości występowania działań niepożądanych pochodzą od 260 pacjentów, którzy otrzymywali adagrazyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę przez medianę czasu trwania 7,3 miesiąca w połączonych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z mutacją KRAS G12C, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP (n = 188), rakiem jelita grubego (n = 46) i innymi guzami litymi (n = 26).
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Informacje na temat charakterystyki uczestników głównego badania klinicznego, patrz punkt 5.1. Częstości działań niepożądanych z badań klinicznych są przedstawiane jako częstości zdarzeń niepożądanych ze wszystkich przyczyn; część zdarzeń uwzględnionych w oszacowaniu częstości działań niepożądanych może mieć inne przyczyny, takie jak leczona choroba, jednocześnie stosowane produkty lecznicze lub inne niepowiązane przyczyny. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych adagrazybem
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Wszyscy pacjenci leczeni adagrazybem w dawce 600 mg dwa razy na dobę w badaniach klinicznychN = 260
    Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądaneCzęstość występowaniaWszystkie stopnie%Stopień ≥3.%
    Zaburzenia krwi i układuchłonnego
    NiedokrwistośćBardzo często33,511,2
    Zmniejszenie liczby limfocytów1Bardzo często10,85,0
    Zaburzenia metabolizmu iodżywiania
    HiponatremiaBardzo często21,26,2
    Zmniejszenie apetytuBardzo często30,02,3
    Zaburzenia układu nerwowego
    Zawroty głowy2Bardzo często21,51,5
    Zaburzenia serca
    Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramieBardzo często17,35,0
    Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia
    Zapalenie płucCzęsto5,41,9
    Zaburzenia żołądka i jelit
    BiegunkaBardzo często71,54,6
    NudnościBardzo często68,14,2
    WymiotyBardzo często57,71,9
    Zwiększenie aktywności lipazyBardzo często13,15,8
    Zwiększenie aktywności amylazyBardzo często11,9<1
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Hepatotoksyczność3Bardzo często39,27,7
    Zaburzenia nerek i dróg moczowych
    Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwiBardzo często31,5<1
    Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania
    Zmęczenie4Bardzo często57,38,8
    Obrzęk obwodowyBardzo często30,0<1
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    1 Obejmuje zmniejszenie liczby limfocytów i limfocytopenię 2. Obejmuje zawroty głowy i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego 3. Obejmuje zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie wyników testów czynności wątroby i mieszane uszkodzenie wątroby 4. Obejmuje zmęczenie i astenię Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit występują u 90,0% pacjentów przyjmujących adagrazyb i obejmują biegunkę (71,5%, ≥ stopnia 3. 4,6%), nudności (68,1%, ≥ stopnia 3. 4,2%) i wymioty (57,7%, ≥ stopnia 3. 1,9%). Zdarzenia te mogą prowadzić do potencjalnych konsekwencji, takich jak odwodnienie, hiponatremia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i ostre uszkodzenie nerek.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Biegunka, nudności i wymioty prowadziły do przerwania podawania lub zmniejszenia dawki odpowiednio u 14,2%, 20,4% i 13,5% pacjentów. Zaprzestanie leczenia z powodu nudności wynosiło 0,4%. Nie zgłaszano przypadków zaprzestania leczenia z powodu biegunki lub wymiotów. Hepatotoksyczność Reakcje związane z hepatotoksycznością zgłaszano u 39,2% (wszystkie stopnie) i 7,7% (stopień ≥3.) pacjentów leczonych adagrazybem. Zwiększenie aktywności AlAT wystąpiło u 27,7% pacjentów, a zwiększenie aktywności AspAT u 28,5% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia ≥3. wystąpiło w każdym przypadku u 5,0% pacjentów. Uszkodzenie wątroby zgłaszano u <1% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 22 dni w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, 39,5 dnia w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi i 25,5 dnia w przypadku zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, z medianą czasu trwania odpowiednio 17, 15, 7,5 i 22 dni.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności AlAT spowodowało przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 11,2% pacjentów, a zwiększenie aktywności AspAT spowodowało przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 9,2% pacjentów. Zaprzestanie leczenia z powodu zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT wynosiło po 0,4%. Wydłużenie odstępu QT Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) większe niż 500 ms wystąpiło u 6,6% z 257 pacjentów, u których wykonano zarówno EKG na początku badania, jak i EKG w czasie badania. Zwiększenie odstępu QTcF >60 ms w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 13,2% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wydłużenia odstępu QT zgłoszonego jako ciężkie zdarzenie niepożądane (stopień 3. i powyżej według CTCAE) wynosiła 8 dni, a mediana czasu trwania 6 dni. Wydłużenie odstępu QT prowadziło do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki u 5,8% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT prowadzącego do zaprzestania leczenia.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Niedokrwistość Niedokrwistość dowolnego stopnia zgłaszano u 33,5% pacjentów, przy czym u 11,2% pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia ≥3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 22 dni, a mediana czasu trwania 31 dni. Niedokrwistość prowadziła do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 5,0% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków zaprzestania leczenia z powodu niedokrwistości. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi dowolnego stopnia zgłaszano u 31,5% pacjentów, przy czym u <1% pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia ≥3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 10,5 dnia, a mediana czasu trwania 23,0 dni. W większości przypadków były to wyniki laboratoryjne, które wymagały interwencji, i nie wiadomo, czy zwiększenie to odzwierciedla zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi mogło również wynikać z utraty płynów z przewodu pokarmowego, co może być również związane z odwodnieniem i (lub) hiponatremią. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi prowadziło do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 6,2% pacjentów. Nie zaobserwowano zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi prowadzącego do zaprzestania leczenia. Hiponatremia Hiponatremię zgłaszano u 21,2% (wszystkie stopnie) i 6,2% (stopień ≥3.) pacjentów leczonych adagrazybem. Hiponatremia prowadziła do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 3,1% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 24 dni, a mediana czasu trwania 15 dni. Nie zaobserwowano hiponatremii prowadzącej do zaprzestania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Adagrazyb był badany u 117 pacjentów w wieku ≥65 lat.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    W porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa, z wyjątkiem zmęczenia (62,4% wobec 51,7%); zmniejszonego apetytu (37,6% wobec 23,8%); i zawrotów głowy (27,4% wobec 15,4%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie i, jeśli to konieczne, zastosować ogólne leczenie wspomagające. Nie ma swoistego antidotum ani leczenia przedawkowania adagrazybu.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX77 Mechanizm działania Adagrazyb jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) G12C, który kowalencyjnie wiąże się ze zmutowaną cysteiną w KRAS G12C i blokuje zmutowane białko KRAS w jego nieaktywnej, związanej z GDP konformacji, co zapobiega zależnemu od KRAS dokomórkowemu przekazywaniu sygnałów. Adagrazyb hamuje wzrost i żywotność komórek nowotworowych zawierających mutacje KRAS G12C i powoduje regresję w nieklinicznych modelach nowotworów KRAS G12C-dodatnich przy minimalnym działaniu poza celem. Elektrofizjologia serca Na podstawie zależności stężenie-QTcF średnia (90% CI) zmiana QTcF w stosunku do wartości wyjściowej (ΔQTcF) wynosiła 17,93 ms (15,13-20,73 ms) przy populacyjnej średniej geometrycznej maksymalnego stężenia w stanie stacjonarnym (C max,ss ) u pacjentów po podaniu adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność adagrazybu oceniano w KRYSTAL-1 (badanie 849-001), wieloośrodkowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu kohortowym z wielokrotną ekspansją. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją KRAS G12C, którzy wcześniej byli leczeni schematem opartym na platynie i inhibitorem punktu kontroli odpowiedzi immunologicznej, zostali włączeni do kohorty A. Identyfikacja mutacji KRAS G12C została prospektywnie określona w tkance guza przez lokalne laboratoria przy użyciu sekwencjonowania następnej generacji (ang. next generation sequencing, NGS), łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) lub sekwencjonowania metodą Sangera. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu, nowotworowym zapaleniem opon mózgowych, niedawno przebytym znacznym krwiopluciem lub krwotokiem lub wcześniejszym leczeniem inhibitorem KRAS G12C zostali wykluczeni z kohorty głównej.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci otrzymywali adagrazyb w dawce 600 mg doustnie dwa razy na dobę w monoterapii do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w kohorcie A był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) zgodnie z RECIST v1.1, a drugorzędowym punktem końcowym był czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR). Oba punkty końcowe zostały ocenione przez zaślepioną, niezależną komisję centralną. Do badania włączono ogółem 116 pacjentów, którzy byli leczeni adagrazybem przez medianę 5,7 miesiąca i średnią 7,0 miesięcy. Mediana wieku wynosiła 64,0 lat (zakres: 25-89 lat); 56,0% stanowiły kobiety; 83,6% stanowiły osoby rasy białej; 7,8% osoby rasy czarnej; 4,3% osoby rasy azjatyckiej i 4,3% osoby rasy innej. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0 (15,5%) lub 1 (83,6%).
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Według badań histologicznych u 97,4% pacjentów stwierdzono gruczolakoraka, a u 88,8% pacjentów wystąpiły przerzuty. Pacjenci otrzymali medianę 2 wcześniejszych terapii systemowych (zakres: 1-7); 43,1% otrzymało 1 linię, 34,5% otrzymało 2 linie, 10,3% otrzymało 3 linie, a 12,1% otrzymało 4 lub więcej linii; 98,3% otrzymało wcześniej zarówno platynę, jak i terapię anty-PD-1/PD-L1. Miejsca występowania choroby to: płuca 86,2%, węzły chłonne 58,6%, kości 43,1%, mózg 29,3%, wątroba 20,7%, nadnercza 19,8% i inne 30,2%. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4: Wyniki skuteczności u pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją KRAS G12C, leczonych wcześniej chemioterapią opartą na pochodnych platyny i inhibitorem punktu kontroli odpowiedzi immunologicznej w badaniu KRYSTAL-1
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Punkt końcowyAdagrazyb(n = 116)
    Odsetek obiektywnych odpowiedzi (95% CI)a,bOdsetek całkowitych odpowiedzi, % Odsetek częściowych odpowiedzi, %41,4 (32,3; 50,9)0,940,5
    Czas trwania odpowiedzia,bLiczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią Mediana w miesiącach (95% CI)Odsetek odpowiedzi ≥ 6 miesięcy, %c488,5 (6,2; 13,8)58,3
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CI = przedział ufności (ang. confidence interval) a Ocena przez zaślepioną, niezależną komisję centralną b Na podstawie odcięcia danych na dzień 15 października 2021 c Zaobserwowany odsetek pacjentów, u których czas trwania odpowiedzi wykracza poza punkt graniczny Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań adagrazybu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wszystkich litych i hematologicznych nowotworów złośliwych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka adagrazybu została scharakteryzowana u osób zdrowych i u pacjentów z mutacją KRAS G12C. AUC i C max adagrazybu zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 400 mg do 600 mg. W przypadku schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów stan stacjonarny adagrazybu osiągnięto w ciągu 8 dni od podania, a kumulacja adagrazybu była około 6-krotna w stosunku do dawki pojedynczej. Wchłanianie Całkowita biodostępność adagrazybu po podaniu doustnym jest nieznana. Mediana t max adagrazybu wynosi około 6 godzin. Wpływ pokarmu Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce adagrazybu po podaniu posiłku wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego. Dystrybucja Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji adagrazybu (Vz/F) u osób zdrowych wynosi 942 l (57%). Adagrazyb wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 99%.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Na podstawie populacyjnej analizy PK, szacowany okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) i pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) w stanie stacjonarnym u pacjentów wynoszą odpowiednio około 29 godzin i 25,8 l/h. Metabolizm Adagrazyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i hamuje własny metabolizm CYP3A4. Wydalanie Po podaniu pojedynczej doustnej dawki adagrazybu znakowanego radioaktywnie około 75% dawki zostało wydalone z kałem, a 4,5% w moczu. Szczególne grupy pacjentów Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce adagrazybu w zależności od wieku (19 do 89 lat), płci, rasy (biała, czarna i azjatycka), masy ciała (36 do 139 kg), stanu sprawności ECOG (0, 1) lub obciążenia nowotworem. Nie przewiduje się istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce adagrazybu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr 15 do <90 ml/min oceniane według równania Cockcrofta-Gaulta) lub u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasy A do C w klasyfikacji Childa-Pugha).
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa adagrazybu po podaniu wielokrotnym u szczurów wystąpiły wczesne zgony przy dawce ≥300 mg/kg/dobę (dawka równoważna dla człowieka 2 900 mg/dobę). U zwierząt, które przeżyły, stwierdzono przede wszystkim odwracalną fosfolipidozę w wielu narządach u szczurów i psów. U szczurów tkankami docelowymi były: płuca, tchawica, serce, mięśnie szkieletowe, szpik kostny, śledziona, trzustka i żeńskie narządy płciowe. U psów tkankami docelowymi był: szpik kostny, płuca, serce i śledziona. Zakres wakuolizacji i obecność makrofagów piankowatych były bardziej widoczne u szczurów niż u psów, a efekty te występowały przy narażeniu ogólnoustrojowym (na podstawie AUC) mniejszym niż u ludzi, przy podawaniu adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę u obu gatunków.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Dawka, po której nie zaobserwowano działań niepożądanych w 13-tygodniowym badaniu na szczurach i psach wynosił odpowiednio 150 mg/kg/dobę (dawka równoważna dla człowieka 1 450 mg/dobę) i 15 mg/kg (dawka równoważna dla człowieka 600 mg/dobę). Genotoksyczność/rakotwórczość Adagrazyb nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w zestawie testów in vitro i in vivo . Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania adagrazybu. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących wpływu adagrazybu na płodność u zwierząt. W badaniach toksyczności ogólnej, przeprowadzonych na szczurach i psach, stwierdzono występowanie wakuolizacji w narządach płciowych samic, co sugerowało fosfolipidozę, która ustępowała się po zaprzestaniu podawania dawek i nie została uznana za szkodliwą.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Podawanie adagrazybu ciężarnym szczurom w dawkach do 270 mg/kg/dobę (dawka równoważna dla człowieka 2 600 mg/dobę) w okresie organogenezy prowadziło do działań toksycznych u matek, jednak przy dawce 90 mg/kg/dobę (dawka równoważna dla człowieka 870 mg/dobę) nie stwierdzono szkodliwego wpływu na matki lub rozwój płodu. U królików przy dawkach 30 mg/kg/dobę (dawka równoważna dla człowieka 580 mg/dobę) nie stwierdzono szkodliwego wpływu na matki i płody. Większe dawki u królików prowadziły do działania toksycznego na matkę i śmiertelności zarodka i płodu. Zarówno w badaniach na szczurach, jak i na królikach, ekspozycje związane z dawkami niepowodującymi działań niepożądanych były mniejsze (mniej niż 1-krotnie) w porównaniu z ekspozycjami uzyskanymi u ludzi po klinicznej dawce 600 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Mannitol (E 421) Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Magnezu stearynian (roślinny) Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Polidekstroza (E 1200) Talk (E 553b) Maltodekstryna Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha (roślinne) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko tekturowe zawiera jedną, białą, nieprzezroczystą butelkę z HDPE z białym zamknięciem z polipropylenu, zabezpieczającym przed dostępem dzieci i zgrzewem indukcyjnym z folii aluminiowej.
  • CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    Każda butelka z HDPE zawiera dwa pojemniki z osuszającym żelem krzemionkowym po 1 g. Wielkości opakowań: butelki zawierające 120 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg sotorasibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 240 mg sotorasibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 53 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana, w kształcie podłużnym (7 mm × 16 mm), z napisem „AMG” wytłoczonym na jednej stronie oraz napisem „120” wytłoczonym na drugiej stronie.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana, w kształcie podłużnym (8 mm × 18 mm), z napisem „AMG” wytłoczonym na jednej stronie oraz napisem „240” wytłoczonym na drugiej stronie.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C , u których wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS należy potwierdzić obecność mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka sotorasibu wynosi 960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę, przyjmowanego każdego dnia o tej samej porze. Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS jest zalecane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki lub wymioty Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło ponad 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Leczenie należy kontynuować następnego dnia zgodnie z zaleceniami.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
    Jeśli po przyjęciu produktu leczniczego LUMYKRAS wystąpią wymioty, pacjentowi nie wolno przyjmować dodatkowej dawki tego samego dnia, a leczenie należy kontynuować zgodnie z zaleceniami następnego dnia. Modyfikacje dawki Dawkowanie powinno być modyfikowane w zależności od toksyczności produktu leczniczego LUMYKRAS. Zasady redukcji dawki przedstawione w punkcie 4.2 są oparte na danych klinicznych. Dane farmakokinetyczne (PK) sugerują podobną ekspozycję przy mniejszych dawkach sotorasibu (patrz punkt 5.2). Poziomy redukcji dawki podsumowano w tabeli 1. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zalecane są maksymalnie dwie redukcje dawki (patrz tabela 1). Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS, jeśli po dwóch redukcjach dawki działania niepożądane nie ustąpiły, a pacjenci nie są w stanie tolerować minimalnej dawki 240 mg raz na dobę. Tabela 1.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
    Zalecane poziomy zmniejszenia dawki sotorasibu
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
    Poziom zmniejszenia dawkiDawka
    Dawka początkowa960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę
    Pierwsza redukcja dawki480 mg (cztery tabletki 120 mg lub dwie tabletki240 mg) raz na dobę
    Druga redukcja dawki240 mg (dwie tabletki 120 mg lub jedna tabletka 240 mg) raz na dobę
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
    Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki sotorasibu
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
    Działania niepożądaneNasilenieaModyfikacja dawki
    HepatotoksycznośćAspAT lub AlAT > 3 × i do 5 × GGN (lub > 3 × i do5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa) z objawami
    lub
    AspAT lub AlAT > 5 × GGN (lub > 5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa), przy braku alternatywnych przyczyn.
    AspAT lub AlAT > 3 × GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2 × GGN
    lub
    AspAT lub AlAT > 3 × GGN i INR > 1,5 × GGN (wprzypadku osób niepoddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu), przy braku alternatywnychprzyczyn.
    Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płucDowolny stopieńw przypadku podejrzenia ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płucinnej przyczyny.
    Nudności, wymioty lub biegunka utrzymujące się pomimo leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego lub przeciwbiegunkowego)Stopień ≥ 3.dawki
    Inna toksyczność związana z produktem leczniczymStopień ≥ 3.dawki
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
     Wstrzymać leczenie  Dokładnie monitorować czynność wątroby do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do osiągnięcia ≤ 3 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa.  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji dawki  Rozważyć wprowadzenie kortykosteroidów  Trwale przerwać leczenie, jeśli nie stwierdzono alternatywnej przyczyny.  W przypadku stwierdzenia alternatywnej przyczyny nie wznawiać leczenia do czasu powrotu AspAT/AlAT/bilirubiny do wartości wyjściowej.  Przerwać leczenie  Trwale przerwać leczenie w przypadku potwierdzonej ILD / potwierdzonego nieinfekcyjnego zapalenia płuc i jeśli nie stwierdzono  Przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤ 1. lub do osiągnięcia wartości wyjściowej  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji  Przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤ 1.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
    lub do osiągnięcia wartości wyjściowej  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy  a Klasyfikacja określona zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 5.0; INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
    Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL ≥ 60 ml/min). Nie badano produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 60 ml/min). Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u dzieci i młodzieży w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca. Sposób podawania Produkt leczniczy LUMYKRAS przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
    Nie ma danych potwierdzających podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku żucia, rozkruszania lub dzielenia tabletek, ale tabletki można rozpuszczać w wodzie (patrz poniżej). Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez. Podawanie pacjentom, którzy mają trudności z połykaniem pokarmów stałych Pacjenci powinni rozpuszczać tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, nie rozkruszając ich. Nie wolno stosować innych płynów. Należy mieszać tak długo, aż tabletki rozpadną się na małe kawałki (tabletka nie rozpuści się całkowicie) i natychmiast wypić. Zabarwienie mieszaniny może wahać się od bladego do jasnożółtego. Pojemnik po rozpuszczeniu należy przepłukać dodatkową ilością wody o objętości 120 ml i natychmiast wypić. Jeśli mieszanina nie zostanie natychmiast wypita, pacjent musi ponownie wymieszać zawartość i upewnić się, że tabletki zostały rozproszone. Jeśli mieszanina nie zostanie wypita w ciągu 2 godzin, musi być wyrzucona.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dawkowanie
    Jeśli wymagane jest podawanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG) lub zgłębnik do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG), należy postępować zgodnie ze sposobem opisanym powyżej dla wstępnego przygotowania mieszaniny oraz przepłukiwania pozostałości tabletek 120 mg lub 240 mg. Podawać rozproszoną zawiesinę i wykonywać przepłukiwanie wodą zgodnie z instrukcjami producenta zgłębnika NG lub PEG. Mieszaninę należy przechowywać w temperaturze pokojowej i podać w ciągu 2 godzin od przygotowania.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Sotorasib może powodować hepatotoksyczność, która może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI) i zapalenia wątroby. W badaniach klinicznych sotorasib stosowany w monoterapii w dawce 960 mg był związany z przemijającym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT) i fosfatazy zasadowej oraz zwiększeniem poziomu bilirubiny całkowitej. W grupie liczącej łącznie 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którym podawano produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę, częstość występowania hepatotoksyczności była najwyższa w podgrupie pacjentów, którzy niedawno (≤ 3 miesiące) otrzymali immunoterapię (38%) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, w porównaniu z pacjentami, którzy rozpoczęli stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS ponad 3 miesiące po ostatniej dawce immunoterapii (17%) lub tych, którzy nigdy nie otrzymali immunoterapii (22%).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Niezależnie od czasu, jaki upłynął od wcześniejszej immunoterapii, 87% przypadków zwiększenia aktywności uległo poprawie lub ustąpiło po przerwaniu leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS i leczeniu kortykosteroidami. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych doprowadziło do przerwania leczenia odpowiednio u 10%, 2% i 0% pacjentów poddanych wcześniej immunoterapii w ciągu ≤ 3 miesięcy, poddanych wcześniej immunoterapii przez > 3 miesięcy i bez wcześniejszej immunoterapii. Wśród 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którzy otrzymywali doustnie dawkę 960 mg raz na dobę, u 26% wystąpiła hepatotoksyczność, a u 13% hepatotoksyczność prowadziła do przerw w podawaniu i (lub) redukcji dawki. Ogólnie 41% pacjentów z hepatotoksycznością otrzymywało jednocześnie kortykosteroidy. Przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą być bezobjawowe.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zaburzeń czynności wątroby (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i poziom bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, przez pierwsze 3 miesiące leczenia co 3 tygodnie, a następnie raz w miesiącu lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z większą częstotliwością u pacjentów poddanych niedawno immunoterapii oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne zdarzenia hepatotoksyczności. W zależności od stopnia ciężkości nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS należy przerwać do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do ≤ 3 × wartość wyjściowa (w przypadku nieprawidłowej wartości wyjściowej) i rozważyć leczenie kortykosteroidami, a dawkę produktu leczniczego LUMYKRAS należy zmodyfikować lub na stałe przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc Produkt leczniczy LUMYKRAS może spowodować ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc mogące prowadzić do zgonu. ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS z wcześniejszą ekspozycją na immunoterapię lub radioterapię (patrz punkt 4.8). Niedawno przebyta (≤ 3 miesiące) immunoterapia przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS może być uznana za czynnik ryzyka wystąpienia ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilających się objawów płucnych wskazujących na ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel, gorączka). Należy natychmiast wstrzymać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS w przypadku pacjentów z podejrzeniem ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS, jeśli nie zidentyfikowano innych przyczyn ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Stosowanie w populacji z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek produktu leczniczego LUMYKRAS podawanych pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B i C w skali Childa-Pugha). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy LUMYKRAS zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Sotorasib był induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 w warunkach in vitro . Sotorasib stosowany in vitro jest inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A. Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest inhibitorem ludzkiego transportera anionów organicznych (OAT)1/3, OATP1B1, białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i P-gp. Wpływ innych produktów leczniczych na sotorasib Produkty zmniejszające wydzielanie kwasu Jednoczesne podawanie sotorasibu z lekiem z grupy IPP (inhibitory pompy protonowej; omeprazol) lub antagonistą receptora H 2 (famotydyna) prowadziło do obniżenia poziomu sotorasibu.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Interakcje
    W warunkach po spożyciu posiłku (standardowo kaloryczne posiłki o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało C max sotorasibu o 65% i pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 57%. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki famotydyny podanej 10 godzin przed i 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 960 mg sotorasibu zmniejszyło C max sotorasibu o 35% i AUC o 38%. Jednoczesne podawanie wielu dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało C max sotorasibu o 57% i AUC o 42%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu i 240 ml kwaśnego napoju (niedietetycznej coli) zmniejszało C max sotorasibu o 32% i AUC o 23%. Znaczenie kliniczne zmniejszonej ekspozycji na sotorasib podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem i colą nie zostało wyraźnie określone, a skuteczność może być zmniejszona.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Interakcje
    Jeśli zachodzi konieczność jednoczesnego stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS wraz ze środkiem zmniejszającym wydzielanie kwasu (takim jak lek z grupy inhibitorów pompy protonowej (IPP) lub antagonista receptora H 2 ), produkt leczniczy LUMYKRAS należy przyjmować z kwaśnym napojem (takim jak cola). Istnieje również możliwość przyjęcia produktu leczniczego LUMYKRAS 4 godziny przed lub 10 godzin po podaniu miejscowo działającego leku zobojętniającego kwas żołądkowy. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp) nie zwiększało ekspozycji na sotorasib w stopniu istotnym klinicznie. Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie sotorasibu z wieloma dawkami silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszało C max sotorasibu o 35% i AUC o 51%.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Interakcje
    Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenytoiny i ziela dziurawca) z produktem leczniczym LUMYKRAS, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na sotorasib. Wpływ sotorasibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4 Sotorasib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie sotorasibu z substratami CYP3A4 prowadziło do obniżenia ich poziomu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność tych substratów. Jednoczesne podawanie sotorasibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4) zmniejszało C max midazolamu o 48% i AUC o 53%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi z alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, sirolimusem, takrolimusem, amlodypiną i manidypiną.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Interakcje
    Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków, należy dostosować dawkę substratu CYP3A4 zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego. Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do indukowania CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania sotorasibu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy zaleca się odpowiednie monitorowanie. Substraty CYP2D6 Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do hamowania CYP2D6; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP2D6 (np. flekainidem, propafenonem, metoprololem) zaleca się odpowiednie monitorowanie. Substraty BCRP Produkt leczniczy LUMYKRAS jest słabym inhibitorem BCRP.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z substratem BCRP prowadziło do zwiększenia stężenia substratu BCRP w osoczu, co może nasilać jego działanie. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z rozuwastatyną (substratem BCRP) zwiększało C max rozuwastatyny o 70% i AUC o 34%. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami BCRP, w tym między innymi lapatynibem, metotreksatem, mitoksantronem, rozuwastatyną i topotekanem, należy monitorować działania niepożądane substratu BCRP i zmniejszyć dawkę substratu BCRP zgodnie z jego aktualną charakterystyką produktu leczniczego. Wpływ sotorasibu na substraty P-gp Jednoczesne podawanie sotorasibu z digoksyną (substratem glikoproteiny P [P-gp]) zwiększało C max digoksyny 1,9-krotnie, a AUC inf 1,2-krotnie w porównaniu z digoksyną podawaną samodzielnie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Interakcje
    Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy dostosować dawkę substratu P-gp zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę / antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym mogącym zajść w ciążę należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu LUMYKRAS. Pacjentki w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę, otrzymujące produkt LUMYKRAS muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w czasie trwania leczenia i przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego LUMYKRAS. Produkt leczniczy LUMYKRAS może zmniejszać skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania sotorasibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt LUMYKRAS nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Pacjentki należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, jeśli produkt leczniczy LUMYKRAS jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sotorasib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Produktu leczniczego LUMYKRAS nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie ma badań klinicznych oceniających wpływ sotorasibu na płodność.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn LUMYKRAS nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane opisane w tabeli 3 odzwierciedlają ekspozycję na sotorasib stosowany w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii u 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C w wielu badaniach klinicznych, w tym CodeBreaK 200, CodeBreaK 100, faza II, część A, i CodeBreaK 100, faza II, część B (badanie uzupełniające porównujące dawki) oraz w trzech badaniach fazy I. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę były biegunka (36,6%), nudności (24,7%), zmęczenie (19,1%), wymioty (16,1%), ból stawów (15,3%) i zmniejszenie apetytu (15,1%). Najczęstszymi ciężkimi (stopień ≥ 3.) działaniami niepożądanymi były biegunka (6,9%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%) i AspAT (4,6%).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Działania niepożądane
    Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego przerwania leczenia były zwiększenie aktywności AlAT (1,5%) i AspAT (1,1%) oraz polekowe uszkodzenie wątroby (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do modyfikacji dawki były biegunka (11,4%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%), zwiększenie aktywności AspAT (5,7%), nudności (3,8%), podwyższony poziom fosfatazy zasadowej we krwi (2,4%) i wymioty (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu leczniczego LUMYKRAS przedstawiono w tabeli 3 poniżej. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS w monoterapii oceniano u 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którzy otrzymywali 960 mg doustnie raz na dobę w monoterapii. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy LUMYKRAS wynosiła 4,2 miesiąca (zakres: od 0 do 41). Tabela 3. Działania niepożądane
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów MedDRABardzo często (≥ 1/10)Często(≥ 1/100 do < 1/10)Niezbyt często(≥ 1/1 000 do< 1/100)
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiedokrwistość
    Zaburzenia układunerwowegoBól głowy
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszel DusznośćILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka Nudności Wymioty ZaparcieBól brzuchaa
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychUszkodzenie wątroby wywołane przez lekiZapalenie wątroby
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychZaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek Przewlekła choroba nerek Ostre uszkodzenienerek
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBól stawów Ból pleców
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczenieGorączka
    Badania diagnostyczneZwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejZwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwiPodwyższony poziom bilirubiny całkowitej we krwiZwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipokaliemia
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Działania niepożądane
    a Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy (patrz punkt 4.4). Spośród 740 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii, zwiększona aktywność AlAT występowała u 12,8% pacjentów, a zwiększona aktywność AspAT u 13,1% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą odpowiednio 6 tygodni (zakres: od 1 do 103) i 6 tygodni (zakres: od 0 to 42). Zwiększona aktywność AlAT spowodowała przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 5,9% pacjentów, zwiększona aktywność AspAT spowodowała przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 5,7% pacjentów. Zwiększony poziom bilirubiny wystąpił u 3,2% pacjentów i spowodował przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 0,9% pacjentów.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Działania niepożądane
    ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc W badaniach klinicznych, wśród 740 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii, ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 1,9% pacjentów; w momencie wystąpienia objawów przypadki ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc były w stopniu 3. lub 4.u 0,8% pacjentów. Zgłoszono przypadek śmiertelnej ILD u pacjenta z przerzutowym NDRP w stadium IVB, leczonego produktem leczniczym LUMYKRAS w badaniu klinicznym. U pacjenta rozwinęło się zakażenie dolnych dróg oddechowych, które zakończyło się zgonem pomimo leczenia steroidami i antybiotykami. Śmiertelna ILD wystąpiła w warunkach intensywnej progresji choroby. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc wynosiła 10,6 tygodni (zakres: od 2 do 43,3 tygodnia).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Działania niepożądane
    Stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS zostało przerwane z powodu ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc u 0,9% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4) Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a pacjentami młodszymi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjent powinien być leczony objawowo, a w razie potrzeby należy wdrożyć środki wspomagające. Nie ma specyficznego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego LUMYKRAS.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX73 Mechanizm działania Sotorasib jest selektywnym inhibitorem KRAS G12C (homolog wirusowego onkogenu mięsaka szczura Kirsten), który kowalencyjnie i nieodwracalnie wiąże się ze specyficzną cysteiną KRAS G12C . Inaktywacja KRAS G12C przez sotorasib blokuje sygnalizację i przeżywalność komórek nowotworowych, hamuje wzrost komórek i wywołuje apoptozę selektywnie w guzach zawierających mutację KRAS G12C , czynnik stymulujący onkogenezę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt LUMYKRAS w terapii pacjentów z wcześniej leczonym NDRP z mutacją KRAS G12C Badanie CodeBreaK 100, faza II, część A Skuteczność produktu leczniczego LUMYKRAS badano w jednoramiennym, wieloośrodkowym prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie CodeBreaK 100, faza II, część A), do którego włączono pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją KRAS G12C , u których nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu wcześniejszego leczenia.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kluczowe kryteria kwalifikacji do badania obejmowały progresję po zastosowaniu inhibitora punktów kontrolnych i (lub) chemioterapii opartej na związkach platyny oraz po zastosowaniu terapii ukierunkowanej molekularnie, jeśli zidentyfikowano kierunkowe mutacje onkogenne, stan sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1 oraz co najmniej jedną zmianę mierzalną zgodnie z kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). U wszystkich pacjentów z NDRP dokonano prospektywnej identyfikacji mutacji KRAS G12C w próbkach guza za pomocą zwalidowanego testu (zestaw Qiagen therascreen ® KRAS RGQ PCR Kit), przeprowadzonej w laboratorium centralnym. Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby i aktywnymi przerzutami do mózgu.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badania włączono łącznie 126 pacjentów, których leczono produktem LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; 124 pacjentów miało wyjściowo co najmniej jedną zmianę mierzalną, poddaną zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR; Blinded Independent Central Review) zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 i zostali włączeni do analizy wyników skuteczności zależnych od odpowiedzi na leczenie. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: od 0 to 15), przy czym 48% pacjentów było leczonych przez ≥ 6 miesięcy i 33% pacjentów przez ≥ 9 miesięcy. Główną miarą oceny skuteczności leczenia był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) definiowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź całkowitą (CR) lub częściową (PR) w ocenie BICR zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dodatkowe miary oceny skuteczności leczenia obejmowały czas trwania odpowiedzi (DOR), wskaźnik kontroli choroby (DCR) zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR, PR i stabilizację choroby (SD), czas do uzyskania odpowiedzi (TTR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i przeżycie całkowite (OS). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badanej populacji były następujące: mediana wieku 64 lata (zakres: od 37 do 80); 50% kobiet; 82% rasy białej, 15% rasy żółtej, 2% rasy czarnej; 70% w stanie sprawności 1 w skali ECOG; 96% w IV stadium choroby; 99% z histologią niepłaskonabłonkową; 81% byłych palaczy, 12% aktualnych palaczy, 5% nigdy nie palących tytoniu. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię leczenia systemowego z powodu przerzutowego NDRP; 43% otrzymało tylko 1 wcześniejszą linię leczenia, 35% otrzymało 2 wcześniejsze linie leczenia, 22% otrzymało 3 wcześniejsze linie leczenia, 91% otrzymało wcześniejszą immunoterapię anty-PD-1/PD-L1, 90% otrzymało wcześniejszą chemioterapię z zastosowaniem związków platyny, 81% otrzymało zarówno chemioterapię z zastosowaniem związków platyny, jak i anty-PD-1/PD-L1.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Miejsca znanych przerzutów poza klatką piersiową obejmowały kości (48%), mózg (21%) i wątrobę (21%). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 4. Tabela 4. Wyniki skuteczności w badaniu CodeBreaK 100 dla pacjentów z NDRP z mutacją KRAS G12C (badanie CodeBreaK 100, faza II, część A)
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametry skutecznościLUMYKRAS N = 124
    ORR, % (95% CI)a, c37,1 (28,6; 46,2)
    Odpowiedź całkowita (CR), %2,4
    Odpowiedź częściowa (PR), %34,7
    DORa, d
    Liczba pacjentów z odpowiedzią46
    Medianab, miesiące (zakres)11,1 (6,9; 15,0)
    Ocenzurowane, %39,0
    Pacjenci z czasem trwania odpowiedzi≥ 6 miesięcy, %63,0
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi a Wynik skuteczności zależny od odpowiedzi b Oszacowane metodą Kaplan-Meiera c Na podstawie danych z 1 grudnia 2020 r. d Na podstawie danych z 20 czerwca 2021 r. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego LUMYKRAS we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody dotyczące stosowania tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność sotorasibu nie była badana u ludzi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki, sotorasib był wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynoszącą 1–2 godziny. W badaniu uzupełniającym porównującym dawki (CodeBreaK 100, faza II, część B) u pacjentów otrzymujących sotorasib w dawce 240 mg lub 960 mg raz na dobę, po 8 dawkach dobowych, wartości C max i AUC 0–24 godz. dla dawki 240 mg były o 22% niższe niż dla dawki 960 mg. Wpływ pokarmu Po podaniu sotorasibu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem nie stwierdzono wpływu na C max , a AUC zwiększyło się o 38% w porównaniu z podawaniem na czczo. Sotorasib możne być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji po podaniu 960 mg sotorasibu doustnie raz na dobę przez 8 kolejnych dni, wynosiła 211 l (określona za pomocą analizy niekompartmentowej).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach in vivo wiązanie sotorasibu z białkami osocza wynosiło 97,6%, a sotorasib wiązał się preferencyjnie z alfa-1-kwaśną glikoproteiną w warunkach in vitro . Metabolizm Głównymi szlakami metabolicznymi sotorasibu były nieenzymatyczna koniugacja i metabolizm oksydacyjny. Dane in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P4502C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Po jednorazowym doustnym podaniu radioaktywnego sotorasibu w dawce 720 mg głównymi krążącymi metabolitami były addukt cysteinowy (powstały w wyniku hydrolizy adduktu glutationowego) oraz metabolit oksydacyjny powstały w wyniku rozszczepienia przez CYP3A cząsteczki piperazynoakryloamidowej. Żaden z tych metabolitów nie był aktywny farmakologicznie. Eliminacja Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu sotorasibu w dawce 960 mg doustnie raz na dobę przez 8 kolejnych dni wynosiła 26,2 l/godzinę (określony za pomocą analizy niekompartmentowej).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średni okres półtrwania wynosi 5 godzin. Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 22 dni i pozostał stabilny. Sotorasib jest wydalany głównie z kałem, przy czym około 74% dawki jest wydalane z kałem, a 6% (1% w postaci niezmienionej) jest wydalane z moczem. Liniowość/nieliniowość Sotorasib wykazywał nieliniową farmakokinetykę w zakresie badanych dawek, od 180 mg do 960 mg raz na dobę, po pojedynczym i wielokrotnym podaniu doustnym, ponieważ C max i AUC 0–24 godz. były mniej niż proporcjonalne do dawki. Średnie wartości C max i AUC 0–24 godz. po wielokrotnym podaniu dawek były podobne dla wszystkich schematów dawkowania od 180 mg stosowanych doustnie raz na dobę do 960 mg stosowanych doustnie raz na dobę. Po zastosowaniu schematu dawkowania 960 mg doustnie raz na dobę ekspozycja na sotorasib zmniejsza się w miarę upływu czasu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte po około 3 tygodniach w badaniach klinicznych fazy I i fazy II w przypadku wszystkich dawek sotorasibu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wstępne wyniki analizy PK populacji sugerują brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sotorasibu w zależności od wieku, płci, rasy lub pochodzenia etnicznego, masy ciała, linii terapii, stanu sprawności w skali ECOG, stężenia albuminy w surowicy, łagodnych zaburzeń czynności nerek (CrCL ≥ 60 ml/min) lub łagodnych zaburzeń czynności wątroby (AspAT lub AlAT < 2,5 × GGN lub stężenia bilirubiny całkowitej < 1,5 × GGN). Nie badano wpływu umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sotorasibu. Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby po podaniu 960 mg produktu leczniczego LUMYKRAS, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa AUC inf sotorasibu zmniejszyła się o 25,4% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) i zwiększyła się o 3,6% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niezwiązane AUC inf sotorasibu wzrosło 1,8-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i 6-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Sotorasib nie był mutagenny w teście mutagenności bakteryjnej (test Amesa). Sotorasib nie był genotoksyczny w testach mikrojądrowych i kometowych in vivo u szczurów. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań wpływu sotorasibu na karcenogenezę. Szkodliwy wpływ na reprodukcję W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu u szczurów i królików sotorasib podawany doustnie nie wykazywał działania teratogennego. U szczurów nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu aż do największej badanej dawki (3,9 razy większej niż ekspozycja na maksymalną zalecaną dawkę u ludzi [MRHD] wynosząca 960 mg na podstawie pola powierzchni pod krzywą [AUC]). U królików mniejszą masę ciała płodów i zmniejszenie liczby skostniałych śródręczy u płodów obserwowano tylko przy najwyższym badanym poziomie dawki (2,2 razy większym niż ekspozycja przy MRHD wynoszącej 960 mg na podstawie AUC), co było związane z wpływem na matkę, takim jak zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu w fazie dawkowania.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Zmniejszone kostnienie, jako dowód opóźnienia wzrostu związanego ze zmniejszoną masą ciała płodu, zostało zinterpretowane jako nieswoisty efekt w wyniku znaczącej toksyczności wobec matki. Zaburzenia płodności Nie prowadzono badań sotorasibu dotyczących płodności / wczesnego rozwoju embrionalnego. W ogólnych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na psach i szczurach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze. Inne niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:  Toksyczność względem nerek obserwowana w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ocena ryzyka dla środowiska Badania w ramach oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że sotorasib może potencjalnie utrzymywać się bardzo długo w środowisku (patrz punkt 6.6). Nie ma możliwości bioakumulacji ani toksyczności.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Poli(alkohol winylowy) (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy również wykluczyć kwaśne napoje (np. soki owocowe). 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC z podkładem z folii aluminiowej zawierające 8 tabletek powlekanych.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg
    Dane farmaceutyczne
    Opakowania po 240 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 30 blistrami) i wielopak z 720 (3 × 240) tabletkami powlekanymi. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zabezpieczoną przed dostępem dzieci i wkładką z folii aluminiowej zawierająca 120 tabletek powlekanych. Opakowania po 240 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 2 butelkami). LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Perforowane blistry z PVC/PCTFE z pojedynczą dawką, z podkładem z folii aluminiowej zawierające 8 tabletek powlekanych. Opakowania po 120 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 15 blistrami). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg sotorasibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 240 mg sotorasibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 53 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana, w kształcie podłużnym (7 mm × 16 mm), z napisem „AMG” wytłoczonym na jednej stronie oraz napisem „120” wytłoczonym na drugiej stronie.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana, w kształcie podłużnym (8 mm × 18 mm), z napisem „AMG” wytłoczonym na jednej stronie oraz napisem „240” wytłoczonym na drugiej stronie.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C , u których wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS należy potwierdzić obecność mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka sotorasibu wynosi 960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę, przyjmowanego każdego dnia o tej samej porze. Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS jest zalecane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki lub wymioty Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło ponad 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Leczenie należy kontynuować następnego dnia zgodnie z zaleceniami.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
    Jeśli po przyjęciu produktu leczniczego LUMYKRAS wystąpią wymioty, pacjentowi nie wolno przyjmować dodatkowej dawki tego samego dnia, a leczenie należy kontynuować zgodnie z zaleceniami następnego dnia. Modyfikacje dawki Dawkowanie powinno być modyfikowane w zależności od toksyczności produktu leczniczego LUMYKRAS. Zasady redukcji dawki przedstawione w punkcie 4.2 są oparte na danych klinicznych. Dane farmakokinetyczne (PK) sugerują podobną ekspozycję przy mniejszych dawkach sotorasibu (patrz punkt 5.2). Poziomy redukcji dawki podsumowano w tabeli 1. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zalecane są maksymalnie dwie redukcje dawki (patrz tabela 1). Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS, jeśli po dwóch redukcjach dawki działania niepożądane nie ustąpiły, a pacjenci nie są w stanie tolerować minimalnej dawki 240 mg raz na dobę. Tabela 1.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
    Zalecane poziomy zmniejszenia dawki sotorasibu
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
    Poziom zmniejszenia dawkiDawka
    Dawka początkowa960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę
    Pierwsza redukcja dawki480 mg (cztery tabletki 120 mg lub dwie tabletki240 mg) raz na dobę
    Druga redukcja dawki240 mg (dwie tabletki 120 mg lub jedna tabletka 240 mg) raz na dobę
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
    Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki sotorasibu
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
    Działania niepożądaneNasilenieaModyfikacja dawki
    HepatotoksycznośćAspAT lub AlAT > 3 × i do 5 × GGN (lub > 3 × i do5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa) z objawami
    lub
    AspAT lub AlAT > 5 × GGN (lub > 5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa), przy braku alternatywnych przyczyn.
    AspAT lub AlAT > 3 × GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2 × GGN
    lub
    AspAT lub AlAT > 3 × GGN i INR > 1,5 × GGN (wprzypadku osób niepoddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu), przy braku alternatywnychprzyczyn.
    Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płucDowolny stopieńw przypadku podejrzenia ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płucinnej przyczyny.
    Nudności, wymioty lub biegunka utrzymujące się pomimo leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego lub przeciwbiegunkowego)Stopień ≥ 3.dawki
    Inna toksyczność związana z produktem leczniczymStopień ≥ 3.dawki
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
     Wstrzymać leczenie  Dokładnie monitorować czynność wątroby do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do osiągnięcia ≤ 3 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa.  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji dawki  Rozważyć wprowadzenie kortykosteroidów  Trwale przerwać leczenie, jeśli nie stwierdzono alternatywnej przyczyny.  W przypadku stwierdzenia alternatywnej przyczyny nie wznawiać leczenia do czasu powrotu AspAT/AlAT/bilirubiny do wartości wyjściowej.  Przerwać leczenie  Trwale przerwać leczenie w przypadku potwierdzonej ILD / potwierdzonego nieinfekcyjnego zapalenia płuc i jeśli nie stwierdzono  Przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤ 1. lub do osiągnięcia wartości wyjściowej  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji  Przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤ 1.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
    lub do osiągnięcia wartości wyjściowej  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy  a Klasyfikacja określona zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 5.0; INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
    Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL ≥ 60 ml/min). Nie badano produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 60 ml/min). Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u dzieci i młodzieży w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca. Sposób podawania Produkt leczniczy LUMYKRAS przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
    Nie ma danych potwierdzających podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku żucia, rozkruszania lub dzielenia tabletek, ale tabletki można rozpuszczać w wodzie (patrz poniżej). Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez. Podawanie pacjentom, którzy mają trudności z połykaniem pokarmów stałych Pacjenci powinni rozpuszczać tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, nie rozkruszając ich. Nie wolno stosować innych płynów. Należy mieszać tak długo, aż tabletki rozpadną się na małe kawałki (tabletka nie rozpuści się całkowicie) i natychmiast wypić. Zabarwienie mieszaniny może wahać się od bladego do jasnożółtego. Pojemnik po rozpuszczeniu należy przepłukać dodatkową ilością wody o objętości 120 ml i natychmiast wypić. Jeśli mieszanina nie zostanie natychmiast wypita, pacjent musi ponownie wymieszać zawartość i upewnić się, że tabletki zostały rozproszone. Jeśli mieszanina nie zostanie wypita w ciągu 2 godzin, musi być wyrzucona.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dawkowanie
    Jeśli wymagane jest podawanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG) lub zgłębnik do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG), należy postępować zgodnie ze sposobem opisanym powyżej dla wstępnego przygotowania mieszaniny oraz przepłukiwania pozostałości tabletek 120 mg lub 240 mg. Podawać rozproszoną zawiesinę i wykonywać przepłukiwanie wodą zgodnie z instrukcjami producenta zgłębnika NG lub PEG. Mieszaninę należy przechowywać w temperaturze pokojowej i podać w ciągu 2 godzin od przygotowania.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Sotorasib może powodować hepatotoksyczność, która może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI) i zapalenia wątroby. W badaniach klinicznych sotorasib stosowany w monoterapii w dawce 960 mg był związany z przemijającym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT) i fosfatazy zasadowej oraz zwiększeniem poziomu bilirubiny całkowitej. W grupie liczącej łącznie 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którym podawano produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę, częstość występowania hepatotoksyczności była najwyższa w podgrupie pacjentów, którzy niedawno (≤ 3 miesiące) otrzymali immunoterapię (38%) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, w porównaniu z pacjentami, którzy rozpoczęli stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS ponad 3 miesiące po ostatniej dawce immunoterapii (17%) lub tych, którzy nigdy nie otrzymali immunoterapii (22%).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Niezależnie od czasu, jaki upłynął od wcześniejszej immunoterapii, 87% przypadków zwiększenia aktywności uległo poprawie lub ustąpiło po przerwaniu leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS i leczeniu kortykosteroidami. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych doprowadziło do przerwania leczenia odpowiednio u 10%, 2% i 0% pacjentów poddanych wcześniej immunoterapii w ciągu ≤ 3 miesięcy, poddanych wcześniej immunoterapii przez > 3 miesięcy i bez wcześniejszej immunoterapii. Wśród 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którzy otrzymywali doustnie dawkę 960 mg raz na dobę, u 26% wystąpiła hepatotoksyczność, a u 13% hepatotoksyczność prowadziła do przerw w podawaniu i (lub) redukcji dawki. Ogólnie 41% pacjentów z hepatotoksycznością otrzymywało jednocześnie kortykosteroidy. Przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą być bezobjawowe.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zaburzeń czynności wątroby (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i poziom bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, przez pierwsze 3 miesiące leczenia co 3 tygodnie, a następnie raz w miesiącu lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z większą częstotliwością u pacjentów poddanych niedawno immunoterapii oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne zdarzenia hepatotoksyczności. W zależności od stopnia ciężkości nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS należy przerwać do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do ≤ 3 × wartość wyjściowa (w przypadku nieprawidłowej wartości wyjściowej) i rozważyć leczenie kortykosteroidami, a dawkę produktu leczniczego LUMYKRAS należy zmodyfikować lub na stałe przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc Produkt leczniczy LUMYKRAS może spowodować ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc mogące prowadzić do zgonu. ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS z wcześniejszą ekspozycją na immunoterapię lub radioterapię (patrz punkt 4.8). Niedawno przebyta (≤ 3 miesiące) immunoterapia przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS może być uznana za czynnik ryzyka wystąpienia ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilających się objawów płucnych wskazujących na ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel, gorączka). Należy natychmiast wstrzymać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS w przypadku pacjentów z podejrzeniem ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS, jeśli nie zidentyfikowano innych przyczyn ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Stosowanie w populacji z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek produktu leczniczego LUMYKRAS podawanych pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B i C w skali Childa-Pugha). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy LUMYKRAS zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Sotorasib był induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 w warunkach in vitro . Sotorasib stosowany in vitro jest inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A. Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest inhibitorem ludzkiego transportera anionów organicznych (OAT)1/3, OATP1B1, białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i P-gp. Wpływ innych produktów leczniczych na sotorasib Produkty zmniejszające wydzielanie kwasu Jednoczesne podawanie sotorasibu z lekiem z grupy IPP (inhibitory pompy protonowej; omeprazol) lub antagonistą receptora H 2 (famotydyna) prowadziło do obniżenia poziomu sotorasibu.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Interakcje
    W warunkach po spożyciu posiłku (standardowo kaloryczne posiłki o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało C max sotorasibu o 65% i pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 57%. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki famotydyny podanej 10 godzin przed i 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 960 mg sotorasibu zmniejszyło C max sotorasibu o 35% i AUC o 38%. Jednoczesne podawanie wielu dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało C max sotorasibu o 57% i AUC o 42%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu i 240 ml kwaśnego napoju (niedietetycznej coli) zmniejszało C max sotorasibu o 32% i AUC o 23%. Znaczenie kliniczne zmniejszonej ekspozycji na sotorasib podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem i colą nie zostało wyraźnie określone, a skuteczność może być zmniejszona.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Interakcje
    Jeśli zachodzi konieczność jednoczesnego stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS wraz ze środkiem zmniejszającym wydzielanie kwasu (takim jak lek z grupy inhibitorów pompy protonowej (IPP) lub antagonista receptora H 2 ), produkt leczniczy LUMYKRAS należy przyjmować z kwaśnym napojem (takim jak cola). Istnieje również możliwość przyjęcia produktu leczniczego LUMYKRAS 4 godziny przed lub 10 godzin po podaniu miejscowo działającego leku zobojętniającego kwas żołądkowy. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp) nie zwiększało ekspozycji na sotorasib w stopniu istotnym klinicznie. Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie sotorasibu z wieloma dawkami silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszało C max sotorasibu o 35% i AUC o 51%.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Interakcje
    Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenytoiny i ziela dziurawca) z produktem leczniczym LUMYKRAS, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na sotorasib. Wpływ sotorasibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4 Sotorasib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie sotorasibu z substratami CYP3A4 prowadziło do obniżenia ich poziomu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność tych substratów. Jednoczesne podawanie sotorasibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4) zmniejszało C max midazolamu o 48% i AUC o 53%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi z alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, sirolimusem, takrolimusem, amlodypiną i manidypiną.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Interakcje
    Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków, należy dostosować dawkę substratu CYP3A4 zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego. Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do indukowania CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania sotorasibu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy zaleca się odpowiednie monitorowanie. Substraty CYP2D6 Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do hamowania CYP2D6; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP2D6 (np. flekainidem, propafenonem, metoprololem) zaleca się odpowiednie monitorowanie. Substraty BCRP Produkt leczniczy LUMYKRAS jest słabym inhibitorem BCRP.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z substratem BCRP prowadziło do zwiększenia stężenia substratu BCRP w osoczu, co może nasilać jego działanie. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z rozuwastatyną (substratem BCRP) zwiększało C max rozuwastatyny o 70% i AUC o 34%. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami BCRP, w tym między innymi lapatynibem, metotreksatem, mitoksantronem, rozuwastatyną i topotekanem, należy monitorować działania niepożądane substratu BCRP i zmniejszyć dawkę substratu BCRP zgodnie z jego aktualną charakterystyką produktu leczniczego. Wpływ sotorasibu na substraty P-gp Jednoczesne podawanie sotorasibu z digoksyną (substratem glikoproteiny P [P-gp]) zwiększało C max digoksyny 1,9-krotnie, a AUC inf 1,2-krotnie w porównaniu z digoksyną podawaną samodzielnie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Interakcje
    Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy dostosować dawkę substratu P-gp zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę / antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym mogącym zajść w ciążę należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu LUMYKRAS. Pacjentki w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę, otrzymujące produkt LUMYKRAS muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w czasie trwania leczenia i przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego LUMYKRAS. Produkt leczniczy LUMYKRAS może zmniejszać skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania sotorasibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt LUMYKRAS nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Pacjentki należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, jeśli produkt leczniczy LUMYKRAS jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sotorasib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Produktu leczniczego LUMYKRAS nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie ma badań klinicznych oceniających wpływ sotorasibu na płodność.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn LUMYKRAS nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane opisane w tabeli 3 odzwierciedlają ekspozycję na sotorasib stosowany w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii u 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C w wielu badaniach klinicznych, w tym CodeBreaK 200, CodeBreaK 100, faza II, część A, i CodeBreaK 100, faza II, część B (badanie uzupełniające porównujące dawki) oraz w trzech badaniach fazy I. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę były biegunka (36,6%), nudności (24,7%), zmęczenie (19,1%), wymioty (16,1%), ból stawów (15,3%) i zmniejszenie apetytu (15,1%). Najczęstszymi ciężkimi (stopień ≥ 3.) działaniami niepożądanymi były biegunka (6,9%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%) i AspAT (4,6%).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Działania niepożądane
    Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego przerwania leczenia były zwiększenie aktywności AlAT (1,5%) i AspAT (1,1%) oraz polekowe uszkodzenie wątroby (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do modyfikacji dawki były biegunka (11,4%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%), zwiększenie aktywności AspAT (5,7%), nudności (3,8%), podwyższony poziom fosfatazy zasadowej we krwi (2,4%) i wymioty (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu leczniczego LUMYKRAS przedstawiono w tabeli 3 poniżej. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS w monoterapii oceniano u 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którzy otrzymywali 960 mg doustnie raz na dobę w monoterapii. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy LUMYKRAS wynosiła 4,2 miesiąca (zakres: od 0 do 41). Tabela 3. Działania niepożądane
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów MedDRABardzo często (≥ 1/10)Często(≥ 1/100 do < 1/10)Niezbyt często(≥ 1/1 000 do< 1/100)
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiedokrwistość
    Zaburzenia układunerwowegoBól głowy
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszel DusznośćILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka Nudności Wymioty ZaparcieBól brzuchaa
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychUszkodzenie wątroby wywołane przez lekiZapalenie wątroby
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychZaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek Przewlekła choroba nerek Ostre uszkodzenienerek
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBól stawów Ból pleców
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczenieGorączka
    Badania diagnostyczneZwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejZwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwiPodwyższony poziom bilirubiny całkowitej we krwiZwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipokaliemia
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Działania niepożądane
    a Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy (patrz punkt 4.4). Spośród 740 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii, zwiększona aktywność AlAT występowała u 12,8% pacjentów, a zwiększona aktywność AspAT u 13,1% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą odpowiednio 6 tygodni (zakres: od 1 do 103) i 6 tygodni (zakres: od 0 to 42). Zwiększona aktywność AlAT spowodowała przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 5,9% pacjentów, zwiększona aktywność AspAT spowodowała przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 5,7% pacjentów. Zwiększony poziom bilirubiny wystąpił u 3,2% pacjentów i spowodował przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 0,9% pacjentów.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Działania niepożądane
    ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc W badaniach klinicznych, wśród 740 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii, ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 1,9% pacjentów; w momencie wystąpienia objawów przypadki ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc były w stopniu 3. lub 4.u 0,8% pacjentów. Zgłoszono przypadek śmiertelnej ILD u pacjenta z przerzutowym NDRP w stadium IVB, leczonego produktem leczniczym LUMYKRAS w badaniu klinicznym. U pacjenta rozwinęło się zakażenie dolnych dróg oddechowych, które zakończyło się zgonem pomimo leczenia steroidami i antybiotykami. Śmiertelna ILD wystąpiła w warunkach intensywnej progresji choroby. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc wynosiła 10,6 tygodni (zakres: od 2 do 43,3 tygodnia).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Działania niepożądane
    Stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS zostało przerwane z powodu ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc u 0,9% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4) Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a pacjentami młodszymi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjent powinien być leczony objawowo, a w razie potrzeby należy wdrożyć środki wspomagające. Nie ma specyficznego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego LUMYKRAS.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX73 Mechanizm działania Sotorasib jest selektywnym inhibitorem KRAS G12C (homolog wirusowego onkogenu mięsaka szczura Kirsten), który kowalencyjnie i nieodwracalnie wiąże się ze specyficzną cysteiną KRAS G12C . Inaktywacja KRAS G12C przez sotorasib blokuje sygnalizację i przeżywalność komórek nowotworowych, hamuje wzrost komórek i wywołuje apoptozę selektywnie w guzach zawierających mutację KRAS G12C , czynnik stymulujący onkogenezę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt LUMYKRAS w terapii pacjentów z wcześniej leczonym NDRP z mutacją KRAS G12C Badanie CodeBreaK 100, faza II, część A Skuteczność produktu leczniczego LUMYKRAS badano w jednoramiennym, wieloośrodkowym prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie CodeBreaK 100, faza II, część A), do którego włączono pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją KRAS G12C , u których nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu wcześniejszego leczenia.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kluczowe kryteria kwalifikacji do badania obejmowały progresję po zastosowaniu inhibitora punktów kontrolnych i (lub) chemioterapii opartej na związkach platyny oraz po zastosowaniu terapii ukierunkowanej molekularnie, jeśli zidentyfikowano kierunkowe mutacje onkogenne, stan sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1 oraz co najmniej jedną zmianę mierzalną zgodnie z kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). U wszystkich pacjentów z NDRP dokonano prospektywnej identyfikacji mutacji KRAS G12C w próbkach guza za pomocą zwalidowanego testu (zestaw Qiagen therascreen ® KRAS RGQ PCR Kit), przeprowadzonej w laboratorium centralnym. Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby i aktywnymi przerzutami do mózgu.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badania włączono łącznie 126 pacjentów, których leczono produktem LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; 124 pacjentów miało wyjściowo co najmniej jedną zmianę mierzalną, poddaną zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR; Blinded Independent Central Review) zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 i zostali włączeni do analizy wyników skuteczności zależnych od odpowiedzi na leczenie. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: od 0 to 15), przy czym 48% pacjentów było leczonych przez ≥ 6 miesięcy i 33% pacjentów przez ≥ 9 miesięcy. Główną miarą oceny skuteczności leczenia był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) definiowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź całkowitą (CR) lub częściową (PR) w ocenie BICR zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dodatkowe miary oceny skuteczności leczenia obejmowały czas trwania odpowiedzi (DOR), wskaźnik kontroli choroby (DCR) zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR, PR i stabilizację choroby (SD), czas do uzyskania odpowiedzi (TTR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i przeżycie całkowite (OS). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badanej populacji były następujące: mediana wieku 64 lata (zakres: od 37 do 80); 50% kobiet; 82% rasy białej, 15% rasy żółtej, 2% rasy czarnej; 70% w stanie sprawności 1 w skali ECOG; 96% w IV stadium choroby; 99% z histologią niepłaskonabłonkową; 81% byłych palaczy, 12% aktualnych palaczy, 5% nigdy nie palących tytoniu. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię leczenia systemowego z powodu przerzutowego NDRP; 43% otrzymało tylko 1 wcześniejszą linię leczenia, 35% otrzymało 2 wcześniejsze linie leczenia, 22% otrzymało 3 wcześniejsze linie leczenia, 91% otrzymało wcześniejszą immunoterapię anty-PD-1/PD-L1, 90% otrzymało wcześniejszą chemioterapię z zastosowaniem związków platyny, 81% otrzymało zarówno chemioterapię z zastosowaniem związków platyny, jak i anty-PD-1/PD-L1.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Miejsca znanych przerzutów poza klatką piersiową obejmowały kości (48%), mózg (21%) i wątrobę (21%). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 4. Tabela 4. Wyniki skuteczności w badaniu CodeBreaK 100 dla pacjentów z NDRP z mutacją KRAS G12C (badanie CodeBreaK 100, faza II, część A)
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametry skutecznościLUMYKRAS N = 124
    ORR, % (95% CI)a, c37,1 (28,6; 46,2)
    Odpowiedź całkowita (CR), %2,4
    Odpowiedź częściowa (PR), %34,7
    DORa, d
    Liczba pacjentów z odpowiedzią46
    Medianab, miesiące (zakres)11,1 (6,9; 15,0)
    Ocenzurowane, %39,0
    Pacjenci z czasem trwania odpowiedzi≥ 6 miesięcy, %63,0
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi a Wynik skuteczności zależny od odpowiedzi b Oszacowane metodą Kaplan-Meiera c Na podstawie danych z 1 grudnia 2020 r. d Na podstawie danych z 20 czerwca 2021 r. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego LUMYKRAS we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody dotyczące stosowania tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność sotorasibu nie była badana u ludzi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki, sotorasib był wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynoszącą 1–2 godziny. W badaniu uzupełniającym porównującym dawki (CodeBreaK 100, faza II, część B) u pacjentów otrzymujących sotorasib w dawce 240 mg lub 960 mg raz na dobę, po 8 dawkach dobowych, wartości C max i AUC 0–24 godz. dla dawki 240 mg były o 22% niższe niż dla dawki 960 mg. Wpływ pokarmu Po podaniu sotorasibu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem nie stwierdzono wpływu na C max , a AUC zwiększyło się o 38% w porównaniu z podawaniem na czczo. Sotorasib możne być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji po podaniu 960 mg sotorasibu doustnie raz na dobę przez 8 kolejnych dni, wynosiła 211 l (określona za pomocą analizy niekompartmentowej).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach in vivo wiązanie sotorasibu z białkami osocza wynosiło 97,6%, a sotorasib wiązał się preferencyjnie z alfa-1-kwaśną glikoproteiną w warunkach in vitro . Metabolizm Głównymi szlakami metabolicznymi sotorasibu były nieenzymatyczna koniugacja i metabolizm oksydacyjny. Dane in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P4502C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Po jednorazowym doustnym podaniu radioaktywnego sotorasibu w dawce 720 mg głównymi krążącymi metabolitami były addukt cysteinowy (powstały w wyniku hydrolizy adduktu glutationowego) oraz metabolit oksydacyjny powstały w wyniku rozszczepienia przez CYP3A cząsteczki piperazynoakryloamidowej. Żaden z tych metabolitów nie był aktywny farmakologicznie. Eliminacja Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu sotorasibu w dawce 960 mg doustnie raz na dobę przez 8 kolejnych dni wynosiła 26,2 l/godzinę (określony za pomocą analizy niekompartmentowej).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średni okres półtrwania wynosi 5 godzin. Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 22 dni i pozostał stabilny. Sotorasib jest wydalany głównie z kałem, przy czym około 74% dawki jest wydalane z kałem, a 6% (1% w postaci niezmienionej) jest wydalane z moczem. Liniowość/nieliniowość Sotorasib wykazywał nieliniową farmakokinetykę w zakresie badanych dawek, od 180 mg do 960 mg raz na dobę, po pojedynczym i wielokrotnym podaniu doustnym, ponieważ C max i AUC 0–24 godz. były mniej niż proporcjonalne do dawki. Średnie wartości C max i AUC 0–24 godz. po wielokrotnym podaniu dawek były podobne dla wszystkich schematów dawkowania od 180 mg stosowanych doustnie raz na dobę do 960 mg stosowanych doustnie raz na dobę. Po zastosowaniu schematu dawkowania 960 mg doustnie raz na dobę ekspozycja na sotorasib zmniejsza się w miarę upływu czasu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte po około 3 tygodniach w badaniach klinicznych fazy I i fazy II w przypadku wszystkich dawek sotorasibu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wstępne wyniki analizy PK populacji sugerują brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sotorasibu w zależności od wieku, płci, rasy lub pochodzenia etnicznego, masy ciała, linii terapii, stanu sprawności w skali ECOG, stężenia albuminy w surowicy, łagodnych zaburzeń czynności nerek (CrCL ≥ 60 ml/min) lub łagodnych zaburzeń czynności wątroby (AspAT lub AlAT < 2,5 × GGN lub stężenia bilirubiny całkowitej < 1,5 × GGN). Nie badano wpływu umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sotorasibu. Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby po podaniu 960 mg produktu leczniczego LUMYKRAS, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa AUC inf sotorasibu zmniejszyła się o 25,4% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) i zwiększyła się o 3,6% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha).
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niezwiązane AUC inf sotorasibu wzrosło 1,8-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i 6-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Sotorasib nie był mutagenny w teście mutagenności bakteryjnej (test Amesa). Sotorasib nie był genotoksyczny w testach mikrojądrowych i kometowych in vivo u szczurów. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań wpływu sotorasibu na karcenogenezę. Szkodliwy wpływ na reprodukcję W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu u szczurów i królików sotorasib podawany doustnie nie wykazywał działania teratogennego. U szczurów nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu aż do największej badanej dawki (3,9 razy większej niż ekspozycja na maksymalną zalecaną dawkę u ludzi [MRHD] wynosząca 960 mg na podstawie pola powierzchni pod krzywą [AUC]). U królików mniejszą masę ciała płodów i zmniejszenie liczby skostniałych śródręczy u płodów obserwowano tylko przy najwyższym badanym poziomie dawki (2,2 razy większym niż ekspozycja przy MRHD wynoszącej 960 mg na podstawie AUC), co było związane z wpływem na matkę, takim jak zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu w fazie dawkowania.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Zmniejszone kostnienie, jako dowód opóźnienia wzrostu związanego ze zmniejszoną masą ciała płodu, zostało zinterpretowane jako nieswoisty efekt w wyniku znaczącej toksyczności wobec matki. Zaburzenia płodności Nie prowadzono badań sotorasibu dotyczących płodności / wczesnego rozwoju embrionalnego. W ogólnych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na psach i szczurach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze. Inne niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:  Toksyczność względem nerek obserwowana w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ocena ryzyka dla środowiska Badania w ramach oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że sotorasib może potencjalnie utrzymywać się bardzo długo w środowisku (patrz punkt 6.6). Nie ma możliwości bioakumulacji ani toksyczności.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Poli(alkohol winylowy) (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy również wykluczyć kwaśne napoje (np. soki owocowe). 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC z podkładem z folii aluminiowej zawierające 8 tabletek powlekanych.
  • CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg
    Dane farmaceutyczne
    Opakowania po 240 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 30 blistrami) i wielopak z 720 (3 × 240) tabletkami powlekanymi. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zabezpieczoną przed dostępem dzieci i wkładką z folii aluminiowej zawierająca 120 tabletek powlekanych. Opakowania po 240 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 2 butelkami). LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Perforowane blistry z PVC/PCTFE z pojedynczą dawką, z podkładem z folii aluminiowej zawierające 8 tabletek powlekanych. Opakowania po 120 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 15 blistrami). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XALKORI 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg kryzotynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Biała nieprzezroczysta i różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 200” na korpusie.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania XALKORI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach, patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu XALKORI to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 godzin do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu XALKORI należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Hematologiczne działania toksyczne a
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Stopień CTCAEbLeczenie produktem XALKORI
    Stopień 3.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do tego samego schematu dawkowania
    Stopień 4.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęc
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    a Z wyjątkiem limfopenii. b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). c W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Niehematologiczne działania toksyczne
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Stopień CTCAEaLeczenie produktem XALKORI
    Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubinycałkowitej stopnia ≤ 1.Odstawić do uzyskania stopnia  1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
    Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazylub hemolizy)Na stałe odstawić
    Zapalenie płuc jakiegokolwiek stopniacNa stałe odstawić
    Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
    Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4.Na stałe odstawić
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). b W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. lub 4. c Niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań. Odstawić XALKORI w przypadku podejrzenia zapalenia płuc, odstawić produkt na stałe w przypadku rozpoznania zapalenia płuc związanego z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby XALKORI nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Leczenie produktem XALKORI należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 2 oraz punkt 4.8). Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pozwalającej stwierdzić, czy odpowiedź na produkt różni się u nich w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) było w wieku 65 lat lub starszych. Z 261 pacjentów w badaniu B, 30 (11%) było w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość danych w tej podgrupie pacjentów, nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania, do czasu uzyskania dodatkowych danych. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego XALKORI u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych stosowanie produktu XALKORI wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc, które wystąpiło u 4 z 386 pacjentów (1%) w badaniach A i B. Wszystkie obserwowane przypadki choroby wystąpiły w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc produkt XALKORI należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe produkt XALKORI u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes ) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów). XALKORI należy podawać ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, lub którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas stosowania produktu XALKORI u tych pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia wystąpiły u pacjentów w badaniu A i B. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.8). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4 oraz substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie systemowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC inf i C max kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz, jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy, np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu z ryfampicyną (w dawce dobowej 600 mg), silnego induktora CYP3A4, powodowało 82% i 69% zmniejszenie, odpowiednio, AUC inf i C max kryzotynibu, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, z wyjątkiem CYP3A4].
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflokiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie (patrz punkt 4.8) .
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej pochodzą z obserwacji ekspozycji na produkt XALKORI u 386 pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim NSCLC, którzy brali udział w dwóch, jednoramiennych badaniach klinicznych (badania A i B). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. Dane porównawcze dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI. Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia (> 20%) występującymi w obu badaniach, były zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    (≥ 3%) występującymi w obu badaniach, było zwiększenie aktywności AlAT oraz neutropenia. Potencjalnie ciężkie działania niepożądane, tj. zapalenie płuc oraz wydłużenie odstępu QT, opisano w punkcie 4.4. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6% pacjentów w badaniu A i u 15% pacjentów w badaniu B. Odsetki związanych z leczeniem działań niepożądanych prowadzących do stałego odstawienia produktu, wynosiły 2% w badaniu A i 4% w badaniu B. Uwaga: kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach A a i B a
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane, n (%)Częstość b(n=386)
    WszystkichstopniStopnia3./4.
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia LeukopeniaLimfopenia NiedokrwistośćBardzo często CzęstoCzęsto Często39 (10)17 (4)9 (2)6 (2)26 (7)2 (<1)8 (2)1 (<1)
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipofosfatemiaBardzo często Często73 (19)10 (3)0 (0)6 (2)
    Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatiac Zawroty głowyZaburzenia smakuBardzo często Bardzo częstoBardzo często44 (11)59 (15)51 (13)2 (<1)0 (0)0 (0)
    Zaburzenia okaZaburzenia widzeniacBardzo często225 (58)1 (<1)
    Zaburzenia sercaBradykardiacCzęsto14 (4)0 (0)
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZapalenie płucCzęsto4 (1)4 (1)d
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Nudności Biegunka ZaparcieZaburzenia przełykuc NiestrawnośćBardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często157 (41)208 (54)160 (42)111 (29)24 (6)19 (5)3 (<1)2 (<1)2 (<1)0 (0)0 (0)0 (0)
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaCzęsto35 (9)0 (0)
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychTorbiel nerkieNiezbyt często2 (<1)1 (<1)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczeniecObrzękcBardzo często Bardzo często86 (22)104 (27)6 (2)0 (0)
    Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Wydłużenie odstępu QT w EKG Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwiBardzo często Często Często Często53 (14)4 (1)38 (10)9 (2)20 (5)2 (<1)7 (2)0 (0)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    a W badaniu A zastosowano kryteria opisujace działania niepożądane NCI (NCI CTCAE, ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0, a w badaniu B NCI CTCAE wersja 4.0. b W oparciu o największą częstość pomiędzy badaniem A i badaniem B. c Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów: obrzęk (obrzęk, obrzęk obwodowy), zaburzenia przełyku (choroba refluksowa, bolesne przełykanie, ból przełyku, wrzód przełyku, zapalenie przełyku, refluks przełykowy, dysfagia, dyskomfort w nadbrzuszu), neuropatia (neuralgia, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zaburzenia czucia), zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia, męty w ciele szklistym), bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa) oraz zmęczenie (astenia, zmęczenie). d W tym 1 zdarzenie stopnia 5. e W tym złożone torbiele nerek.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Należy monitorować testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów 2., 3. i 4. stopnia. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia oraz męty w ciele szklistym wystąpiły u 76 (61%) pacjentów z badaniu A i u 149 (57%) pacjentów w badaniu B.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Zdarzenia oceniono jako łagodne (96%), umiarkowane (3%) i ciężkie (<1%), mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15 i 6 dni, odpowiednio, w badaniu A i B. Żaden z pacjentów w badaniach A i B nie wymagał zmniejszenia dawki lub odstawienia na stałe leczenia kryzotynibem z powodu zaburzeń widzenia; jednakże u 1 pacjenta w badaniu A i u 3 pacjentów w badaniu B czasowo przerwano leczenie. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.2). Wpływ na żołądek i jelita Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, a ich nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Leczenie wspomagające działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować standardowe leczenie przeciwwymiotne i (lub) przeciwbiegunkowe lub podawanie leków przeczyszczających.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Wpływ na układ nerwowy Neuropatia zdefiniowana w tabeli 3, głównie neuropatia obwodowa , wystąpiła u 11 (9%) pacjentów w badaniu A i 33 (13%) pacjentów w badaniu B, a jej nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Zawroty głowy i zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, ale nasilenie tych zdarzeń oceniono na stopień 1. lub 2. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności AlAT 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie aktywności 3. i 4. stopnia było generalnie bezobjawowe i ustępowało po odstawieniu produktu. Pacjenci zwykle powracali do przyjmowania produktu w mniejszej dawce bez nawrotu nieprawidłowości; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia produktu na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości > 3 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej do wartości > 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzono u 1 z 375 (< 0,5%) pacjentów z obu badań, u których dostępne były możliwe do oceny dane laboratoryjne. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny, dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz na miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych, przy czym przy zwiększeniu parametrów 2., 3. i 4. stopnia, testy kontrolne należy powtarzać częściej. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Nieprawidłowości hematologicznych testów laboratoryjnych W badaniu A zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi 3. lub 4. stopnia obserwowano u pacjentów z częstością < 3%, a zmniejszenie liczby neutrofilów i limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością, odpowiednio, 10% i 14%.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu B zmniejszenie liczby leukocytów stopnia 3. lub 4. obserwowano u pacjentów z częstością 3%, zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. z częstością 9%, zmniejszenie liczby limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością 14%, a zmniejszenie liczby płytek krwi 3. lub 4. stopnia z częstością < 1%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania produktu XALKORI. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01XE16. Mechanizm działania Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c- Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4- ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo . Badania kliniczne Zastosowanie produktu XALKORI w monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach z pojedynczym ramieniem tj. bez grupy kontrolnej (badanie A [A8081001] oraz B [A8081005]). Z grupy pacjentów włączonych do tych badań, pacjenci opisani poniżej otrzymywali wcześniej systemową terapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Objective Response Rate) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi guza na leczenie (TTR, ang. Time to Tumour Response), czas trwania odpowiedzi (DR, ang. Duration of Response), wskaźnik kontroli choroby (DCR, ang. Disease Control Rate), przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression-Free Survival) oraz całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dane porównawcze dotyczące skuteczności pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Pacjenci otrzymywali 250 mg kryzotynibu doustnie dwa razy na dobę. Dane demograficzne i charakterystykę choroby w badaniach A i B podano w Tabeli 4. Tabela 4. Dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniach A i B
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CharakterystykaBadanie An=125Badanie Bn=261
    Płeć, n (%)
    Mężczyźni63 (50)119 (46)
    Kobiety62 (50)142 (54)
    Wiek (lata), n (%)
    Mediana (zakres)51 (21-79)52 (24-82)
    <65 lat107 (86)231 (89)
    >65 lat18 (14)30 (11)
    Rasa, n (%)
    Biała76 (61)152 (58)
    Czarna5 (4)8 (3)
    Azjaci37 (30)96 (37)
    Inna7 (6)5 (2)
    Palenie tytoniu, n (%)
    Nigdy90 (72)176 (67)
    W przeszłości34 (27)73 (28)
    Obecnie1 (1)12 (5)
    Stadium choroby
    Miejscowo zaawansowana7 (6)21 (8)
    Z przerzutami118 (94)240 (92)
    Klasyfikacja histologiczna
    Gruczolakorak122 (98)242 (93)
    Rak olbrzymiokomórkowy1 (1)4 (2)
    Rak płaskonabłonkowy1 (1)3 (1)
    Gruczolakorak płaskonabłonkowy0 (0)3 (1)
    Inne1 (1)9 (3)
    Stan wydolności ECOG wyjściowo, n (%)
    040 (32)67 (26)
    169 (55)147 (56)
    2 – 3a16 (13)47 (18)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uprzednia radioterapiaNie TakNie podano51 (41)74 (59)0 (0)107 (41)153 (59)1 (1)
    Uprzednia terapia systemowa zaawansowanej choroby
    Liczba schematów stosowanych w chorobie zaawansowanej i
    (lub) z przerzutami
    00 (0)0 (0)
    147 (38)27 (10)
    231 (25)90 (35)
    ≥347 (38)144 (55)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Obejmuje 1 pacjenta ze stanem wydolności ECOG 1 w czasie badań przesiewowych, ale ze stanem wydolności 3 w punkcie wyjściowym. W badaniu A wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano na podstawie szeregu testów klinicznych. Stu dwudziestu pięciu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC ALK-dodatnim było włączonych do badania A w czasie zaprzestania zbierania danych (ang. the time of data cutoff). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 42 tygodnie. W badaniu B wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano za pomocą testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Dwustu sześćdziesięciu jeden pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym NSCLC ALK- dodatnim z badania B analizowano w czasie zaprzestania zbierania danych. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 tygodni.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Główne dane dotyczące skuteczności z badań A i B podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki badania A i B dotyczące skuteczności w ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościBadanie A (n=125)Badanie B (n=261)
    ORRa [% (95% CI)]60% (51%, 69%)53% (47%, 60%)
    TTR [mediana (zakres)]7,9 tygodnie (2,1 tygodnie,39,6 tygodnie)6,1 tygodnie (4,9 tygodnie,30,4 tygodnie)
    DRb [mediana (95% CI)]48,1 tygodnie (35,7tygodnie, 64,1 tygodnie)42,9 tygodnie (36,1tygodnie, 49,7 tygodnie)
    DCRcpo 8 tygodniach (badanie A) [% (95% CI)]; po 6 tygodniach (badanie B) [% (95% CI)]84% (77%, 90%)85% (80%, 89%)
    PFSb [mediana (95% CI)]9,2 miesięcy (7,3 miesięcy,12,7 miesięcy)8,5 miesięcy (6,5 miesięcy,9,9 miesięcy)
    Mediana OSNieosiągniętaNieosiągnięta
    Prawdopodobieństwo OS po 12 miesiącachb[% (95% CI)]72% (63%, 80%)61% (49%, 71%)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Niemożliwa była ocena odpowiedzi u 4 pacjentów w badaniu A i u 6 pacjentów w badaniu B. b Oszacowanie metodą Kaplan-Meier. c Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą wg definicji RECIST po 8 tygodniach (badanie A) lub po 6 tygodniach (badanie B). Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są dane od 29 możliwych do oceny pacjentów z histologicznym rozpoznaniem NSCLC innymi niż gruczolakorak w badaniach A i B. Częściowe odpowiedzi obserwowano u 10 z tych pacjentów z ORR 31%, który był mniejszy niż ORR obserwowany w badaniu A (60%) i badaniu B (53%). Porównanie ORR w tej podgrupie pacjentów z NSCLC leczonych standardową chemioterapią nie jest jeszcze dostępne (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, która pozwoliłaby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie różni się u nich w porównaniu z grupą osób młodszych.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) miało 65 lat i więcej. Z 261 pacjentów w badaniu B 30 (11%) miało 65 lat i więcej. W żadnym z badań nie brali udziału pacjenci w wieku 85 lat i starsi. Pacjenci z przerzutami do mózgu Do badania B włączono dwudziestu pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których nie poddawano radioterapii, z czego u 17 możliwa była ocena odpowiedzi zarówno w obrębie mózgu (przerzutów do mózgu), jak i systemowej odpowiedzi guza. U ośmiu (47%) z tych 17 pacjentów odpowiedzi ze strony przerzutów były podobne lub lepsze od systemowej odpowiedzi guza, u 2 (25%) stwierdzono całkowitą odpowiedź ze strony przerzutów do mózgu. U dziewięciu (53%) z tych 17 pacjentów systemowa odpowiedź guza była lepsza niż ze strony przerzutów do mózgu, u 8 (89%) przerzuty do mózgu były stabilne w co najmniej 3 ocenach guza.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XALKORI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NSCLC. Rak płuca znajduje się na liście chorób, w których uchylono obowiązek badania produktów leczniczych u dzieci i młodzieży, ponieważ choroba ta zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego, w tym wyniki badania porównawczego wobec standardowej chemioterapii (pemetreksed lub docetaksel) we wskazaniu. Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4 do 6 godzin (mediana). Podczas podawania dwa razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUC inf i C max kryzotynibu o około 14% po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zdrowym ochotnikom. Kryzotynib można podawać z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 2.1). Dystrybucja Geometryczna średnia objętość dystrybucji kryzotynibu wynosiła 1772 l po dożylnym podaniu dawki 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję produktu leczniczego z osocza do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% i nie zależy od stężenia produktu leczniczego. Badania in vitro sugerują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wskazywały, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu inhibicji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6, są mało prawdopodobne. Badanie in vitro na hepatocytach ludzkich wskazało, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu indukcji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2 lub CYP3A, są mało prawdopodobne.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże nie można wykluczyć możliwości zależnej od kryzotynibu indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1] (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu okres półtrwania leku w osoczu pacjentów wynosił 42 godziny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Około 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro . Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami P-gp (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro . Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Kryzotynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2,5 x GGN lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek. Z tego względu nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Po podawaniu 250 mg dwa razy na dobę C max i AUC τ kryzotynibu w stanie stacjonarnym u Azjatów były, odpowiednio, 1,57- (90% CI: 1,16-2,13) i 1,50- (90% CI: 1,10-2,04) raza większe niż u nie- Azjatów. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany. Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QT pod wpływem kryzotynibu oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wykonywano seryjne zapisy EKG w trzech powtórzeniach po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu kryzotynibu na odstępy QT. U czterech z 382 pacjentów (1,0%) stwierdzono QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) ≥ 500 ms, a u 15 z 364 pacjentów (4,1%) wydłużenie od wartości wyjściowej QTcF ≥ 60 ms, w automatycznej ocenie zapisu EKG z urządzenia. Analiza tendencji centralnej danych QTcF wykazała, że największa górna granica dwustronnego przedziału ufności (90% CI) dla QTcF wynosiła < 15 ms w punktach czasowych określonych w protokole. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna sugerowała związek pomiędzy stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego u szczurów i psów obserwowane efekty w głównych narządach docelowych dotyczyły układu pokarmowego (wymioty, zmiany stolca, zaparcie), układu krwiotwórczego (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego), układu krążenia (mieszany blok kanałów jonowych, zwolnienie czynności serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie LVEDP, wydłużenie odstępów QRS i PR oraz osłabienie kurczliwości miokardium), oraz układu rozrodczego (degeneracja spermatocytów w jądrze w okresie pachytenu, martwica pojedynczych komórek w pęcherzykach jajnika). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był albo subterapeutyczny, albo osiągał poziom do 5 razy przewyższający ekspozycję kliniczną u ludzi, na podstawie AUC.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Inne wyniki obejmowały wpływ na wątrobę (zwiększenie aktywności transaminaz) i funkcję siatkówki, oraz możliwość fosfolipidozy w wielu narządach bez skorelowanych działań toksycznych. Kryzotynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwrotnej mutacji u bakterii (Ames). Kryzotynib wykazywał aneugeniczność w teście mikrojądrowym in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz w teście abberacji chromosomów limfocytów ludzkich in vitro . Niewielki wzrost strukturalnych abberacji chromosomalnych w stężeniach cytotoksycznych obserwowano w ludzkich limfocytach. Na podstawie AUC stwierdzono, że poziom NOAEL dla aneugeniczności około 4-razy przewyższał kliniczną ekspozycję u ludzi. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego kryzotynibu. Nie prowadzono specyficznych badań z kryzotynibem u zwierząt w celu oceny wpływu na płodność; jednakże na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów uważa się, że kryzotynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Obserwowany wpływ na układ rozrodczy męski obejmował degenerację spermatocytów w jądrach w stadium pachytenu u szczurów, otrzymujących ≥ 50 mg/kg/dobę przez 28 dni (ekspozycja około 2 razy przewyższająca kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Obserwowany wpływ na żeński układ rozrodczy obejmował martwicę pojedynczych komórek pęcherzyków jajnikowych szczurów otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę przez 3 dni. Nie wykazano, aby kryzotynib wykazywał teratogenne działanie u ciężarnych szczurów lub królików. Utraty zarodka po implantacji zwiększały się po dawkach ≥ 50 mg/kg/dobę (przewyższających około 0,8 razy AUC w zalecanej dawce u ludzi) u szczurów, a zmniejszoną masę ciała płodów uznano za działanie niepożądane u szczurów i królików po dawkach, odpowiednio, 200 i 60 mg/kg/dobę (przewyższających 2 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U niedojrzałych szczurów obserwowano zmniejszone tworzenie kości w rosnących kościach długich po dawce kryzotynibu 150 mg/kg/dobę, podawanej raz na dobę przez 28 dni (przewyższającej około 7 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Inne działania toksyczne, budzące wątpliwości w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży, nie były oceniane u młodych zwierząt. Wyniki badania fototoksyczności in vitro wykazały, że kryzotynib może wykazywać potencjał fototoksyczny.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do oznakowania Szelak Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierające 60 kapsułek twardych. Blistry z folii PCV zawierające 10 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XALKORI 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg kryzotynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 250” na korpusie.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania XALKORI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach, patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu XALKORI to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 godzin do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu XALKORI należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Hematologiczne działania toksyczne a
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    Stopień CTCAEbLeczenie produktem XALKORI
    Stopień 3.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do tego samego schematu dawkowania
    Stopień 4.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęc
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    a Z wyjątkiem limfopenii. b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). c W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Niehematologiczne działania toksyczne
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    Stopień CTCAEaLeczenie produktem XALKORI
    Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubinycałkowitej stopnia ≤ 1.Odstawić do uzyskania stopnia  1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
    Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazylub hemolizy)Na stałe odstawić
    Zapalenie płuc jakiegokolwiek stopniacNa stałe odstawić
    Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
    Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4.Na stałe odstawić
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). b W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. lub 4. c Niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań. Odstawić XALKORI w przypadku podejrzenia zapalenia płuc, odstawić produkt na stałe w przypadku rozpoznania zapalenia płuc związanego z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby XALKORI nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    Leczenie produktem XALKORI należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 2 oraz punkt 4.8). Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pozwalającej stwierdzić, czy odpowiedź na produkt różni się u nich w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) było w wieku 65 lat lub starszych. Z 261 pacjentów w badaniu B, 30 (11%) było w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość danych w tej podgrupie pacjentów, nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania, do czasu uzyskania dodatkowych danych. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego XALKORI u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych stosowanie produktu XALKORI wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc, które wystąpiło u 4 z 386 pacjentów (1%) w badaniach A i B. Wszystkie obserwowane przypadki choroby wystąpiły w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy monitorować pacjentów, czy nie wystąpią u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc produkt XALKORI należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe produkt XALKORI u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes ) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów). XALKORI należy podawać ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, lub którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas stosowania produktu XALKORI u tych pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia wystąpiły u pacjentów w badaniu A i B. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.8). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4 oraz substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie systemowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC inf i C max kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz, jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy, np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Interakcje
    Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu z ryfampicyną (w dawce dobowej 600 mg), silnego induktora CYP3A4, powodowało 82% i 69% zmniejszenie, odpowiednio, AUC inf i C max kryzotynibu, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Interakcje
    Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, z wyjątkiem CYP3A4].
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Interakcje
    Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Interakcje
    Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflokiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie (patrz punkt 4.8) .
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej pochodzą z obserwacji ekspozycji na produkt XALKORI u 386 pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim NSCLC, którzy brali udział w dwóch, jednoramiennych badaniach klinicznych (badania A i B). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. Dane porównawcze dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI. Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia (> 20%) występującymi w obu badaniach, były zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    (≥ 3%) występującymi w obu badaniach, było zwiększenie aktywności AlAT oraz neutropenia. Potencjalnie ciężkie działania niepożądane, tj. zapalenie płuc oraz wydłużenie odstępu QT, opisano w punkcie 4.4. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6% pacjentów w badaniu A i u 15% pacjentów w badaniu B. Odsetki związanych z leczeniem działań niepożądanych prowadzących do stałego odstawienia produktu, wynosiły 2% w badaniu A i 4% w badaniu B. Uwaga: kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach A a i B a
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane, n (%)Częstość b(n=386)
    WszystkichstopniStopnia3./4.
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia LeukopeniaLimfopenia NiedokrwistośćBardzo często CzęstoCzęsto Często39 (10)17 (4)9 (2)6 (2)26 (7)2 (<1)8 (2)1 (<1)
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipofosfatemiaBardzo często Często73 (19)10 (3)0 (0)6 (2)
    Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatiac Zawroty głowyZaburzenia smakuBardzo często Bardzo częstoBardzo często44 (11)59 (15)51 (13)2 (<1)0 (0)0 (0)
    Zaburzenia okaZaburzenia widzeniacBardzo często225 (58)1 (<1)
    Zaburzenia sercaBradykardiacCzęsto14 (4)0 (0)
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZapalenie płucCzęsto4 (1)4 (1)d
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Nudności Biegunka ZaparcieZaburzenia przełykuc NiestrawnośćBardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często157 (41)208 (54)160 (42)111 (29)24 (6)19 (5)3 (<1)2 (<1)2 (<1)0 (0)0 (0)0 (0)
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaCzęsto35 (9)0 (0)
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychTorbiel nerkieNiezbyt często2 (<1)1 (<1)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczeniecObrzękcBardzo często Bardzo często86 (22)104 (27)6 (2)0 (0)
    Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Wydłużenie odstępu QT w EKG Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwiBardzo często Często Często Często53 (14)4 (1)38 (10)9 (2)20 (5)2 (<1)7 (2)0 (0)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    a W badaniu A zastosowano kryteria opisujace działania niepożądane NCI (NCI CTCAE, ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0, a w badaniu B NCI CTCAE wersja 4.0. b W oparciu o największą częstość pomiędzy badaniem A i badaniem B. c Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów: obrzęk (obrzęk, obrzęk obwodowy), zaburzenia przełyku (choroba refluksowa, bolesne przełykanie, ból przełyku, wrzód przełyku, zapalenie przełyku, refluks przełykowy, dysfagia, dyskomfort w nadbrzuszu), neuropatia (neuralgia, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zaburzenia czucia), zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia, męty w ciele szklistym), bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa) oraz zmęczenie (astenia, zmęczenie). d W tym 1 zdarzenie stopnia 5. e W tym złożone torbiele nerek.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Należy monitorować testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów 2., 3. i 4. stopnia. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia oraz męty w ciele szklistym wystąpiły u 76 (61%) pacjentów z badaniu A i u 149 (57%) pacjentów w badaniu B.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Zdarzenia oceniono jako łagodne (96%), umiarkowane (3%) i ciężkie (<1%), mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15 i 6 dni, odpowiednio, w badaniu A i B. Żaden z pacjentów w badaniach A i B nie wymagał zmniejszenia dawki lub odstawienia na stałe leczenia kryzotynibem z powodu zaburzeń widzenia; jednakże u 1 pacjenta w badaniu A i u 3 pacjentów w badaniu B czasowo przerwano leczenie. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.2). Wpływ na żołądek i jelita Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, a ich nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Leczenie wspomagające działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować standardowe leczenie przeciwwymiotne i (lub) przeciwbiegunkowe lub podawanie leków przeczyszczających.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Wpływ na układ nerwowy Neuropatia zdefiniowana w tabeli 3, głównie neuropatia obwodowa , wystąpiła u 11 (9%) pacjentów w badaniu A i 33 (13%) pacjentów w badaniu B, a jej nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Zawroty głowy i zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, ale nasilenie tych zdarzeń oceniono na stopień 1. lub 2. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności AlAT 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie aktywności 3. i 4. stopnia było generalnie bezobjawowe i ustępowało po odstawieniu produktu. Pacjenci zwykle powracali do przyjmowania produktu w mniejszej dawce bez nawrotu nieprawidłowości; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia produktu na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości > 3 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej do wartości > 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzono u 1 z 375 (< 0,5%) pacjentów z obu badań, u których dostępne były możliwe do oceny dane laboratoryjne. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny, dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz na miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych, przy czym przy zwiększeniu parametrów 2., 3. i 4. stopnia, testy kontrolne należy powtarzać częściej. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Nieprawidłowości hematologicznych testów laboratoryjnych W badaniu A zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi 3. lub 4. stopnia obserwowano u pacjentów z częstością < 3%, a zmniejszenie liczby neutrofilów i limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością, odpowiednio, 10% i 14%.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu B zmniejszenie liczby leukocytów stopnia 3. lub 4. obserwowano u pacjentów z częstością 3%, zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. z częstością 9%, zmniejszenie liczby limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością 14%, a zmniejszenie liczby płytek krwi 3. lub 4. stopnia z częstością < 1%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania produktu XALKORI. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01XE16. Mechanizm działania Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c- Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4- ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo . Badania kliniczne Zastosowanie produktu XALKORI w monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach z pojedynczym ramieniem tj. bez grupy kontrolnej (badanie A [A8081001] oraz B [A8081005]). Z grupy pacjentów włączonych do tych badań, pacjenci opisani poniżej otrzymywali wcześniej systemową terapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Objective Response Rate) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi guza na leczenie (TTR, ang. Time to Tumour Response), czas trwania odpowiedzi (DR, ang. Duration of Response), wskaźnik kontroli choroby (DCR, ang. Disease Control Rate), przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression-Free Survival) oraz całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dane porównawcze dotyczące skuteczności pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Pacjenci otrzymywali 250 mg kryzotynibu doustnie dwa razy na dobę. Dane demograficzne i charakterystykę choroby w badaniach A i B podano w Tabeli 4. Tabela 4. Dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniach A i B
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CharakterystykaBadanie An=125Badanie Bn=261
    Płeć, n (%)
    Mężczyźni63 (50)119 (46)
    Kobiety62 (50)142 (54)
    Wiek (lata), n (%)
    Mediana (zakres)51 (21-79)52 (24-82)
    <65 lat107 (86)231 (89)
    >65 lat18 (14)30 (11)
    Rasa, n (%)
    Biała76 (61)152 (58)
    Czarna5 (4)8 (3)
    Azjaci37 (30)96 (37)
    Inna7 (6)5 (2)
    Palenie tytoniu, n (%)
    Nigdy90 (72)176 (67)
    W przeszłości34 (27)73 (28)
    Obecnie1 (1)12 (5)
    Stadium choroby
    Miejscowo zaawansowana7 (6)21 (8)
    Z przerzutami118 (94)240 (92)
    Klasyfikacja histologiczna
    Gruczolakorak122 (98)242 (93)
    Rak olbrzymiokomórkowy1 (1)4 (2)
    Rak płaskonabłonkowy1 (1)3 (1)
    Gruczolakorak płaskonabłonkowy0 (0)3 (1)
    Inne1 (1)9 (3)
    Stan wydolności ECOG wyjściowo, n (%)
    040 (32)67 (26)
    169 (55)147 (56)
    2 – 3a16 (13)47 (18)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uprzednia radioterapiaNie TakNie podano51 (41)74 (59)0 (0)107 (41)153 (59)1 (1)
    Uprzednia terapia systemowa zaawansowanej choroby
    Liczba schematów stosowanych w chorobie zaawansowanej i
    (lub) z przerzutami
    00 (0)0 (0)
    147 (38)27 (10)
    231 (25)90 (35)
    ≥347 (38)144 (55)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Obejmuje 1 pacjenta ze stanem wydolności ECOG 1 w czasie badań przesiewowych, ale ze stanem wydolności 3 w punkcie wyjściowym. W badaniu A wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano na podstawie szeregu testów klinicznych. Stu dwudziestu pięciu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC ALK-dodatnim było włączonych do badania A w czasie zaprzestania zbierania danych (ang. the time of data cutoff). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 42 tygodnie. W badaniu B wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano za pomocą testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Dwustu sześćdziesięciu jeden pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym NSCLC ALK- dodatnim z badania B analizowano w czasie zaprzestania zbierania danych. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 tygodni.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Główne dane dotyczące skuteczności z badań A i B podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki badania A i B dotyczące skuteczności w ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościBadanie A (n=125)Badanie B (n=261)
    ORRa [% (95% CI)]60% (51%, 69%)53% (47%, 60%)
    TTR [mediana (zakres)]7,9 tygodnie (2,1 tygodnie,39,6 tygodnie)6,1 tygodnie (4,9 tygodnie,30,4 tygodnie)
    DRb [mediana (95% CI)]48,1 tygodnie (35,7tygodnie, 64,1 tygodnie)42,9 tygodnie (36,1tygodnie, 49,7 tygodnie)
    DCRcpo 8 tygodniach (badanie A) [% (95% CI)]; po 6 tygodniach (badanie B) [% (95% CI)]84% (77%, 90%)85% (80%, 89%)
    PFSb [mediana (95% CI)]9,2 miesięcy (7,3 miesięcy,12,7 miesięcy)8,5 miesięcy (6,5 miesięcy,9,9 miesięcy)
    Mediana OSNieosiągniętaNieosiągnięta
    Prawdopodobieństwo OS po 12 miesiącachb[% (95% CI)]72% (63%, 80%)61% (49%, 71%)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Niemożliwa była ocena odpowiedzi u 4 pacjentów w badaniu A i u 6 pacjentów w badaniu B. b Oszacowanie metodą Kaplan-Meier. c Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą wg definicji RECIST po 8 tygodniach (badanie A) lub po 6 tygodniach (badanie B). Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są dane od 29 możliwych do oceny pacjentów z histologicznym rozpoznaniem NSCLC innymi niż gruczolakorak w badaniach A i B. Częściowe odpowiedzi obserwowano u 10 z tych pacjentów z ORR 31%, który był mniejszy niż ORR obserwowany w badaniu A (60%) i badaniu B (53%). Porównanie ORR w tej podgrupie pacjentów z NSCLC leczonych standardową chemioterapią nie jest jeszcze dostępne (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, która pozwoliłaby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie różni się u nich w porównaniu z grupą osób młodszych.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) miało 65 lat i więcej. Z 261 pacjentów w badaniu B 30 (11%) miało 65 lat i więcej. W żadnym z badań nie brali udziału pacjenci w wieku 85 lat i starsi. Pacjenci z przerzutami do mózgu Do badania B włączono dwudziestu pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których nie poddawano radioterapii, z czego u 17 możliwa była ocena odpowiedzi zarówno w obrębie mózgu ( przerzutów do mózgu), jak i systemowej odpowiedzi guza. U ośmiu (47%) z tych 17 pacjentów odpowiedzi ze strony przerzutów były podobne lub lepsze od systemowej odpowiedzi guza, u 2 (25%) stwierdzono całkowitą odpowiedź ze strony przerzutów do mózgu. U dziewięciu (53%) z tych 17 pacjentów systemowa odpowiedź guza była lepsza niż ze strony przerzutów do mózgu, u 8 (89%) przerzuty do mózgu były stabilne w co najmniej 3 ocenach guza.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XALKORI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NSCLC. Rak płuca znajduje się na liście chorób, w których uchylono obowiązek badania produktów leczniczych u dzieci i młodzieży, ponieważ choroba ta zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego, w tym wyniki badania porównawczego wobec standardowej chemioterapii (pemetreksed lub docetaksel) we wskazaniu. Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4 do 6 godzin (mediana). Podczas podawania dwa razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUC inf i C max kryzotynibu o około 14% po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zdrowym ochotnikom. Kryzotynib można podawać z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 2.1). Dystrybucja Geometryczna średnia objętość dystrybucji kryzotynibu wynosiła 1772 l po dożylnym podaniu dawki 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję produktu leczniczego z osocza do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% i nie zależy od stężenia produktu leczniczego. Badania in vitro sugerują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wskazywały, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu inhibicji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6, są mało prawdopodobne. Badanie in vitro na hepatocytach ludzkich wskazało, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu indukcji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2 lub CYP3A, są mało prawdopodobne.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże nie można wykluczyć możliwości zależnej od kryzotynibu indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1] (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu okres półtrwania leku w osoczu pacjentów wynosił 42 godziny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Około 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro . Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami P-gp (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro . Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Kryzotynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2,5 x GGN lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek. Z tego względu nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Po podawaniu 250 mg dwa razy na dobę C max i AUC τ kryzotynibu w stanie stacjonarnym u Azjatów były, odpowiednio, 1,57- (90% CI: 1,16-2,13) i 1,50- (90% CI: 1,10-2,04) raza większe niż u nie- Azjatów. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany. Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QT pod wpływem kryzotynibu oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wykonywano seryjne zapisy EKG w trzech powtórzeniach po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu kryzotynibu na odstępy QT. U czterech z 382 pacjentów (1,0%) stwierdzono QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) ≥ 500 ms, a u 15 z 364 pacjentów (4,1%) wydłużenie od wartości wyjściowej QTcF ≥ 60 ms, w automatycznej ocenie zapisu EKG z urządzenia. Analiza tendencji centralnej danych QTcF wykazała, że największa górna granica dwustronnego przedziału ufności (90% CI) dla QTcF wynosiła < 15 ms w punktach czasowych określonych w protokole. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna sugerowała związek pomiędzy stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego u szczurów i psów obserwowane efekty w głównych narządach docelowych dotyczyły układu pokarmowego (wymioty, zmiany stolca, zaparcie), układu krwiotwórczego (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego), układu krążenia (mieszany blok kanałów jonowych, zwolnienie czynności serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie LVEDP, wydłużenie odstępów QRS i PR oraz osłabienie kurczliwości miokardium), oraz układu rozrodczego (degeneracja spermatocytów w jądrze w okresie pachytenu, martwica pojedynczych komórek w pęcherzykach jajnika). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był albo subterapeutyczny, albo osiągał poziom do 5 razy przewyższający ekspozycję kliniczną u ludzi, na podstawie AUC.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Inne wyniki obejmowały wpływ na wątrobę (zwiększenie aktywności transaminaz) i funkcję siatkówki, oraz możliwość fosfolipidozy w wielu narządach bez skorelowanych działań toksycznych. Kryzotynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwrotnej mutacji u bakterii (Ames). Kryzotynib wykazywał aneugeniczność w teście mikrojądrowym in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz w teście abberacji chromosomów limfocytów ludzkich in vitro . Niewielki wzrost strukturalnych abberacji chromosomalnych w stężeniach cytotoksycznych obserwowano w ludzkich limfocytach. Na podstawie AUC stwierdzono, że poziom NOAEL dla aneugeniczności około 4-razy przewyższał kliniczną ekspozycję u ludzi. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego kryzotynibu. Nie prowadzono specyficznych badań z kryzotynibem u zwierząt w celu oceny wpływu na płodność; jednakże na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów uważa się, że kryzotynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Obserwowany wpływ na układ rozrodczy męski obejmował degenerację spermatocytów w jądrach w stadium pachytenu u szczurów, otrzymujących ≥ 50 mg/kg/dobę przez 28 dni (ekspozycja około 2 razy przewyższająca kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Obserwowany wpływ na żeński układ rozrodczy obejmował martwicę pojedynczych komórek pęcherzyków jajnikowych szczurów otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę przez 3 dni. Nie wykazano, aby kryzotynib wykazywał teratogenne działanie u ciężarnych szczurów lub królików. Utraty zarodka po implantacji zwiększały się po dawkach ≥ 50 mg/kg/dobę (przewyższających około 0,8 razy AUC w zalecanej dawce u ludzi) u szczurów, a zmniejszoną masę ciała płodów uznano za działanie niepożądane u szczurów i królików po dawkach, odpowiednio, 200 i 60 mg/kg/dobę (przewyższających 2 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U niedojrzałych szczurów obserwowano zmniejszone tworzenie kości w rosnących kościach długich po dawce kryzotynibu 150 mg/kg/dobę, podawanej raz na dobę przez 28 dni (przewyższającej około 7 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Inne działania toksyczne, budzące wątpliwości w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży, nie były oceniane u młodych zwierząt. Wyniki badania fototoksyczności in vitro wykazały, że kryzotynib może wykazywać potencjał fototoksyczny.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do oznakowania Szelak Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierające 60 kapsułek twardych. Blistry z folii PCV zawierające 10 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA