CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePodczas ostatniej kontroli 6 z 12 pacjentów w badaniu jednoośrodkowym pozostawało przy życiu, przy obserwacji wynoszącej średnio 28 miesięcy (zakres od 25 do 29). W badaniu wieloośrodkowym 27 z 40 pacjentów pozostawało przy życiu przy obserwacji wynoszącej średnio 16 miesięcy (zakres od 9 do 25). Oceny przeżycia 18 miesięcy wg Kaplan-Meiera dla każdego badania przedstawiono poniżej. CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne100% 80% 60% 40% 20% Bad. jednoośrodkowe Bad. wieloośrodkowe Z ryzykiem 12 40. Zgon 6 13 18-miesięcy 67% 66% 0% 0 6 12 18 24 30 36 miesiące Cytogenetyczne potwierdzenie konwersji do normalnego genotypu i stwierdzenie konwersji PML/RAR odwrotnej transkryptazy – reakcji łańcuchowej polimerazy (RT-PCR) do normalnej przedstawiono w poniższej tabeli. Odpowiedź cytogenetyczna po przeprowadzeniu leczenia lekiem TRISENOX CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Badanie pilotażowe jednoośrodkoweN z CR = 11 | Badanie wieloośrodkowe N z CR = 34 | | Standardowe badania | | | | cytogenetyczne | | | | [t(15;17)] | | | | Brak | 8 (73%) | 31 (91%) | | Obecne | 1 (9%) | 0% | | Brak oceny | 2 (18%) | 3 (9%) | | RT-PCR dla PML/ RAR | | |
CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Ujemne | 8 (73%) | 27 (79%) | | Dodatnie | 3 (27%) | 4 (12%) | | Brak oceny | 0 | 3 (9%) |
CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź obserwowano we wszystkich badanych grupach wiekowych, w zakresie od 6 do 75 lat. Odsetek odpowiedzi był podobny dla obu płci. Nie ma doświadczeń dotyczących działania preparatu TRISENOX na wariant APL z translokacjami chromosomowymi t(11;17) i t(5;17). CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne oceniano u pacjentów z APL (n=12), z zaawansowanymi hematologicznymi chorobami nowotworowymi (n=12) i zaawansowanymi guzami litymi (n=22), którzy uczestniczyli w jednym z trzech badań klinicznych preparatu TRISENOX po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek od 0,06 do 0,30 mg/kg mc./dobę. Podczas badań mierzono i analizowano jedynie stężenie całkowitego arsenu w osoczu. Farmakokinetyka trójwartościowego arsenu, substancji aktywnej preparatu TRISENOX, nie została scharakteryzowana. Zakres ekspozycji (wyrażony przez AUC, obszar pod krzywą) na arsen zwiększyła się proporcjonalnie ze wzrostem dawki. Stężenia arsenu w osoczu były największe pod koniec infuzji a następnie powoli malały. Przy codziennym podawaniu stężenia w osoczu osiągały stan równowagi po 8 – 10 dniach. Metabolizm: arsen jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu, płucach, włosach i paznokciach. CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneTrójwartościowe postacie arsenu ulegają metylacji w organizmie ludzkim i w większości są wydalane z moczem. U pacjentów z APL codzienne podawanie trójtlenku arsenu w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę powodowało około czterokrotne zwiększenie arsenu wydalanego z moczem po okresie od 2 do 4 tygodni ciągłego podawania, w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Badania enzymatyczne in vitro na mikrosomach z ludzkich komórek wątrobowych wykazały, że trójtlenek arsenu nie działa hamująco na substraty głównych enzymów cytochromu P450, takie jak 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11. Nie przewiduje się, aby leki będące substratami dla tych enzymów cytochromu P450 powodowały interakcje z preparatem TRISENOX. Wydalanie: badania z wykorzystaniem znakowanego radiologicznie trójtlenku arsenu dowodzą, że po podaniu doustnym 0,06 ng arsenu około 60% radioaktywności odzyskano w moczu w ciągu 8 dni. CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneŚrednia wartość okresu połowicznego rozpadu t ½ w osoczu u pacjentów otrzymujących preparat TRISENOX wynosiła 92 godziny. Taki 92-godzinny okres półtrwania w osoczu jest zgodny z odnotowanym 3-5 dniowym okresem połowicznej eliminacji arsenu z moczem. CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ograniczone badania wpływu toksyczności trójtlenku arsenu na układ rozrodczy u zwierząt wskazują na działanie embriotoksyczne i teratogenne (uszkodzenia cewy nerwowej, wrodzony brak oczu i mikroftalamia) po podawaniu 1-10 krotnej zalecanej dawki klinicznej (mg/m 2 pc.). Nie prowadzono badań płodności z udziałem preparatu TRISENOX. Związki arsenu wywołują zaburzenia chromosomów i transformacje morfologiczne komórek ssaków w badaniach in vitro i in vivo . Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań działania rakotwórczego trójtlenku arsenu. Niemniej jednak trójtlenek arsenu i inne nieorganiczne związki arsenu uważa się za rakotwórcze dla człowieka. CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych sodu wodorotlenek kwas solny jako środek regulujący pH woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, preparatu nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres trwałości 3 lata Po rozcieńczeniu w roztworach do wstrzyknięć dożylnych preparat TRISENOX jest stabilny chemicznie i fizycznie przez 24 godziny w temperaturze 15-30°C oraz przez 48 godzin, jeżeli jest przechowywany w lodówce (2-8°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania leku przed zastosowaniem. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C, jeśli rozcieńczenie nie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie zamrażać. CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka o pojemności 10 ml ze szkła borokrzemianowego typu I. Jedno opakowanie zawiera 10 ampułek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przygotowanie preparatu TRISENOX NALEŻY ŚCIŚLE PRZESTRZEGAĆ ZASAD POSTĘPOWANIA ASEPTYCZNEGO PODCZAS PRZYGOTOWANIA PREPARATU TRISENOX, PONIEWAŻ NIE ZAWIERA ON ŚRODKÓW KONSERWUJĄCYCH. Niezwłocznie po pobraniu z ampułki preparat TRISENOX należy rozcieńczyć 100 ml do 250 ml glukozy 50 mg/ml (5%) do wstrzyknięć lub chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzyknięć. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystane resztki każdej ampułki należy odpowiednio usunąć. Nie pozostawiać niewykorzystanych resztek do późniejszego podania. Preparatu TRISENOX nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do wlewu dożylnego z innymi lekami. Preparat TRISENOX należy podawać we wlewie dożylnym przez 1-2 godziny. CHPL leku Trisenox, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczneW przypadku zauważenia reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Rozcieńczony roztwór musi być klarowny i bezbarwny. Przed podaniem wszystkie roztwory podawane parenteralnie należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować leku, jeżeli obecne są cząstki stałe. Procedura prawidłowego usuwania Wszelkie resztki niezużytego produktu, przedmioty, które miały kontakt z produktem oraz odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arsenic trioxide Sandoz, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg arsenu trójtlenku (Arsenii trioxidum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 10 ml roztworu zawiera 6,3 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Jałowy, klarowny, bezbarwny roztwór, niezawierający cząstek. pH: 7,5 – 8,5 CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Trójtlenek arsenu jest wskazany do indukcji remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z: nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (ang. Acute Promyelocytic Leucaemia, APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem (liczba białych krwinek ≤10 x 103/µl) jednocześnie z kwasem all-trans-retynowym (ang. all-trans-retinoic acid, ATRA), nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką promielocytową (APL) (wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retynoidu i chemioterapii), charakteryzującą się translokacją t(15; 17) i (lub) obecnością genu PML/RAR-alfa (ang. promyelocytic leukaemia/retinoic acid receptor alpha). Nie badano współczynnika odpowiedzi innych podtypów ostrych białaczek pochodzenia szpikowego na trójtlenek arsenu. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Arsenic trioxide Sandoz należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek. Należy bezwzględnie przestrzegać specjalnych procedur monitorowania, opisanych w punkcie 4.4. Dawkowanie Zaleca się stosowanie takich samych dawek u dorosłych i u osób w podeszłym wieku. Nowo zdiagnozowana ostra białaczka promielocytowa (APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem Schemat leczenia indukującego remisję Arsenic trioxide Sandoz należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do uzyskania całkowitej remisji. Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie. Schemat leczenia konsolidującego Arsenic trioxide Sandoz należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę przez 5 dni w tygodniu. Leczenie należy kontynuować przez 4 tygodnie, a następnie należy je przerwać na 4 tygodnie. Łącznie należy podać 4 cykle. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml DawkowanieNawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka promielocytowa (APL) Schemat leczenia indukującego remisję Arsenic trioxide Sandoz należy podawać dożylnie w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie aż do osiągnięcia całkowitej remisji (poniżej 5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 50. dnia leczenia, należy przerwać podawanie. Schemat leczenia konsolidującego Leczenie konsolidujące należy rozpocząć od 3 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia indukującego. Arsenic trioxide Sandoz należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, w ilości 25 dawek przez 5 dni w tygodniu z dwudniową przerwą, powtarzanych przez 5 tygodni. Opóźnienie podania, dostosowanie dawki i wznowienie podawania Leczenie trójtlenkiem arsenu należy tymczasowo przerwać w dowolnym momencie przed planowanym zakończeniem leczenia, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml DawkowanieNational Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważanej za prawdopodobnie związaną z leczeniem trójtlenkiem arsenu. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem trójtlenku arsenu, mogą podjąć ponownie leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu do stanu początkowego nieprawidłowości, która spowodowała przerwę. W takich przypadkach leczenie należy wznowić stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których ponownie wystąpiła toksyczność, muszą być wykluczeni z leczenia. Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG), zaburzenia stężenia elektrolitów i hepatotoksyczność, patrz punkt 4.4. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml DawkowanieSpecjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia trójtlenkiem arsenu, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trójtlenku arsenu u dzieci w wieku do 17 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 16 lat przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 5 lat nie są dostępne. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml DawkowanieSposób podawania Arsenic trioxide Sandoz podawać dożylnie przez 1 do 2 godzin. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia. Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL) U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy – ostra białaczka promielocytowa (RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do zgonu. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu i ATRA zespół różnicowania APL obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościPrzy pojawieniu się pierwszych objawów sugerujących występowanie zespołu (niewyjaśniona gorączka, duszność i (lub) przyrost masy ciała, nieprawidłowe szmery w badaniu osłuchowym klatki piersiowej lub nieprawidłowości wykryte w badaniu radiologicznym), należy tymczasowo przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie dwa razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i (lub) konieczne. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia trójtlenkiem arsenu podczas leczenia zespołu różnicowania APL. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościNastępnie, jeśli nie doszło do pogorszenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie trójtlenku arsenu w pełnej dawce. W przypadku nawrotu objawów, dawkę trójtlenku arsenu należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania trójtlenku arsenu do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami, ponieważ nie ma doświadczeń w jednoczesnym podawaniu steroidów i chemioterapii trójtlenkiem arsenu podczas leczenia zespołu aktywacji leukocytów. Doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu do obrotu sugerują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Pacjentów tych należy monitorować oraz prowadzić jak opisano powyżej. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościNieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG) Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok przedsionkowo-komorowy. Wydłużenie QT może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, która może zakończyć się śmiercią. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT [(takich, jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leków antypsychotycznych (np. tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), niektórych makrolidów (np. erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (np. terfenadyna i astemizol), niektórych antybiotyków chinolonowych (np. sparfloksacyna) i innych poszczególnych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościcyzapryd)], torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas badań klinicznych w sytuacji nawrotu lub oporności na leczenie, u 40% pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu wystąpił co najmniej jeden wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) powyżej 500 ms. Wydłużenie QTc obserwowano pomiędzy 1. a 5. tygodniem po infuzji trójtlenku arsenu, a powrót do wartości wyjściowej obserwowano pod koniec 8. tygodnia po infuzji trójtlenku arsenu. U jednego pacjenta (otrzymującego kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes. U 15,6% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA wystąpiło wydłużenie QTc (patrz punkt 4.8). CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościU jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia, ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów. Zalecenia EKG i monitorowania elektrolitów Przed rozpoczęciem leczenia trójtlenkiem arsenu należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz, jeśli jest to możliwe, przerwać podawanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W przypadku, gdy QTc jest większe niż 500 ms przed rozważeniem zastosowania trójtlenku arsenu, należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić QTc, i jeśli jest taka możliwość, skonsultować się ze specjalistą. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościPodczas leczenia trójtlenkiem arsenu należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/l, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dl. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT > 500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia trójtlenkiem arsenu. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu aż do spadku odstępu QTc poniżej 460 ms, skorygowania nieprawidłowych poziomów elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca. Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując 50% uprzednio stosowanej dawki dobowej. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościJeśli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia, stosując zmniejszoną dawkę, nie dojdzie do ponownego wydłużenia QTc, można rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu w dawce 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Jeśli nie dojdzie do wydłużenia QTc, dawkę dobową można zwiększyć do 100% dawki początkowej. Nie ma danych dotyczących wpływu trójtlenku arsenu na odstęp QTc podczas infuzji. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego, elektrokardiogramy należy wykonywać dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie - częściej. Hepatotoksyczność (3. stopnia lub większa) Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.8). Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościStosowanie trójtlenku arsenu należy przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Jak tylko stężenie bilirubiny i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować trójtlenek arsenu w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania trójtlenku arsenu. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościOpóźnienie podania i modyfikowanie dawki Stosowanie trójtlenku arsenu należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem trójtlenkiem arsenu (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Podczas fazy leczenia indukującego stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościDoświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Nie badano stosowania trójtlenku arsenu u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość wystąpienia toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia trójtlenkiem arsenu, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 dotyczący hepatotoksyczności i punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania trójtlenku arsenu u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u tych pacjentów. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościHiperleukocytoza U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL w czasie leczenia trójtlenkiem arsenu występowała hiperleukocytoza (≥ 10 x 103/µl). Wydaje się, że nie istnieje związek pomiędzy wyjściową liczbą białych krwinek (ang. white blood cells, WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również nie istnieje korelacja pomiędzy wyjściową liczbą WBC a maksymalnymi wartościami WBC. Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły < 10 x 103/µl, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wartość WBC podczas leczenia konsolidującego wynosiła 22 x 103/µl. Leukocytoza wystąpiła u dwudziestu pacjentów (50%) z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak u wszystkich tych pacjentów liczba WBC malała lub ulegała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku i nie było konieczne stosowanie cytotoksycznej chemioterapii lub leukoferezy. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościU nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego u 35 z 74 (47%) pacjentów (patrz punkt 4.8). We wszystkich przypadkach zastosowano leczenie hydroksymocznikiem z dobrym rezultatem. Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła trwała leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. Leczenie hydroksymocznikiem należy kontynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤ 10 x 103/μl. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące rozpoczęcia stosowania hydroksymocznika WBC 10–50 x 103/µl: 500 mg cztery razy na dobę WBC > 50 x 103/µl: 1000 mg cztery razy na dobę Rozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego Substancja czynna produktu Arsenic trioxide Sandoz, czyli trójtlenek arsenu, jest rakotwórcza dla człowieka. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościPacjentów należy monitorować w kierunku rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Encefalopatia Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii. U pacjentów z niedoborem witaminy B1 po leczeniu trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii Wernickego. Po rozpoczęciu stosowania trójtlenku arsenu, pacjentów narażonych na ryzyko niedoboru witaminy B1 należy uważnie obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii. W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji witaminy B1. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy trójtlenkiem arsenu a innymi produktami leczniczymi. Produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT/QTc, hipokalemię lub hipomagnezemię Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu można spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc. Donoszono też o przypadkach torsade de pointes i całkowitego bloku serca. U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali produkty lecznicze powodujące hipokalemię lub hipomagnezemię, takie jak diuretyki lub amfoterycynę B, może być większe ryzyko wystąpienia torsade de pointes. Zaleca się ostrożność podczas podawania trójtlenku arsenu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak antybiotyki makrolidowe, przeciwpsychotyczna tiorydazyna lub produkty lecznicze powodujące wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml InterakcjeDodatkowe informacje o produktach leczniczych wydłużających QT podano w punkcie 4.4. Produkty lecznicze o potwierdzonym toksycznym działaniu na wątrobę Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę. Należy go stosować ostrożnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym (patrz punkt 4.4 i 4.8). Inne przeciwbiałaczkowe produkty lecznicze Wpływ trójtlenku arsenu na skuteczność innych przeciwbiałaczkowych produktów leczniczych nie jest znany. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Arsenic trioxide Sandoz. Ciąża W badaniach na zwierzętach wykazano, że trójtlenek arsenu ma działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w okresie ciąży leczonych trójtlenkiem arsenu. Jeśli produkt jest stosowany w okresie ciąży, lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód. Karmienie piersi? Arsen przenika do mleka kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt i dzieci karmionych piersią przez pacjentki przyjmujące trójtlenek arsenu, przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie prowadzono klinicznych i nieklinicznych badań płodności z trójtlenkiem arsenu. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trójtlenek arsenu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Podczas badań klinicznych związane z leczeniem działania niepożądane 3. i 4. stopnia wg skali CTC wystąpiły u 37% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Do najczęściej zgłaszanych działań należała hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL i była odnotowana w ocenie hematologicznej. Przypadki ciężkich działań niepożądanych były częste (1-10%) i spodziewano się ich w populacji z nawracającą/oporną na leczenie APL. Takie przypadki ciężkich działań niepożądanych, związanych z trójtlenkiem arsenu obejmowały zespół różnicowania APL (3), leukocytozę (3), wydłużenie odstępu QT (4, 1 przypadek z torsade de pointes), migotanie/trzepotanie przedsionków (1), hiperglikemię (2) oraz różne przypadki ciężkich działań niepożądanych związanych z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką i nudnościami. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneZwykle, pojawiające się w związku z leczeniem działania niepożądane miały tendencję do zanikania wraz z upływem czasu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, co prawdopodobnie można tłumaczyć łagodzeniem choroby podstawowej. Pacjenci wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia konsolidującego i podtrzymującego, niż leczenia indukującego. Prawdopodobnie wynika to z mylenia działań niepożądanych z niekontrolowanym rozwojem choroby na początku leczenia i jednoczesnym podawaniem wielu produktów leczniczych koniecznych dla opanowania objawów i choroby. W wieloośrodkowym badaniu równoważności (ang. non-inferiority) III fazy porównującym stosowanie kwasu all-trans-retynowego (ATRA) jednocześnie z chemioterapią do ATRA jednocześnie z trójtlenkiem arsenu u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka (badanie APL0406; patrz punkt 5.1) u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu obserwowano ciężkie działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność, małopłytkowość, neutropenię i wydłużenie odstępu QTc. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneTabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zaobserwowano następujące działania niepożądane w badaniu APL0406 u nowo zdiagnozowanych pacjentów i w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Wymienione poniżej w tabeli 2. działania niepożądane podane są wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w badaniach klinicznych trójtlenku arsenu u 52 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Częstość działań niepożądanych podano jako: (bardzo często ≥ 1/10), (często ≥ 1/100 do < 1/10), (niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneTabela 2 Stopień ≥ 3 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Półpasiec (Herpes zoster) - Często, Częstość nieznana Posocznica - Częstość nieznana, Częstość nieznana Zapalenie płuc - Częstość nieznana, Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia z gorączką - Często, Często Leukocytoza - Często, Często Neutropenia - Często, Często Pancytopenia - Często, Często Małopłytkowość - Często, Często Niedokrwistość - Często, Częstość nieznana Leukopenia - Częstość nieznana, Częstość nieznana Limfopenia - Częstość nieznana, Częstość nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia - Bardzo często, Bardzo często Hipokalemia - Bardzo często, Bardzo często Hipomagnezemia - Bardzo często, Często Hipernatraemia - Często, Często Kwasica ketonowa - Często, Często Hipermagnezemia - Często, Częstość nieznana Odwodnienie - Częstość nieznana, Częstość nieznana Zatrzymanie płynów - Częstość nieznana, Częstość nieznana Zaburzenia psychiczne Stan splątania - Częstość nieznana, Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Parestezje - Bardzo często, Często Zawroty głowy - Bardzo często, Częstość nieznana Ból głowy - Bardzo często, Częstość nieznana Drgawki - Często, Częstość nieznana Encefalopatia, encefalopatia Wernickego - Częstość nieznana, Częstość nieznana Zaburzenia oka Nieostre widzenie - Często, Częstość nieznana Zaburzenia serca Tachykardia - Bardzo często, Często Wysięk osierdziowy - Często, Często Ekstrasystolia komorowa - Często, Częstość nieznana Niewydolność serca - Częstość nieznana, Częstość nieznana Tachykardia komorowa - Częstość nieznana, Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Zapalenie naczyń - Często, Często Niedociśnienie - Często, Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zespół różnicowania - Bardzo często, Bardzo często Duszność - Bardzo często, Często Niedotlenienie tkanek - Często, Często Wysięk opłucnowy - Często, Często Ból związany z zapaleniem opłucnej - Często, Często Krwawienia płucne - Często, Często Nietypowe zapalenia płuc - Częstość nieznana, Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka - Bardzo często, Często Wymioty - Bardzo często, Częstość nieznana Nudności - Bardzo często, Częstość nieznana Ból brzucha - Często, Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd - Bardzo często, Częstość nieznana Wysypka - Bardzo często, Częstość nieznana Rumień - Często, Często Obrzęk twarzy - Często, Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśni - Bardzo często, Często Ból stawów - Często, Często Ból kości - Często, Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek - Często, Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka - Bardzo często, Często Ból - Bardzo często, Często Zmęczenie - Bardzo często, Częstość nieznana Obrzęk - Bardzo często, Częstość nieznana Ból w klatce piersiowej - Często, Często Dreszcze - Często, Częstość nieznana Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT - Bardzo często, Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej -AspAT - Bardzo często, Często Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG - Bardzo często, Często Hiperbilirubinemia - Często, Często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi - Często, Częstość nieznana Zwiększenie masy ciała - Często, Częstość nieznana Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy - Częstość nieznana, Częstość nieznana *W badaniu CALGB C9710 zgłoszono 2 przypadki zwiększenia aktywności GGT stopnia ≥3 na 200 pacjentów otrzymujących cykle konsolidacyjne trójtlenku arsenu (cykl 1 i cykl 2), natomiast w grupie kontrolnej nie zgłoszono żadnego przypadku. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Zespół różnicowania. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu u 14 z 52 pacjentów biorących udział w badaniach APL w sytuacji nawrotu wystąpił co najmniej jeden objaw zespołu różnicowania APL, charakteryzującego się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi i obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia indukującego u dwudziestu siedmiu pacjentów wystąpiła leukocytoza (WBC ≥ 10 x 103/µl), u 4 z nich wartości przekraczały 100 000/µl. Pomiary wyjściowe liczby białych krwinek (WBC) nie korelowały z rozwojem leukocytozy podczas badania, a wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak wysokie, jak podczas leczenia indukującego. Podczas tych badań leukocytozy nie leczono chemioterapeutykami. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneProdukty lecznicze stosowane do zmniejszenia liczby białych krwinek często nasilają toksyczność związaną z leukocytozą i żadne standardowe podejście nie było skuteczne. Jeden pacjent leczony w ramach programu zezwalającego na użycie produktu leczniczego przed jego zarejestrowaniem (tzw. compassionate use) zmarł z powodu udaru niedokrwiennego mózgu. Miało to związek z leukocytozą, która wystąpiła po leczeniu chemoterapeutycznymi produktami leczniczymi zastosowanymi w celu zmniejszenia liczby WBC. Zalecanym podejściem jest obserwacja, a interwencję stosuje się jedynie w wybranych przypadkach. Wskaźnik śmiertelności w sytuacji nawrotu w badaniach zasadniczych w związku z krwotokiem, któremu towarzyszy rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) był bardzo częsty (> 10%). Było to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o śmiertelności w piśmiennictwie. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneZespół różnicowania obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków, z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem. W doniesieniach porejestracyjnych zespół różnicowania, podobnie jak zespół kwasu retynowego, zgłaszano również w przypadku leczenia trójtlenkiem arsenu nowotworów złośliwych innych niż ostra białaczka promielocytowa. Wydłużenie odstępu QT Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4). Wydłużenie QT może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużeniem odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneU jednej pacjentki (otrzymującej kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu. Pacjentka przeszła do fazy leczenia konsolidującego bez dalszych objawów wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie QTc obserwowano u 15,6% pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem. U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów. Neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa charakteryzująca się parestezją/zaburzeniem czucia jest częstym i dobrze poznanym wynikiem działania arsenu obecnego w otoczeniu. Jedynie dwóch pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wcześniej przerwało leczenie w związku z tym działaniem niepożądanym, a jednemu z nich w kolejnym protokole podano dodatkowo trójtlenek arsenu. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneU 44% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wystąpiły objawy, które mogły się wiązać z neuropatią. W większości objawy miały charakter łagodny do umiarkowanego i były odwracalne po przerwaniu leczenia trójtlenkiem arsenu. Hepatotoksyczność (3.-4. stopnia) Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu (patrz punkt 4.4). Toksyczność hematologiczna i działanie toksyczne na układ pokarmowy U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki toksycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii 3. lub 4. stopnia i małopłytkowości. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Jeśli objawy sugerują wystąpienie ostrej toksyczności arsenu (np. konwulsje, osłabienie mięśni i splątanie) należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Arsenic trioxide Sandoz i można rozważyć włączenie terapii chelatującej penicylaminą w dawce ≤ 1 g na dobę. Czas leczenia penicylaminą należy oszacować, biorąc pod uwagę wartości związków arsenu w moczu w badaniach diagnostycznych. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów leczniczych doustnie, można rozważyć podawanie domięśniowe dimerkaprolu w dawce 3 mg/kg mc. co 4 godziny, aż do ustąpienia toksyczności bezpośrednio zagrażającej życiu. Następnie można podać doustnie penicylaminę w dawce ≤ 1 g na dobę. W przypadku koagulopatii zaleca się doustne podawanie jako środka chelatującego kwasu dimerkaptobursztynowego (DMSA, Succimer) 10 mg/kg mc. lub 350 mg/m2 pc. co 8 godzin przez 5 dni, a następnie co 12 godzin przez 2 tygodnie. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml PrzedawkowanieW przypadku pacjentów z ciężkim, ostrym przedawkowaniem arsenu należy rozważyć zastosowanie dializy. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX27 Mechanizm działania Mechanizm działania trójtlenku arsenu nie został jeszcze całkowicie poznany. Trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 in vitro. Ponadto trójtlenek arsenu powoduje uszkodzenie lub degradację białka syntezy białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retynowego (PML/RAR-alfa). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowani pacjenci z APL z grupy ryzyka innego niż wysokie. Stosowanie trójtlenku arsenu badano u 77 nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka w kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym równoważności (ang. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamicznenon-inferiority) III fazy, porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trójtlenku arsenu łącznie z kwasem all-trans-retynowym (ATRA) oraz ATRA łącznie z chemioterapią (np. idarubicyna i mitoksantron) (badanie APL0406). Do badania włączono pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL potwierdzoną obecnością t(15; 17) lub PML-RAR-alfa na podstawie RT-PCR lub drobnoziarnistego rozmieszczenia ciałek jądrowych PML w komórkach białaczkowych. Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z wariantami translokacji jak t(11;17)(PLZF/RAR-alfa). Z badania wykluczono pacjentów z istotnymi zaburzeniami rytmu serca, nieprawidłowościami w zapisie EKG (wrodzony zespół wydłużonego QT, istotna tachykardia komorowa lub przedsionkowa występująca obecnie lub w wywiadzie, istotna klinicznie bradykardia spoczynkowa [<50 uderzeń na minutę], QTc >450 ms w badaniu przesiewowym EKG, blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem przedniej wiązki lewej odnogi pęczka Hisa, blok dwugałęziowy) lub neuropatią. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePacjenci w grupie leczenia ATRA z trójtlenkiem arsenu otrzymywali ATRA doustnie w dawce 45 mg/m2 pc. na dobę i trójtlenek arsenu dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do uzyskania całkowitej remisji (ang. complete remission, CR). W okresie konsolidacji, ATRA podawano w takiej samej dawce przez 2 tygodnie, po których następowały 2 tygodnie przerwy. Łącznie podawano 7 cykli. Trójtlenek arsenu podawano w takiej samej dawce, 5 dni w tygodniu przez 4 tygodnie, po których następowały 4 tygodnie przerwy. Łącznie podawano 4 cykle. Pacjenci w grupie leczenia ATRA jednocześnie z chemoterapią otrzymywali idarubicynę dożylnie w dawce 12 mg/m2 pc. dnia 2, 4, 6 i 8 oraz ATRA doustnie w dawce 45 mg/m2 pc. na dobę do uzyskania CR. W okresie konsolidacji, pacjenci otrzymywali idarubicynę w dawce 5 mg/m2 pc. od 1. do 4. dnia i ATRA w dawce 45 mg/m2 pc. na dobę przez 15 dni, następnie podawano mitoksantron dożylnie w dawce 10 mg/m2 pc. od 1. do 5. dnia i ponownie ATRA w dawce 45 mg/m2 pc. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamicznena dobę przez 15 dni oraz na koniec pojedynczą dawkę idarubicyny 12 mg/m2 pc. i ATRA w dawce 45 mg/m2 pc. na dobę przez 15 dni. Każdy cykl konsolidacji rozpoczynano w momencie przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych po poprzednim cyklu, co zdefiniowano jako bezwzględną liczbę neutrofilii >1,5×109/l i płytek krwi >100×109/l. Pacjenci w grupie leczenia ATRA jednocześnie z chemoterapią otrzymywali również leczenie podtrzymujące przez maksymalnie 2 lata, w tym 6-merkaptopurynę doustnie w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę, metotreksat domięśniowo w dawce 15 mg/m2 pc. na tydzień i ATRA w dawce 45 mg/m2 pc. na dobę przez 15 dni co 3 miesiące. Najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 3 poniżej: CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nieorganiczna, liofilizowana postać trójtlenku arsenu po umieszczeniu w roztworze natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego (As III). As III jest aktywną farmakologicznie formą trójtlenku arsenu. Dystrybucja Objętość dystrybucji (Vd) dla As III jest duża (> 400 l) wskazując na znaczną dystrybucję do tkanek z nieistotnym stopniem wiązania białka. Objętość dystrybucji zależy również od masy ciała i zwiększa się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Arsen całkowity jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu, i w mniejszy, stopniu w płucach, włosach i paznokciach. Metabolizm Metabolizm trójtlenku arsenu obejmuje utlenianie kwasu arsenawego (As III), składnika aktywnego trójtlenku arsenu, do kwasu arsenowego (As V), jak również metylację oksydacyjną przez metylotransferazy do kwasu monometyloarsenowego (MMA V) i kwasu dimetyloarsenowego (DMA V), głównie w wątrobie. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneTe pięciowartościowe metabolity, MMA V i DMA V, pojawiają się w osoczu powoli (w przybliżeniu 10 do 24 godzin po pierwszym podaniu trójtlenku arsenu), ale w wyniku ich dłuższego okresu półtrwania, kumulują się bardziej po wielokrotnych dawkach niż arsen trójwartościowy. Wielkość kumulacji tych metabolitów zależy od sposobu dawkowania. W przybliżeniu, kumulacja jest od 1,4- do 8-krotna po podaniu dawki wielokrotnej w porównaniu do dawki pojedynczej. As V jest obecny w osoczu tylko w stosunkowo małych ilościach. Badania enzymatyczne in vitro na mikrosomach z ludzkich komórek wątrobowych wykazały, że trójtlenek arsenu nie działa hamująco na substraty głównych enzymów cytochromu P450, takich jak 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nie przewiduje się, aby substancje będące substratami dla tych enzymów cytochromu P450 powodowały interakcje z trójtlenkiem arsenu. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneEliminacja Około 15% z podanej dawki trójtlenku arsenu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego As III. Metylowane metabolity As III (MMA V, DMA V) są głównie wydalane z moczem. Stężenie As III z maksymalnego stężenia w osoczu zmniejsza się dwufazowo ze średnim okresem półtrwania końcowego wydalania 10 do 14 godzin. Klirens całkowity As III po podaniu dawki pojedynczej w zakresie 7-32 mg (0,15 mg/kg mc.) wynosi 49 l/godz. a klirens nerkowy 9 l/godz. Klirens nie zależy ani od masy ciała pacjenta ani od większego zakresu dawki badanej. Szacowana średnia okresu półtrwania całkowitego wydalania metabolitów MMA V i DMA V wynosi odpowiednio 32 godziny i 70 godzin. Zaburzenia czynności nerek Klirens osoczowy As III nie zmieniał się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min). CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneKlirens osoczowy As III u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) był o 40% mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek (patrz punkt 4.4). Ekspozycja ogólnoustrojowa na MMA V i DMA V wydaje się zwiększać u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; kliniczne konsekwencje nie są znane, ale nie stwierdzono zwiększonej toksyczności. Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskane od pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby wskazują, że As III lub As V nie kumulują się po infuzjach dwa razy w ciągu tygodnia. Nie obserwowano żadnej wyraźnej tendencji zwiększania się ekspozycji organizmu na As III, As V, MMA V lub DMA V wraz ze zwiększaniem zaburzeń czynności wątroby oszacowanych na podstawie pola powierzchni pod krzywą AUC normalizowanego dawką (na mg dawki). CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość W całkowitym zakresie dawki pojedynczej 7 mg do 32 mg (podawanej 0,15 mg/kg mc.), ekspozycja organizmu (AUC, obszar pod krzywą) wydaje się być liniowa. Spadek maksymalnego stężenia trójwartościowego arsenu w osoczu następuje dwufazowo i charakteryzuje się początkową szybką fazą dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania. Po podaniu w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę (n=6) lub dwa razy w tygodniu (n=3), obserwowano w przybliżeniu dwukrotną kumulację As III w porównaniu do pojedynczej infuzji. Kumulacja ta była nieco większa niż spodziewana oparta na wynikach zastosowania pojedynczej dawki. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ograniczone badania wpływu toksyczności trójtlenku arsenu na układ rozrodczy u zwierząt wskazują na działanie embriotoksyczne i teratogenne (uszkodzenia cewy nerwowej, wrodzony brak oczu i mikroftalmia) po podawaniu 1 do 10-krotnej zalecanej dawki klinicznej (mg/m2 pc.). Nie prowadzono badań dotyczących płodności z udziałem trójtlenku arsenu. Związki arsenu wywołują zaburzenia chromosomów i transformacje morfologiczne komórek ssaków w badaniach in vitro i in vivo. Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań działania rakotwórczego trójtlenku arsenu. Niemniej jednak trójtlenek arsenu i inne nieorganiczne związki arsenu uważa się za rakotwórcze dla człowieka. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Stabilność po rozcieńczeniu Rozcieńczenie w 0,9% roztworze NaCl Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów produktu Arsenic trioxide Sandoz przez 28 dni w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) bez ochrony przed światłem i w temperaturze od 2°C do 8°C bez dostępu światła. Rozcieńczenie w 5% roztworze glukozy Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów produktu Arsenic trioxide Sandoz przez 3 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu roztworu. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczneJeżeli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C; dopuszczalne wahania 15-30°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta fiolka z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym FEP, z aluminiowym uszczelnieniem z polipropylenowym wieczkiem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę z 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu Arsenic trioxide Sandoz Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego podczas przygotowania produktu Arsenic trioxide Sandoz, ponieważ nie zawiera on środków konserwujących. Niezwłocznie po pobraniu z fiolki, Arsenic trioxide Sandoz należy rozcieńczyć w 100 ml do 250 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Produktu Arsenic trioxide Sandoz nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi produktami leczniczymi. Arsenic trioxide Sandoz podawać dożylnie przez 1-2 godziny. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Rozcieńczony roztwór musi być klarowny i bezbarwny. CHPL leku Arsenic trioxide Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutycznePrzed podaniem wszystkie roztwory podawane parenteralnie należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować leku, jeżeli obecne są cząstki stałe. Procedura prawidłowego usuwania Arsenic trioxide Sandoz jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki każdej fiolki należy odpowiednio usunąć. Nie należy zachowywać niezużytych resztek produktu w celu późniejszego podania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arsenic trioxide medac 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 1 mg trójtlenku arsenu. Jedna 10 ml fiolka zawiera 10 mg trójtlenku arsenu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Jałowy, klarowny, bezbarwny roztwór wodny niezawierający cząstek. pH roztworu wynosi od 6,0 do 8,0. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Arsenic trioxide medac jest wskazany do indukcji remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z: nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (ang. Acute Promyelocytic Leucaemia, APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem (liczba białych krwinek ≤10 x 10³/µl) jednocześnie z kwasem all- trans - retynowym (ang. all- trans -retinoic acid, ATRA), nawracającą/oporną na leczenie APL (wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retynoidu i chemioterapii), charakteryzującą się translokacją t (15; 17) i (lub) obecnością genu PML/RARα (ang. pro-myelocytic leukaemia/retinoic-acid-receptor-alpha). Nie badano współczynnika odpowiedzi innych podtypów ostrych białaczek pochodzenia szpikowego na trójtlenek arsenu. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Arsenic trioxide medac należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek. Należy bezwzględnie przestrzegać specjalnych procedur monitorowania, opisanych w punkcie 4.4. Dawkowanie Zaleca się stosowanie takich samych dawek u dorosłych i u osób w podeszłym wieku. Nowo zdiagnozowana APL z niskim lub pośrednim ryzykiem Schemat leczenia indukującego remisję Arsenic trioxide medac należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do uzyskania całkowitej remisji. Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie. Schemat leczenia konsolidującego Arsenic trioxide medac należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę przez 5 dni w tygodniu. Leczenie należy kontynuować przez 4 tygodnie, a następnie należy je przerwać na 4 tygodnie. Łącznie należy podać 4 cykle. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml DawkowanieNawracająca/oporna na leczenie APL Schemat leczenia indukującego remisję Arsenic trioxide medac należy podawać dożylnie w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie aż do osiągnięcia całkowitej remisji (poniżej 5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 50 dnia leczenia, należy przerwać podawanie. Schemat leczenia konsolidującego Leczenie konsolidujące należy rozpocząć od 3 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia indukującego. Arsenic trioxide medac należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, 25 dawek przez 5 dni w tygodniu z dwudniową przerwą, powtarzanych przez 5 tygodni. Opóźnienie podania, dostosowanie dawki i wznowienie podawania Leczenie produktem Arsenic trioxide medac należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności (National Cancer Institute common toxicity criteria [CTC]) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem produktem Arsenic trioxide medac. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml DawkowaniePacjenci, u których wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem produktu Arsenic trioxide medac, mogą podjąć ponownie leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu do stanu początkowego nieprawidłowości, która spowodowała przerwę. W takich przypadkach leczenie należy wznowić stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których ponownie wystąpiła toksyczność, muszą być wykluczeni z leczenia. Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG), zaburzenia stężenia elektrolitów i hepatotoksyczność, patrz punkt 4.4. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia produktem leczniczym Arsenic trioxide medac, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml DawkowanieZaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, Arsenic trioxide medac należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Arsenic trioxide medac u dzieci w wieku do 17 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 16 lat przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 5 lat nie są dostępne. Sposób podawania Arsenic trioxide medac podawać dożylnie przez 1-2 godziny. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml DawkowanieŚrodki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia. Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL) U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy – ostra białaczka promielocytowa (RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, przyrostem masy ciała, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do śmierci. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu i ATRA zespół różnicowania APL obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościPrzy pojawieniu się pierwszych objawów wskazujących na występowanie zespołu (niewyjaśniona gorączka, duszność i (lub) przyrost masy ciała, nieprawidłowe szmery w badaniu osłuchowym klatki piersiowej lub nieprawidłowości wykryte w badaniu radiologicznym), należy tymczasowo przerwać leczenie produktem leczniczym Arsenic trioxide medac i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie dwa razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i (lub) konieczne. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia produktem Arsenic trioxide medac podczas leczenia zespołu różnicowania APL. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościPo ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie produktem Arsenic trioxide medac, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do nasilenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie produktu Arsenic trioxide medac w pełnej dawce. W przypadku nawrotu objawów, dawkę produktu Arsenic trioxide medac należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania produktu Arsenic trioxide medac do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami, ponieważ nie ma doświadczeń w jednoczesnym podawaniu steroidów i chemioterapii produktem Arsenic trioxide medac podczas leczenia zespołu aktywacji leukocytów. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościDoświadczenia uzyskane po wprowadzeniu do obrotu wskazują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Pacjentów tych należy monitorować oraz prowadzić jak opisano powyżej. Nieprawidłowości w zapisie EKG Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok przedsionkowo- komorowy. Wydłużenie QT może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pointes , która może zakończyć się śmiercią. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT (takich jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leków antypsychotycznych (np. tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), niektórych makrolidów (np. erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (np. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościterfenadyna i astemizol), niektórych antybiotyków chinolonowych (np. sparfloksacyna) i innych poszczególnych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd) , torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas badań klinicznych w sytuacji nawrotu/oporności na leczenie, u 40% pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu wystąpił co najmniej jeden wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) powyżej 500 ms. Wydłużenie QTc obserwowano pomiędzy 1. a 5. tygodniem po infuzji trójtlenku arsenu , a powrót do wartości wyjściowej obserwowano pod koniec 8. tygodnia po infuzji trójtlenku arsenu. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościU jednego pacjenta (otrzymującego kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes . U 15,6% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA wystąpiło wydłużenie QTc (patrz punkt 4.8). U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia, ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów. Zalecenia EKG i monitorowania elektrolitów Przed rozpoczęciem leczenia produktem Arsenic trioxide medac należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz - jeśli jest to możliwe - przerwać podawanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościPacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W przypadku, gdy QTc jest większe niż 500 ms przed rozważeniem zastosowania produktu Arsenic trioxide medac, należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić QTc, i jeśli jest taka możliwość, skonsultować się ze specjalistą. Podczas leczenia produktem Arsenic trioxide medac należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/l, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dl. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT >500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia produktem Arsenic trioxide medac. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościNależy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo - aż do spadku odstępu QTc poniżej 460 ms, skorygowania nieprawidłowych stężeń elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca - przerwać leczenie produktem Arsenic trioxide medac. Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując 50% uprzednio stosowanej dawki dobowej. Jeśli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia, stosując zmniejszoną dawkę, nie dojdzie do ponownego wydłużenia QTc, można rozpocząć leczenie produktem Arsenic trioxide medac w dawce 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Jeśli nie dojdzie do wydłużenia QTc, dawkę dobową można zwiększyć do 100% dawki początkowej. Nie ma danych dotyczących wpływu trójtlenku arsenu na odstęp QTc podczas infuzji. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego, elektrokardiogramy należy wykonywać dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie - częściej. Hepatotoksyczność (3. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościstopnia lub większa) Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.8). Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu. Stosowanie produktu Arsenic trioxide medac należy przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności wg ogólnych kryteriów CTC. Jak tylko stężenie bilirubiny i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy ponownie rozpocząć leczenie produktem Arsenic trioxide medac, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościNastępnie, w przypadku braku nasilenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować Arsenic trioxide medac w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania produktu Arsenic trioxide medac. Opóźnienie podania i modyfikowanie dawki Stosowanie produktu Arsenic trioxide medac należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem produktem Arsenic trioxide medac (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Podczas fazy leczenia indukującego stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie częściej. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościPodczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, Arsenic trioxide medac należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Nie badano stosowania produktu Arsenic trioxide medac u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość wystąpienia toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia trójtlenkiem arsenu, produkt leczniczy Arsenic trioxide medac należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 dotyczący hepatotoksyczności i punkt 4.8). CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościDoświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania produktu Arsenic trioxide medac u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u tych pacjentów. Hiperleukocytoza U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL w czasie leczenia trójtlenkiem arsenu występuje hiperleukocytoza (≥10 x 10³/ l). Wydaje się, że nie istnieje związek pomiędzy wyjściową liczbą białych krwinek (WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również nie istnieje korelacja pomiędzy wyjściową liczbą WBC a maksymalnymi wartościami WBC. Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościWartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły <10 x 10³/ l, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wartość WBC podczas leczenia konsolidującego wynosiła 22 x 10³/ l. Leukocytoza wystąpiła u dwudziestu pacjentów (50%) z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak u wszystkich tych pacjentów liczba WBC malała lub ulegała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku i nie było konieczne stosowanie cytotoksycznej chemioterapii lub leukoferezy. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego u 35 z 74 (47%) pacjentów (patrz punkt 4.8). We wszystkich przypadkach zastosowano leczenie hydroksymocznikiem z dobrym rezultatem. Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościLeczenie hydroksymocznikiem należy kontynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤10 x 10³/μl. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące rozpoczęcia stosowania hydroksymocznika CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności| WBC | Hydroksymocznik | | 10–50 x 10³/µl | 500 mg cztery razy na dobę | | >50 x 10³/µl | 1000 mg cztery razy na dobę |
CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostroznościRozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego Substancja czynna produktu Arsenic trioxide medac, czyli trójtlenek arsenu, jest rakotwórcza dla człowieka. Pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Encefalopatia Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii. U pacjentów z niedoborem witaminy B1 po leczeniu trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii Wernickego. Po rozpoczęciu stosowania trójtlenku arsenu, pacjentów narażonych na ryzyko niedoboru witaminy B1 należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii. W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji witaminy B1. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Arsenic trioxide medac a innymi produktami leczniczymi. Produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT/QTc, hipokalemię lub hipomagnezemię Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu można spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc. Donoszono też o przypadkach torsade de pointes i całkowitego bloku serca. U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali produkty lecznicze powodujące hipokalemię lub hipomagnezemię, takie jak diuretyki lub amfoterycynę B, może być większe ryzyko torsade de pointes . Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Arsenic trioxide medac jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak antybiotyki makrolidowe, antypsychotyczna tiorydazyna lub produkty lecznicze powodujące wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml InterakcjeDodatkowe informacje o preparatach wydłużających QT podano w punkcie 4.4. Produkty lecznicze o potwierdzonym toksycznym działaniu na wątrobę Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę, należy go stosować ostrożnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o potwierdzonym działaniu hepatotoksycznym (patrz punkt 4.4 i 4.8). Inne przeciwbiałaczkowe produkty lecznicze Wpływ produktu Arsenic trioxide medac na skuteczność innych przeciwbiałaczkowych produktów leczniczych nie jest znany. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na ryzyko genotoksyczności związane ze związkami arsenu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Arsenic trioxide medac i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji i należy im zalecić, aby nie podejmowali prób poczęcia dziecka w trakcie otrzymywania produktu Arsenic trioxide medac i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża W badaniach na zwierzętach wykazano, że trójtlenek arsenu ma działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w okresie ciąży leczonych produktem Arsenic trioxide medac. Jeśli produkt jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód. Karmienie piersią Arsen przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW związku z możliwością wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią przez pacjentki przyjmujące Arsenic trioxide medac, przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii, a także przez dwa tygodnie od otrzymania ostatniej dawki produktu Arsenic trioxide medac należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Nie prowadzono klinicznych i nieklinicznych badań płodności z produktem Arsenic trioxide medac. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Arsenic trioxide medac nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych związane z leczeniem działania niepożądane 3. i 4. stopnia wg skali CTC wystąpiły u 37% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Do najczęściej zgłaszanych działań należy hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL i była odnotowana w ocenie hematologicznej. Przypadki ciężkich działań niepożądanych były częste (1-10%) i spodziewano się ich w populacji z nawracającą/oporną na leczenie APL. Takie przypadki ciężkich działań niepożądanych, związanych z trójtlenkiem arsenu obejmowały zespół różnicowania APL (3), leukocytozę (3), wydłużenie odstępu QT (4, 1 przypadek z torsade de pointes ), migotanie/trzepotanie przedsionków (1), hiperglikemię (2) oraz różne przypadki ciężkich działań niepożądanych związanych z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką i nudnościami. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneZwykle, pojawiające się w związku z leczeniem działania niepożądane miały tendencję do zanikania wraz z upływem czasu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, co prawdopodobnie można tłumaczyć łagodzeniem choroby podstawowej. Pacjenci wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia konsolidującego i podtrzymującego, niż leczenia indukującego. Prawdopodobnie wynika to z mylenia działań niepożądanych z niekontrolowanym rozwojem choroby na początku leczenia i jednoczesnym podawaniem wielu produktów leczniczych koniecznych dla opanowania objawów i choroby. W wieloośrodkowym badaniu równoważności (ang. noninferiority) III fazy porównującym stosowanie ATRA jednocześnie z chemioterapią do ATRA jednocześnie z trójtlenkiem arsenu u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka (badanie APL0406; patrz punkt 5.1)u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu obserwowano ciężkie działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność, małopłytkowość, neutropenię i wydłużenie odstępu QTc. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneTabularyczny wykaz działań niepożądanych Zaobserwowano następujące działania niepożądane w badaniu APL0406 u nowo zdiagnozowanych pacjentów i w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Wymienione w tabeli 2 poniżej działania niepożądane podane są wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w badaniach klinicznych trójtlenku arsenu u 52 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Częstość działań niepożądanych podano jako: (bardzo często ≥1/10), (często ≥1/100 do <1/10), (niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane | Wszystkie stopnie | Stopień ≥ 3 | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | | | Półpasiec (Herpes zoster) | Często | Nieznana | | Posocznica | Nieznana | Nieznana | | Zapalenie płuc | Nieznana | Nieznana | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | | | | Neutropenia z gorączką | Często | Często | | Leukocytoza | Często | Często | | Neutropenia | Często | Często | | Pancytopenia | Często | Często | | Trombocytopenia | Często | Często | | Niedokrwistość | Często | Nieznana | | Leukopenia | Nieznana | Nieznana | | Limfopenia | Nieznana | Nieznana | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | | | Hiperglikemia | Bardzo często | Bardzo często | | Hipokaliemia | Bardzo często | Bardzo często | | Hipomagnezemia | Bardzo często | Często | | Hipernatremia | Często | Często | | Kwasica ketonowa | Często | Często | | Hipermagnezemia | Często | Nieznana | | Odwodnienie | Nieznana | Nieznana | | Zatrzymanie płynów | Nieznana | Nieznana | | Zaburzenia psychiczneStan splątania | Nieznana | Nieznana | | Zaburzenia układu nerwowego | | | | Parestezje | Bardzo często | Często | | Zawroty głowy | Bardzo często | Nieznana | | Ból głowy | Bardzo często | Nieznana |
CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądanezgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2 CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane| Wszystkie stopnie | Stopień ≥ 3 | | DrgawkiEncefalopatia, encefalopatia Wernickego | CzęstoNieznana | NieznanaNieznana | | Zaburzenia okaNieostre widzenie | Często | Nieznana | | Zaburzenia serca Tachykardia Wysięk osierdziowyEkstrasystolia komorowaNiewydolność serca Tachykardia komorowa | Bardzo często Często Często NieznanaNieznana | Często Często Nieznana NieznanaNieznana | | Zaburzenia naczynioweZapalenie naczyńNiedociśnienie | Często Często | CzęstoNieznana | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZespół różnicowania Bardzo częstoDuszność Bardzo częstoNiedotlenienie tkanek CzęstoWysięk opłucnowy CzęstoBól związany z zapaleniem opłucnej CzęstoKrwawienia płucne CzęstoNietypowe zapalenia płuc Nieznana | Bardzo często Często Często Często Często CzęstoNieznana | | Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka Wymioty NudnościBól brzucha | Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoCzęsto | Często Nieznana NieznanaCzęsto | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejŚwiąd Wysypka RumieńObrzęk twarzy | Bardzo często Bardzo częstoCzęsto Często | Nieznana Nieznana CzęstoNieznana | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBól mięśni Bardzo częstoBól stawów CzęstoBól kości Często | CzęstoCzęsto Często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowychNiewydolność nerek | Często | Nieznana | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka Ból Zmęczenie ObrzękBól w klatce piersiowejDreszcze | Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoCzęsto Często | Często Często Nieznana Nieznana CzęstoNieznana | | Badania diagnostyczneZwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej -AspATWydłużenie odstępu QT w zapisie EKG HiperbilirubinemiaZwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększenie masy ciałaZwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy* | Bardzo częstoBardzo często Bardzo często Często Często Często Nieznana* | CzęstoCzęsto Często Często Nieznana Nieznana Nieznana* |
CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane*W badaniu CALGB C9710 zgłoszono 2 przypadki zwiększenia aktywności GGT stopnia ≥3 na 200 pacjentów otrzymujących cykle konsolidacyjne trójtlenku arsenu (cykl 1 i cykl 2), natomiast w grupie kontrolnej nie zgłoszono żadnego przypadku. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół różnicowania Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu u 14 z 52 pacjentów biorących udział w badaniach APL w sytuacji nawrotu wystąpił co najmniej jeden objaw zespołu różnicowania APL, charakteryzującego się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi i obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia indukującego u dwudziestu siedmiu pacjentów wystąpiła leukocytoza (WBC ≥ 10 x 10³/μl), u 4 z nich wartości przekraczały 100 000/μl. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądanePomiary wyjściowe liczby białych krwinek (WBC) nie korelowały z rozwojem leukocytozy podczas badania, a wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak wysokie, jak podczas leczenia indukującego. Podczas tych badań leukocytozy nie leczono chemioterapią. Produkty lecznicze stosowane do zmniejszenia liczby białych krwinek często nasilają toksyczność związaną z leukocytozą i żadne standardowe podejście nie było skuteczne. Jeden pacjent leczony w ramach programu zezwalającego na użycie produktu leczniczego przed jego zarejestrowaniem (tzw. compassionate use) zmarł z powodu udaru niedokrwiennego mózgu. Miało to związek z leukocytozą, która wystąpiła po leczeniu chemoterapeutycznymi produktami leczniczymi zastosowanymi w celu zmniejszenia liczby WBC. Zalecanym podejściem jest obserwacja, a interwencję stosuje się jedynie w wybranych przypadkach. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneWskaźnik śmiertelności w sytuacji nawrotu w badaniach zasadniczych w związku z krwotokiem, któremu towarzyszy rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) był bardzo częsty (>10%). Było to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o śmiertelności w piśmiennictwie. Zespół różnicowania obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków, z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem. W doniesieniach porejestracyjnych, zespół różnicowania, podobnie jak zespół kwasu retynowego, występował również w leczeniu trójtlenkiem arsenu nowotworów złośliwych innych niż ostra białaczka promielocytowa. Wydłużenie odstępu QT Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4). Wydłużenie QT może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pointes , która może zakończyć się śmiercią. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneRyzyko torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużeniem odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. U jednej pacjentki (otrzymującej kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu. Pacjentka przeszła do fazy leczenia konsolidującego bez dalszych objawów wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie QTc obserwowano u 15,6% pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem. U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneNeuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa charakteryzująca się parestezją/zaburzeniem czucia jest częstym i dobrze poznanym wynikiem działania arsenu obecnego w otoczeniu. Jedynie dwóch pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wcześniej przerwało leczenie w związku z tym działaniem niepożądanym, a jednemu z nich w kolejnym protokole podano dodatkowo trójtlenek arsenu. U 44% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wystąpiły objawy, które mogły się wiązać z neuropatią. W większości objawy miały charakter łagodny do umiarkowanego i były odwracalne po przerwaniu leczenia trójtlenkiem arsenu. Hepatotoksyczność (3.-4. stopnia) Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądaneToksyczność hematologiczna i działanie toksyczne na układ pokarmowy U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki toksycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii 3. lub 4. stopnia i małopłytkowości 3. lub 4. stopnia, ale występowały one 2,2 razy rzadziej u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA niż u pacjentów leczonych ATRA i chemioterapią. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Jeśli objawy wskazują na wystąpienie ostrej toksyczności arsenu (np. drgawki, osłabienie mięśni i splątanie) należy natychmiast przerwać podawanie produktu Arsenic trioxide medac i można rozważyć włączenie terapii chelatującej penicylaminą w dawce ≤1 g na dobę. Czas leczenia penicylaminą należy oszacować, biorąc pod uwagę wartości związków arsenu w moczu w badaniach diagnostycznych. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów leczniczych doustnie, można rozważyć podawanie domięśniowe dimerkaprolu w dawce 3 mg/kg mc. co 4 godziny, aż do ustąpienia toksyczności bezpośrednio zagrażającej życiu. Następnie można podać doustnie penicylaminę w dawce 1 g na dobę. W przypadku koagulopatii zaleca się doustne podawanie jako środka chelatującego kwasu dimerkaptobursztynowego (DMSA, Succimer) 10 mg/kg mc. lub 350 mg/m² pc. co 8 godzin przez 5 dni, a następnie co 12 godzin przez 2 tygodnie. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml PrzedawkowanieW przypadku pacjentów z ciężkim, ostrym przedawkowaniem arsenu należy rozważyć zastosowanie dializy. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX27 Mechanizm działania Mechanizm działania produktu Arsenic trioxide medac nie został jeszcze całkowicie poznany. Trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 in vitro. Ponadto trójtlenek arsenu powoduje uszkodzenie lub degradację białka syntezy PML/RARα. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo zdiagnozowani pacjenci z APL z grupy ryzyka innego niż wysokie Stosowanie trójtlenku arsenu badano u 77 nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka w kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym równoważności (ang. non-inferiority) III fazy porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trójtlenku arsenu jednocześnie z ATRA oraz ATRA jednocześnie z chemioterapią (np. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneidarubicyna i mitoksantron) (badanie APL0406). Do badania włączono pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL potwierdzoną obecnością t(15; 17) lub PML/RARα na podstawie RT-PCR lub drobnoziarnistego rozmieszczenia ciałek jądrowych PML w komórkach białaczkowych. Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z wariantami translokacji jak t(11;17)(PLZF/RARα). Z badania wykluczono pacjentów z istotnymi zaburzeniami rytmu serca, nieprawidłowościami w zapisie EKG (wrodzony zespół wydłużonego QT, istotna tachykardia komorowa lub przedsionkowa występująca obecnie lub w wywiadzie, istotna klinicznie bradykardia spoczynkowa (<50 uderzeń na minutę), QTc >450 ms w badaniu przesiewowym EKG, blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem przedniej wiązki lewej odnogi pęczka Hisa, blok dwugałęziowy) lub neuropatią. Pacjenci w grupie leczenia ATRA z trójtlenkiem arsenu otrzymywali ATRA doustnie w dawce 45 mg/m²pc. na dobę i trójtlenek arsenu dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamicznena dobę do uzyskania całkowitej remisji (CR). W okresie konsolidacji, ATRA podawano w takiej samej dawce przez 2 tygodnie, po których następowały 2 tygodnie przerwy. Łącznie podawano 7 cykli. Trójtlenek arsenu podawano w takiej samej dawce, 5 dni w tygodniu przez 4 tygodnie, po których następowały 4 tygodnie przerwy. Łącznie podawano 4 cykle. Pacjenci w grupie leczenia ATRA jednocześnie z chemoterapią otrzymywali idarubicynę dożylnie w dawce 12 mg/m² pc. dnia 2, 4, 6 i 8 oraz ATRA doustnie w dawce 45 mg/m²pc. na dobę do uzyskania CR. W okresie konsolidacji, pacjenci otrzymywali idarubicynę w dawce 5 mg/m²pc. od 1. do 4. dnia i ATRA w dawce 45 mg/m²pc.na dobę przez 15 dni, następnie podawano mitoksantron dożylnie w dawce 10 mg/m²pc. od 1. do 5. dnia i ponownie ATRA w dawce 45 mg/m²pc.na dobę przez 15 dni oraz na koniec pojedynczą dawkę idarubicyny 12 mg/m²pc. i ATRA w dawce 45 mg/m²pc. na dobę przez 15 dni. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneKażdy cykl konsolidacji rozpoczynano w momencie przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych po poprzednim cyklu, co zdefiniowano jako bezwzględną liczbę neutrofilii>1,5 x 10 9 /l i płytek krwi >100 x 10 9 /l. Pacjenci w grupie leczenia ATRA jednocześnie z chemoterapią otrzymywali również leczenie podtrzymujące przez maksymalnie 2 lata, w tym 6-merkaptopurynę doustnie w dawce 50 mg/m²pc. na dobę, metotreksat domięśniowo w dawce 15 mg/m²pc. na tydzień i ATRA w dawce 45 mg/m²pc. na dobę przez 15 dni co 3 miesiące. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | ATRA + | ATRA + | Przedział | P-wartość | | trójtlenek | chemoterapia | ufności (CI) | | | arsenu | (n = 79) | | | | (n = 77) | [%] | | | | [%] | | | | | | | | p<0,001 | | 2-letni okres bez zdarzeń (ang event- free survival, EFS) | 97 | 86 | 95% CI dlaróżnicy, 2-22 punkty procentowe | dla równoważnościp = 0,02dla przewagiATRA+trójtlenek | | | | | arsenu | | Całkowita remisja hematologiczna (ang. hematologic complete remission,HCR) | 100 | 95 | | p = 0,12 | | 2-letni czasprzeżycia(ang. overall survival, OS) | 99 | 91 | | p = 0,02 |
CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNajważniejsze wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 3 poniżej: Tabela 3 CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| 2-letni czas przeżycia wolnego od choroby (ang, disease-freesurvival, DFS) | 97 | 90 | | p = 0,11 | | Skumulowany odsetek nawrotów w ciągu 2 lat (ang. cumulative incidence of relapse,CIR) | 1 | 6 | | p = 0,24 |
CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneAPL = ostra białaczka promielocytowa; ATRA =kwas all- trans -retynowy Nawracająca/oporna na leczenie APL Stosowanie trójtlenku arsenu badano na 52 pacjentach z APL, leczonych wcześniej antracykliną i retynoidami w dwóch badaniach otwartych, jednoramiennych, bez grupy kontrolnej. Jedno badanie było badaniem klinicznym prowadzonym przez pojedynczego badacza (n = 12), natomiast drugie było badaniem wieloośrodkowym prowadzonym w 9 ośrodkach (n = 40). Podczas pierwszego badania pacjenci otrzymywali medianę dawki wynoszącą 0,16 mg/kg mc./dobę trójtlenku arsenu (zakres od 0,06 do 0,20 mg/kg mc./dobę), natomiast pacjenci w badaniu wieloośrodkowym otrzymywali stałą dawkę 0,15 mg/kg mc./dobę. Trójtlenek arsenu podawano dożylnie przez 1 do 2 godzin, do osiągnięcia braku obecności komórek białaczkowych w szpiku kostnym, maksymalnie przez 60 dni. Leczenie konsolidujące kontynuowano u pacjentów z całkowitą remisją, podając dodatkowe 25 dawek trójtlenku arsenu w ciągu 5 tygodni. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneLeczenie konsolidujące rozpoczęto 6 tygodni (zakres 3-8) po leczeniu indukującym w badaniu jednoośrodkowym i 4 tygodnie (zakres 3-6) po leczeniu indukującym w badaniu wieloośrodkowym. Określono, że całkowita remisja (CR) jest wtedy, gdy nie ma widocznych komórek białaczkowych w szpiku kostnym oraz wystąpiła poprawa dotycząca płytek i białych krwinek we krwi obwodowej. U pacjentów uczestniczących w badaniu jednoośrodkowym nawroty występowały po 1-6 wcześniejszych terapiach, a u 2 pacjentów wystąpił nawrót po transplantacji komórek macierzystych. U pacjentów uczestniczących w badaniu wieloośrodkowym nawroty występowały po 1-4 wcześniejszych terapiach, a u 5 pacjentów wystąpił nawrót po transplantacji komórek macierzystych. Mediana wieku w badaniu jednoośrodkowym wynosiła 33 lata (zakres od 9 do 75 lat). Mediana wieku w badaniu wieloośrodkowym wynosiła 40 lat (zakres od 5 do 73 lat). Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli 4. Tabela 4 CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | BadaniejednoośrodkoweN=12 | BadaniewieloośrodkoweN=40 | | Dawka trójtlenku arsenu,mg/kg mc. na dobę (mediana, zakres) | 0,16 (0,06 – 0,20) | 0,15 | | Całkowita remisja (CR) | 11 (92%) | 34 (85%) | | Czas do remisji szpiku kostnego (mediana) | 32 dni | 35 dni | | Czas do CR remisji(mediana) | 54 dni | 59 dni | | 18-miesięczny okresprzeżycia | 67% | 66% |
CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu jednoośrodkowym uczestniczyło dwoje dzieci (<18 lat), u obu uzyskano całkowitą remisję (CR). W badaniu wieloośrodkowym uczestniczyło pięcioro dzieci (<18 lat), u 3 z nich uzyskano całkowitą remisję CR. Nie leczono dzieci w wieku poniżej 5 lat. Podczas kontynuacji leczenia po leczeniu konsolidującym 7 pacjentów z badania jednoośrodkowego oraz 18 pacjentów z badania wieloośrodkowego otrzymało leczenie podtrzymujące trójtlenkiem arsenu. Po zakończeniu leczenia trójtlenkiem arsenu trzem pacjentom z badania jednoośrodkowego oraz 15 pacjentom z badania wieloośrodkowego przeszczepiono komórki macierzyste. Średni czas całkowitej remisji (CR) wg. Kaplana-Meiera w badaniu jednoośrodkowym wyniósł 14 miesięcy i nie został osiągnięty w badaniu wieloośrodkowym. Podczas ostatniej kontroli 6 z 12 pacjentów w badaniu jednoośrodkowym pozostawało przy życiu, przy obserwacji wynoszącej średnio 28 miesięcy (zakres od 25 do 29). CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu wieloośrodkowym 27 z 40 pacjentów pozostawało przy życiu przy obserwacji wynoszącej średnio 16 miesięcy (zakres od 9 do 25). Oceny przeżycia 18 miesięcy wg Kaplan-Meiera dla każdego badania przedstawiono poniżej. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne100% 80% 60% 40% 20% Bad. jednoośrodkowe Bad. wieloośrodkowe Z ryzykiem 12 40. Zgon 6 13 18-miesięcy 67% 66% 0% 0 6 12 18 24 30 36 miesiące Cytogenetyczne potwierdzenie konwersji do normalnego genotypu i stwierdzenie konwersji PML/RAR odwrotnej transkryptazy–reakcji łańcuchowej polimerazy (RT-PCR) do normalnej przedstawiono w poniższej tabeli 5. Odpowiedź cytogenetyczna po przeprowadzeniu leczenia trójtlenkiem arsenu Tabela 5 CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Badanie pilotażowe jednoośrodkoweN z CR = 11 | Badanie wieloośrodkoweN z CR = 34 | | Standardowe badania | | | | cytogenetyczne | | | | [t(15;17)] | | | | Brak | 8 (73%) | 31 (91%) | | Obecne | 1 (9%) | 0% | | Brak oceny | 2 (18%) | 3 (9%) | | RT-PCR dla PML/ | | | | RAR | | | | Ujemne | 8 (73%) | 27 (79%) | | Dodatnie | 3 (27%) | 4 (12%) | | Brak oceny | 0 | 3 (9%) |
CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź obserwowano we wszystkich badanych grupach wiekowych, w zakresie od 6 do 75 lat. Odsetek odpowiedzi był podobny dla obu płci. Nie ma doświadczeń dotyczących działania trójtlenku arsenu na wariant APL z translokacjami chromosomowymi t(11;17) i t(5;17). Dzieci i młodzież Dane kliniczne dotyczące stosowania trójtlenku arsenu u dzieci są ograniczone. Spośród 7 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres od 5 do 16 lat) leczonych trójtlenkiem arsenu w zalecanej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, pełną odpowiedź osiągnięto u 5 pacjentów (patrz punkt 4.2). CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nieorganiczna, liofilizowana postać trójtlenku arsenu po umieszczeniu w roztworze natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego (As III ). As III jest aktywną farmakologicznie formą trójtlenku arsenu. Dystrybucja Objętość dystrybucji (V d ) dla trójwartościowego arsenu jest duża (>400 l) wskazując na znaczną dystrybucję do tkanek z nieistotnym stopniem wiązania białka.Objętość dystrybucji zależy również od masy ciała i zwiększa się wraz ze zwiększeniem ciężaru ciała. Arsen jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu, i w mniejszej ilości w płucach, włosach i paznokciach. Metabolizm Metabolizm trójtlenku arsenu obejmuje utlenianie kwasu arsenawego (As III ), składnika aktywnego trójtlenku arsenu, do kwasu arsenowego (As V ), jak również metylację przez metylotransferazę do kwasu monometyloarsenowego (MMA V ) i kwasu dimetyloarsenowego (DMA V ), głównie w wątrobie. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneTe pięciowartościowe metabolity MMA V i DMA V pojawiają się w osoczu powoli (w przybliżeniu 10-24 godzin po pierwszym podaniu trójtlenku arsenu), ale w wyniku ich dłuższego okresu półtrwania, kumulują się bardziej po wielokrotnych dawkach niż arsen trójwartościowy. Wielkość kumulacji tych metabolitów zależy of sposobu dawkowania. W przybliżeniu, kumulacja jest od 1,4- do 8-krotna po podaniu dawki wielokrotnej w porównaniu do dawki pojedynczej. As V jest obecny w osoczu tylko w stosunkowo małych ilościach. Badania enzymatyczne in vitro na mikrosomach z ludzkich komórek wątrobowych wykazały, że trójtlenek arsenu nie działa hamująco na substraty głównych enzymów cytochromu P450, takich jak 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nie przewiduje się, aby substancje będące substratami dla tych enzymów cytochromu P450 powodowały interakcje z produktem Arsenic trioxide medac. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneEliminacja Około 15% z podanej dawki trójtlenku arsenu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego As III . Metylowane metabolity As III (MMA V , DMA V ) są głównie wydalane z moczem. Stężenie As III z maksymalnego stężenia w osoczu zmniejsza się dwufazowo ze średnim okresem półtrwania końcowego wydalania 10 do 14 godzin. Klirens całkowity As III po podaniu dawki pojedynczej w zakresie 7-32 mg (0,15 mg/kg mc.) wynosi 49 l/godz. a klirens nerkowy 9 l/godz. Klirens nie zależy ani od masy ciała pacjenta ani od większego zakresu dawki badanej. Szacowana średnia okresu półtrwania całkowitego wydalania metabolitów MMA V i DMA V wynosi odpowiednio 32 godziny i 70 godzin. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens osoczowyAs III nie zmieniał się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min). CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneKlirens osoczowy As III u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) był 40% mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.4). Ekspozycja ogólnoustrojowa na MMA V i DMA V zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; kliniczne konsekwencje tej tendencji nie są znane, ale nie stwierdzono zwiększonej toksyczności. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskane od pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby wskazują, że As III lub As V nie kumulują się po infuzjach dwa razy w ciągu tygodnia.Nie obserwowano żadnej wyraźnej tendencji zwiększania się ekspozycji organizmu na As III , As V , MMA V lub DMA V wraz ze zwiększaniem stopnia zaburzenia czynności wątroby, jak oszacowano przez ocenę pola powierzchni pod krzywą (ang. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetycznearea under the curve, AUC) normalizowanego dawką (na mg dawki) Liniowość lub nieliniowość W całkowitym zakresie dawki pojedynczej 7 mg do 32 mg (podawanej 0,15 mg/kg mc.), ekspozycja organizmu (AUC, obszar pod krzywą) jest liniowa. Spadek maksymalnego stężenia trójwartościowego arsenu w osoczu następuje dwufazowo i charakteryzuje się początkową szybką fazą dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania. Po podaniu w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę (n = 6) lub dwa razy w tygodniu (n = 3), obserwowano w przybliżeniu dwukrotną kumulację As III w porównaniu do pojedynczej infuzji. Kumulacja ta była nieco większa niż spodziewana oparta na wynikach zastosowania pojedynczej dawki. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ograniczone badania wpływu toksyczności trójtlenku arsenu na układ rozrodczy u zwierząt wskazują na działanie embriotoksyczne i teratogenne (uszkodzenia cewy nerwowej, wrodzony brak oczu i mikroftalmia) po podawaniu 1-10 krotnej zalecanej dawki klinicznej (mg/m² pc.). Nie prowadzono badań płodności z udziałem produktu Arsenic trioxide medac. Związki arsenu wywołują zaburzenia chromosomów i transformacje morfologiczne komórek ssaków w badaniach in vitro i in vivo . Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań działania rakotwórczego trójtlenku arsenu. Niemniej jednak trójtlenek arsenu i inne nieorganiczne związki arsenu uważa się za rakotwórcze dla człowieka. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek Kwas solny (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po pierwszym otwarciu Produkt należy zużyć niezwłocznie po otwarciu. Po rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas używania przez 48 godzin w temperaturze 30°C oraz przez 72 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania leku przed zastosowaniem. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, jeśli rozcieńczenie nie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu w fiolce z przezroczystego szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej, aluminiowym pierścieniem i wieczkiem z tworzywa sztucznego. Jedno opakowanie zawiera 10 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu Arsenic trioxide medac Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego podczas przygotowania produktu Arsenic trioxide medac, ponieważ nie zawiera on środków konserwujących. Niezwłocznie po pobraniu z fiolki, produkt Arsenic trioxide medac należy rozcieńczyć w 100 ml do 250 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). CHPL leku Arsenic trioxide medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczneProduktu Arsenic trioxide medac nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi produktami leczniczymi. Rozcieńczony roztwór musi być klarowny i bezbarwny. Przed podaniem wszystkie roztwory podawane parenteralnie należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować leku, jeżeli obecne są cząstki stałe. Procedura prawidłowego usuwania Produkt Arsenic trioxide medac jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki każdej fiolki należy odpowiednio usunąć. Nie należy zachowywać niezużytych resztek produktu w celu późniejszego podania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego, przedmioty, które miały kontakt z produktem, lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amsidyl, 75 mg/1,5 ml, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg amsakryny. Każda fiolka 1,5 ml z koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 75 mg amsakryny. Każdy mililitr koncentratu po pierwszym rozpuszczeniu za pomocą dołączonego rozpuszczalnika zawiera 5 mg amsakryny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat to przezroczysty, jasnopomarańczowy/czerwony płyn. Wartość pH koncentratu waha się od 3,50 do 4,50. Rozpuszczalnik to przezroczysty roztwór. Wartość pH rozpuszczalnika waha się od 2,50 do 3,50. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Terapia ratunkowa opornej ostrej białaczki szpikowej i (lub) nawrotu ostrej białaczki szpikowej (AML) u osób dorosłych, w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie lekiem Amsidyl powinno być włączane przez lekarza doświadczonego w leczeniu cytostatykami lub we współpracy z takim lekarzem. Przed rozpoczęciem leczenia należy skontrolować i skorygować stężenie potasu w surowicy. Lek Amsidyl podaje się w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Zalecane stężenie potasu w surowicy przed podaniem leku wynosi >4 mEq/l. Faza indukcji remisji: Optymalna dawka ustalana jest indywidualnie i zależy od wybranego schematu leczenia. Zwykle w okresie jednego cyklu leczenia stosuje się łącznie 300-650 mg/m2, w dawkach podzielonych, podawanych w ciągu 3-7 dni. Dawka całkowita podana w okresie jednego cyklu leczenia nie powinna przekraczać 750 mg/m2. Do uzyskania remisji konieczny może być więcej niż jeden cykl leczenia. Konsolidacja remisji i (lub) faza podtrzymująca: Podaje się dawki porównywalne lub nieco mniejsze od dawek podawanych w fazie indukcji. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml DawkowanieZaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania amsakryny pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej o około 20-30%. W zależności od toksyczności klinicznej konieczne mogą być dalsze modyfikacje dawki. Zaburzenia czynności wątroby Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania amsakryny pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej o około 20-30%. W zależności od toksyczności klinicznej konieczne mogą być dalsze modyfikacje dawki. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml DawkowaniePacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne informacje dotyczące wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne lub tolerancję amsakryny. Dzieci i młodzież Amsakryna nie jest zarejestrowana do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie są dostępne informacje dotyczące wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne lub tolerancję amsakryny. Kontrola leczenia W fazie indukcji pacjenci powinni przebywać w szpitalu, pod ścisłą obserwacją, obejmującą monitorowanie parametrów laboratoryjnych. Dostępna powinna być możliwość przetoczenia masy erytrocytarnej i płytek krwi. Należy systematycznie kontrolować stężenie potasu w surowicy, zapis EKG oraz czynność wątroby i nerek. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Amsidyl trzeba rozcieńczyć w 500 ml roztworu glukozy i podać w postaci infuzji w ciągu 1 do 2 godzin. Przy dawkach wynoszących 125 mg/m2 lub większych czas trwania infuzji powinien wynosić co najmniej 90 minut. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml DawkowanieInstrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Nie wolno stosować innych roztworów niż roztwór glukozy – występuje niezgodność produktu Amsidyl z jonami chlorkowymi. Do nabierania i przenoszenia stężonych roztworów wolno używać wyłącznie szklanych strzykawek. Podczas sporządzania roztworu i wszelkich czynności z nim związanych należy zachować ostrożność, patrz punkt 6.6. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na amsakrynę lub pochodne akrydyny lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1; Wyraźne zahamowanie czynności szpiku kostnego w wyniku leczenia cytostatykami lub napromienianiem; Karmienie piersią. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Amsakrynę można stosować wyłącznie pod ścisłą kontrolą specjalisty onkologa, najlepiej w ośrodkach doświadczonych w tego rodzaju terapiach. Zahamowanie czynności szpiku kostnego Amsakryna może powodować ciężką depresję szpiku kostnego, dlatego konieczne są częste kontrole morfologii krwi. Zakażenia i krwotoki mogą prowadzić do zgonu. W przypadku już występującego ograniczenia wydolności szpiku kostnego spowodowanego lekami, amsakrynę należy podawać z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem dodatkowych kontroli. Ponadto, w przypadku zbyt dużego spadku liczby leukocytów lub płytek krwi konieczne może być przerwanie leczenia amsakryną lub zmniejszenie dawki. Powinny być dostępne do przetoczenia preparaty erytrocytów i płytek krwi, jak również inne środki do leczenia zahamowania szpiku kostnego. Hiperurykemia Amsakryna może wywołać hiperurykemię w wyniku gwałtownego rozpadu komórek nowotworowych. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Specjalne środki ostroznościZalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia kwasu moczowego we krwi, zwłaszcza w odniesieniu do ewentualnego wpływu na czynność nerek. Można rozważyć profilaktyczne zmniejszenie stężenia kwasu moczowego, przed rozpoczęciem leczenia amsakryną lub w trakcie leczenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Toksyczność leku w zalecanych dawkach wzrasta w przypadku niewydolności wątroby lub nerek. Przed rozpoczęciem leczenia i w okresie podawania leku konieczne są oceny laboratoryjne czynności wątroby i nerek. Monitorowanie czynności wątroby powinno obejmować oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy oraz aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) i fosfatazy zasadowej. Zaleca się wykonywanie oznaczeń laboratoryjnych parametrów czynności wątroby przed podaniem amsakryny (najlepiej [do] 24 godzin) oraz systematycznie w okresie podawania tego leku. Ponadto stężenie potasu przed podaniem amsakryny powinno wynosić >4 mEq/ml. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne: Szczepionki Przyjęcie szczepionki przeciw grypie lub przeciw pneumokokom w trakcie terapii immunosupresyjnej wiązało się z osłabioną odpowiedzią immunologiczną na szczepionkę. Co do zasady, podczas leczenia amsakryną należy unikać wszystkich żywych szczepionek. Inne leki cytotoksyczne: Działania niepożądane amsakryny mogą się nasilać w przypadku stosowania z innymi lekami cytotoksycznymi. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę amsakryny Nie badano wpływu innych produktów leczniczych na farmakokinetykę amsakryny. Amsakryna jest w znacznym stopniu metabolizowana, ale enzymy katalizujące te procesy ani cząsteczki transportowe nie zostały zidentyfikowane. Jeśli to możliwe, należy unikać produktów, które silnie hamują lub indukują enzymy. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml InterakcjeWpływ amsakryny na farmakokinetykę amsakryny Nie badano, czy amsakryna wykazuje działanie hamujące lub indukujące enzymy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z amsakryną innych produktów leczniczych. Badania na zwierzętach wskazują, że amsakryna może hamować metabolizm metotreksatu, co powoduje zwiększoną ekspozycję na metotreksat, ale znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie są dostępne dane dotyczące stosowania amsakryny u kobiet w ciąży, które pozwalałyby ocenić ewentualną szkodliwość leku. Niemniej możliwe są szkodliwe działania farmakologiczne w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne oraz toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach oraz na podstawie znajomości mechanizmu działania tej substancji nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml InterakcjeW każdym indywidualnym przypadku korzyści wynikające z leczenia należy skonfrontować z ryzykiem dla płodu. Pacjentkę należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na mechanizm działania amsakryny i możliwe działania niepożądane na płód, kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu, a mężczyźni podczas leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy amsakryna przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia amsakryną. Płodność U ludzi opisywano odwracalną azoospermię. Chociaż nie ma jednoznacznych danych na ten temat, ale niektóre doniesienia sugerują, że amsakryna może mieć wpływ na płodność kobiet. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych na temat takiego wpływu. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml InterakcjeWobec profilu zgłaszanych działań niepożądanych, pacjentom po leczeniu amsakryną zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Najczęstsze reakcje niepożądane to nudności i (lub) wymioty, niedokrwistość, gorączka i zakażenia. Zgłaszano ból oraz przypadki zapalenia żyły w miejscu wkłucia. U wszystkich pacjentów leczonych amsakryną w dawkach terapeutycznych występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego. Główne powikłania to zakażenia i krwotoki. Nadir liczby leukocytów występuje w dniu 5.-12., po czym zwykle dochodzi do pełnej odbudowy w dniu 25. Wzorzec zahamowania płytek krwi jest podobny do wzorca zahamowania leukocytów. W poniższej tabeli wszystkie reakcje niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml InterakcjeZakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Trombocytopenia, pancytopenia, krwotok Rzadko Niedokrwistość, granulocytopenia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne, obrzęk Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia Rzadko Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała Nie znane Hiperurykemia Zaburzenia psychiczne Często Wahania nastroju Rzadko Letarg, splątanie Zaburzenia układu nerwowego Często Napady padaczkowe typu grand mal Rzadko Ból głowy, niedoczulica, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia oka Rzadko Zaburzenia wzroku Zaburzenia serca Często Kardiotoksyczność, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca Rzadko Migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, migotanie komór, komorowe zaburzenia rytmu, kardiomiopatia, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG, zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty (o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej Często Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Plamica Często Łysienie, pokrzywka i wysypka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Krwiomocz Rzadko Bezmocz, białkomocz, ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie żyły w miejscu wkłucia Często Gorączka Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml InterakcjeUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana swoista odtrutka w przypadku przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące. Krwotoki i zakażenia spowodowane hipoplazją lub aplazją szpiku kostnego mogą wymagać intensywnego leczenia podtrzymującego, z przetaczaniem preparatów erytrocytów, granulocytów i płytek krwi oraz podania antybiotyków. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml InterakcjeIntensywne leczenie objawowe może być konieczne w przypadku ciężkiego zapalenia błon śluzowych, wymiotów lub biegunki. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie są dostępne dane dotyczące stosowania amsakryny u kobiet w ciąży, które pozwalałyby ocenić ewentualną szkodliwość leku. Niemniej możliwe są szkodliwe działania farmakologiczne w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne oraz toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach oraz na podstawie znajomości mechanizmu działania tej substancji nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku korzyści wynikające z leczenia należy skonfrontować z ryzykiem dla płodu. Pacjentkę należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na mechanizm działania amsakryny i możliwe działania niepożądane na płód, kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu, a mężczyźni podczas leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersi? Nie wiadomo, czy amsakryna przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia amsakryną. Płodność U ludzi opisywano odwracalną azoospermię. Chociaż nie ma jednoznacznych danych na ten temat, ale niektóre doniesienia sugerują, że amsakryna może mieć wpływ na płodność kobiet. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych na temat takiego wpływu. Wobec profilu zgłaszanych działań niepożądanych, pacjentom po leczeniu amsakryną zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Najczęstsze reakcje niepożądane to nudności i (lub) wymioty, niedokrwistość, gorączka i zakażenia. Zgłaszano ból oraz przypadki zapalenia żyły w miejscu wkłucia. U wszystkich pacjentów leczonych amsakryną w dawkach terapeutycznych występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego. Główne powikłania to zakażenia i krwotoki. Nadir liczby leukocytów występuje w dniu 5.-12., po czym zwykle dochodzi do pełnej odbudowy w dniu 25. Wzorzec zahamowania płytek krwi jest podobny do wzorca zahamowania leukocytów. W poniższej tabeli wszystkie reakcje niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówZakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Trombocytopenia, pancytopenia, krwotok Rzadko Niedokrwistość, granulocytopenia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne, obrzęk Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia Rzadko Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała Nie znane Hiperurykemia Zaburzenia psychiczne Często Wahania nastroju Rzadko Letarg, splątanie Zaburzenia układu nerwowego Często Napady padaczkowe typu grand mal Rzadko Ból głowy, niedoczulica, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia oka Rzadko Zaburzenia wzroku Zaburzenia serca Często Kardiotoksyczność, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca Rzadko Migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, migotanie komór, komorowe zaburzenia rytmu, kardiomiopatia, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG, zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty (o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej Często Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Plamica Często Łysienie, pokrzywka i wysypka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Krwiomocz Rzadko Bezmocz, białkomocz, ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie żyły w miejscu wkłucia Często Gorączka Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana swoista odtrutka w przypadku przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące. Krwotoki i zakażenia spowodowane hipoplazją lub aplazją szpiku kostnego mogą wymagać intensywnego leczenia podtrzymującego, z przetaczaniem preparatów erytrocytów, granulocytów i płytek krwi oraz podania antybiotyków. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówIntensywne leczenie objawowe może być konieczne w przypadku ciężkiego zapalenia błon śluzowych, wymiotów lub biegunki. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Najczęstsze reakcje niepożądane to nudności i (lub) wymioty, niedokrwistość, gorączka i zakażenia. Zgłaszano ból oraz przypadki zapalenia żyły w miejscu wkłucia. U wszystkich pacjentów leczonych amsakryną w dawkach terapeutycznych występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego. Główne powikłania to zakażenia i krwotoki. Nadir liczby leukocytów występuje w dniu 5.-12., po czym zwykle dochodzi do pełnej odbudowy w dniu 25. Wzorzec zahamowania płytek krwi jest podobny do wzorca zahamowania leukocytów. W poniższej tabeli wszystkie reakcje niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Działania niepożądaneZakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Trombocytopenia, pancytopenia, krwotok Rzadko Niedokrwistość, granulocytopenia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne, obrzęk Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia Rzadko Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała Nie znane Hiperurykemia Zaburzenia psychiczne Często Wahania nastroju Rzadko Letarg, splątanie Zaburzenia układu nerwowego Często Napady padaczkowe typu grand mal Rzadko Ból głowy, niedoczulica, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Zaburzenia oka Rzadko Zaburzenia wzroku Zaburzenia serca Często Kardiotoksyczność, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca Rzadko Migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, migotanie komór, komorowe zaburzenia rytmu, kardiomiopatia, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG, zmniejszenie frakcji wyrzutowej Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty (o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej Często Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.2) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Plamica Często Łysienie, pokrzywka i wysypka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Krwiomocz Rzadko Bezmocz, białkomocz, ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie żyły w miejscu wkłucia Często Gorączka Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie jest znana swoista odtrutka w przypadku przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące. Krwotoki i zakażenia spowodowane hipoplazją lub aplazją szpiku kostnego mogą wymagać intensywnego leczenia podtrzymującego, z przetaczaniem preparatów erytrocytów, granulocytów i płytek krwi oraz podania antybiotyków. Intensywne leczenie objawowe może być konieczne w przypadku ciężkiego zapalenia błon śluzowych, wymiotów lub biegunki. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX01 Amsidyl zawiera amsakrynę, która jest syntetyczną pochodną akrydyny o działaniu cytostatycznym. Substancja ta działa silnie drażniąco na tkanki. Mechanizm działania nie został całkowicie wyjaśniony, ale przypisuje się go zdolności amsakryny do wiązania się z DNA. Amsakryna hamuje syntezę DNA, podczas gdy synteza RNA nie ulega zmianie. W hodowlach komórkowych wykazano, że komórki w okresie podziału są od dwóch do czterech razy wrażliwsze niż komórki w fazie spoczynku. Toksyczność ograniczająca dawkę jest skutkiem zahamowania szpiku kostnego, dlatego Amsidyl jest szczególnie przydatny do leczenia ostrej białaczki. W badaniach klinicznych nie obserwowano oporności krzyżowej z antybiotykami antracyklinowymi. Amsidyl można podawać w skojarzeniu z cytarabiną. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu w postaci infuzji dożylnej w dawce 90 mg/m2 w ciągu 1 godziny wynosi 4,8 mikrograma/ml. Wiąże się z białkami osocza w około 97%, a obserwowana objętość dystrybucji wynosi 70-110 l/m2. Metabolizm Amsakryna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, ale zidentyfikowano tylko nieliczne enzymy katalizujące te procesy. Głównym szklakiem metabolizmu amsakryny jest jej utlenianie do czynnego produktu pośredniego, diiminochinonu, po czym natychmiast następuje sprzęganie z GSH w pozycjach C-5`- i C-6` pierścienia anilinowego. Eliminacja Znaczna część leku wydalana jest z żółcią, głównie w postaci metabolitów 5´- i 6`-GSH, a także w postaci metabolitów z moczem. Eliminacja ma charakter dwufazowy, z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 6-9 godzin. Niewielka część dawki (ok. 10%) wydalana jest w postaci niezmienionej z moczem. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetycznePozostała część dawki wydalana jest w postaci metabolitów z żółcią i moczem. Całkowity klirens osoczowy wynosi 200-300 ml/min na m2. W ciągu 72 godzin około 40% podanej dawki znajduje się w moczu w postaci metabolitów lub w postaci niezmienionej. Zaburzenie czynności nerek i wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania. Według dostępnych doniesień wydalanie z moczem niezmienionej amsakryny w ciągu 72 h, typowo wynoszące około 12% dawki, zmniejsza się do jedynie 2% u pacjentów z niewydolnością nerek i zwiększa do 20% u pacjentów z niewydolnością wątroby. Po podaniu amsakryny znakowanej węglem 14C całkowita ilość radioaktywności w moczu wyniosła 35% u pacjentów z prawidłową czynnością narządów, 49% u pacjentów z niewydolnością wątroby i 2-16% u pacjentów z niewydolnością nerek. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiadomo, że działanie toksyczne amsakryny wynika głównie z jej właściwości mielosupresyjnych. Wielokrotne podawanie powoduje także działania niepożądane w obrębie przewodu pokarmowego i błon śluzowych u zwierząt. Ponieważ amsakryna zakłóca syntezę DNA, ma ona silne właściwości genotoksyczne i cytotoksyczne i dlatego WHO i IARC klasyfikują tę substancję jako substancję rakotwórczą klasy 2B dla ludzi. Amsakryna wykazuje pewne działanie genotoksyczne na komórki ssaków, w tym komórki ludzkie. Badania nad działaniem rakotwórczym amsakryny przeprowadzone na szczurach wykazały zwiększenie częstości gruczolakoraka jelita cienkiego, a u samic szczurów – znamienne zwiększenie częstości guzów gruczołu mlekowego. Wykazano, że amsakryna indukuje aneuploidię i obumieranie różnicujących się spermatogoniów u myszy oraz że wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieTe wyniki stanowią podstawę poradnictwa genetycznego dla pacjentów leczonych amsakryną i zaleceń co do antykoncepcji zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji: dimetyloacetamid Rozpuszczalnik: kwas (S)-mlekowy woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Występuje niezgodność amsakryny z jonami chlorkowymi. Nie wolno używać roztworów sodu chlorku. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do nabierania i przenoszenia stężonych roztworów można używać wyłącznie szklanych strzykawek. Patrz punkt 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania. 6.3 Okres ważności 2 lata. Rozcieńczony roztwór (koncentrat zmieszany z rozpuszczalnikiem, przed dalszym rozcieńczeniem): Rozcieńczony roztwór należy natychmiast wykorzystać do dalszego rozcieńczenia. Niemniej wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po wstępnym rozcieńczeniu przez 48 godzin w temperaturze 2°C – 25°C. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Dane farmaceutycznePo okresie przechowywania wynoszącym 24-48 godzin, rozcieńczony roztwór należy dalej rozcieńczyć i natychmiast zużyć. Roztwór do infuzji: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną gotowego roztworu do infuzji przez 48 godzin w temperaturze 2°C – 25°C, przy czym nie ma dowodów, aby łączny okres stabilności chemicznej i fizycznej przekraczał 48 godzin od pierwszego rozcieńczenia. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za okres i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik, przy czym prawidłowo okres ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 do 8°C, chyba że rekonstytucja/rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego podano w punkcie 6.3. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka szklana o pojemności 3,2 ml (każda fiolka z 1,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 75 mg amsakryny), szkło bezbarwne typu I Ph. Eur., korek z gumy bromobutylowej powleczony warstwą Flurotec® z żółtym aluminiowym zamknięciem typu flip-off. Rozpuszczalnik: Fiolka szklana o pojemności 20 ml (każda fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 13,5 ml roztworu kwasu mlekowego w wodzie do wstrzykiwań w postaci przezroczystego roztworu), szkło bezbarwne typu I Ph. Eur., korek z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Wielkość opakowania: 1 x 6 fiolek z koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji i 6 fiolek z rozpuszczalnikiem do sporządzania roztworu do infuzji. CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji musi zostać rozcieńczony załączonym rozpuszczalnikiem. Tak przygotowany roztwór jest przezroczysty, barwy pomarańczowej, nie zawiera cząstek stałych. Rozcieńczony roztwór dodaje się następnie do co najmniej 500 ml 5% roztworu glukozy. Tak powstały roztwór jest przezroczysty, barwy pomarańczowej, nie zawiera cząstek stałych. Nie wolno używać innych roztworów niż roztwór glukozy. Do nabierania i przenoszenia stężonych roztworów wolno używać wyłącznie szklanych strzykawek. 1,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przenosi się w sposób aseptyczny do butelki do iniekcji, zawierającej rozpuszczalnik i potrząsa się delikatnie do uzyskania przezroczystego roztworu (stężenie amsakryny w roztworze wynosi 5 mg/ml). CHPL leku Amsidyl, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 75 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne75 mg, 90 mg i 120 mg amsakryny oznacza, odpowiednio, 15 ml, 18 ml i 24 ml rozcieńczonego roztworu. Uwaga: nie wolno wstrzyknąć rozcieńczonego roztworu dopóki nie zostanie dalej rozcieńczony w co najmniej 500 ml 5% roztworu glukozy. Postępowanie Postępowanie z cytostatykami powinno być zgodne z wytycznymi krajowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. W przypadku kontaktu roztworu z oczami lub błonami śluzowymi należy spłukać dużą ilością wody, a w przypadku kontaktu ze skórą natychmiast dokładnie umyć wodą z mydłem. W przypadku utrzymywania się podrażnienia po zmyciu należy się skontaktować z lekarzem. W przypadku pozanaczyniowego podania leku należy przepłukać wkłucie małą ilością 5% roztworu glukozy, po czym niezwłocznie ochłodzić daną część ciała. Infuzję przerywa się i rozpoczyna ponownie z wykorzystaniem innego naczynia. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mitoxantron Sandoz, 2 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg mitoksantronu (Mitoxantronum). Jedna fiolka 5 ml zawiera 10 mg mitoksantronu (w postaci mitoksantronu chlorowodorku). Jedna fiolka z 10 ml zawiera 20 mg mitoksantronu (w postaci mitoksantronu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt leczniczy zawiera 0,148 mmol/l (3,42 mg/ml) sodu. Jedna fiolka 5 ml zawiera 0,739 mmol (17,10 mg) sodu. Jedna fiolka 10 ml zawiera 1,478 mmol (34,14 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, niebieski roztwór niezawierający widocznych cząstek. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu raka piersi z przerzutami. Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego (ang. non-Hodgkin lymphoma). Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (AML) u dorosłych. Mitoksantron jest wskazany do stosowania w ramach schematów leczenia skojarzonego w leczeniu indukującym remisję przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przełomu blastycznego. Mitoksantron jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z kortykosterydami w leczeniu paliatywnym (np. łagodzeniu bólu) w związku z opornym na kastrację, zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Mitoksantron jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z wysoce aktywną rzutową postacią stwardnienia rozsianego i szybko postępującą niepełnosprawnością w sytuacji, w której nie ma innych możliwości leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Mitoksantron powinien być podawany pod nadzorem lekarza z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu cytotoksycznej chemioterapii. Rak piersi z przerzutami, chłoniak nieziarniczy Monoterapia: Zalecana początkowa dawka mitoksantronu stosowanego w monoterapii wynosi 14 mg/m2 pc. (powierzchni ciała), podawana w pojedynczej dawce dożylnej; dawkę można powtarzać co 21 dni. Mniejszą dawkę początkową (12 mg/m2 pc. lub mniejszą) zaleca się u pacjentów z niewystarczającą rezerwą szpikową, np. z powodu wcześniejszej chemioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym. Modyfikację dawkowania oraz czas podawania kolejnych dawek należy uzależnić od klinicznej oceny stopnia i czasu trwania mielosupresji. W kolejnych cyklach leczenia zwykle można powtórzyć poprzednią dawkę, jeżeli liczba leukocytów i płytek krwi powróci do wartości prawidłowych w ciągu 21 dni. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml DawkowaniePoniższa tabela zawiera sugerowane modyfikacje dawkowania w leczeniu zaawansowanego raka piersi i chłoniaka nieziarniczego, w zależności od nadiru hematologicznego (który zazwyczaj występuje po upływie około 10 dni od podania leku). Nadir leukocytów i płytek krwi: >1500/μl i >50 000/μl; Czas do normalizacji: <21 dni; Kolejne dawki: Powtórzyć poprzednią dawkę. Nadir leukocytów i płytek krwi: >1500/μl i >50 000/μl; Czas do normalizacji: >21 dni; Kolejne dawki: Wstrzymać do normalizacji, następnie powtórzyć poprzednią dawkę. Nadir leukocytów i płytek krwi: <1500/μl lub <50 000/μl; Czas do normalizacji: Dowolny czas; Kolejne dawki: Po normalizacji zmniejszyć poprzednią dawkę o 2 mg/m2. Nadir leukocytów i płytek krwi: <1000/μl lub <25 000/μl; Czas do normalizacji: Dowolny czas; Kolejne dawki: Po normalizacji zmniejszyć poprzednią dawkę o 4 mg/m2. Leczenie skojarzone: Mitoksantron podawany jest w ramach leczenia skojarzonego. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml DawkowanieWykazano skuteczność połączenia mitoksantronu z innymi środkami cytotoksycznymi, w tym z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub metotreksatem i mitomycyną C w leczeniu raka piersi z przerzutami. Mitoksantron jest także stosowany w różnych skojarzeniach w leczeniu chłoniaka nieziarniczego, jednak aktualnie dostępne dane są ograniczone i nie można zalecić żadnego konkretnego schematu leczenia. Wykazano skuteczność mitoksantronu w schematach leczenia skojarzonego podawanego w dawce początkowej wynoszącej 7, 8, 10 do 12 mg/m2 pc., w zależności od schematu i częstości podania. Ogólnie można zalecić, w razie stosowania mitoksantronu w chemioterapii w skojarzeniu z innym środkiem mielosupresyjnym, by początkową dawkę mitoksantronu zmniejszyć o 2 do 4 mg/m2 pc. w stosunku do dawek zalecanych w monoterapii. Dalsze dawkowanie, jak wskazuje powyższa tabela, zależy od stopnia i czasu trwania mielosupresji. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml DawkowanieOstra białaczka szpikowa Monoterapia wznowy choroby: Dawka zalecana w celu indukcji remisji wynosi 12 mg/m2 pc., podawane dożylnie raz na dobę przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita 60 mg/m2 pc.). W badaniach klinicznych obejmujących dawkowanie 12 mg/m2 pc. przez 5 dni pacjenci, którzy osiągnęli remisję, osiągali ją po pierwszym cyklu leczenia indukcyjnego. Leczenie skojarzone: Zalecane dawkowanie w leczeniu indukcyjnym wynosi 12 mg/m2 pc. mitoksantronu na dobę w dniach od 1. do 3. w postaci infuzji dożylnej oraz 100 mg/m2 pc. cytarabiny podawane przez 7 dni w postaci ciągłej, 24-godzinnej infuzji w dniach od 1. do 7. Większość przypadków całkowitej remisji zachodzi po pierwszym cyklu leczenia indukcyjnego. W razie wystąpienia niepełnej odpowiedzi można podać drugi cykl leczenia indukcyjnego obejmujący podawanie mitoksantronu przez 2 dni i cytarabiny przez 5 dni z zastosowaniem takich samych dawek dobowych. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml DawkowanieW razie wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności hematologicznej podczas pierwszego cyklu leczenia indukcyjnego, drugi cykl należy wstrzymać do czasu ustąpienia toksyczności. Leczenie konsolidacyjne zastosowane w dwóch dużych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych obejmowało podawanie mitoksantronu w dawce 12 mg/m2 pc. na dobę w postaci infuzji dożylnej w dniach 1. i 2. oraz 100 mg/m2 pc. cytarabiny podawanej przez 5 dni w postaci ciągłej, 24-godzinnej infuzji w dniach od 1 do 5. Pierwszy cykl podawany był po upływie około 6 tygodni po ostatnim leczeniu indukcyjnym, a drugi cykl zwykle w 4 tygodnie po pierwszym. Wykazano skuteczność schematu obejmującego jednorazowe podanie mitoksantronu w dawce 6 mg/m2 pc. w bolusie dożylnym (iv.), etopozydu w dawce 80 mg/m2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym oraz cytarabiny (Ara-C) w dawce 1 g/m2 pc. dożylnie w ciągu 6 godzin przez 6 dni (MEC), jako leczenia ratunkowego w opornej na leczenie AML. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml DawkowanieLeczenie fazy przełomu blastycznego (przewlekłej) białaczki szpikowej Monoterapia wznowy choroby: Dawka zalecana w razie wznowy choroby wynosi 10 do 12 mg/m2 pc., podane dożylnie raz na dobę przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita 50 do 60 mg/m2 pc.). Zaawansowany rak gruczołu krokowego oporny na kastrację: Biorąc pod uwagę dane z dwóch badań porównujących leczenie skojarzone mitoksantronu z kortykosteroidami z leczeniem samymi kortykosteroidami, zalecane dawkowanie mitoksantronu, to 12 do 14 mg/m2 pc. podawane w krótkiej infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z małą dawką kortykosteroidów doustnych. Pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m2 pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, mają skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml DawkowanieZ tego powodu pacjenci powinni być obserwowani w celu wykrycia objawów toksycznego działania na serce oraz wypytywani o objawy niewydolności serca przed i podczas leczenia. Stwardnienie rozsiane: Leczenie mitoksantronem powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii w leczeniu stwardnienia rozsianego. Leczenie należy wdrożyć po ocenie korzyści i ryzyka, zwłaszcza w odniesieniu do zagrożenia dla układu krwiotwórczego i serca (patrz punkt 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia u pacjentów leczonych uprzednio mitoksantronem. Zalecane dawkowanie mitoksantronu wynosi 12 mg/m2 pc. w krótkotrwałej infuzji dożylnej (około 5 do 15 minut); infuzje takie można powtarzać co 1 do 3 miesięcy. Maksymalna życiowa skumulowana dawka nie powinna być większa niż 72 mg/m2 pc. (patrz punkt 5.1). W razie wielokrotnego podawania mitoksantronu dawkowanie należy dostosować w zależności od zakresu i czasu trwania supresji szpiku kostnego. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml DawkowanieMorfologia krwi z rozmazem w ciągu 21 dni po infuzji mitoksantronu: Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 3. wg WHO: kolejna dawka 10 mg/m2 pc. Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 4. wg WHO: kolejna dawka 8 mg/m2 pc. Morfologia krwi z rozmazem 7 dni przed infuzją mitoksantronu: Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 1. wg WHO: kolejna dawka 9 mg/m2 pc. Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 2. wg WHO: kolejna dawka 6 mg/m2 pc. Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 3. do 4. wg WHO: przerwać leczenie. W razie toksyczności niehematologicznej stopnia 2. do 3. wg WHO kolejną dawkę należy skorygować do 10 mg/m2 pc.; w razie toksyczności niehematologicznej stopnia 4. wg WHO należy przerwać leczenie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Zasadniczo w przypadku pacjenta w podeszłym wieku należy wybrać dawkowanie z dolnej części zakresu dawek, co odzwierciedla większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca, chorób współistniejących lub jednoczesnego stosowania innych leków. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml DawkowanieZaburzenia czynności nerek: Nie określono bezpieczeństwa stosowania mitoksantronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Mitoksantron należy stosować ostrożnie. Zaburzenia czynności wątroby: Nie określono bezpieczeństwa stosowania mitoksantronu u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne może być dostosowanie dawki z uwagi na zmniejszony klirens mitoksantronu. Nie ma dostępnych wystarczających danych umożliwiających zalecenie schematu dostosowywania dawki. Wyniki badań laboratoryjnych nie umożliwiają przewidzenia klirensu substancji czynnej ani określenia właściwego dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci ani młodzieży. Stosowanie mitoksantronu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania: Wyłącznie w infuzji dożylnej. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml DawkowanieKoncentrat Mitoxantron Sandoz należy powoli wstrzykiwać do trwającej grawitacyjnej infuzji dożylnej soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy przez okres wynoszący co najmniej 3 do 5 minut. Przewód infuzyjny powinny być w miarę możliwości połączony z dużą żyłą. W miarę możliwości unikać żył przechodzących nad stawami lub w kończynach z zaburzeniami odpływu żylnego lub chłonnego. Produkt Mitoxantron Sandoz można także podawać w krótkiej infuzji dożylnej (15 do 30 minut) po rozcieńczeniu w 50 do 100 ml soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy. Nie wolno podawać produktu Mitoxantron Sandoz podskórnie, domięśniowo ani dotętniczo. W razie wynaczynienia podczas podawania może dość do ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek. Tego produktu nie wolno także podawać we wstrzyknięciu dokanałowym. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml DawkowanieW razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wynaczynienia, w tym pieczenia, bólu, świądu, rumienia, obrzęku, sinego zabarwienia lub owrzodzenia, należy natychmiast przerwać podawanie produktu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, w tym na siarczyny, jakie mogą powstać w procesie wytwarzania mitoksantronu. Mitoksantron jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). Mitoksantronu nie wolno stosować w leczeniu stwardnienia rozsianego u kobiet w ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Mitoksantron powinien być powoli dodawany do grawitacyjnej infuzji dożylnej. Nie wolno podawać mitoksantronu podskórnie, domięśniowo ani dotętniczo. Istnieją doniesienia o miejscowej/regionalnej neuropatii, niekiedy nieodwracalnej, występującej po podaniu dotętniczym. W razie wynaczynienia podczas podawania może dość do ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek. Do tej pory opisano tylko kilka pojedynczych przypadków ciężkich miejscowych reakcji (martwicy) spowodowanych wynaczynieniem. Mitoksantronu nie wolno podawać we wstrzyknięciu dokanałowym. Podanie dokanałowe może spowodować ciężkie powikłania z trwałymi następstwami. Istnieją doniesienia o neuropatii i działaniu neurotoksycznym (zarówno ośrodkowym, jak i obwodowym) po wstrzyknięciu dokanałowym. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościDoniesienia te opisują napady padaczkowe prowadzące do śpiączki i ciężkich następstw neurologicznych oraz porażenie obejmujące dysfunkcję jelit i pęcherza moczowego. Czynność serca Toksyczne działanie na mięsień sercowy, objawiające się w najcięższej postaci jako potencjalnie nieodwracalna i prowadząca do zgonu zastoinowa niewydolność serca (ang. CHF), może wystąpić podczas leczenia mitoksantronem, jak również miesiące, a nawet lata po zakończeniu leczenia. Ryzyko to zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m2 pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, mają skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. W porównawczych badaniach pacjentów onkologicznych ogólny skumulowany wskaźnik prawdopodobieństwa umiarkowanego lub ciężkiego zmniejszenia LVEF po tej dawce wynosił 13%. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościCzynna lub utajona choroba układu krążenia, uprzednia lub jednoczesna radioterapia obszaru śródpiersia/osierdzia, uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami albo jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce. Przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu pacjentom onkologicznym zaleca się ocenę lewokomorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) w badaniu echokardiograficznym lub wykonanie wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA). U pacjentów onkologicznych należy regularnie kontrolować czynność serca podczas leczenia. Zaleca się ocenę LVEF w regularnych odstępach czasu i (lub) w razie pojawienia się objawów zastoinowej niewydolności serca. Działanie kardiotoksyczne może wystąpić w dowolnym momencie leczenia mitoksantronem, a jego ryzyko zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościKardiotoksyczne działanie mitoksantronu może wystąpić po mniejszej dawce skumulowanej, niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka. Z uwagi na ryzyko działań niepożądanych ze strony serca u pacjentów leczonych uprzednio daunorubicyną lub doksorubicyną, przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem należy u takich pacjentów ocenić ryzyko i korzyści. U pacjentów leczonych mitoksantronem z powodu ostrej białaczki szpikowej może w rzadkich przypadkach wystąpić ostra zastoinowa niewydolność serca. Działanie takie zgłoszono także w przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem mogą wystąpić zaburzenia czynności serca. W przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zaleca się ocenę lewokomorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) w badaniu echokardiograficznym lub wykonanie wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA) przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu i przed każdą kolejną dawką oraz raz na rok przez okres do 5 lat od zakończenia leczenia. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościDziałanie kardiotoksyczne może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia mitoksantronem, a jego ryzyko zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Kardiotoksyczne działanie mitoksantronu może wystąpić po mniejszej dawce skumulowanej, niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka. Zasadniczo pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej większej niż 72 mg/m2 pc. Mitoksantron nie powinien zasadniczo podawany pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i wartością LVEF <50% lub klinicznie znaczącym zmniejszeniem LVEF. Supresja szpiku kostnego Leczenie mitoksantronem powinno być związane z dokładnym i częstym sprawdzaniem hematologicznych i biochemicznych parametrów laboratoryjnych, jak również częstą obserwacją pacjenta. Pełna morfologia krwi z liczbą płytek powinna być oznaczona przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu, 10 dni po podaniu oraz przed każdą kolejną infuzją, jak również w razie wystąpienia objawów zakażenia. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościNależy pouczyć pacjentów o zagrożeniach, objawach przedmiotowych i podmiotowych ostrej białaczki i przypomnieć o konieczności zwrócenia się o pomoc lekarską w razie wystąpienia jakichkolwiek tego typu objawów, nawet po upływie pięciu lat. Supresja szpiku kostnego może być ciężka i długotrwała u pacjentów w złym stanie ogólnym lub leczonych uprzednio chemioterapią i (lub) radioterapią. Z wyjątkiem leczenia ostrej białaczki limfatycznej mitoksantronu nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofilów mniejszą niż 1500 komórek/mm3. Zaleca się częste oznaczanie morfologii krwi obwodowej u wszystkich pacjentów otrzymujących mitoksantron w celu monitorowania supresji szpiku kostnego, w szczególności neutropenii, która może być ciężka i prowadzić do wystąpienia zakażeń. W razie stosowania dużych dawek mitoksantronu (>14 mg/m2 pc./dobę przez 3 dni), takich jak wskazane w leczeniu białaczki, może wystąpić ciężka mielosupresja. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościNależy zachować szczególną ostrożność w celu zapewnienia całkowitej remisji hematologicznej przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego (jeśli jest stosowane), a stan pacjentów należy ściśle monitorować w tej fazie. Mitoksantron może spowodować mielosupresję niezależnie od stosowanej dawki. Wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II (w tym mitoksantronu) w monoterapii, a zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiąże się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Z uwagi na ryzyko powstania wtórnych nowotworów złośliwych, należy ocenić korzyści i ryzyko leczenia mitoksantronem przed jego rozpoczęciem. Stosowanie po innych metodach leczenia SM Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mitoksantronu po leczeniu natalizumabem, fingolimodem, alemtuzumabem, fumaranem dimetylu ani teriflunomidem. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościRak piersi bez przerzutów Z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności w adjuwantowym leczeniu raka piersi i biorąc pod uwagę ryzyko białaczki, mitoksantron powinien być stosowany tylko w leczeniu raka piersi z przerzutami. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, takie jak mitoksantron, mają osłabioną odpowiedź immunologiczną na zakażenia. Zakażenia ogólnoustrojowe należy leczyć jednocześnie z leczeniem mitoksantronem lub tuż przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem. Szczepienie Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z upośledzeniem odporności, spowodowanym na przykład przez leczenie mitoksantronem. W związku z tym podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościZaleca się stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy z ostrożnością po zakończeniu chemioterapii i nie wcześniej niż 3 miesiące od podania ostatniej dawki chemioterapii (patrz punkt 4.5). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Mitoksantron ma działanie genotoksyczne i uważany jest za potencjalny czynnik teratogenny dla człowieka. W związku tym należy zalecić leczonym mężczyznom, aby nie dopuścili do spłodzenia dziecka i stosowali środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki i stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Karmienie piersi? Mitoksantron jest wykrywalny w mleku ludzkim przez okres do jednego miesiąca od podania ostatniej dawki. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościZ uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych mitoksantronu u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) i musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia. Płodność Należy poinformować kobiety zdolne do zajścia w ciążę o zwiększonym ryzyku przemijającego lub przetrwałego zaniku krwawień miesiączkowych (patrz punkt 4.6). Mutagenność i działanie rakotwórcze Wykazano mutagenne działanie mitoksantronu w testach na bakteriach oraz komórkach ssaków, jak również in vivo u szczurów. Wykazano rakotwórcze działanie substancji czynnej u zwierząt laboratoryjnych w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. W związku z tym mitoksantron może mieć działanie rakotwórcze u ludzi. Zespół rozpadu guza nowotworowego Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza podczas leczenia mitoksantronem. Należy monitorować stężenie kwasu moczowego, mocznika i elektrolitów. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Specjalne środki ostroznościPrzebarwienie moczu i tkanek Mitoksantron może powodować niebiesko-zielone zabarwienie moczu do 24 godzin po podaniu, o czym należy poinformować pacjentów. Może też wystąpić niebieskawe przebarwienie twardówki, skóry i paznokci. Mitoxantron Sandoz zawiera sód Fiolka 10 mg/5 ml: Ten produkt leczniczy zawiera 0,739 mmol (17,10 mg) sodu w fiolce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka 20 mg/10 ml: Ten produkt leczniczy zawiera 1,478 mmol (34,14 mg) sodu w fiolce, co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Łączenie mitoksantronu z substancjami czynnymi o działaniu kardiotoksycznym (np. antracyklinami) zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce. Podawanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiąże się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej (ang. AML) lub zespołu mielodysplastycznego (ang. MDS), patrz punkty 4.4 i 4.8. Mitoksantron na skutek swojego mechanizmu działania powoduje supresję szpiku kostnego. Jednoczesne stosowanie w chemioterapii z innym środkiem mielosupresyjnym, na przykład w leczeniu raka piersi, może nasilić supresję szpiku kostnego. Skojarzenie mitoksantronu z innymi środkami immunosupresyjnymi zwiększa ryzyko nadmiernego zahamowania układu odpornościowego i wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Interakcjeprzeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z upośledzeniem odporności, spowodowanym na przykład przez leczenie mitoksantronem. W związku z tym podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. Zaleca się stosowane szczepionek zawierających żywe wirusy z ostrożnością po zakończeniu chemioterapii i nie wcześniej niż 3 miesiące od podania ostatniej dawki chemioterapii (patrz punkt 4.4). Skojarzenie antagonistów witaminy K ze środkami cytotoksycznymi może zwiększyć ryzyko krwawień. W przypadku pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy lub wartość INR w momencie włączenia i odstawienia leczenia mitoksantronem, należy też je oznaczać częściej podczas leczenia skojarzonego. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml InterakcjeMoże być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego w celu utrzymania pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego. W badaniach in vitro wykazano, że mitoksantron jest substratem białka transportującego BCRP. Inhibitory nośnika BCRP (np. eltrombopag, gefitynib) mogą spowodować zwiększoną dostępność biologiczną mitoksantronu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym dzieci z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową podawanie jednocześnie z cyklosporyną spowodowało 42% zmniejszenie klirensu mitoksantronu. Induktory BCRP mogą teoretycznie zmniejszyć ekspozycję na mitoksantron. Mitoksantron i jego metabolity są wydalane z żółcią i moczem, jednakże nie wiadomo, czy szlaki jego metabolizmu lub wydalania ulegają nasyceniu, hamowaniu czy indukcji, ani czy mitoksantron i jego metabolity przenikają do krążenia jelitowo-wątrobowego (patrz punkt 5.2). CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Mitoksantron ma działanie genotoksyczne i uważany jest za potencjalny czynnik teratogenny dla człowieka. W związku z tym należy zalecić leczonym mężczyznom, aby nie dopuścili do spłodzenia dziecka i stosowali środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą zostać pouczone o konieczności unikania zajścia w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki i stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania mitoksantronu u kobiet w ciąży. Nie wykazano teratogennego działania mitoksantronu w badaniach na zwierzętach w dawkach mniejszych od poziomu ekspozycji osiąganego u ludzi, jednakże stwierdzono jego szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęMitoksantron jest uważany za potencjalnie teratogenny dla człowieka z uwagi na swój mechanizm działania oraz działanie na rozwój wykazane dla związków pokrewnych. Z tego względu przeciwwskazane jest stosowanie mitoksantronu w leczeniu SM u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). W przypadku stosowania w leczeniu innych wskazań nie należy podawać mitoksantronu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia matki wobec zagrożenia dla płodu. Jeżeli ten produkt leczniczy będzie stosowany podczas ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia mitoksantronem, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu i zapewnić poradę genetyczną. Karmienie piersi? Mitoksantron przenika do mleka kobiecego i jest wykrywalny w nim przez okres do jednego miesiąca od podania ostatniej dawki. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęZ uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych mitoksantronu u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) i musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia. Płodność Kobiety leczone mitoksantronem mają zwiększone ryzyko przemijającego lub trwałego zaniku krwawień miesiączkowych, w związku z czym przed leczeniem należy rozważyć zachowanie (zamrożenie) komórek jajowych. Nie ma dostępnych danych dotyczących mężczyzn, jednakże u zwierząt zaobserwowano zanik kanalików nasiennych w jądrach i zmniejszoną liczbę plemników w nasieniu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mitoksantron wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu mitoksantronu może wystąpić splątanie i zmęczenie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najpoważniejsze działania niepożądane mitoksantronu, to toksyczne działanie na mięsień sercowy i supresja szpiku kostnego. Najczęstsze działania niepożądane mitoksantronu (obserwowane u więcej niż 1 na 10 pacjentów), to niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, zakażenia, zanik krwawień miesiączkowych, łysienie, nudności i wymioty. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela oparta jest na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i spontanicznych zgłoszeń dotyczących wskazań onkologicznych oraz z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu i spontanicznych zgłoszeń z leczenia pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Częstość występowania zdefiniowana jest wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Działania niepożądaneCzęstość Nowotwory Stwardnienie rozsiane Bardzo często Zakażenie (w tym zakończone zgonem) Zakażenie (w tym zakończone zgonem) Zakażenie dróg moczowych Zakażenie górnych dróg oddechowych Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych Zakażenie górnych dróg oddechowych Posocznica Zakażenia oportunistyczne Zapalenie płuc Posocznica Rzadko Zapalenie płuc Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka Ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka Bardzo często Niedokrwistość Neutropenia Często Małopłytkowość Granulocytopenia Niedokrwistość Leukopenia Granulocytopenia Nieprawidłowa liczba krwinek białych Niezbyt często Mielosupresja Niewydolność szpiku kostnego Nieprawidłowa liczba krwinek białych Niewydolność szpiku kostnego Mielosupresja Małopłytkowość Neutropenia Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczne działanie wobec mięśnia sercowego, objawiające się w najcięższej postaci jako potencjalnie nieodwracalna i prowadząca do zgonu zastoinowa niewydolność serca (ang. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Działania niepożądaneCHF), może wystąpić podczas leczenia mitoksantronem, jak również miesiące, a nawet lata po zakończeniu leczenia. Ryzyko to zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. W badaniach klinicznych pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m2 pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, mieli skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. Mielosupresja jest ograniczającym dawkę działaniem niepożądanym mitoksantronu. Mielosupresja może być silniejsza i bardziej długotrwała u pacjentów leczonych uprzednio chemioterapią lub radioterapią. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z ostrą białaczką znacząca mielosupresja wystąpiła u wszystkich pacjentów leczonych mitoksantronem. Wśród 80 pacjentów włączonych do badania mediana najmniejszej liczby leukocytów i płytek krwi wynosiła, odpowiednio, 400/μl (stopień 4 wg WHO) i 9500/μl (stopień 4 wg WHO). CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Działania niepożądaneToksyczność hematologiczna jest trudna do oceny w przypadku ostrej białaczki, bowiem tradycyjne parametry mielosupresji, takie jak liczba leukocytów i płytek krwi są zakłócone z powodu zajęcia szpiku kostnego przez komórki białaczkowe. Populacja pacjentów ze stwardnieniem rozsianym Toksyczność hematologiczna Neutropenia może wystąpić po każdym podaniu. Jest to generalnie przemijająca neutropenia, w której liczba leukocytów osiąga minimum 10 dni po infuzji i wraca do normy około 20. dnia. Obserwowano także odwracalną trombocytopenię. Należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.4). Zgłaszano zakończone zgonem przypadki ostrej białaczki szpikowej (AML) (patrz punkt 4.4). Kardiotoksyczność Zgłoszono przypadki nieprawidłowego zapisu EKG; zgłaszano także przypadki zastoinowej niewydolności serca z lewokomorową frakcja wyrzutową <50% (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Leczenie mitoksantronem nie jest zalecane dla dzieci i młodzieży. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Działania niepożądaneNie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ma znanej swoistej odtrutki na mitoksantron. Zgłoszono przypadki przypadkowego przedawkowania. Czterech pacjentów, którzy otrzymali dawkę 140 do 180 mg/m2 pc. w jednym bolusie dożylnym zmarło z powodu ciężkiej leukopenii i zakażenia. W razie dłuższych okresów ciężkiej mielosupresji konieczne może być wspomaganie układu krwiotwórczego i leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Nie oceniano pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, jednakże mitoksantron silnie wiąże się z tkankami jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa otrzewnowa lub hemodializa mogła osłabić działanie lecznicze lub toksyczne. W zależności od zastosowanego dawkowania i stanu fizycznego pacjenta może wystąpić toksyczne działanie wobec układu krwiotwórczego, przewodu pokarmowego, wątroby lub nerek. W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta. Należy wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antracykliny i związki o podobnej strukturze Kod ATC: L01DB07 Mechanizm działania Mitoksantron jest lekiem działającym na DNA, który wbudowuje się w łańcuch kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) za pośrednictwem wiązań wodorowych, powodując powstawanie wiązań krzyżowych i pękanie nici. Mitoksantron zakłóca także działanie kwasu rybonukleinowego (RNA) i jest silnym inhibitorem topoizomerazy II, enzymu odpowiedzialnego za rozplatanie i naprawę uszkodzonych nici DNA. Ma działanie komórkobójcze zarówno na proliferujące, jak i nieproliferujące hodowle komórek ludzkich, co wskazuje, że nie działa specyficznie na fazy cyklu komórkowego; jest aktywny wobec szybko proliferujących i wolnorosnących nowotworów. Mitoksantron blokuje cykl komórkowy w fazie G2, co prowadzi do wzrostu ilości komórkowego RNA i poliploidalności. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniach in vitro wykazano, że mitoksantron hamuje proliferację limfocytów B, limfocytów T i makrofagów oraz upośledza prezentację antygenów, jak również uwalnianie interferonu gamma, czynnika martwicy nowotworu alfa i interleukiny-2. Działanie farmakodynamiczne Mitoksantron, syntetyczna pochodna antrachinonu, jest dobrze znanym cytotoksycznym lekiem przeciwnowotworowym. Wykazano jego skuteczność terapeutyczną w wielu nowotworach złośliwych. Jego przypuszczalny mechanizm działania w SM polega na działaniu immunosupresyjnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie mitoksantronem w dawce 12 do 14 mg/m2 pc. jest skuteczne w wielu różnych nowotworach. Dawkę te podaje się w 21-dniowych cyklach, w leczeniu indukcyjnym w AML przez trzy kolejne dni, a w leczeniu konsolidacyjnym przez dwa dni. Mitoksantron jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub kortykosteroidami. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMitoksantron w skojarzeniu z innymi substancjami cytostatycznymi jest skuteczny w leczeniu raka piersi z przerzutami, także u pacjentek, u których adjuwantowe leczenie schematem zawierającym antracyklinę było nieskuteczne. Mitoksantron w skojarzeniu z kortykosteroidami poprawia opanowanie bólu i jakość życia pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, jednakże bez poprawy ogólnej przeżywalności. Mitoksantron w skojarzeniu z cytarabiną, jako pierwsze leczenie indukcyjne, jest co najmniej tak samo skuteczny w indukowaniu remisji, jak skojarzenia zawierające daunorubicynę u dorosłych pacjentów z uprzednio nieleczoną AML. Mitoksantron w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatycznymi produktami leczniczymi wywołuje obiektywną odpowiedź u pacjentów z kilkoma typami NHL. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDługookresowa użyteczność mitoksantronu jest ograniczona przez rozwijającą się oporność nowotworu, co może doprowadzić do zgonu w razie zastosowania mitoksantronu jako leczenia ostatniego rzutu. W badaniu klinicznym obejmującym wysoce aktywne SM ze znaczącą komponentą zapalną wykazano przewagę mitoksantronu w dawce 12 mg/m2 pc. podawanego co trzy miesiące nad dawką 5 mg/m2 pc. i placebo. Zaobserwowano ograniczenie pogorszenia upośledzenia neurologicznego i zmniejszenie częstości nawrotów klinicznych. W kilku badaniach obejmujących stwardnienie rozsiane skuteczna dawka skumulowana wynosiła od 36 mg/m2 do 120 mg/m2 pc. Dawki jednorazowe wynosiły od 5 do 12 mg/m2 pc., a odstępy między kolejnymi dawkami od jednego miesiąca do trzech miesięcy. Okres, w którym podana była dawka skumulowana, wynosił od 3 to 24 miesięcy. Jednak kardiotoksyczność nasila się wraz z dawką skumulowaną. Skumulowana dawka 72 mg/m2 pc. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Właściwości farmakodynamicznewciąż zachowuje skuteczność i wiąże się z mniejszą kardiotoksycznością niż większe dawki skumulowane. Stąd pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej przekraczającej 72 mg/m2 pc. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci ani młodzieży. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę mitoksantronu po dożylnym podaniu dawki jednorazowej można opisać w modelu trójkompartmentowym. U pacjentów, którym podano dawkę 15-90 mg/m2 pc., stwierdza się liniową zależność między dawką a polem powierzchni pod krzywą stężenia względem czasu (AUC). Nie stwierdzono kumulacji substancji czynnej w osoczu w warunkach podawania mitoksantronu raz na dobę przez pięć dni lub w pojedynczej dawce co trzy tygodnie. Dystrybucja Dystrybucja do tkanek jest znacząca, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym przekracza 1000 L/m2. Stężenie w osoczu maleje szybko w ciągu dwóch pierwszych godzin, a następnie powoli. Mitoksantron wiąże się z białkami osocza w 78%. Frakcja związana jest niezależna od stężenia i nie ma na nią wpływu obecność fenytoiny, doksorubicyny, metotreksatu, prednizonu, prednizolonu, heparyny ani kwasu acetylosalicylowego. Mitoksantron nie przenika przez barierę krew-mózg. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneDystrybucja do jąder jest względnie mała. Metabolizm i eliminacja Szlaki metabolizmu mitoksantronu nie są poznane. Mitoksantron jest wydalany powoli w moczu i z kałem w postaci niezmienionej substancji czynnej lub nieczynnych metabolitów. W badaniach obejmujących ludzi w 5-dniowym okresie po podaniu tego produktu leczniczego z moczu i stolca odzyskano tylko, odpowiednio, 10% i 18% podanej dawki w postaci substancji czynnej lub metabolitów. Niezmieniona substancja czynna stanowiła 65% materiału odzyskanego z moczu. Pozostałe 35% stanowiły monokarboksylowe i dikarboksylowe pochodne kwasowe i ich glukuronidy. Wiele ze zgłoszonych wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 10 do 40 godzin, jednak kilku innych autorów podało znacznie większe wartości, sięgające od 7 do 12 dni. Takie różnice w oszacowanych wartościach mogą wynikać z dostępności danych z późnych punktów czasowych po podaniu, pomiarów danych oraz czułości testu. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneSzczególne grupy pacjentów Klirens mitoksantronu może być zmniejszony w razie zaburzeń czynności wątroby. Wydaje się, że nie ma znamiennych różnic w farmakokinetyce mitoksantronu między pacjentami w podeszłym wieku a młodymi dorosłymi. Wpływ płci, rasy i zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitoksantronu jest nieznany. Farmakokinetyka mitoksantronu u dzieci i młodzieży jest nieznana. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym obejmujące myszy, szczury, psy, króliki i małpy. Głównym narządem docelowym działania toksycznego był układ krwiotwórczy, a widocznym objawem była mielosupresja. Dodatkowe cele obejmowały serce, nerki, przewód pokarmowy oraz jądra. Zaobserwowano zanik kanalików nasiennych w jądrach i zmniejszoną liczbę plemników w nasieniu. Wykazano mutagenne i klastogenne działanie mitoksantronu we wszystkich systemach testów in vitro oraz u szczurów in vivo. Działanie rakotwórcze zaobserwowano u szczurów oraz u samców myszy. Podawanie mitoksantronu ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy było związane ze spowolnieniem wzrostu płodów przy dawkach wynoszących >0,01-krotność zalecanej dawki dla ludzi wyrażonej w mg/m2. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiePodawanie mitoksantronu ciężarnym samicom królika w okresie organogenezy było związane z większą częstością przedwczesnych porodów po dawkach wynoszących >0,01-krotność zalecanej dawki dla ludzi wyrażonej w mg/m2. W badaniach tych nie zaobserwowano działania teratogennego, jednak maksymalne oceniane dawki były znacznie mniejsze od zalecanej dawki dla ludzi (0,02-krotność i 0,05-krotność u, odpowiednio, szczurów i królików, w przeliczeniu na mg/m2. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na rozwój potomstwa ani na płodność w dwóch pokoleniach szczurów objętych badaniem. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu octan Kwas octowy lodowaty Sodu siarczan bezwodny Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać mitoksantronu w tej samej infuzji z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 2 lata. Po pierwszym otwarciu fiolki koncentrat należy natychmiast rozcieńczyć. Wykazano, że przygotowany do użycia produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze pokojowej oraz maksymalnie przez 3 dni w temperaturze 2°C-8°C. Ze względu na czystość mikrobiologiczną rozcieńczony produkt leczniczy należy wykorzystać natychmiast. W przeciwnym razie za okres i warunki przechowywania roztworu do chwili podania pacjentowi odpowiedzialność ponosi użytkownik. CHPL leku Mitoxantron Sandoz, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml Dane farmaceutyczneRoztworu nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, chyba że rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła (typu I) z halobutylowym gumowym korkiem pokrytym fluoropolimerem i aluminiowym uszczelnieniem. 1, 5 lub 10 fiolek w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 1 x 5 ml, 5 x 5 ml, 10 x 5 ml, 1 x 10 ml, 5 x 10 ml i 10 x 10 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
|
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne