Treprostynil

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REMODULIN, 1 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr zawiera 1 mg treprostynilu, w postaci treprostynilu sodowego. Każda fiolka o objętości 20 ml zawiera 20 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego (sól sodowa utworzona in situ w trakcie wytwarzania produktu końcowego). Substancje pomocnicze Sód: 74,04 mg w fiolce o objętości 20 ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji (do stosowania podskórnego lub dożylnego) przezroczysty, bezbarwny do żółtawego.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA (ang. New York Heart Association).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Remodulin podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. U osób dorosłych Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną formą prostacykliny. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min. Zmiany dawkowania: Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta. W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego produktu leczniczego Remodulin.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Występowanie niepożądanych objawów takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona. W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min. U pacjentów z nadwagą (ważących ≥ 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała. Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek produktu Remodulin może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia produktem Remodulin oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadku zmniejszenia dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji produktu Remodulin indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji produktu Remodulin można wykonać stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu produktu Remodulin mogą wymagać ponownego dobierania dawki. U osób w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu leczniczego Remodulin nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstotliwość zaburzenia czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym. U dzieci i młodzieży Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dostępne badania kliniczne nie ustalają, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania. Dawkowanie w grupach ryzyka Zaburzenia czynności wątroby. Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, łagodnym do umiarkowanego. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki. W takich przypadkach początkową dawkę produktu leczniczego Remodulin należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Treprostinil nie jest usuwany podczas dializy [patrz Właściwości farmakokinetyczne (5.2)]. Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę. Sposób podawania Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej Produkt leczniczy Remodulin jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej. Dla uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu leczniczego Remodulin powinna spełniać następujące wymagania: niewielkie rozmiary i waga, możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 ml/h, sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika, dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji. Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe przekroczenie dawki.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Szybkości infuzji Oblicza się na podstawie następującego wzoru: (ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/Remodulin stężenie (mg/ml)] D = przepisana dawka w ng/kg mc./min W = masa ciała pacjenta w kg Produkt leczniczy Remodulin jest dostępny w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml. Produkt leczniczy Remodulin, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia w z prędkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Remodulin. W czasie wlewu podskórnego jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Remodulin, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłego wlewu podskórnego jest obliczana w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji (ml/h) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006 / Stężenie fiolki Remodulin (mg/ml) Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Przykłady obliczania prędkości ciągłej infuzji podskórnej: Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Jeżeli użyta zostanie fiolka produktu leczniczego Remodulin o stężeniu 1 mg/ml, to szybkość ciągłego wlewu podskórnego zostanie obliczona w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Przykład 2: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i który leczony jest produktem leczniczym Remodulin w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki produktu leczniczego Remodulin o stężeniu 5 mg/ml, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml Tabela 1 Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Remodulin o stężeniu treprostynilu 1 mg/ml

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca. Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh). Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca, ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Remodulin należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne. Treprostynil jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg. Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Remodulin może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2). Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Remodulin wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać. U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej. Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem produktu leczniczego Remodulin podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA). Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla produktu leczniczego Remodulin, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy ustalać dawkę z większą ostrożnością (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy uwzględnić interakcje z: Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia. Podawanie produktu leczniczego Remodulin jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego. Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi. Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Remodulin i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Furosemidem. Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Gemfibrozyl – Badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu CYP2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję na treprostynil. Ryfampicyna – Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające. Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Remodulin należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia produktem leczniczym Remodulin zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Laktacja Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Remodulin należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane treprostynilu obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu są uszeregowane według częstości ich występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku:

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Objawy przedawkowania produktu leczniczego Remodulin są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Z WYŁĄCZENIEM HEPARYNY; kod ATC: B01A C21 Mechanizm działania: Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek. U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie sercowe. Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym: Badania, w których produkt leczniczy Remodulin był podawany w ciągłym wlewie podskórnym.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne III-ciej fazy, podwójnie zaślepione w porównaniu do placebo, dotyczące zastosowania produktu leczniczego Remodulin (treprostynil) podawanego w ciągłej infuzji podskórnej. Dwoma badaniami objęto łącznie 469 dorosłych pacjentów: 270 z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym, (w tym grupa otrzymująca treprostynil = 134 pacjentów; grupa placebo = 136 pacjentów), 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, (głównie twardziny- w tym grupa treprostynilu = 41 pacjentów; grupa placebo = 49 chorych) i 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (treprostynil = 58 pacjentów; placebo = 51). Przed rozpoczęciem badania, średni dystans 6-minutowego testu marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej i 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W obu porównywanych przypadkach, dawki były podczas badania stopniowo zwiększane z uwzględnieniem objawów nadciśnienia płucnego i tolerancji klinicznej. Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia, średnia różnica między dystansem 6-minutowego testu marszu, a dystansem wyjściowym (przy włączeniu) dla łącznej populacji z obu badań wynosiła -(minus) 2 metry ± 6,61 m, u pacjentów otrzymujących treprostynil i -(minus) 21,8 metry ± 6,18 m, w grupie placebo. Wyniki odzwierciedlają średni wynik leczenia, oceniany na podstawie testu 6-minutowego marszu na dystansie 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu prób. Średnie wartości zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskaźników hemodynamicznych (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej -ang. PAPm), ciśnienie w prawym przedsionku (ang. RAP), naczyniowy opór płucny (ang.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PVR), wskaźnik sercowy (ang. CI) i wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (ang. SvO2) wykazały przewagę produktu leczniczego Remodulin w porównaniu do placebo. Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p < 0,0001). Ponadto u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remodulin po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności - zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p< 0,0001). Analiza połączonych kryteriów, dotyczących poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu), wykazująca polepszenie po 12 tygodniach wskaźników przynajmniej o 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach i brak pogorszenia nadciśnienia płucnego oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem dla łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosi 15,9% (37/233), zaś dla placebo 3,4% (8/236).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny wynik leczenia produktem leczniczym Remodulin, w porównaniu z wynikiem placebo w próbie 6-minutowego marszu w podgrupie badanych z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043), lecz nie dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym, towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii. Wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (tzn. zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy, niż w przypadku prowadzonych w przeszłości testów kontrolnych dotyczących leków zawierających bosentan, ilioprost i epoprostenolu. Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną Remodulinu i epoprostenolu. Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP. Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne U ludzi, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu jest proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji 2,5 ng/kg/min maksymalnie do 125 ng/kg/min. Podanie produktu leczniczego Remodulin w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji podczas podskórnego podania wynosił od 1,32 godziny do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających przez 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających, co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosiła od 1,11 l/kg do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wyniósł od 586,2 ml/kg/h do 646,9 ml/kg/h. Klirens osoczowy jest mniejszy u pacjentów otyłych (ang. BMI > 30 kg/m² pc.).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem [14C] radioaktywnego treprostynilu, 78,6% i 13,4% podskórnej radioaktywnej dawki odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano pojedynczego większego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów w zakresie od 10,2% do 15,5 % podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. W formie niezmienionego produktu leczniczego macierzystego odzyskano w moczu jedynie 3,7% dawki. W siedmiodniowym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących produkt leczniczy Remodulin w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min podawanych w infuzji podskórnej, stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o 1 i 10 godzinie), dwukrotnie punkty mniejsze (odpowiednio o 7 i 16 godzinie).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia największe były w przybliżeniu od 20 % do 30 % większe niż stężenia najmniejsze. Wyniki badań in vitro nie wskazują na ewentualne hamujące działanie treprostynilu wątrobowych izoenzymów cytochromu mikrosomalnego P450 u ludzi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A). Ponadto, podawanie treprostynilu nie miało wpływu na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Badania dotyczące wzajemnego oddziaływania leków przeprowadzano z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników. Badania te nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. Badanie z warfaryną nie wykazało widocznej farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej interakcji pomiędzy treprostynilem i warfaryną. W metabolizmie treprostynilu uczestniczy głównie CYP2C8.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby, produkt leczniczy Remodulin podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut miał AUC 0-24 h, które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy do 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n = 8), podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu przed i po dializie powodowało wartość AUC0-inf, która nie była znacząco zmieniona w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 13- i 26-tygodniowych badaniach ciągłe infuzje podskórne treprostynilu sodowego powodowały objawy niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk / rumień, opuchnięcia, ból / wrażliwość na dotyk). W przypadku psów obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u zwierząt, którym podawano ≥ 300 ng/kg/min. U zwierząt tych w stanie spoczynku stwierdzono średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu w wysokości 7,85 ng/ml. Stężenie tego rzędu można uzyskać u ludzi leczonych przy pomocy infuzji produktem leczniczym Remodulin w dawce > 50 ng/kg mc./min. W przeprowadzonych badaniach reprodukcji u szczurów nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu, jednakże badania te mogą okazać się niewystarczające, aby prawidłowo ocenić możliwe zagrożenie rozrodu, dla płodu i jego dalszego rozwoju.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzano długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny rakotwórczego potencjału treprostynilu. Badania mutagenności prowadzone in vitro i in vivo nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego lub klastogennego działania treprostynilu. Podsumowując, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności i toksyczności dotyczącej reprodukcji.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny (stężony) Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań kompatybilności, nie należy tego produktu leczniczego mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/o) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6). 6.3. Okres ważności Okres ważności produktu leczniczego w nienaruszonym opakowaniu: 3 lata. Okres ważności fiolki po pierwszym użyciu: 30 dni. Okres ważności podczas stosowania ciągłego podawania podskórnego: Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu Remodulin podawanego podskórnie przez okres do 72 godzin w temperaturze 37°C. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas i warunki przechowywania.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Okres ważności podczas stosowania ciągłego podawania dożylnego (z przenośnej zewnętrznej pompy): Wykazano trwałość chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego zbiornika (strzykawka) rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin podawanego w infuzji dożylnej przez okres do 48 godzin w temperaturze 37°C w stężeniach od 0,004 mg/ml w zbiorniku z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Jednak, aby zminimalizować ryzyko zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego produktu Remodulin nie powinien przekraczać 24 godzin. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas przechowywania rozcieńczonego roztworu i warunki przechowywania. Okres ważności przy podawaniu dożylnym leku wszczepianą pompą przy zakładanym użyciu do dożylnego podawania produktu leczniczego Remodulin: Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność roztworu produktu leczniczego Remodulin podczas użycia po podaniu metodą infuzji dożylnej przez okres do 35 dni w temperaturze 37°C i 40°C i stężeniu minimalnym 0,5 mg/ml w szczepionej pompie.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas przechowywania rozcieńczonego roztworu i warunki przechowywania. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 20 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej i żółtą nasadką (kodowaną kolorem) z aluminiowym uszczelnieniem w tekturowym pudełku. Opakowanie: 1 fiolka. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Remodulin należy stosować nierozcieńczony, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej (patrz punkt 4.2). Roztwór produktu Remodulin należy rozcieńczać jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/o) chlorkiem sodu do wstrzykiwań, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Remodulin, 2,5 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr zawiera 2,5 mg treprostynilu, w postaci treprostynilu sodowego. Każda fiolka o objętości 20 ml zawiera 50 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego (sól sodowa utworzona in situ w trakcie wytwarzania produktu końcowego). Substancje pomocnicze Sód: 74,96 mg w fiolce o objętości 20 ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji (do stosowania podskórnego lub dożylnego) przezroczysty, bezbarwny do żółtawego.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA (ang. New York Heart Association).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Remodulin podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. U osób dorosłych: Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną formą prostacykliny. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min. Zmiany dawkowania: Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta. W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego produktu leczniczego Remodulin.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Występowanie niepożądanych objawów takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona. W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min. U pacjentów z nadwagą (ważących ≥ 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała. Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek produktu Remodulin może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia produktem Remodulin oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji produktu Remodulin indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji produktu Remodulin można wykonać stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu produktu Remodulin mogą wymagać ponownego dobierania dawki. U osób w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu leczniczego Remodulin nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstotliwość zaburzenia czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym. U dzieci i młodzieży Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dostępne badania kliniczne nie ustalają, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania. Dawkowanie w grupach ryzyka Zaburzenia czynności wątroby: Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, łagodnym do umiarkowanego. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki. W takich przypadkach początkową dawkę produktu leczniczego Remodulin należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Treprostinil nie jest usuwany podczas dializy [patrz Właściwości farmakokinetyczne (5.2)]. Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę. Sposób podawania Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej Produkt leczniczy Remodulin jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej. Dla uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu leczniczego Remodulin powinna spełniać następujące wymagania: niewielkie rozmiary i waga, możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 ml/h, sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika, dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji. Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe przekroczenie dawki.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Szybkości infuzji  (ml/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru:  (ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/Remodulin stężenie (mg/ml)] Produkt leczniczy Remodulin jest dostępny w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml. Produkt leczniczy Remodulin, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia w z prędkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Remodulin. W czasie wlewu podskórnego jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Remodulin, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłego wlewu podskórnego jest obliczana w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji (ml/h) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006* Stężenie fiolki Remodulin (mg/ml) *Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Przykłady obliczania prędkości ciągłej infuzji podskórnej: Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Jeżeli użyta zostanie fiolka produktu leczniczego Remodulin o stężeniu 1 mg/ml, to szybkość ciągłego wlewu podskórnego zostanie obliczona w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Przykład 2: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i który leczony jest produktem leczniczym Remodulin w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki produktu leczniczego Remodulin o stężeniu 5 mg/ml, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości infuzji podskórnej produktu leczniczego Remodulin 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca. Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh). Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca, ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Remodulin należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne. Treprostynil jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg. Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Remodulin może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2). Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Remodulin wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać. U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./ m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej. Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem produktu leczniczego Remodulin podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA). Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla produktu leczniczego Remodulin, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy ustalać dawkę z większą ostrożnością (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy uwzględnić interakcje z: + Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia + Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi + Furosemidem + Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8 + Bozentanem + Sildenafilem

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające. (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Remodulin należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: Podczas leczenia produktem leczniczym Remodulin zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Laktacja: Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Remodulin należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane treprostynilu obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu są uszeregowane według częstości ich występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku: Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Bardzo często Zaburzenia serca Ostra niewydolność serca (z dużym rzutem) Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca Bardzo często Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności Bardzo często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Bardzo często Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku Ból w miejscu podawania infuzji, reakcje odczynowe w miejscu podawania infuzji, krwawienie lub krwiak.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

Bardzo często Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie krwi związane z centralnym wkłuciem, posocznica, bakteriemia Częstość nieznana Opis wybranych działań niepożądanych: Przypadki krwawień występowały często, biorąc pod uwagę wysoki procent pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo. Z powodu wpływu na agregację płytek produkt leczniczy Remodulin może zwiększać ryzyko krwawienia – w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstotliwość krwawień z nosa i krwawień w przewodzie pokarmowym (w tym krwotoki z żołądka i jelit, krwotoki z odbytu, krwawienia z dziąseł i smoliste stolce). Donoszono również o przypadkach wystąpienia krwioplucia, wymiotów krwawych i krwiomoczu, jednakże ich częstotliwość była taka sama lub mniejsza w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Objawy przedawkowania produktu leczniczego Remodulin są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Z WYŁĄCZENIEM HEPARYNY, kod ATC: B01A C21 Lipiec 2021 16 Mechanizm działania: Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek. U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową, oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie sercowe. Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym: Badania, w których produkt leczniczy Remodulin był podawany w ciągłym wlewie podskórnym W grupach pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne III-ciej fazy, podwójnie zaślepione w porównaniu do placebo, dotyczące zastosowania produktu leczniczego Remodulin (treprostynil) podawanego w ciągłej infuzji podskórnej.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dwoma badaniami objęto łącznie 469 dorosłych pacjentów: 270 z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym, (w tym grupa otrzymująca treprostynil = 134 pacjentów; grupa placebo = 136 pacjentów), 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, (głównie twardziny- w tym grupa treprostynilu = 41 pacjentów; grupa placebo = 49 chorych) i 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (treprostynil = 58 pacjentów; placebo = 51). Przed rozpoczęciem badania, średni dystans 6-minutowego testu marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej i 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo. W obu porównywanych przypadkach, dawki były podczas badania stopniowo zwiększane z uwzględnieniem objawów nadciśnienia płucnego i tolerancji klinicznej.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia, średnia różnica między dystansem 6-minutowego testu marszu, a dystansem wyjściowym (przy włączeniu) dla łącznej populacji z obu badań wynosiła -(minus) 2 metry ± 6,61 m, u pacjentów otrzymujących treprostynil i -(minus) 21,8 metry ± 6,18 m, w grupie placebo. Wyniki odzwierciedlają średni wynik leczenia, oceniany na podstawie testu 6-minutowego marszu na dystansie 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu prób. Średnie wartości zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskaźników hemodynamicznych (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej -ang. PAPm), ciśnienie w prawym przedsionku (ang. RAP), naczyniowy opór płucny (ang. PVR), wskaźnik sercowy (ang. CI) i wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (ang. SvO2) wykazały przewagę produktu leczniczego Remodulin w porównaniu do placebo.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p< 0,0001). Ponadto u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remodulin po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności - zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p< 0,0001). Analiza połączonych kryteriów, dotyczących poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu), wykazująca polepszenie po 12 tygodniach wskaźników przynajmniej o 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach i brak pogorszenia nadciśnienia płucnego, oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem dla łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosi 15,9% (37/233), zaś dla placebo 3,4% (8/236).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny wynik leczenia produktem leczniczym Remodulin, w porównaniu z wynikiem placebo w próbie 6-minutowego marszu w podgrupie badanych z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043), lecz nie dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym, towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii. Lipiec 2021 17 Wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (tzn. zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy, niż w przypadku prowadzonych w przeszłości testów kontrolnych dotyczących leków zawierających bosentan, ilioprost i epoprostenolu. Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną Remodulinu i epoprostenolu. Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP. Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne U ludzi, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu jest proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji 2,5 ng/kg/min maksymalnie do 125 ng/kg/min. Podanie produktu leczniczego Remodulin w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji podczas podskórnego podania wynosił od 1,32 godziny do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających przez 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających, co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosiła od 1,11 l/kg do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wyniósł od 586,2 ml/kg/h do 646,9 ml/kg/h. Klirens osoczowy jest mniejszy u pacjentów otyłych (ang. BMI > 30 kg/m² pc.).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem [14C] radioaktywnego treprostynilu, 78,6% i 13,4% podskórnej radioaktywnej dawki odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano pojedynczego większego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów w zakresie od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. W formie niezmienionego produktu leczniczego macierzystego odzyskano w moczu jedynie 3,7% dawki. W siedmiodniowym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących produkt leczniczy Remodulin w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min podawanych w infuzji podskórnej, stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o 1 i 10 godzinie), dwukrotnie punkty mniejsze (odpowiednio o 7 i 16 godzinie).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia największe były w przybliżeniu od 20 % do 30 % większe niż stężenia najmniejsze. Wyniki badań in vitro nie wskazują na ewentualne hamujące działanie treprostynilu wątrobowych izoenzymów cytochromu mikrosomalnego P450 u ludzi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A). Ponadto, podawanie treprostynilu nie miało wpływu na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Lipiec 2021 18 Badania dotyczące wzajemnego oddziaływania leków przeprowadzano z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników. Badania te nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. Badanie z warfaryną nie wykazało widocznej farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej interakcji pomiędzy treprostynilem i warfaryną. W metabolizmie treprostynilu uczestniczy głównie CYP2C8.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby, produkt leczniczy Remodulin podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut miał AUC 0-24 h, które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy do 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n = 8), podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu przed i po dializie powodowało wartość AUC0-inf, która nie była znacząco zmieniona w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 13- i 26-tygodniowych badaniach ciągłe infuzje podskórne treprostynilu sodowego powodowały objawy niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk / rumień, opuchnięcia, ból / wrażliwość na dotyk). W przypadku psów obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u zwierząt, którym podawano ≥ 300 ng/kg/min. U zwierząt tych w stanie spoczynku stwierdzono średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu w wysokości 7,85 ng/ml. Stężenie tego rzędu można uzyskać u ludzi leczonych przy pomocy infuzji produktem leczniczym Remodulin w dawce > 50 ng/kg mc./min. W przeprowadzonych badaniach reprodukcji u szczurów nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu, jednakże badania te mogą okazać się niewystarczające, aby prawidłowo ocenić możliwe zagrożenie rozrodu, dla płodu i jego dalszego rozwoju.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzano długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny rakotwórczego potencjału treprostynilu. Badania mutagenności prowadzone in vitro i in vivo nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego lub klastogennego działania treprostynilu. Podsumowując, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności i toksyczności dotyczącej reprodukcji.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny (stężony) Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań kompatybilności, nie należy tego produktu leczniczego mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6). 6.3. Okres ważności Okres ważności produktu leczniczego w nienaruszonym opakowaniu: 3 lata. Okres ważności fiolki po pierwszym użyciu: 30 dni. Okres ważności podczas stosowania ciągłego podawania podskórnego z przenośnej zewnętrznej pompy: Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu Remodulin podawanego podskórnie przez okres do 72 godzin w temperaturze 37°C. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas i warunki przechowywania.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Okres ważności podczas stosowania ciągłego podawania dożylnego: Wykazano trwałość chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego zbiornika (strzykawka) rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin podawanego w infuzji dożylnej przez okres do 48 godzin w temperaturze 37°C w stężeniach od 0,004 mg/ml w zbiorniku z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Jednak, aby zminimalizować ryzyko zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego produktu Remodulin nie powinien przekraczać 24 godzin. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas przechowywania rozcieńczonego roztworu i warunki przechowywania. Okres ważności przy podawaniu dożylnym leku wszczepianą pompą przy zakładanym użyciu do dożylnego podawania produktu leczniczego Remodulin: Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność roztworu produktu leczniczego Remodulin podczas użycia po podaniu metodą infuzji dożylnej przez okres do 35 dni w temperaturze 37°C i 40°C i stężeniu minimalnym 0,5 mg/ml w szczepionej pompie.

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas przechowywania rozcieńczonego roztworu i warunki przechowywania. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 20 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej i niebieską nasadką (kodowaną kolorem) z aluminiowym uszczelnieniem w tekturowym pudełku. Opakowanie: 1 fiolka. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Remodulin należy stosować nierozcieńczony, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej (patrz punkt 4.2). Roztwór produktu Remodulin należy rozcieńczać jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Remodulin, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Treprostinil Zentiva, 10 mg/mL, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL zawiera 10 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego. Każda 20 mL fiolka z roztworem zawiera 200 mg treprostynilu sodowego (sól sodowa wytworzona in situ podczas przygotowywania produktu końcowego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 75 mg sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji (do stosowania podskórnego lub dożylnego) Roztwór przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego, bez widocznych cząstek. pH: 6,0–7,2 Osmolalność: 220–320 mOsmol/kg

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA (ang. New York Heart Association).

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Treprostinil Zentiva podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Dorośli Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną postacią prostacyklin. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min. Zmiany dawkowania: Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta. W trakcie głównych, 12- tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH - pulmonary arterial hypertension), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Występowanie niepożądanych objawów, takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona. W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min. U pacjentów z nadwagą (ważących 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała. Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji treprostynilu indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji treprostynilu można wykonać stosując taką samą dawkę. Po dłuższych przerwach w podawaniu treprostynilu może być konieczne ponowne dostosowanie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne treprostynilu nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym. Dzieci i młodzież Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W dostępnych badaniach klinicznych nie ustalono, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania. Grupy ryzyka Zaburzenia czynności wątroby Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, łagodnymi do umiarkowanych. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki. W takich przypadkach początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”). Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę. Sposób podawania Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej Treprostinil Zentiva jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem ambulatoryjnej pompy infuzyjnej. W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Zentiva powinna spełniać następujące wymagania: niewielkie rozmiary i waga, możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,02 mL/h, sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu oprogramowania i niesprawności silnika, dokładność w granicach +/- 6% w ciągu godziny programowanej szybkości podawania, napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączyć i dbać o zestaw do infuzji. Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe podanie dawki większej niż zalecana.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Szybkości infuzji (mL/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru: ∇ (mL/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/treprostynil stężenie (mg/mL)] D = przepisana dawka w ng/kg mc./min W = masa ciała pacjenta w kg Treprostinil Zentiva jest dostępny w stężeniach 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL. Treprostinil Zentiva, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia w z szybkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Treprostinil Zentiva. W czasie infuzji podskórnej jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Treprostinil Zentiva, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób: * Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Przykłady obliczania szybkości ciągłej infuzji podskórnej: Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Jeżeli użyta zostanie fiolka z treprostynilem o stężeniu 1 mg/mL, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób: Przykład 2: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg, i który leczony jest treprostynilem w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki treprostynilu o stężeniu 5 mg/mL, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób: Szybkość ciągłej infuzji (mL/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 mL/h podskórnej (mL/h) 5 mg/mL Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Treprostinil Zentiva 10 mg/mL dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 155 ng/kg mc./min. Tabela 1 Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (mL/h) dla produktu leczniczego Treprostinil Zentiva o stężeniu treprostynilu 10 mg/mL Masa ciała pacjenta (kg) Dawka (ng/kg mc./min) Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu produktu treprostynilu - maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy - filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego. Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu zakażeniom krwi bakteriami Gram-ujemnymi, przenoszonymi z wodą. Obejmują one: Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą - stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na zakażenie mikrobiologiczne. Zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni. Wewnętrzne połączenia typu luer lock systemu do podawania infuzji.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram-ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu luer lock jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki. W związku z tym: Należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika. W czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock. Linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca. Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh). Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca; ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem treprostynilu należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne. Treprostynil jest silną substancją rozszerzającą naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg. Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki treprostynilu może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2). Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać. U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej. Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA). Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania treprostynilu, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawk (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie w moczu, dlatego zaleca się ostrożność w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi. Fiolka o pojemności 20 mL z treprostynilem 10 mg/mL zawiera 75 mg sodu, co dopowiada 3,75% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu przez osobę dorosłą wynoszącego 2 g. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno Cmax jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy uwzględnić interakcje z: + Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia. Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego. + Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi. Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie miała wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego zaordynowania treprostynilu z donorami azotu. + Furosemidem. Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Taka interakcja jest prawdopodobnie spowodowana pewnymi wspólnymi cechami metabolizowania obu związków (wiązanie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym). + Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8. Gemfibrozyl: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno Cmax jak i AUC) na treprostynil.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub go odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Ryfampicyna: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się substancję indukującą enzym cytochromu CYP2C8 lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. + Bozentanem. W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących bozentan (250 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i bozentanem. + Sildenafilem. W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących sildenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i sildenafilem.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające. (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Treprostinil Zentiva należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym. Podczas leczenia produktem leczniczym Treprostinil Zentiva zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Treprostinil Zentiva należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane treprostynilu obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu są uszeregowane według częstości ich występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Bardzo często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Zaburzenia serca Ostra niewydolność serca (z dużym rzutem) Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca Bardzo często Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze Często Zaburzenia naczyniowe Przypadki krwawienia Często Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowe zapalenie żył* Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności Bardzo często Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Bardzo często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Uogólnione wysypki (o charakterze plamkowym lub grudkowym) Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból żuchwy Bardzo często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Mialgia, Artralgia Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończyn Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle kości Częstość nieznana Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku Ból w miejscu podawania infuzji, reakcje odczynowe w miejscu podawania infuzji, krwawienie lub krwiak.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Bardzo często Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku Obrzęk Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie krwi związane z centralnym wkłuciem, posocznica, bakteriemia** Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie w miejscu podanie produktu leczniczego, ropień w miejscu ciągłej infuzji podskórnej Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Cellulitis Częstość nieznana * Zgłaszano przypadki zakrzepowego zapalenia żył związane z obwodową infuzją dożylną. ** Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. § Patrz punkt: „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych Przypadki krwawień występowały często, biorąc pod uwagę wysoki procent pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Z powodu wpływu na agregację płytek treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia – w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstość krwawień z nosa i krwawień w przewodzie pokarmowym (w tym krwotoki z żołądka i jelit, krwotoki z odbytu, krwawienia z dziąseł i smoliste stolce). Donoszono również o przypadkach wystąpienia krwioplucia, wymiotów krwawych i krwiomoczu, jednakże ich częstość była taka sama lub mniejsza w porównaniu z grupą placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa; Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny; kod ATC: B01A C21 Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek. U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową, oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie w sercu. Dane dotyczące skuteczności u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym: Badania, w których treprostynil był podawany w ciągłej infuzji podskórnej. W grupach pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne III fazy, podwójnie zaślepione w porównaniu do placebo, dotyczące zastosowania treprostynilu podawanego w ciągłej infuzji podskórnej.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dwoma badaniami objęto łącznie 469 dorosłych pacjentów: 270 z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym, (w tym grupa otrzymująca treprostynil = 134 pacjentów; grupa placebo = 136 pacjentów), 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, (głównie twardziny - w tym grupa treprostynilu = 41 pacjentów; grupa placebo = 49 chorych) i 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (treprostynil = 58 pacjentów; placebo = 51). Przed rozpoczęciem badania, średni dystans 6-minutowego testu marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej i 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo. W obu porównywanych przypadkach, dawki były podczas badania stopniowo zwiększane z uwzględnieniem objawów nadciśnienia płucnego i tolerancji klinicznej.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia, średnia różnica między dystansem 6-minutowego testu marszu, a dystansem wyjściowym (przy włączeniu) dla łącznej populacji z obu badań wynosiła - (minus) 2 metry ± 6,61 m, u pacjentów otrzymujących treprostynil i -(minus) 21,8 metry ± 6,18 m, w grupie placebo. Wyniki odzwierciedlają średni wynik leczenia, oceniany na podstawie testu 6-minutowego marszu na dystansie 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu prób. Średnie wartości zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskaźników hemodynamicznych (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej - ang. PAPm - mean pulmonary arterial pressure), ciśnienie w prawym przedsionku (ang. RAP - right atrial pressure), naczyniowy opór płucny (ang. PVR - pulmonary vascular resistance), wskaźnik sercowy (ang.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CI - cardiac index) i wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (ang. SvO2 - venous oxygen saturation) wykazały przewagę treprostynilu w porównaniu do placebo. Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p< 0,0001). Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności - zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p< 0,0001). Analiza połączonych kryteriów, dotyczących poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu), wykazująca polepszenie po 12 tygodniach wskaźników przynajmniej o 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach i brak pogorszenia nadciśnienia płucnego oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem dla łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosi 15,9% (37/233), zaś dla placebo 3,4% (8/236).

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny wynik leczenia treprostynilem, w porównaniu z wynikiem placebo w próbie 6-minutowego marszu w podgrupie badanych z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043), lecz nie dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym, towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii. Wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (tzn. zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy, niż w przypadku prowadzonych w przeszłości testów kontrolnych dotyczących leków zawierających bozentan, iloprost i epoprostenol. Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną treprostynilu i epoprostenolu. Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP. Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U ludzi, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu jest proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji 2,5 ng/kg/min maksymalnie do 125 ng/kg/min. Podanie treprostynilu w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosiła od 1,11 l / kg do 1,22 l / kg. Metabolizm i eliminacja Średni okres półtrwania w fazie eliminacji podczas podskórnego podania wynosił od 1,32 godziny do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających przez 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających, co najmniej trzy tygodnie a klirens osoczowy wyniósł od 586,2 mL/kg/h do 646,9 mL/kg/h.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens osoczowy jest mniejszy u pacjentów otyłych (ang. BMI > 30 kg/m² pc.). W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem [14C] radioaktywnego treprostynilu, 78,6% i 13,4% podskórnej radioaktywnej dawki odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano pojedynczego większego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów w zakresie od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. W formie niezmienionego produktu leczniczego macierzystego odzyskano w moczu jedynie 3,7% dawki. W siedmiodniowym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min podawanych w infuzji podskórnej, stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o godzinie 1:00 i 10:00), dwukrotnie wartości naj mniejsze (odpowiednio o godzinie 7:00 i 16:00).

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze. Wyniki badań in vitro nie wskazują na ewentualne hamujące działanie treprostynilu wątrobowych izoenzymów cytochromu mikrosomalnego P450 u ludzi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A). Ponadto, podawanie treprostynilu nie miało wpływu na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Badania dotyczące wzajemnego oddziaływania leków przeprowadzano z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników. Badania te nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. Badanie z warfaryną nie wykazało widocznej farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej interakcji pomiędzy treprostynilem i warfaryną. W metabolizmie treprostynilu uczestniczy głównie CYP2C8.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 13- i 26- tygodniowych badaniach ciągłe infuzje podskórne treprostynilu sodowego powodowały objawy niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk / rumień, opuchnięcia, ból / wrażliwość na dotyk). W przypadku psów obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u zwierząt, którym podawano ≥ 300 ng/kg/min. U zwierząt tych w stanie spoczynku stwierdzono średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu w wysokości 7,85 ng/mL. Stężenie tego rzędu można uzyskać u ludzi leczonych przy pomocy infuzji treprostynilem w dawce > 50 ng/kg mc./min. W przeprowadzonych badaniach reprodukcji u szczurów nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu, jednakże badania te mogą okazać się niewystarczające, aby prawidłowo ocenić możliwe zagrożenie rozrodu, dla płodu i jego dalszego rozwoju.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzano długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny rakotwórczego potencjału treprostynilu. Badania mutagenności prowadzone in vitro i in vivo nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego lub klastogennego działania treprostynilu. Podsumowując, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności i toksyczności dotyczącej reprodukcji.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Metakrezol Sodu cytrynian Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań (do 1 mL) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres ważności Nieotwarty: 3 lata Po pierwszym otwarciu: 30 dni Okres ważności podczas stosowania i ciągłego wlewu podskórnego: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym w wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 72 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób otwarcia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik. Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 2–8°C, 20–25°C i 40°C do 48 godzin. W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie czasu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że produkt leczniczy rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu znajdują się w punkcie 6.3. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, o pojemności 20 mL, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną fiolkę. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Treprostinil Zentiva należy stosować nierozcieńczony, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej (patrz punkt 4.2). Roztwór produktu leczniczego Treprostinil Zentiva należy rozcieńczać jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Treprostinil Zentiva, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 1 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 36,8 mg (1,60 mmol) sodu. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 2,5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 25 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,3 mg (1,62 mmol) sodu. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 50 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 39,1 mg (1,70 mmol) sodu. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 100 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,4 mg (1,63 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Klarowny, bezbarwny do żółtawego roztwór, bez widocznych cząsteczek, o pH 6,0–7,2 i osmolalności między 253 a 284 mOsm/kg.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trepulmix jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów w III lub IV klasie czynnościowej (FC) według WHO oraz: - z nieoperacyjnym przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) lub - trwałym lub nawracającym CTEPH po leczeniu chirurgicznym w celu poprawy wydolności wysiłkowej.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Trepulmix powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Dawkowanie Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawki Szybkość infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza w przyrostach do 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie do 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie i pod nadzorem lekarza w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, przy której objawy choroby się zmniejszają i która jest tolerowana przez pacjenta.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

W fazie kontrolnej badania klinicznego u pacjentów z CTEPH średnia dawka po 12 miesiącach wynosiła 31 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach — 33 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach — 39 ng/kg mc./min. Dawki maksymalne obserwowane w badaniu klinicznym wynosiły odpowiednio 52 ng/kg mc./min, 54 ng/kg mc./min i 50 ng/kg mc./min. Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” objawów przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Optymalna strategia wznowienia infuzji treprostynilu powinna być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta przez wykwalifikowany personel medyczny.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

W większości przypadków po przerwie trwającej do 4 godzin można ponownie rozpocząć infuzję treprostynilu z taką samą szybkością podawania dawki; w przypadku przerw trwających do 24 godzin może być konieczne zmniejszenie dawki do 50% ostatniej dawki, a następnie zwiększanie dawki w celu ustalenia dawki skutecznej klinicznie. W przypadku dłuższych przerw może być konieczne ponowne dostosowanie dawki treprostynilu, z zastosowaniem jeszcze mniejszych szybkości przepływu. W każdym przypadku ponowne wprowadzenie treprostynilu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Początkową dawkę produktu Trepulmix należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min i tę dawkę należy ostrożnie, stopniowo zwiększać (patrz punkt 5.2). Stopniowe zwiększanie można ograniczyć do 0,625 ng/kg mc./min na każde zwiększenie dawki, ostateczna decyzja dotycząca zwiększania dawki należy do lekarza nadzorującego.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Należy pamiętać, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) stanowią przeciwwskazanie do stosowania treprostynilu, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma ustalonych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z ewentualnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Osoby w podeszłym wieku Brak danych farmakokinetycznych dotyczących treprostynilu u osób w podeszłym wieku. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku z powodu częstszego występowania zaburzeń czynności wątroby i (lub) nerek.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci otyli Leczenie u osób otyłych (masa ciała ≥ 30% powyżej idealnej masy ciała) należy rozpoczynać i zwiększać z zastosowaniem dawek obliczonych dla ich idealnej masy ciała. Więcej informacji, patrz punkt 5.2. Dzieci i młodzież Stosowanie treprostynilu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu do leczenia CTEPH. Sposób podawania Trepulmix jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy jest podawany w postaci nierozcieńczonej w ciągłym wlewie podskórnym za pomocą podskórnego cewnika z zastosowaniem przenośnej pompy infuzyjnej. Pracownik medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji. Wszyscy pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przygotowania zbiornika do infuzji treprostynilu oraz napełniania przewodu doprowadzającego infuzję i ich połączenia.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentowi należy udostępnić pisemne wskazówki producenta pompy lub specjalnie dostosowane porady przepisującego lekarza. Obejmuje to wymagane normalne czynności związane z podawaniem produktu leczniczego, porady dotyczące postępowania w przypadku zatkania i innych alarmów pompy oraz szczegółowe informacje, z kim należy się skontaktować w nagłych wypadkach. W celu uniknięcia przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji podskórnej w razie przypadkowej awarii sprzętu do podawania produktu leczniczego. Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podskórnego podawania nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix powinna spełniać następujące wymagania:  niewielki rozmiar i waga;  możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach co 0,002 ml/h lub mniejszych;  wyposażenie w alarmy informujące o zatkaniu, słabej baterii, błędach programowania i wadliwym działaniu silnika;  dokładność w granicach +/- 6% w stosunku do zaprogramowanej szybkości podawania;  napędzanie dodatnim ciśnieniem (tryb ciągły lub pulsacyjny).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zbiornik powinien być wykonany z polipropylenu albo szkła. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi i programowania pompy oraz podłączenia i obsługi zestawu do infuzji. Zalanie przewodu infuzyjnego, gdy jest on podłączony do pacjenta, może doprowadzić do przypadkowego przedawkowania. Więcej informacji dotyczących objawów i postępowania w przypadku przedawkowania, patrz punkt 4.9 tego dokumentu. Trepulmix jest dostępny w stężeniach 1; 2,5; 5 i 10 mg/ml. W przypadku infuzji podskórnej Trepulmix jest podawany bez dodatkowego rozcieńczania z szybkością infuzji podskórnej (ml/h) obliczoną na podstawie dawki dla pacjenta (ng/kg mc./min), jego masy ciała (kg) i stężenia na fiolkę (mg/ml) stosowanego produktu leczniczego Trepulmix. Podczas stosowania można podawać jeden zbiornik (strzykawkę) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix do 72 godzin w 37°C.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej oblicza się według poniższego wzoru: Szybkość Dawka x Masa ciała x 0,00006* infuzji podskórnej (ml/h)        (ng/kg mc./min)                        (kg)                   = Stężenie produktu leczniczego Trepulmix w fiolce (mg/ml) *Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng W celu uniknięcia błędów w obliczeniach, wynikających ze skomplikowanego wzoru, zalecane jest korzystanie z poniższych tabel z obliczonymi dawkami. Dla każdej mocy produktu leczniczego dostępna jest jedna tabela z obliczoną dawką. Przykładowe obliczenia dla infuzji podskórnej są następujące: Przykład 1 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, a zalecana dawka początkowa to 1,25 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 1 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej(ml/h)	=	1,25ng/kg  mc./min	x	60  kg	x	0,00006	= 0,005 ml/h
	1 mg/ml

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Przykład 2 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i u którego stosowana jest dawka 40 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 5 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej(ml/h)	40 ng/kg mc./min	x	65  kg	x	0,00006
=	5 mg/ml		= 0,031 ml/h

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 1-1 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-1:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1,25	0,002	0,002	0,003	0,003	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,005	0,006	0,006	0,006	0,007	0,007	0,008
2,5	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
3,75	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021	0,023
5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
6,25	0,009	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,024	0,026	0,028	0,030	0,032	0,034	0,036	0,038

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

7,58,751011,2512,513,751516,2517,518,752021,2522,523,752527,53032,53537,54042,5	0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,0450,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,0530,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,0600,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,0680,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,0750,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,0830,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,0900,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,0980,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,1050,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,1130,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,1200,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128
0,034	0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135
0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,1430,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,1500,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,1650,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,1800,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,1950,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,2100,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,2250,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,2400,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-2 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-2:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30	35		40		45		50		55		60		65		70		75		80		85		90	95	100
5	0,003	0,004	0,004		0,005		0,005		0,006		0,007		0,007		0,008		0,008		0,009		0,010		0,010		0,011	0,011	0,012
6,25	0,004	0,005	0,005		0,006		0,007		0,008		0,008		0,009		0,010		0,011		0,011		0,012		0,013		0,014	0,014	0,015
7,5	0,005	0,005	0,006		0,007		0,008		0,009		0,010		0,011		0,012		0,013		0,014		0,014		0,015		0,016	0,017	0,018
8,75	0,005	0,006	0,007		0,008		0,009		0,011		0,012		0,013		0,014		0,015		0,016		0,017		0,018		0,019	0,020	0,021
10	0,006	0,007	0,008		0,010		0,011		0,012		0,013		0,014		0,016		0,017		0,018		0,019		0,020		0,022	0,023	0,024
11,25	0,007	0,008	0,009		0,011		0,012		0,014		0,015		0,016		0,018		0,019		0,020		0,022		0,023		0,024	0,026	0,027
12,5	0,008	0,009	0,011		0,012		0,014		0,015		0,017		0,018		0,020		0,021		0,023		0,024		0,026		0,027	0,029	0,030
13,75	0,008	0,010	0,012		0,013		0,015		0,017		0,018		0,020		0,021		0,023		0,025		0,026		0,028		0,030	0,031	0,033
15	0,009	0,011	0,013		0,014		0,016		0,018		0,020		0,022		0,023		0,025		0,027		0,029		0,031		0,032	0,034	0,036
16,25	0,010	0,012	0,014		0,016		0,018		0,020		0,021		0,023		0,025		0,027		0,029		0,031		0,033		0,035	0,037	0,039
17,5	0,011	0,013	0,015		0,017		0,019		0,021		0,023		0,025		0,027		0,029		0,032		0,034		0,036		0,038	0,040	0,042
18,75	0,011	0,014	0,016		0,018		0,020		0,023		0,025		0,027		0,029		0,032		0,034		0,036		0,038		0,041	0,043	0,045
20	0,012	0,014	0,017		0,019		0,022		0,024		0,026		0,029		0,031		0,034		0,036		0,038		0,041		0,043	0,046	0,048
21,25	0,013	0,015	0,018		0,020		0,023		0,026		0,028		0,031		0,033		0,036		0,038		0,041		0,043		0,046	0,048	0,051
22,5	0,014	0,016	0,019		0,022		0,024		0,027		0,030		0,032		0,035		0,038		0,041		0,043		0,046		0,049	0,051	0,054
23,75	0,014	0,017	0,020		0,023		0,026		0,029		0,031		0,034		0,037		0,040		0,043		0,046		0,048		0,051	0,054	0,057
25	0,015	0,018	0,021		0,024		0,027		0,030		0,033		0,036		0,039		0,042		0,045		0,048		0,051		0,054	0,057	0,060
27,5	0,017	0,020	0,023		0,026		0,030		0,033		0,036		0,040		0,043		0,046		0,050		0,053		0,056		0,059	0,063	0,066
30	0,018	0,022	0,025		0,029		0,032		0,036		0,040		0,043		0,047		0,050		0,054		0,058		0,061		0,065	0,068	0,072
32,5	0,020	0,023	0,027		0,031		0,035		0,039		0,043		0,047		0,051		0,055		0,059		0,062		0,066		0,070	0,074	0,078
35	0,021	0,025	0,029		0,034		0,038		0,042		0,046		0,050		0,055		0,059		0,063		0,067		0,071		0,076	0,080	0,084
37,5	0,023	0,027	0,032		0,036		0,041		0,045		0,050		0,054		0,059		0,063		0,068		0,072		0,077		0,081	0,086	0,090
40	0,024	0,029	0,034		0,038		0,043		0,048		0,053		0,058		0,062		0,067		0,072		0,077		0,082		0,086	0,091	0,096
42,5	0,026	0,031	0,036		0,041		0,046		0,051		0,056		0,061		0,066		0,071		0,077		0,082		0,087		0,092	0,097	0,102

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-3 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 80 ng/kg mc./min. Tabela 1-3:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1012,51517,52022,52527,53032,53537,54042,54547,550556065707580	0,0040,0050,0060,0070,0080,0090,0110,0120,0130,0140,0150,0160,0170,0180,0190,0200,0210,0230,0250,0270,0290,032	0,0050,0060,0070,0080,0100,0110,0120,0130,0140,0160,0170,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0290,0310,0340,036	0,0050,0070,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0160,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0270,0300,0320,0350,0380,041	0,0060,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0240,0260,0270,0290,0300,0330,0360,0390,0420,045	0,0070,0080,0100,0120,0130,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0250,0260,0280,0300,0310,0330,0360,0400,0430,0460,050	0,0070,0090,0110,0130,0140,0160,0180,0200,0220,0230,0250,0270,0290,0310,0320,0340,0360,0400,0430,0470,0500,054	0,0080,0100,0120,0140,0160,0180,0200,0210,0230,0250,0270,0290,0310,0330,0350,0370,0390,0430,0470,0510,0550,059	0,0080,0110,0130,0150,0170,0190,0210,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0400,0420,0460,0500,0550,0590,063	0,0090,0110,0140,0160,0180,0200,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0410,0430,0450,0500,0540,0590,0630,068	0,0100,0120,0140,0170,0190,0220,0240,0260,0290,0310,0340,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0530,0580,0620,0670,072	0,0100,0130,0150,0180,0200,0230,0260,0280,0310,0330,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0510,0560,0610,0660,0710,077	0,0110,0140,0160,0190,0220,0240,0270,0300,0320,0350,0380,0410,0430,0460,0490,0510,0540,0590,0650,0700,0760,081	0,0110,0140,0170,0200,0230,0260,0290,0310,0340,0370,0400,0430,0460,0480,0510,0540,0570,0630,0680,0740,0800,086	0,0120,0150,0180,0210,0240,0270,0300,0330,0360,0390,0420,0450,0480,0510,0540,0570,0600,0660,0720,0780,0840,090
	0,034		0,038	0,043	0,048	0,053	0,058	0,062	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-4 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 155 ng/kg mc./min. Tabela 1-4: Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
50	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
55	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
60	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
65	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
70	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
75	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
80	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
85	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
90	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
95	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
100	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
105	0,022	0,025	0,028	0,032	0,035	0,038	0,041	0,044	0,047	0,050	0,054	0,057	0,060	0,063
110	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
115	0,024	0,028	0,031	0,035	0,038	0,041	0,045	0,048	0,052	0,055	0,059	0,062	0,066	0,069
120	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
125	0,026	0,030	0,034	0,038	0,041	0,045	0,049	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
130	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
135	0,028	0,032	0,036	0,041	0,045	0,049	0,053	0,057	0,061	0,065	0,069	0,073	0,077	0,081
140	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
145	0,030	0,035	0,039	0,044	0,048	0,052	0,057	0,061	0,065	0,070	0,074	0,078	0,083	0,087
150	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
155	0,033	0,037	0,042	0,047	0,051	0,056	0,060	0,065	0,070	0,074	0,079	0,084	0,088	0,093

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Choroba zarostowa żył płucnych.  Ciężka niewyrównana lewokomorowa niewydolność serca.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).  Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, uszkodzenie przewodu pokarmowego lub inny rodzaj krwawienia z przewodu pokarmowego.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.  Ciężkie arytmie.  Epizody naczyniowo-mózgowe (np. przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.  Jednoczesne podawanie z innymi prostanoidami.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie ogólne Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji przez dłuższy okres. W związku z tym należy dokładnie rozważyć zdolność pacjenta do zaakceptowania założonego na stałe cewnika i urządzenia do infuzji i wzięcia za nie odpowiedzialności. Zespół medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji (patrz punkt 4.2). Treprostynil jest silnym lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne, działającym ogólnoustrojowo i na naczynia płucne. U pacjentów wykazujących niskie systemowe ciśnienie tętnicze leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynoszące 85 mmHg lub mniej. Jeśli podczas leczenia treprostynilem u pacjenta wystąpi obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Należy przerwać leczenie, ponieważ choroba zarostowa żył płucnych jest przeciwwskazaniem do stosowania treprostynilu (patrz punkt 4.3). Zaleca się zachowanie ostrożności w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia przez hamowanie agregacji płytek krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Przerwanie leczenia Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Specjalne grupy pacjentów Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy prowadzić ostrożnie (patrz punkt 4.2). W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z możliwym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.2). Zawartość sodu Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 36,8 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 1 mg/ml, co odpowiada 1,8% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,3 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 2,5 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 39,1 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 5 mg/ml, co odpowiada 2% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,4 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 10 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Jednocześnie stosowane leki Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), np. gemfibrozylu, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Ze zwiększoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo częstszych działań niepożądanych związanych z podaniem treprostynilu. W związku z tym należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Ze zmniejszoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo zmniejszenia klinicznej skuteczności produktu leczniczego. W związku z tym należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z inhibitorami agregacji płytek , w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i inhibitorów agregacji płytek krwi, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych, może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne podawanie z substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP2C8) Gemfibrozyl i inne inhibitory CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferasiroks) lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Ryfampicyna i inne substancje indukujące CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się ryfampicynę lub ją odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Również inne substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Jednoczesne podawanie z bozentanem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie bozentan (250 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem. Jednoczesne podawanie z syldenafilem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie syldenafil (60 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i syldenafilem.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania treprostynilu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Treprostynil należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Treprostynil wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn na początku leczenia lub podczas dostosowywania dawki. Mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Oprócz działań miejscowych wynikających z podania treprostynilu w infuzji podskórnej, takich jak ból w miejscu infuzji i odczyn w miejscu infuzji, działania niepożądane wynikające ze stosowania treprostynilu są związane z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminami preferowanymi MedDRA w klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania poniższych działań niepożądanych są przedstawione zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układunerwowego	ból głowy	bardzo często
	zawroty głowy	często
Zaburzenia oka	obrzęk powiek	niezbyt często
Zaburzenia serca	rozszerzenie naczyń krwionośnych	bardzo często
	niedociśnienie tętnicze	często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często
	nudności	bardzo często
	niestrawność	niezbyt często
	wymioty	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
	świąd	niezbyt często
	wykwit	niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból szczęki	bardzo często
	ból mięśni, ból stawów	często
	ból kończyn	często
	ból pleców	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	ból w miejscu infuzji, odczyn w miejscu infuzji, krwawienie lubkrwiak	bardzo często
	obrzęk	często
	zaczerwienienie skóry	często
	zmniejszenie apetytu	niezbyt często
	zmęczenie	niezbyt często

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Przypadki krwawień Z powodu wpływu na agregację płytek krwi treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia, co zaobserwowano w postaci zwiększonej częstości krwawień z nosa i krwawień z przewodu pokarmowego (w tym krwawienia z żołądka i jelit, krwawienia z odbytu, krwawienia dziąseł i występowania smolistych stolców) w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP). Zdarzenia obserwowane w praktyce klinicznej: Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych u pacjentów z TNP podczas stosowania dopuszczonych do obrotu leków zawierających treprostynil w innych wskazaniach zgłaszano następujące zdarzenia. W związku z tym, że są one zgłaszane dobrowolnie dla populacji o nieznanej wielkości, nie można oszacować ich częstości. Zgłaszano następujące zdarzenia: zakażenie w miejscu infuzji, tworzenie się ropnia w miejscu infuzji, małopłytkowość oraz ból kości.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Ponadto niezbyt często zgłaszano wysypki uogólnione, czasami plamiste lub grudkowe, oraz zapalenie tkanki łącznej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . *

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania treprostynilu obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania, powinni po konsultacji z lekarzem natychmiast zmniejszyć dawkę treprostynilu, w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ustąpienia objawów przedawkowania. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować pod względem nawrotu niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny Kod ATC: B01AC21 Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Powoduje bezpośrednie działanie rozszerzające naczyń w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym oraz hamuje agregację płytek krwi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym leczono łącznie 105 dorosłych pacjentów — mężczyzn (53,3%) i kobiet (46,7%) z nieoperacyjnym CTEPH lub trwałym albo nawracającym CTEPH po endarterektomii płucnej (wiek 18–88 lat, średnio 64 lata). Wymagane było występowanie u pacjentów CTEPH zaklasyfikowanego jako ciężkie, odpowiadające wynikowi testu 6-minutowego samodzielnego marszu (6MWT) między 150 m a 400 m oraz z klasyfikacją do III albo IV klasy czynnościowej według Światowej Organizacji Zdrowia / Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (WHO/NYHA).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów podzielono na dwie grupy leczenia treprostynilem (53 pacjentów otrzymujących większą dawkę i 52 pacjentów otrzymujących mniejszą dawkę leku we wlewie podskórnym łącznie przez 24 tygodnie) w opisany poniżej sposób. W grupie otrzymującej większą dawkę pacjentom podawano lek podskórnie za pomocą pompy infuzyjnej, stosując dawkę zwiększaną od około 1 do dawki docelowej wynoszącej około 30 ng/kg mc./min przez pierwsze 12 tygodni, a następnie 12 tygodni stabilnej perfuzji; w grupie otrzymującej mniejszą dawkę dawka docelowa wynosiła około 3 ng/kg mc./min z takim samym schematem dawkowania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności opierała się na indywidualnych różnicach pomiędzy wynikami 6MWT w punkcie początkowym i po 24 tygodniach. Treprostynil poprawił dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWT, wartość początkowa w porównaniu z wartością po 24 tygodniach leczenia) średnio o 45,43 m w grupie otrzymującej większą dawkę — w porównaniu z 3,83 m w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (p<0,05, ANCOVA).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności (dla dawki mniejszej i większej) po 24 tygodniach leczenia wykazały znaczną poprawę w odniesieniu do klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), parametrów hemodynamicznych (średni naczyniowy opór płucny, średnie tętnicze ciśnienie płucne, średni rzut serca i średni wskaźnik sercowy) oraz mediany pro-BNP (stężeń peptydu natriuretycznego typu B) na korzyść grupy otrzymującej większą dawkę. Nie zaobserwowano istotnych różnic między dwiema grupami badanymi w liczbie pacjentów z klinicznym pogorszeniem, definiowanym jako obniżenie 6MWD o 20% w stosunku do wartości początkowej, pogorszenie klasy czynnościowej według NYHA i (lub) hospitalizacja z powodu CTEPH z koniecznością dodatkowego leczenia swoistego dla nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Duża dawka treprostynilu nie powodowała stwierdzonych istotnych zmian w skali tolerancji wysiłku według Borga (mierzonej podczas 6MWT) ani w wyniku oceny jakości życia według kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja U ludzi stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenia treprostynilu w osoczu są proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji od 2,5 ng/kg mc./min do 125 ng/kg mc./min. Średni pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym wynosił od 1,32 do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji treprostynilu wynosiła od 1,11 do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wynosił od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klirens jest mniejszy u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m 2 pc.). W siedmiodniowym ciągłym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 do 15 ng/kg mc./min podawany w infuzji podskórnej stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o godzinie 1:00 i 10:00) i dwukrotnie wartości najmniejsze (odpowiednio o godzinie 7:00 i 16:00).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze. Eliminacja W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem treprostynilu znakowanego radioaktywnym węglem [ 14 C] 78,6% oraz 13,4% radioaktywnej dawki leku po podaniu podskórnym odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano występowania pojedynczego głównego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów stanowiących od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksylooktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. Jedynie 3,7% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego macierzystego leku w moczu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań in vitro wskazują na brak hamującego działania treprostynilu na wątrobowe izoenzymy mikrosomalne cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A) u ludzi. Ponadto podawanie treprostynilu nie miało indukującego wpływu na białka mikrosomalne wątroby, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub aktywność izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby treprostynil podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut charakteryzował się AUC 0-24 h , które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy nawet o 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku W analizie wieloczynnikowej wszystkich badań łącznie u pacjentów w grupie wiekowej ≥65 lat wystąpiło niewielkie zmniejszenie klirensu osoczowego treprostynilu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak większość publikacji dotyczyła albo zdrowych ochotników, albo pacjentów z TNP. Rzadko opisywano pacjentów z CTEPH. W żadnej z publikacji nie przeprowadzono stratyfikacji ze względu na wiek. Jako że w niewielu badaniach analizowano parametry farmakokinetyczne, ale w żadnym badaniu nie opisano ani wskazania CTEPH, ani danych farmakokinetycznych, brak jest informacji dotyczących farmakokinetyki treprostynilu u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwających 13 i 26 tygodni badaniach ciągłe podskórne infuzje treprostynilu sodowego powodowały działania niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk/rumień, opuchnięcia, ból/wrażliwość na dotyk). Obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u psów, którym podawano dawki ≥ 300 ng/kg mc./min. U zwierząt tych stwierdzono średnie stężenie treprostynilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 7,85 ng/ml. Takie wartości stężenia w osoczu można uzyskać u ludzi leczonych infuzjami treprostynilu w dawce > 50 ng/kg mc./min.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W związku z tym, że w przeprowadzonych badaniach dotyczących reprodukcji u szczurów nie odnotowano wystarczającej stałej ekspozycji na treprostynil w odniesieniu do jakiejkolwiek dawki badanej, badania te mogą być niewystarczające w odniesieniu do możliwego wpływu na płodność oraz rozwój prenatalny i postnatalny. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczego działania treprostynilu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po pierwszym otwarciu 30 dni Podczas stosowania w ciągłej infuzji podskórnej Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność gotowego do podania pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix podawanego podskórnie przez okres 72 godzin w temperaturze 37°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Okres i warunki przechowywania gotowego do podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w żółtą nasadkę. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w niebieską nasadkę. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w zieloną nasadkę. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w czerwoną nasadkę. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 1 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 36,8 mg (1,60 mmol) sodu. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 2,5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 25 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,3 mg (1,62 mmol) sodu. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 50 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 39,1 mg (1,70 mmol) sodu. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 100 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,4 mg (1,63 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Klarowny, bezbarwny do żółtawego roztwór, bez widocznych cząsteczek, o pH 6,0–7,2 i osmolalności między 253 a 284 mOsm/kg.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trepulmix jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów w III lub IV klasie czynnościowej (FC) według WHO oraz: - z nieoperacyjnym przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) lub - trwałym lub nawracającym CTEPH po leczeniu chirurgicznym w celu poprawy wydolności wysiłkowej.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Trepulmix powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Dawkowanie Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawki Szybkość infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza w przyrostach do 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie do 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie i pod nadzorem lekarza w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, przy której objawy choroby się zmniejszają i która jest tolerowana przez pacjenta.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

W fazie kontrolnej badania klinicznego u pacjentów z CTEPH średnia dawka po 12 miesiącach wynosiła 31 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach — 33 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach — 39 ng/kg mc./min. Dawki maksymalne obserwowane w badaniu klinicznym wynosiły odpowiednio 52 ng/kg mc./min, 54 ng/kg mc./min i 50 ng/kg mc./min. Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” objawów przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Optymalna strategia wznowienia infuzji treprostynilu powinna być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta przez wykwalifikowany personel medyczny.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

W większości przypadków po przerwie trwającej do 4 godzin można ponownie rozpocząć infuzję treprostynilu z taką samą szybkością podawania dawki; w przypadku przerw trwających do 24 godzin może być konieczne zmniejszenie dawki do 50% ostatniej dawki, a następnie zwiększanie dawki w celu ustalenia dawki skutecznej klinicznie. W przypadku dłuższych przerw może być konieczne ponowne dostosowanie dawki treprostynilu, z zastosowaniem jeszcze mniejszych szybkości przepływu. W każdym przypadku ponowne wprowadzenie treprostynilu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Początkową dawkę produktu Trepulmix należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min i tę dawkę należy ostrożnie, stopniowo zwiększać (patrz punkt 5.2). Stopniowe zwiększanie można ograniczyć do 0,625 ng/kg mc./min na każde zwiększenie dawki, ostateczna decyzja dotycząca zwiększania dawki należy do lekarza nadzorującego.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Należy pamiętać, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) stanowią przeciwwskazanie do stosowania treprostynilu, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma ustalonych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z ewentualnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Osoby w podeszłym wieku Brak danych farmakokinetycznych dotyczących treprostynilu u osób w podeszłym wieku. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku z powodu częstszego występowania zaburzeń czynności wątroby i (lub) nerek.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci otyli Leczenie u osób otyłych (masa ciała ≥ 30% powyżej idealnej masy ciała) należy rozpoczynać i zwiększać z zastosowaniem dawek obliczonych dla ich idealnej masy ciała. Więcej informacji, patrz punkt 5.2. Dzieci i młodzież Stosowanie treprostynilu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu do leczenia CTEPH. Sposób podawania Trepulmix jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy jest podawany w postaci nierozcieńczonej w ciągłym wlewie podskórnym za pomocą podskórnego cewnika z zastosowaniem przenośnej pompy infuzyjnej. Pracownik medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji. Wszyscy pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przygotowania zbiornika do infuzji treprostynilu oraz napełniania przewodu doprowadzającego infuzję i ich połączenia.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentowi należy udostępnić pisemne wskazówki producenta pompy lub specjalnie dostosowane porady przepisującego lekarza. Obejmuje to wymagane normalne czynności związane z podawaniem produktu leczniczego, porady dotyczące postępowania w przypadku zatkania i innych alarmów pompy oraz szczegółowe informacje, z kim należy się skontaktować w nagłych wypadkach. W celu uniknięcia przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji podskórnej w razie przypadkowej awarii sprzętu do podawania produktu leczniczego. Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podskórnego podawania nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix powinna spełniać następujące wymagania:  niewielki rozmiar i waga;  możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach co 0,002 ml/h lub mniejszych;  wyposażenie w alarmy informujące o zatkaniu, słabej baterii, błędach programowania i wadliwym działaniu silnika;  dokładność w granicach +/- 6% w stosunku do zaprogramowanej szybkości podawania;  napędzanie dodatnim ciśnieniem (tryb ciągły lub pulsacyjny).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Zbiornik powinien być wykonany z polipropylenu albo szkła. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi i programowania pompy oraz podłączenia i obsługi zestawu do infuzji. Zalanie przewodu infuzyjnego, gdy jest on podłączony do pacjenta, może doprowadzić do przypadkowego przedawkowania. Więcej informacji dotyczących objawów i postępowania w przypadku przedawkowania, patrz punkt 4.9 tego dokumentu. Trepulmix jest dostępny w stężeniach 1; 2,5; 5 i 10 mg/ml. W przypadku infuzji podskórnej Trepulmix jest podawany bez dodatkowego rozcieńczania z szybkością infuzji podskórnej (ml/h) obliczoną na podstawie dawki dla pacjenta (ng/kg mc./min), jego masy ciała (kg) i stężenia na fiolkę (mg/ml) stosowanego produktu leczniczego Trepulmix. Podczas stosowania można podawać jeden zbiornik (strzykawkę) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix do 72 godzin w 37°C.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej oblicza się według poniższego wzoru: Szybkość Dawka x Masa ciała x 0,00006* infuzji podskórnej (ml/h)        (ng/kg mc./min)                        (kg)                   = Stężenie produktu leczniczego Trepulmix w fiolce (mg/ml) *Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng W celu uniknięcia błędów w obliczeniach, wynikających ze skomplikowanego wzoru, zalecane jest korzystanie z poniższych tabel z obliczonymi dawkami. Dla każdej mocy produktu leczniczego dostępna jest jedna tabela z obliczoną dawką. Przykładowe obliczenia dla infuzji podskórnej są następujące: Przykład 1 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, a zalecana dawka początkowa to 1,25 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 1 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej(ml/h)	=	1,25ng/kg  mc./min	x	60  kg	x	0,00006	= 0,005 ml/h
	1 mg/ml

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Przykład 2 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i u którego stosowana jest dawka 40 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 5 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej(ml/h)	40 ng/kg mc./min	x	65  kg	x	0,00006
=	5 mg/ml		= 0,031 ml/h

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 1-1 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-1:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1,25	0,002	0,002	0,003	0,003	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,005	0,006	0,006	0,006	0,007	0,007	0,008
2,5	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
3,75	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021	0,023
5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
6,25	0,009	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,024	0,026	0,028	0,030	0,032	0,034	0,036	0,038

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

7,58,751011,2512,513,751516,2517,518,752021,2522,523,752527,53032,53537,54042,5	0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,0450,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,0530,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,0600,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,0680,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,0750,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,0830,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,0900,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,0980,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,1050,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,1130,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,1200,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128
0,034	0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135
0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,1430,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,1500,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,1650,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,1800,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,1950,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,2100,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,2250,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,2400,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-2 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-2:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30	35		40		45		50		55		60		65		70		75		80		85		90	95	100
5	0,003	0,004	0,004		0,005		0,005		0,006		0,007		0,007		0,008		0,008		0,009		0,010		0,010		0,011	0,011	0,012
6,25	0,004	0,005	0,005		0,006		0,007		0,008		0,008		0,009		0,010		0,011		0,011		0,012		0,013		0,014	0,014	0,015
7,5	0,005	0,005	0,006		0,007		0,008		0,009		0,010		0,011		0,012		0,013		0,014		0,014		0,015		0,016	0,017	0,018
8,75	0,005	0,006	0,007		0,008		0,009		0,011		0,012		0,013		0,014		0,015		0,016		0,017		0,018		0,019	0,020	0,021
10	0,006	0,007	0,008		0,010		0,011		0,012		0,013		0,014		0,016		0,017		0,018		0,019		0,020		0,022	0,023	0,024
11,25	0,007	0,008	0,009		0,011		0,012		0,014		0,015		0,016		0,018		0,019		0,020		0,022		0,023		0,024	0,026	0,027
12,5	0,008	0,009	0,011		0,012		0,014		0,015		0,017		0,018		0,020		0,021		0,023		0,024		0,026		0,027	0,029	0,030
13,75	0,008	0,010	0,012		0,013		0,015		0,017		0,018		0,020		0,021		0,023		0,025		0,026		0,028		0,030	0,031	0,033
15	0,009	0,011	0,013		0,014		0,016		0,018		0,020		0,022		0,023		0,025		0,027		0,029		0,031		0,032	0,034	0,036
16,25	0,010	0,012	0,014		0,016		0,018		0,020		0,021		0,023		0,025		0,027		0,029		0,031		0,033		0,035	0,037	0,039
17,5	0,011	0,013	0,015		0,017		0,019		0,021		0,023		0,025		0,027		0,029		0,032		0,034		0,036		0,038	0,040	0,042
18,75	0,011	0,014	0,016		0,018		0,020		0,023		0,025		0,027		0,029		0,032		0,034		0,036		0,038		0,041	0,043	0,045
20	0,012	0,014	0,017		0,019		0,022		0,024		0,026		0,029		0,031		0,034		0,036		0,038		0,041		0,043	0,046	0,048
21,25	0,013	0,015	0,018		0,020		0,023		0,026		0,028		0,031		0,033		0,036		0,038		0,041		0,043		0,046	0,048	0,051
22,5	0,014	0,016	0,019		0,022		0,024		0,027		0,030		0,032		0,035		0,038		0,041		0,043		0,046		0,049	0,051	0,054
23,75	0,014	0,017	0,020		0,023		0,026		0,029		0,031		0,034		0,037		0,040		0,043		0,046		0,048		0,051	0,054	0,057
25	0,015	0,018	0,021		0,024		0,027		0,030		0,033		0,036		0,039		0,042		0,045		0,048		0,051		0,054	0,057	0,060
27,5	0,017	0,020	0,023		0,026		0,030		0,033		0,036		0,040		0,043		0,046		0,050		0,053		0,056		0,059	0,063	0,066
30	0,018	0,022	0,025		0,029		0,032		0,036		0,040		0,043		0,047		0,050		0,054		0,058		0,061		0,065	0,068	0,072
32,5	0,020	0,023	0,027		0,031		0,035		0,039		0,043		0,047		0,051		0,055		0,059		0,062		0,066		0,070	0,074	0,078
35	0,021	0,025	0,029		0,034		0,038		0,042		0,046		0,050		0,055		0,059		0,063		0,067		0,071		0,076	0,080	0,084
37,5	0,023	0,027	0,032		0,036		0,041		0,045		0,050		0,054		0,059		0,063		0,068		0,072		0,077		0,081	0,086	0,090
40	0,024	0,029	0,034		0,038		0,043		0,048		0,053		0,058		0,062		0,067		0,072		0,077		0,082		0,086	0,091	0,096
42,5	0,026	0,031	0,036		0,041		0,046		0,051		0,056		0,061		0,066		0,071		0,077		0,082		0,087		0,092	0,097	0,102

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-3 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 80 ng/kg mc./min. Tabela 1-3:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1012,51517,52022,52527,53032,53537,54042,54547,550556065707580	0,0040,0050,0060,0070,0080,0090,0110,0120,0130,0140,0150,0160,0170,0180,0190,0200,0210,0230,0250,0270,0290,032	0,0050,0060,0070,0080,0100,0110,0120,0130,0140,0160,0170,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0290,0310,0340,036	0,0050,0070,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0160,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0270,0300,0320,0350,0380,041	0,0060,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0240,0260,0270,0290,0300,0330,0360,0390,0420,045	0,0070,0080,0100,0120,0130,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0250,0260,0280,0300,0310,0330,0360,0400,0430,0460,050	0,0070,0090,0110,0130,0140,0160,0180,0200,0220,0230,0250,0270,0290,0310,0320,0340,0360,0400,0430,0470,0500,054	0,0080,0100,0120,0140,0160,0180,0200,0210,0230,0250,0270,0290,0310,0330,0350,0370,0390,0430,0470,0510,0550,059	0,0080,0110,0130,0150,0170,0190,0210,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0400,0420,0460,0500,0550,0590,063	0,0090,0110,0140,0160,0180,0200,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0410,0430,0450,0500,0540,0590,0630,068	0,0100,0120,0140,0170,0190,0220,0240,0260,0290,0310,0340,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0530,0580,0620,0670,072	0,0100,0130,0150,0180,0200,0230,0260,0280,0310,0330,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0510,0560,0610,0660,0710,077	0,0110,0140,0160,0190,0220,0240,0270,0300,0320,0350,0380,0410,0430,0460,0490,0510,0540,0590,0650,0700,0760,081	0,0110,0140,0170,0200,0230,0260,0290,0310,0340,0370,0400,0430,0460,0480,0510,0540,0570,0630,0680,0740,0800,086	0,0120,0150,0180,0210,0240,0270,0300,0330,0360,0390,0420,0450,0480,0510,0540,0570,0600,0660,0720,0780,0840,090
	0,034		0,038	0,043	0,048	0,053	0,058	0,062	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-4 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 155 ng/kg mc./min. Tabela 1-4: Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
50	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
55	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
60	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
65	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
70	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
75	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
80	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
85	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
90	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
95	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
100	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
105	0,022	0,025	0,028	0,032	0,035	0,038	0,041	0,044	0,047	0,050	0,054	0,057	0,060	0,063
110	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
115	0,024	0,028	0,031	0,035	0,038	0,041	0,045	0,048	0,052	0,055	0,059	0,062	0,066	0,069
120	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
125	0,026	0,030	0,034	0,038	0,041	0,045	0,049	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
130	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
135	0,028	0,032	0,036	0,041	0,045	0,049	0,053	0,057	0,061	0,065	0,069	0,073	0,077	0,081
140	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
145	0,030	0,035	0,039	0,044	0,048	0,052	0,057	0,061	0,065	0,070	0,074	0,078	0,083	0,087
150	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
155	0,033	0,037	0,042	0,047	0,051	0,056	0,060	0,065	0,070	0,074	0,079	0,084	0,088	0,093

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dawkowanie

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Choroba zarostowa żył płucnych.  Ciężka niewyrównana lewokomorowa niewydolność serca.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).  Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, uszkodzenie przewodu pokarmowego lub inny rodzaj krwawienia z przewodu pokarmowego.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.  Ciężkie arytmie.  Epizody naczyniowo-mózgowe (np. przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.  Jednoczesne podawanie z innymi prostanoidami.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie ogólne Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji przez dłuższy okres. W związku z tym należy dokładnie rozważyć zdolność pacjenta do zaakceptowania założonego na stałe cewnika i urządzenia do infuzji i wzięcia za nie odpowiedzialności. Zespół medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji (patrz punkt 4.2). Treprostynil jest silnym lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne, działającym ogólnoustrojowo i na naczynia płucne. U pacjentów wykazujących niskie systemowe ciśnienie tętnicze leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynoszące 85 mmHg lub mniej. Jeśli podczas leczenia treprostynilem u pacjenta wystąpi obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Należy przerwać leczenie, ponieważ choroba zarostowa żył płucnych jest przeciwwskazaniem do stosowania treprostynilu (patrz punkt 4.3). Zaleca się zachowanie ostrożności w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia przez hamowanie agregacji płytek krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Przerwanie leczenia Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Specjalne grupy pacjentów Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy prowadzić ostrożnie (patrz punkt 4.2). W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z możliwym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.2). Zawartość sodu Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 36,8 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 1 mg/ml, co odpowiada 1,8% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,3 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 2,5 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 39,1 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 5 mg/ml, co odpowiada 2% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,4 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 10 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Jednocześnie stosowane leki Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), np. gemfibrozylu, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Ze zwiększoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo częstszych działań niepożądanych związanych z podaniem treprostynilu. W związku z tym należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Ze zmniejszoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo zmniejszenia klinicznej skuteczności produktu leczniczego. W związku z tym należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z inhibitorami agregacji płytek , w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i inhibitorów agregacji płytek krwi, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych, może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne podawanie z substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP2C8) Gemfibrozyl i inne inhibitory CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferasiroks) lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Ryfampicyna i inne substancje indukujące CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Interakcje

Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się ryfampicynę lub ją odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Również inne substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Jednoczesne podawanie z bozentanem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie bozentan (250 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem. Jednoczesne podawanie z syldenafilem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie syldenafil (60 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i syldenafilem.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania treprostynilu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Treprostynil należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Treprostynil wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn na początku leczenia lub podczas dostosowywania dawki. Mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Oprócz działań miejscowych wynikających z podania treprostynilu w infuzji podskórnej, takich jak ból w miejscu infuzji i odczyn w miejscu infuzji, działania niepożądane wynikające ze stosowania treprostynilu są związane z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminami preferowanymi MedDRA w klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania poniższych działań niepożądanych są przedstawione zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układunerwowego	ból głowy	bardzo często
	zawroty głowy	często
Zaburzenia oka	obrzęk powiek	niezbyt często
Zaburzenia serca	rozszerzenie naczyń krwionośnych	bardzo często
	niedociśnienie tętnicze	często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często
	nudności	bardzo często
	niestrawność	niezbyt często
	wymioty	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
	świąd	niezbyt często
	wykwit	niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból szczęki	bardzo często
	ból mięśni, ból stawów	często
	ból kończyn	często
	ból pleców	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	ból w miejscu infuzji, odczyn w miejscu infuzji, krwawienie lubkrwiak	bardzo często
	obrzęk	często
	zaczerwienienie skóry	często
	zmniejszenie apetytu	niezbyt często
	zmęczenie	niezbyt często

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Przypadki krwawień Z powodu wpływu na agregację płytek krwi treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia, co zaobserwowano w postaci zwiększonej częstości krwawień z nosa i krwawień z przewodu pokarmowego (w tym krwawienia z żołądka i jelit, krwawienia z odbytu, krwawienia dziąseł i występowania smolistych stolców) w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP). Zdarzenia obserwowane w praktyce klinicznej: Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych u pacjentów z TNP podczas stosowania dopuszczonych do obrotu leków zawierających treprostynil w innych wskazaniach zgłaszano następujące zdarzenia. W związku z tym, że są one zgłaszane dobrowolnie dla populacji o nieznanej wielkości, nie można oszacować ich częstości. Zgłaszano następujące zdarzenia: zakażenie w miejscu infuzji, tworzenie się ropnia w miejscu infuzji, małopłytkowość oraz ból kości.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Działania niepożądane

Ponadto niezbyt często zgłaszano wysypki uogólnione, czasami plamiste lub grudkowe, oraz zapalenie tkanki łącznej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . *

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania treprostynilu obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania, powinni po konsultacji z lekarzem natychmiast zmniejszyć dawkę treprostynilu, w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ustąpienia objawów przedawkowania. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować pod względem nawrotu niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny Kod ATC: B01AC21 Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Powoduje bezpośrednie działanie rozszerzające naczyń w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym oraz hamuje agregację płytek krwi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym leczono łącznie 105 dorosłych pacjentów — mężczyzn (53,3%) i kobiet (46,7%) z nieoperacyjnym CTEPH lub trwałym albo nawracającym CTEPH po endarterektomii płucnej (wiek 18–88 lat, średnio 64 lata). Wymagane było występowanie u pacjentów CTEPH zaklasyfikowanego jako ciężkie, odpowiadające wynikowi testu 6-minutowego samodzielnego marszu (6MWT) między 150 m a 400 m oraz z klasyfikacją do III albo IV klasy czynnościowej według Światowej Organizacji Zdrowia / Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (WHO/NYHA).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów podzielono na dwie grupy leczenia treprostynilem (53 pacjentów otrzymujących większą dawkę i 52 pacjentów otrzymujących mniejszą dawkę leku we wlewie podskórnym łącznie przez 24 tygodnie) w opisany poniżej sposób. W grupie otrzymującej większą dawkę pacjentom podawano lek podskórnie za pomocą pompy infuzyjnej, stosując dawkę zwiększaną od około 1 do dawki docelowej wynoszącej około 30 ng/kg mc./min przez pierwsze 12 tygodni, a następnie 12 tygodni stabilnej perfuzji; w grupie otrzymującej mniejszą dawkę dawka docelowa wynosiła około 3 ng/kg mc./min z takim samym schematem dawkowania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności opierała się na indywidualnych różnicach pomiędzy wynikami 6MWT w punkcie początkowym i po 24 tygodniach. Treprostynil poprawił dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWT, wartość początkowa w porównaniu z wartością po 24 tygodniach leczenia) średnio o 45,43 m w grupie otrzymującej większą dawkę — w porównaniu z 3,83 m w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (p<0,05, ANCOVA).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności (dla dawki mniejszej i większej) po 24 tygodniach leczenia wykazały znaczną poprawę w odniesieniu do klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), parametrów hemodynamicznych (średni naczyniowy opór płucny, średnie tętnicze ciśnienie płucne, średni rzut serca i średni wskaźnik sercowy) oraz mediany pro-BNP (stężeń peptydu natriuretycznego typu B) na korzyść grupy otrzymującej większą dawkę. Nie zaobserwowano istotnych różnic między dwiema grupami badanymi w liczbie pacjentów z klinicznym pogorszeniem, definiowanym jako obniżenie 6MWD o 20% w stosunku do wartości początkowej, pogorszenie klasy czynnościowej według NYHA i (lub) hospitalizacja z powodu CTEPH z koniecznością dodatkowego leczenia swoistego dla nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Duża dawka treprostynilu nie powodowała stwierdzonych istotnych zmian w skali tolerancji wysiłku według Borga (mierzonej podczas 6MWT) ani w wyniku oceny jakości życia według kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja U ludzi stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenia treprostynilu w osoczu są proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji od 2,5 ng/kg mc./min do 125 ng/kg mc./min. Średni pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym wynosił od 1,32 do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji treprostynilu wynosiła od 1,11 do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wynosił od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klirens jest mniejszy u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m 2 pc.). W siedmiodniowym ciągłym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 do 15 ng/kg mc./min podawany w infuzji podskórnej stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o godzinie 1:00 i 10:00) i dwukrotnie wartości najmniejsze (odpowiednio o godzinie 7:00 i 16:00).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze. Eliminacja W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem treprostynilu znakowanego radioaktywnym węglem [ 14 C] 78,6% oraz 13,4% radioaktywnej dawki leku po podaniu podskórnym odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano występowania pojedynczego głównego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów stanowiących od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksylooktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. Jedynie 3,7% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego macierzystego leku w moczu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań in vitro wskazują na brak hamującego działania treprostynilu na wątrobowe izoenzymy mikrosomalne cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A) u ludzi. Ponadto podawanie treprostynilu nie miało indukującego wpływu na białka mikrosomalne wątroby, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub aktywność izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby treprostynil podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut charakteryzował się AUC 0-24 h , które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy nawet o 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku W analizie wieloczynnikowej wszystkich badań łącznie u pacjentów w grupie wiekowej ≥65 lat wystąpiło niewielkie zmniejszenie klirensu osoczowego treprostynilu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak większość publikacji dotyczyła albo zdrowych ochotników, albo pacjentów z TNP. Rzadko opisywano pacjentów z CTEPH. W żadnej z publikacji nie przeprowadzono stratyfikacji ze względu na wiek. Jako że w niewielu badaniach analizowano parametry farmakokinetyczne, ale w żadnym badaniu nie opisano ani wskazania CTEPH, ani danych farmakokinetycznych, brak jest informacji dotyczących farmakokinetyki treprostynilu u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwających 13 i 26 tygodni badaniach ciągłe podskórne infuzje treprostynilu sodowego powodowały działania niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk/rumień, opuchnięcia, ból/wrażliwość na dotyk). Obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u psów, którym podawano dawki ≥ 300 ng/kg mc./min. U zwierząt tych stwierdzono średnie stężenie treprostynilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 7,85 ng/ml. Takie wartości stężenia w osoczu można uzyskać u ludzi leczonych infuzjami treprostynilu w dawce > 50 ng/kg mc./min.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W związku z tym, że w przeprowadzonych badaniach dotyczących reprodukcji u szczurów nie odnotowano wystarczającej stałej ekspozycji na treprostynil w odniesieniu do jakiejkolwiek dawki badanej, badania te mogą być niewystarczające w odniesieniu do możliwego wpływu na płodność oraz rozwój prenatalny i postnatalny. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczego działania treprostynilu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po pierwszym otwarciu 30 dni Podczas stosowania w ciągłej infuzji podskórnej Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność gotowego do podania pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix podawanego podskórnie przez okres 72 godzin w temperaturze 37°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Okres i warunki przechowywania gotowego do podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w żółtą nasadkę. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w niebieską nasadkę. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w zieloną nasadkę. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w czerwoną nasadkę. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 2,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 1 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 36,8 mg (1,60 mmol) sodu. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 2,5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 25 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,3 mg (1,62 mmol) sodu. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 50 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 39,1 mg (1,70 mmol) sodu. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 100 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,4 mg (1,63 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Klarowny, bezbarwny do żółtawego roztwór, bez widocznych cząsteczek, o pH 6,0–7,2 i osmolalności między 253 a 284 mOsm/kg.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trepulmix jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów w III lub IV klasie czynnościowej (FC) według WHO oraz: - z nieoperacyjnym przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) lub - trwałym lub nawracającym CTEPH po leczeniu chirurgicznym w celu poprawy wydolności wysiłkowej.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Trepulmix powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Dawkowanie Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawki Szybkość infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza w przyrostach do 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie do 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie i pod nadzorem lekarza w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, przy której objawy choroby się zmniejszają i która jest tolerowana przez pacjenta.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

W fazie kontrolnej badania klinicznego u pacjentów z CTEPH średnia dawka po 12 miesiącach wynosiła 31 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach — 33 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach — 39 ng/kg mc./min. Dawki maksymalne obserwowane w badaniu klinicznym wynosiły odpowiednio 52 ng/kg mc./min, 54 ng/kg mc./min i 50 ng/kg mc./min. Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” objawów przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Optymalna strategia wznowienia infuzji treprostynilu powinna być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta przez wykwalifikowany personel medyczny.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

W większości przypadków po przerwie trwającej do 4 godzin można ponownie rozpocząć infuzję treprostynilu z taką samą szybkością podawania dawki; w przypadku przerw trwających do 24 godzin może być konieczne zmniejszenie dawki do 50% ostatniej dawki, a następnie zwiększanie dawki w celu ustalenia dawki skutecznej klinicznie. W przypadku dłuższych przerw może być konieczne ponowne dostosowanie dawki treprostynilu, z zastosowaniem jeszcze mniejszych szybkości przepływu. W każdym przypadku ponowne wprowadzenie treprostynilu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Początkową dawkę produktu Trepulmix należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min i tę dawkę należy ostrożnie, stopniowo zwiększać (patrz punkt 5.2). Stopniowe zwiększanie można ograniczyć do 0,625 ng/kg mc./min na każde zwiększenie dawki, ostateczna decyzja dotycząca zwiększania dawki należy do lekarza nadzorującego.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Należy pamiętać, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) stanowią przeciwwskazanie do stosowania treprostynilu, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma ustalonych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z ewentualnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Osoby w podeszłym wieku Brak danych farmakokinetycznych dotyczących treprostynilu u osób w podeszłym wieku. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku z powodu częstszego występowania zaburzeń czynności wątroby i (lub) nerek.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci otyli Leczenie u osób otyłych (masa ciała ≥ 30% powyżej idealnej masy ciała) należy rozpoczynać i zwiększać z zastosowaniem dawek obliczonych dla ich idealnej masy ciała. Więcej informacji, patrz punkt 5.2. Dzieci i młodzież Stosowanie treprostynilu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu do leczenia CTEPH. Sposób podawania Trepulmix jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy jest podawany w postaci nierozcieńczonej w ciągłym wlewie podskórnym za pomocą podskórnego cewnika z zastosowaniem przenośnej pompy infuzyjnej. Pracownik medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji. Wszyscy pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przygotowania zbiornika do infuzji treprostynilu oraz napełniania przewodu doprowadzającego infuzję i ich połączenia.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentowi należy udostępnić pisemne wskazówki producenta pompy lub specjalnie dostosowane porady przepisującego lekarza. Obejmuje to wymagane normalne czynności związane z podawaniem produktu leczniczego, porady dotyczące postępowania w przypadku zatkania i innych alarmów pompy oraz szczegółowe informacje, z kim należy się skontaktować w nagłych wypadkach. W celu uniknięcia przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji podskórnej w razie przypadkowej awarii sprzętu do podawania produktu leczniczego. Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podskórnego podawania nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix powinna spełniać następujące wymagania:  niewielki rozmiar i waga;  możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach co 0,002 ml/h lub mniejszych;  wyposażenie w alarmy informujące o zatkaniu, słabej baterii, błędach programowania i wadliwym działaniu silnika;  dokładność w granicach +/- 6% w stosunku do zaprogramowanej szybkości podawania;  napędzanie dodatnim ciśnieniem (tryb ciągły lub pulsacyjny).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Zbiornik powinien być wykonany z polipropylenu albo szkła. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi i programowania pompy oraz podłączenia i obsługi zestawu do infuzji. Zalanie przewodu infuzyjnego, gdy jest on podłączony do pacjenta, może doprowadzić do przypadkowego przedawkowania. Więcej informacji dotyczących objawów i postępowania w przypadku przedawkowania, patrz punkt 4.9 tego dokumentu. Trepulmix jest dostępny w stężeniach 1; 2,5; 5 i 10 mg/ml. W przypadku infuzji podskórnej Trepulmix jest podawany bez dodatkowego rozcieńczania z szybkością infuzji podskórnej (ml/h) obliczoną na podstawie dawki dla pacjenta (ng/kg mc./min), jego masy ciała (kg) i stężenia na fiolkę (mg/ml) stosowanego produktu leczniczego Trepulmix. Podczas stosowania można podawać jeden zbiornik (strzykawkę) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix do 72 godzin w 37°C.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej oblicza się według poniższego wzoru: Szybkość Dawka x Masa ciała x 0,00006* infuzji podskórnej (ml/h)        (ng/kg mc./min)                        (kg)                   = Stężenie produktu leczniczego Trepulmix w fiolce (mg/ml) *Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng W celu uniknięcia błędów w obliczeniach, wynikających ze skomplikowanego wzoru, zalecane jest korzystanie z poniższych tabel z obliczonymi dawkami. Dla każdej mocy produktu leczniczego dostępna jest jedna tabela z obliczoną dawką. Przykładowe obliczenia dla infuzji podskórnej są następujące: Przykład 1 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, a zalecana dawka początkowa to 1,25 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 1 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej(ml/h)	=	1,25ng/kg  mc./min	x	60  kg	x	0,00006	= 0,005 ml/h
	1 mg/ml

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Przykład 2 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i u którego stosowana jest dawka 40 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 5 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej(ml/h)	40 ng/kg mc./min	x	65  kg	x	0,00006
=	5 mg/ml		= 0,031 ml/h

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 1-1 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-1:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1,25	0,002	0,002	0,003	0,003	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,005	0,006	0,006	0,006	0,007	0,007	0,008
2,5	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
3,75	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021	0,023
5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
6,25	0,009	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,024	0,026	0,028	0,030	0,032	0,034	0,036	0,038

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

7,58,751011,2512,513,751516,2517,518,752021,2522,523,752527,53032,53537,54042,5	0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,0450,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,0530,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,0600,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,0680,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,0750,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,0830,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,0900,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,0980,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,1050,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,1130,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,1200,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128
0,034	0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135
0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,1430,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,1500,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,1650,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,1800,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,1950,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,2100,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,2250,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,2400,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-2 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-2:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30	35		40		45		50		55		60		65		70		75		80		85		90	95	100
5	0,003	0,004	0,004		0,005		0,005		0,006		0,007		0,007		0,008		0,008		0,009		0,010		0,010		0,011	0,011	0,012
6,25	0,004	0,005	0,005		0,006		0,007		0,008		0,008		0,009		0,010		0,011		0,011		0,012		0,013		0,014	0,014	0,015
7,5	0,005	0,005	0,006		0,007		0,008		0,009		0,010		0,011		0,012		0,013		0,014		0,014		0,015		0,016	0,017	0,018
8,75	0,005	0,006	0,007		0,008		0,009		0,011		0,012		0,013		0,014		0,015		0,016		0,017		0,018		0,019	0,020	0,021
10	0,006	0,007	0,008		0,010		0,011		0,012		0,013		0,014		0,016		0,017		0,018		0,019		0,020		0,022	0,023	0,024
11,25	0,007	0,008	0,009		0,011		0,012		0,014		0,015		0,016		0,018		0,019		0,020		0,022		0,023		0,024	0,026	0,027
12,5	0,008	0,009	0,011		0,012		0,014		0,015		0,017		0,018		0,020		0,021		0,023		0,024		0,026		0,027	0,029	0,030
13,75	0,008	0,010	0,012		0,013		0,015		0,017		0,018		0,020		0,021		0,023		0,025		0,026		0,028		0,030	0,031	0,033
15	0,009	0,011	0,013		0,014		0,016		0,018		0,020		0,022		0,023		0,025		0,027		0,029		0,031		0,032	0,034	0,036
16,25	0,010	0,012	0,014		0,016		0,018		0,020		0,021		0,023		0,025		0,027		0,029		0,031		0,033		0,035	0,037	0,039
17,5	0,011	0,013	0,015		0,017		0,019		0,021		0,023		0,025		0,027		0,029		0,032		0,034		0,036		0,038	0,040	0,042
18,75	0,011	0,014	0,016		0,018		0,020		0,023		0,025		0,027		0,029		0,032		0,034		0,036		0,038		0,041	0,043	0,045
20	0,012	0,014	0,017		0,019		0,022		0,024		0,026		0,029		0,031		0,034		0,036		0,038		0,041		0,043	0,046	0,048
21,25	0,013	0,015	0,018		0,020		0,023		0,026		0,028		0,031		0,033		0,036		0,038		0,041		0,043		0,046	0,048	0,051
22,5	0,014	0,016	0,019		0,022		0,024		0,027		0,030		0,032		0,035		0,038		0,041		0,043		0,046		0,049	0,051	0,054
23,75	0,014	0,017	0,020		0,023		0,026		0,029		0,031		0,034		0,037		0,040		0,043		0,046		0,048		0,051	0,054	0,057
25	0,015	0,018	0,021		0,024		0,027		0,030		0,033		0,036		0,039		0,042		0,045		0,048		0,051		0,054	0,057	0,060
27,5	0,017	0,020	0,023		0,026		0,030		0,033		0,036		0,040		0,043		0,046		0,050		0,053		0,056		0,059	0,063	0,066
30	0,018	0,022	0,025		0,029		0,032		0,036		0,040		0,043		0,047		0,050		0,054		0,058		0,061		0,065	0,068	0,072
32,5	0,020	0,023	0,027		0,031		0,035		0,039		0,043		0,047		0,051		0,055		0,059		0,062		0,066		0,070	0,074	0,078
35	0,021	0,025	0,029		0,034		0,038		0,042		0,046		0,050		0,055		0,059		0,063		0,067		0,071		0,076	0,080	0,084
37,5	0,023	0,027	0,032		0,036		0,041		0,045		0,050		0,054		0,059		0,063		0,068		0,072		0,077		0,081	0,086	0,090
40	0,024	0,029	0,034		0,038		0,043		0,048		0,053		0,058		0,062		0,067		0,072		0,077		0,082		0,086	0,091	0,096
42,5	0,026	0,031	0,036		0,041		0,046		0,051		0,056		0,061		0,066		0,071		0,077		0,082		0,087		0,092	0,097	0,102

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-3 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 80 ng/kg mc./min. Tabela 1-3:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1012,51517,52022,52527,53032,53537,54042,54547,550556065707580	0,0040,0050,0060,0070,0080,0090,0110,0120,0130,0140,0150,0160,0170,0180,0190,0200,0210,0230,0250,0270,0290,032	0,0050,0060,0070,0080,0100,0110,0120,0130,0140,0160,0170,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0290,0310,0340,036	0,0050,0070,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0160,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0270,0300,0320,0350,0380,041	0,0060,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0240,0260,0270,0290,0300,0330,0360,0390,0420,045	0,0070,0080,0100,0120,0130,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0250,0260,0280,0300,0310,0330,0360,0400,0430,0460,050	0,0070,0090,0110,0130,0140,0160,0180,0200,0220,0230,0250,0270,0290,0310,0320,0340,0360,0400,0430,0470,0500,054	0,0080,0100,0120,0140,0160,0180,0200,0210,0230,0250,0270,0290,0310,0330,0350,0370,0390,0430,0470,0510,0550,059	0,0080,0110,0130,0150,0170,0190,0210,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0400,0420,0460,0500,0550,0590,063	0,0090,0110,0140,0160,0180,0200,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0410,0430,0450,0500,0540,0590,0630,068	0,0100,0120,0140,0170,0190,0220,0240,0260,0290,0310,0340,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0530,0580,0620,0670,072	0,0100,0130,0150,0180,0200,0230,0260,0280,0310,0330,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0510,0560,0610,0660,0710,077	0,0110,0140,0160,0190,0220,0240,0270,0300,0320,0350,0380,0410,0430,0460,0490,0510,0540,0590,0650,0700,0760,081	0,0110,0140,0170,0200,0230,0260,0290,0310,0340,0370,0400,0430,0460,0480,0510,0540,0570,0630,0680,0740,0800,086	0,0120,0150,0180,0210,0240,0270,0300,0330,0360,0390,0420,0450,0480,0510,0540,0570,0600,0660,0720,0780,0840,090
	0,034		0,038	0,043	0,048	0,053	0,058	0,062	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-4 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 155 ng/kg mc./min. Tabela 1-4: Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
50	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
55	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
60	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
65	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
70	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
75	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
80	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
85	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
90	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
95	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
100	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
105	0,022	0,025	0,028	0,032	0,035	0,038	0,041	0,044	0,047	0,050	0,054	0,057	0,060	0,063
110	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
115	0,024	0,028	0,031	0,035	0,038	0,041	0,045	0,048	0,052	0,055	0,059	0,062	0,066	0,069
120	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
125	0,026	0,030	0,034	0,038	0,041	0,045	0,049	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
130	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
135	0,028	0,032	0,036	0,041	0,045	0,049	0,053	0,057	0,061	0,065	0,069	0,073	0,077	0,081
140	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
145	0,030	0,035	0,039	0,044	0,048	0,052	0,057	0,061	0,065	0,070	0,074	0,078	0,083	0,087
150	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
155	0,033	0,037	0,042	0,047	0,051	0,056	0,060	0,065	0,070	0,074	0,079	0,084	0,088	0,093

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Choroba zarostowa żył płucnych.  Ciężka niewyrównana lewokomorowa niewydolność serca.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).  Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, uszkodzenie przewodu pokarmowego lub inny rodzaj krwawienia z przewodu pokarmowego.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.  Ciężkie arytmie.  Epizody naczyniowo-mózgowe (np. przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.  Jednoczesne podawanie z innymi prostanoidami.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie ogólne Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji przez dłuższy okres. W związku z tym należy dokładnie rozważyć zdolność pacjenta do zaakceptowania założonego na stałe cewnika i urządzenia do infuzji i wzięcia za nie odpowiedzialności. Zespół medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji (patrz punkt 4.2). Treprostynil jest silnym lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne, działającym ogólnoustrojowo i na naczynia płucne. U pacjentów wykazujących niskie systemowe ciśnienie tętnicze leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynoszące 85 mmHg lub mniej. Jeśli podczas leczenia treprostynilem u pacjenta wystąpi obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Należy przerwać leczenie, ponieważ choroba zarostowa żył płucnych jest przeciwwskazaniem do stosowania treprostynilu (patrz punkt 4.3). Zaleca się zachowanie ostrożności w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia przez hamowanie agregacji płytek krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Przerwanie leczenia Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Specjalne grupy pacjentów Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy prowadzić ostrożnie (patrz punkt 4.2). W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z możliwym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.2). Zawartość sodu Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 36,8 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 1 mg/ml, co odpowiada 1,8% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,3 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 2,5 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 39,1 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 5 mg/ml, co odpowiada 2% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,4 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 10 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Jednocześnie stosowane leki Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), np. gemfibrozylu, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Ze zwiększoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo częstszych działań niepożądanych związanych z podaniem treprostynilu. W związku z tym należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Ze zmniejszoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo zmniejszenia klinicznej skuteczności produktu leczniczego. W związku z tym należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z inhibitorami agregacji płytek , w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i inhibitorów agregacji płytek krwi, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych, może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne podawanie z substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP2C8) Gemfibrozyl i inne inhibitory CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferasiroks) lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Ryfampicyna i inne substancje indukujące CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się ryfampicynę lub ją odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Również inne substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Jednoczesne podawanie z bozentanem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie bozentan (250 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem. Jednoczesne podawanie z syldenafilem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie syldenafil (60 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i syldenafilem.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania treprostynilu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Treprostynil należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Treprostynil wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn na początku leczenia lub podczas dostosowywania dawki. Mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Oprócz działań miejscowych wynikających z podania treprostynilu w infuzji podskórnej, takich jak ból w miejscu infuzji i odczyn w miejscu infuzji, działania niepożądane wynikające ze stosowania treprostynilu są związane z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminami preferowanymi MedDRA w klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania poniższych działań niepożądanych są przedstawione zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układunerwowego	ból głowy	bardzo często
	zawroty głowy	często
Zaburzenia oka	obrzęk powiek	niezbyt często
Zaburzenia serca	rozszerzenie naczyń krwionośnych	bardzo często
	niedociśnienie tętnicze	często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często
	nudności	bardzo często
	niestrawność	niezbyt często
	wymioty	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
	świąd	niezbyt często
	wykwit	niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból szczęki	bardzo często
	ból mięśni, ból stawów	często
	ból kończyn	często
	ból pleców	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	ból w miejscu infuzji, odczyn w miejscu infuzji, krwawienie lubkrwiak	bardzo często
	obrzęk	często
	zaczerwienienie skóry	często
	zmniejszenie apetytu	niezbyt często
	zmęczenie	niezbyt często

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Przypadki krwawień Z powodu wpływu na agregację płytek krwi treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia, co zaobserwowano w postaci zwiększonej częstości krwawień z nosa i krwawień z przewodu pokarmowego (w tym krwawienia z żołądka i jelit, krwawienia z odbytu, krwawienia dziąseł i występowania smolistych stolców) w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP). Zdarzenia obserwowane w praktyce klinicznej: Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych u pacjentów z TNP podczas stosowania dopuszczonych do obrotu leków zawierających treprostynil w innych wskazaniach zgłaszano następujące zdarzenia. W związku z tym, że są one zgłaszane dobrowolnie dla populacji o nieznanej wielkości, nie można oszacować ich częstości. Zgłaszano następujące zdarzenia: zakażenie w miejscu infuzji, tworzenie się ropnia w miejscu infuzji, małopłytkowość oraz ból kości.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Ponadto niezbyt często zgłaszano wysypki uogólnione, czasami plamiste lub grudkowe, oraz zapalenie tkanki łącznej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . *

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania treprostynilu obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania, powinni po konsultacji z lekarzem natychmiast zmniejszyć dawkę treprostynilu, w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ustąpienia objawów przedawkowania. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować pod względem nawrotu niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny Kod ATC: B01AC21 Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Powoduje bezpośrednie działanie rozszerzające naczyń w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym oraz hamuje agregację płytek krwi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym leczono łącznie 105 dorosłych pacjentów — mężczyzn (53,3%) i kobiet (46,7%) z nieoperacyjnym CTEPH lub trwałym albo nawracającym CTEPH po endarterektomii płucnej (wiek 18–88 lat, średnio 64 lata). Wymagane było występowanie u pacjentów CTEPH zaklasyfikowanego jako ciężkie, odpowiadające wynikowi testu 6-minutowego samodzielnego marszu (6MWT) między 150 m a 400 m oraz z klasyfikacją do III albo IV klasy czynnościowej według Światowej Organizacji Zdrowia / Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (WHO/NYHA).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów podzielono na dwie grupy leczenia treprostynilem (53 pacjentów otrzymujących większą dawkę i 52 pacjentów otrzymujących mniejszą dawkę leku we wlewie podskórnym łącznie przez 24 tygodnie) w opisany poniżej sposób. W grupie otrzymującej większą dawkę pacjentom podawano lek podskórnie za pomocą pompy infuzyjnej, stosując dawkę zwiększaną od około 1 do dawki docelowej wynoszącej około 30 ng/kg mc./min przez pierwsze 12 tygodni, a następnie 12 tygodni stabilnej perfuzji; w grupie otrzymującej mniejszą dawkę dawka docelowa wynosiła około 3 ng/kg mc./min z takim samym schematem dawkowania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności opierała się na indywidualnych różnicach pomiędzy wynikami 6MWT w punkcie początkowym i po 24 tygodniach. Treprostynil poprawił dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWT, wartość początkowa w porównaniu z wartością po 24 tygodniach leczenia) średnio o 45,43 m w grupie otrzymującej większą dawkę — w porównaniu z 3,83 m w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (p<0,05, ANCOVA).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności (dla dawki mniejszej i większej) po 24 tygodniach leczenia wykazały znaczną poprawę w odniesieniu do klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), parametrów hemodynamicznych (średni naczyniowy opór płucny, średnie tętnicze ciśnienie płucne, średni rzut serca i średni wskaźnik sercowy) oraz mediany pro-BNP (stężeń peptydu natriuretycznego typu B) na korzyść grupy otrzymującej większą dawkę. Nie zaobserwowano istotnych różnic między dwiema grupami badanymi w liczbie pacjentów z klinicznym pogorszeniem, definiowanym jako obniżenie 6MWD o 20% w stosunku do wartości początkowej, pogorszenie klasy czynnościowej według NYHA i (lub) hospitalizacja z powodu CTEPH z koniecznością dodatkowego leczenia swoistego dla nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Duża dawka treprostynilu nie powodowała stwierdzonych istotnych zmian w skali tolerancji wysiłku według Borga (mierzonej podczas 6MWT) ani w wyniku oceny jakości życia według kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja U ludzi stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenia treprostynilu w osoczu są proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji od 2,5 ng/kg mc./min do 125 ng/kg mc./min. Średni pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym wynosił od 1,32 do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji treprostynilu wynosiła od 1,11 do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wynosił od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klirens jest mniejszy u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m 2 pc.). W siedmiodniowym ciągłym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 do 15 ng/kg mc./min podawany w infuzji podskórnej stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o godzinie 1:00 i 10:00) i dwukrotnie wartości najmniejsze (odpowiednio o godzinie 7:00 i 16:00).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze. Eliminacja W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem treprostynilu znakowanego radioaktywnym węglem [ 14 C] 78,6% oraz 13,4% radioaktywnej dawki leku po podaniu podskórnym odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano występowania pojedynczego głównego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów stanowiących od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksylooktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. Jedynie 3,7% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego macierzystego leku w moczu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań in vitro wskazują na brak hamującego działania treprostynilu na wątrobowe izoenzymy mikrosomalne cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A) u ludzi. Ponadto podawanie treprostynilu nie miało indukującego wpływu na białka mikrosomalne wątroby, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub aktywność izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby treprostynil podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut charakteryzował się AUC 0-24 h , które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy nawet o 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku W analizie wieloczynnikowej wszystkich badań łącznie u pacjentów w grupie wiekowej ≥65 lat wystąpiło niewielkie zmniejszenie klirensu osoczowego treprostynilu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak większość publikacji dotyczyła albo zdrowych ochotników, albo pacjentów z TNP. Rzadko opisywano pacjentów z CTEPH. W żadnej z publikacji nie przeprowadzono stratyfikacji ze względu na wiek. Jako że w niewielu badaniach analizowano parametry farmakokinetyczne, ale w żadnym badaniu nie opisano ani wskazania CTEPH, ani danych farmakokinetycznych, brak jest informacji dotyczących farmakokinetyki treprostynilu u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwających 13 i 26 tygodni badaniach ciągłe podskórne infuzje treprostynilu sodowego powodowały działania niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk/rumień, opuchnięcia, ból/wrażliwość na dotyk). Obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u psów, którym podawano dawki ≥ 300 ng/kg mc./min. U zwierząt tych stwierdzono średnie stężenie treprostynilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 7,85 ng/ml. Takie wartości stężenia w osoczu można uzyskać u ludzi leczonych infuzjami treprostynilu w dawce > 50 ng/kg mc./min.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W związku z tym, że w przeprowadzonych badaniach dotyczących reprodukcji u szczurów nie odnotowano wystarczającej stałej ekspozycji na treprostynil w odniesieniu do jakiejkolwiek dawki badanej, badania te mogą być niewystarczające w odniesieniu do możliwego wpływu na płodność oraz rozwój prenatalny i postnatalny. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczego działania treprostynilu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po pierwszym otwarciu 30 dni Podczas stosowania w ciągłej infuzji podskórnej Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność gotowego do podania pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix podawanego podskórnie przez okres 72 godzin w temperaturze 37°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Okres i warunki przechowywania gotowego do podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w żółtą nasadkę. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w niebieską nasadkę. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w zieloną nasadkę. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w czerwoną nasadkę. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 1 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 36,8 mg (1,60 mmol) sodu. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 2,5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 25 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,3 mg (1,62 mmol) sodu. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 5 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 50 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 39,1 mg (1,70 mmol) sodu. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Jeden mililitr roztworu zawiera 10 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Każda fiolka roztworu o objętości 10 ml zawiera 100 mg treprostynilu (w postaci soli sodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 37,4 mg (1,63 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Klarowny, bezbarwny do żółtawego roztwór, bez widocznych cząsteczek, o pH 6,0–7,2 i osmolalności między 253 a 284 mOsm/kg.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trepulmix jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów w III lub IV klasie czynnościowej (FC) według WHO oraz: - z nieoperacyjnym przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) lub - trwałym lub nawracającym CTEPH po leczeniu chirurgicznym w celu poprawy wydolności wysiłkowej.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Trepulmix powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Dawkowanie Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość infuzji należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawki Szybkość infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza w przyrostach do 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie do 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie i pod nadzorem lekarza w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, przy której objawy choroby się zmniejszają i która jest tolerowana przez pacjenta.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W fazie kontrolnej badania klinicznego u pacjentów z CTEPH średnia dawka po 12 miesiącach wynosiła 31 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach — 33 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach — 39 ng/kg mc./min. Dawki maksymalne obserwowane w badaniu klinicznym wynosiły odpowiednio 52 ng/kg mc./min, 54 ng/kg mc./min i 50 ng/kg mc./min. Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” objawów przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Optymalna strategia wznowienia infuzji treprostynilu powinna być ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta przez wykwalifikowany personel medyczny.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W większości przypadków po przerwie trwającej do 4 godzin można ponownie rozpocząć infuzję treprostynilu z taką samą szybkością podawania dawki; w przypadku przerw trwających do 24 godzin może być konieczne zmniejszenie dawki do 50% ostatniej dawki, a następnie zwiększanie dawki w celu ustalenia dawki skutecznej klinicznie. W przypadku dłuższych przerw może być konieczne ponowne dostosowanie dawki treprostynilu, z zastosowaniem jeszcze mniejszych szybkości przepływu. W każdym przypadku ponowne wprowadzenie treprostynilu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Początkową dawkę produktu Trepulmix należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min i tę dawkę należy ostrożnie, stopniowo zwiększać (patrz punkt 5.2). Stopniowe zwiększanie można ograniczyć do 0,625 ng/kg mc./min na każde zwiększenie dawki, ostateczna decyzja dotycząca zwiększania dawki należy do lekarza nadzorującego.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Należy pamiętać, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) stanowią przeciwwskazanie do stosowania treprostynilu, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma ustalonych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z ewentualnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Osoby w podeszłym wieku Brak danych farmakokinetycznych dotyczących treprostynilu u osób w podeszłym wieku. Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku z powodu częstszego występowania zaburzeń czynności wątroby i (lub) nerek.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci otyli Leczenie u osób otyłych (masa ciała ≥ 30% powyżej idealnej masy ciała) należy rozpoczynać i zwiększać z zastosowaniem dawek obliczonych dla ich idealnej masy ciała. Więcej informacji, patrz punkt 5.2. Dzieci i młodzież Stosowanie treprostynilu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu do leczenia CTEPH. Sposób podawania Trepulmix jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy jest podawany w postaci nierozcieńczonej w ciągłym wlewie podskórnym za pomocą podskórnego cewnika z zastosowaniem przenośnej pompy infuzyjnej. Pracownik medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji. Wszyscy pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przygotowania zbiornika do infuzji treprostynilu oraz napełniania przewodu doprowadzającego infuzję i ich połączenia.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentowi należy udostępnić pisemne wskazówki producenta pompy lub specjalnie dostosowane porady przepisującego lekarza. Obejmuje to wymagane normalne czynności związane z podawaniem produktu leczniczego, porady dotyczące postępowania w przypadku zatkania i innych alarmów pompy oraz szczegółowe informacje, z kim należy się skontaktować w nagłych wypadkach. W celu uniknięcia przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji podskórnej w razie przypadkowej awarii sprzętu do podawania produktu leczniczego. Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podskórnego podawania nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix powinna spełniać następujące wymagania:  niewielki rozmiar i waga;  możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach co 0,002 ml/h lub mniejszych;  wyposażenie w alarmy informujące o zatkaniu, słabej baterii, błędach programowania i wadliwym działaniu silnika;  dokładność w granicach +/- 6% w stosunku do zaprogramowanej szybkości podawania;  napędzanie dodatnim ciśnieniem (tryb ciągły lub pulsacyjny).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zbiornik powinien być wykonany z polipropylenu albo szkła. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi i programowania pompy oraz podłączenia i obsługi zestawu do infuzji. Zalanie przewodu infuzyjnego, gdy jest on podłączony do pacjenta, może doprowadzić do przypadkowego przedawkowania. Więcej informacji dotyczących objawów i postępowania w przypadku przedawkowania, patrz punkt 4.9 tego dokumentu. Trepulmix jest dostępny w stężeniach 1; 2,5; 5 i 10 mg/ml. W przypadku infuzji podskórnej Trepulmix jest podawany bez dodatkowego rozcieńczania z szybkością infuzji podskórnej (ml/h) obliczoną na podstawie dawki dla pacjenta (ng/kg mc./min), jego masy ciała (kg) i stężenia na fiolkę (mg/ml) stosowanego produktu leczniczego Trepulmix. Podczas stosowania można podawać jeden zbiornik (strzykawkę) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix do 72 godzin w 37°C.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej oblicza się według poniższego wzoru: Szybkość Dawka x Masa ciała x 0,00006* infuzji podskórnej (ml/h)        (ng/kg mc./min)                        (kg)                   = Stężenie produktu leczniczego Trepulmix w fiolce (mg/ml) *Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng W celu uniknięcia błędów w obliczeniach, wynikających ze skomplikowanego wzoru, zalecane jest korzystanie z poniższych tabel z obliczonymi dawkami. Dla każdej mocy produktu leczniczego dostępna jest jedna tabela z obliczoną dawką. Przykładowe obliczenia dla infuzji podskórnej są następujące: Przykład 1 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, a zalecana dawka początkowa to 1,25 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 1 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej(ml/h)	=	1,25ng/kg  mc./min	x	60  kg	x	0,00006	= 0,005 ml/h
	1 mg/ml

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Przykład 2 : Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg i u którego stosowana jest dawka 40 ng/kg mc./min, z zastosowaniem fiolki produktu leczniczego Trepulmix o stężeniu 5 mg/ml, szybkość infuzji będzie obliczana w następujący sposób:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Szybkość infuzji podskórnej(ml/h)	40 ng/kg mc./min	x	65  kg	x	0,00006
=	5 mg/ml		= 0,031 ml/h

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 1-1 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-1:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1,25	0,002	0,002	0,003	0,003	0,003	0,004	0,004	0,005	0,005	0,005	0,006	0,006	0,006	0,007	0,007	0,008
2,5	0,004	0,005	0,005	0,006	0,007	0,008	0,008	0,009	0,010	0,011	0,011	0,012	0,013	0,014	0,014	0,015
3,75	0,006	0,007	0,008	0,009	0,010	0,011	0,012	0,014	0,015	0,016	0,017	0,018	0,019	0,020	0,021	0,023
5	0,008	0,009	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
6,25	0,009	0,011	0,013	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,024	0,026	0,028	0,030	0,032	0,034	0,036	0,038

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 1 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

7,58,751011,2512,513,751516,2517,518,752021,2522,523,752527,53032,53537,54042,5	0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,0450,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,0530,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,0600,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,0680,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,0750,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,0830,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,0900,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,0980,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,1050,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,1130,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,1200,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128
0,034	0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135
0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,1430,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,1500,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,1650,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,1800,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,1950,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,2100,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,2250,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,2400,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-2 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 42,5 ng/kg mc./min. Tabela 1-2:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawka (ng/kg mc./ min)	25	30	35		40		45		50		55		60		65		70		75		80		85		90	95	100
5	0,003	0,004	0,004		0,005		0,005		0,006		0,007		0,007		0,008		0,008		0,009		0,010		0,010		0,011	0,011	0,012
6,25	0,004	0,005	0,005		0,006		0,007		0,008		0,008		0,009		0,010		0,011		0,011		0,012		0,013		0,014	0,014	0,015
7,5	0,005	0,005	0,006		0,007		0,008		0,009		0,010		0,011		0,012		0,013		0,014		0,014		0,015		0,016	0,017	0,018
8,75	0,005	0,006	0,007		0,008		0,009		0,011		0,012		0,013		0,014		0,015		0,016		0,017		0,018		0,019	0,020	0,021
10	0,006	0,007	0,008		0,010		0,011		0,012		0,013		0,014		0,016		0,017		0,018		0,019		0,020		0,022	0,023	0,024
11,25	0,007	0,008	0,009		0,011		0,012		0,014		0,015		0,016		0,018		0,019		0,020		0,022		0,023		0,024	0,026	0,027
12,5	0,008	0,009	0,011		0,012		0,014		0,015		0,017		0,018		0,020		0,021		0,023		0,024		0,026		0,027	0,029	0,030
13,75	0,008	0,010	0,012		0,013		0,015		0,017		0,018		0,020		0,021		0,023		0,025		0,026		0,028		0,030	0,031	0,033
15	0,009	0,011	0,013		0,014		0,016		0,018		0,020		0,022		0,023		0,025		0,027		0,029		0,031		0,032	0,034	0,036
16,25	0,010	0,012	0,014		0,016		0,018		0,020		0,021		0,023		0,025		0,027		0,029		0,031		0,033		0,035	0,037	0,039
17,5	0,011	0,013	0,015		0,017		0,019		0,021		0,023		0,025		0,027		0,029		0,032		0,034		0,036		0,038	0,040	0,042
18,75	0,011	0,014	0,016		0,018		0,020		0,023		0,025		0,027		0,029		0,032		0,034		0,036		0,038		0,041	0,043	0,045
20	0,012	0,014	0,017		0,019		0,022		0,024		0,026		0,029		0,031		0,034		0,036		0,038		0,041		0,043	0,046	0,048
21,25	0,013	0,015	0,018		0,020		0,023		0,026		0,028		0,031		0,033		0,036		0,038		0,041		0,043		0,046	0,048	0,051
22,5	0,014	0,016	0,019		0,022		0,024		0,027		0,030		0,032		0,035		0,038		0,041		0,043		0,046		0,049	0,051	0,054
23,75	0,014	0,017	0,020		0,023		0,026		0,029		0,031		0,034		0,037		0,040		0,043		0,046		0,048		0,051	0,054	0,057
25	0,015	0,018	0,021		0,024		0,027		0,030		0,033		0,036		0,039		0,042		0,045		0,048		0,051		0,054	0,057	0,060
27,5	0,017	0,020	0,023		0,026		0,030		0,033		0,036		0,040		0,043		0,046		0,050		0,053		0,056		0,059	0,063	0,066
30	0,018	0,022	0,025		0,029		0,032		0,036		0,040		0,043		0,047		0,050		0,054		0,058		0,061		0,065	0,068	0,072
32,5	0,020	0,023	0,027		0,031		0,035		0,039		0,043		0,047		0,051		0,055		0,059		0,062		0,066		0,070	0,074	0,078
35	0,021	0,025	0,029		0,034		0,038		0,042		0,046		0,050		0,055		0,059		0,063		0,067		0,071		0,076	0,080	0,084
37,5	0,023	0,027	0,032		0,036		0,041		0,045		0,050		0,054		0,059		0,063		0,068		0,072		0,077		0,081	0,086	0,090
40	0,024	0,029	0,034		0,038		0,043		0,048		0,053		0,058		0,062		0,067		0,072		0,077		0,082		0,086	0,091	0,096
42,5	0,026	0,031	0,036		0,041		0,046		0,051		0,056		0,061		0,066		0,071		0,077		0,082		0,087		0,092	0,097	0,102

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 2,5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-3 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 80 ng/kg mc./min. Tabela 1-3:

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
1012,51517,52022,52527,53032,53537,54042,54547,550556065707580	0,0040,0050,0060,0070,0080,0090,0110,0120,0130,0140,0150,0160,0170,0180,0190,0200,0210,0230,0250,0270,0290,032	0,0050,0060,0070,0080,0100,0110,0120,0130,0140,0160,0170,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0290,0310,0340,036	0,0050,0070,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0160,0180,0190,0200,0220,0230,0240,0260,0270,0300,0320,0350,0380,041	0,0060,0080,0090,0110,0120,0140,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0240,0260,0270,0290,0300,0330,0360,0390,0420,045	0,0070,0080,0100,0120,0130,0150,0170,0180,0200,0210,0230,0250,0260,0280,0300,0310,0330,0360,0400,0430,0460,050	0,0070,0090,0110,0130,0140,0160,0180,0200,0220,0230,0250,0270,0290,0310,0320,0340,0360,0400,0430,0470,0500,054	0,0080,0100,0120,0140,0160,0180,0200,0210,0230,0250,0270,0290,0310,0330,0350,0370,0390,0430,0470,0510,0550,059	0,0080,0110,0130,0150,0170,0190,0210,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0400,0420,0460,0500,0550,0590,063	0,0090,0110,0140,0160,0180,0200,0230,0250,0270,0290,0320,0340,0360,0380,0410,0430,0450,0500,0540,0590,0630,068	0,0100,0120,0140,0170,0190,0220,0240,0260,0290,0310,0340,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0530,0580,0620,0670,072	0,0100,0130,0150,0180,0200,0230,0260,0280,0310,0330,0360,0380,0410,0430,0460,0480,0510,0560,0610,0660,0710,077	0,0110,0140,0160,0190,0220,0240,0270,0300,0320,0350,0380,0410,0430,0460,0490,0510,0540,0590,0650,0700,0760,081	0,0110,0140,0170,0200,0230,0260,0290,0310,0340,0370,0400,0430,0460,0480,0510,0540,0570,0630,0680,0740,0800,086	0,0120,0150,0180,0210,0240,0270,0300,0330,0360,0390,0420,0450,0480,0510,0540,0570,0600,0660,0720,0780,0840,090
	0,034		0,038	0,043	0,048	0,053	0,058	0,062	0,067	0,072	0,077	0,082	0,086	0,091	0,096

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 5 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg) Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji, jaka jest możliwa za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni. Tabela 1-4 zawiera wskazówki dotyczące szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, dla dawek do 155 ng/kg mc./min. Tabela 1-4: Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Trepulmix 10 mg/ml Masa ciała pacjenta (kg)

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawka(ng/kg mc./ min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
50	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
55	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
60	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
65	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
70	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
75	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
80	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
85	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
90	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
95	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
100	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
105	0,022	0,025	0,028	0,032	0,035	0,038	0,041	0,044	0,047	0,050	0,054	0,057	0,060	0,063
110	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
115	0,024	0,028	0,031	0,035	0,038	0,041	0,045	0,048	0,052	0,055	0,059	0,062	0,066	0,069
120	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
125	0,026	0,030	0,034	0,038	0,041	0,045	0,049	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
130	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
135	0,028	0,032	0,036	0,041	0,045	0,049	0,053	0,057	0,061	0,065	0,069	0,073	0,077	0,081
140	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
145	0,030	0,035	0,039	0,044	0,048	0,052	0,057	0,061	0,065	0,070	0,074	0,078	0,083	0,087
150	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
155	0,033	0,037	0,042	0,047	0,051	0,056	0,060	0,065	0,070	0,074	0,079	0,084	0,088	0,093

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml zmienianej co trzy dni.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Choroba zarostowa żył płucnych.  Ciężka niewyrównana lewokomorowa niewydolność serca.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).  Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, uszkodzenie przewodu pokarmowego lub inny rodzaj krwawienia z przewodu pokarmowego.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.  Ciężkie arytmie.  Epizody naczyniowo-mózgowe (np. przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.  Jednoczesne podawanie z innymi prostanoidami.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie ogólne Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji przez dłuższy okres. W związku z tym należy dokładnie rozważyć zdolność pacjenta do zaakceptowania założonego na stałe cewnika i urządzenia do infuzji i wzięcia za nie odpowiedzialności. Zespół medyczny odpowiedzialny za leczenie musi upewnić się, że pacjent jest w pełni przeszkolony i ma kompetencje do korzystania z wybranego urządzenia do infuzji (patrz punkt 4.2). Treprostynil jest silnym lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne, działającym ogólnoustrojowo i na naczynia płucne. U pacjentów wykazujących niskie systemowe ciśnienie tętnicze leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynoszące 85 mmHg lub mniej. Jeśli podczas leczenia treprostynilem u pacjenta wystąpi obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Należy przerwać leczenie, ponieważ choroba zarostowa żył płucnych jest przeciwwskazaniem do stosowania treprostynilu (patrz punkt 4.3). Zaleca się zachowanie ostrożności w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia przez hamowanie agregacji płytek krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8). Przerwanie leczenia Nagłe odstawienie lub nagłe znaczne zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Specjalne grupy pacjentów Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek należy prowadzić ostrożnie (patrz punkt 4.2). W związku z tym, że treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie z moczem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, aby zapobiec szkodliwym następstwom związanym z możliwym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.2). Zawartość sodu Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 36,8 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 1 mg/ml, co odpowiada 1,8% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,3 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 2,5 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 39,1 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 5 mg/ml, co odpowiada 2% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji Produkt leczniczy zawiera 37,4 mg sodu w każdej fiolce 10 ml o stężeniu 10 mg/ml, co odpowiada 1,9% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Należy to uwzględnić u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Jednocześnie stosowane leki Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), np. gemfibrozylu, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Ze zwiększoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo częstszych działań niepożądanych związanych z podaniem treprostynilu. W związku z tym należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Ze zmniejszoną ekspozycją wiąże się prawdopodobieństwo zmniejszenia klinicznej skuteczności produktu leczniczego. W związku z tym należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z inhibitorami agregacji płytek , w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i inhibitorów agregacji płytek krwi, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych, może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne podawanie z substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP2C8) Gemfibrozyl i inne inhibitory CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP2C8), dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max , jak i AUC) na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferasiroks) lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Ryfampicyna i inne substancje indukujące CYP2C8 Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie diolaminę treprostynilu wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się ryfampicynę lub ją odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Również inne substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli po okresie dostosowania dawki u pacjenta do leczenia włącza się inhibitor CYP2C8 lub go odstawia, należy rozważyć dostosowanie dawki treprostynilu. Jednoczesne podawanie z bozentanem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie bozentan (250 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem. Jednoczesne podawanie z syldenafilem W badaniu farmakokinetycznym z udziałem ludzi otrzymujących jednocześnie syldenafil (60 mg/dobę) i diolaminę treprostynilu (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i syldenafilem.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania treprostynilu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Treprostynil należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Treprostynil wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn na początku leczenia lub podczas dostosowywania dawki. Mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Oprócz działań miejscowych wynikających z podania treprostynilu w infuzji podskórnej, takich jak ból w miejscu infuzji i odczyn w miejscu infuzji, działania niepożądane wynikające ze stosowania treprostynilu są związane z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminami preferowanymi MedDRA w klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania poniższych działań niepożądanych są przedstawione zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układunerwowego	ból głowy	bardzo często
	zawroty głowy	często
Zaburzenia oka	obrzęk powiek	niezbyt często
Zaburzenia serca	rozszerzenie naczyń krwionośnych	bardzo często
	niedociśnienie tętnicze	często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często
	nudności	bardzo często
	niestrawność	niezbyt często
	wymioty	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
	świąd	niezbyt często
	wykwit	niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból szczęki	bardzo często
	ból mięśni, ból stawów	często
	ból kończyn	często
	ból pleców	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	ból w miejscu infuzji, odczyn w miejscu infuzji, krwawienie lubkrwiak	bardzo często
	obrzęk	często
	zaczerwienienie skóry	często
	zmniejszenie apetytu	niezbyt często
	zmęczenie	niezbyt często

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Przypadki krwawień Z powodu wpływu na agregację płytek krwi treprostynil może zwiększać ryzyko krwawienia, co zaobserwowano w postaci zwiększonej częstości krwawień z nosa i krwawień z przewodu pokarmowego (w tym krwawienia z żołądka i jelit, krwawienia z odbytu, krwawienia dziąseł i występowania smolistych stolców) w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP). Zdarzenia obserwowane w praktyce klinicznej: Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych u pacjentów z TNP podczas stosowania dopuszczonych do obrotu leków zawierających treprostynil w innych wskazaniach zgłaszano następujące zdarzenia. W związku z tym, że są one zgłaszane dobrowolnie dla populacji o nieznanej wielkości, nie można oszacować ich częstości. Zgłaszano następujące zdarzenia: zakażenie w miejscu infuzji, tworzenie się ropnia w miejscu infuzji, małopłytkowość oraz ból kości.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Ponadto niezbyt często zgłaszano wysypki uogólnione, czasami plamiste lub grudkowe, oraz zapalenie tkanki łącznej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . *

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania treprostynilu obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania, powinni po konsultacji z lekarzem natychmiast zmniejszyć dawkę treprostynilu, w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ustąpienia objawów przedawkowania. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować pod względem nawrotu niepożądanych objawów. Nie jest znane antidotum.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny Kod ATC: B01AC21 Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny. Powoduje bezpośrednie działanie rozszerzające naczyń w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym oraz hamuje agregację płytek krwi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym leczono łącznie 105 dorosłych pacjentów — mężczyzn (53,3%) i kobiet (46,7%) z nieoperacyjnym CTEPH lub trwałym albo nawracającym CTEPH po endarterektomii płucnej (wiek 18–88 lat, średnio 64 lata). Wymagane było występowanie u pacjentów CTEPH zaklasyfikowanego jako ciężkie, odpowiadające wynikowi testu 6-minutowego samodzielnego marszu (6MWT) między 150 m a 400 m oraz z klasyfikacją do III albo IV klasy czynnościowej według Światowej Organizacji Zdrowia / Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (WHO/NYHA).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów podzielono na dwie grupy leczenia treprostynilem (53 pacjentów otrzymujących większą dawkę i 52 pacjentów otrzymujących mniejszą dawkę leku we wlewie podskórnym łącznie przez 24 tygodnie) w opisany poniżej sposób. W grupie otrzymującej większą dawkę pacjentom podawano lek podskórnie za pomocą pompy infuzyjnej, stosując dawkę zwiększaną od około 1 do dawki docelowej wynoszącej około 30 ng/kg mc./min przez pierwsze 12 tygodni, a następnie 12 tygodni stabilnej perfuzji; w grupie otrzymującej mniejszą dawkę dawka docelowa wynosiła około 3 ng/kg mc./min z takim samym schematem dawkowania. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności opierała się na indywidualnych różnicach pomiędzy wynikami 6MWT w punkcie początkowym i po 24 tygodniach. Treprostynil poprawił dystans w teście 6-minutowego marszu (6MWT, wartość początkowa w porównaniu z wartością po 24 tygodniach leczenia) średnio o 45,43 m w grupie otrzymującej większą dawkę — w porównaniu z 3,83 m w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (p<0,05, ANCOVA).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjne drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności (dla dawki mniejszej i większej) po 24 tygodniach leczenia wykazały znaczną poprawę w odniesieniu do klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), parametrów hemodynamicznych (średni naczyniowy opór płucny, średnie tętnicze ciśnienie płucne, średni rzut serca i średni wskaźnik sercowy) oraz mediany pro-BNP (stężeń peptydu natriuretycznego typu B) na korzyść grupy otrzymującej większą dawkę. Nie zaobserwowano istotnych różnic między dwiema grupami badanymi w liczbie pacjentów z klinicznym pogorszeniem, definiowanym jako obniżenie 6MWD o 20% w stosunku do wartości początkowej, pogorszenie klasy czynnościowej według NYHA i (lub) hospitalizacja z powodu CTEPH z koniecznością dodatkowego leczenia swoistego dla nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Duża dawka treprostynilu nie powodowała stwierdzonych istotnych zmian w skali tolerancji wysiłku według Borga (mierzonej podczas 6MWT) ani w wyniku oceny jakości życia według kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja U ludzi stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenia treprostynilu w osoczu są proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji od 2,5 ng/kg mc./min do 125 ng/kg mc./min. Średni pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu podskórnym wynosił od 1,32 do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie. Średnia objętość dystrybucji treprostynilu wynosiła od 1,11 do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wynosił od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klirens jest mniejszy u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m 2 pc.). W siedmiodniowym ciągłym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 do 15 ng/kg mc./min podawany w infuzji podskórnej stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o godzinie 1:00 i 10:00) i dwukrotnie wartości najmniejsze (odpowiednio o godzinie 7:00 i 16:00).

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze. Eliminacja W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem treprostynilu znakowanego radioaktywnym węglem [ 14 C] 78,6% oraz 13,4% radioaktywnej dawki leku po podaniu podskórnym odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano występowania pojedynczego głównego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów stanowiących od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksylooktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. Jedynie 3,7% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego macierzystego leku w moczu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań in vitro wskazują na brak hamującego działania treprostynilu na wątrobowe izoenzymy mikrosomalne cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A) u ludzi. Ponadto podawanie treprostynilu nie miało indukującego wpływu na białka mikrosomalne wątroby, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub aktywność izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby treprostynil podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut charakteryzował się AUC 0-24 h , które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy nawet o 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku W analizie wieloczynnikowej wszystkich badań łącznie u pacjentów w grupie wiekowej ≥65 lat wystąpiło niewielkie zmniejszenie klirensu osoczowego treprostynilu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak większość publikacji dotyczyła albo zdrowych ochotników, albo pacjentów z TNP. Rzadko opisywano pacjentów z CTEPH. W żadnej z publikacji nie przeprowadzono stratyfikacji ze względu na wiek. Jako że w niewielu badaniach analizowano parametry farmakokinetyczne, ale w żadnym badaniu nie opisano ani wskazania CTEPH, ani danych farmakokinetycznych, brak jest informacji dotyczących farmakokinetyki treprostynilu u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwających 13 i 26 tygodni badaniach ciągłe podskórne infuzje treprostynilu sodowego powodowały działania niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk/rumień, opuchnięcia, ból/wrażliwość na dotyk). Obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u psów, którym podawano dawki ≥ 300 ng/kg mc./min. U zwierząt tych stwierdzono średnie stężenie treprostynilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 7,85 ng/ml. Takie wartości stężenia w osoczu można uzyskać u ludzi leczonych infuzjami treprostynilu w dawce > 50 ng/kg mc./min.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W związku z tym, że w przeprowadzonych badaniach dotyczących reprodukcji u szczurów nie odnotowano wystarczającej stałej ekspozycji na treprostynil w odniesieniu do jakiejkolwiek dawki badanej, badania te mogą być niewystarczające w odniesieniu do możliwego wpływu na płodność oraz rozwój prenatalny i postnatalny. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny rakotwórczego działania treprostynilu.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny Metakrezol Sodu wodorotlenek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po pierwszym otwarciu 30 dni Podczas stosowania w ciągłej infuzji podskórnej Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność gotowego do podania pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu leczniczego Trepulmix podawanego podskórnie przez okres 72 godzin w temperaturze 37°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Okres i warunki przechowywania gotowego do podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Trepulmix 1 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w żółtą nasadkę. Trepulmix 2,5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w niebieską nasadkę. Trepulmix 5 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w zieloną nasadkę. Trepulmix 10 mg/ml roztwór do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 10 ml, zamknięta gumowym korkiem pokrytym teflonem i wyposażona w czerwoną nasadkę. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Trepulmix, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELETRI, 0,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji VELETRI, 1,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 0,531 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 0,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,1 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (0,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Każda fiolka zawiera 1,593 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 1,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,3 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (1,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Proszek w kolorze białym do białawego. pH rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu VELETRI: Tętnicze nadciśnienie płucne Hemodializa Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (samoistnego lub wrodzonego, a także związanego z chorobami tkanki łącznej) u pacjentów w klasie czynnościowej III-IV według WHO, w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania podczas hemodializy w sytuacjach nagłych, w których zastosowanie heparyny obarczone jest wysokim ryzykiem wywołania lub nasilenia krwawienia lub jeśli stosowanie heparyny jest przeciwwskazane z innych przyczyn (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest przeznaczony do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej. Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Zakres dawek w podawaniu krótkotrwałym Poniższą procedurę należy przeprowadzić w szpitalu wyposażonym we właściwy sprzęt do resuscytacji. W celu określenia szybkości długotrwałej infuzji należy dokonać oceny zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania leku przez obwodowe lub centralne dojście żylne. Infuzję należy rozpocząć od dawki 2 nanogramów/kg mc./min i zwiększać o 2 nanogramy/kg mc./min co 15 minut lub więcej, aż do uzyskania maksymalnego korzystnego efektu hemodynamicznego lub wystąpienia działania farmakologicznego ograniczającego dalsze zwiększanie dawki.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Jeśli stosowana początkowo dawka 2 nanogramy/kg mc./min nie jest tolerowana przez pacjenta, należy określić mniejszą tolerowaną przez pacjenta dawkę. Długotrwała ciągła infuzja Długotrwała ciągła infuzja produktu leczniczego VELETRI powinna być podawana przez centralny dostęp dożylny. Dopuszczalne jest czasowe podawanie poprzez obwodowe wkłucie żylne, przez czas niezbędny do założenia dostępu centralnego. Długotrwała infuzja powinna być rozpoczęta od dawki mniejszej o 4 nanogramy/kg mc./min od maksymalnej tolerowanej dawki, która została ustalona wcześniej, podczas określania zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania. Jeżeli maksymalna tolerowana dawka wynosi 5 nanogramów/kg mc./min lub mniej, długotrwałą infuzję należy rozpocząć od dawki 1 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawkowania Zmiany szybkości długotrwałej infuzji powinny być dokonywane w oparciu o utrzymywanie się, nasilenie bądź ponowne wystąpienie objawów tętniczego nadciśnienia płucnego, lub w oparciu o wystąpienie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem nadmiernych dawek produktu leczniczego VELETRI.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Generalnie należy oczekiwać, że zaistnieje konieczność zwiększenia dawki w porównaniu z dawką, którą podawano na początku długotrwałej infuzji. Należy rozważyć zwiększenie dawki, jeżeli objawy tętniczego nadciśnienia płucnego utrzymują się lub wystąpiły ponownie po początkowej poprawie. Szybkość infuzji należy zwiększać jednorazowo o 1 do 2 nanogramów/kg mc./min w odstępach czasu wystarczających dla oceny odpowiedzi klinicznej pacjenta; odstępy takie powinny wynosić co najmniej 15 minut. Po ustaleniu nowej szybkości infuzji należy obserwować pacjenta i monitorować jego ciśnienie krwi w pozycji stojącej i leżącej oraz częstość akcji serca przez kilka godzin, aby upewnić się, że nowa dawka jest tolerowana. W trakcie długotrwałej infuzji wystąpienie zależnych od dawki objawów farmakologicznych (podobnych do objawów obserwowanych w czasie krótkotrwałego podawania w celu określenia zakresu dawek) może wymagać zmniejszenia szybkości infuzji.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Jednakże objawy niepożądane mogą czasami ustąpić bez zmiany dawkowania. Dawkowanie powinno być zmniejszane stopniowo, o 2 nanogramy/kg mc./min, w odstępach 15-minutowych lub dłuższych, aż do ustąpienia objawów ograniczających dawkę. Należy unikać nagłego odstawienia produktu VELETRI lub gwałtownego, znacznego zmniejszenia szybkości infuzji z uwagi na ryzyko ostrego nawrotu objawów (efektu odbicia), który może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta (np. utrata świadomości, zapaść itp.) szybkość infuzji powinna być zmieniana wyłącznie na polecenie lekarza. Hemodializa Produkt VELETRI przeznaczony jest do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej albo bezpośrednio do przewodów doprowadzających krew do dializatora. U dorosłych za skuteczny uznano następujący schemat infuzji: Przed dializą: 4 nanogramy/kg mc./min dożylnie przez 15 min. Podczas dializy: 4 nanogramy/kg mc./min do wejścia tętniczego dializatora.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Infuzję należy przerwać jednocześnie z zakończeniem dializy. Zalecane dawkowanie podczas hemodializy może być zwiększone wyłącznie, jeśli jednocześnie uważnie monitorowane jest ciśnienie tętnicze krwi pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku Brak informacji na temat stosowania produktu leczniczego VELETRI u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas hemodializy lub w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Generalnie, w przypadku pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dobierać bardzo ostrożnie z uwagi na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek (w przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego) lub serca oraz ze względu na choroby towarzyszące lub stosowanie innych leków. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu VELETRI u dzieci. Sposób podawania Długotrwałe podawanie produktu VELETRI prowadzone jest drogą dożylną przez centralny cewnik żylny przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Pacjent musi być odpowiednio przeszkolony w zakresie wszystkich aspektów pielęgnacji centralnego cewnika żylnego, aseptycznego przygotowywania roztworu produktu VELETRI do infuzji dożylnej, jak również przygotowywania i wymiany zbiornika z lekiem w pompie infuzyjnej oraz zestawu do infuzji. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych odpowiednich materiałów, pomp ambulatoryjnych oraz instrukcji dotyczących podłączania systemów dostępu i.v., przeznaczonych do podawania produktu VELETRI, wymienione są w punkcie 6.6. Zmniejszenie ryzyka zakażenia krwi związanego z cewnikiem Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia podane poniżej oraz w punkcie 4.4, bowiem ich przestrzeganie może zmniejszyć ryzyko zakażeń krwi związanych z cewnikiem. Pielęgnacja centralnego cewnika żylnego i miejsca wyjścia cewnika powinna być zgodna z przyjętymi zasadami medycznymi.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Wolno stosować wyłącznie zestawy infuzyjne z przepływowym filtrem 0,22 mikrona, umieszczonym pomiędzy pompą infuzyjną, a centralnym cewnikiem żylnym. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polieterosulfonu. Zestaw do infuzji i filtr przepływowy muszą być wymieniane co 48 godzin lub częściej (patrz punkt 6.6). Przygotowanie roztworu produktu leczniczego VELETRI do podania dożylnego Roztwór po rekonstytucji należy skontrolować przed dalszym rozcieńczeniem. Nie wolno podawać produktu w razie stwierdzenia zmiany zabarwienia roztworu lub obecności cząstek stałych. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu VELETRI nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt VELETRI jest przeciwwskazany u pacjentów: ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z zastoinową niewydolnością serca spowodowaną ciężką dysfunkcją lewej komory. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wartość pH rozcieńczonego, gotowego do podania roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem, i wynosi od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3000 ng/ml. W związku z tym podawanie do żył obwodowych powinno być ograniczone do krótkiego okresu, z zastosowaniem małego stężenia. Z powodu wysokiego pH końcowego roztworu do infuzji podczas podawania leku należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć podania leku poza światło naczynia, co grozi uszkodzeniem otaczających tkanek. Produkt VELETRI jest lekiem silnie rozszerzającym naczynia krwionośne, zarówno krążenia płucnego jak i systemowego. Działanie leku na układ krążenia zanika w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Produkt VELETRI jest silnym inhibitorem agregacji płytek, dlatego należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, w szczególności u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi podczas podawania produktu leczniczego VELETRI, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję. W razie przedawkowania produktu, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi może być znaczne i może prowadzić do utraty świadomości (patrz punkt 4.9). Podczas podawania produktu leczniczego VELETRI należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca. Produkt VELETRI może spowodować zarówno spowolnienie jak i przyspieszenie rytmu serca. Uważa się, że zmiany te zależą zarówno od początkowej częstości akcji serca, jak i od szybkości infuzji produktu leczniczego VELETRI. Wpływ produktu leczniczego VELETRI na częstość akcji serca może być maskowany przez równoczesne stosowanie leków wpływających na odruchy sercowo-naczyniowe. Należy zachować wyjątkową ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową. Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy w surowicy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpuszczalnik nie zawiera żadnych środków konserwujących, dlatego fiolkę należy użyć tylko jeden raz, a następnie wyrzucić. Tętnicze nadciśnienie płucne U niektórych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w czasie krótkotrwałego podawania produktu w celu określenia zakresu dawek, dochodzi do wystąpienia obrzęku płuc, który może być związany z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc (patrz punkt 4.3). Należy unikać nagłego odstawienia leku lub przerwania infuzji, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać nawrót tętniczego nadciśnienia płucnego (efekt odbicia), prowadzący do zawrotów głowy, osłabienia, nasilonej duszności i mogący prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.2). Produkt VELETRI podawany jest w ciągłej infuzji przez założony na stałe centralny dostęp żylny, za pomocą małej przenośnej pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tym samym leczenie produktem VELETRI wymaga zaangażowania samego pacjenta w sterylne przygotowywanie leku, jego podawanie i dbałość o założony na stałe centralny dostęp żylny, jak również wymaga zapewnienia pacjentowi dostępu do intensywnej i nieustannej edukacji. Podczas przygotowywania leku i pielęgnacji dostępu żylnego należy stosować zasady aseptyki. Nawet krótka przerwa w podawaniu produktu VELETRI może spowodować gwałtowne, objawowe pogorszenie stanu pacjenta. Decyzję o podawaniu produktu VELETRI w tętniczym nadciśnieniu płucnym należy podejmować w oparciu o świadomość pacjenta, że istnieje duże prawdopodobieństwo konieczności leczenia produktem VELETRI przez długi czas, prawdopodobnie przez lata. Należy również wziąć pod uwagę zdolność pacjenta do zaakceptowania oraz do odpowiedniej pielęgnacji i obsługi założonego na stałe dostępu żylnego i pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemodializa Działanie produktu VELETRI obniżające ciśnienie tętnicze krwi może być nasilone przez zastosowanie buforu octanowego w płynie dializacyjnym podczas hemodializy. Podczas hemodializy z zastosowaniem produktu VELETRI należy upewnić się, że pojemność minutowa serca utrzymywana jest na poziomie zapewniającym niezmniejszony transport tlenu do tkanek obwodowych. Produkt VELETRI nie jest typowym lekiem przeciwkrzepliwym. Epoprostenol był z powodzeniem stosowany zamiast heparyny podczas hemodializy, jednakże w niewielkim odsetku dializ nastąpiło krzepnięcie krwi w obiegu dializatora, wymagające przerwania dializy. Podczas stosowania samego epoprostenolu, pomiary takich parametrów jak aktywowany czas krzepnięcia krwi, mogą być mało wiarygodne. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się standardowe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi u pacjentów, którzy podczas podawania produktu VELETRI otrzymują równocześnie leki przeciwkrzepliwe. Rozszerzające naczynia działanie produktu VELETRI może nasilać lub ulegać nasileniu przez równoczesne stosowanie innych produktów rozszerzających naczynia. Podobnie jak odnotowano w przypadku innych analogów prostaglandyn, produkt VELETRI może zmniejszać skuteczność trombolityczną tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) poprzez zwiększenie jego klirensu wątrobowego. W razie równoczesnego stosowania produktu VELETRI i NLPZ lub innych leków wpływających na agregację płytek, może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. U pacjentów otrzymujących digoksynę po rozpoczęciu stosowania produktu VELETRI może dojść do zwiększenia stężenia digoksyny, które – chociaż przemijające – może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów podatnych na toksyczne działanie digoksyny.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoprostenolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wobec braku alternatywnych leków epoprostenol może być stosowany u kobiet, które zdecydują się na kontynuację ciąży, pomimo znanego zagrożenia związanego z tętniczym nadciśnieniem płucnym w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy epoprostenol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem VELETRI należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu epoprostenolu na płodność u ludzi. Badania wpływu na reprodukcję na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tętnicze nadciśnienie płucne i leczenie tej choroby może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak danych dotyczących wpływu produktu VELETRI stosowanego podczas hemodializy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zdarzenia niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często ≥ 1/10 (≥ 10%); często ≥ 1/100 i < 1/10 (≥ 1% i < 10%); niezbyt często ≥ 1/1 000 i < 1/100 (≥ 0,1% i < 1%); rzadko ≥ 1/10 000 i < 1/1 000 (≥ 0,01% i < 0,1%); bardzo rzadko < 1/10 000 (< 0,01%) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Posocznica (przeważnie związana z systemem do podawania produktu VELETRI) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Zmniejszenie liczby płytek, krwawienie o różnej lokalizacji (np. płucne, z przewodu pokarmowego, z nosa, wewnątrzczaszkowe, pozabiegowe, zaotrzewnowe) Nieznana: Splenomegalia, hipersplenizm Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: Nadczynność tarczycy Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, nerwowość Bardzo rzadko: Pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Zaburzenia serca Często: Częstoskurcz Rzadko: Rzadkoskurcz Nieznana: Niewydolność serca ze zwiększoną pojemnością minutow?

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca na twarzy (widoczne nawet u znieczulonych pacjentów) Często: Niedociśnienie Bardzo rzadko: Bladość Nieznana: Wodobrzusze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana: Obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, wymioty, biegunka Często: Kolka brzuszna, niekiedy zgłaszana jako uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka Niezbyt często: Nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból szczęki Często: Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból (nieokreślony) Często: Ból w miejscu wstrzyknięcia*, ból w klatce piersiowej Rzadko: Miejscowe zakażenie* Bardzo rzadko: Rumień w okolicy wkłucia*, zatkanie długiego cewnika dożylnego*, męczliwość, ucisk w klatce piersiowej Badania diagnostyczne Nieznana: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi * Związane z systemem do podawania epoprostenolu 1 Odnotowano zakażenia związane z cewnikiem, wywołane przez mikroorganizmy nie zawsze uważane za patogeny (w tym mikrokoki).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Działania niepożądane

2 Odnotowano częstoskurcz w reakcji na podanie epoprostenolu w dawkach 5 nanogramów/kg mc./min i mniejszych. 3 Rzadkoskurcz, niekiedy z towarzyszącym niedociśnieniem ortostatycznym, występował u zdrowych ochotników przy podawaniu epoprostenolu w dawkach przekraczających 5 nanogramów/kg mc./min. Rzadkoskurcz związany ze znacznym zmniejszeniem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi wystąpił po podaniu dożylnym epoprostenolu w dawce odpowiadającej dawce 30 nanogramów/kg mc./min u zdrowych świadomych ochotników. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Głównym objawem przedawkowania będzie najprawdopodobniej niedociśnienie. Zasadniczo objawy obserwowane po przedawkowaniu produktu VELETRI odpowiadają nasilonym objawom działania farmakologicznego leku (tj. niedociśnieniu i jego powikłaniom). W razie przedawkowania należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. zwiększenie objętości osocza i(lub) modyfikację szybkości podawania leku przez pompę infuzyjną.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC09. Wartość pH produktu VELETRI jest większa niż pH innych produktów zawierających epoprostenol. W porównaniu z innymi rozcieńczonymi roztworami epoprostenolu, które buforowane są przy użyciu glicyny, produkt VELETRI zawiera argininę o mniejszej pojemności buforowej. W związku z tym wartość pH rozcieńczonego roztworu ma większy zakres. Wartość pH roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3 000 ng/ml. Badania opisane poniżej w podpunkcie „Rezultat działania farmakodynamicznego” dotyczą badań przeprowadzonych z użyciem roztworu epoprostenolu buforowanego glicyną i o wartości pH od 10,3 do 10,8 (Flolan).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Jednosodowa sól epoprostenolu, naturalnie występującej prostaglandyny produkowanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Epoprostenol jest najsilniejszym ze znanych inhibitorów agregacji płytek krwi. Jest także silnym lekiem rozszerzającym naczynia. Większość swych działań epoprostenol wywiera przez stymulację cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5’ adenozynomonofosforanu (cAMP). Podczas badania ludzkich płytek krwi została opisana sekwencja stymulacji cyklazy adenylowej i następującej po niej aktywacji fosfodiesterazy. Zwiększone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację jego usuwania, co ostatecznie prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi przez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależą zmiany kształtu płytek, agregacja i reakcje uwalniania.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że infuzja z szybkością 4 nanogramy/kg mc./min przez 30 minut nie ma istotnego wpływu na częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze krwi, chociaż po tej dawce może wystąpić zaczerwienienie twarzy. Tętnicze nadciśnienie płucne Stwierdzono, że dożylna infuzja epoprostenolu w czasie do 15 minut wywołuje zależne od dawki zwiększenie wskaźnika sercowego (ang. cardiac index – CI) i pojemności wyrzutowej (ang. stroke volume – SV) oraz zależne od dawki zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance – PVR), całkowitego oporu płucnego (ang. total pulmonary resistance – TPR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (ang. mean systemic arterial pressure – SAPm). Wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary artery pressure – PAPm) u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniem płucnym był zmienny i niewielki.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hemodializa Wpływ epoprostenolu na agregację płytek jest zależny od dawki po dożylnym podawaniu leku w dawkach od 2 do 16 ng/kg mc./min. Przy podawaniu epoprostenolu w dawkach równych bądź większych niż 4 ng/kg mc./min obserwuje się znaczące zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez adenozynodifosforan. Stwierdzono, że wpływ epoprostenolu na płytki krwi zanika po 2 godzinach od zakończenia infuzji. Parametry hemodynamiczne powracają do wartości sprzed podania leku w czasie 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji epoprostenolu w dawkach od 1 do 16 ng/kg mc./min. Epoprostenol w większych dawkach (20 ng/kg mc./min) rozprasza krążące agregaty płytek krwi i nawet dwukrotnie wydłuża czas krwawienia powierzchniowego. Epoprostenol zwiększa o około 50% aktywność przeciwkrzepliwą heparyny prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Tętnicze nadciśnienie płucne Długotrwałe stosowanie epoprostenolu w ciągłej infuzji u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym tętniczym nadciśnieniem płucnym oceniano w 2 prospektywnych badaniach prowadzonych metodą otwartą z randomizacją, trwających 8 i 12 tygodni (odpowiednio, N=25 i N=81), w których porównywano stosowanie epoprostenolu w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym z samym leczeniem konwencjonalnym. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne, leki moczopędne i digoksynę – u połowy do dwóch trzecich pacjentów; podawanie tlenu – u około połowy pacjentów. Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 2 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ wyniki tych dwóch badań były podobne, przedstawione zostały wyniki zbiorcze. Mediana wartości początkowych dla testu marszu 6-minutowego w obu badaniach wynosiła 301 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 266 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Wskaźniki poprawy w zakresie wskaźnika sercowego (0,33 wobec −0,12 l/min/m2), pojemności wyrzutowej (6,01 wobec −1,32 ml/skurcz), saturacji krwi tętniczej tlenem (1,62 wobec −0,85%), średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (−5,39 wobec 1,45 mmHg), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (−2,26 wobec 0,59 mmHg), całkowitego oporu płucnego (−4,52 wobec 1,41 jedn. Wooda), płucnego oporu naczyniowego (−3,60 wobec 1,27 jedn. Wooda) i układowego oporu naczyniowego (−4,31 wobec 0,18 jedn. Wooda) różniły się statystycznie pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali długookresowo epoprostenol, a pacjentami, którzy go nie otrzymywali.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie układowe ciśnienie tętnicze nie różniło się statystycznie znamiennie pomiędzy tymi dwoma grupami (−4,33 vs. −3,05 mmHg). Poprawa parametrów hemodynamicznych utrzymywała się podczas podawania epoprostenolu przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu prowadzonym metodą otwartą bez randomizacji. Statystycznie znamienną poprawę wydolności wysiłkowej (p=0,001), mierzonej w teście marszu 6-minutowego stwierdzono u pacjentów otrzymujących epoprostenol dożylnie w trybie ciągłym w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=52) przez 8 lub 12 tygodni w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (N=54) (zbiorcze wyniki w zakresie zmiany w stosunku do stanu początkowego po 8 i 12 tygodniach wyniosły – mediana: 49 wobec −4 metry; średnia: 55 wobec −4 metry). Poprawa występowała już w pierwszym tygodniu leczenia. Na końcu okresu leczenia w 12-tygodniowym badaniu stwierdzono poprawę przeżycia u pacjentów sklasyfikowanych do III i IV klasy wg NYHA.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne zmarło ośmiu z 40 pacjentów (20%), natomiast w grupie 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie nastąpił żaden zgon (p=0,003). Długotrwałą ciągłą infuzję epoprostenolu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) badano w prospektywnym badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, trwającym 12 tygodni, w którym porównywano stosowanie epoprostenolu w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=56) ze stosowaniem samego leczenia konwencjonalnego (N=55). Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 5 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; podawanie tlenu i leki moczopędne – u dwóch trzecich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 40% pacjentów i digoksynę – u jednej trzeciej pacjentów.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym kryterium końcowej oceny skuteczności była w tym badaniu poprawa wydolności w teście marszu 6-minutowego. Mediana wartości początkowych wynosiła 270 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 240 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Stwierdzono statystycznie znamienne zwiększenie wskaźnika sercowego (CI) oraz statystycznie znamienne zmniejszenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (RAPm), płucnego oporu naczyniowego (PVR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm) po 12 tygodniach leczenia u pacjentów otrzymujących długookresowo epoprostenol w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi tego leku.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z powodu niestabilności chemicznej, znacznej siły działania i krótkiego okresu półtrwania, nie opracowano precyzyjnej i właściwej metody oznaczania stężenia epoprostenolu w płynach biologicznych. Epoprostenol podany dożylnie ulega szybkiej dystrybucji z krwi do tkanek. W warunkach fizjologicznego pH i temperatury epoprostenol rozkłada się samoistnie do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa chociaż zachodzi również niewielki enzymatyczny rozkład do innych produktów. Po podaniu ludziom znakowanego radioaktywnie epoprostenolu wykryto co najmniej 16 metabolitów, z których 10 zostało zidentyfikowanych pod względem budowy chemicznej. W odróżnieniu od wielu innych prostaglandyn, epoprostenol nie jest metabolizowany w czasie przejścia przez krążenie płucne. Szacuje się, że okres półtrwania u ludzi (samoistny rozkład do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa) jest nie dłuższy niż 6 minut, a wyniki badań degradacji epoprostenolu w warunkach in vitro w pełnej ludzkiej krwi wskazują, że może osiągać wartości zaledwie 2-3 minut.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu ludziom znakowanego epoprostenolu wykrywano w moczu i kale dawkę promieniowania stanowiącą odpowiednio 82% i 4% podanej dawki.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze epoprostenolu.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Arginina Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu po rekonstytucji/rozcieńczonego roztworu do infuzji: Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Rozcieńczony roztwór powinien być przechowywany w pojemniku do podawania leku w celu ochrony przed światłem; może być przechowywany w takich warunkach przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu (przed rekonstytucją). Nie zamrażać. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia (patrz punkt 4.2, punkt 6.3 i punkt 6.6).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt VELETRI rozcieńczony do ostatecznego stężenia w pojemniku systemu do podawania leku zgodnie z instrukcją może być podawany w temperaturze pokojowej (25°C) natychmiast po rozcieńczeniu lub po przechowywaniu przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C, zgodnie z warunkami określonymi w Tabeli 2 w punkcie 6.6. Nie wystawiać całkowicie rozcieńczonego roztworu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka o poj. 10 ml z bezbarwnego szkła (typu I) zamknięta korkiem gumowym i aluminiową nakładką typu „flip-off” (z tarczą w białym kolorze w przypadku fiolek 0,5 mg oraz z tarczą w czerwonym kolorze w przypadku fiolek 1,5 mg). Wielkość opakowania: Tętnicze nadciśnienie płucne Dostępne są następujące dwa rodzaje opakowań do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. jedna fiolka z proszkiem 1,5 mg.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

Hemodializa Następujące opakowanie jest dostępne do stosowania w hemodializie: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odpowiednie pompy ambulatoryjne nadające się do podawania produktu VELETRI obejmują: CADD-Legacy 1 CADD-Legacy PLUS CADD-Solis VIP (zmienny profil infuzji) Produkowane przez firmę Smiths Medical. Stwierdzono, że następujące elementy wyposażenia pomp nadają się do podawania produktu VELETRI: Jednorazowy kasetowy pojemnik na lek CADD o pojemności 50 ml; 100 ml firmy Smiths Medical. Zestaw do infuzji CADD z przepływowym filtrem 0,2 mikrona (zestaw do infuzji CADD z męskim złączem luer, filtrem pęcherzyków powietrza 0,2 mikrona, zaciskiem i wbudowanym zaworem antylewarowym z męskim złączem luer) firmy Smiths Medical.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

Na podstawie dostępnych danych z badań wewnętrznych i instrukcji producenta dotyczących akcesoriów do stosowania, materiały do przygotowania i podawania, które mogą być kompatybilne, obejmują: Akryl Terpolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy (ABS) Poliwęglan Polieterosulfon Polipropylen Politetrafluoroetylen (PTFE) Poliuretan Chlorek poliwinylu (PVC) (plastyfikowany za pomocą DEHP) Silikon Nie wiadomo, czy politereftalan etylenu (PET) i glikol politereftalanu etylenu (PETG) są kompatybilne z produktem VELETRI, ponieważ materiały te nie były testowane z produktem VELETRI, dlatego nie zaleca się stosowania tych materiałów. Zaleca się, aby pompa infuzyjna nie była przenoszona w ciągłym kontakcie ze skórą, aby uniknąć zmian temperatury kasety. Podczas podłączania zestawu przedłużającego należy upewnić się, że w przestrzeni pomiędzy systemem dostępu i.v. a luer lock nie ma rozcieńczonego roztworu.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

Pierwsze krople pochodzące z zestawu przedłużającego należy dokładnie zetrzeć przed podłączeniem zestawu przedłużającego do systemu dostępu i.v. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stabilność roztworów produktu VELETRI jest uzależniona od wartości pH. Proszek do sporządzania roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany przy użyciu jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Do dalszego rozcieńczenia należy użyć tego samego rozcieńczalnika, który został użyty do rekonstytucji jałowego liofilizowanego proszku.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELETRI, 0,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji VELETRI, 1,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 0,531 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 0,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,1 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (0,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Każda fiolka zawiera 1,593 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 1,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,3 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (1,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Proszek w kolorze białym do białawego. pH rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu VELETRI: Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (samoistnego lub wrodzonego, a także związanego z chorobami tkanki łącznej) u pacjentów w klasie czynnościowej III-IV według WHO, w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Hemodializa Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania podczas hemodializy w sytuacjach nagłych, w których zastosowanie heparyny obarczone jest wysokim ryzykiem wywołania lub nasilenia krwawienia lub jeśli stosowanie heparyny jest przeciwwskazane z innych przyczyn (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest przeznaczony do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej. Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Zakres dawek w podawaniu krótkotrwałym Poniższą procedurę należy przeprowadzić w szpitalu wyposażonym we właściwy sprzęt do resuscytacji. W celu określenia szybkości długotrwałej infuzji należy dokonać oceny zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania leku przez obwodowe lub centralne dojście żylne. Infuzję należy rozpocząć od dawki 2 nanogramów/kg mc./min i zwiększać o 2 nanogramy/kg mc./min co 15 minut lub więcej, aż do uzyskania maksymalnego korzystnego efektu hemodynamicznego lub wystąpienia działania farmakologicznego ograniczającego dalsze zwiększanie dawki.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Jeśli stosowana początkowo dawka 2 nanogramy/kg mc./min nie jest tolerowana przez pacjenta, należy określić mniejszą tolerowaną przez pacjenta dawkę. Długotrwała ciągła infuzja Długotrwała ciągła infuzja produktu leczniczego VELETRI powinna być podawana przez centralny dostęp dożylny. Dopuszczalne jest czasowe podawanie poprzez obwodowe wkłucie żylne, przez czas niezbędny do założenia dostępu centralnego. Długotrwała infuzja powinna być rozpoczęta od dawki mniejszej o 4 nanogramy/kg mc./min od maksymalnej tolerowanej dawki, która została ustalona wcześniej, podczas określania zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania. Jeżeli maksymalna tolerowana dawka wynosi 5 nanogramów/kg mc./min lub mniej, długotrwałą infuzję należy rozpocząć od dawki 1 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawkowania Zmiany szybkości długotrwałej infuzji powinny być dokonywane w oparciu o utrzymywanie się, nasilenie bądź ponowne wystąpienie objawów tętniczego nadciśnienia płucnego, lub w oparciu o wystąpienie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem nadmiernych dawek produktu leczniczego VELETRI.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Generalnie należy oczekiwać, że zaistnieje konieczność zwiększenia dawki w porównaniu z dawką, którą podawano na początku długotrwałej infuzji. Należy rozważyć zwiększenie dawki, jeżeli objawy tętniczego nadciśnienia płucnego utrzymują się lub wystąpiły ponownie po początkowej poprawie. Szybkość infuzji należy zwiększać jednorazowo o 1 do 2 nanogramów/kg mc./min w odstępach czasu wystarczających dla oceny odpowiedzi klinicznej pacjenta; odstępy takie powinny wynosić co najmniej 15 minut. Po ustaleniu nowej szybkości infuzji należy obserwować pacjenta i monitorować jego ciśnienie krwi w pozycji stojącej i leżącej oraz częstość akcji serca przez kilka godzin, aby upewnić się, że nowa dawka jest tolerowana. W trakcie długotrwałej infuzji wystąpienie zależnych od dawki objawów farmakologicznych (podobnych do objawów obserwowanych w czasie krótkotrwałego podawania w celu określenia zakresu dawek) może wymagać zmniejszenia szybkości infuzji.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Jednakże objawy niepożądane mogą czasami ustąpić bez zmiany dawkowania. Dawkowanie powinno być zmniejszane stopniowo, o 2 nanogramy/kg mc./min, w odstępach 15-minutowych lub dłuższych, aż do ustąpienia objawów ograniczających dawkę. Należy unikać nagłego odstawienia produktu VELETRI lub gwałtownego, znacznego zmniejszenia szybkości infuzji z uwagi na ryzyko ostrego nawrotu objawów (efektu odbicia), który może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta (np. utrata świadomości, zapaść itp.) szybkość infuzji powinna być zmieniana wyłącznie na polecenie lekarza. Hemodializa Produkt VELETRI przeznaczony jest do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej albo bezpośrednio do przewodów doprowadzających krew do dializatora. U dorosłych za skuteczny uznano następujący schemat infuzji: Przed dializą: 4 nanogramy/kg mc./min dożylnie przez 15 min. Podczas dializy: 4 nanogramy/kg mc./min do wejścia tętniczego dializatora.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Infuzję należy przerwać jednocześnie z zakończeniem dializy. Zalecane dawkowanie podczas hemodializy może być zwiększone wyłącznie, jeśli jednocześnie uważnie monitorowane jest ciśnienie tętnicze krwi pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku Brak informacji na temat stosowania produktu leczniczego VELETRI u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas hemodializy lub w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Generalnie, w przypadku pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dobierać bardzo ostrożnie z uwagi na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek (w przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego) lub serca oraz ze względu na choroby towarzyszące lub stosowanie innych leków. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu VELETRI u dzieci. Sposób podawania Długotrwałe podawanie produktu VELETRI prowadzone jest drogą dożylną przez centralny cewnik żylny przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Pacjent musi być odpowiednio przeszkolony w zakresie wszystkich aspektów pielęgnacji centralnego cewnika żylnego, aseptycznego przygotowywania roztworu produktu VELETRI do infuzji dożylnej, jak również przygotowywania i wymiany zbiornika z lekiem w pompie infuzyjnej oraz zestawu do infuzji. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych odpowiednich materiałów, pomp ambulatoryjnych oraz instrukcji dotyczących podłączania systemów dostępu i.v., przeznaczonych do podawania produktu VELETRI, wymienione są w punkcie 6.6. Zmniejszenie ryzyka zakażenia krwi związanego z cewnikiem Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia podane poniżej oraz w punkcie 4.4, bowiem ich przestrzeganie może zmniejszyć ryzyko zakażeń krwi związanych z cewnikiem. Pielęgnacja centralnego cewnika żylnego i miejsca wyjścia cewnika powinna być zgodna z przyjętymi zasadami medycznymi.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Wolno stosować wyłącznie zestawy infuzyjne z przepływowym filtrem 0,22 mikrona, umieszczonym pomiędzy pompą infuzyjną, a centralnym cewnikiem żylnym. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polieterosulfonu. Zestaw do infuzji i filtr przepływowy muszą być wymieniane co 48 godzin lub częściej (patrz punkt 6.6). Przygotowanie roztworu produktu leczniczego VELETRI do podania dożylnego Roztwór po rekonstytucji należy skontrolować przed dalszym rozcieńczeniem. Nie wolno podawać produktu w razie stwierdzenia zmiany zabarwienia roztworu lub obecności cząstek stałych. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu VELETRI nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt VELETRI jest przeciwwskazany u pacjentów: ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z zastoinową niewydolnością serca spowodowaną ciężką dysfunkcją lewej komory. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wartość pH rozcieńczonego, gotowego do podania roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem, i wynosi od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3000 ng/ml. W związku z tym podawanie do żył obwodowych powinno być ograniczone do krótkiego okresu, z zastosowaniem małego stężenia. Z powodu wysokiego pH końcowego roztworu do infuzji podczas podawania leku należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć podania leku poza światło naczynia, co grozi uszkodzeniem otaczających tkanek. Produkt VELETRI jest lekiem silnie rozszerzającym naczynia krwionośne, zarówno krążenia płucnego jak i systemowego. Działanie leku na układ krążenia zanika w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Produkt VELETRI jest silnym inhibitorem agregacji płytek, dlatego należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, w szczególności u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi podczas podawania produktu leczniczego VELETRI, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję. W razie przedawkowania produktu, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi może być znaczne i może prowadzić do utraty świadomości (patrz punkt 4.9). Podczas podawania produktu leczniczego VELETRI należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca. Produkt VELETRI może spowodować zarówno spowolnienie jak i przyspieszenie rytmu serca. Uważa się, że zmiany te zależą zarówno od początkowej częstości akcji serca, jak i od szybkości infuzji produktu leczniczego VELETRI. Wpływ produktu leczniczego VELETRI na częstość akcji serca może być maskowany przez równoczesne stosowanie leków wpływających na odruchy sercowo-naczyniowe. Należy zachować wyjątkową ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową. Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy w surowicy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpuszczalnik nie zawiera żadnych środków konserwujących, dlatego fiolkę należy użyć tylko jeden raz, a następnie wyrzucić. Tętnicze nadciśnienie płucne U niektórych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w czasie krótkotrwałego podawania produktu w celu określenia zakresu dawek, dochodzi do wystąpienia obrzęku płuc, który może być związany z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc (patrz punkt 4.3). Należy unikać nagłego odstawienia leku lub przerwania infuzji, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać nawrót tętniczego nadciśnienia płucnego (efekt odbicia), prowadzący do zawrotów głowy, osłabienia, nasilonej duszności i mogący prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.2). Produkt VELETRI podawany jest w ciągłej infuzji przez założony na stałe centralny dostęp żylny, za pomocą małej przenośnej pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tym samym leczenie produktem VELETRI wymaga zaangażowania samego pacjenta w sterylne przygotowywanie leku, jego podawanie i dbałość o założony na stałe centralny dostęp żylny, jak również wymaga zapewnienia pacjentowi dostępu do intensywnej i nieustannej edukacji. Podczas przygotowywania leku i pielęgnacji dostępu żylnego należy stosować zasady aseptyki. Nawet krótka przerwa w podawaniu produktu VELETRI może spowodować gwałtowne, objawowe pogorszenie stanu pacjenta. Decyzję o podawaniu produktu VELETRI w tętniczym nadciśnieniu płucnym należy podejmować w oparciu o świadomość pacjenta, że istnieje duże prawdopodobieństwo konieczności leczenia produktem VELETRI przez długi czas, prawdopodobnie przez lata. Należy również wziąć pod uwagę zdolność pacjenta do zaakceptowania oraz do odpowiedniej pielęgnacji i obsługi założonego na stałe dostępu żylnego i pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemodializa Działanie produktu VELETRI obniżające ciśnienie tętnicze krwi może być nasilone przez zastosowanie buforu octanowego w płynie dializacyjnym podczas hemodializy. Podczas hemodializy z zastosowaniem produktu VELETRI należy upewnić się, że pojemność minutowa serca utrzymywana jest na poziomie zapewniającym niezmniejszony transport tlenu do tkanek obwodowych. Produkt VELETRI nie jest typowym lekiem przeciwkrzepliwym. Epoprostenol był z powodzeniem stosowany zamiast heparyny podczas hemodializy, jednakże w niewielkim odsetku dializ nastąpiło krzepnięcie krwi w obiegu dializatora, wymagające przerwania dializy. Podczas stosowania samego epoprostenolu, pomiary takich parametrów jak aktywowany czas krzepnięcia krwi, mogą być mało wiarygodne. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się standardowe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi u pacjentów, którzy podczas podawania produktu VELETRI otrzymują równocześnie leki przeciwkrzepliwe. Rozszerzające naczynia działanie produktu VELETRI może nasilać lub ulegać nasileniu przez równoczesne stosowanie innych produktów rozszerzających naczynia. Podobnie jak odnotowano w przypadku innych analogów prostaglandyn, produkt VELETRI może zmniejszać skuteczność trombolityczną tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) poprzez zwiększenie jego klirensu wątrobowego. W razie równoczesnego stosowania produktu VELETRI i NLPZ lub innych leków wpływających na agregację płytek, może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. U pacjentów otrzymujących digoksynę po rozpoczęciu stosowania produktu VELETRI może dojść do zwiększenia stężenia digoksyny, które – chociaż przemijające – może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów podatnych na toksyczne działanie digoksyny.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację