Temsyrolimus

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Temsyrolimus to lek stosowany głównie w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego oraz chłoniaka z komórek płaszcza. Działa poprzez blokowanie podziału komórek nowotworowych, hamując ich wzrost i rozwój. Stosuje się go w formie infuzji dożylnej, a jego dawkowanie i bezpieczeństwo wymagają ścisłego nadzoru lekarza. Poniżej znajdziesz najważniejsze informacje na temat temsyrolimusu – jego działania, możliwych skutków ubocznych, interakcji oraz zaleceń dotyczących stosowania w różnych grupach pacjentów.

Jak działa temsyrolimus?

Temsyrolimus to lek należący do grupy inhibitorów kinazy mTOR, który hamuje wzrost i podział komórek nowotworowych. Najczęściej stosowany jest u dorosłych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym oraz w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza. Jego działanie polega na blokowaniu mechanizmów pozwalających komórkom nowotworowym na namnażanie się i przetrwanie¹².

Dostępne postacie leku i dawki

Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej – każda fiolka zawiera 30 mg temsyrolimusu, a po rozcieńczeniu stężenie wynosi 10 mg/ml³⁴.
Stosowany wyłącznie dożylnie, po odpowiednim rozcieńczeniu⁵⁶.

Temsyrolimus występuje wyłącznie jako lek do infuzji dożylnej i nie jest dostępny w innych formach. Nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi³⁴.

Wskazania

Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u dorosłych pacjentów z niekorzystnymi czynnikami ryzyka⁷⁸.
Leczenie nawracającego lub opornego chłoniaka z komórek płaszcza u dorosłych⁷.

Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka w raku nerkowokomórkowym to 25 mg podawane we wlewie dożylnym raz w tygodniu. W chłoniaku z komórek płaszcza leczenie rozpoczyna się od dawki 175 mg raz w tygodniu przez trzy tygodnie, a następnie podaje się 75 mg raz w tygodniu. Dawkowanie może być modyfikowane w zależności od reakcji pacjenta i ewentualnych działań niepożądanych⁹¹⁰.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na temsyrolimus, jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub inne składniki leku¹¹¹².
Stosowanie u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹¹¹².

Profil bezpieczeństwa

Temsyrolimus nie jest zalecany dla kobiet w ciąży i karmiących piersią. Zawiera etanol, który może mieć wpływ na te grupy pacjentów. Lek może powodować senność i zaburzenia koncentracji, co może wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. U osób starszych oraz z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy zachować szczególną ostrożność. W przypadku ciężkich zaburzeń wątroby lub nerek ryzyko działań niepożądanych jest większe¹³¹⁴.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania temsyrolimusu mogą pojawić się objawy, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego czy biegunka. Nie istnieje specyficzne antidotum, a leczenie polega na monitorowaniu i łagodzeniu objawów¹⁵¹⁶.

Interakcje

Nie należy łączyć temsyrolimusu z sunitynibem ze względu na ryzyko nasilenia działań niepożądanych¹⁷¹⁸.
Stosowanie z inhibitorami ACE lub blokerami kanału wapniowego może prowadzić do obrzęku naczynioruchowego¹⁹¹⁸.
Lek wchodzi w interakcje z lekami wpływającymi na enzymy wątrobowe CYP3A4/5 (np. niektóre leki przeciwpadaczkowe, antybiotyki, sok grejpfrutowy), co może zmieniać jego działanie²⁰²¹.

Najczęstsze działania niepożądane

Niedokrwistość, małopłytkowość
Nudności, wymioty, biegunka
Wysypka, świąd, obrzęki
Zmęczenie, osłabienie, gorączka
Hiperglikemia, hiperlipidemia
Zaburzenia smaku, zapalenie błon śluzowych
Kaszel, duszność

Wszystkie działania niepożądane powinny być zgłaszane lekarzowi prowadzącemu²²²³.

Mechanizm działania

Temsyrolimus działa poprzez hamowanie kinazy mTOR, co blokuje podział komórek nowotworowych i utrudnia powstawanie nowych naczyń krwionośnych, niezbędnych do wzrostu guza¹².

Stosowanie w ciąży

Temsyrolimus nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży, ponieważ może zaszkodzić dziecku. Lek zawiera również etanol, co dodatkowo zwiększa ryzyko²⁴²⁵.

Stosowanie u dzieci

Nie zaleca się stosowania temsyrolimusu u dzieci i młodzieży we wskazaniach onkologicznych, ponieważ nie wykazano skuteczności ani bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej⁵⁶.

Stosowanie u kierowców

Temsyrolimus może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, głównie z powodu zawartości etanolu oraz możliwości wystąpienia senności czy zawrotów głowy²⁶²⁵.

Temsyrolimus – porównanie substancji czynnych

Temsyrolimus, syrolimus i ewerolimus to inhibitory mTOR, stosowane głównie w onkologii i transplantologii. Porównanie ich wskazań, działań i bezpieczeństwa ułatwia wybór terapii. Porównywane substancj...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Torisel 30 mg koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 30 mg temsyrolimusu. Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml rozpuszczalnika stężenie temsyrolimusu wynosi 10 mg/ml (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Etanol  1 fiolka koncentratu zawiera 474 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 394,6 mg/ml (39,46% w/v).  1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika zawiera 358 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 199,1 mg/ml (19,91% w/v). Glikol propylenowy  1 fiolka koncentratu zawiera 604 mg glikolu propylenowego, co odpowiada 503,3 mg/ml (50,33% w/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rozpuszczalnik jest przezroczystym lub lekko mętnym, jasnożółtym lub żółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy Torisel jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. renal cell carcinoma), u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1). Chłoniak z komórek płaszcza Torisel jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL, ang. mantle cell lymphoma) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Około 30 minut przed rozpoczęciem podania każdej dawki temsyrolimusu pacjenci powinni otrzymać dożylnie difenhydraminę w dawce 25 mg do 50 mg (lub podobny produkt przeciwhistaminowy) (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem Torisel należy kontynuować, dopóki pacjent nie przestanie odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub dopóki nie wystąpi groźna toksyczność. Rak nerkowokomórkowy Zalecana dawka temsyrolimusu podawana w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym wynosi 25 mg we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu, wtedy dawka temsyrolimusu może być zmniejszana o 5 mg/tydzień. Chłoniak z komórek płaszcza Zalecana dawka temsyrolimusu podawana w chłoniaku z komórek płaszcza wynosi 175 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu, przez trzy tygodnie. Następnie tygodniowa dawka to 75 mg, podawane we wlewie trwającym od 30 do 60 minut. Podawanie dawki początkowej 175 mg wiązało się ze znacznym zwiększeniem liczby działań niepożądanych i wymagało zmniejszenia dawki i (lub) opóźnienia podawania dawek leku u większości pacjentów. Wpływ zastosowania dawki początkowej 175 mg na skuteczność leczenia nie jest obecnie znany. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsyrolimusu, zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli poniżej.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu i (lub) zastosowanie optymalnej terapii, wtedy dawka temsyrolimusu powinna być zmniejszana zgodnie z wartościami podanymi w poniższej tabeli. Stopnie redukcji dawki
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Stopień redukcji dawki Dawka początkowa 175 mg Dawka podtrzymującaa 75 mg
-1 75 mg 50 mg
-2 50 mg 25 mg
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
a W badaniu klinicznym MCL dopuszczalna redukcja dawki u pacjenta wynosiła do dwóch stopni. Modyfikacja dawek temsyrolimusu na podstawie tygodniowej liczby ANC i płytek krwi
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
ANC Płytki krwi Dawka temsyrolimusu
1,0 x 109/l 50 x 109/l 100% dawki należnej
1,0 x 109/l 50 x 109/l wstrzymanie leczeniaa
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
a Po powrocie parametrów do poziomu: ANC  1,0 x 10 9 /l (1000 komórek/mm 3 ) i płytek krwi  50 x 10 9 /l (50 000 płytek/mm 3 ) należy zredukować stosowaną dawkę o jeden stopień zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą. Jeśli mimo to u pacjenta dochodzi do spadku wartości parametrów poniżej założonych wartości: ANC  1,0 x 10 9 /l i płytek krwi  50 x 10 9 /l, to wtedy kolejną, jeszcze niższą dawkę należy podać dopiero, gdy powyższe parametry wrócą do wartości docelowych. Skrót: ANC = całkowita liczba neutrofili. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie temsyrolimusu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak nerkowokomórkowy i chłoniak z komórek płaszcza. W oparciu o dostępne dane, temsyrolimusu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w leczeniu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), mięsaka prążkowanokomórkowego i glejaka o wysokim stopniu złośliwości ze względu na zastrzeżenia dotyczące skuteczności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Torisel jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Rozcieńczony roztwór musi być podawany w infuzji dożylnej. Aby uzyskać stężenie temsyrolimusu wynoszące 10 mg/ml, fiolkę koncentratu należy najpierw rozcieńczyć w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika. Po pobraniu wymaganej ilości mieszaniny temsyrolimusu i rozpuszczalnika (10 mg/ml) należy ją szybko wstrzyknąć do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na temsyrolimus, jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych jest zależny od wielkości stosowanej dawki. Pacjentów otrzymujących dawkę początkową 175 mg/tydzień w leczeniu MCL należy uważnie monitorować, aby podjąć decyzję o konieczności zmniejszenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki produktu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania temsyrolimusu u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie badań 3 fazy, dotyczących raka nerkowokomórkowego stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak obrzęk, biegunka i zapalenie płuc. Na podstawie badania 3 fazy, dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, niepokój, depresja, bezsenność, duszność, leukopenia, limfopenia, ból mięśni, ból stawów, utrata smaku, zawroty głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i katar.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek i (lub) niewydolność nerek W związku z tym, że temsyrolimus jest w niewielkim stopniu wydalany przez nerki, badania na pacjentach z różnymi zaburzeniami czynności nerek nie zostały przeprowadzone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania temsyrolimusu u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i (lub) wcześniejszą niewydolnością nerek otrzymujących temsyrolimus obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsyrolimusu zachodzi głównie w wątrobie. W otwartym badaniu klinicznym 1 fazy z eskalacją dawek u 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby, stężenie temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub zwiększonym stężeniem bilirubiny.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania temsyrolimusu oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się oznaczanie AspAT i bilirubiny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń śmiertelnych. Przypadki zgonu obejmowały również te wynikające z progresji choroby; jednakże związek przyczynowy nie może być wykluczony. W oparciu o dane z badania 1 fazy, nie zaleca się dostosowywania dawek temsyrolimusu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l oraz łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3 razy GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako A lub B w skali Child-Pugh). W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające ponad 3 x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako C w skali Child-Pugh) zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Krwawienie wewnątrzczaszkowe Pacjenci z nowotworami w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (pierwotne nowotwory OUN lub przerzuty) i (lub) pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo mogą charakteryzować się zwiększonym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego (w tym ze skutkiem śmiertelnym) w trakcie leczenia temsyrolimusem. Małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość Małopłytkowość i (lub) neutropenia stopnia 3. i 4. zostały zaobserwowane w ramach badania klinicznego pacjentów z MCL (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących temsyrolimus i mających małopłytkowość może występować zwiększone ryzyko krwawienia, włączając krwawienie z nosa (patrz punkt 4.8). Natomiast u pacjentów z graniczną neutropenią występuje zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej. Zgłaszano przypadki niedokrwistości w RCC i MCL (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia temsyrolimusem i okresowo później zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia U pacjentów może wystąpić osłabienie układu odpornościowego; należy ich uważnie obserwować w kierunku wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Wśród pacjentów przyjmujących temsyrolimus w dawce 175 mg/tydzień w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza liczba zakażeń (włączając zakażenia stopnia 3. i 4.) była istotnie wyższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mniejsze dawki lub standardową chemioterapię. U pacjentów przyjmujących temsyrolimus, z których wielu przyjmowało również kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, zgłaszano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PCP, ang. pneumocystis jiroveci pneumonia ), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów, u których konieczne jest równoczesne stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Zaćma U niektórych pacjentów przyjmujących równocześnie temsyrolimus i interferon-  (IFN-  ) obserwowano przypadki zaćmy.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość i (lub) reakcje w trakcie wlewu Z podawaniem temsyrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), obejmujących i nieograniczających się do uderzeń gorąca, bólu w klatce piersiowej, duszności, niedociśnienia tętniczego, bezdechu, utraty przytomności, reakcji nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8). Reakcje te mogą wystąpić bardzo wcześnie w trakcie pierwszego wlewu, ale mogą również wystąpić podczas kolejnych wlewów. Należy obserwować pacjentów od rozpoczęcia wlewu oraz zapewnić dostęp do odpowiedniej aparatury ratującej życie. Wlew temsyrolimusu należy przerwać i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne, u wszystkich pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje w trakcie wlewu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podjęciem decyzji o kontynuacji podawania temsyrolimusu pacjentom, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu reakcje, należy dokonać oceny ryzyka do korzyści. Jeśli pomimo zastosowania premedykacji w trakcie wlewu temsyrolimusu u pacjenta rozwinie się reakcja nadwrażliwości, wlew powinien zostać przerwany, a pacjent poddany obserwacji przez okres co najmniej od 30 do 60 minut (w zależności od stopnia ciężkości reakcji). Na podstawie decyzji lekarza, podawanie produktu może zostać wznowione, po podaniu antagonisty receptora H 1 (difenhydramina lub podobny produkt antyhistaminowy) i antagonisty receptora H 2 (famotydyna 20 mg dożylnie lub ranitydyna 50 mg dożylnie) około 30 minut przed wznowieniem wlewu temsyrolimusu. Można rozważyć podanie kortykosteroidów; jednakże skuteczność leczenia kortykosteroidami nie została w tym przypadku ustalona.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Wlew może być wznowiony ze zmniejszoną prędkością podawania (do 60 minut) i powinien zostać zakończony w ciągu 6 godzin od momentu, w którym temsyrolimus dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Przed rozpoczęciem dożylnego wlewu temsyrolimusu zalecane jest podanie pacjentom produktu antyhistaminowego H 1 , należy więc zachować ostrożność w przypadku stosowania temsyrolimusu u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na produkty antyhistaminowe lub u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów antyhistaminowych z innych powodów natury medycznej. Z doustnym podawaniem syrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry oraz alergicznego zapalenia naczyń.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, i (lub) cukrzyca Należy poinformować pacjentów, że leczenie temsyrolimusem może wiązać się ze zwiększeniem stężenia glukozy we krwi u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego raka nerkowokomórkowego u 26% pacjentów zgłoszono hiperglikemię jako działanie niepożądane. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza u 11% pacjentów jako działanie niepożądane zgłaszano hiperglikemię. Fakt ten może stwarzać potrzebę zwiększenia dawki lub włączenia leczenia insuliną i (lub) substancjami hipoglikemizującymi. Należy zalecić pacjentom zgłaszanie przypadków wzmożonego pragnienia lub zwiększenia objętości i częstości oddawanego moczu. Śródmiąższowe choroby płuc Wśród pacjentów przyjmujących temsyrolimus dożylnie raz w tygodniu zgłaszano przypadki niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc, prowadzące również do zgonu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych z tych pacjentów choroba miała przebieg bezobjawowy lub z minimalnymi objawami i została wykryta przy użyciu tomografii komputerowej lub prześwietlenia klatki piersiowej. Inni pacjenci zgłaszali się z objawami, takimi jak duszność, kaszel czy gorączka. W przypadku niektórych pacjentów wymagane było odstawienie temsyrolimusu lub zastosowanie leczenia kortykosteroidami i (lub) antybiotykami, natomiast część pacjentów kontynuowała leczenie bez konieczności dodatkowych interwencji. Przed rozpoczęciem leczenia temsyrolimusem zaleca się, aby pacjenci byli poddani ocenie radiograficznej tj. tomografia komputerowa płuc lub prześwietlenie klatki piersiowej. Można rozważyć okresowe badania kontrolne. Zaleca się, aby pacjenci byli ściśle obserwowani w zakresie wystąpienia klinicznych objawów z układu oddechowego oraz należy poinformować pacjentów, żeby zgłaszali niezwłocznie wystąpienie lub nasilenie objawów z układu oddechowego.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli rozwiną się klinicznie znaczące objawy ze strony układu oddechowego, podawanie temsyrolimusu można wstrzymać do czasu ustąpienia tych objawów oraz poprawy objawów radiologicznych związanych z zapaleniem płuc. W diagnostyce różnicowej należy rozważyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PCP). Można rozważyć zastosowanie leczenia empirycznego kortykosteroidami i (lub) antybiotykami. W przypadku pacjentów, u których konieczne jest przyjmowanie kortykosteroidów można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Hiperlipidemia Stosowanie temsyrolimusu wiązało się ze zwiększeniem stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy krwi. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z RCC hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 27% pacjentów. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z MCL hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 9,3% pacjentów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach wymagane jest włączenie leczenia lub zwiększenie dawki substancji obniżających stężenie lipidów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia temsyrolimusem należy badać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. Znana zależność między stosowaniem temsyrolimusu, a hiperlipidemią może predysponować do zawału mięśnia sercowego. Powikłania w gojeniu ran Stosowanie temsyrolimusu wiązało się z nieprawidłowym procesem gojenia ran, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu w okresie okołooperacyjnym. Nowotwory złośliwe Immunosupresja może prowadzić do wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry. Jak zwykle w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV) przez noszenie ubrań ochronnych i stosowanie kremów z filtrem z wysoką ochroną przeciwsłoneczną.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto- grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) blokerów kanału wapniowego Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania temsyrolimusu z inhibitorami ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerami kanału wapniowego (np. amlodypiną).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy otrzymują temsyrolimus jednocześnie z inhibitorem ACE i (lub) blokerem kanału wapniowego są narażeni na większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (w tym reakcji opóźnionych, występujących dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Substancje indukujące metabolizm CYP3A Substancje, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca są silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5 i mogą zmniejszać sumaryczną ekspozycję na substancje czynne leku – temsyrolimus i jego metabolit syrolimus. Dlatego też w przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym należy unikać ciągłego podawania ponad 5-7 dni z substancjami indukującymi cytochrom CYP3A4/5. W przypadku pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza należy unikać jednoczesnego podawania substancji indukujących CYP3A4/5, ze względu na większą dawkę temsyrolimusu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje hamujące metabolizm CYP3A Substancje, takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), substancje przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) i nefazodon są silnymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie substancji czynnych leku we krwi – temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu. W związku z powyższym należy unikać równoczesnego stosowania z substancjami mogącymi silnie hamować cytochrom CYP3A4. Równoczesne leczenie substancjami o umiarkowanym hamowaniu cytochromu CYP3A4 (np. aprepitant, erytromycyna, flukonazol, werapamil, sok grejpfrutowy) powinno być przeprowadzone z zachowaniem należnej ostrożności wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, a w przypadku pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż 25 mg należy go unikać (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod leczenia z wykorzystaniem substancji bez potencjału hamowania cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje mające wpływ na glikoproteinę P Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) może spowodować zwiększenie stężenia inhibitorów mTOR we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania temsyrolimusu z lekami, które hamują glikoproteinę P. Należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczna modyfikacja dawki temsyrolimusu (patrz punkt 4.5). Szczepienia Substancje immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Szczepienie w trakcie leczenia temsyrolimusem może być mniej skuteczne. W trakcie leczenia temsyrolimusem należy unikać stosowania żywych szczepionek. Przykładowe żywe szczepionki to: szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka Bacillus Calmette-Guérin (BCG), szczepionka przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz durowi brzusznemu TY21a.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Informacje dotyczące substancji pomocniczej Etanol Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera 35% obj. etanolu (alkohol), tj. do 0,693 g na dawkę 25 mg temsyrolimusu, co odpowiada 18 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę. Pacjenci przyjmujący większą dawkę temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza mogą otrzymać do 4,85 g etanolu (co odpowiada 122 ml piwa lub 49 ml wina na dawkę). Przykład ekspozycji na etanol w oparciu o maksymalną pojedynczą dawkę dobową (patrz punkt 4.2) jest następujący:  podanie większej dawki temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 69,32 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 11,5 mg/100 ml.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Dla porównania, u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Ilość etanolu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych i młodzież, a jego działanie u dzieci prawdopodobnie nie będzie zauważalne. Może powodować pewne działania, na przykład senność u noworodków i młodszych dzieci. Zawartość etanolu w tym produkcie leczniczym należy dokładnie rozważyć u następujących grup pacjentów, którzy mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane związane z etanolem:  kobiety w ciąży lub karmiące piersią (patrz punkt 4.6)  pacjenci cierpiący na chorobę alkoholową. Zawartość etanolu należy uwzględnić podczas stosowania produktu u kobiet w ciąży bądź też karmiących piersią, dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zmieniać efekt działania innych produktów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Glikol propylenowy Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 2). Przykład ekspozycji na glikol propylenowy w oparciu o maksymalną pojedynczą dawkę dobową (patrz punkt 4.2) jest następujący: podanie większej dawki temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na glikol propylenowy wynoszące 50,33 mg/kg mc./dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, którzy stosują dawkę glikolu propylenowego wynoszącą ≥ 50 mg/kg mc./dobę, powinni pozostawać pod kontrolą lekarza, w tym należy u nich wykonywać pomiar luki osmolarnej i (lub) anionowej, z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe stosowanie produktów zawierających glikol propylenowy, jak również jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej (np. etanolem) zwiększa ryzyko kumulacji glikolu propylenowego i toksyczności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dawki glikolu propylenowego ≥ 1 mg/kg mc./dobę mogą powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków, natomiast dawki ≥ 50 mg/kg mc./dobę mogą powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat i można je stosować wyłącznie po indywidualnym rozważeniu każdego przypadku. Podanie dawki glikolu propylenowego ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom w ciąży lub karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto- grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.4). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) blokerów kanału wapniowego U pacjentów, którzy równocześnie otrzymywali temsyrolimus lub inne inhibitory mTOR w skojarzeniu z inhibitorem ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerem kanału wapniowego (np.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
amlodypiną), częściej obserwowano obrzęk naczynioruchowy (w tym reakcje opóźnione, występujące dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje indukujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsyrolimusu i ryfampicyny – silnego induktora cytochromu CYP3A4/5 nie miało istotnego wpływu na stężenie maksymalne (C max ) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) temsyrolimusu po podaniu dożylnym, jednak zmniejszało C max syrolimusu o 65%, a AUC o 56% w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu. W związku z powyższym, należy unikać równoczesnego stosowania substancji mogących indukować cytochrom CYP3A4/5 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Substancje hamujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsyrolimusu w dawce 5 mg i ketokonazolu – silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 nie miało istotnego wpływu na C max i AUC temsyrolimusu, jednak AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, zaś sumaryczne AUC sum (dla temsyrolimusu + syrolimusu) wzrosło 2,3-krotnie w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Nie ustalono wpływu na stężenie syrolimusu w postaci niezwiązanej, jednak oczekuje się, że będzie on większy niż wpływ na stężenia we krwi pełnej z uwagi na nasycalny charakter wiązania z krwinkami czerwonymi. Wpływ ten może być wyraźniejszy w przypadku dawki 25 mg. Dlatego substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. nelfinawir, rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, nefazodon) zwiększają stężenie syrolimusu we krwi. Należy unikać równoczesnego stosowania temsyrolimusu z tymi substancjami (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, klarytromycyna, erytromycyna, aprepitant, amiodaron) powinno być podejmowane jedynie z zachowaniem należnej ostrożności w przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, natomiast należy unikać go w przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 25 mg.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Kannabidiol (inhibitor P-gp) Podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem występowały przypadki zwiększonego stężenia we krwi innych inhibitorów mTOR. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania usuwania P-gp z jelit przez kannabidiol. W warunkach in vitro wykazano, że temsyrolimus jest substratem P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania kannabidiolu z temsyrolimusem, prowadzić ścisłą obserwację pacjenta pod względem działań niepożądanych, a w razie konieczności zmodyfikować dawkę temsyrolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 lub CYP3A4/5 U 23 zdrowych pacjentów stężenie dezypraminy, substratu CYP2D6, nie uległo zmianie po podaniu 25 mg temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
U 36 pacjentów z MCL, w tym u 4 pacjentów o słabym metabolizmie, oceniono wpływ temsyrolimusu podawanego w pojedynczych dawkach 175 mg i 75 mg na hamowanie cytochromu CYP2D6. Analiza populacyjna danych PK przeprowadzona na podstawie nielicznych próbek, nie wykazała istotnego klinicznie wpływu na AUC i C max substratu cytochromu CYP2D6 dezypraminy. Nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie temsyrolimusu z substancjami metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 będzie miało kliniczne znaczący wpływ. Wpływ temsyrolimusu w dawkach 175 mg i 75 mg na stężenie substancji metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4/5 nie został zbadany. Jednakże, badania in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby, a następnie modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazują, że stężenie we krwi osiągane po podaniu dawki 175 mg temsyrolimusu może prowadzić do znaczącego zahamowania CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Dlatego należy zachować ostrożność, stosując równocześnie temsyrolimus w dawce 175 mg z produktami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4/5 oraz produktami o wąskim przedziale terapeutycznym. Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P W badaniu in vitro temsyrolimus hamował transport substratów glikoproteiny-P (P-gp) z IC 50 wartości 2 µM. Nie badano skutku zahamowania glikoproteiny-P in vivo w badaniu interakcji między produktami leczniczymi, jednak uzyskane ostatnio wstępne wyniki badania 1 fazy dotyczącego jednoczesnego podawania lenalidomidu (w dawce 25 mg) i temsyrolimusu (w dawce 20 mg) wydają się potwierdzać wyniki uzyskane w badaniu in vitro i sugerować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego, kiedy temsyrolimus jest podawany z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P (np.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
digoksyna, winkrystyna, kolchicyna, dabigatran, lenalidomid i paklitaksel) należy prowadzić ścisłą obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem tych produktów leczniczych. Substancje amfifilowe Temsyrolimus był powiązany z wystąpieniem fosfolipidozy u szczurów. Fosfolipidozy nie obserwowano u myszy i małp leczonych temsyrolimusem, ani też u pacjentów leczonych temsyrolimusem. Mimo, iż pacjenci przyjmujący temsyrolimus nie są zagrożeni wystąpieniem fosfolipidozy, istnieje możliwość, że równoczesne podawanie temsyrolimusu z innymi substancjami o właściwościach amfifilowych, np. amiodaron lub statyny, może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia amfifilnej toksyczności płucnej.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym i (lub) antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że nie jest wskazane zachodzenie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu Torisel, gdyż nie jest znane ryzyko związane z możliwym narażeniem na działanie produktu we wczesnym okresie ciąży. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia produktem Torisel (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania temsyrolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcje. W badaniach rozrodczości zwierząt temsyrolimus powodował embrio-/fetotoksyczność przejawiające się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów (powiązane z opóźnionym procesem kostnienia szkieletu) u szczurów i królików. Obserwowano działanie teratogenne (przepuklina pierścienia pępkowego) u królików (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Torisel nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z zastosowania produktu u matki przewyższa ryzyko dla płodu. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży (patrz punkt 4.4). Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, jednak może on przenikać do płodu. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy temsyrolimus przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania temsyrolimusu do mleka u zwierząt. Syrolimus – główny metabolit temsyrolimusu – przenika jednak do mleka karmiących samic szczurów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią, ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych związanych z temsyrolimusem. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.4). Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, chociaż może on przenikać do mleka matki i być wchłaniany doustnie przez dziecko karmione piersią. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Płodność U samców szczurów zgłaszano przypadki zmniejszonej płodności i częściowo odwracalnego zmniejszenia ilości plemników w spermie (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o dostępne dane temsyrolimus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku pacjentów przyjmujących dożylnie większą dawkę temsyrolimusu 175 mg w leczeniu MCL, ilość etanolu w tym produkcie może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu to reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, zakażenia, śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc), hiperlipidemia, krwotok wewnątrzczaszkowy, niewydolność nerek, perforacja jelit, powikłania w gojeniu ran, małopłytkowość, neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), zatorowość płucna. Działania niepożądane (wszystkich stopni) występujące u co najmniej 20% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i chłoniakiem z komórek płaszcza w badaniach rejestracyjnych obejmowały: niedokrwistość, nudności, wysypkę (w tym wysypkę, wysypkę świądową, wysypkę plamisto- grudkową, wysypkę krostkową), zmniejszenie apetytu, obrzęk, astenię, zmęczenie, małopłytkowość, biegunkę, gorączkę, krwawienie z nosa, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, hiperglikemię, hipercholesterolemię, zaburzenia smaku, świąd, kaszel, zakażenie, zapalenie płuc, duszność.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano przypadki zaćmy u niektórych pacjentów otrzymujących równocześnie temsyrolimus i IFN-α. W oparciu o wyniki badań 3 fazy, u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych działań niepożądanych, w tym obrzęku twarzy, zapalenia płuc, wysięku opłucnowego, niepokoju, depresji, bezsenności, duszności, leukopenii, limfopenii, bólu mięśni, bólu stawów, braku smaku, zawrotów głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia śluzówki i nieżytu nosa. Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza obejmują anafilaksję, zaburzenia gojenia ran, niewydolność nerek ze skutkiem śmiertelnym i zatorowość płucną.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym obejmują małopłytkowość i neutropenię (w tym gorączkę neutropeniczną). Dodatkowe informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych oraz sposobu postępowania w przypadku ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. Działania niepożądane po podaniu dawki temsyrolimusu 175 mg na tydzień u pacjentów z MCL, np. zakażenia stopnia 3. lub 4. albo małopłytkowość występują częściej niż po podaniu dawki temsyrolimusu 75 mg na tydzień lub standardowej chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z RCC i MCL w 3 fazie badań są wymienione poniżej (Tabela 1), według klasyfikacji układów i narządów, częstości i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania określono następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych RCC (badanie 3066K1-304) oraz MCL (badanie 3066K1-305)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia3. i 4.n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Bardzo często Zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym zakażenie, zakażenie wirusowe, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, opryszczka ust, grypa,zakażenie Herpes simplex, półpasiec oczny, zakażenie wirusem Herpes, zakażenie bakteryjne, zapalenie oskrzeli*, ropień, zakażenie ran,zakażenia ran pooperacyjnych 91 (28,3) 18 (5,6)
Zapalenie płuca (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc) 35 (10,9) 16 (5,0)
Często Posocznica* (w tym wstrząs septyczny) 5 (1,6) 5 (1,6)
Kandydoza (w tym jamy ustneji odbytu) oraz zakażenia grzybicze i (lub) grzybicze zakażenia skóry 16 (5,0) 0 (0,0)
Zakażenie dróg moczowych (w tymtorbiele) 29 (9,0) 6 (1,9)
Zakażenia górnych dróg oddechowych 26 (8,1) 0 (0,0)
Zapalenie gardła 6 (1,9) 0 (0,0)
Zapalenie zatok 10 (3,1) 0 (0,0)
Nieżyt nosa 7 (2,2) 0 (0,0)
Zapalenie mieszków włosowych 4 (1,2) 0 (0,0)
Niezbyt często Zapalenie krtani 1 (0,3) 0 (0,0)
Zaburzenia krwii układu chłonnego Bardzo często Neutropenia 46 (14,3) 30 (9,3)
Małopłytkowość** 97 (30,2) 56 (17,4)
Niedokrwistość 132 (41,1) 48 (15)
Często Leukopenia** 29 (9,0) 10 (3,1)
Limfopenia 25 (7,8) 16 (5,0)
Zaburzenia układu immunologicznego Często Reakcje nadwrażliwości i (lub) nadwrażliwość na lek 24 (7,5) 1 (0,3)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hiperglikemia 63 (19,6) 31 (9,7)
Hipercholesterolemia 60 (18,7) 1 (0,3)
Hipertriglicerydemia 56 (17,4) 8 (2,5)
Zmniejszony apetyt 107 (33,3) 9 (2,8)
Hipokaliemia 44 (13,7) 13 (4,0)
Często Cukrzyca 10 (3,1) 2 (0,6)
Odwodnienie 17 (5,3) 8 (2,5)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia3. i 4.n (%)
Hipokalcemia 21 (6,5) 5 (1,6)
Hipofosfatemia 26 (8,1) 14 (4,4)
Hiperlipidemia 4 (1,2) 0 (0,0)
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność 45 (14,0) 1 (0,3)
Często Depresja 16 (5,0) 0 (0,0)
Niepokój 28 (8,7) 0 (0,0)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku 55 (17,1) 0 (0,0)
Ból głowy 55 (17,1) 2 (0,6)
Często Zawroty głowy 30 (9,3) 1 (0,3)
Parestezja 21 (6,5) 1 (0,3)
Senność 8 (2,5) 1 (0,3)
Brak smaku 6 (1,9) 0 (0,0)
Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy 1 (0,3) 1 (0,3)
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówki (w tym zapaleniespojówki, zaburzenia łzawienia) 16 (5,0) 1 (0,3)
Niezbyt często Krwotok oczny*** 3 (0,9) 0 (0,0)
Zaburzenia serca Niezbyt często Wysięk osierdziowy 3 (0,9) 1 (0,3)
Zaburzenia naczyniowe Często Żylna choroba zatorowo-zakrzepowa (w tym zakrzepica żył głębokich,zakrzepica żył) 7 (2,2) 4 (1,2)
Zakrzepowe zapalenie żył 4 (1,2) 0 (0,0)
Nadciśnienie tętnicze 20 (6,2) 3 (0,9)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Dusznośća 79 (24,6) 27 (8,4)
Krwawienia z nosa** 69 (21,5) 1 (0,3)
Kaszel 93 (29.0) 3 (0,9)
Często Śródmiąższowe zapalenie płuca,**** 16 (5,0) 6 (1,9)
Wysięk opłucnowya,b 19 (5,9) 9 (2,8)
Niezbyt często Zator płucnya 2 (0,6) 1 (0,3)
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 109 (34,0) 5 (1,6)
Biegunka 109 (34,0) 16 (5,0)
Zapalenie jamy ustnej 67 (20,9) 3 (0,9)
Wymioty 57 (17,8) 4 (1,2)
Zaparcie 56 (17,4) 0 (0,0)
Ból brzucha 56 (17,4) 10 (3,1)
Często Krwotok z układu pokarmowego (w tym z odbytu, odbytnicy, hemoroidów, warg i jamy ustnej,krwawienie z dziąseł) 16 (5,0) 4 (1,2)
Zapalenie żołądka** 7 (2,1) 2 (0,6)
Dysfagia 13 (4,0) 0 (0,0)
Wzdęcie brzucha 14 (4,4) 1 (0,3)
Aftowe zapalenie jamy ustnej 15 (4,7) 1 (0,3)
Ból w jamie ustnej 9 (2,8) 1 (0,3)
Zapalenie dziąseł 6 (1,9) 0 (0,0)
Niezbyt często Perforacja jelita i (lub) dwunastnicy 2 (0,6) 1 (0,3)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia3. i 4.n (%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka (w tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto- grudkowa, wysypka uogólniona, wysypka krostkowa, wysypkagrudkowa) 138 (43,0) 16 (5,0)
Świąd (w tym świąd uogólniony) 69 (21,5) 4 (1,2)
Suchość skóry 32 (10,0) 1 (0,3)
Często Zapalenie skóry 6 (1,9) 0 (0,0)
Złuszczająca się wysypka 5 (1,6) 0 (0,0)
Trądzik 15 (4,7) 0(0,0)
Zaburzenia paznokci 26 (8,1) 0 (0,0)
Siniaki*** 5 (1,6) 0 (0,0)
Wybroczyny*** 4 (1,2) 0 (0,0)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Ból stawów 50 (15,6) 2 (0,6)
Ból pleców 53 (16,5) 8 (2,5)
Często Ból mięśni 19 (5,9) 0 (0,0)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Niewydolność nereka 5 (1,6) 0 (0,0)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie 133 (41,4) 31 (9,7)
Obrzęk (w tym obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, obrzęk moszny, obrzęk narządówpłciowych) 122 (38,0) 11 (3,4)
Asteniaa 67 (20,9) 16 (5,0)
Zapalenie śluzówki 66 (20,6) 7 (2,2)
Gorączka 91 (28,3) 5 (1,6)
Ból 36 (11,2) 7 (2,2)
Dreszcze 32 (10,0) 1 (0,3)
Ból w klatce piersiowej 32 (10,0) 1 (0,3)
Niezbyt często Zaburzenia gojenia ran 2 (0,6) 0 (0,0)
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi 35 (10,9) 4 (1,2)
Często Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej 27 (8,4) 5 (1,6)
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej 17 (5,3) 2 (0,6)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
a: jeden przypadek zakończony zgonem b: jeden zakończony zgonem przypadek wysięku opłucnowego wystąpił w ramieniu badania MCL, w którym zastosowano małą dawkę (175/25 mg) * większość działań niepożądanych stopnia 3. lub wyżej wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL ** większość działań niepożądanych wszystkich stopni wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL *** wszystkie działania niepożądane stopnia 1. lub 2. wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL **** śródmiąższowe zapalenie płuc zostało zdefiniowane jako grupa następujących chorób: śródmiąższowe zapalenie płuc (n = 6), zapalenie płuc a (n = 7), zapalenie pęcherzyków płucnych (n = 1), alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (n = 1), zwłóknienie płuc (n = 1) i kwasochłonne zapalenie płuc (n = 0) Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu są wymienione poniżej (Tabela 2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko Zapalenie płuc wywołane przezPneumocystis jiroveci
Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Reakcje typu obrzęk naczynioworuchowy
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Rabdomioliza

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie temsyrolimus i inhibitory ACE obserwowano występowanie reakcji typu obrzęk naczynioworuchowy. Zgłaszano przypadki PCP, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu 1/2 fazy, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 pacjentom w wieku od 18 do 21 lat) podawano temsyrolimus w dawkach od 10 mg/m 2 pc. do 150 mg/m 2 pc. (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zgłaszane przez największy odsetek pacjentów obejmowały zdarzenia hematologiczne (niedokrwistość, leukopenię, neutropenię i małopłytkowość), metaboliczne (hipercholesterolemię, hiperlipidemię, hiperglikemię, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy) oraz ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, nudności i wymioty).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzny sposób leczenia przedawkowania temsyrolimusu. Podczas gdy temsyrolimus był w bezpieczny sposób podawany pacjentom z rakiem nerki w powtarzających się dawkach dożylnych sięgających 220 mg/m 2 pc., to u jednego pacjenta z chłoniakiem z komórek płaszcza dwukrotne podanie temsyrolimusu w dawce 330 mg/tydzień spowodowało krwawienie z odbytnicy stopnia 3. oraz biegunkę stopnia 2.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01E G01. Mechanizm działania Temsyrolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). Temsyrolimus wiąże wewnątrzkomórkowe białko (FKBP-12), zaś powstały w ten sposób kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. In vitro, przy wysokim stężeniu (10-20 μM) i nieobecności FKBP-12 temsyrolimus może wiązać i hamować mTOR. Zaobserwowano dwufazową odpowiedź na dawkę hamowania wzrostu komórek. Wysokie stężenie powoduje całkowite zahamowanie wzrostu komórek in vitro , podczas gdy hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsyrolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o ok. 50%. Hamowanie aktywności mTOR powoduje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym, wynikające z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie aktywności mTOR blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K, oba poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT), które kontrolują podział komórek. Oprócz regulowania cyklu komórkowego białek, kinaza mTOR może regulować translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Są to czynniki transkrypcyjne regulujące zdolność nowotworów do adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych oraz produkcji czynnika odpowiedzialnego za angiogenezę – naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF). Przeciwnowotworowe działanie temsyrolimusu może w części wynikać również z jego zdolności obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, co hamuje rozwój naczyń krwionośnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsyrolimusu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego badano w dwóch następujących randomizowanych badaniach klinicznych: Badanie kliniczne RCC 1 Badanie kliniczne RCC 1 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby o 3 ramionach leczenia, randomizowanym badaniem 3 fazy z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym z trzema lub więcej spośród sześciu wybranych z góry prognostycznych czynników ryzyka (upłynięcie mniej niż 1 roku od wstępnej diagnozy raka nerkowokomórkowego do randomizacji, wynik sprawności w skali Karnofsky’ego 60 lub 70, hemoglobina poniżej dolnej granicy normy, skorygowane stężenie wapnia powyżej 10 mg/dl, dehydrogenaza mleczanowa >1,5 raza górnej granicy normy, więcej niż 1 organ objęty przerzutami).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (OS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia wolny od progresji (PFS), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), odsetek korzyści klinicznych, czas do niepowodzenia leczenia (TTF) oraz skorygowany pomiar czasu przeżycia uwzględniający jakość życia. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji w oparciu o status uprzedniej nefrektomii w 3 regionach geograficznych i w losowy sposób przypisani (w stosunku 1:1:1) do grup otrzymujących interferon alfa (IFN-α) w monoterapii (n = 207), temsyrolimus w monoterapii (25 mg tygodniowo; n = 209), lub skojarzenie IFN- α i temsyrolimusu (n = 210). W badaniu klinicznym RCC 1 stosowanie temsyrolimusu 25 mg wiązało się z istotną statystycznie przewagą nad IFN-α w zakresie głównego punktu końcowego – całkowitego czasu przeżycia przy drugiej analizie okresowej (n = 446 zdarzeń, p = 0,0078).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ramię przyjmujące temsyrolimus wykazywało 49-procentowy wzrost mediany czasu przeżycia w porównaniu z ramieniem przyjmującym IFN-α. Stosowanie temsyrolimusu wiązało się również ze statystycznie istotną przewagą nad IFN-α pod względem drugorzędowych punktów końcowych – czasu przeżycia wolnego od progresji, czasu do niepowodzenia leczenia i odsetka korzyści klinicznych. Jednoczesne stosowanie temsyrolimusu w dawce 15 mg i IFN-α nie spowodowało istotnego wzrostu całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z monoterapią IFN-α, zarówno we wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,96, p = 0,6965), jak i analizie końcowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,93, p = 0,4902). Leczenie skojarzeniem temsyrolimus i IFN- α prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu częstości przypadków występowania niektórych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(zmniejszenie masy ciała, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość i zapalenie błon śluzowych) w porównaniu ze zdarzeniami obserwowanymi w ramionach stosujących monoterapię IFN-α lub temsyrolimus. Podsumowanie wyników badań skuteczności temsyrolimusu w badaniu klinicznym RCC 1

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr temsyrolimusn = 209 IFN-n = 207 Wartość pa Współczynnik ryzyka(95% CI)b
Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa
Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI) 10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0078 0,73 (0,58; 0,92)
Analiza końcowa
Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI) 10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0252 0,78 (0,63; 0,97)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w niezależnej ocenie,miesiące (95% CI) 5,6 (3,9; 7,2) 3,2 (2,2; 4,0) 0,0042 0,74 (0,60; 0,91)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w ocenie badacza,miesiące (95% CI) 3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028 0,74 (0,60; 0,90)
Całkowity odsetek odpowiedzi w niezależnej ocenie% (95% CI) 9,1 (5,2; 13,0) 5,3 (2,3; 8,4) 0,1361c NA

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; NA = nie dotyczy. a W oparciu o test log-rang stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. b W oparciu o proporcjonalny model ryzyka Coxa, stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. c W oparciu o test Cochrana-Mantela-Hansela stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. W badaniu klinicznym RCC 1, 31% pacjentów leczonych temsyrolimusem miało 65 lub więcej lat. Wśród pacjentów w wieku poniżej 65 lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 12 miesięcy (95% CI 9,9, 14,2) przy współczynniku ryzyka 0,67 (95% CI 0,52, 0,87) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α. Wśród pacjentów w wieku 65 i więcej lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 8,6 miesięcy (95% CI 6,4, 11,5) przy współczynniku ryzyka 1,15 (95% CI 0,78, 1,68) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne RCC 2 Badanie kliniczne RCC 2 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem ambulatoryjnym, oceniającym skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę trzech poziomów dawek temsyrolimusu podawanego uprzednio leczonym pacjentom z zaawansowanymrakiem nerkowokomórkowym. Zasadniczym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR); ocenie poddano również całkowity czas przeżycia (OS). Stu jedenastu (111) pacjentów przypisano losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących dożylnie temsyrolimus w dawce 25 mg, 75 mg lub 250 mg raz w tygodniu. W ramieniu przyjmującym dawkę 25 mg (n = 36) wszyscy pacjenci mieli przerzuty; 4 (11%) nie było poddanych wcześniejszej chemio- lub radioterapii; 17 (47%) było uprzednio leczonych z zastosowaniem jednej metody, a 15 (42%) było uprzednio leczonych w związku z rakiem nerkowokomórkowym dwiema lub większą liczbą metod.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dwudziestu siedmiu (27) pacjentów (75%) było po nefrektomii. Dwudziestu czterech (24) pacjentów (67%) charakteryzowało się wynikiem sprawnościowym (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG = 1, a 12 pacjentów (33%) wynikiem = 0. W grupie pacjentów leczonych dawką 25 mg temsyrolimusu raz w tygodniu całkowity czas przeżycia wyniósł 13,8 miesiąca (95% CI: 9,0, 18,7); odsetek odpowiedzi obiektywnych wyniósł 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7%). Chłoniak z komórek płaszcza Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsyrolimusu podawanego dożylnie w leczeniu nawracającego i (lub) opornego chłoniaka z komórek płaszcza zostały zbadane w opisanym poniżej badaniu klinicznym 3 fazy. Badanie kliniczne MCL Badanie kliniczne MCL było kontrolowanym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem ambulatoryjnym, mającym na celu porównanie 2 różnych schematów dawkowania temsyrolimusu z wyborem terapii dokonanym przez badacza (INV CHOICE), u pacjentów z nawracającym lub opornym chłoniakiem z komórek płaszcza.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyli pacjenci z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (który został potwierdzony histologicznie, immunofenotypowo i analizą cykliny D1), którzy przeszli uprzednio od 2 do 7 terapii, w tym antracykliną i substancjami alkilującymi i rytuksymabem (i może obejmować przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych). Pacjenci zostali przypisani losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących: temsyrolimus dożylnie w dawce 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), następnie 75 mg tygodniowo (n = 54); temsyrolimus dożylnie 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), następnie 25 mg tygodniowo (n = 54); lub leczenie pojedynczą substancją wybraną przez badacza (jak określono w protokole; n = 54). Terapie, które mogły być wybrane przez badacza obejmowały: gemcytabinę (dożylnie: 22 [41,5%]), fludarabinę (dożylnie: 12 [22,6%] lub doustnie: 2 [3,8%]), chlorambucyl (doustnie: 3 [5,7%]), kladrybinę (dożylnie: 3 [5,7]), etopozyd (dożylnie: 3 [5,7%]), cyklofosfamid (doustnie: 2 [3,8%]), talidomid (doustnie: 2 [3,8%]), winblastynę (dożylnie: 2 [3,8%]), alemtuzumab (dożylnie: 1 [1,9%]) oraz lenalidomid (doustnie: 1 [1,9%]).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności był PFS, oceniany przez niezależne badania radiologiczne oraz onkologiczne. Dodatkowe punkty końcowe to OS oraz ORR. Wyniki badania klinicznego MCL zostały podsumowane w poniższej tabeli. U pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza temsyrolimus 175/75 (dawka tygodniowa temsyrolimusu 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo) doprowadził do poprawy PFS w porównaniu z terapią wybraną przez badacza, co było statystycznie istotne (współczynnik ryzyka = 0,44; wartość p = 0,0009). Mediana PFS w grupie pacjentów, którym podawano temsyrolimus w dawce 175/75 mg (4,8 miesięcy) była wydłużona o 2,9 miesięcy w stosunku do grupy, u której zastosowano terapię wybraną przez badacza (1,9 miesięcy). OS był podobny. Temsyrolimus również wykazał istotną statystycznie przewagę nad terapią wybraną przez badacza w ocenie drugorzędowego punktu końcowego ORR.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena PFS i ORR została opracowana na podstawie zaślepionej, niezależnej oceny radiologicznej odpowiedzi na leczenie, przy użyciu Międzynarodowych Kryteriów oceniających odpowiedź na leczenie. Podsumowanie wyników badań skuteczności temsyrolimusu w badaniu klinicznym MCL

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Temsyrolimus175/75 mg n = 54 Terapia wybrana przez badacza(inv choice) n=54 Wartość p Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a
Mediana czasu przeżycia bez progresji chorobybMiesiące (97,5% CI) 4,8 (3,1, 8,1) 1,9 (1,6, 2,5) 0,0009c 0,44 (0,25, 0,78)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib% (95% CI) 22,2 (11,1, 33,3) 1,9 (0,0, 5,4) 0,0019d NA
Całkowity czas przeżycia Miesiące (95% CI) 12,8 (8,6, 22,3) 10,3 (5,8, 15,8) 0,2970c 0,78 (0,49, 1,24)
Odsetek rocznego czasu przeżycia% (97,5% Cl) 0,47 (0,31, 0,61) 0,46 (0,30, 0,60)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a W porównaniu z inv choice, w oparciu o proporcjonalny model ryzyka Coxa. b Ocena choroby jest oparta na radiografii przeprowadzonej przez niezależnych radiologów oraz analizę danych klinicznych przez niezależnych onkologów. c W porównaniu z inv choice, w oparciu o test log-rank. d W porównaniu z inv choice, w oparciu jedynie o dokładny test Fishera. Skróty: CI = przedział ufności; NA = nie dotyczy. W przypadku stosowania temsyrolimsu w dawce 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), a następnie 25 mg tygodniowo nie stwierdzono znaczącego wzrostu PFS w porównaniu z terapią wybraną przez badacza (mediana 3,4 w porównaniu z 1,9 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,65, CI = 0,39, 1,10, p = 0,0618). W badaniu klinicznym MCL nie stwierdzono różnicy w skuteczności między pacjentami ze względu na ich wiek, płeć, kolor skóry, obszar geograficzny lub podstawowe parametry chorobowe.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu 1/2 fazy oceniającym bezpieczeństwo oraz metodą eksploracyjną skuteczność, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 pacjentom w wieku od 18 do 21 lat) podawano temsyrolimus w 60-minutowym wlewie dożylnym, raz w tygodniu, w cyklach trwających trzy tygodnie. W części 1 badania, 14 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowymi/opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami litymi otrzymywało temsyrolimus w dawkach od 10 mg/m 2 pc. do 150 mg/m 2 pc. W części 2. badania, 45 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym, nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) lub glejakiem o wysokim stopniu złośliwości otrzymywało temsyrolimus w tygodniowej dawce 75 mg/m 2 pc. Zdarzenia niepożądane były zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono, że temsyrolimus był nieskuteczny u dzieci z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma), mięsakiem prążkowanokomórkowym i glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (n = 52). U pacjentów z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). Po 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie u pacjentów z mięsakiem prążkowanokomórkowym ani glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Żadna z tych 3 kohort nie spełniła kryterium przejścia do drugiego etapu badań według 2- etapowego projektu Simona. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badania produktu leczniczego Torisel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z MCL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg temsyrolimusu pacjentom z nowotworem średnie C max we krwi pełnej wynosiło 585 ng/ml (współczynnik wariancji, [CV] = 14%), zaś średnie AUC we krwi wynosiło 1627 ng  h/ml (CV = 26%). W przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 175 mg tygodniowo przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo, szacowana wartość C max we krwi pełnej na zakończenie infuzji wyniosła 2457 ng/ml podczas tygodnia 1., a następnie 2574 ng/ml w tygodniu 3. Dystrybucja Temsyrolimus charakteryzował się wielowykładniczym spadkiem stężenia we krwi pełnej, zaś dystrybucja związana jest z preferencyjnym wiązaniem białka FKBP-12 w komórkach krwi. Średnia stała dysocjacji wiązania (K d ) ± odchylenie standardowe (SD) wynosiła 5,1 ± 3,0 ng/ml i opisuje stężenie, w którym zajęte było 50% miejsc wiążących w komórkach krwi.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja temsyrolimusu jest zależna od dawki ze średnim maksymalnym specyficznym wiązaniem w komórkach krwi na poziomie 1,4 mg (10. i 90. percentyl odpowiednio 0,47 i 2,5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsyrolimusu średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym we krwi pełnej pacjentów z nowotworem wynosiła 172 litry. Metabolizm Głównym metabolitem po podaniu dożylnym u ludzi jest syrolimus, mający równie silne działanie co temsyrolimus. W badaniach metabolizmu temsyrolimusu in vitro obserwowano powstawanie syrolimusu, seco-temsyrolimusu i seco-syrolimusu; dodatkowymi drogami metabolizmu były hydroksylowanie, redukcja i demetylowanie. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg pacjentom z nowotworem, AUC syrolimusu było 2,7 razy większe od AUC temsyrolimusu, głównie z powodu dłuższego okresu półtrwania syrolimusu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsyrolimusu, średni klirens temsyrolimusu (  SD) we krwi pełnej wynosił 11,4  2,4 l/h.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie okresy półtrwania dla temsyrolimusu i syrolimusu wynosiły odpowiednio 17,7 godziny i 73,3 godziny. Po podaniu temsyrolimusu [ 14 C], wydalanie obserwowano głównie z kałem (78%), zaś wydalanie nerkowe substancji czynnej i metabolitów stanowiło 4,6% podanej dawki. W próbkach kału nie wykryto koniugatów siarczanów i glukuronianów co sugeruje, że sulfuryzacja i glukuronidacja nie są głównymi szlakami metabolicznymi uczestniczącymi w wydalaniu temsyrolimusa. Dlatego nie należy oczekiwać wpływu inhibitorów tych szlaków metabolicznych na wydalanie temsyrolimusu. W modelu porównawczym oceniającym wielkość klirensu po podaniu temsyrolimusu w dawce 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie dawki 75 mg przez 3 tygodnie wykazano, że minimalne stężenia (ang. trough concentrations) metabolitów temsyrolimusu i syrolimusu wynoszą odpowiednio 1,2 ng/ml i 10,7 ng/ml dla pacjentów z MCL i dla pacjentów zdrowych. Wykazano, że temsyrolimus i syrolimus in vitro są substratami P-gp.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Hamowanie izoform CYP W badaniach in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej, temsyrolimus hamował aktywność katalityczną CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C8, odpowiednio, o wartości Ki: 3,1, 1,5, 14 i 27 µM. Wartości IC 50 hamowania CYP2B6 i CYP2E1 przez temsyrolimus wynosiły odpowiednio 48 i 100 µM. W oparciu o wartości średniego stężenia C max temsyrolimusu 2,6 µM we krwi pełnej u pacjentów z MCL otrzymujących dawkę 175 mg, możliwe jest wystąpienie interakcji z podawanymi równocześnie produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4/5 u pacjentów leczonych temsyrolimusem w dawce 175 mg (patrz punkt 4.5). Modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazuje, że po 4 tygodniach leczenia temsyrolimusem, AUC midazolamu może wzrosnąć 3 lub 4 krotnie, a C max około 1,5 krotnie, jeżeli midazolam jest przyjmowany w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu infuzji temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże jest mało prawdopodobne, aby po podaniu dożylnym temsyrolimusu osiągane stężenia we krwi pełnej powodowały hamowanie klirensu metabolicznego podawanych równocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 lub CYP2E1. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsyrolimusu zachodzi głównie w wątrobie. Farmakokinetykę temsyrolimusu i syrolimusu badano w otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawek, w którym wzięło udział 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby. U 7 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa D), otrzymujących 10 mg temsyrolimusu, średnia wartość AUC dla temsyrolimusu była około 1,7 razy wyższa niż u 7 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa B).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się redukcję dawki do 10 mg temsyrolimusu, w celu uzyskania takiego stopnia narażenia na działanie temsyrolimusu i syrolimusu (średnia wartość AUC sum około 6510 ng  h/ml; n=7), jak w przypadku dawki 25 mg (średnia wartość AUC sum około 6580 ng  h/ml; n=6) u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). AUC sum temsyrolimusu i syrolimusu na dzień 8 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących 25 mg temsyrolimusu był podobny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 75 mg temsyrolimusu (średnia wartość AUC sum : około 9770 ng  h/ml; n=13 w przypadku łagodnych zaburzeń wątroby; około 12380 ng  h/ml; n=6 w przypadku umiarkowanych zaburzeń wątroby; około 10580 ng  h/ml; n=4 w przypadku prawidłowej czynności wątroby).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć, masa ciała, rasa, wiek Farmakokinetyka temsyrolimusu i syrolimusu nie ulega istotnym zmianom w zależności od płci. Nie zaobserwowano widocznych różnic w narażeniu na działanie produktu przy porównaniu danych dla rasy białej z danymi dla rasy żółtej lub czarnej. W odniesieniu do analizy danych farmakokinetycznych w populacji, zwiększenie masy ciała (pomiędzy 38,6 a 158,9 kg) było związane z dwukrotnym zwiększeniem minimalnego stężenia syrolimusu we krwi pełnej. Dane farmakokinetyczne dla temsyrolimusu i syrolimusu są dostępne dla pacjentów w wieku do 79 lat. Wiek nie wydaje się w istotny sposób zmieniać farmakokinetyki temsyrolimusu i syrolimusu. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży klirens temsyrolimusu był niższy, a ekspozycja (AUC) była wyższa niż u dorosłych. Natomiast ekspozycja na syrolimus u dzieci i młodzieży była proporcjonalnie zmniejszona tak, że ekspozycja netto, mierzona za pomocą sumy AUC temsyrolimusu i syrolimusu (AUC sum ) była porównywalna z AUC sum u dorosłych.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które stwierdzono u zwierząt przy narażeniu podobnym lub nawet niższym niż narażenia w badaniach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych Langerhansa (szczur), degeneracja kanalików w jądrach (mysz, szczur oraz małpa), atrofia komórek limfoidalnych (mysz, szczur oraz małpa), mieszanokomórkowe zapalenia okrężnicy i (lub) kątnicy (małpa) oraz fosfolipidoza płucna (szczur). U małp obserwowano biegunkę z mieszanokomórkowym zapaleniem okrężnicy i (lub) kątnicy, która związana była z odpowiedzią zapalną i mogła wynikać z zaburzeń normalnej flory jelitowej. U myszy, szczurów i małp obserwowano ogólne odpowiedzi zapalne, których oznaką były podwyższone poziomy fibrynogenu i neutrofilów i (lub) zmiany w białkach surowicy, chociaż w niektórych przypadkach omawiane kliniczne zmiany patologiczne przypisywano stanom zapalnym skóry lub jelit, zgodnie z wyjaśnieniem powyżej.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku niektórych zwierząt brak było specyficznych obserwacji klinicznych lub zmian histologicznych sugerujących stan zapalny. Temsyrolimus nie był genotoksyczny w zestawie testów in vitro (test mutacji powrotnych u bakterii Salmonella typhimurium i Escherichia coli , test prostych mutacji w mysich komórkach chłoniakowych, oraz aberracje chromosomowe w komórkach CHO) i testach in vivo (test mikrojąderkowy u myszy). Nie prowadzono badań rakotwórczości temsyrolimusu, jednakże syrolimus – główny metabolit temsyrolimusu u ludzi – był rakotwórczy u myszy i szczurów. W przeprowadzonych badaniach rakotwórczości zgłaszano wystąpienie następujących zdarzeń u myszy i (lub) szczurów: białaczka granulocytowa, chłoniak, gruczolak i rak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak jądra. U myszy, szczurów i małp obserwowano zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histologiczne (np. atrofia kanalików i zmiany olbrzymiokomórkowe kanalików).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów zmianom tym towarzyszyło zmniejszenie masy pomocniczych narządów płciowych (najądrzy, stercza, pęcherzyków nasiennych). Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności reprodukcyjnej wykazały obniżenie płodności i częściowo odwracalne zmiany w liczbie plemników samców szczurów. Ekspozycja u zwierząt była niższa niż u ludzi przyjmujących klinicznie odpowiednie dawki temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat Etanol bezwodny all- rac- α-tokoferol (E 307) Glikol propylenowy (E 1520) Kwas cytrynowy (E 330) Rozpuszczalnik Polisorbat 80 (E 433) Makrogol 400 Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Produktu Torisel 30 mg koncentrat nie wolno dodawać bezpośrednio do wodnych roztworów do infuzji. Bezpośrednie dodanie produktu Torisel 30 mg koncentrat do roztworu wodnego spowoduje wytrącenie produktu leczniczego. Torisel 30 mg koncentrat należy zawsze przed dodaniem do roztworów do infuzji rozcieńczyć przy użyciu 1,8 ml dostarczonego rozpuszczalnika. Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika można podawać jedynie w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór produktu Torisel zawiera polisorbat 80, który posiada stwierdzone właściwości zwiększające stopień ekstrakcji ftalanu di-(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy mieć na uwadze tę niezgodność podczas przygotowywania i podawania produktu Torisel. Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punktach 4.2 i 6.6. Do podawania produktów zawierających polisorbat 80 nie wolno stosować worków i wyrobów medycznych wykonanych z PCW, ponieważ polisorbat 80 wymywa DEHP z PCW. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po pierwszym rozcieńczeniu produktu Torisel 30 mg koncentrat w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C i chroniony przed światłem. Po dalszym rozcieńczeniu mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 6 godzin w temperaturze poniżej 25°C i chroniony przed światłem.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat Fiolka z przezroczystego szkła (typu 1) z korkiem z gumy butylowej i plastikowym zabezpieczeniem typu flip-top zabezpieczonym aluminiową otoczką zawierająca 1,2 ml koncentratu. Rozpuszczalnik Fiolka z przezroczystego szkła (typu 1) z korkiem z gumy butylowej i plastikowym zabezpieczeniem typu flip-top zabezpieczonym aluminiową otoczką zawierająca 2,2 ml rozpuszczalnika. Wielkość opakowania: 1 fiolka koncentratu i 1 fiolka rozpuszczalnika. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania produktu do stosowania oraz podawania przygotowanych mieszanin należy chronić produkt Torisel przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozcieńczeniu produkt Torisel zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Worki i (lub) pojemniki mogące mieć kontakt z produktem Torisel muszą być wykonane ze szkła, poliolefiny lub polietylenu. Koncentrat Torisel oraz rozpuszczalnik należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Należy użyć nową fiolkę. Rozcieńczanie Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w dołączonym rozpuszczalniku przed podaniem w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) . Uwaga: w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, dla każdej dawki powyżej 25 mg będzie potrzebne kilka fiolek. Zawartość każdej fiolki produktu Torisel musi być rozcieńczona zgodnie z poniższymi zaleceniami.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Wymagana ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika z każdej fiolki musi zostać połączona w jednej strzykawce w celu szybkiego wstrzyknięcia do 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (patrz punkt 4.2). Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika należy ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzić w warunkach aseptycznych zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z produktami cytotoksycznymi/cytostatycznymi, wg poniższego dwuetapowego procesu: ETAP 1 : ROZCIEŃCZANIE KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI W DOŁĄCZONYM ROZPUSZCZALNIKU  Pobrać 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika.  Wstrzyknąć 1,8 ml rozpuszczalnika do fiolki z produktem Torisel 30 mg koncentrat.  Dobrze wymieszać dobrze rozpuszczalnik i koncentrat poprzez obracanie fiolki do góry dnem.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Należy pozwolić na upłynięcie czasu koniecznego do zaniku pęcherzyków powietrza. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko mętny, bezbarwny, jasnożółty lub żółty, zasadniczo wolny od widocznych cząstek stałych. Jedna fiolka koncentratu Torisel zawiera 30 mg temsyrolimusu: po zmieszaniu 1,2 ml koncentratu z 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika otrzymuje się całkowitą objętość 3,0 ml o stężeniu temsyrolimusu 10 mg/ml. Mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zachowuje trwałość przez okres do 24 godzin w temperaturze poniżej 25°C. ETAP 2 : PODAWANIE MIESZANINY KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI I ROZPUSZCZALNIKA W ROZTWORZE CHLORKU SODU DO WSTRZYKIWAŃ O STĘŻENIU 9 MG/ML (0,9%)  Pobrać wymaganą ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika (zawierającą temsyrolimus o stężeniu 10 mg/ml) z fiolki: np. 2,5 ml w celu uzyskania dawki temsyrolimusu 25 mg.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
 Szybko wstrzyknąć pobraną ilość do 250 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu zapewnienia dobrego wymieszania. Przygotowaną mieszaninę należy wymieszać poprzez odwracanie worka lub butelki, unikając nadmiernego wstrząsania, które mogłoby spowodować spienienie mieszaniny. Rozcieńczony roztwór końcowy znajdujący się w worku lub butelce należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Przygotowaną mieszaninę produktu Torisel w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań należy chronić przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym. W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, dla każdej dawki powyżej 25 mg będzie konieczne użycie kilku fiolek. Podawanie  Podawanie ostatecznie rozcieńczonego roztworu należy ukończyć w ciągu sześciu godzin od momentu, w którym produkt Torisel dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
 Torisel podaje się we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu. Preferowanym sposobem podawania jest zastosowanie pompy infuzyjnej w celu dokładnego dostarczenia produktu leczniczego.  W celu uniknięcia nadmiernej utraty produktu leczniczego i zmniejszenia stopnia ekstrakcji DEHP należy zastosować odpowiednie materiały do podawania produktu. Materiały do podawania produktu powinny składać się z przewodów niezawierających DEHP ani PCW, wyposażonych w odpowiedni filtr. Aby uniknąć możliwości podania we wlewie cząstek większych niż 5 mikronów, do podawania produktu zaleca się stosowanie w linii filtra z polieterosulfonu, o wielkości porów nie większej niż 5 mikronów. Jeżeli dostępny zestaw do podawania wlewu nie zawiera filtra w linii, filtr powinien być dodany na końcu zestawu (np. filtr końcowy) zanim domieszka dostanie się do żyły pacjenta. Można używać różnych filtrów końcowych o wielkości porów od 0,2 do 5 mikronów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Nie zaleca się równoczesnego stosowania filtra w linii i filtra końcowego (patrz punkty 6.1 i 6.2).  Rozcieńczony roztwór produktu Torisel zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punkcie 4.2. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Temsirolimus Accord, 30 mg, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 30 mg temsirolimusu. Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml rozpuszczalnika stężenie temsirolimusu wynosi 10 mg/ml (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Etanol 1 fiolka koncentratu zawiera 474 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 395 mg/ml (39,5% w/v). 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika zawiera 358,2 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 199,0 mg/ml (19,90% w/v). Glikol propylenowy 1 fiolka koncentratu zawiera 603,6 mg glikolu propylenowego, co odpowiada 503,0 mg/ml (50,30% w/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych. Rozpuszczalnik jest przezroczystym lub lekko mętnym, jasnożółtym lub żółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy. Temsirolimus Accord jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. renal cell carcinoma), u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Około 30 minut przed rozpoczęciem podania każdej dawki temsirolimusu pacjenci powinni otrzymać dożylnie difenhydraminę w dawce 25 mg do 50 mg (lub podobny produkt przeciwhistaminowy) (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem Temsirolimus Accord należy kontynuować, dopóki pacjent nie przestanie odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub dopóki nie wystąpi groźna toksyczność. Rak nerkowokomórkowy. Zalecana dawka temsirolimusu podawana w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym wynosi 25 mg we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsirolimusu.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu, wtedy dawka temsirolimusu może być zmniejszana o 5 mg/tydzień. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczne specjalne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsirolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsirolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka temsirolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież. Stosowanie temsirolimusu u dzieci i młodzieży we wskazaniu: rak nerkowokomórkowy nie jest właściwe. W oparciu o dostępne dane, temsirolimusu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w leczeniu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), mięsaka prążkowanokomórkowego i glejaka o wysokim stopniu złośliwości ze względu na zastrzeżenia dotyczące skuteczności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Temsirolimus Accord jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Rozcieńczony roztwór musi być podawany w infuzji dożylnej. Aby uzyskać stężenie temsirolimusu wynoszące 10 mg/ml, fiolkę koncentratu należy najpierw rozcieńczyć w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Po pobraniu wymaganej ilości mieszaniny temsirolimusu i rozpuszczalnika (10 mg/ml) należy ją szybko wstrzyknąć do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na temsirolimus, jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie temsirolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych jest zależny od wielkości stosowanej dawki. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania temsirolimusu u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku. Na podstawie badań 3 fazy, dotyczących raka nerkowokomórkowego stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak obrzęk, biegunka i zapalenie płuc. Na podstawie badania 3 fazy, dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, niepokój, depresja, bezsenność, duszność, leukopenia, limfopenia, ból mięśni, ból stawów, utrata smaku, zawroty głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i katar. Zaburzenia czynności nerek i (lub) niewydolność nerek.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym, że temsirolimus jest w niewielkim stopniu wydalany przez nerki, badania u pacjentów z różnymi zaburzeniami czynności nerek nie zostały przeprowadzone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania temsirolimusu u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i (lub) wcześniejszą niewydolnością nerek otrzymujących temsirolimus obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsirolimusu zachodzi głównie w wątrobie. W otwartym badaniu klinicznym 1 fazy z eskalacją dawek u 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby, stężenie temsirolimusu i jego metabolitu syrolimusu było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub zwiększonym stężeniem bilirubiny.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania temsirolimusu oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się oznaczanie AspAT i bilirubiny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń śmiertelnych. Przypadki zgonu obejmowały również te wynikające z progresji choroby; jednakże związek przyczynowy nie może być wykluczony. W oparciu o dane z badania 1 fazy, nie zaleca się dostosowywania dawek temsirolimusu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l oraz łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3 razy GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako A lub B w skali Child-Pugh). W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające ponad 3 x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako C w skali Child-Pugh) zalecana dawka temsirolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Krwawienie wewnątrzczaszkowe. Pacjenci z nowotworami w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (pierwotne nowotwory OUN lub przerzuty) i (lub) pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo mogą charakteryzować się zwiększonym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego (w tym ze skutkiem śmiertelnym) w trakcie leczenia temsirolimusem. Małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Małopłytkowość i (lub) neutropenia stopnia 3. i 4. zostały zaobserwowane w ramach badania klinicznego pacjentów z MCL (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących temsirolimus i mających małopłytkowość może występować zwiększone ryzyko krwawienia, włączając krwawienie z nosa (patrz punkt 4.8). Natomiast u pacjentów z graniczną neutropenią występuje zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej. Zgłaszano przypadki niedokrwistości w RCC i MCL (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia temsirolimusem i okresowo później zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi. Zakażenia.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów może wystąpić osłabienie układu odpornościowego; należy ich uważnie obserwować w kierunku wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Wśród pacjentów przyjmujących temsirolimus w dawce 175 mg/tydzień w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza liczba zakażeń (włączając zakażenia stopnia 3. i 4.) była istotnie wyższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mniejsze dawki lub standardową chemioterapię. U pacjentów przyjmujących temsirolimus, z których wielu przyjmowało również kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, zgłaszano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PCP, ang. pneumocystis jiroveci pneumonia), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów, u których konieczne jest równoczesne stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Zaćma. U niektórych pacjentów przyjmujących równocześnie temsirolimus i interferon-α (IFN-α) obserwowano przypadki zaćmy.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość i (lub) reakcje w trakcie wlewu. Z podawaniem temsirolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), obejmujących i nieograniczających się do uderzeń gorąca, bólu w klatce piersiowej, duszności, niedociśnienia tętniczego, bezdechu, utraty przytomności, reakcji nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8). Reakcje te mogą wystąpić bardzo wcześnie w trakcie pierwszego wlewu, ale mogą również wystąpić podczas kolejnych wlewów. Należy obserwować pacjentów od rozpoczęcia wlewu oraz zapewnić dostęp do odpowiedniej aparatury ratującej życie. Wlew temsirolimusu należy przerwać i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne, u wszystkich pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje w trakcie wlewu.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podjęciem decyzji o kontynuacji podawania temsirolimusu pacjentom, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu reakcje, należy dokonać oceny ryzyka do korzyści. Jeśli pomimo zastosowania premedykacji w trakcie wlewu temsirolimusu u pacjenta rozwinie się reakcja nadwrażliwości, wlew powinien zostać przerwany, a pacjent poddany obserwacji przez okres co najmniej od 30 do 60 minut (w zależności od stopnia ciężkości reakcji). Na podstawie decyzji lekarza, podawanie produktu może zostać wznowione, po podaniu antagonisty receptora H₁ (difenhydramina lub podobny produkt antyhistaminowy) i antagonisty receptora H2 (famotydyna 20 mg dożylnie lub ranitydyna 50 mg dożylnie) około 30 minut przed wznowieniem wlewu temsirolimusu. Można rozważyć podanie kortykosteroidów; jednakże skuteczność leczenia kortykosteroidami nie została w tym przypadku ustalona.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Wlew może być wznowiony ze zmniejszoną prędkością podawania (do 60 minut) i powinien zostać zakończony w ciągu 6 godzin od momentu, w którym temsirolimus dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Przed rozpoczęciem dożylnego wlewu temsirolimusu zalecane jest podanie pacjentom produktu antyhistaminowego H1, należy więc zachować ostrożność w przypadku stosowania temsirolimusu u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na produkty antyhistaminowe lub u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów antyhistaminowych z innych powodów natury medycznej. Z doustnym podawaniem syrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry oraz alergicznego zapalenia naczyń. Hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, i (lub) cukrzyca.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjentów, że leczenie temsirolimusem może wiązać się ze zwiększeniem stężenia glukozy we krwi u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego raka nerkowokomórkowego u 26% pacjentów zgłoszono hiperglikemię jako działanie niepożądane. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza u 11% pacjentów jako działanie niepożądane zgłaszano hiperglikemię. Fakt ten może stwarzać potrzebę zwiększenia dawki lub włączenia leczenia insuliną i (lub) substancjami hipoglikemizującymi. Należy zalecić pacjentom zgłaszanie przypadków wzmożonego pragnienia lub zwiększenia objętości i częstości oddawanego moczu. Śródmiąższowe choroby płuc. Wśród pacjentów przyjmujących temsirolimus dożylnie raz w tygodniu zgłaszano przypadki niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc, prowadzące również do zgonu.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych z tych pacjentów choroba miała przebieg bezobjawowy lub z minimalnymi objawami i została wykryta przy użyciu tomografii komputerowej lub prześwietlenia klatki piersiowej. Inni pacjenci zgłaszali się z objawami, takimi jak duszność, kaszel czy gorączka. W przypadku niektórych pacjentów wymagane było odstawienie temsirolimusu lub zastosowanie leczenia kortykosteroidami i (lub) antybiotykami, natomiast część pacjentów kontynuowała leczenie bez konieczności dodatkowych interwencji. Przed rozpoczęciem leczenia temsirolimusem zaleca się, aby pacjenci byli poddani ocenie radiograficznej tj. tomografia komputerowa płuc lub prześwietlenie klatki piersiowej. Można rozważyć okresowe badania kontrolne. Zaleca się, aby pacjenci byli ściśle obserwowani w zakresie wystąpienia klinicznych objawów z układu oddechowego oraz należy poinformować pacjentów, żeby zgłaszali niezwłocznie wystąpienie lub nasilenie objawów z układu oddechowego.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli rozwiną się klinicznie znaczące objawy ze strony układu oddechowego, podawanie temsirolimusu można wstrzymać do czasu ustąpienia tych objawów oraz poprawy objawów radiologicznych związanych z zapaleniem płuc. W diagnostyce różnicowej należy rozważyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PCP). Można rozważyć zastosowanie leczenia empirycznego kortykosteroidami i (lub) antybiotykami. W przypadku pacjentów, u których konieczne jest przyjmowanie kortykosteroidów można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Hiperlipidemia. Stosowanie temsirolimusu wiązało się ze zwiększeniem stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy krwi. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z RCC hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 27% pacjentów. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z MCL hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 9,3% pacjentów.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach wymagane jest włączenie leczenia lub zwiększenie dawki substancji obniżających stężenie lipidów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia temsirolimusem należy badać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. Znana zależność między stosowaniem temsirolimusu, a hiperlipidemią może predysponować do zawału mięśnia sercowego. Powikłania w gojeniu ran. Stosowanie temsirolimusu wiązało się z nieprawidłowym procesem gojenia ran, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas stosowania temsirolimusu w okresie okołooperacyjnym. Nowotwory złośliwe. Immunosupresja może prowadzić do wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry. Jak zwykle w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV) przez noszenie ubrań ochronnych i stosowanie kremów z filtrem z wysoką ochroną przeciwsłoneczną. Równoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto-grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsirolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) antagonistów kanału wapniowego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania temsirolimusu z inhibitorami ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerami kanału wapniowego (np. amlodypiną). Pacjenci, którzy otrzymują temsirolimus jednocześnie z inhibitorem ACE i (lub) blokerem kanału wapniowego są narażeni na większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (w tym reakcji opóźnionych, występujących dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje indukujące metabolizm CYP3A. Substancje, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca są silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5 i mogą zmniejszać sumaryczną ekspozycję na substancje czynne leku – temsirolimus i jego metabolit syrolimus. Dlatego też w przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym należy unikać ciągłego podawania ponad 5-7 dni z substancjami indukującymi cytochrom CYP3A4/5. W przypadku pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza należy unikać jednoczesnego podawania substancji indukujących CYP3A4/5, ze względu na większą dawkę temsirolimusu (patrz punkt 4.5). Substancje hamujące metabolizm CYP3A. Substancje, takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), substancje przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) i nefazodon są silnymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie substancji czynnych leku we krwi – temsirolimusu i jego metabolitu syrolimusu.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z powyższym należy unikać równoczesnego stosowania z substancjami mogącymi silnie hamować cytochrom CYP3A4. Równoczesne leczenie substancjami o umiarkowanym hamowaniu cytochromu CYP3A4 (np. aprepitant, erytromycyna, flukonazol, werapamil, sok grejpfrutowy) powinno być przeprowadzone z zachowaniem należnej ostrożności wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, a w przypadku pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż 25 mg należy go unikać (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod leczenia z wykorzystaniem substancji bez potencjału hamowania cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5). 6. Szczepienia Substancje immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Szczepienie w trakcie leczenia temsirolimusem może być mniej skuteczne. W trakcie leczenia temsirolimusem należy unikać stosowania żywych szczepionek.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przykładowe żywe szczepionki to: szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka Bacillus Calmette-Guérin (BCG), szczepionka przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz durowi brzusznemu TY21a. Informacje dotyczące substancji pomocniczej Etanol Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera 35% obj. etanolu (alkohol), tj. do 0,693 g na dawkę 25 mg temsirolimusu, co odpowiada 18 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę. Ilość etanolu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych. Zawartość etanolu w tym produkcie leczniczym należy dokładnie rozważyć u następujących grup pacjentów, którzy mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane związane z etanolem: kobiety w ciąży lub karmiące piersią (patrz punkt 4.6) pacjenci z chorobą alkoholową.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość etanolu należy uwzględnić podczas stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży bądź też karmiących piersią i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zmieniać efekt działania innych produktów leczniczych. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. W związku z tym, że ten produkt leczniczy jest zwykle podawany powoli przez 30 do 60 minut, działanie alkoholu może być osłabione. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Glikol propylenowy Temsirolimus Accord zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 2).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, którzy stosują dawkę glikolu propylenowego wynoszącą ≥50 mg/kg mc. na dobę, powinni pozostawać pod kontrolą lekarza, w tym należy u nich wykonywać pomiar luki osmolarnej i (lub) anionowej, z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. Długotrwałe stosowanie produktów zawierających glikol propylenowy, jak również jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej (np. etanolem) zwiększa ryzyko kumulacji glikolu propylenowego i toksyczności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dawki glikolu propylenowego ≥1 mg/kg mc. na dobę mogą powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków, natomiast dawki ≥50 mg/kg mc.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
na dobę mogą powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat i można je stosować wyłącznie po indywidualnym rozważeniu każdego przypadku. Podanie dawki glikolu propylenowego ≥50 mg/kg mc. na dobę kobietom w ciąży lub karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu Równoczesne stosowanie temsirolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto-grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsirolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.4). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) antagonistów kanału wapniowego U pacjentów, którzy równocześnie otrzymywali temsirolimus lub inne inhibitory mTOR w skojarzeniu z inhibitorem ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerem kanału wapniowego (np.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
amlodypiną), częściej obserwowano obrzęk naczynioruchowy (w tym reakcje opóźnione, występujące dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje indukujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsirolimusu i ryfampicyny – silnego induktora cytochromu CYP3A4/5 nie miało istotnego wpływu na stężenie maksymalne (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) temsirolimusu po podaniu dożylnym, jednak zmniejszało Cmax syrolimusu o 65%, a AUC o 56% w porównaniu z podawaniem samego temsirolimusu. W związku z powyższym, należy unikać równoczesnego stosowania substancji mogących indukować cytochrom CYP3A4/5 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Substancje hamujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsirolimusu w dawce 5 mg i ketokonazolu – silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC temsirolimusu, jednak AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, zaś sumaryczne AUCsum (dla temsirolimusu + syrolimusu) wzrosło 2,3-krotnie w porównaniu z podawaniem samego temsirolimusu.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Nie ustalono wpływu na stężenie syrolimusu w postaci niezwiązanej, jednak oczekuje się, że będzie on większy niż wpływ na stężenia we krwi pełnej z uwagi na nasycalny charakter wiązania z krwinkami czerwonymi. Wpływ ten może być wyraźniejszy w przypadku dawki 25 mg. Dlatego substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. nelfinawir, rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, nefazodon) zwiększają stężenie syrolimusu we krwi. Należy unikać równoczesnego stosowania temsirolimusu z tymi substancjami (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, klarytromycyna, erytromycyna, aprepitant, amiodaron) powinno być podejmowane jedynie z zachowaniem należnej ostrożności w przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, natomiast należy unikać go w przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 25 mg.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 lub CYP3A4/5 U 23 zdrowych pacjentów stężenie dezypraminy, substratu CYP2D6, nie uległo zmianie po podaniu 25 mg temsirolimusu. U 36 pacjentów z MCL, w tym u 4 pacjentów o słabym metabolizmie, oceniono wpływ temsirolimusu podawanego w pojedynczych dawkach 175 mg i 75 mg na hamowanie cytochromu CYP2D6. Analiza populacyjna danych PK przeprowadzona na podstawie nielicznych próbek, nie wykazała istotnego klinicznie wpływu na AUC i Cmax substratu cytochromu CYP2D6 dezypraminy. Nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie temsirolimusu z substancjami metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 będzie miało kliniczne znaczący wpływ. Wpływ temsirolimusu w dawkach 175 mg i 75 mg na stężenie substancji metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4/5 nie został zbadany.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Jednakże, badania in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby, a następnie modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazują, że stężenie we krwi osiągane po podaniu dawki 175 mg temsirolimusu może prowadzić do znaczącego zahamowania CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność, stosując równocześnie temsirolimus w dawce 175 mg z produktami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4/5 oraz produktami o wąskim przedziale terapeutycznym. Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P W badaniu in vitro temsirolimus hamował transport substratów glikoproteiny-P (P-gp) z IC50 wartości 2 µM. Nie badano skutku zahamowania glikoproteiny-P in vivo w badaniu interakcji między produktami leczniczymi, jednak uzyskane ostatnio wstępne wyniki badania 1 fazy dotyczącego jednoczesnego podawania lenalidomidu (w dawce 25 mg) i temsirolimusu (w dawce 20 mg) wydają się potwierdzać wyniki uzyskane w badaniu in vitro i sugerować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Dlatego, kiedy temsirolimus jest podawany z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P (np. digoksyna, winkrystyna, kolchicyna, dabigatran, lenalidomid i paklitaksel) należy prowadzić ścisłą obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem tych produktów leczniczych. Substancje amfifilowe Temsirolimus był powiązany z wystąpieniem fosfolipidozy u szczurów. Fosfolipidozy nie obserwowano u myszy i małp leczonych temsirolimusem, ani też u pacjentów leczonych temsirolimusem. Mimo, iż pacjenci przyjmujący temsirolimus nie są zagrożeni wystąpieniem fosfolipidozy, istnieje możliwość, że równoczesne podawanie temsirolimusu z innymi substancjami o właściwościach amfifilowych, np. amiodaron lub statyny, może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia amfifilnej toksyczności płucnej.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym i (lub) antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że nie jest wskazane zachodzenie w ciążę podczas przyjmowania temsirolimusu, gdyż nie jest znane ryzyko związane z możliwym narażeniem na działanie produktu we wczesnym okresie ciąży. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia temsirolimusem (patrz punkt 5.3). Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania temsirolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniach rozrodczości zwierząt temsirolimus powodował embrio-/fetotoksyczność przejawiające się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów (powiązane z opóźnionym procesem kostnienia szkieletu) u szczurów i królików. Obserwowano działanie teratogenne (przepuklina pierścienia pępkowego) u królików (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Temsirolimusu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z zastosowania produktu u matki przewyższa ryzyko dla płodu. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży (patrz punkt 4.4). Temsirolimus Accord zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, jednak może on przenikać do płodu. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥50 mg/kg mc. na dobę kobietom w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy temsirolimus przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania temsirolimusu do mleka u zwierząt. Syrolimus – główny metabolit temsirolimusu – przenika jednak do mleka karmiących samic szczurów.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią, ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych związanych z temsirolimusem. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.4). Temsirolimus Accord zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, chociaż może on przenikać do mleka matki i być wchłaniany doustnie przez dziecko karmione piersią. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥50 mg/kg mc./dobę kobietom karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Płodność U samców szczurów zgłaszano przypadki zmniejszonej płodności i częściowo odwracalnego zmniejszenia ilości plemników w spermie (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o dostępne dane temsirolimus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych temsirolimusu to reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, zakażenia, śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc), hiperlipidemia, krwotok wewnątrzczaszkowy, niewydolność nerek, perforacja jelit, powikłania w gojeniu ran, małopłytkowość, neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), zatorowość płucna. Działania niepożądane (wszystkich stopni) występujące u co najmniej 20% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i chłoniakiem z komórek płaszcza w badaniach rejestracyjnych obejmowały: niedokrwistość, nudności, wysypkę (w tym wysypkę, wysypkę świądową, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę krostkową), zmniejszenie apetytu, obrzęk, astenię, zmęczenie, małopłytkowość, biegunkę, gorączkę, krwawienie z nosa, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, hiperglikemię, hipercholesterolemię, zaburzenia smaku, świąd, kaszel, zakażenie, zapalenie płuc, duszność.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano przypadki zaćmy u niektórych pacjentów otrzymujących równocześnie temsirolimus i IFN-α. W oparciu o wyniki badań 3 fazy, u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych działań niepożądanych, w tym obrzęku twarzy, zapalenia płuc, wysięku opłucnowego, niepokoju, depresji, bezsenności, duszności, leukopenii, limfopenii, bólu mięśni, bólu stawów, braku smaku, zawrotów głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia śluzówki i nieżytu nosa. Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsirolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsirolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza obejmują anafilaksję, zaburzenia gojenia ran, niewydolność nerek ze skutkiem śmiertelnym i zatorowość płucną.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsirolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsirolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym obejmują małopłytkowość i neutropenię (w tym gorączkę neutropeniczną). Dodatkowe informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych oraz sposobu postępowania w przypadku ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. Działania niepożądane po podaniu dawki temsirolimusu 175 mg na tydzień u pacjentów z MCL, np. zakażenia stopnia 3. lub 4. albo małopłytkowość występują częściej niż po podaniu dawki temsirolimusu 75 mg na tydzień lub standardowej chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z RCC i MCL w 3 fazie badania są wymienione poniżej (Tabela 1), według klasyfikacji układów i narządów, częstości i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych RCC (badanie 3066K1-304) oraz MCL (badanie 3066K1-305)
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzny sposób leczenia przedawkowania temsirolimusu. Podczas gdy temsirolimus był w bezpieczny sposób podawany pacjentom z rakiem nerki w powtarzających się dawkach dożylnych sięgających 220 mg/m² pc., to u jednego pacjenta z chłoniakiem z komórek płaszcza dwukrotne podanie temsirolimusu w dawce 330 mg na tydzień spowodowało krwawienie z odbytnicy stopnia 3. oraz biegunkę stopnia 2.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EG01. Mechanizm działania Temsirolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). Temsirolimus wiąże wewnątrzkomórkowe białko (FKBP-12), zaś powstały w ten sposób kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. In vitro, przy wysokim stężeniu (10-20 μM) i nieobecności FKBP-12 temsirolimus może wiązać i hamować mTOR. Zaobserwowano dwufazową odpowiedź na dawkę hamowania wzrostu komórek. Wysokie stężenie powoduje całkowite zahamowanie wzrostu komórek in vitro, podczas gdy hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsirolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o ok. 50%. Hamowanie aktywności mTOR powoduje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym, wynikające z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie aktywności mTOR blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K, oba poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT), które kontrolują podział komórek. Oprócz regulowania cyklu komórkowego białek, kinaza mTOR może regulować translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Są to czynniki transkrypcyjne regulujące zdolność nowotworów do adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych oraz produkcji czynnika odpowiedzialnego za angiogenezę – naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF). Przeciwnowotworowe działanie temsirolimusu może w części wynikać również z jego zdolności obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, co hamuje rozwój naczyń krwionośnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsirolimusu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego badano w dwóch następujących randomizowanych badaniach klinicznych: Badanie kliniczne RCC 1 Badanie kliniczne RCC 1 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby o 3 ramionach leczenia, randomizowanym badaniem 3 fazy z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym z trzema lub więcej spośród sześciu wybranych z góry prognostycznych czynników ryzyka (upłynięcie mniej niż 1 roku od wstępnej diagnozy raka nerkowokomórkowego do randomizacji, wynik sprawności w skali Karnofsky’ego 60 lub 70, hemoglobina poniżej dolnej granicy normy, skorygowane stężenie wapnia powyżej 10 mg/dl, dehydrogenaza mleczanowa >1,5 raza górnej granicy normy, więcej niż 1 organ objęty przerzutami).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (OS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia wolny od progresji (PFS), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), odsetek korzyści klinicznych, czas do niepowodzenia leczenia (TTF) oraz skorygowany pomiar czasu przeżycia uwzględniający jakość życia. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji w oparciu o status uprzedniej nefrektomii w 3 regionach geograficznych i w losowy sposób przypisani (w stosunku 1:1:1) do grup otrzymujących interferon alfa (IFN-α) w monoterapii (n = 207), temsirolimus w monoterapii (25 mg tygodniowo; n = 209), lub skojarzenie IFN-α i temsirolimusu (n = 210). W badaniu klinicznym RCC 1 stosowanie temsirolimusu 25 mg wiązało się z istotną statystycznie przewagą nad IFN-α w zakresie głównego punktu końcowego – całkowitego czasu przeżycia przy drugiej analizie okresowej (n = 446 zdarzeń, p = 0,0078).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ramię przyjmujące temsirolimus wykazywało 49-procentowy wzrost mediany czasu przeżycia w porównaniu z ramieniem przyjmującym IFN-α. Stosowanie temsirolimusu wiązało się również ze statystycznie istotną przewagą nad IFN-α pod względem drugorzędowych punktów końcowych – czasu przeżycia wolnego od progresji, czasu do niepowodzenia leczenia i odsetka korzyści klinicznych. Jednoczesne stosowanie temsirolimusu w dawce 15 mg i IFN-α nie spowodowało istotnego wzrostu całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z monoterapią IFN-α, zarówno we wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,96, p = 0,6965), jak i analizie końcowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,93, p = 0,4902). Leczenie skojarzeniem temsirolimus i IFN-α prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu częstości przypadków występowania niektórych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(zmniejszenie masy ciała, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość i zapalenie błon śluzowych) w porównaniu ze zdarzeniami obserwowanymi w ramionach stosujących monoterapię IFN-α lub temsirolimus. Podsumowanie wyników badań skuteczności temsirolimusu w badaniu klinicznym RCC 1 Parametr temsirolimus n = 209 Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa IFN- α n = 207 Wartość pa Współczynnik ryzyka (95% CI)ᵇ Mediana całkowitego czasu przeżycia, miesiące (95% CI) Analiza końcowa 10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0078 0,73 (0,58; 0,92) Mediana całkowitego czasu przeżycia, miesiące (95% CI) Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w niezależnej ocenie, miesiące (95% CI) 10,9 (8,6; 12,7) 5,6 (3,9; 7,2) 7,3 (6,1; 8,8) 3,2 (2,2; 4,0) 0,0252 0,0042 0,78 (0,63; 0,97) 0,74 (0,60; 0,91) Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w ocenie badacza, miesiące (95% CI) 3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028 0,74 (0,60; 0,90) Całkowity odsetek odpowiedzi w niezależnej ocenie % (95% CI) 9,1 (5,2; 13,0) 5,3 (2,3; 8,4) 0,1361ᶜ NA CI = przedział ufności; NA = nie dotyczy.ᵃ W oparciu o test log-rang stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu.ᵇ W oparciu o proporcjonalny model ryzyka Coxa, stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu.ᶜ W oparciu o test Cochrana-Mantela-Hansela stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym RCC 1, 31% pacjentów leczonych temsirolimusem miało 65 lub więcej lat. Wśród pacjentów w wieku poniżej 65 lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 12 miesięcy (95% CI 9,9, 14,2) przy współczynniku ryzyka 0,67 (95% CI 0,52, 0,87) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α. Wśród pacjentów w wieku 65 i więcej lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 8,6 miesięcy (95% CI 6,4, 11,5) przy współczynniku ryzyka 1,15 (95% CI 0,78, 1,68). Badanie kliniczne RCC 2 Badanie kliniczne RCC 2 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem ambulatoryjnym, oceniającym skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę trzech poziomów dawek temsirolimusu podawanego uprzednio leczonym pacjentom z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Zasadniczym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR); ocenie poddano również całkowity czas przeżycia (OS).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stu jedenastu (111) pacjentów przypisano losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących dożylnie temsirolimus w dawce 25 mg, 75 mg lub 250 mg raz w tygodniu. W ramieniu przyjmującym dawkę 25 mg (n = 36) wszyscy pacjenci mieli przerzuty; 4 (11%) nie było poddanych wcześniejszej chemio- lub radioterapii; 17 (47%) było uprzednio leczonych z zastosowaniem jednej metody, a 15 (42%) było uprzednio leczonych w związku z rakiem nerkowokomórkowym dwiema lub większą liczbą metod. Dwudziestu siedmiu (27) pacjentów (75%) było po nefrektomii. Dwudziestu czterech (24) pacjentów (67%) charakteryzowało się wynikiem sprawnościowym (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG = 1, a 12 pacjentów (33%) wynikiem = 0. W grupie pacjentów leczonych dawką 25 mg temsirolimusu raz w tygodniu całkowity czas przeżycia wyniósł 13,8 miesiąca (95% CI: 9,0, 18,7); odsetek odpowiedzi obiektywnych wyniósł 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu 1/2 fazy oceniającym bezpieczeństwo oraz metodą eksploracyjną skuteczność, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 pacjentom w wieku od 18 do 21 lat) podawano temsirolimus w 60-minutowym wlewie dożylnym, raz w tygodniu, w cyklach trwających trzy tygodnie. W części 1 badania, 14 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowymi/opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami litymi otrzymywało temsirolimus w dawkach od 10 mg/m² pc. do 150 mg/m² pc. W części 2. badania, 45 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym, nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) lub glejakiem o wysokim stopniu złośliwości otrzymywało temsirolimus w tygodniowej dawce 75 mg/m² pc. Zdarzenia niepożądane były zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osóbdorosłych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono, że temsirolimus był nieskuteczny u dzieci z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma), mięsakiem prążkowanokomórkowym i glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (n = 52). U pacjentów z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). Po 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie u pacjentów z mięsakiem prążkowanokomórkowym ani glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Żadna z tych 3 kohort nie spełniła kryterium przejścia do drugiego etapu badań według 2-etapowego projektu Simona.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg temsirolimusu pacjentom z nowotworem średnie Cmax we krwi pełnej wynosiło 585 ng/ml (współczynnik wariancji, [CV] = 14%), zaś średnie AUC we krwi wynosiło 1627 ng•h/ml (CV = 26%). W przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 175 mg tygodniowo przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo, szacowana wartość Cmₐₓ we krwi pełnej na zakończenie infuzji wyniosła 2457 ng/ml podczas tygodnia 1., a następnie 2574 ng/ml w tygodniu 3. Dystrybucja Temsirolimus charakteryzował się wielowykładniczym spadkiem stężenia we krwi pełnej, zaś dystrybucja związana jest z preferencyjnym wiązaniem białka FKBP-12 w komórkach krwi. Średnia stała dysocjacji wiązania (Kd) ± odchylenie standardowe (SD) wynosiła 5,1 ± 3,0 ng/ml i opisuje stężenie, w którym zajęte było 50% miejsc wiążących w komórkach krwi.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja temsirolimusu jest zależna od dawki ze średnim maksymalnym specyficznym wiązaniem w komórkach krwi na poziomie 1,4 mg (10. i 90. percentyl odpowiednio 0,47 i 2,5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsirolimusu średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym we krwi pełnej pacjentów z nowotworem wynosiła 172 litry. Metabolizm Głównym metabolitem po podaniu dożylnym u ludzi jest syrolimus, mający równie silne działanie co temsirolimus. W badaniach metabolizmu temsirolimusu in vitro obserwowano powstawanie syrolimusu, seco-temsirolimusu i seco-syrolimusu; dodatkowymi drogami metabolizmu były hydroksylowanie, redukcja i demetylowanie. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg pacjentom z nowotworem, AUC syrolimusu było 2,7 razy większe od AUC temsirolimusu, głównie z powodu dłuższego okresu półtrwania syrolimusu.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsirolimusu, średni klirens temsirolimusu (± SD) we krwi pełnej wynosił 11,4 ± 2,4 l/h. Średnie okresy półtrwania dla temsirolimusu i syrolimusu wynosiły odpowiednio 17,7 godziny i 73,3 godziny. Po podaniu temsirolimusu [¹⁴C], wydalanie obserwowano głównie z kałem (78%), zaś wydalanie nerkowe substancji czynnej i metabolitów stanowiło 4,6% podanej dawki. W próbkach kału nie wykryto koniugatów siarczanów i glukuronianów co sugeruje, że sulfuryzacja i glukuronidacja nie są głównymi szlakami metabolicznymi uczestniczącymi w wydalaniu temsirolimusa. Dlatego nie należy oczekiwać wpływu inhibitorów tych szlaków metabolicznych na wydalanie temsirolimusa. W modelu porównawczym oceniającym wielkość klirensu po podaniu temsirolimusu w dawce 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie dawki 75 mg przez 3 tygodnie wykazano, że minimalne stężenia (ang.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
trough concentrations) metabolitów temsirolimusu i syrolimusu wynoszą odpowiednio 1,2 ng/ml i 10,7 ng/ml dla pacjentów z MCL i dla pacjentów zdrowych. Wykazano, że temsirolimus i syrolimus in vitro są substratami P-gp. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Hamowanie izoform CYP W badaniach in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej, temsirolimus hamował aktywność katalityczną CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C8, odpowiednio, o wartości Ki: 3,1, 1,5, 14 i 27 µM. Wartości IC50 hamowania CYP2B6 i CYP2E1 przez temsirolimus wynosiły odpowiednio 48 i 100 µM. W oparciu o wartości średniego stężenia Cmax temsirolimusu 2,6 µM we krwi pełnej u pacjentów z MCL otrzymujących dawkę 175 mg, możliwe jest wystąpienie interakcji z podawanymi równocześnie produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4/5 u pacjentów leczonych temsirolimusem w dawce 175 mg (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazuje, że po 4 tygodniach leczenia temsirolimusem, AUC midazolamu może wzrosnąć 3 lub 4 krotnie, a Cmax około 1,5 krotnie, jeżeli midazolam jest przyjmowany w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu infuzji temsirolimusu. Jednakże jest mało prawdopodobne, aby po podaniu dożylnym temsirolimusu osiągane stężenia we krwi pełnej powodowały hamowanie klirensu metabolicznego podawanych równocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 lub CYP2E1. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsirolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsirolimusu zachodzi głównie w wątrobie. Farmakokinetykę temsirolimusu i syrolimusu badano w otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawek, w którym wzięło udział 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U 7 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa D), otrzymujących 10 mg temsirolimusu, średnia wartość AUC dla temsirolimusu była około 1,7 razy wyższa niż u 7 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa B). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się redukcję dawki do 10 mg temsirolimusu, w celu uzyskania takiego stopnia narażenia na działanie temsirolimusu i syrolimusu (średnia wartość AUCsum około 6510 ng·h/ml; n=7), jak w przypadku dawki 25 mg (średnia wartość AUCsum około 6580 ng·h/ml; n=6) u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). AUCsum temsirolimusu i syrolimusu na dzień 8 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących 25 mg temsirolimusu był podobny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 75 mg temsirolimusu (średnia wartość AUCsum: około 9770 ng·h/ml; n=13 w przypadku łagodnych zaburzeń wątroby; około 12380 ng·h/ml; n=6 w przypadku umiarkowanych zaburzeń wątroby; około 10580 ng·h/ml; n=4 w przypadku prawidłowej czynności wątroby).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć, masa ciała, rasa, wiek Farmakokinetyka temsirolimusu i syrolimusu nie ulega istotnym zmianom w zależności od płci. Nie zaobserwowano widocznych różnic w narażeniu na działanie produktu przy porównaniu danych dla rasy białej z danymi dla rasy żółtej lub czarnej. W odniesieniu do analizy danych farmakokinetycznych w populacji, zwiększenie masy ciała (pomiędzy 38,6 a 158,9 kg) było związane z dwukrotnym zwiększeniem minimalnego stężenia syrolimusu we krwi pełnej. Dane farmakokinetyczne dla temsirolimusu i syrolimusu są dostępne dla pacjentów w wieku do 79 lat. Wiek nie wydaje się w istotny sposób zmieniać farmakokinetyki temsirolimusu i syrolimusu. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży klirens temsirolimusu był niższy, a ekspozycja (AUC) była wyższa niż u dorosłych. Natomiast ekspozycja na syrolimus u dzieci i młodzieży była proporcjonalnie zmniejszona tak, że ekspozycja netto, mierzona za pomocą sumy AUC temsirolimusu i syrolimusu (AUCsum) była porównywalna z AUCsum u dorosłych.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które stwierdzonou zwierząt przy narażeniu podobnym lub nawet niższym niż narażenia w badaniach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych Langerhansa (szczur), degeneracja kanalików w jądrach (mysz, szczur oraz małpa), atrofia komórek limfoidalnych (mysz, szczur oraz małpa), mieszanokomórkowe zapalenia okrężnicy i (lub) kątnicy (małpa) oraz fosfolipidoza płucna (szczur). U małp obserwowano biegunkę z mieszanokomórkowym zapaleniem okrężnicy i (lub) kątnicy, która związana była z odpowiedzią zapalną i mogła wynikać z zaburzeń normalnej flory jelitowej. U myszy, szczurów i małp obserwowano ogólne odpowiedzi zapalne, których oznaką były podwyższone poziomy fibrynogenu i neutrofilów i (lub) zmiany w białkach surowicy, chociaż w niektórych przypadkach omawiane kliniczne zmiany patologiczne przypisywano stanom zapalnym skóry lub jelit, zgodnie z wyjaśnieniem powyżej.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku niektórych zwierząt brak było specyficznych obserwacji klinicznych lub zmian histologicznych sugerujących stan zapalny. Temsirolimus nie był genotoksyczny w zestawie testów in vitro (test mutacji powrotnych u bakterii Salmonella typhimurium i Escherichia coli, test prostych mutacji w mysich komórkach chłoniakowych, oraz aberracje chromosomowe w komórkach CHO) i testach in vivo (test mikrojąderkowy u myszy). Nie prowadzono badań rakotwórczości temsirolimusu, jednakże syrolimus – główny metabolit temsirolimusu u ludzi – był rakotwórczy u myszy i szczurów. W przeprowadzonych badaniach rakotwórczości zgłaszano wystąpienie następujących zdarzeń u myszy i (lub) szczurów: białaczka granulocytowa, chłoniak, gruczolak i rak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak jądra. U myszy, szczurów i małp obserwowano zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histologiczne (np. atrofia kanalików i zmiany olbrzymiokomórkowe kanalików).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów zmianom tym towarzyszyło zmniejszenie masy pomocniczych narządów płciowych (najądrzy, stercza, pęcherzyków nasiennych). Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności reprodukcyjnej wykazały obniżenie płodności i częściowo odwracalne zmiany w liczbie plemników u samców szczurów. Ekspozycja u zwierząt była niższa niż u ludzi przyjmujących klinicznie odpowiednie dawki temsirolimusu.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat Etanol bezwodny Glikol propylenowy Kwas cytrynowy (E 330) Butylohydroksyanizol Butylohydroksytoluen (E321) Rozpuszczalnik Polisorbat 80 (E 433) Makrogol 400 Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Produktu Temsirolimus Accord nie wolno dodawać bezpośrednio do wodnych roztworów do infuzji. Bezpośrednie dodanie produktu Temsirolimus Accord do roztworu wodnego spowoduje wytrącenie produktu leczniczego. Temsirolimus Accord należy zawsze przed dodaniem do roztworów do infuzji rozcieńczyć przy użyciu 1,8 ml dostarczonego rozpuszczalnika. Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika można podawać jedynie w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór produktu Temsirolimus Accord zawiera polisorbat 80, który posiada stwierdzone właściwości zwiększające stopień ekstrakcji ftalanu di-(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Należy mieć na uwadze tę niezgodność podczas przygotowywania i podawania produktu Temsirolimus Accord. Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punktach 4.2 i 6.6. Do podawania produktów zawierających polisorbat 80 nie wolno stosować worków i wyrobów medycznych wykonanych z PVC, ponieważ polisorbat 80 wymywa DEHP z PVC. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po pierwszym rozcieńczeniu produktu Temsirolimus Accord w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C i z ochroną przed światłem.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Po dalszym rozcieńczeniu mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie użytkowania przez 6 godzin w temperaturze poniżej 25°C i z ochroną przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem i czerwonym wieczkiem typu flip-top, zawierająca 1,2 ml koncentratu. Rozpuszczalnik Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem i ciemnoniebieskim wieczkiem typu flip-top, zawierająca 2,2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: 1 fiolka koncentratu i 1 fiolka rozpuszczalnika. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczegodo stosowania Podczas przygotowywania produktu do stosowania oraz podawania przygotowanych mieszanin należy chronić produkt Temsirolimus Accord przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym. Po rozcieńczeniu produkt Temsirolimus Accord zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Worki i (lub) pojemniki mogące mieć kontakt z produktem Temsirolimus Accord muszą być wykonane ze szkła lub poliolefiny (np. polietylenu). Koncentrat Temsirolimus Accord oraz rozpuszczalnik należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Należy użyć nową fiolkę. 21.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczanie Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w dołączonym rozpuszczalniku przed podaniem w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Uwaga: Zawartość każdej fiolki produktu Temsirolimus Accord musi być rozcieńczona zgodnie z poniższymi zaleceniami. Wymagana ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika z każdej fiolki musi zostać połączona w jednej strzykawce w celu szybkiego wstrzyknięcia do 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (patrz punkt 4.2). Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika należy ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzić w warunkach aseptycznych zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z produktami cytotoksycznymi/cytostatycznymi, wg poniższego dwuetapowego procesu: ETAP 1: ROZCIEŃCZANIE KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI W DOŁĄCZONYM ROZPUSZCZALNIKU Pobrać 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Wstrzyknąć 1,8 ml rozpuszczalnika do fiolki z lekiem Temsirolimus Accord 30 mg koncentrat. Dobrze wymieszać rozpuszczalnik i koncentrat poprzez obracanie fiolki do góry dnem. Należy pozwolić na upłynięcie czasu koniecznego do zaniku pęcherzyków powietrza. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko mętny, bezbarwny, jasnożółty lub żółty, zasadniczo wolny od widocznych cząstek stałych. Jedna fiolka koncentratu Temsirolimus Accord zawiera 30 mg temsirolimusu: po zmieszaniu 1,2 ml koncentratu z 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika otrzymuje się całkowitą objętość 3,0 ml o stężeniu temsirolimusu 10 mg/ml. Mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zachowuje trwałość przez okres do 24 godzin w temperaturze poniżej 25°C. ETAP 2: PODAWANIE MIESZANINY KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI I ROZPUSZCZALNIKA W ROZTWORZE CHLORKU SODU DO WSTRZYKIWAŃ O STĘŻENIU 9 mg/ml (0,9%) Pobrać wymaganą ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika (zawierającą temsirolimus o stężeniu 10 mg/ml) z fiolki: np.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
2,5 ml w celu uzyskania dawki temsirolimusu 25 mg. Szybko wstrzyknąć pobraną ilość do 250 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu zapewnienia dobrego wymieszania. Przygotowaną mieszaninę należy wymieszać poprzez odwracanie worka lub butelki, unikając nadmiernego wstrząsania, które mogłoby spowodować spienienie mieszaniny. Rozcieńczony roztwór końcowy znajdujący się w worku lub butelce należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Przygotowaną mieszaninę produktu Temsirolimus Accord w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań należy chronić przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym. Podawanie Podawanie ostatecznie rozcieńczonego roztworu należy ukończyć w ciągu sześciu godzin od momentu, w którym produkt Temsirolimus Accord dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Temsirolimus Accord podaje się we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu.
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Preferowanym sposobem podawania jest zastosowanie pompy infuzyjnej w celu dokładnego dostarczenia produktu leczniczego. W celu uniknięcia nadmiernej utraty produktu leczniczego i zmniejszenia stopnia ekstrakcji DEHP należy zastosować odpowiednie materiały do podawania produktu. Materiały do podawania produktu powinny składać się z przewodów niezawierających DEHP ani PVC, wyposażonych w odpowiedni filtr. Aby uniknąć możliwości podania we wlewie cząstek większych niż 5 mikronów, do podawania produktu zaleca się stosowanie w linii filtra z polieterosulfonu, o wielkości porów nie większej niż 5 mikronów. Jeżeli dostępny zestaw do podawania wlewu nie zawiera filtra w linii, filtr powinien być dodany na końcu zestawu (np. filtr końcowy) zanim domieszka dostanie się do żyły pacjenta. Można używać różnych filtrów końcowych o wielkości porów od 0,2 do 5 mikronów. Nie zaleca się równoczesnego stosowania filtra w linii i filtra końcowego (patrz punkty 6.1 i 6.2).
CHPL leku Temsirolimus Accord, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór produktu Temsirolimus Accord zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punkcie 4.2. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 1 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 1 mg syrolimusa. Każda butelka 60 ml zawiera 60 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiera do 25 mg etanolu, około 350 mg glikolu propylenowego (E1520) i 20 mg oleju sojowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Roztwór barwy jasnożółtej lub żółtej.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego , określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki) . Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Roztwór doustny Rapamune zawiera olej sojowy. Jeśli u pacjenta występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować tego produktu.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie prowadzono odpowiednich badań produktu Rapamune u pacjentów po przeszczepieniu nerki z dużym ryzykiem immunologicznym i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). U pacjentów po przeszczepieniu nerki z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Stosowanie syrolimusa związane jest z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń (patrz punkt 4.8). Terapia skojarzona Produkty immunosupresyjne (dotyczy wyłącznie pacjentów po przeszczepieniu nerki) W badaniach klinicznych syrolimus był podawany jednocześnie z następującymi substancjami: takrolimusem, cyklosporyną, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, kortykosteroidami oraz przeciwciałami cytotoksycznymi.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie prowadzono szerokich badań dotyczących stosowania syrolimusa z innymi produktami immunosupresyjnymi. Podczas jednoczesnego stosowania Rapamune i cyklosporyny należy monitorować czynność nerek. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania innych substancji o znanym, szkodliwym wpływie na czynność nerek. U pacjentów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z Rapamune dłużej niż 3 miesiące występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejszony współczynnik przesączania kłębuszkowego niż u pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę. U pacjentów, u których odstawiono cyklosporynę, występowało zmniejszone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększony współczynnik przesączania kłębuszkowego, jak również zmniejszona częstość występowania guzów złośliwych niż u pacjentów nadal stosujących cyklosporynę.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się kontynuowania jednoczesnego podawania cyklosporyny z Rapamune w leczeniu podtrzymującym. Na podstawie informacji z kolejnych badań klinicznych, nie zaleca się stosowania produktu Rapamune, mykofenolanu mofetylu i kortykosteroidów w połączeniu z indukcją przeciwciał przeciw receptorowi dla IL-2 (IL2R Ab) u chorych po przeszczepieniu nerki de novo (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresową kontrolę ilości białka wydalanego w moczu. W badaniu, w którym oceniano zmianę z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki, często obserwowano zwiększone wydalanie białka w moczu w okresie 6 do 24 miesięcy po zmianie na Rapamune (patrz punkt 5.1). U 2% pacjentów w tym badaniu odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespół nerczycowy) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Na podstawie informacji z otwartego, randomizowanego badania, zmiana z inhibitora kalcyneuryny takrolimusa na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki wiązała się z niekorzystnym profilem bezpieczeństwa bez korzyści dla skuteczności leczenia i w związku z tym nie może być zalecana (patrz punkt 5.1). Równoczesne stosowanie Rapamune i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej. Inhibitory reduktazy HMG-CoA W badaniach klinicznych jednoczesne podawanie Rapamune i inhibitorów reduktazy HMG-CoA i (lub) fibratów było dobrze tolerowane. W trakcie stosowania u pacjenta produktu Rapamune, zarówno z cyklosporyną, jak i bez cyklosporyny, należy kontrolować, czy nie występuje zwiększone stężenie lipidów.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować ze względu na ryzyko rabdomiolizy i innych działań niepożądanych, opisanych w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Izoenzymy cytochromu P450 i glikoproteina P Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (P-gp) (np. z ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, telitromycyną lub klarytromycyną) może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi i nie jest zalecane. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp (np. ryfampicyną, ryfabutyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 i (lub) P-gp, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia syrolimusa we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z syrolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki syrolimusa (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Obrzęk naczynioruchowy Jednoczesne podawanie produktu Rapamune i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) powodowało reakcje takie, jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego. Zwiększone stężenie syrolimusa, na przykład z powodu interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub bez nich), może nasilać obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.5). W niektórych przypadkach obrzęk naczynioruchowy ustępował po zaprzestaniu leczenia produktem Rapamune lub zmniejszeniu jego dawki. Podczas jednoczesnego stosowania syrolimusa i inhibitorów ACE zaobserwowano zwiększoną częstość potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń u pacjentów po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 5.1). Należy ściśle monitorować pacjentów przyjmujących syrolimus jednocześnie z inhibitorami ACE. Szczepienia Produkty immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Podczas stosowania produktów immunosupresyjnych, w tym Rapamune, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia produktem Rapamune należy unikać stosowania żywych szczepionek. Nowotwory złośliwe Następstwem immunosupresji może być zwiększenie podatności na zakażenia oraz możliwość rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko raka skóry, należy ograniczyć narażenie na działanie światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego (UV) przez noszenie odpowiedniej odzieży, i stosowanie kremów przeciwsłonecznych z wysokim filtrem ochronnym. Zakażenia Nadmierne zahamowanie czynności układu immunologicznego może również zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), zakażenia zakończone zgonem i wystąpienie posocznicy.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wśród tych zakażeń, u pacjentów po przeszczepieniu nerki, są zakażenia wirusem Polyoma BK, wywołujące nefropatię oraz zakażenie wirusem Polyoma JC, wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy). Zakażenia te często związane są z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub powodujących śmierć zaburzeń, co lekarz musi wziąć pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej leczonych immunosupresantami pacjentów, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których nie stosowano profilaktyki przeciw drobnoustrojom, opisywano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii . Z tego względu, przez pierwszych 12 miesięcy od przeszczepienia, należy stosować profilaktykę przeciw drobnoustrojom, zapobiegającą wystąpieniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii .
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W okresie 3 miesięcy od przeszczepienia nerki zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom wywołanym przez wirusy cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia wirusem CMV. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych syrolimusa w pełnej krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o połowę z uwagi na zmniejszony klirens (patrz punkty 4.2 i 5.2). W związku z wydłużonym okresem półtrwania występującym u tych pacjentów, po podaniu dawki nasycającej lub po zmianie dawki należy monitorować przez dłuższy okres stężenia terapeutyczne produktu leczniczego, aż do momentu osiągnięcia stabilnych stężeń (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przeszczepami płuc i wątroby Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Rapamune w terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub u pacjentów z przeszczepionymi płucami nie zostało ustalone, i dlatego nie zaleca się stosowania Rapamune w tych grupach pacjentów. W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z wątrobą przeszczepioną de novo stosowanie syrolimusa w skojarzeniu z cyklosporyną lub takrolimusem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zakrzepicy tętnicy wątrobowej, prowadzącym w większości przypadków do utraty przeszczepu lub zgonu. W randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w 6 do 144 miesięcy po przeszczepieniu wątroby, oceniano zmianę leczenia opartego na inhibitorze kalcyneuryny (ang. CNI) na leczenie oparte na syrolimusie, w porównaniu do kontynuacji leczenia CNI. Badanie to nie wykazało poprawy wartości GFR po 12 miesiącach w stosunku do wartości początkowych w obydwu grupach (odpowiednio -4,45 ml/min i -3,07 ml/min).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Badanie nie wykazało również korzystniejszego współczynnika skumulowanych przyczyn utraty przeszczepu, danych dotyczących przeżycia przeszczepu u pacjentów utraconych z obserwacji czy zgonów pacjentów w grupie po zmianie leczenia na syrolimus w porównaniu do grupy kontynuującej leczenie CNI. W grupie, w której leczenie zmieniono na syrolimus, stwierdzono większą liczbę zgonów niż w grupie kontynuującej leczenie CNI, ale różnica ta nie była istotna. Liczba pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu, ogólna liczba zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza zakażeń) oraz potwierdzonych biopsją incydentów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 12 miesięcy, była istotnie większa w grupie po zmianie leczenia na syrolimus niż w grupie kontynuującej leczenie CNI. U pacjentów z płucem przeszczepionym de novo zastosowanie syrolimusa jako składnika leczenia immunosupresyjnego prowadziło do rozejścia się zespoleń w obrębie oskrzeli, w większości przypadków zakończonego zgonem.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Działania ogólnoustrojowe U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano zaburzenie lub opóźnienie procesu gojenia się ran, w tym torbiel limfatyczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz rozejście się brzegów rany. Na podstawie danych z literatury stwierdzono, iż u pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) większym niż 30 kg/m 2 pc. może występować podwyższone ryzyko nieprawidłowego gojenia się ran. U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano przypadki gromadzenia się płynów, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki limfatyczne, wysięk opłucnowy oraz wysięk osierdziowy (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). Stosowanie produktu Rapamune było związane z mogącym wymagać leczenia zwiększeniem stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Pacjentów otrzymujących produkt Rapamune należy kontrolować za pomocą testów laboratoryjnych w celu wykrycia hiperlipidemii, a w przypadku jej stwierdzenia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, takie jak: dieta, zwiększona aktywność fizyczna i stosowanie leków zmniejszających stężenie lipidów.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z utrwaloną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, w skład którego wchodzi produkt Rapamune, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Podobnie ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka kontynuowania terapii produktem Rapamune należy przeprowadzić u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Etanol Roztwór doustny Rapamune zawiera do 3,17% obj. etanolu (alkohol). Dawka nasycająca 6 mg zawiera do 150 mg alkoholu, co odpowiada 3,80 ml piwa lub 1,58 ml wina. Dawka ta może być szkodliwa dla osób z chorobą alkoholową i należy ją wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz osób z grupy wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Dawka podtrzymująca 4 mg lub mniejsza zawiera małą ilość etanolu (100 mg lub mniej), prawdopodobnie za małą, aby była szkodliwa.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Syrolimus jest intensywnie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie. Syrolimus jest także substratem dla pompy wielolekowej, glikoproteiny P (P-gp), występującej w jelicie cienkim. Dlatego też substancje wpływające na obydwa wymienione białka, mogą zmieniać wchłanianie i następującą po nim eliminację syrolimusa. Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie. Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna lub ryfabutyna) zwiekszają metabolizm syrolimusa i zmniejszają jego stężenie. Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Ryfampicyna (induktor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny zmniejszyło stężenie syrolimusa we krwi pełnej, oznaczane po podaniu pojedynczej dawki 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego. Ryfampicyna zwiększyła klirens syrolimusa o około 5,5 razy oraz zmniejszyła wartości AUC i C max syrolimusa odpowiednio o około 82% i 71%. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ryfampicyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ketokonazolu znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania oraz narażenie na działanie syrolimusa z roztworu doustnego Rapamune, co wyrażało się zwiększeniem wartości C max , t max i AUC syrolimusa, odpowiednio 4,4, 1,4 i 10,9 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ketokonazolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Worykonazol (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne podawanie syrolimusa (pojedyncza dawka 2 mg) z worykonazolem w wielokrotnych dawkach doustnych (400 mg co 12 h przez jeden dzień, następnie 100 mg co 12 h przez 8 dni) u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie wartości C max i AUC syrolimusa średnio 7 i 11 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa i worykonazolu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Diltiazem (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne doustne podanie 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego i 120 mg diltiazemu znacząco wpływało na biodostępność syrolimusa. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa były zwiększone odpowiednio 1,4, 1,3 i 1,6 razy. Syrolimus nie wpływał na farmakokinetykę diltiazemu oraz jego metabolitów – deacetylodiltiazemu i demetylodiltiazemu. W przypadku stosowania diltiazemu, należy monitorować stężenia syrolimusa we krwi; konieczna może być również modyfikacja dawkowania.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Werapamil (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek werapamilu i roztworu doustnego syrolimusa znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 2,3, 1,1 i 2,2 razy. Wartości C max i AUC werapamilu S-(-) w osoczu były zwiększone 1,5 razy, a wartość t max zmniejszona o 24%. Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek erytromycyny i roztworu doustnego syrolimusa znacząco zwiększało szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 4,4, 1,4 i 4,2 razy. Wartości C max , t max i AUC stężenia erytromycyny w osoczu były zwiększone odpowiednio 1,6, 1,3 i 1,7 razy.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Cyklosporyna (substrat CYP3A4) Cyklosporyna A (CsA) w znaczącym stopniu zwiększała szybkość i stopień wchłaniania syrolimusa. Podawanie syrolimusa równocześnie z CsA (5 mg), po 2 h (5 mg) i po 4 h (10 mg) od podania CsA (300 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC syrolimusa odpowiednio o około 183%, 141% i 80%. Działanie CsA powodowało także zwiększenie wartości C max i t max syrolimusa. Kiedy syrolimus został podany 2 h przed CsA, to wartości AUC i C max syrolimusa nie zmieniły się. Podanie jednorazowej dawki syrolimusa równocześnie lub po 4 godzinach od podania cyklosporyny (w mikroemulsji) nie zmieniło farmakokinetyki cyklosporyny u zdrowych ochotników. Zaleca się podawanie produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny (w mikroemulsji).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia syrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie, inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania jelitowego wypływu P-gp przez kannabidiol. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu Rapamune i kannabidiolu, ściśle kontrolując pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Należy kontrolować stężenie syrolimusa we krwi i w razie konieczności zmodyfikować dawkę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Nie stwierdzono znaczących kliniczne interakcji farmakokinetycznych pomiędzy roztworem doustnym Rapamune a 0,3 mg norgestrelu z 0,03 mg etynyloestradiolu.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Pomimo, że wyniki badań interakcji pojedynczej dawki z doustnym produktem antykoncepcyjnym wskazują na brak interakcji farmakokinetycznych, to na podstawie tych wyników nie można wykluczyć możliwych zmian w farmakokinetyce, które mogą wpływać na skuteczność doustnej antykoncepcji podczas długotrwałego leczenia produktem Rapamune. Inne możliwe interakcje Inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm syrolimusa i zwiększać jego stężenia we krwi. Do tych inhibitorów należą niektóre leki przeciwgrzybicze (np. klotrymazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), niektóre antybiotyki (np. troleandomycyna, telitromycyna, klarytromycyna), niektóre inhibitory proteazy (np. rytonawir, indynawir, boceprewir, telaprewir), nikardypina, bromokryptyna, cymetydyna, danazol i letermowir. Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm syrolimusa i zmniejszać jego stężenia we krwi (np. ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) ; leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Pomimo, że w warunkach in vitro syrolimus hamuje aktywność izoenzymów CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 mikrosomalnego cytochromu P 450 ludzkich hepatocytów, to nie należy spodziewać się, że substancja czynna będzie hamować aktywność tych izoenzymów w warunkach in vivo, ponieważ stężenia syrolimusa niezbędne do zahamowania aktywności izoenzymów są znacznie większe niż występujące u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne produktu Rapamune. Inhibitory P-gp mogą zmniejszać wypływ syrolimusa z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania. Substancje pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak cyzapryd i metoklopramid, mogą powodować wystąpienie interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych między syrolimusem i którąkolwiek z następujących substancji: acyklowir, atorwastatyna, digoksyna, glibenklamid, metyloprednizolon, nifedypina, prednizolon i trimetoprym z sulfametoksazolem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu, należy stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania syrolimusa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Rapamune nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersią Po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku samic szczurów podczas laktacji. Nie wiadomo, czy syrolimus przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W trakcie leczenia produktem Rapamune należy przerwać karmienie piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych spowodowanych przez syrolimus. Płodność U niektórych pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu Rapamune na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu Rapamune w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u >10% pacjentów) to: trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi (LDH). Częstość występowania każdego z działań niepożądanych może się zwiększać wraz ze wzrostem stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Poniżej wymienione działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. U większości pacjentów stosowano schematy leczenia immunosupresyjnego zawierające Rapamune w skojarzeniu z innymi produktami immunosupresyjnymi.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (1/10) Często(1/100 do <1/10) Niezbyt często (1/1000 do<1/100) Rzadko (1/10 000 do<1/1000) Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenie układu moczowego posocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie wirusem cytomegalii, półpasiec spowodowany przez wirusa ospy wietrznej i półpaśca zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusemEpsteina-Barra
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy) nieczerniakowy rak skóry* chłoniak*, czerniak złośliwy*, rozrost tkanek układu chłonnego poprzeszczepieniu rak neuroendokrynny skóry*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia zespół hemolityczno- mocznicowy, neutropenia pancytopenia, zakrzepowaplamica małopłytkowa
Zaburzenia układu immunologi- cznego nadwrażliwość (w tym obrzęknaczynioruchowy, reakcja anafilaktycznai reakcja rzekomo- anafilaktyczna)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia (w tymhipercholesterole- mia), hiperglikemia,hipertrójgliceryde- mia, cukrzyca
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zespół odwracalnejtylnej encefalopatii
Zaburzenia serca tachykardia wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze, torbiele limfatyczne zakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich) obrzęk limfatyczny

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (1/10) Często(1/100 do <1/10) Niezbyt często (1/1000 do<1/100) Rzadko (1/10 000 do<1/1000) Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia zatorowość płucna, zapalenie płuc*, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa krwotok płucny proteinoza pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamyustnej, wodobrzusze
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninoweji zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej) niewydolność wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, trądzik złuszczające zapalenie skóry zapalenie naczyń wywołanenadwrażliwością
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej bóle stawów martwica kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych białkomocz zespół nerczycowy (patrz punkt 4.4),ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszkównerkowych*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i obfitemiesiączki) torbiele jajników
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania obrzęki, obrzęki obwodowe, gorączka, ból,nieprawidłowe gojenie*

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (1/10) Często(1/100 do <1/10) Niezbyt często (1/1000 do<1/100) Rzadko (1/10 000 do<1/1000) Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Badania diagnostyczne zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie kreatyninywe krwi

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
*patrz poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Immunosupresja zwiększa podatność na rozwój chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktami immunosupresyjnymi, w tym Rapamune, zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Rzadko notowano zakończoną zgonem martwicę wątroby w przypadku zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, w tym produktem Rapamune, występowały niekiedy zakończone zgonem przypadki śródmiąższowych chorób płuc (w tym zapalenie płuc i, rzadziej występujące, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP, ang.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
bronchiolitis obliterans organising pneumonia) oraz zwłóknienie płuc), w których nie rozpoznano etiologii zakaźnej. W niektórych przypadkach dochodziło do ustąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zaprzestaniu podawania lub zmniejszeniu dawki produktu Rapamune. Ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. Po przeszczepieniu obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran, w tym powierzchniowe rozejście się brzegów ran, przepukliny pooperacyjne, rozejście się zespoleń (np. ran, naczyń, dróg oddechowych, moczowodów, dróg żółciowych). U niektórych pacjentów podczas stosowania produktu Rapamune obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3). U pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Równoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko, wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub zakrzepowej mikroangiopatii. Zgłaszano przypadki ogniskowego, segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych. U pacjentów otrzymujących produkt Rapamune zgłaszano również przypadki gromadzenia się płynu, w tym obrzęku obwodowego, obrzęku wskutek niedrożności naczyń chłonnych, wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). W badaniu oceniającym u biorców nerki bezpieczeństwo i skuteczność konwersji z inhibitorów kalcyneuryny na syrolimus (stężenie docelowe 12-20 ng/ml) w leczeniu podtrzymującym, wstrzymano dalsze włączanie do badania podgrupy pacjentów (n=90), u których początkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy niż 40 ml/min (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W grupie leczonej syrolimusem (n=60, mediana czasu po transplantacji 36 miesięcy) zanotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych, w tym: zapalenia płuc, ostrego odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub zgonu. Zgłaszano przypadki torbieli jajników i zaburzeń miesiączkowania (w tym braku miesiączki i obfitych miesiączek). Pacjentki z objawowymi torbielami jajników należy poddać dalszej ocenie diagnostycznej. Częstość występowania torbieli jajników może być większa u kobiet przed menopauzą niż u kobiet po menopauzie. W pewnych przypadkach torbiele jajników i wymienione wyżej zaburzenia miesiączkowania ustąpiły po odstawieniu produktu Rapamune. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z uwzględnieniem dawkowania porównywalnego do obecnie zatwierdzonego dawkowania produktu Rapamune u dorosłych.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu potwierdzone biopsją (patrz punkt 5.1). Podawanie Rapamune w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego. Badany schemat leczenia (ciągłe stosowanie Rapamune w połączeniu z inhibitorem kalcyneuryny) nie jest wskazany u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.1). W innym badaniu zamierzano ocenić u pacjentów w wieku 20 lat i młodszych bezpieczeństwo progresywnego wycofania kortykosteroidów (począwszy od 6.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
miesiąca po przeszczepieniu) ze schematu leczenia immunosupresyjnego wdrożonego zaraz po transplantacji, który obejmował immunosupresję pełnymi dawkami zarówno produktu Rapamune, jak i inhibitora kalcyneuryny w skojarzeniu z indukcją bazyliksymabem. Z 274 włączonych pacjentów, u 19 pacjentów (6,9%) zgłoszono rozwinięcie poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD, ang. post-transplant lymphoproliferative disorder). Spośród 89 pacjentów seronegatywnych w stosunku do wirusa Epsteina-Barra (EBV) przed przeszczepieniem, u 13 pacjentów (15,6%) zgłoszono rozwinięcie PTLD. Wszyscy pacjenci, u których rozwinęło się PTLD byli w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczające doświadczenie produkt Rapamune nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z S-LAM Bezpieczeństwo oceniano w badaniu kontrolowanym z udziałem 89 pacjentów z LAM, z których 81 pacjentów miało S-LAM, a 42 z nich było leczonych produktem Rapamune (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z S-LAM były zgodne z dotychczas opisanym profilem bezpieczeństwa tego produktu podczas stosowania go w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki, przy czym w grupie pacjentów otrzymujących Rapamune zmniejszenie masy ciała obserwowano częściej niż w grupie placebo (z częstością 9,5%, czyli często, w przypadku Rapamune i 2,6%, czyli często, w przypadku placebo). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczasowe doświadczenie z przedawkowaniem jest minimalne. U jednego pacjenta opisano wystąpienie incydentu migotania przedsionków po przyjęciu 150 mg produktu Rapamune. Zazwyczaj objawy niepożądane po przedawkowaniu są takie same, jak objawy wymienione w punkcie 4.8. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie objawowe. Z uwagi na słabą rozpuszczalność syrolimusa w wodzie i jego silne wiązanie z erytrocytami oraz białkami osocza przypuszcza się, że Rapamune nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA10. Syrolimus hamuje aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających, poprzez blokowanie, zależnego i niezależnego od jonów wapnia, wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów. Badania wykazały, że działanie terapeutyczne syrolimusa zależy od innego mechanizmu niż działanie cyklosporyny, takrolimusa i innych leków immunosupresyjnych. Z danych doświadczalnych wynika, że syrolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a kompleks FKPB-12-syrolimus hamuje aktywację mTOR ssaków (ang. mammalian Target Of Rapamycin), kinazy o zasadniczym znaczeniu dla postępu cyklu komórkowego. Zahamowanie aktywności mTOR prowadzi do zablokowania niektórych specyficznych szlaków przewodzenia sygnałów. Ostatecznym wynikiem takiego działania jest zahamowanie aktywacji limfocytów, prowadzące do immunosupresji.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U zwierząt syrolimus wywiera bezpośredni wpływ na aktywację limfocytów T i B, hamując reakcje układu immunologicznego, takie jak reakcje odrzucania allogenicznych przeszczepów. W przebiegu LAM dochodzi do nacieczenia tkanki płuc komórkami przypominającymi komórki mięśni gładkich, które charakteryzują się występowaniem mutacji inaktywujących w genach TSC (ang. tuberous sclerosis complex ) (komórki LAM). W wyniku utraty funkcji genów TSC dochodzi do aktywacji szlaku sygnalizacyjnego mTOR, co prowadzi do proliferacji komórek i uwalniania limfangiogennych czynników wzrostu. Syrolimus hamuje aktywowany szlak mTOR i tym samym proliferację komórek LAM. Badania kliniczne Profilaktyka odrzucania przeszczepów Badania kliniczne fazy III prowadzono u pacjentów z małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym, u których odstawiano cyklosporynę pozostawiając Rapamune w terapii podtrzymującej.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badań zakwalifikowano pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek, pochodzącymi od martwych lub żywych dawców. Ponadto badaniami objęto powtórnych biorców przeszczepów, u których czas przeżycia poprzedniego przeszczepu wynosił co najmniej 6 miesięcy. Cyklosporyna nie została odstawiona u pacjentów z ostrym odrzucaniem przeszczepu 3. stopnia według skali Banff, u pacjentów poddawanych regularnej dializoterapii, w przypadkach, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło powyżej 400 μmol/l lub u osób z nieprawidłową czynnością nerek uniemożliwiającą odstawienie cyklosporyny. W badaniach, w których odstawiano cyklosporynę, pozostawiając Rapamune jako lek podtrzymujący, nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym utraty przeszczepu, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich tego schematu leczenia. Po 12, 24 i 36 miesiącach przeżycie przeszczepu i pacjentów było podobne w obu grupach.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 48 miesiącach zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w przeżyciu przeszczepu na korzyść grupy leczonej Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną (z uwzględnieniem i wykluczeniem pacjentów, z którymi utracono kontakt). W grupie, w której odstawiono cyklosporynę, zaobserwowano znacząco wyższy odsetek pierwszego odrzucania potwierdzonego biopsją, w porównaniu z grupą, w której pozostawiono cyklosporynę w okresie od randomizacji do 12 miesięcy (odpowiednio 9,8% vs. 4,2%). Po tym czasie różnica między grupami nie była istotna statystycznie. Średnia wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR, ang. glomerular filtration rate) po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach była znacząco wyższa u pacjentów otrzymujących Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie analizy danych uzyskanych po 36 miesiącach i dłużej, które wykazały narastającą różnicę w przeżyciu przeszczepu i czynności nerek oraz znacząco niższe ciśnienie krwi w grupie, w której odstawiono cyklosporynę, postanowiono zakończyć badanie w grupie, w której stosowano Rapamune z cyklosporyną. Do 60. miesiąca częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów skóry, była znacząco wyższa w grupie, w której kontynuowano stosowanie cyklosporyny, w porównaniu z grupą, w której odstawiono cyklosporynę (odpowiednio 8,4% vs . 3,8%). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia raka skóry była znacząco wydłużona. Bezpieczeństwo i skuteczność zmiany z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców nerki (6-120 miesięcy po przeszczepieniu) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano stratyfikację według obliczonej wartości początkowej GFR (20–40 ml/min vs. powyżej 40 ml/min).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Równocześnie stosowano następujące leki immunosupresyjne: mykofenolan mofetylu, azatioprynę i kortykosteroidy. Rekrutację pacjentów do podgrupy z wartością początkową GFR poniżej 40 ml/min przerwano ze względu na zachwianie równowagi zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min czynność nerek nie poprawiła się. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny po roku i po 2 latach. Zdarzenia niepożądane wynikające z leczenia występowały częściej w trakcie pierwszych 6 miesięcy po zmianie na Rapamune. W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min, średni stosunek stężeń białka w moczu i kreatyniny oraz mediana stosunku stężeń białka w moczu i kreatyniny były po 24 miesiącach znacząco wyższe w grupie, w której zmieniono lek na Rapamune, niż w grupie, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespołu nerczycowego) (patrz punkt 4.8). Po 2 latach częstość występowania nowotworów złośliwych, niebędących czerniakiem, była znacząco mniejsza w grupie, w której zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune, w porównaniu z grupą, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (1,8% i 6,9%). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min i prawidłowym wydalaniem białka w moczu, wartość GFR była wyższa po roku i 2 latach u pacjentów, którym zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune niż w odpowiedniej podgrupie pacjentów, u których kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny, ale wydalanie białka w moczu było wyższe w podgrupie pacjentów leczonych produktem Rapamune.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W otwartym, randomizowanym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu, w którym pacjentom po przeszczepie nerek zmieniono lek takrolimus na syrolimus 3 do 5 miesięcy po przeszczepieniu lub, którzy kontynuowali leczenie takrolimusem, nie było znaczącej różnicy w zakresie czynności nerek po 2 latach. W grupie, której zmieniono leczenie na syrolimus w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus, wystąpiło więcej działań niepożądanych (99,2% w porównaniu do 91,1%, p=0,002*) i więcej było odstawień leczenia z powodu działań niepożądanych (26,7% w porównaniu do 4,1%, p<0,001*). Częstość występowania potwierdzonego przez biopsję ostrego odrzucenia (ang. biopsy confirmed acute rejection, BCAR) była większa (p=0,020*) u pacjentów w grupie otrzymującej syrolimus (11, 8,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus (2, 1,6%) w ciągu 2 lat; większość odrzuceń miała łagodne nasilenie (8 z 9 [89%] BCAR wywoływane przez limfocyty T, 2 z 4 [50%] BCAR wywoływane obecnością przeciwciał) w grupie otrzymującej syrolimus.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których wystąpiło zarówno odrzucenie wywoływane obecnością przeciwciał, jak i odrzucenie wywoływane przez limfocyty T podczas tej samej biopsji, byli liczeni raz dla każdej kategorii. U większej liczby pacjentów, którym zmieniono lek na syrolimus, pojawiała się nowo rozpoznana cukrzyca, definiowana jako trwające 30 dni lub dłużej, ciągłe albo przynajmniej 25-dniowe nieprzerwane stosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwcukrzycowego po randomizacji, stężenie glukozy na czczo ≥126 mg/dl lub stężenie glukozy nieoznaczanej na czczo ≥200 mg/dl po randomizacji (18,3% w porównaniu do 5,6%, p=0,025*). W grupie otrzymującej syrolimus obserwowano mniejszą częstość występowania raka płaskonabłonkowego skóry (0% w porównaniu do 4,9%). *Uwaga: wartość p nie kontrolowana dla wielokrotnego testowania.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych, częstość występowania ostrego odrzucania oraz liczba zgonów u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo , leczonych syrolimusem, mykofenolanem mofetylu (MMF), kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2, były znacząco wyższe, niż u pacjentów leczonych inhibitorem kalcyneuryny, MMF, kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2 (patrz punkt 4.4). Czynność nerek nie była lepsza w grupie pacjentów de novo leczonych syrolimusem bez inhibitora kalcyneuryny. W jednym z tych badań zastosowano skrócony schemat dawkowania daklizumabu. W randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie ramiprylu w porównaniu z placebo w zapobieganiu białkomoczowi u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zamieniono leczenie inhibitorami kalcyneuryny na syrolimus, zaobserwowano różnicę w liczbie pacjentów z potwierdzonym biopsją ostrym odrzuceniem w ciągu 52 tygodni [odpowiednio 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p=0,073].
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 10 mg, odsetek potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń (15%) był wyższy niż u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 5 mg (5%). Większość odrzuceń wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po zamianie leczenia i miała łagodny charakter; podczas badania nie zgłaszano odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.4). Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rapamune w leczeniu S-LAM oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną. W badaniu tym porównywano Rapamune (w dawkach dostosowanych tak, aby stężenie syrolimusa było w zakresie 5–15 ng/ml) z placebo w 12-miesięcznym okresie leczenia, po którym następował 12-miesięczny okres obserwacji u pacjentów z TSC-LAM oraz S- LAM.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 89 pacjentów w 13 ośrodkach badawczych w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Japonii, z czego 81 pacjentów miało S-LAM, z których z kolei 39 zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo, a 42 do grupy otrzymującej Rapamune. Najważniejszym kryterium włączenia była wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1, ang. forced expiratory volume in 1 second ) po podaniu leku rozkurczającego oskrzela wynosząca ≤ 70% wartości należnej podczas wizyty początkowej. U pacjentów z S-LAM włączonych do badania występowała umiarkowanie zaawansowana choroba płuc z początkową wartością FEV1 (średnia ±SD) wynoszącą 49,2 ±13,6% wartości należnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była różnica między grupami w szybkości zmian (nachyleniu krzywej) FEV1. W okresie leczenia pacjentów z S-LAM, zmiana FEV1 (średnia ±SD) wynosiła -12±2 ml na miesiąc w grupie placebo i 0,3±2 ml na miesiąc w grupie otrzymującej Rapamune (p <0,001).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bezwzględna różnica średniej zmiany FEV1 między grupami w okresie leczenia wyniosła 152 ml, czyli około 11% średniej wartości FEV1 w momencie włączania do badania. W porównaniu z grupą placebo, w grupie otrzymującej syrolimus stwierdzono poprawę od punktu początkowego badania do 12. miesiąca badania w zakresie natężonej pojemności życiowej (odpowiednio -12±3 i 7±3 ml na miesiąc, p <0,001), stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyń D (VEGF-D, ang. vascular endothelial growth factor D ) (odpowiednio -8,6±15,2 i -85,3±14,2 pg/ml, p <0,001) oraz jakości życia mierzonej liczbą punktów na wizualnej skali analogowej (VAS-QOL, ang. Visual Analogue Scale – Quality of Life ) (odpowiednio -0,3±0,2 i 0,4±0,2 na miesiąc, p = 0,022) i sprawności funkcjonalnej (odpowiednio -0,009±0,005 i 0,004±0,004 na miesiąc, p = 0,044) u pacjentów z S-LAM.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W tym samym okresie nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w czynnościowej pojemności zalegającej, w dystansie pokonanym w 6-minutowym teście marszowym, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla i liczbie punktów w skali ogólnego samopoczucia u pacjentów z S-LAM. Dzieci i młodzież Rapamune oceniano w 36-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu, potwierdzone biopsją. Pacjenci otrzymywali Rapamune (docelowe stężenia syrolimusa od 5 do 15 ng/ml) w skojarzeniu z inhibitorem kalcyneuryny i kortykosteroidami lub otrzymywali immunosupresję opartą na inhibitorze kalcyneuryny bez produktu Rapamune.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie stosującej Rapamune nie wykazano korzyści w stosunku do grupy kontrolnej w zakresie potwierdzonego biopsją pierwszego wystąpienia ostrego odrzucania, utraty przeszczepu czy zgonu. W każdej grupie wystąpił jeden zgon. Stosowanie Rapamune z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym m.in. zwiększone stężenie trójglicerydów i całkowitego cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży obserwowano nieakceptowalną wysoką częstość występowania PTLD, gdy pełne dawki produktu Rapamune były podawane razem z pełnymi dawkami inhibitorów kalcyneuryny z bazyliksymabem i kortykosteroidami (patrz punkt 4.8). W ocenie retrospektywnej choroby żylno-okluzyjnej wątroby u pacjentów poddanych mieloablacyjnemu przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku kostnego z zastosowaniem cyklofosfamidu i napromieniowania całego ciała, u pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano większą częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej, zwłaszcza podczas równoczesnego zastosowania metotreksatu.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Roztwór doustny Po podaniu Rapamune w postaci roztworu doustnego, syrolimus szybko wchłania się, osiągając maksymalne stężenie we krwi u zdrowych osobników po podaniu dawek jednorazowych po upływie 1 godziny, a u pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek w fazie stabilizacji, otrzymujących dawki wielokrotne – po upływie 2 godzin. Układowa dostępność syrolimusa w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną (produktem Sandimune) wynosi około 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie syrolimusa we krwi zwiększa się około 3-krotnie. Okres półtrwania syrolimusa w fazie eliminacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji, otrzymujących lek w wielokrotnych dawkach doustnych, wynosił 62 ± 16 godzin. Efektywny okres półtrwania jest jednak krótszy i ustalenie się średnich stężeń w stanie stacjonarnym następuje po upływie 5 do 7 dni.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stosunek stężenia syrolimusa we krwi do stężenia w osoczu (K/O) wynosi 36, co wskazuje, że syrolimus w bardzo znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi. Syrolimus jest substratem zarówno cytochromu P450 IIIA4 (CYP3A4), jak i glikoproteiny P. Jest on silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów syrolimusa, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi syrolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku. Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki syrolimusa znakowanego [ 14 C], większość substancji radioaktywnej (91,1%) została wykryta w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Stężenia minimalne syrolimusa u 35 biorców nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do stężeń oznaczonych w populacji dorosłych w wieku od 18 do 65 lat (n=822). U dializowanych dzieci i młodzieży (przesączanie kłębuszkowe zmniejszone o 30 do 50%) w wieku od 5 do 11 lat oraz od 12 do 18 lat, średnia wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa w młodszej grupie (580 ml/h/kg) niż w grupie starszej (450 ml/h/kg) w porównaniu z dorosłymi (287 ml/h/kg). W obu grupach wiekowych występowała duża zmienność osobnicza parametrów. Stężenia syrolimusa były mierzone w kontrolowanych badaniach stężenia u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki, które otrzymywały również cyklosporynę i kortykosteroidy. Docelowe wartości stężenia minimalnego wynosiły od 10 do 20 ng/ml.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymywało średnie dawki  odchylenie standardowe (SD), 1,75  0,71 mg na dobę (0,064  0,018 mg/kg mc., 1,65  0,43 mg/m 2 pc.), podczas gdy 14 osób w wieku od 12 do 18 lat otrzymywało średnie dawki  SD, 2,79  1,25 mg na dobę (0,053  0,0150 mg/kg mc., 1,86  0,61 mg/m 2 pc.). Wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa u młodszych dzieci (214 ml/h/kg) w porównaniu z dziećmi starszymi (136 ml/h/kg). Dane te wskazują, że u młodszych dzieci do osiągnięcia podobnych stężeń docelowych może być konieczne podawanie większych, dostosowanych do masy ciała dawek, niż u młodzieży i dorosłych. Jednakże, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci, potrzeba większej liczby danych do ich definitywnego potwierdzenia.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria A lub B według klasyfikacji Child-Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 61% i 43%, a wartość CL/F ulegała zmniejszeniu o 33% w porównaniu do zdrowych osobników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C według klasyfikacji Child- Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 210% i 170%, a wartość CL/F uległa zmniejszeniu o 67% w porównaniu do zdrowych osób. Wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powodowało opóźnienie osiągnięcia stanu stacjonarnego. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne syrolimusa były podobne w różnych populacjach pacjentów z czynnością nerek zróżnicowaną od prawidłowej do jej braku (pacjenci dializowani).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Limfangioleiomiomatoza (LAM) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z LAM mediana minimalnego stężenia syrolimusa w pełnej krwi po 3 tygodniach przyjmowania go w postaci tabletek w dawce 2 mg/dobę wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 4,6 do 9,0 ng/ml; n = 37). Po ustabilizowaniu się stężenia (stężenie docelowe 5 do 15 ng/ml) mediana stężenia syrolimusa na koniec 12 miesięcy leczenia wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 5,9 do 8,9 ng/ml; n = 37).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych, degeneracja kanalików jądrowych, owrzodzenia żołądka i jelit, złamania kości i zrosty kostne, hematopoeza w wątrobie i fosfolipidoza płucna. Syrolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach: mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście jąderkowym u myszy. Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaków i raków wątroby (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wiadomo, że w następstwie długotrwałego stosowania leków immunosupresyjnych mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe (chłoniaki); u pacjentów odnotowano rzadkie przypadki tych nowotworów. U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z długotrwałą immunosupresją. Występowanie gruczolaków z komórek śródmiąższowych jąder u szczurów prawdopodobnie wskazuje na istnienie zależnej od gatunku zwierzęcia odpowiedzi na stężenie hormonu luteinizującego; zazwyczaj uznaje się, że dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach odnotowano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach stwierdzono zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np. zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów syrolimus działał toksycznie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z równoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu) (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 (E433) Phosal 50 PG [fosfatydylocholina, glikol propylenowy (E1520), mono- i diglicerydy, etanol, kwasy tłuszczowe z soi i palmitynian askorbylu]. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie rozcieńczać produktu Rapamune sokiem grejpfrutowym ani żadnym innym płynem poza wodą lub sokiem pomarańczowym (patrz punkt 6.6). Rapamune roztwór doustny zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa stopień ekstrakcji di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Ważne jest, aby postępować zgodnie z zaleceniami, tzn. wypić roztwór doustny Rapamune natychmiast, jeżeli do rozpuszczenia i (lub) podania roztworu stosuje się plastikowy pojemnik (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności 2 lata. 30 dni po otwarciu butelki. 24 godziny w strzykawce dozującej (w temperaturze pokojowej, lecz nieprzekraczającej 25°C). Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6), produkt należy natychmiast zużyć.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem. W razie konieczności pacjent może przechowywać butelki w temperaturze pokojowej do 25°C, przez krótki okres (24 godziny). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: jedną butelkę (bursztynowe szkło) zawierające 60 ml roztworu Rapamune, jeden łącznik do pobierania roztworu do strzykawki, 30 strzykawek dozujących (bursztynowy polipropylen) i jedno pudełko do przechowywania napełnionej strzykawki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania Do pobrania zaleconej objętości produktu Rapamune z butelki użyć strzykawki dozującej. Strzykawkę z prawidłowo odmierzoną objętością produktu Rapamune opróżnić wyłącznie do szklanego lub plastikowego pojemnika, zawierającego co najmniej 60 ml wody lub soku pomarańczowego. Do rozcieńczenia produktu nie używać żadnych innych płynów, w tym soku grejpfrutowego. Rozcieńczony roztwór energicznie zamieszać i natychmiast wypić. Ponownie napełnić pojemnik dodatkową porcją wody lub soku pomarańczowego (co najmniej 120 ml), energicznie zamieszać i natychmiast wypić.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Dawkowanie
Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Dawkowanie
Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Dawkowanie
Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie
Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Dawkowanie
Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Dawkowanie
Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Afinitor 2,5 mg tabletki Afinitor 5 mg tabletki Afinitor 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Afinitor 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Afinitor 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Afinitor 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Afinitor 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “LCL” na jednej stronie i “NVR” na drugiej.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Afinitor 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą “5” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej. Afinitor 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “UHE” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych Produkt leczniczy Afinitor jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Wskazania do stosowania
Rak nerkowokomórkowy Afinitor jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Afinitor powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek Afinitor jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Afinitor. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Nasilenie1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
Nieinfekcyjne zapalenie płuc 2. stopień Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopień Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeślitoksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Zapalenie jamy ustnej 2. stopień Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczeniew dawce 5 mg.
3. stopień Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Inne 2. stopień Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
niehematologiczne konieczności dostosowania dawki.
objawy Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
toksyczności okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
(z wyjątkiem objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
zaburzeń dawce.
metabolicznych) Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów
do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg
3. stopień Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia.
Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
zakończenie leczenia.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Zaburzenia 2. stopień Brak konieczności dostosowania dawki.
metaboliczne (np.
hiperglikemia
dyslipidemia)
3. stopień Okresowo przerwać leczenie.
Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Trombocytopenia 2. stopień(<75, ≥50x109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50x109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w dawce5 mg.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie

Neutropenia 2. stopień (≥1x109/l) Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5x109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5x109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
Gorączka neutropeniczna 3. stopień Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1,25x109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie leku Afinitor jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afinitor u dzieci w wieku 0 do 18 lat.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Dawkowanie
Dane nie są dostępne. Sposób podawania Afinitor powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Afinitor w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Afinitor 2,5 mg tabletki Afinitor 5 mg tabletki Afinitor 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Afinitor 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Afinitor 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Afinitor 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Afinitor 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “LCL” na jednej stronie i “NVR” na drugiej.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Afinitor 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą “5” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej. Afinitor 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “UHE” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych Produkt leczniczy Afinitor jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz punkt 4.4 i 5.1).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
Rak nerkowokomórkowy Afinitor jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Afinitor powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek Afinitor jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Afinitor. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Nasilenie1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
Nieinfekcyjne zapalenie płuc 2. stopień Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopień Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeślitoksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Zapalenie jamy ustnej 2. stopień Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczeniew dawce 5 mg.
3. stopień Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Inne 2. stopień Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
niehematologiczne konieczności dostosowania dawki.
objawy Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
toksyczności okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
(z wyjątkiem objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
zaburzeń dawce.
metabolicznych) Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów
do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg
3. stopień Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia.
Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
zakończenie leczenia.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Zaburzenia 2. stopień Brak konieczności dostosowania dawki.
metaboliczne (np.
hiperglikemia
dyslipidemia)
3. stopień Okresowo przerwać leczenie.
Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
Trombocytopenia 2. stopień(<75, ≥50x109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50x109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w dawce5 mg.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie

Neutropenia 2. stopień (≥1x109/l) Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5x109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5x109/l) Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
Gorączka neutropeniczna 3. stopień Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1,25x109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień Zakończyć leczenie.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie leku Afinitor jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afinitor u dzieci w wieku 0 do 18 lat.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Dane nie są dostępne. Sposób podawania Afinitor powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Afinitor w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.
CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Votubia 2,5 mg tabletki Votubia 5 mg tabletki Votubia 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Votubia 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Votubia 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Votubia 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Votubia 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „LCL” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Votubia 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą „5” na jednej stronie i „NVR” na drugiej. Votubia 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „UHE” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany ze stwardnieniem guzowatym (ang. TSC) Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC, u których istnieje ryzyko powikłań (na podstawie takich czynników jak wielkość guza lub obecność tętniaka bądź obecność mnogich lub obustronnych guzów), ale nie wymagają oni natychmiastowego leczenia chirurgicznego. Dane potwierdzające zastosowanie w tym wskazaniu opierają się na analizie zmian łącznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka. Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. SEGA) w TSC Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży z SEGA w przebiegu TSC, którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Zostało to udowodnione na podstawie analizy zmiany objętości SEGA.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
Dalsza korzyść kliniczna, taka jak poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą, nie została wykazana.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Votubia powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z TSC i monitorowaniu stężenia terapeutycznego leku. Dawkowanie Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. SEGA w przebiegu TSC Uzyskanie optymalnego efektu terapeutycznego może wymagać ustalania dawki leku. Dawki tolerowane i skuteczne różnią się u poszczególnych pacjentów. Równoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych może wpływać na metabolizm ewerolimusu i przyczyniać się do występowania tych różnic (patrz punkt 4.5). Dawkowanie jest ustalane indywidualnie na podstawie obliczonej powierzchni ciała pc. (ang.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
BSA, Body Surface Area) za pomocą wzoru Dubois’a, gdzie masa (m) wyrażona jest w kilogramach i wzrost (l) w centymetrach: pc. = (m 0,425 x l 0,725 ) x 0,007184 Zalcana dawka początkowa produktu leczniczego Votubia w leczeniu pacjentów z SEGA wynosi 4,5 mg/m 2 pc. Na podstawie symulacji farmakokinetycznych, wyższą dawkę początkową w wysokości 7 mg/m 2 pc. zaleca się u pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia (patrz punkt 5.2). Aby osiągnąć pożądaną dawkę, można połączyć różne dawki tabletek produktu leczniczego Votubia. Minimalne stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oceniać po co najmniej 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy ustalić w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Dawkę można zwiększyć, aby osiągnąć większe stężenie minimalne w obrębie zakresu docelowego, aby osiągnąć optymalną skuteczność w zależności od tolerancji.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Indywidualny schemat dawkowania należy dostosować przez stopniowe zwiększanie dawki o 2,5 mg, aby uzyskać docelowe stężenie minimalne dla optymalnej odpowiedzi klinicznej. Planując stopniowe dostosowywanie dawki należy uwzględnić skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, jednocześnie stosowaną terapię oraz obecne stężenie minimalne. Zindywidualizowany schemat stopniowego dostosowania dawki powinien opierać się na prostej proporcji: Nowa dawka ewerolimusu = obecna dawka x (stężenie docelowe/obecne stężenie) Na przykład, obecna dawka stosowana u pacjenta w oparciu o wielkość powierzchni ciała (pc.) wynosi 2,5 mg przy stężeniu w stanie stacjonarnym wynoszącym 4 ng/ml. Aby uzyskać docelowe stężenie powyżej niższej granicy C min wynoszącej 5 ng/ml, np. 8 ng/ml, nowa dawka ewerolimusu powinna wynosić 5 mg (zwiększenie o 2,5 mg względem obecnej dawki dobowej). W przypadkach, gdy zweryfikowana dawka nie jest wielokrotnością 2,5 mg, należy zaokrąglić ją do kolejnej dostępnej mocy tabletki.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dawek stosowanych u dzieci i młodzieży z SEGA są takie same jak zalecenia dla dorosłych z SEGA, z wyjątkiem pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Objętość SEGA należy ocenić po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Votubia z uwzględnieniem kolejnych zmian dawki biorąc pod uwagę zmiany objętości SEGA, odpowiednie stężenie minimalne i tolerancję. Jeśli osiągnięto stałą dawkę, u pacjentów ze zmienną BSA minimalne stężenia należy monitorować co 3 do 6 miesięcy, a u pacjentów ze stałą BSA co 6 do 12 miesięcy, przez cały okres leczenia. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych Postępowanie w przypadku wystąpienia nietolerancji leczenia lub ciężkich działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Votubia. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane dla działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli zachodzi konieczność zmniejszenia dawki, zalecana dawka jest o ok. 50% mniejsza niż podawana wcześniej dawka dobowa. W przypadku zmniejszenia dawki poniżej najmniejszej dostępnej dawki, należy rozważyć dawkowanie naprzemienne. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Votubia

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Nasilenie1 Dostosowanie dawki produktu leczniczego Votubia
Nieinfekcyjne zapalenie płuc 2. stopnia Rozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.Przerwać leczenie, jeśli powrót do normy nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopnia Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
4. stopnia Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Zapalenie jamy ustnej 2. stopnia Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do stopnia 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50%mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
3. stopnia Okresowo przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
4. stopnia Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Inne niehematologiczne objawy toksyczności(z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych) 2. stopnia Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki.Jeśli objawy toksyczności stają się nietolerowane, należy okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce ookoło 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
3. stopnia Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
4. stopnia Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie

Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) 2. stopnia Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopnia Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia wdawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
4. stopnia Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
Trombocytopenia 2. stopień(<75, ≥50x109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1(≥75x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50x109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1 (≥75x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Neutropenia 2. stopień(≥1x109/l) Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5x109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5x109/l) Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Gorączka neutropeniczna 3. stopień Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1,25x109/l) i ustąpi gorączka.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
4. stopień Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężenia terapeutycznego U pacjentów z SEGA konieczne jest monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody. Minimalne stężenia należy oceniać po co najmniej około 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia, po wszelkich zmianach dawki lub postaci farmaceutycznej, po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5) lub po wszelkich zmianach stanu wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Minimalne stężenia należy oceniać 2 do 4 tygodni po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie induktorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5), ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanych enzymów.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody jest opcją do rozważenia u pacjentów leczonych z powodu naczyniakomięśniakotłuszczaka w przebiegu TSC (patrz punkt 5.1) po rozpoczęciu lub wprowadzeniu zmian w leczeniu skojarzonym z induktorami bądź inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5) oraz po jakiejkolwiek zmianie czynności wątroby (w skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” oraz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, w czasie całego leczenia należy stosować te same metody i laboratorium w celu monitorowania stężenia terapeutycznego. Zmiana postaci farmaceutycznej Produkt leczniczy Votubia jest dostępny w dwóch postaciach farmaceutycznych: tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Produktu leczniczego Votubia w postaci tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie. Nie można łączyć obu postaci farmaceutycznych w celu osiągnięcia pożądanej dawki.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Trzeba konsekwentnie stosować tą samą postać farmaceutyczną, właściwą w leczeniu danego wskazania. Podczas zamiany postaci farmaceutycznej, dawkę należy dostosować do wyrażonej w miligramach najbliżej mocy nowej postaci farmaceutycznej a minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodniu (patrz powyżej „Monitorowanie stężenia terapeutycznego”). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjenci z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy dostosować dawkę leku, jeśli stan wątroby pacjenta (oceniany w skali Child-Pugh) ulegnie zmianie podczas leczenia. Pacjenci z SEGA w przebiegu TSC: Pacjenci w wieku <18 lat: Proukt leczniczy Votubia nie jest zalecany do stosowania u pacjentów wieku <18 lat z SEGA i zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w wieku ≥18 lat:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): 75% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): 50% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko, gdy pożądane korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno przekraczać 25% dawki obliczonej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki). Stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oznaczyć po co najmniej 1 tygodniu po każdej zmianie stanu wątroby (wg skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC bez SEGA. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani profilu farmakokinetycznego produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku poniżej 1 roku z SEGA w przebiegu TSC. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2). Wyniki badania klinicznego nie wskazywały na wpływ produktu leczniczego Votubia na wzrost i dojrzewanie płciowe.
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Votubia musi być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Votubia w postaci tabletek połyka się w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie wolno żuć ani rozgryzać. Jeżeli pacjenci z SEGA w przebiego TSC nie są w stanie połknąć tabletek, produkt leczniczy Votubia można całkowicie rozpuścić w szklance z około 30 ml wody mieszając delikatnie, do momentu aż tabletka(i) całkowicie się rozpuści(szczą) (około 7 minut), tuż przed przyjęciem leku. Po wypiciu zawiesiny, wszelkie pozostałości muszą być ponownie rozpuszczone w takiej samej objętości wody i następnie wypite (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Torisel 30 mg koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 30 mg temsyrolimusu. Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml rozpuszczalnika stężenie temsyrolimusu wynosi 10 mg/ml (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Etanol  1 fiolka koncentratu zawiera 474 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 394,6 mg/ml (39,46% w/v).  1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika zawiera 358 mg bezwodnego etanolu, co odpowiada 199,1 mg/ml (19,91% w/v). Glikol propylenowy  1 fiolka koncentratu zawiera 604 mg glikolu propylenowego, co odpowiada 503,3 mg/ml (50,33% w/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rozpuszczalnik jest przezroczystym lub lekko mętnym, jasnożółtym lub żółtym roztworem, wolnym od widocznych cząstek stałych.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy Torisel jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. renal cell carcinoma), u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1). Chłoniak z komórek płaszcza Torisel jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL, ang. mantle cell lymphoma) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Około 30 minut przed rozpoczęciem podania każdej dawki temsyrolimusu pacjenci powinni otrzymać dożylnie difenhydraminę w dawce 25 mg do 50 mg (lub podobny produkt przeciwhistaminowy) (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem Torisel należy kontynuować, dopóki pacjent nie przestanie odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub dopóki nie wystąpi groźna toksyczność. Rak nerkowokomórkowy Zalecana dawka temsyrolimusu podawana w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym wynosi 25 mg we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu, wtedy dawka temsyrolimusu może być zmniejszana o 5 mg/tydzień. Chłoniak z komórek płaszcza Zalecana dawka temsyrolimusu podawana w chłoniaku z komórek płaszcza wynosi 175 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu, przez trzy tygodnie. Następnie tygodniowa dawka to 75 mg, podawane we wlewie trwającym od 30 do 60 minut. Podawanie dawki początkowej 175 mg wiązało się ze znacznym zwiększeniem liczby działań niepożądanych i wymagało zmniejszenia dawki i (lub) opóźnienia podawania dawek leku u większości pacjentów. Wpływ zastosowania dawki początkowej 175 mg na skuteczność leczenia nie jest obecnie znany. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsyrolimusu, zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli poniżej.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek produktu i (lub) zastosowanie optymalnej terapii, wtedy dawka temsyrolimusu powinna być zmniejszana zgodnie z wartościami podanymi w poniższej tabeli. Stopnie redukcji dawki
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Stopień redukcji dawki Dawka początkowa 175 mg Dawka podtrzymującaa 75 mg
-1 75 mg 50 mg
-2 50 mg 25 mg
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
a W badaniu klinicznym MCL dopuszczalna redukcja dawki u pacjenta wynosiła do dwóch stopni. Modyfikacja dawek temsyrolimusu na podstawie tygodniowej liczby ANC i płytek krwi
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
ANC Płytki krwi Dawka temsyrolimusu
1,0 x 109/l 50 x 109/l 100% dawki należnej
1,0 x 109/l 50 x 109/l wstrzymanie leczeniaa
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
a Po powrocie parametrów do poziomu: ANC  1,0 x 10 9 /l (1000 komórek/mm 3 ) i płytek krwi  50 x 10 9 /l (50 000 płytek/mm 3 ) należy zredukować stosowaną dawkę o jeden stopień zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą. Jeśli mimo to u pacjenta dochodzi do spadku wartości parametrów poniżej założonych wartości: ANC  1,0 x 10 9 /l i płytek krwi  50 x 10 9 /l, to wtedy kolejną, jeszcze niższą dawkę należy podać dopiero, gdy powyższe parametry wrócą do wartości docelowych. Skrót: ANC = całkowita liczba neutrofili. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne specjalne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie temsyrolimusu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak nerkowokomórkowy i chłoniak z komórek płaszcza. W oparciu o dostępne dane, temsyrolimusu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w leczeniu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), mięsaka prążkowanokomórkowego i glejaka o wysokim stopniu złośliwości ze względu na zastrzeżenia dotyczące skuteczności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Torisel jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Rozcieńczony roztwór musi być podawany w infuzji dożylnej. Aby uzyskać stężenie temsyrolimusu wynoszące 10 mg/ml, fiolkę koncentratu należy najpierw rozcieńczyć w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika. Po pobraniu wymaganej ilości mieszaniny temsyrolimusu i rozpuszczalnika (10 mg/ml) należy ją szybko wstrzyknąć do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na temsyrolimus, jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Częstość i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych jest zależny od wielkości stosowanej dawki. Pacjentów otrzymujących dawkę początkową 175 mg/tydzień w leczeniu MCL należy uważnie monitorować, aby podjąć decyzję o konieczności zmniejszenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki produktu. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania temsyrolimusu u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie badań 3 fazy, dotyczących raka nerkowokomórkowego stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak obrzęk, biegunka i zapalenie płuc. Na podstawie badania 3 fazy, dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono, że pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, niepokój, depresja, bezsenność, duszność, leukopenia, limfopenia, ból mięśni, ból stawów, utrata smaku, zawroty głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i katar.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek i (lub) niewydolność nerek W związku z tym, że temsyrolimus jest w niewielkim stopniu wydalany przez nerki, badania na pacjentach z różnymi zaburzeniami czynności nerek nie zostały przeprowadzone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania temsyrolimusu u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i (lub) wcześniejszą niewydolnością nerek otrzymujących temsyrolimus obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsyrolimusu zachodzi głównie w wątrobie. W otwartym badaniu klinicznym 1 fazy z eskalacją dawek u 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby, stężenie temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub zwiększonym stężeniem bilirubiny.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania temsyrolimusu oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się oznaczanie AspAT i bilirubiny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń śmiertelnych. Przypadki zgonu obejmowały również te wynikające z progresji choroby; jednakże związek przyczynowy nie może być wykluczony. W oparciu o dane z badania 1 fazy, nie zaleca się dostosowywania dawek temsyrolimusu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l oraz łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3 razy GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako A lub B w skali Child-Pugh). W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające ponad 3 x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako C w skali Child-Pugh) zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek  100 x 10 9 /l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Krwawienie wewnątrzczaszkowe Pacjenci z nowotworami w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (pierwotne nowotwory OUN lub przerzuty) i (lub) pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo mogą charakteryzować się zwiększonym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego (w tym ze skutkiem śmiertelnym) w trakcie leczenia temsyrolimusem. Małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość Małopłytkowość i (lub) neutropenia stopnia 3. i 4. zostały zaobserwowane w ramach badania klinicznego pacjentów z MCL (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących temsyrolimus i mających małopłytkowość może występować zwiększone ryzyko krwawienia, włączając krwawienie z nosa (patrz punkt 4.8). Natomiast u pacjentów z graniczną neutropenią występuje zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej. Zgłaszano przypadki niedokrwistości w RCC i MCL (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia temsyrolimusem i okresowo później zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia U pacjentów może wystąpić osłabienie układu odpornościowego; należy ich uważnie obserwować w kierunku wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Wśród pacjentów przyjmujących temsyrolimus w dawce 175 mg/tydzień w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza liczba zakażeń (włączając zakażenia stopnia 3. i 4.) była istotnie wyższa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mniejsze dawki lub standardową chemioterapię. U pacjentów przyjmujących temsyrolimus, z których wielu przyjmowało również kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, zgłaszano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PCP, ang. pneumocystis jiroveci pneumonia ), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów, u których konieczne jest równoczesne stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Zaćma U niektórych pacjentów przyjmujących równocześnie temsyrolimus i interferon-  (IFN-  ) obserwowano przypadki zaćmy.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość i (lub) reakcje w trakcie wlewu Z podawaniem temsyrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), obejmujących i nieograniczających się do uderzeń gorąca, bólu w klatce piersiowej, duszności, niedociśnienia tętniczego, bezdechu, utraty przytomności, reakcji nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8). Reakcje te mogą wystąpić bardzo wcześnie w trakcie pierwszego wlewu, ale mogą również wystąpić podczas kolejnych wlewów. Należy obserwować pacjentów od rozpoczęcia wlewu oraz zapewnić dostęp do odpowiedniej aparatury ratującej życie. Wlew temsyrolimusu należy przerwać i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne, u wszystkich pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje w trakcie wlewu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podjęciem decyzji o kontynuacji podawania temsyrolimusu pacjentom, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu reakcje, należy dokonać oceny ryzyka do korzyści. Jeśli pomimo zastosowania premedykacji w trakcie wlewu temsyrolimusu u pacjenta rozwinie się reakcja nadwrażliwości, wlew powinien zostać przerwany, a pacjent poddany obserwacji przez okres co najmniej od 30 do 60 minut (w zależności od stopnia ciężkości reakcji). Na podstawie decyzji lekarza, podawanie produktu może zostać wznowione, po podaniu antagonisty receptora H 1 (difenhydramina lub podobny produkt antyhistaminowy) i antagonisty receptora H 2 (famotydyna 20 mg dożylnie lub ranitydyna 50 mg dożylnie) około 30 minut przed wznowieniem wlewu temsyrolimusu. Można rozważyć podanie kortykosteroidów; jednakże skuteczność leczenia kortykosteroidami nie została w tym przypadku ustalona.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Wlew może być wznowiony ze zmniejszoną prędkością podawania (do 60 minut) i powinien zostać zakończony w ciągu 6 godzin od momentu, w którym temsyrolimus dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Przed rozpoczęciem dożylnego wlewu temsyrolimusu zalecane jest podanie pacjentom produktu antyhistaminowego H 1 , należy więc zachować ostrożność w przypadku stosowania temsyrolimusu u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na produkty antyhistaminowe lub u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów antyhistaminowych z innych powodów natury medycznej. Z doustnym podawaniem syrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry oraz alergicznego zapalenia naczyń.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, i (lub) cukrzyca Należy poinformować pacjentów, że leczenie temsyrolimusem może wiązać się ze zwiększeniem stężenia glukozy we krwi u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego raka nerkowokomórkowego u 26% pacjentów zgłoszono hiperglikemię jako działanie niepożądane. W ramach badania klinicznego 3 fazy dotyczącego chłoniaka z komórek płaszcza u 11% pacjentów jako działanie niepożądane zgłaszano hiperglikemię. Fakt ten może stwarzać potrzebę zwiększenia dawki lub włączenia leczenia insuliną i (lub) substancjami hipoglikemizującymi. Należy zalecić pacjentom zgłaszanie przypadków wzmożonego pragnienia lub zwiększenia objętości i częstości oddawanego moczu. Śródmiąższowe choroby płuc Wśród pacjentów przyjmujących temsyrolimus dożylnie raz w tygodniu zgłaszano przypadki niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc, prowadzące również do zgonu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych z tych pacjentów choroba miała przebieg bezobjawowy lub z minimalnymi objawami i została wykryta przy użyciu tomografii komputerowej lub prześwietlenia klatki piersiowej. Inni pacjenci zgłaszali się z objawami, takimi jak duszność, kaszel czy gorączka. W przypadku niektórych pacjentów wymagane było odstawienie temsyrolimusu lub zastosowanie leczenia kortykosteroidami i (lub) antybiotykami, natomiast część pacjentów kontynuowała leczenie bez konieczności dodatkowych interwencji. Przed rozpoczęciem leczenia temsyrolimusem zaleca się, aby pacjenci byli poddani ocenie radiograficznej tj. tomografia komputerowa płuc lub prześwietlenie klatki piersiowej. Można rozważyć okresowe badania kontrolne. Zaleca się, aby pacjenci byli ściśle obserwowani w zakresie wystąpienia klinicznych objawów z układu oddechowego oraz należy poinformować pacjentów, żeby zgłaszali niezwłocznie wystąpienie lub nasilenie objawów z układu oddechowego.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli rozwiną się klinicznie znaczące objawy ze strony układu oddechowego, podawanie temsyrolimusu można wstrzymać do czasu ustąpienia tych objawów oraz poprawy objawów radiologicznych związanych z zapaleniem płuc. W diagnostyce różnicowej należy rozważyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PCP). Można rozważyć zastosowanie leczenia empirycznego kortykosteroidami i (lub) antybiotykami. W przypadku pacjentów, u których konieczne jest przyjmowanie kortykosteroidów można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Hiperlipidemia Stosowanie temsyrolimusu wiązało się ze zwiększeniem stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy krwi. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z RCC hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 27% pacjentów. W badaniu klinicznym 1 fazy u pacjentów z MCL hiperlipidemię zgłoszono jako zdarzenie niepożądane u 9,3% pacjentów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W takich przypadkach wymagane jest włączenie leczenia lub zwiększenie dawki substancji obniżających stężenie lipidów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia temsyrolimusem należy badać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. Znana zależność między stosowaniem temsyrolimusu, a hiperlipidemią może predysponować do zawału mięśnia sercowego. Powikłania w gojeniu ran Stosowanie temsyrolimusu wiązało się z nieprawidłowym procesem gojenia ran, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu w okresie okołooperacyjnym. Nowotwory złośliwe Immunosupresja może prowadzić do wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry. Jak zwykle w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe (UV) przez noszenie ubrań ochronnych i stosowanie kremów z filtrem z wysoką ochroną przeciwsłoneczną.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto- grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) blokerów kanału wapniowego Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania temsyrolimusu z inhibitorami ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerami kanału wapniowego (np. amlodypiną).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy otrzymują temsyrolimus jednocześnie z inhibitorem ACE i (lub) blokerem kanału wapniowego są narażeni na większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (w tym reakcji opóźnionych, występujących dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.5 i 4.8). Substancje indukujące metabolizm CYP3A Substancje, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca są silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5 i mogą zmniejszać sumaryczną ekspozycję na substancje czynne leku – temsyrolimus i jego metabolit syrolimus. Dlatego też w przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym należy unikać ciągłego podawania ponad 5-7 dni z substancjami indukującymi cytochrom CYP3A4/5. W przypadku pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza należy unikać jednoczesnego podawania substancji indukujących CYP3A4/5, ze względu na większą dawkę temsyrolimusu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje hamujące metabolizm CYP3A Substancje, takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), substancje przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) i nefazodon są silnymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie substancji czynnych leku we krwi – temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu. W związku z powyższym należy unikać równoczesnego stosowania z substancjami mogącymi silnie hamować cytochrom CYP3A4. Równoczesne leczenie substancjami o umiarkowanym hamowaniu cytochromu CYP3A4 (np. aprepitant, erytromycyna, flukonazol, werapamil, sok grejpfrutowy) powinno być przeprowadzone z zachowaniem należnej ostrożności wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, a w przypadku pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż 25 mg należy go unikać (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod leczenia z wykorzystaniem substancji bez potencjału hamowania cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje mające wpływ na glikoproteinę P Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) może spowodować zwiększenie stężenia inhibitorów mTOR we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania temsyrolimusu z lekami, które hamują glikoproteinę P. Należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczna modyfikacja dawki temsyrolimusu (patrz punkt 4.5). Szczepienia Substancje immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Szczepienie w trakcie leczenia temsyrolimusem może być mniej skuteczne. W trakcie leczenia temsyrolimusem należy unikać stosowania żywych szczepionek. Przykładowe żywe szczepionki to: szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka Bacillus Calmette-Guérin (BCG), szczepionka przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz durowi brzusznemu TY21a.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Informacje dotyczące substancji pomocniczej Etanol Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera 35% obj. etanolu (alkohol), tj. do 0,693 g na dawkę 25 mg temsyrolimusu, co odpowiada 18 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę. Pacjenci przyjmujący większą dawkę temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza mogą otrzymać do 4,85 g etanolu (co odpowiada 122 ml piwa lub 49 ml wina na dawkę). Przykład ekspozycji na etanol w oparciu o maksymalną pojedynczą dawkę dobową (patrz punkt 4.2) jest następujący:  podanie większej dawki temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 69,32 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 11,5 mg/100 ml.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Dla porównania, u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Ilość etanolu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych i młodzież, a jego działanie u dzieci prawdopodobnie nie będzie zauważalne. Może powodować pewne działania, na przykład senność u noworodków i młodszych dzieci. Zawartość etanolu w tym produkcie leczniczym należy dokładnie rozważyć u następujących grup pacjentów, którzy mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane związane z etanolem:  kobiety w ciąży lub karmiące piersią (patrz punkt 4.6)  pacjenci cierpiący na chorobę alkoholową. Zawartość etanolu należy uwzględnić podczas stosowania produktu u kobiet w ciąży bądź też karmiących piersią, dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zmieniać efekt działania innych produktów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Glikol propylenowy Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 2). Przykład ekspozycji na glikol propylenowy w oparciu o maksymalną pojedynczą dawkę dobową (patrz punkt 4.2) jest następujący: podanie większej dawki temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na glikol propylenowy wynoszące 50,33 mg/kg mc./dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, którzy stosują dawkę glikolu propylenowego wynoszącą ≥ 50 mg/kg mc./dobę, powinni pozostawać pod kontrolą lekarza, w tym należy u nich wykonywać pomiar luki osmolarnej i (lub) anionowej, z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe stosowanie produktów zawierających glikol propylenowy, jak również jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej (np. etanolem) zwiększa ryzyko kumulacji glikolu propylenowego i toksyczności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dawki glikolu propylenowego ≥ 1 mg/kg mc./dobę mogą powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków, natomiast dawki ≥ 50 mg/kg mc./dobę mogą powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat i można je stosować wyłącznie po indywidualnym rozważeniu każdego przypadku. Podanie dawki glikolu propylenowego ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom w ciąży lub karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamisto- grudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie dwutygodniowa przerwa) (patrz punkt 4.4). Równoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i (lub) blokerów kanału wapniowego U pacjentów, którzy równocześnie otrzymywali temsyrolimus lub inne inhibitory mTOR w skojarzeniu z inhibitorem ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerem kanału wapniowego (np.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
amlodypiną), częściej obserwowano obrzęk naczynioruchowy (w tym reakcje opóźnione, występujące dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje indukujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsyrolimusu i ryfampicyny – silnego induktora cytochromu CYP3A4/5 nie miało istotnego wpływu na stężenie maksymalne (C max ) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) temsyrolimusu po podaniu dożylnym, jednak zmniejszało C max syrolimusu o 65%, a AUC o 56% w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu. W związku z powyższym, należy unikać równoczesnego stosowania substancji mogących indukować cytochrom CYP3A4/5 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Substancje hamujące metabolizm CYP3A Jednoczesne podanie temsyrolimusu w dawce 5 mg i ketokonazolu – silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 nie miało istotnego wpływu na C max i AUC temsyrolimusu, jednak AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, zaś sumaryczne AUC sum (dla temsyrolimusu + syrolimusu) wzrosło 2,3-krotnie w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Nie ustalono wpływu na stężenie syrolimusu w postaci niezwiązanej, jednak oczekuje się, że będzie on większy niż wpływ na stężenia we krwi pełnej z uwagi na nasycalny charakter wiązania z krwinkami czerwonymi. Wpływ ten może być wyraźniejszy w przypadku dawki 25 mg. Dlatego substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. nelfinawir, rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, nefazodon) zwiększają stężenie syrolimusu we krwi. Należy unikać równoczesnego stosowania temsyrolimusu z tymi substancjami (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, klarytromycyna, erytromycyna, aprepitant, amiodaron) powinno być podejmowane jedynie z zachowaniem należnej ostrożności w przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, natomiast należy unikać go w przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 25 mg.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Kannabidiol (inhibitor P-gp) Podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem występowały przypadki zwiększonego stężenia we krwi innych inhibitorów mTOR. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania usuwania P-gp z jelit przez kannabidiol. W warunkach in vitro wykazano, że temsyrolimus jest substratem P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania kannabidiolu z temsyrolimusem, prowadzić ścisłą obserwację pacjenta pod względem działań niepożądanych, a w razie konieczności zmodyfikować dawkę temsyrolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 lub CYP3A4/5 U 23 zdrowych pacjentów stężenie dezypraminy, substratu CYP2D6, nie uległo zmianie po podaniu 25 mg temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
U 36 pacjentów z MCL, w tym u 4 pacjentów o słabym metabolizmie, oceniono wpływ temsyrolimusu podawanego w pojedynczych dawkach 175 mg i 75 mg na hamowanie cytochromu CYP2D6. Analiza populacyjna danych PK przeprowadzona na podstawie nielicznych próbek, nie wykazała istotnego klinicznie wpływu na AUC i C max substratu cytochromu CYP2D6 dezypraminy. Nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie temsyrolimusu z substancjami metabolizowanymi przez cytochrom CYP2D6 będzie miało kliniczne znaczący wpływ. Wpływ temsyrolimusu w dawkach 175 mg i 75 mg na stężenie substancji metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4/5 nie został zbadany. Jednakże, badania in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby, a następnie modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazują, że stężenie we krwi osiągane po podaniu dawki 175 mg temsyrolimusu może prowadzić do znaczącego zahamowania CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
Dlatego należy zachować ostrożność, stosując równocześnie temsyrolimus w dawce 175 mg z produktami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4/5 oraz produktami o wąskim przedziale terapeutycznym. Interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P W badaniu in vitro temsyrolimus hamował transport substratów glikoproteiny-P (P-gp) z IC 50 wartości 2 µM. Nie badano skutku zahamowania glikoproteiny-P in vivo w badaniu interakcji między produktami leczniczymi, jednak uzyskane ostatnio wstępne wyniki badania 1 fazy dotyczącego jednoczesnego podawania lenalidomidu (w dawce 25 mg) i temsyrolimusu (w dawce 20 mg) wydają się potwierdzać wyniki uzyskane w badaniu in vitro i sugerować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego, kiedy temsyrolimus jest podawany z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny-P (np.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje
digoksyna, winkrystyna, kolchicyna, dabigatran, lenalidomid i paklitaksel) należy prowadzić ścisłą obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem tych produktów leczniczych. Substancje amfifilowe Temsyrolimus był powiązany z wystąpieniem fosfolipidozy u szczurów. Fosfolipidozy nie obserwowano u myszy i małp leczonych temsyrolimusem, ani też u pacjentów leczonych temsyrolimusem. Mimo, iż pacjenci przyjmujący temsyrolimus nie są zagrożeni wystąpieniem fosfolipidozy, istnieje możliwość, że równoczesne podawanie temsyrolimusu z innymi substancjami o właściwościach amfifilowych, np. amiodaron lub statyny, może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia amfifilnej toksyczności płucnej.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym i (lub) antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że nie jest wskazane zachodzenie w ciążę w trakcie przyjmowania produktu Torisel, gdyż nie jest znane ryzyko związane z możliwym narażeniem na działanie produktu we wczesnym okresie ciąży. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia produktem Torisel (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania temsyrolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcje. W badaniach rozrodczości zwierząt temsyrolimus powodował embrio-/fetotoksyczność przejawiające się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów (powiązane z opóźnionym procesem kostnienia szkieletu) u szczurów i królików. Obserwowano działanie teratogenne (przepuklina pierścienia pępkowego) u królików (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Torisel nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z zastosowania produktu u matki przewyższa ryzyko dla płodu. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży (patrz punkt 4.4). Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, jednak może on przenikać do płodu. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy temsyrolimus przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania temsyrolimusu do mleka u zwierząt. Syrolimus – główny metabolit temsyrolimusu – przenika jednak do mleka karmiących samic szczurów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią, ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych związanych z temsyrolimusem. Zawartość etanolu w tym produkcie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.4). Torisel zawiera glikol propylenowy (patrz punkt 4.4). Nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, chociaż może on przenikać do mleka matki i być wchłaniany doustnie przez dziecko karmione piersią. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥ 50 mg/kg mc./dobę kobietom karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Płodność U samców szczurów zgłaszano przypadki zmniejszonej płodności i częściowo odwracalnego zmniejszenia ilości plemników w spermie (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o dostępne dane temsyrolimus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku pacjentów przyjmujących dożylnie większą dawkę temsyrolimusu 175 mg w leczeniu MCL, ilość etanolu w tym produkcie może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu to reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje w trakcie wlewu (w tym reakcje zagrażające życiu i rzadkie reakcje prowadzące do zgonu), hiperglikemia i (lub) nietolerancja glukozy, zakażenia, śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc), hiperlipidemia, krwotok wewnątrzczaszkowy, niewydolność nerek, perforacja jelit, powikłania w gojeniu ran, małopłytkowość, neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), zatorowość płucna. Działania niepożądane (wszystkich stopni) występujące u co najmniej 20% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i chłoniakiem z komórek płaszcza w badaniach rejestracyjnych obejmowały: niedokrwistość, nudności, wysypkę (w tym wysypkę, wysypkę świądową, wysypkę plamisto- grudkową, wysypkę krostkową), zmniejszenie apetytu, obrzęk, astenię, zmęczenie, małopłytkowość, biegunkę, gorączkę, krwawienie z nosa, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, wymioty, hiperglikemię, hipercholesterolemię, zaburzenia smaku, świąd, kaszel, zakażenie, zapalenie płuc, duszność.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano przypadki zaćmy u niektórych pacjentów otrzymujących równocześnie temsyrolimus i IFN-α. W oparciu o wyniki badań 3 fazy, u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia niektórych działań niepożądanych, w tym obrzęku twarzy, zapalenia płuc, wysięku opłucnowego, niepokoju, depresji, bezsenności, duszności, leukopenii, limfopenii, bólu mięśni, bólu stawów, braku smaku, zawrotów głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia śluzówki i nieżytu nosa. Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza obejmują anafilaksję, zaburzenia gojenia ran, niewydolność nerek ze skutkiem śmiertelnym i zatorowość płucną.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, ale które nie wystąpiły w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym obejmują małopłytkowość i neutropenię (w tym gorączkę neutropeniczną). Dodatkowe informacje dotyczące ciężkich działań niepożądanych oraz sposobu postępowania w przypadku ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. Działania niepożądane po podaniu dawki temsyrolimusu 175 mg na tydzień u pacjentów z MCL, np. zakażenia stopnia 3. lub 4. albo małopłytkowość występują częściej niż po podaniu dawki temsyrolimusu 75 mg na tydzień lub standardowej chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z RCC i MCL w 3 fazie badań są wymienione poniżej (Tabela 1), według klasyfikacji układów i narządów, częstości i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania określono następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych RCC (badanie 3066K1-304) oraz MCL (badanie 3066K1-305)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia3. i 4.n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Bardzo często Zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym zakażenie, zakażenie wirusowe, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, opryszczka ust, grypa,zakażenie Herpes simplex, półpasiec oczny, zakażenie wirusem Herpes, zakażenie bakteryjne, zapalenie oskrzeli*, ropień, zakażenie ran,zakażenia ran pooperacyjnych 91 (28,3) 18 (5,6)
Zapalenie płuca (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc) 35 (10,9) 16 (5,0)
Często Posocznica* (w tym wstrząs septyczny) 5 (1,6) 5 (1,6)
Kandydoza (w tym jamy ustneji odbytu) oraz zakażenia grzybicze i (lub) grzybicze zakażenia skóry 16 (5,0) 0 (0,0)
Zakażenie dróg moczowych (w tymtorbiele) 29 (9,0) 6 (1,9)
Zakażenia górnych dróg oddechowych 26 (8,1) 0 (0,0)
Zapalenie gardła 6 (1,9) 0 (0,0)
Zapalenie zatok 10 (3,1) 0 (0,0)
Nieżyt nosa 7 (2,2) 0 (0,0)
Zapalenie mieszków włosowych 4 (1,2) 0 (0,0)
Niezbyt często Zapalenie krtani 1 (0,3) 0 (0,0)
Zaburzenia krwii układu chłonnego Bardzo często Neutropenia 46 (14,3) 30 (9,3)
Małopłytkowość** 97 (30,2) 56 (17,4)
Niedokrwistość 132 (41,1) 48 (15)
Często Leukopenia** 29 (9,0) 10 (3,1)
Limfopenia 25 (7,8) 16 (5,0)
Zaburzenia układu immunologicznego Często Reakcje nadwrażliwości i (lub) nadwrażliwość na lek 24 (7,5) 1 (0,3)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hiperglikemia 63 (19,6) 31 (9,7)
Hipercholesterolemia 60 (18,7) 1 (0,3)
Hipertriglicerydemia 56 (17,4) 8 (2,5)
Zmniejszony apetyt 107 (33,3) 9 (2,8)
Hipokaliemia 44 (13,7) 13 (4,0)
Często Cukrzyca 10 (3,1) 2 (0,6)
Odwodnienie 17 (5,3) 8 (2,5)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia3. i 4.n (%)
Hipokalcemia 21 (6,5) 5 (1,6)
Hipofosfatemia 26 (8,1) 14 (4,4)
Hiperlipidemia 4 (1,2) 0 (0,0)
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność 45 (14,0) 1 (0,3)
Często Depresja 16 (5,0) 0 (0,0)
Niepokój 28 (8,7) 0 (0,0)
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku 55 (17,1) 0 (0,0)
Ból głowy 55 (17,1) 2 (0,6)
Często Zawroty głowy 30 (9,3) 1 (0,3)
Parestezja 21 (6,5) 1 (0,3)
Senność 8 (2,5) 1 (0,3)
Brak smaku 6 (1,9) 0 (0,0)
Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy 1 (0,3) 1 (0,3)
Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówki (w tym zapaleniespojówki, zaburzenia łzawienia) 16 (5,0) 1 (0,3)
Niezbyt często Krwotok oczny*** 3 (0,9) 0 (0,0)
Zaburzenia serca Niezbyt często Wysięk osierdziowy 3 (0,9) 1 (0,3)
Zaburzenia naczyniowe Często Żylna choroba zatorowo-zakrzepowa (w tym zakrzepica żył głębokich,zakrzepica żył) 7 (2,2) 4 (1,2)
Zakrzepowe zapalenie żył 4 (1,2) 0 (0,0)
Nadciśnienie tętnicze 20 (6,2) 3 (0,9)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Dusznośća 79 (24,6) 27 (8,4)
Krwawienia z nosa** 69 (21,5) 1 (0,3)
Kaszel 93 (29.0) 3 (0,9)
Często Śródmiąższowe zapalenie płuca,**** 16 (5,0) 6 (1,9)
Wysięk opłucnowya,b 19 (5,9) 9 (2,8)
Niezbyt często Zator płucnya 2 (0,6) 1 (0,3)
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 109 (34,0) 5 (1,6)
Biegunka 109 (34,0) 16 (5,0)
Zapalenie jamy ustnej 67 (20,9) 3 (0,9)
Wymioty 57 (17,8) 4 (1,2)
Zaparcie 56 (17,4) 0 (0,0)
Ból brzucha 56 (17,4) 10 (3,1)
Często Krwotok z układu pokarmowego (w tym z odbytu, odbytnicy, hemoroidów, warg i jamy ustnej,krwawienie z dziąseł) 16 (5,0) 4 (1,2)
Zapalenie żołądka** 7 (2,1) 2 (0,6)
Dysfagia 13 (4,0) 0 (0,0)
Wzdęcie brzucha 14 (4,4) 1 (0,3)
Aftowe zapalenie jamy ustnej 15 (4,7) 1 (0,3)
Ból w jamie ustnej 9 (2,8) 1 (0,3)
Zapalenie dziąseł 6 (1,9) 0 (0,0)
Niezbyt często Perforacja jelita i (lub) dwunastnicy 2 (0,6) 1 (0,3)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia3. i 4.n (%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka (w tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto- grudkowa, wysypka uogólniona, wysypka krostkowa, wysypkagrudkowa) 138 (43,0) 16 (5,0)
Świąd (w tym świąd uogólniony) 69 (21,5) 4 (1,2)
Suchość skóry 32 (10,0) 1 (0,3)
Często Zapalenie skóry 6 (1,9) 0 (0,0)
Złuszczająca się wysypka 5 (1,6) 0 (0,0)
Trądzik 15 (4,7) 0(0,0)
Zaburzenia paznokci 26 (8,1) 0 (0,0)
Siniaki*** 5 (1,6) 0 (0,0)
Wybroczyny*** 4 (1,2) 0 (0,0)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Ból stawów 50 (15,6) 2 (0,6)
Ból pleców 53 (16,5) 8 (2,5)
Często Ból mięśni 19 (5,9) 0 (0,0)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Niewydolność nereka 5 (1,6) 0 (0,0)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie 133 (41,4) 31 (9,7)
Obrzęk (w tym obrzęk uogólniony, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, obrzęk moszny, obrzęk narządówpłciowych) 122 (38,0) 11 (3,4)
Asteniaa 67 (20,9) 16 (5,0)
Zapalenie śluzówki 66 (20,6) 7 (2,2)
Gorączka 91 (28,3) 5 (1,6)
Ból 36 (11,2) 7 (2,2)
Dreszcze 32 (10,0) 1 (0,3)
Ból w klatce piersiowej 32 (10,0) 1 (0,3)
Niezbyt często Zaburzenia gojenia ran 2 (0,6) 0 (0,0)
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi 35 (10,9) 4 (1,2)
Często Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej 27 (8,4) 5 (1,6)
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej 17 (5,3) 2 (0,6)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
a: jeden przypadek zakończony zgonem b: jeden zakończony zgonem przypadek wysięku opłucnowego wystąpił w ramieniu badania MCL, w którym zastosowano małą dawkę (175/25 mg) * większość działań niepożądanych stopnia 3. lub wyżej wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL ** większość działań niepożądanych wszystkich stopni wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL *** wszystkie działania niepożądane stopnia 1. lub 2. wg NCI-CTC obserwowane w badaniach klinicznych temsyrolimusu u pacjentów z MCL **** śródmiąższowe zapalenie płuc zostało zdefiniowane jako grupa następujących chorób: śródmiąższowe zapalenie płuc (n = 6), zapalenie płuc a (n = 7), zapalenie pęcherzyków płucnych (n = 1), alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (n = 1), zwłóknienie płuc (n = 1) i kwasochłonne zapalenie płuc (n = 0) Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu są wymienione poniżej (Tabela 2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Rzadko Zapalenie płuc wywołane przezPneumocystis jiroveci
Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Reakcje typu obrzęk naczynioworuchowy
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Rabdomioliza

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie temsyrolimus i inhibitory ACE obserwowano występowanie reakcji typu obrzęk naczynioworuchowy. Zgłaszano przypadki PCP, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu 1/2 fazy, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 pacjentom w wieku od 18 do 21 lat) podawano temsyrolimus w dawkach od 10 mg/m 2 pc. do 150 mg/m 2 pc. (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zgłaszane przez największy odsetek pacjentów obejmowały zdarzenia hematologiczne (niedokrwistość, leukopenię, neutropenię i małopłytkowość), metaboliczne (hipercholesterolemię, hiperlipidemię, hiperglikemię, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy) oraz ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, nudności i wymioty).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzny sposób leczenia przedawkowania temsyrolimusu. Podczas gdy temsyrolimus był w bezpieczny sposób podawany pacjentom z rakiem nerki w powtarzających się dawkach dożylnych sięgających 220 mg/m 2 pc., to u jednego pacjenta z chłoniakiem z komórek płaszcza dwukrotne podanie temsyrolimusu w dawce 330 mg/tydzień spowodowało krwawienie z odbytnicy stopnia 3. oraz biegunkę stopnia 2.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01E G01. Mechanizm działania Temsyrolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). Temsyrolimus wiąże wewnątrzkomórkowe białko (FKBP-12), zaś powstały w ten sposób kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. In vitro, przy wysokim stężeniu (10-20 μM) i nieobecności FKBP-12 temsyrolimus może wiązać i hamować mTOR. Zaobserwowano dwufazową odpowiedź na dawkę hamowania wzrostu komórek. Wysokie stężenie powoduje całkowite zahamowanie wzrostu komórek in vitro , podczas gdy hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsyrolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o ok. 50%. Hamowanie aktywności mTOR powoduje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym, wynikające z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie aktywności mTOR blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K, oba poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT), które kontrolują podział komórek. Oprócz regulowania cyklu komórkowego białek, kinaza mTOR może regulować translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Są to czynniki transkrypcyjne regulujące zdolność nowotworów do adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych oraz produkcji czynnika odpowiedzialnego za angiogenezę – naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF). Przeciwnowotworowe działanie temsyrolimusu może w części wynikać również z jego zdolności obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, co hamuje rozwój naczyń krwionośnych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsyrolimusu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego badano w dwóch następujących randomizowanych badaniach klinicznych: Badanie kliniczne RCC 1 Badanie kliniczne RCC 1 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby o 3 ramionach leczenia, randomizowanym badaniem 3 fazy z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym z trzema lub więcej spośród sześciu wybranych z góry prognostycznych czynników ryzyka (upłynięcie mniej niż 1 roku od wstępnej diagnozy raka nerkowokomórkowego do randomizacji, wynik sprawności w skali Karnofsky’ego 60 lub 70, hemoglobina poniżej dolnej granicy normy, skorygowane stężenie wapnia powyżej 10 mg/dl, dehydrogenaza mleczanowa >1,5 raza górnej granicy normy, więcej niż 1 organ objęty przerzutami).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (OS). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia wolny od progresji (PFS), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), odsetek korzyści klinicznych, czas do niepowodzenia leczenia (TTF) oraz skorygowany pomiar czasu przeżycia uwzględniający jakość życia. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji w oparciu o status uprzedniej nefrektomii w 3 regionach geograficznych i w losowy sposób przypisani (w stosunku 1:1:1) do grup otrzymujących interferon alfa (IFN-α) w monoterapii (n = 207), temsyrolimus w monoterapii (25 mg tygodniowo; n = 209), lub skojarzenie IFN- α i temsyrolimusu (n = 210). W badaniu klinicznym RCC 1 stosowanie temsyrolimusu 25 mg wiązało się z istotną statystycznie przewagą nad IFN-α w zakresie głównego punktu końcowego – całkowitego czasu przeżycia przy drugiej analizie okresowej (n = 446 zdarzeń, p = 0,0078).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ramię przyjmujące temsyrolimus wykazywało 49-procentowy wzrost mediany czasu przeżycia w porównaniu z ramieniem przyjmującym IFN-α. Stosowanie temsyrolimusu wiązało się również ze statystycznie istotną przewagą nad IFN-α pod względem drugorzędowych punktów końcowych – czasu przeżycia wolnego od progresji, czasu do niepowodzenia leczenia i odsetka korzyści klinicznych. Jednoczesne stosowanie temsyrolimusu w dawce 15 mg i IFN-α nie spowodowało istotnego wzrostu całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z monoterapią IFN-α, zarówno we wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,96, p = 0,6965), jak i analizie końcowej (mediana 8,4 miesiąca w porównaniu z 7,3 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,93, p = 0,4902). Leczenie skojarzeniem temsyrolimus i IFN- α prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu częstości przypadków występowania niektórych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. i 4.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(zmniejszenie masy ciała, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość i zapalenie błon śluzowych) w porównaniu ze zdarzeniami obserwowanymi w ramionach stosujących monoterapię IFN-α lub temsyrolimus. Podsumowanie wyników badań skuteczności temsyrolimusu w badaniu klinicznym RCC 1

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr temsyrolimusn = 209 IFN-n = 207 Wartość pa Współczynnik ryzyka(95% CI)b
Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa
Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI) 10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0078 0,73 (0,58; 0,92)
Analiza końcowa
Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI) 10,9 (8,6; 12,7) 7,3 (6,1; 8,8) 0,0252 0,78 (0,63; 0,97)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w niezależnej ocenie,miesiące (95% CI) 5,6 (3,9; 7,2) 3,2 (2,2; 4,0) 0,0042 0,74 (0,60; 0,91)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w ocenie badacza,miesiące (95% CI) 3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028 0,74 (0,60; 0,90)
Całkowity odsetek odpowiedzi w niezależnej ocenie% (95% CI) 9,1 (5,2; 13,0) 5,3 (2,3; 8,4) 0,1361c NA

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; NA = nie dotyczy. a W oparciu o test log-rang stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. b W oparciu o proporcjonalny model ryzyka Coxa, stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. c W oparciu o test Cochrana-Mantela-Hansela stratyfikowany na podstawie wcześniejszych nefrektomii i regionu. W badaniu klinicznym RCC 1, 31% pacjentów leczonych temsyrolimusem miało 65 lub więcej lat. Wśród pacjentów w wieku poniżej 65 lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 12 miesięcy (95% CI 9,9, 14,2) przy współczynniku ryzyka 0,67 (95% CI 0,52, 0,87) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α. Wśród pacjentów w wieku 65 i więcej lat mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 8,6 miesięcy (95% CI 6,4, 11,5) przy współczynniku ryzyka 1,15 (95% CI 0,78, 1,68) w porównaniu z grupą leczoną IFN-α.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne RCC 2 Badanie kliniczne RCC 2 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem ambulatoryjnym, oceniającym skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę trzech poziomów dawek temsyrolimusu podawanego uprzednio leczonym pacjentom z zaawansowanymrakiem nerkowokomórkowym. Zasadniczym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR); ocenie poddano również całkowity czas przeżycia (OS). Stu jedenastu (111) pacjentów przypisano losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących dożylnie temsyrolimus w dawce 25 mg, 75 mg lub 250 mg raz w tygodniu. W ramieniu przyjmującym dawkę 25 mg (n = 36) wszyscy pacjenci mieli przerzuty; 4 (11%) nie było poddanych wcześniejszej chemio- lub radioterapii; 17 (47%) było uprzednio leczonych z zastosowaniem jednej metody, a 15 (42%) było uprzednio leczonych w związku z rakiem nerkowokomórkowym dwiema lub większą liczbą metod.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dwudziestu siedmiu (27) pacjentów (75%) było po nefrektomii. Dwudziestu czterech (24) pacjentów (67%) charakteryzowało się wynikiem sprawnościowym (PS) w skali Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG = 1, a 12 pacjentów (33%) wynikiem = 0. W grupie pacjentów leczonych dawką 25 mg temsyrolimusu raz w tygodniu całkowity czas przeżycia wyniósł 13,8 miesiąca (95% CI: 9,0, 18,7); odsetek odpowiedzi obiektywnych wyniósł 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7%). Chłoniak z komórek płaszcza Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temsyrolimusu podawanego dożylnie w leczeniu nawracającego i (lub) opornego chłoniaka z komórek płaszcza zostały zbadane w opisanym poniżej badaniu klinicznym 3 fazy. Badanie kliniczne MCL Badanie kliniczne MCL było kontrolowanym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem ambulatoryjnym, mającym na celu porównanie 2 różnych schematów dawkowania temsyrolimusu z wyborem terapii dokonanym przez badacza (INV CHOICE), u pacjentów z nawracającym lub opornym chłoniakiem z komórek płaszcza.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyli pacjenci z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (który został potwierdzony histologicznie, immunofenotypowo i analizą cykliny D1), którzy przeszli uprzednio od 2 do 7 terapii, w tym antracykliną i substancjami alkilującymi i rytuksymabem (i może obejmować przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych). Pacjenci zostali przypisani losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących: temsyrolimus dożylnie w dawce 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), następnie 75 mg tygodniowo (n = 54); temsyrolimus dożylnie 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), następnie 25 mg tygodniowo (n = 54); lub leczenie pojedynczą substancją wybraną przez badacza (jak określono w protokole; n = 54). Terapie, które mogły być wybrane przez badacza obejmowały: gemcytabinę (dożylnie: 22 [41,5%]), fludarabinę (dożylnie: 12 [22,6%] lub doustnie: 2 [3,8%]), chlorambucyl (doustnie: 3 [5,7%]), kladrybinę (dożylnie: 3 [5,7]), etopozyd (dożylnie: 3 [5,7%]), cyklofosfamid (doustnie: 2 [3,8%]), talidomid (doustnie: 2 [3,8%]), winblastynę (dożylnie: 2 [3,8%]), alemtuzumab (dożylnie: 1 [1,9%]) oraz lenalidomid (doustnie: 1 [1,9%]).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności był PFS, oceniany przez niezależne badania radiologiczne oraz onkologiczne. Dodatkowe punkty końcowe to OS oraz ORR. Wyniki badania klinicznego MCL zostały podsumowane w poniższej tabeli. U pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza temsyrolimus 175/75 (dawka tygodniowa temsyrolimusu 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo) doprowadził do poprawy PFS w porównaniu z terapią wybraną przez badacza, co było statystycznie istotne (współczynnik ryzyka = 0,44; wartość p = 0,0009). Mediana PFS w grupie pacjentów, którym podawano temsyrolimus w dawce 175/75 mg (4,8 miesięcy) była wydłużona o 2,9 miesięcy w stosunku do grupy, u której zastosowano terapię wybraną przez badacza (1,9 miesięcy). OS był podobny. Temsyrolimus również wykazał istotną statystycznie przewagę nad terapią wybraną przez badacza w ocenie drugorzędowego punktu końcowego ORR.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena PFS i ORR została opracowana na podstawie zaślepionej, niezależnej oceny radiologicznej odpowiedzi na leczenie, przy użyciu Międzynarodowych Kryteriów oceniających odpowiedź na leczenie. Podsumowanie wyników badań skuteczności temsyrolimusu w badaniu klinicznym MCL

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Temsyrolimus175/75 mg n = 54 Terapia wybrana przez badacza(inv choice) n=54 Wartość p Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a
Mediana czasu przeżycia bez progresji chorobybMiesiące (97,5% CI) 4,8 (3,1, 8,1) 1,9 (1,6, 2,5) 0,0009c 0,44 (0,25, 0,78)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib% (95% CI) 22,2 (11,1, 33,3) 1,9 (0,0, 5,4) 0,0019d NA
Całkowity czas przeżycia Miesiące (95% CI) 12,8 (8,6, 22,3) 10,3 (5,8, 15,8) 0,2970c 0,78 (0,49, 1,24)
Odsetek rocznego czasu przeżycia% (97,5% Cl) 0,47 (0,31, 0,61) 0,46 (0,30, 0,60)

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a W porównaniu z inv choice, w oparciu o proporcjonalny model ryzyka Coxa. b Ocena choroby jest oparta na radiografii przeprowadzonej przez niezależnych radiologów oraz analizę danych klinicznych przez niezależnych onkologów. c W porównaniu z inv choice, w oparciu o test log-rank. d W porównaniu z inv choice, w oparciu jedynie o dokładny test Fishera. Skróty: CI = przedział ufności; NA = nie dotyczy. W przypadku stosowania temsyrolimsu w dawce 175 mg (3 kolejne dawki tygodniowe), a następnie 25 mg tygodniowo nie stwierdzono znaczącego wzrostu PFS w porównaniu z terapią wybraną przez badacza (mediana 3,4 w porównaniu z 1,9 miesiąca, współczynnik ryzyka = 0,65, CI = 0,39, 1,10, p = 0,0618). W badaniu klinicznym MCL nie stwierdzono różnicy w skuteczności między pacjentami ze względu na ich wiek, płeć, kolor skóry, obszar geograficzny lub podstawowe parametry chorobowe.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu 1/2 fazy oceniającym bezpieczeństwo oraz metodą eksploracyjną skuteczność, 71 pacjentom (59 pacjentom w wieku od 1 do 17 lat oraz 12 pacjentom w wieku od 18 do 21 lat) podawano temsyrolimus w 60-minutowym wlewie dożylnym, raz w tygodniu, w cyklach trwających trzy tygodnie. W części 1 badania, 14 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowymi/opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami litymi otrzymywało temsyrolimus w dawkach od 10 mg/m 2 pc. do 150 mg/m 2 pc. W części 2. badania, 45 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z nawrotowym mięsakiem prążkowanokomórkowym, nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) lub glejakiem o wysokim stopniu złośliwości otrzymywało temsyrolimus w tygodniowej dawce 75 mg/m 2 pc. Zdarzenia niepożądane były zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono, że temsyrolimus był nieskuteczny u dzieci z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma), mięsakiem prążkowanokomórkowym i glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (n = 52). U pacjentów z nerwiakiem zarodkowym (neuroblastoma) wskaźnik obiektywnych odpowiedzi wynosił 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). Po 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie u pacjentów z mięsakiem prążkowanokomórkowym ani glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Żadna z tych 3 kohort nie spełniła kryterium przejścia do drugiego etapu badań według 2- etapowego projektu Simona. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badania produktu leczniczego Torisel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z MCL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg temsyrolimusu pacjentom z nowotworem średnie C max we krwi pełnej wynosiło 585 ng/ml (współczynnik wariancji, [CV] = 14%), zaś średnie AUC we krwi wynosiło 1627 ng  h/ml (CV = 26%). W przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 175 mg tygodniowo przez 3 tygodnie, a następnie 75 mg tygodniowo, szacowana wartość C max we krwi pełnej na zakończenie infuzji wyniosła 2457 ng/ml podczas tygodnia 1., a następnie 2574 ng/ml w tygodniu 3. Dystrybucja Temsyrolimus charakteryzował się wielowykładniczym spadkiem stężenia we krwi pełnej, zaś dystrybucja związana jest z preferencyjnym wiązaniem białka FKBP-12 w komórkach krwi. Średnia stała dysocjacji wiązania (K d ) ± odchylenie standardowe (SD) wynosiła 5,1 ± 3,0 ng/ml i opisuje stężenie, w którym zajęte było 50% miejsc wiążących w komórkach krwi.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja temsyrolimusu jest zależna od dawki ze średnim maksymalnym specyficznym wiązaniem w komórkach krwi na poziomie 1,4 mg (10. i 90. percentyl odpowiednio 0,47 i 2,5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsyrolimusu średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym we krwi pełnej pacjentów z nowotworem wynosiła 172 litry. Metabolizm Głównym metabolitem po podaniu dożylnym u ludzi jest syrolimus, mający równie silne działanie co temsyrolimus. W badaniach metabolizmu temsyrolimusu in vitro obserwowano powstawanie syrolimusu, seco-temsyrolimusu i seco-syrolimusu; dodatkowymi drogami metabolizmu były hydroksylowanie, redukcja i demetylowanie. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg pacjentom z nowotworem, AUC syrolimusu było 2,7 razy większe od AUC temsyrolimusu, głównie z powodu dłuższego okresu półtrwania syrolimusu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 25 mg temsyrolimusu, średni klirens temsyrolimusu (  SD) we krwi pełnej wynosił 11,4  2,4 l/h.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie okresy półtrwania dla temsyrolimusu i syrolimusu wynosiły odpowiednio 17,7 godziny i 73,3 godziny. Po podaniu temsyrolimusu [ 14 C], wydalanie obserwowano głównie z kałem (78%), zaś wydalanie nerkowe substancji czynnej i metabolitów stanowiło 4,6% podanej dawki. W próbkach kału nie wykryto koniugatów siarczanów i glukuronianów co sugeruje, że sulfuryzacja i glukuronidacja nie są głównymi szlakami metabolicznymi uczestniczącymi w wydalaniu temsyrolimusa. Dlatego nie należy oczekiwać wpływu inhibitorów tych szlaków metabolicznych na wydalanie temsyrolimusu. W modelu porównawczym oceniającym wielkość klirensu po podaniu temsyrolimusu w dawce 175 mg przez 3 tygodnie, a następnie dawki 75 mg przez 3 tygodnie wykazano, że minimalne stężenia (ang. trough concentrations) metabolitów temsyrolimusu i syrolimusu wynoszą odpowiednio 1,2 ng/ml i 10,7 ng/ml dla pacjentów z MCL i dla pacjentów zdrowych. Wykazano, że temsyrolimus i syrolimus in vitro są substratami P-gp.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Hamowanie izoform CYP W badaniach in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej, temsyrolimus hamował aktywność katalityczną CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C8, odpowiednio, o wartości Ki: 3,1, 1,5, 14 i 27 µM. Wartości IC 50 hamowania CYP2B6 i CYP2E1 przez temsyrolimus wynosiły odpowiednio 48 i 100 µM. W oparciu o wartości średniego stężenia C max temsyrolimusu 2,6 µM we krwi pełnej u pacjentów z MCL otrzymujących dawkę 175 mg, możliwe jest wystąpienie interakcji z podawanymi równocześnie produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4/5 u pacjentów leczonych temsyrolimusem w dawce 175 mg (patrz punkt 4.5). Modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazuje, że po 4 tygodniach leczenia temsyrolimusem, AUC midazolamu może wzrosnąć 3 lub 4 krotnie, a C max około 1,5 krotnie, jeżeli midazolam jest przyjmowany w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu infuzji temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże jest mało prawdopodobne, aby po podaniu dożylnym temsyrolimusu osiągane stężenia we krwi pełnej powodowały hamowanie klirensu metabolicznego podawanych równocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 lub CYP2E1. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm temsyrolimusu zachodzi głównie w wątrobie. Farmakokinetykę temsyrolimusu i syrolimusu badano w otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawek, w którym wzięło udział 110 pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym i prawidłową lub zaburzoną czynnością wątroby. U 7 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa D), otrzymujących 10 mg temsyrolimusu, średnia wartość AUC dla temsyrolimusu była około 1,7 razy wyższa niż u 7 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (ODWG, grupa B).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się redukcję dawki do 10 mg temsyrolimusu, w celu uzyskania takiego stopnia narażenia na działanie temsyrolimusu i syrolimusu (średnia wartość AUC sum około 6510 ng  h/ml; n=7), jak w przypadku dawki 25 mg (średnia wartość AUC sum około 6580 ng  h/ml; n=6) u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). AUC sum temsyrolimusu i syrolimusu na dzień 8 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących 25 mg temsyrolimusu był podobny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 75 mg temsyrolimusu (średnia wartość AUC sum : około 9770 ng  h/ml; n=13 w przypadku łagodnych zaburzeń wątroby; około 12380 ng  h/ml; n=6 w przypadku umiarkowanych zaburzeń wątroby; około 10580 ng  h/ml; n=4 w przypadku prawidłowej czynności wątroby).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć, masa ciała, rasa, wiek Farmakokinetyka temsyrolimusu i syrolimusu nie ulega istotnym zmianom w zależności od płci. Nie zaobserwowano widocznych różnic w narażeniu na działanie produktu przy porównaniu danych dla rasy białej z danymi dla rasy żółtej lub czarnej. W odniesieniu do analizy danych farmakokinetycznych w populacji, zwiększenie masy ciała (pomiędzy 38,6 a 158,9 kg) było związane z dwukrotnym zwiększeniem minimalnego stężenia syrolimusu we krwi pełnej. Dane farmakokinetyczne dla temsyrolimusu i syrolimusu są dostępne dla pacjentów w wieku do 79 lat. Wiek nie wydaje się w istotny sposób zmieniać farmakokinetyki temsyrolimusu i syrolimusu. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży klirens temsyrolimusu był niższy, a ekspozycja (AUC) była wyższa niż u dorosłych. Natomiast ekspozycja na syrolimus u dzieci i młodzieży była proporcjonalnie zmniejszona tak, że ekspozycja netto, mierzona za pomocą sumy AUC temsyrolimusu i syrolimusu (AUC sum ) była porównywalna z AUC sum u dorosłych.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które stwierdzono u zwierząt przy narażeniu podobnym lub nawet niższym niż narażenia w badaniach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych Langerhansa (szczur), degeneracja kanalików w jądrach (mysz, szczur oraz małpa), atrofia komórek limfoidalnych (mysz, szczur oraz małpa), mieszanokomórkowe zapalenia okrężnicy i (lub) kątnicy (małpa) oraz fosfolipidoza płucna (szczur). U małp obserwowano biegunkę z mieszanokomórkowym zapaleniem okrężnicy i (lub) kątnicy, która związana była z odpowiedzią zapalną i mogła wynikać z zaburzeń normalnej flory jelitowej. U myszy, szczurów i małp obserwowano ogólne odpowiedzi zapalne, których oznaką były podwyższone poziomy fibrynogenu i neutrofilów i (lub) zmiany w białkach surowicy, chociaż w niektórych przypadkach omawiane kliniczne zmiany patologiczne przypisywano stanom zapalnym skóry lub jelit, zgodnie z wyjaśnieniem powyżej.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku niektórych zwierząt brak było specyficznych obserwacji klinicznych lub zmian histologicznych sugerujących stan zapalny. Temsyrolimus nie był genotoksyczny w zestawie testów in vitro (test mutacji powrotnych u bakterii Salmonella typhimurium i Escherichia coli , test prostych mutacji w mysich komórkach chłoniakowych, oraz aberracje chromosomowe w komórkach CHO) i testach in vivo (test mikrojąderkowy u myszy). Nie prowadzono badań rakotwórczości temsyrolimusu, jednakże syrolimus – główny metabolit temsyrolimusu u ludzi – był rakotwórczy u myszy i szczurów. W przeprowadzonych badaniach rakotwórczości zgłaszano wystąpienie następujących zdarzeń u myszy i (lub) szczurów: białaczka granulocytowa, chłoniak, gruczolak i rak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak jądra. U myszy, szczurów i małp obserwowano zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histologiczne (np. atrofia kanalików i zmiany olbrzymiokomórkowe kanalików).
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów zmianom tym towarzyszyło zmniejszenie masy pomocniczych narządów płciowych (najądrzy, stercza, pęcherzyków nasiennych). Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności reprodukcyjnej wykazały obniżenie płodności i częściowo odwracalne zmiany w liczbie plemników samców szczurów. Ekspozycja u zwierząt była niższa niż u ludzi przyjmujących klinicznie odpowiednie dawki temsyrolimusu.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Koncentrat Etanol bezwodny all- rac- α-tokoferol (E 307) Glikol propylenowy (E 1520) Kwas cytrynowy (E 330) Rozpuszczalnik Polisorbat 80 (E 433) Makrogol 400 Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Produktu Torisel 30 mg koncentrat nie wolno dodawać bezpośrednio do wodnych roztworów do infuzji. Bezpośrednie dodanie produktu Torisel 30 mg koncentrat do roztworu wodnego spowoduje wytrącenie produktu leczniczego. Torisel 30 mg koncentrat należy zawsze przed dodaniem do roztworów do infuzji rozcieńczyć przy użyciu 1,8 ml dostarczonego rozpuszczalnika. Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika można podawać jedynie w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór produktu Torisel zawiera polisorbat 80, który posiada stwierdzone właściwości zwiększające stopień ekstrakcji ftalanu di-(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy mieć na uwadze tę niezgodność podczas przygotowywania i podawania produktu Torisel. Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punktach 4.2 i 6.6. Do podawania produktów zawierających polisorbat 80 nie wolno stosować worków i wyrobów medycznych wykonanych z PCW, ponieważ polisorbat 80 wymywa DEHP z PCW. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po pierwszym rozcieńczeniu produktu Torisel 30 mg koncentrat w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C i chroniony przed światłem. Po dalszym rozcieńczeniu mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 6 godzin w temperaturze poniżej 25°C i chroniony przed światłem.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat Fiolka z przezroczystego szkła (typu 1) z korkiem z gumy butylowej i plastikowym zabezpieczeniem typu flip-top zabezpieczonym aluminiową otoczką zawierająca 1,2 ml koncentratu. Rozpuszczalnik Fiolka z przezroczystego szkła (typu 1) z korkiem z gumy butylowej i plastikowym zabezpieczeniem typu flip-top zabezpieczonym aluminiową otoczką zawierająca 2,2 ml rozpuszczalnika. Wielkość opakowania: 1 fiolka koncentratu i 1 fiolka rozpuszczalnika. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania produktu do stosowania oraz podawania przygotowanych mieszanin należy chronić produkt Torisel przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozcieńczeniu produkt Torisel zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Worki i (lub) pojemniki mogące mieć kontakt z produktem Torisel muszą być wykonane ze szkła, poliolefiny lub polietylenu. Koncentrat Torisel oraz rozpuszczalnik należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Należy użyć nową fiolkę. Rozcieńczanie Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w dołączonym rozpuszczalniku przed podaniem w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) . Uwaga: w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, dla każdej dawki powyżej 25 mg będzie potrzebne kilka fiolek. Zawartość każdej fiolki produktu Torisel musi być rozcieńczona zgodnie z poniższymi zaleceniami.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Wymagana ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika z każdej fiolki musi zostać połączona w jednej strzykawce w celu szybkiego wstrzyknięcia do 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (patrz punkt 4.2). Mieszaninę koncentratu i rozpuszczalnika należy ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować w przypadku obecności cząstek stałych lub odbarwień. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzić w warunkach aseptycznych zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z produktami cytotoksycznymi/cytostatycznymi, wg poniższego dwuetapowego procesu: ETAP 1 : ROZCIEŃCZANIE KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI W DOŁĄCZONYM ROZPUSZCZALNIKU  Pobrać 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika.  Wstrzyknąć 1,8 ml rozpuszczalnika do fiolki z produktem Torisel 30 mg koncentrat.  Dobrze wymieszać dobrze rozpuszczalnik i koncentrat poprzez obracanie fiolki do góry dnem.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Należy pozwolić na upłynięcie czasu koniecznego do zaniku pęcherzyków powietrza. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko mętny, bezbarwny, jasnożółty lub żółty, zasadniczo wolny od widocznych cząstek stałych. Jedna fiolka koncentratu Torisel zawiera 30 mg temsyrolimusu: po zmieszaniu 1,2 ml koncentratu z 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika otrzymuje się całkowitą objętość 3,0 ml o stężeniu temsyrolimusu 10 mg/ml. Mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zachowuje trwałość przez okres do 24 godzin w temperaturze poniżej 25°C. ETAP 2 : PODAWANIE MIESZANINY KONCENTRATU DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU DO INFUZJI I ROZPUSZCZALNIKA W ROZTWORZE CHLORKU SODU DO WSTRZYKIWAŃ O STĘŻENIU 9 MG/ML (0,9%)  Pobrać wymaganą ilość mieszaniny koncentratu i rozpuszczalnika (zawierającą temsyrolimus o stężeniu 10 mg/ml) z fiolki: np. 2,5 ml w celu uzyskania dawki temsyrolimusu 25 mg.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
 Szybko wstrzyknąć pobraną ilość do 250 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu zapewnienia dobrego wymieszania. Przygotowaną mieszaninę należy wymieszać poprzez odwracanie worka lub butelki, unikając nadmiernego wstrząsania, które mogłoby spowodować spienienie mieszaniny. Rozcieńczony roztwór końcowy znajdujący się w worku lub butelce należy przed podaniem ocenić wzrokowo, czy nie zawiera ewentualnych cząstek stałych i odbarwień. Przygotowaną mieszaninę produktu Torisel w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań należy chronić przed nadmiernym światłem pokojowym i słonecznym. W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza, dla każdej dawki powyżej 25 mg będzie konieczne użycie kilku fiolek. Podawanie  Podawanie ostatecznie rozcieńczonego roztworu należy ukończyć w ciągu sześciu godzin od momentu, w którym produkt Torisel dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
 Torisel podaje się we wlewie trwającym od 30 do 60 minut raz w tygodniu. Preferowanym sposobem podawania jest zastosowanie pompy infuzyjnej w celu dokładnego dostarczenia produktu leczniczego.  W celu uniknięcia nadmiernej utraty produktu leczniczego i zmniejszenia stopnia ekstrakcji DEHP należy zastosować odpowiednie materiały do podawania produktu. Materiały do podawania produktu powinny składać się z przewodów niezawierających DEHP ani PCW, wyposażonych w odpowiedni filtr. Aby uniknąć możliwości podania we wlewie cząstek większych niż 5 mikronów, do podawania produktu zaleca się stosowanie w linii filtra z polieterosulfonu, o wielkości porów nie większej niż 5 mikronów. Jeżeli dostępny zestaw do podawania wlewu nie zawiera filtra w linii, filtr powinien być dodany na końcu zestawu (np. filtr końcowy) zanim domieszka dostanie się do żyły pacjenta. Można używać różnych filtrów końcowych o wielkości porów od 0,2 do 5 mikronów.
CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Nie zaleca się równoczesnego stosowania filtra w linii i filtra końcowego (patrz punkty 6.1 i 6.2).  Rozcieńczony roztwór produktu Torisel zawiera polisorbat 80 i dlatego do jego podawania należy stosować wyroby wykonane z odpowiednich materiałów (patrz punkty 6.1 i 6.2). Ważne jest ścisłe stosowanie się do zaleceń przedstawionych w punkcie 4.2. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hyftor 2 mg/g żel 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy gram żelu zawiera 2 mg sirolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy gram żelu zawiera 458 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel Bezbarwny, przezroczysty żel.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Hyftor jest wskazany do stosowania w leczeniu naczyniakowłókniaka twarzy w przebiegu stwardnienia guzowatego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy należy nakładać na zmieniony chorobowo obszar dwa razy na dobę (rano i przed pójściem spać). Stosowanie należy ograniczyć do obszarów skóry zajętych naczyniakowłókniakiem. Należy podawać dawkę 125 mg żelu (lub warstwę 0,5 cm żelu, co odpowiada 0,25 mg sirolimusu) na 50 cm 2 zmiany na twarzy. Maksymalna zalecana dawka dobowa na twarz to:  U pacjentów w wieku od 6 do 11 lat należy nakładać maksymalnie 600 mg żelu (1,2 mg sirolimusu), co odpowiada warstwie około 2 cm żelu na dobę.  U pacjentów w wieku ≥ 12 lat należy nakładać maksymalnie 800 mg żelu (1,6 mg sirolimusu), co odpowiada warstwie około 2,5 cm żelu na dobę. Dawkę należy podzielić na dwie równe porcje, na dwa podania. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia pierwszej dawki rano, produkt leczniczy należy nałożyć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, o ile nastąpiło to przed kolacją tego samego dnia.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Dawkowanie
W przeciwnym razie należy nałożyć tylko dawkę wieczorną tego samego dnia. W przypadku pominięcia zastosowania dawki wieczornej nie należy przyjmować jej o późniejszej porze. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Niemniej dostosowanie dawki nie jest wymagane w tej grupie pacjentów, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na sirolimus jest niewielka u osób stosujących produkt leczniczy Hyftor. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej dostosowanie dawki nie jest wymagane w tej grupie pacjentów, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na sirolimus jest niewielka u osób stosujących produkt leczniczy Hyftor (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych (do maksymalnie 800 mg żelu na dobę). Maksymalna dawka dla pacjentów w wieku od 6 do 11 lat to maksymalnie 600 mg żelu na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Hyftor u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Wyłącznie do podania na skórę. Stosowanie należy ograniczyć do obszarów na twarzy zajętych przez naczyniakowłókniaki (patrz punkt 4.4). Należy nałożyć cienką warstwę żelu na zmienioną chorobowo skórę i delikatnie wetrzeć. Miejsce podania nie powinno być pokryte opatrunkiem okluzyjnym. Żelu nie należy nakładać wokół oczu ani na powieki (patrz punkt 4.4). W razie braku efektów leczenia po 12 tygodniach należy przerwać podawanie produktu leczniczego Hyftor.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Dawkowanie
Przed i po nałożeniu żelu należy dokładnie umyć ręce, aby zapewnić, że żel, który mógłby przypadkowo zostać spożyty lub spowodować ekspozycję innej części ciała lub innych osób na sirolimus, nie pozostał na rękach.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z osłabieniem odporności Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa jest dużo mniejsza w przypadku leczenia miejscowego produktem leczniczym Hyftor niż po leczeniu ogólnoustrojowym sirolimusem, jako środek ostrożności żelu nie należy stosować u dorosłych i dzieci z osłabieniem odporności. Błony śluzowe i uszkodzona skóra Produktu leczniczego Hyftor nie należy stosować na rany, podrażnioną skórę lub skórę z klinicznie rozpoznanym zakażeniem, jak również u pacjentów ze stwierdzonymi ubytkami bariery skórnej. Należy unikać kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi (usta, nos). Dlatego żelu nie należy nakładać wokół oczu ani na powieki. Nadwrażliwość na światło U pacjentów leczonych produktem leczniczym Hyftor obserwowano reakcje nadwrażliwości na światło (patrz punkty 4.8 i 5.3). Dlatego pacjenci powinni unikać ekspozycji na naturalne lub sztuczne światło słoneczne podczas okresu leczenia.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni udzielić pacjentom porady dotyczącej odpowiednich metod ochrony przed słońcem, takich jak minimalizowanie czasu przebywania na słońcu, stosowanie produktu z filtrem przeciwsłonecznym oraz osłanianie skóry za pomocą odpowiedniej odzieży i (lub) nakrycia głowy. Rak skóry Po długotrwałym leczeniu doustnym sirolimusem w badaniach przedklinicznych (patrz punkt 5.3) i u pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne obserwowano występowanie raka skóry. Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa jest znacznie mniejsza podczas leczenia sirolimusem w postaci żelu niż w przypadku ogólnoustrojowego podawania sirolimusu, podczas leczenia pacjenci powinni zminimalizować lub unikać ekspozycji na naturalne lub sztuczne światło słoneczne za pomocą tych samych środków jak podano powyżej, w celu zapobieżenia wystąpienia nadwrażliwości na światło.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia limfoproliferacyjne U pacjentów zgłaszano zaburzenia limfoproliferacyjne spowodowane przewlekłym ogólnoustrojowym stosowaniem leków immunosupresyjnych. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Sirolimus jest metabolizowany w wątrobie i po podaniu miejscowym stężenie we krwi jest niskie. Jako środek ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby leczenie należy przerwać w razie zaobserwowania potencjalnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Hiperlipidemia Podczas leczenia sirolimusem, w szczególności po podaniu doustnym, obserwowano zwiększone stężenie cholesterolu lub triglicerydów w surowicy. U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy regularnie monitorować stężenie lipidów we krwi podczas leczenia sirolimusem w postaci żelu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Etanol Produkt leczniczy zawiera 458 mg etanolu w każdym gramie. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Sirolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 i jest substratem dla wielolekowej pompy efluksowej P-glikoproteiny (P-gp). Ponadto wykazano, że w warunkach in vitro sirolimus hamuje aktywność ludzkich enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP3A4/5. Ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu miejscowym nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji lekowych, jednak produkt leczniczy Hyftor należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów jednocześnie przyjmujących poszczególne produkty lecznicze. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych, a w przypadku ich zaobserwowania leczenie należy przerwać. Poza filtrami słonecznymi, nie należy stosować żadnych innych miejscowych leków na naczyniakowłókniaki twarzy podczas leczenia.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Interakcje
Szczepionki Podczas leczenia produktem leczniczym Hyftor szczepionki mogą być mniej skuteczne. Podczas leczenia należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami. Doustne produkty antykoncepcyjne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Hyftor z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi. Ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową na sirolimus podczas leczenia miejscowego produktem leczniczym Hyftor wystąpienie interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami jest mało prawdopodobne. Nie można całkowicie wykluczyć możliwości zmiany właściwości farmakokinetycznych, które mogłyby wpływać na skuteczność doustnych produktów antykoncepcyjnych podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Hyftor. Z tego powodu pacjentom należy poradzić stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji podczas leczenia.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Hyftor u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Hyftor nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sirolimusem. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne u szczurów wykazały przenikanie podawanego ogólnoustrojowo sirolimusu do mleka. Nie wiadomo, czy sirolimus przenika do mleka ludzkiego, niemniej dane kliniczne wykazały, że po podaniu produktu leczniczego Hyftor ekspozycja ogólnoustrojowa jest niewielka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Hyftor, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wśród niektórych pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie sirolimusem obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków działanie to miało charakter odwracalny po przerwaniu ogólnoustrojowego leczenia sirolimusem.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Hyftor nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zdarzenia dotyczące podrażnienia skóry, w tym podrażnienie w miejscu podania (34,7%), suchość skóry (33,7%), trądzik (19,4%) i świąd (11,2%). Zdarzenia te miały na ogół nasilenie łagodne lub umiarkowane, nie były ciężkie i nie prowadziły do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych zostały wymienione w tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zdefiniowanej przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie spojówek;Zapalenie mieszków włosowych;Czyrak;Łupież pstry
Zaburzenia oka Podrażnienie oka; Rumień powieki;Przekrwienie oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Dyskomfort w nosie
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry; Świąd; Trądzik Niedotłuszczenie skóry; Zapalenie skóry; Kontaktowe zapalenie skóry; Trądzikowe zapalenie skóry; Torbiel skóry;Wyprysk GrudkiReakcja nadwrażliwości na światło; Wysypka ze świądem;Łojotokowe zapalenie skóry Posłoneczne zapalenie skóry; Pokrzywka;Skóra pergaminowa;Rumień; Wysypka; Złuszczanie skóry;Podrażnienie skóry;Krwawienie do skóry;
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Podrażnieniew miejscu podania Krwawienie w miejscu podania; Parestezje w miejscu podania;Obrzęk w miejscu podania
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach Otarcie skóry

CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Podrażnienie w miejscu podania Podrażnienie w miejscu podania o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiło u 34,7% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Podrażnienie w miejscu podania nie wymagało przerwania leczenia produktem leczniczym. Suchość skóry Suchość skóry o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiła u 33,7% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Suchość skóry nie wymagała przerwania leczenia produktem leczniczym. Trądzik Trądzik zgłaszano u łącznie 19,4% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Trądzik miał nasilenie łagodne lub umiarkowane; nie zgłaszano ciężkiego trądziku. Trądzik/trądzikowe zapalenie skóry nie wymagały przerwania leczenia produktem leczniczym. Świąd Świąd o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpił u 11,2% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Działania niepożądane
Świąd nie wymagał przerwania leczenia produktem leczniczym. Dzieci i młodzież W trakcie rozwoju klinicznego nie obserwowano różnicy w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami należącymi do populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszymi a dorosłymi włączonymi do badania fazy III z udziałem 27 pacjentów w wieku ≤ 18 lat (produkt leczniczy Hyftor: n = 13) i badania długoterminowego z udziałem 50 pacjentów w wieku ≤ 18 lat (produkt leczniczy Hyftor: wszyscy). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W razie przypadkowego spożycia odpowiednie może być zastosowanie ogólnych środków podtrzymujących. Z powodu słabej rozpuszczalności sirolimusu w wodzie i jego silnego wiązania z erytrocytami oraz białkami osocza, sirolimus nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, wybiórcze leki immunosupresyjne, kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Dokładny mechanizm działania sirolimusu w leczeniu naczyniakowłókniaka w przebiegu stwardnienia guzowatego nie jest dokładnie znany. W ogólnym zarysie, sirolimus hamuje aktywację mTOR, tj. kinazy białkowej serynowo-treoninowej, należącej do rodziny kinaz związanych z 3-kinazą fosfatydyloinozytolu (PI3K), i reguluje metabolizm komórkowy, wzrost i proliferację komórek. W komórkach, sirolimus wiąże się z immunofiliną, białkiem wiążącym FK-12 (FKBP-12), tworząc kompleks o działaniu immunosupresyjnym. Kompleks ten wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Sirolimus w postaci żelu oceniano w badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną placebo (NPC-12G-1).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania włączono pacjentów w wieku ≥ 6 lat z rozpoznaniem stwardnienia guzowatego, u których występowały ≥ 3 czerwone zmiany na twarzy będące naczyniakowłókniakami o średnicy ≥ 2 mm i którzy nie byli poddawani wcześniej terapii laserowej ani zabiegowi chirurgicznemu. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z klinicznymi rozpoznaniami, takimi jak nadżerka, wrzód i wyprysk na zmianie lub wokół zmiany będącej naczyniakowłókniakiem, które mogłyby wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności. Sirolimus w postaci żelu (lub odpowiednie placebo) był nakładany na zmiany na twarzy będące naczyniakowłókniakami dwa razy na dobę przez 12 tygodni, przy czym produkt leczniczy Hyftor w postaci żelu stosowano w ilości 125 mg (co odpowiada 0,25 mg sirolimusu) na 50 cm 2 zmienionego chorobowo obszaru skóry. Stosowanie innych produktów leczniczych o oczekiwanym działaniu leczniczym na naczyniakowłókniaka w przebiegu stwardnienia guzowatego było niedozwolone.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania włączono łącznie 62 pacjentów (30 do grupy przyjmującej sirolimus w postaci żelu i 32 do grupy przyjmującej placebo). Średni wiek wynosił 21,6 roku w grupie przyjmującej produkt leczniczy Hyftor i 23,3 roku w grupie przyjmującej placebo, a dzieci i młodzież stanowiły 44% ogólnej populacji badania. Wyniki badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie częstości występowania poprawy w zakresie punktu złożonego dotyczącego naczyniakowłókniaka (zdefiniowanego jako jednoczesna poprawa w zakresie rozmiaru naczyniakowłókniaka, jak i zaczerwienienia naczyniakowłókniaka) po 12 tygodniach leczenia sirolimusem w postaci żelu, w porównaniu z leczeniem placebo, w ocenie niezależnej komisji oceniającej (ang. Independent Review Committee, IRC). Odsetek pacjentów reagujących na leczenie, zdefiniowanych jako pacjenci z poprawą lub znaczną poprawą, wyniósł 60% w grupie przyjmującej sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 0% w grupie przyjmującej placebo (patrz tabela 2).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2: Wyniki skuteczności w badaniu NPC-12G-1: poprawa w zakresie punktu złożonego dotyczącego naczyniakowłókniaka w ocenie IRC po 12 tygodniach

CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Sirolimus w postaciżelu Placebo
Pacjenci, n (%) 30 (100,0) 32 (100,0)
Znaczna poprawa 5 (16,7) 0
Poprawa 13 (43,3) 0
Nieznaczna poprawa 11 (36,7) 5 (15,6)
Bez zmian 1 (3,3) 26 (81,3)
Nieznaczne pogorszenie 0 0
Pogorszenie 0 0
Nie oceniano 0 1 (3,1)
wartość-p (test sumy rang Wilcoxona) < 0,001

CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana rozmiaru naczyniakowłókniaka po 12 tygodniach w porównaniu z punktem początkowym uległa znacznej poprawie lub poprawie u 60% (95% przedział ufności (ang. Confidence Interval, CI): 41%-77%) pacjentów przyjmujących sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 3% (95% CI: 0%-11%) pacjentów przyjmujących placebo. Zmiana zaczerwienienia naczyniakowłókniaka po 12 tygodniach w porównaniu z punktem początkowym (według IRC) uległa znacznej poprawie lub poprawie u 40% (95% CI): 23%-59%) pacjentów przyjmujących sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 0% (95% CI: 0%-11%) pacjentów przyjmujących placebo. W tabeli 3 podsumowano skuteczność w różnych grupach wiekowych. Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu NPC-12G-1: poprawa w zakresie złożonego punktu końcowego dotyczącego naczyniakowłókniaka w ocenie IRC po 12 tygodniach, z podziałem na grupy wiekowe. Zaprezentowane dane wykazały „znaczną poprawę” i „poprawę”.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sirolimus w postaciżelu Placebo wartość-p*
6-11 lat 5/6 (83,3%) 0/6 (0,0%) 0,004
12-17 lat 6/7 (85,7%) 0/6 (0,0%) 0,010
≥ 18 lat 7/17 (41,2%) 0/20 (0,0%) 0,000
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Dwustronny test Wilcoxona
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W badaniu fazy III z udziałem pacjentów leczonych z powodu naczyniakowłókniaka, u 70% pacjentów występowało mierzalne stężenie sirolimusu w osoczu po 12 tygodniach leczenia (zakres 0,11-0,50 ng/ml). W 52-tygodniowym, długoterminowym badaniu pobierano próbki krwi w z góry określonych punktach czasowych i maksymalne stężenie sirolimusu mierzone w dowolnym momencie u dorosłych pacjentów wynosiło 3,27 ng/ml, a maksymalne stężenie sirolimusu mierzone w dowolnym momencie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wynosiło 1,80 ng/ml. Dystrybucja W przypadku podawania sirolimusu ogólnoustrojowo końcowy okres półtrwania u pacjentów w stanie stabilnym po przeszczepie nerek po wielokrotnym podaniu dawki doustnej wynosił 62 ± 16 godzin. Stosunek stężenia sirolimusu we krwi do stężenia w osoczu wynoszący 36 wskazuje na to, że sirolimus w znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Sirolimus jest substratem zarówno cytochromu CYP3A4, jak i P-gp. Sirolimus jest silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów sirolimusu, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi sirolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku. Eliminacja Sirolimus jest wydalany głównie przez wątrobę/z kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki sirolimusu znakowanego [ 14 C] większość substancji radioaktywnej (91,1%) wykryto w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych po podaniu sirolimusu w postaci żelu pacjentom w wieku 65 lat i starszym, ponieważ w badaniach prowadzonych z zastosowaniem sirolimusu w postaci żelu nie brali udziału pacjenci z tej grupy wiekowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych pochodzących od pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych pochodzących od pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Statystyki opisowe dotyczące stężeń sirolimusu we krwi nie wykazały istotnych różnic w próbkach pobranych po 4 i 12 tygodniach leczenia między dorosłymi pacjentami a pacjentami należącymi do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym i tolerancja miejscowa U małp cynomolgus leczonych dwa razy na dobę dawką sirolimusu w postaci żelu wynoszącą 2 mg/g i 8 mg/g przez 9 miesięcy obserwowano działania toksyczne u jednego samca otrzymującego dawkę żelu 8 mg/g i u jednej samicy otrzymującej dawkę żelu 2 mg/g przy ekspozycji podobnej do ekspozycji klinicznej po podaniu ogólnoustrojowym sirolimusu, przy czym mogą mieć one znaczenie kliniczne i były następujące: zapalenie kątnicy, zapalenie okrężnicy i zapalenie odbytnicy, wakuolizacja komórek nabłonka kanalików bliższych, poszerzenie kanalików dalszych i przewodów zbiorczych, powiększenie nadnerczy i hipertrofia/eozynofilia warstwy pasmowatej, ubogokomórkowość szpiku kostnego, atrofia grasicy, węzłów chłonnych i miazgi białej śledziony, atrofia komórek zrazikowych części zewnątrzwydzielniczej trzustki i ślinianki podżuchwowej.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po leczeniu ogólnoustrojowym sirolimusem obserwowano wakuolizację komórek wysp trzustkowych, degenerację kanalików nasiennych, owrzodzenie żołądka i jelit, złamania kości i modzele, hematopoezę w wątrobie i fosfolipidozę płucną. W badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na świnkach morskich obserwowano reakcje typu nadwrażliwości na światło. Mutagenność Sirolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście mikrojądrowym u myszy. Rakotwórczość Długoterminowe badania rakotwórczości prowadzone na myszach i szczurach z zastosowaniem sirolimusu podawanego ogólnoustrojowo wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z przewlekłą immunosupresją. U szczurów obserwowano występowanie gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych. Dwuetapowy test biologiczny działania rakotwórczego na skórę u myszy nie wykazał rozwoju żadnych mas skórnych po leczeniu sirolimusem w postaci żelu w dawce 2 mg/g lub 8 mg/g, co wskazuje na to, że sirolimus w postaci żelu nie wywiera rakotwórczego działania na skórę w przypadku podawania po wstępnym zastosowaniu dimetylobenzo[a]antracenu ( DMBA). Toksyczny wpływ na reprodukcję W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem sirolimusu podawanego ogólnoustrojowo obserwowano zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach zgłaszano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach obserwowano zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np.
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików). U szczurów sirolimus miał toksyczne działanie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z jednoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu).
CHPL leku Hyftor, Żel, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer Etanol bezwodny Trolamina Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 15 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać z dala od ognia. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aluminiowa tuba z zamknięciem z polietylenu o wysokiej gęstości. Wielkość opakowania: 1 tuba zawierająca 10 g żelu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie pozostałości produktu leczniczego, jak również materiały użyte do jego podania należy zniszczyć zgodnie z procedurą mającą zastosowanie dla leków cytotoksycznych oraz zgodnie z obowiązującymi obecnie przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych odpadów.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2. (<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dawkowanie
W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem dotyczącym całej grupy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących ewerolimus często zgłaszano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (w tym śródmiąższowej choroby płuc), patrz punkt 4.8. Niektóre przypadki były ciężkie i rzadko prowadziły do zgonu. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, i u których wykluczono odpowiednimi metodami diagnostycznymi zakaźne, nowotworowe lub inne, niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej „Zakażenia”).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc z nielicznymi objawami lub bez objawów, można dalej stosować produkt Everolimus Sandoz bez modyfikacji dawki. Jeśli nasilenie objawów jest umiarkowane (2. stopnia) lub ciężkie (3. stopnia), wskazane może być podawanie kortykosteroidów aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Zakażenia Ewerolimus hamuje czynność układu odpornościowego i może powodować podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących ewerolimus opisywano zakażenia miejscowe i uogólnione, w tym infekcyjne zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne grzybice, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP, PCP oraz zakażenia wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych zakażeń były poważne (np. prowadzące do posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności nerek) i sporadycznie prowadziły do zgonu. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia produktem Everolimus Sandoz. Przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego należy odpowiednio leczyć istniejące zakażenia i doprowadzić do ich pełnego ustąpienia. Podczas terapii ewerolimusem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zakażenia, a w razie jego stwierdzenia niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu Everolimus Sandoz.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego należy natychmiast odstawić definitywnie produkt Everolimus Sandoz i zastosować u pacjenta odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus opisywano przypadki PJP, PCP, z których część zakończyła się zgonem. Występowanie PJP/PCP może wiązać się z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie ewerolimusu i kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości między innymi z takimi objawami, jak anafilaksja, duszność, zaczerwienienie skóry, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.3.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.5. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), patrz punkt 4.8. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Postępowanie w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może obejmować zapobiegawcze i (lub) lecznicze stosowanie środków o działaniu miejscowym, takich jak płyn do płukania jamy ustnej z bezalkoholowym doustnym roztworem kortykosteroidu. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, gdyż mogą one zaostrzać objawy.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze zawierające steroidy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych bez rozpoznania zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą spowodować dalsze zaburzenia czynności nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny (zazwyczaj niewielkie) i białkomocz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie czynności nerek, w tym oznaczenia stężenia azotu mocznikowego (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Stężenie glukozy we krwi Zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy (na czczo) w surowicy. Częstsze kontrole zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania ewerolimusu z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu należy uzyskać optymalną kontrolę glikemii. Stężenie lipidów we krwi Zgłaszano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemię i hipertrigliceridemię). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także wdrożenie odpowiedniego leczenia. Wskaźniki hematologiczne Zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia hemoglobiny, liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami ewerolimus razem z oktreotydem w postaci depot porównywano z placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (przeżycie wolne od progresji choroby, ang. progression free survival, PFS), a etapowa analiza przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo razem z oktreotydem w postaci depot. Dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania ewerolimusu z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i (lub) pompy wielolekowej glikoproteiny P (PgP).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
Jeśli leczenie skojarzone z umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 i (lub) PgP jest konieczne, należy brać pod uwagę modyfikację dawki ewerolimusu na podstawie przewidywanej wartości AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 powodowało znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Aktualne dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego nie zaleca się stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Specjalne środki ostrozności
pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z lekkimi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem izoenzymu CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację ewerolimusu mogą wpływać produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP przedstawiono niżej w tabeli 2. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje, które są inhibitorami CYP3A4 lub PgP, mogą zwiększyć stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie jego metabolizmu lub usuwania go z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje, które są induktorami CYP3A4 lub PgP, mogą zmniejszyć stężenie ewerolimusu we krwi zwiększając jego metabolizm lub usuwanie go z komórek jelita.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑ 15,3-krotne (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1-krotne (zakres 2,6-7,0) - Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktem Everolimus Sandoz i silnymi inhibitorami. Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol - Nie badano. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir - Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5) - Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność. Imatynib AUC ↑ 3,7-krotne Cmax ↑ 2,2-krotnie.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
Werapamil AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8) - do 5 mg lub 2,5 mg, chociaż brak danych klinicznych z zastosowaniem takiej modyfikacji dawki. Cyklosporyna doustnie AUC ↑ 2,7-krotne (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑ 1,8-krotne (zakres 1,3-2,6). Flukonazol Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Diltiazem, Dronedaron Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓ 63% (zakres 0-80%) Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%) - Należy unikać jednoczesnego podawania ewerolimusu i silnych induktorów CYP3A4. Deksametazon - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - Nie badano.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Efawirenz, newirapina - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) - Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie ekspozycji. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez ewerolimus Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC0-inf dla midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie ewerolimusu z oktreotydem w postaci depot powodowało zwiększenie wartości Cmin oktreotydu przy stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo) wynoszących 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny kliniczny wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia Ewerolimus może wpływać na odpowiedź immunologiczną na szczepienie, dlatego podczas stosowania produktu Everolimus Sandoz szczepienie może być mniej skuteczne.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Interakcje
Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie leczenia produktem Everolimus Sandoz (patrz punkt 4.4). Przykładami żywych szczepionek są: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka przeciw gruźlicy (Bacillus Calmette-Guérin, BCG), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować w trakcie stosowania ewerolimusu i do 8 tygodni po zakończeniu leczenia wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (tj. niezawierająca estrogenów hormonalna metoda w postaci doustnej, we wstrzyknięciu lub implancie, środki antykoncepcyjne zawierające progesteron, histerektomia, podwiązanie jajowodów, całkowita abstynencja, antykoncepcja barierowa, wkładka wewnątrzmaciczna i (lub) sterylizacja [kobiety/mężczyzny]). Nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka przez mężczyznę leczonego ewerolimusem. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie zaleca się stosowania ewerolimusu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u kobiet i mężczyzn, jednak u kobiet obserwowano brak miesiączkowania (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania) i związane z tym zaburzenia równowagi między hormonem luteinizującym (LH) a hormonem folikulotropowym (FSH). Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie ewerolimusem może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Everolimus Sandoz może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania tych czynności, jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego odczuwają zmęczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych od 2879 pacjentów otrzymujących ewerolimus w ramach 11 badań klinicznych (5 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy III z podwójnie ślepą próbą oraz 6 otwartych badań fazy I i II) dotyczących zatwierdzonych wskazań. Połączone dane wskazują, że najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi (występującymi z częstością ≥1/10) były (w malejącej kolejności): zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, nudności, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenia smaku, nieinfekcyjne zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, astenia, świąd, zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3.-4.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
stopnia (występującymi z częstością ≥1/100 do <1/10) były: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, nieinfekcyjne zapalenie płuc, astenia, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotok, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, infekcyjne zapalenie płuc, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i cukrzyca (wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia częstości działań niepożądanych odnotowanych w analizie połączonych danych w populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
W obrębie każdej z grup o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Niedokrwistość Często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia Niezbyt często: Pancytopenia Rzadko: Aplazja czysto czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia Często: Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia smaku, ból głowy Niezbyt często: Brak odczuwania smaku Zaburzenia oka Często: Obrzęk powieki Niezbyt często: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Niezbyt często: Zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zaczerwienienie skóry, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Nieinfekcyjne zapalenie płuc, krwawienie z nosa, kaszel Często: Duszność Niezbyt często: Krwioplucie, zator płucny Rzadko: Zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności Często: Wymioty, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, niestrawność, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, świąd Często: Suchość skóry, zaburzenia dotyczące paznokci, lekkie łysienie, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, złuszczanie się skóry, zmiany skórne Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek Niezbyt często: Zwiększone wydalanie moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Nieregularne miesiączkowanie Niezbyt często: Brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, astenia, obrzęki obwodowe Często: Gorączka Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, zaburzenia gojenia się ran Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami zgonu.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresach immunosupresji. Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem niewydolności nerek (również zakończonej zgonem) i białkomoczu. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z przypadkami braku miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem PJP, PCP, również z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W połączonej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów otrzymujących ewerolimus miało co najmniej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
U większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (20% vs. 13%). Najczęstszymi z takich działań były: nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie i duszność. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Działania niepożądane
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Pojedyncze dawki do 70 mg były podawane z możliwą do zaakceptowania ostrą tolerancją. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01XE10 Mechanizm działania Ewerolimus jest wybiórczym inhibitorem ssaczego białka docelowego dla rapamycyny mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Hamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek przez zmniejszenie aktywności rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) i 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek włączonych w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakodynamiczne
Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą RADIANT-3 (CRAD001C2324) porównującego ewerolimus plus najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) z placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazały statystycznie istotną przewagę korzyści klinicznej z zastosowania ewerolimusu nad placebo w postaci 2,4-krotnego zwiększenia mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS): 11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca, HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001 (patrz tabela 3 i rycina 1).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania RADIANT-3 włączono pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu poprzednich 12 miesięcy. Dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny, jako elementu BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST. Po udokumentowanej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić, którą kombinację leków otrzymywał pacjent. Pacjenci, których przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo, mogli następnie w otwartej fazie badania otrzymywać ewerolimus. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie i przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę (n=207) lub placebo (n=203).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakodynamiczne
Grupy były dobrze zrównoważone w odniesieniu do charakterystyki demograficznej (mediana wieku: 58 lat, mężczyźni: 55%, pacjenci rasy białej: 78,5%). Wcześniejsze leczenie systemowe otrzymało 58% pacjentów w obu ramionach badania. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodnia (zakres 1,1-129,9 tygodnia) w grupie otrzymującej ewerolimus i 16,1 tygodnia (zakres 0,4-147 tygodni) w grupie placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania 172 z 203 pacjentów (84,7%) początkowo przydzielonych do grupy placebo zmieniło leczenie w fazie otwartej badania na ewerolimus. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodnia u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodnia u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy ewerolimusu, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodnia u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu RADIANT-3 Populacja Ewerolimus n=207 Placebo n=203 Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI) Ocena badania radiologicznego dokonana przez badacza 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) <0,0001 Niezależna ocena radiologiczna 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001 Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI) Mediana całkowitego przeżycia 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300 Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-3 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ewerolimusu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi ewerolimus podawany w dawce dobowej 5 mg i 10 mg na czczo lub z lekką beztłuszczową przekąską osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio (mediana) po 1 godzinie. Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanych inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych osób bogatotłuszczowy posiłek zmniejszał wartości ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus (mierzoną jako AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu Cmax o 54%. Po spożyciu posiłku z niewielką zawartością tłuszczu oba wskaźniki były mniejsze, odpowiednio o 32% i 42%. Jednak pokarm nie ma wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu w fazie po wchłanianiu. Dystrybucja Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących dawkę 10 mg na dobę około 20% stężenia ewerolimusu w pełnej krwi ogranicza się do osocza. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wartość Vd w kompartmencie centralnym wyniosła 191 l, a w kompartmencie obwodowym 517 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu. Wydalanie Średni klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi otrzymujących dawkę 10 mg na dobę miał wartość 24,5 l/godzinę. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono szczególnych badań wydalania u pacjentów z chorobą nowotworową, ale dostępne są dane z badań u biorców przeszczepów. Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, 80% radioaktywności stwierdzano w kale, a 5% wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi wartość AUC 0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dobowych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny uzyskano w ciągu 2 tygodni.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg, a tmax występuje po 1 do 2 godzin od podania dawki. Stwierdzono istotną korelację między AUC 0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem kolejnej dawki w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i farmakokinetykę ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej ewerolimusu w tabletkach u 8 i 34 osób z zaburzeniami czynności wątroby i porównano z osobami z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia wartość AUC u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była dwukrotnie większa niż u 8 osób z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu stwierdzono, że w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, u 34 osób z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja (tj.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
AUC 0-inf) była większa 1,6-, 3,3- i 3,6-krotnie w przypadku odpowiednio lekkich (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) lub poważnych (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Symulacje farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych potwierdzają zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie ich statusu w skali Childa-Pugha. Wyniki dwóch badań wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi nie wykazała znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (w zakresie 25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F). Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u biorców przeszczepu.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej ocenie farmakokinetyki u pacjentów z chorobą nowotworową nie stwierdzono znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym. Grupy etniczne Klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów pochodzenia japońskiego i kaukaskiego z chorobą nowotworową oraz zbliżoną czynnością wątroby jest podobny. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że wartość CL/F jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, świń miniaturowych, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi był żeński i męski układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt; płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych u szczura i myszy); trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek egzokrynnych odpowiednio u małp i świń miniaturowych oraz degeneracja komórek wysp trzustkowych u małp) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki tylko u szczura). Odnotowano niewielkie zmiany w nerkach u szczura (nasilenie związane z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych) i myszy (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp lub świń miniaturowych.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Okazało się, że podawanie ewerolimusu nasila samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp). Obserwowano to zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję do tkanek. W badaniu płodności samców szczura dawki 0,5 mg/kg mc. i większe wpływały na morfologię jąder, a dawka 5 mg/kg mc. powodowała zmniejszenie ruchliwości nasienia, liczby plemników i stężenia testosteronu w osoczu, zmniejszając w ten sposób płodność. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. W badaniu wpływu na reprodukcję ewerolimus nie zaburzał płodności samic badanych zwierząt. Jednak w doustnych dawkach ≥0,1 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(co odpowiada około 4% wartości AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) powodował częstszą utratę zarodków przed zagnieżdżeniem. Ewerolimus przenika przez łożysko i działa toksycznie na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i (lub) płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. W dawkach 0,3 mg/kg mc. i 0,9 mg/kg mc. powodował zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka). U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji. Odpowiednie punkty końcowe w badaniach genotoksyczności nie wskazały na klastogenne lub mutagenne działanie ewerolimusu. Skutki podawania ewerolimusu przez okres do 2 lat nie wskazują na potencjał rakotwórczy u myszy i szczurów otrzymujących nawet największe dawki ewerolimusu, odpowiednio 3,9- i 0,2-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100400848
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian Laktoza Hypromeloza (3 mPa.s) Krospowidon (Typ A) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 10, 30, 90 tabletek. Blistry jednodawkowe: 10x1, 30x1, 90x1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
(<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. 1 Stopniowanie nasilenia objawów wg Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI), wersja 3.0 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Dawkowanie
W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.
CHPL leku o rpl_id: 100400854
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
(<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. 1 Stopniowanie nasilenia objawów wg Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI), wersja 3.0 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Dawkowanie
W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.
CHPL leku o rpl_id: 100400860
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Stopień redukcji dawki	Dawka początkowa 175 mg	Dawka podtrzymującaa 75 mg
-1	75 mg	50 mg
-2	50 mg	25 mg

ANC	Płytki krwi	Dawka temsyrolimusu
1,0 x 109/l	50 x 109/l	100% dawki należnej
1,0 x 109/l	50 x 109/l	wstrzymanie leczeniaa

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane	Wszystkich stopnin (%)	Stopnia3. i 4.n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym zakażenie, zakażenie wirusowe, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, opryszczka ust, grypa,zakażenie Herpes simplex, półpasiec oczny, zakażenie wirusem Herpes, zakażenie bakteryjne, zapalenie oskrzeli*, ropień, zakażenie ran,zakażenia ran pooperacyjnych	91 (28,3)	18 (5,6)
Zapalenie płuca (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc)	35 (10,9)	16 (5,0)
Często	Posocznica* (w tym wstrząs septyczny)	5 (1,6)	5 (1,6)
Kandydoza (w tym jamy ustneji odbytu) oraz zakażenia grzybicze i (lub) grzybicze zakażenia skóry	16 (5,0)	0 (0,0)
Zakażenie dróg moczowych (w tymtorbiele)	29 (9,0)	6 (1,9)
Zakażenia górnych dróg oddechowych	26 (8,1)	0 (0,0)
Zapalenie gardła	6 (1,9)	0 (0,0)
Zapalenie zatok	10 (3,1)	0 (0,0)
Nieżyt nosa	7 (2,2)	0 (0,0)
Zapalenie mieszków włosowych	4 (1,2)	0 (0,0)
Niezbyt często	Zapalenie krtani	1 (0,3)	0 (0,0)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia	46 (14,3)	30 (9,3)
Małopłytkowość**	97 (30,2)	56 (17,4)
Niedokrwistość	132 (41,1)	48 (15)
Często	Leukopenia**	29 (9,0)	10 (3,1)
Limfopenia	25 (7,8)	16 (5,0)
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcje nadwrażliwości i (lub) nadwrażliwość na lek	24 (7,5)	1 (0,3)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperglikemia	63 (19,6)	31 (9,7)
Hipercholesterolemia	60 (18,7)	1 (0,3)
Hipertriglicerydemia	56 (17,4)	8 (2,5)
Zmniejszony apetyt	107 (33,3)	9 (2,8)
Hipokaliemia	44 (13,7)	13 (4,0)
Często	Cukrzyca	10 (3,1)	2 (0,6)
Odwodnienie	17 (5,3)	8 (2,5)

Parametr	temsyrolimusn = 209	IFN-n = 207	Wartość pa	Współczynnik ryzyka(95% CI)b
Wcześniej zdefiniowana analiza okresowa
Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI)	10,9 (8,6; 12,7)	7,3 (6,1; 8,8)	0,0078	0,73 (0,58; 0,92)
Analiza końcowa
Mediana całkowitego czasu przeżycia,miesiące (95% CI)	10,9 (8,6; 12,7)	7,3 (6,1; 8,8)	0,0252	0,78 (0,63; 0,97)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w niezależnej ocenie,miesiące (95% CI)	5,6 (3,9; 7,2)	3,2 (2,2; 4,0)	0,0042	0,74 (0,60; 0,91)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w ocenie badacza,miesiące (95% CI)	3,8 (3,6; 5,2)	1,9 (1,9; 2,2)	0,0028	0,74 (0,60; 0,90)
Całkowity odsetek odpowiedzi w niezależnej ocenie% (95% CI)	9,1 (5,2; 13,0)	5,3 (2,3; 8,4)	0,1361c	NA

Parametr	Temsyrolimus175/75 mg n = 54	Terapia wybrana przez badacza(inv choice) n=54	Wartość p	Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a
Mediana czasu przeżycia bez progresji chorobybMiesiące (97,5% CI)	4,8 (3,1, 8,1)	1,9 (1,6, 2,5)	0,0009c	0,44 (0,25, 0,78)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib% (95% CI)	22,2 (11,1, 33,3)	1,9 (0,0, 5,4)	0,0019d	NA
Całkowity czas przeżycia Miesiące (95% CI)	12,8 (8,6, 22,3)	10,3 (5,8, 15,8)	0,2970c	0,78 (0,49, 1,24)
Odsetek rocznego czasu przeżycia% (97,5% Cl)	0,47 (0,31, 0,61)	0,46 (0,30, 0,60)

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (1/10)	Często(1/100 do <1/10)	Niezbyt często (1/1000 do<1/100)	Rzadko (1/10 000 do<1/1000)	Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenie układu moczowego	posocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie wirusem cytomegalii, półpasiec spowodowany przez wirusa ospy wietrznej i półpaśca	zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusemEpsteina-Barra
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)		nieczerniakowy rak skóry*	chłoniak, czerniak złośliwy, rozrost tkanek układu chłonnego poprzeszczepieniu		rak neuroendokrynny skóry*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia	zespół hemolityczno- mocznicowy, neutropenia	pancytopenia, zakrzepowaplamica małopłytkowa
Zaburzenia układu immunologi- cznego		nadwrażliwość (w tym obrzęknaczynioruchowy, reakcja anafilaktycznai reakcja rzekomo- anafilaktyczna)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia (w tymhipercholesterole- mia), hiperglikemia,hipertrójgliceryde- mia, cukrzyca
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy				zespół odwracalnejtylnej encefalopatii
Zaburzenia serca	tachykardia	wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętnicze, torbiele limfatyczne	zakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich)	obrzęk limfatyczny

Działanie niepożądane	Nasilenie1	Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
Nieinfekcyjne zapalenie płuc	2. stopień	Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopień	Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeślitoksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
Zapalenie jamy ustnej	2. stopień	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczeniew dawce 5 mg.
3. stopień	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
Inne	2. stopień	Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
niehematologiczne		konieczności dostosowania dawki.
objawy		Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
toksyczności		okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
(z wyjątkiem		objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
zaburzeń		dawce.
metabolicznych)		Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
		należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów
		do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg
	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia.
		Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
		toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
		zakończenie leczenia.
	4. stopień	Zakończyć leczenie.
Zaburzenia	2. stopień	Brak konieczności dostosowania dawki.
metaboliczne (np.
hiperglikemia
dyslipidemia)
	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie.
		Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
	4. stopień	Zakończyć leczenie.
Trombocytopenia	2. stopień(<75, ≥50x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w dawce5 mg.

Neutropenia	2. stopień (≥1x109/l)	Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
Gorączka neutropeniczna	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1,25x109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

Działanie niepożądane	Nasilenie1	Dostosowanie dawki produktu leczniczego Votubia
Nieinfekcyjne zapalenie płuc	2. stopnia	Rozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.Przerwać leczenie, jeśli powrót do normy nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
	3. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
	4. stopnia	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Zapalenie jamy ustnej	2. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do stopnia 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50%mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
	4. stopnia	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Inne niehematologiczne objawy toksyczności(z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych)	2. stopnia	Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki.Jeśli objawy toksyczności stają się nietolerowane, należy okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce ookoło 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
	4. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.

Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia)	2. stopnia	Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia wdawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	4. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
Trombocytopenia	2. stopień(<75, ≥50x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1(≥75x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.
	3. i 4. stopień (<50x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1 (≥75x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Neutropenia	2. stopień(≥1x109/l)	Brak konieczności dostosowania dawki.
	3. stopień(<1, ≥0,5x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w tej samej dawce.
	4. stopień (<0,5x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Gorączka neutropeniczna	3. stopień	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1,25x109/l) i ustąpi gorączka.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
	4. stopień	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

	Sirolimus w postaciżelu	Placebo	wartość-p*
6-11 lat	5/6 (83,3%)	0/6 (0,0%)	0,004
12-17 lat	6/7 (85,7%)	0/6 (0,0%)	0,010
≥ 18 lat	7/17 (41,2%)	0/20 (0,0%)	0,000

	Sirolimus w postaciżelu	Placebo
Pacjenci, n (%)	30 (100,0)	32 (100,0)
Znaczna poprawa	5 (16,7)	0
Poprawa	13 (43,3)	0
Nieznaczna poprawa	11 (36,7)	5 (15,6)
Bez zmian	1 (3,3)	26 (81,3)
Nieznaczne pogorszenie	0	0
Pogorszenie	0	0
Nie oceniano	0	1 (3,1)
wartość-p (test sumy rang Wilcoxona)	< 0,001

Temsyrolimus

Spis treści

Jak działa temsyrolimus?

Dostępne postacie leku i dawki

Wskazania

Dawkowanie

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Temsyrolimus – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgInterakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgInterakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgInterakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgInterakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgInterakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgInterakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgInterakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Dawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Interakcje

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Torisel, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne