Talimogen laherparepwek

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dawkowanie

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dawkowanie

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dawkowanie

Rysunek 1. Wykonanie wstrzyknięcia do zmian skórnych Rysunek 2. Wykonanie wstrzyknięcia do zmian podskórnych Rysunek 3. Wykonanie wstrzyknięcia do zmian w węzłach chłonnych  Imlygic rozprowadzić równomiernie i całkowicie w obrębie zmiany, wycofując igłę bez wyjmowania jej ze zmiany. Wstrzykując pozostałą dawkę, należy zmieniać kierunek wprowadzania igły tyle razy, ile to będzie konieczne. Powtarzać czynność, dopóki cała dawka nie zostanie równomiernie rozprowadzona.  Igłę należy wyjąć ze zmiany powoli, aby uniknąć wycieku lub rozpryśnięcia produktu Imlygic w miejscu wkłucia.  Powyższe czynności należy powtórzyć kolejno, podając lek do innej zmiany. Zawsze należy wymienić igłę po wyjęciu jej ze zmiany chorobowej, a przed podaniem wstrzyknięcia do innej zmiany. Postępowanie po wykonaniu wstrzyknięcia  Miejsce wstrzyknięcia należy uciskać jałowym gazikiem przez co najmniej 30 sekund.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dawkowanie

 Skórę w miejscu wstrzyknięcia i wokół niego należy przetrzeć gazikiem nasączonym alkoholem, a na ostrzykniętą zmianę należy założyć opatrunek absorpcyjny i okluzyjny.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  U pacjentów, u których w przeszłości występowała nadwrażliwość na talimogen laherparepwek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.  U pacjentów z silnie obniżoną odpornością (np. z ciężkimi wrodzonymi lub nabytymi niedoborami odporności komórkowej i (lub) humoralnej) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci uprzednio leczeni Dane dotyczące skuteczności produktu Imlygic stosowanego w leczeniu drugiego rzutu lub kolejnych rzutów są ograniczone. Rozsiane zakażenie wirusem opryszczki U pacjentów leczonych produktem Imlygic zgłaszano rozsiane zakażenie wirusem opryszczki, w tym ciężkie przypadki rozsianego zakażenia wirusem opryszczki (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań produktu Imlygic u pacjentów z obniżoną odpornością. Na podstawie danych epidemiologicznych ustalono, że u pacjentów z obniżoną odpornością (np. u pacjentów z HIV/AIDS, białaczką, chłoniakiem, pospolitym zmiennym niedoborem odporności albo osób, u których konieczne jest długotrwałe stosowanie steroidów w dużych dawkach lub innych leków immunosupresyjnych) może występować zwiększone ryzyko rozwoju rozsianego zakażenia wirusem opryszczki.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem produktu Imlygic pacjentom z obniżoną odpornością należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Na podstawie danych z badań na zwierzętach ustalono, że u pacjentów z ciężkim upośledzeniem odporności ryzyko rozwoju rozsianego zakażenia wirusem opryszczki jest zwiększone. Osoby te nie powinny być leczone produktem Imlygic (patrz punkty 4.3 i 5.3). Przypadkowa ekspozycja na Imlygic Przypadkowa ekspozycja może prowadzić do transmisji czynnika infekcyjnego z produktu Imlygic i rozwoju zakażenia wirusem opryszczki. Osoby należące do fachowego personelu medycznego oraz osoby utrzymujące bliski kontakt z chorymi (np. współlokatorzy, opiekunowie, partnerzy seksualni lub osoby śpiące w tym samym łóżku) powinny unikać bezpośredniej styczności z ostrzykiwanymi zmianami lub płynami ustrojowymi leczonych pacjentów w całym okresie leczenia i maksymalnie przez 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki zakłucia igłą fachowych pracowników opieki zdrowotnej oraz rozpryśnięcia roztworu podczas przygotowywania i podawania. Kobiety w ciąży i osoby z obniżoną odpornością utrzymujące bliski kontakt z chorymi nie powinny zmieniać im opatrunków ani oczyszczać miejsca wstrzyknięcia. Kobiety w ciąży, noworodki i osoby z obniżoną odpornością powinny unikać narażenia na kontakt z potencjalnie skażonym materiałem. Fachowi pracownicy opieki zdrowotnej powinni upewnić się, że pacjenci będą w stanie przestrzegać wymogu, aby miejsca wstrzyknięcia produktu były pokryte opatrunkiem okluzyjnym (patrz punkt 6.6). Pacjentom należy także zalecić, aby nie dotykali ani nie drapali miejsc wstrzyknięcia ze względu na możliwość nieumyślnego przeniesienia produktu Imlygic w inne okolice ciała lub na osoby bliskie. Chociaż nie wiadomo, czy Imlygic może być przenoszony podczas kontaktów płciowych, możliwość przeniesienia HSV-1 typu dzikiego w czasie kontaktów płciowych jest znanym faktem.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom należy zalecić stosowanie prezerwatyw lateksowych w czasie stosunków płciowych, aby zapobiec ewentualnemu przeniesieniu produktu Imlygic. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży w trakcie leczenia (patrz punkt 4.6). Opiekunom należy zalecić używanie rękawic ochronnych podczas zakładania lub zmiany opatrunków okluzyjnych oraz stosowanie środków bezpieczeństwa dotyczących utylizacji zużytych opatrunków i artykułów sanitarnych (patrz punkt 6.6). W razie przypadkowej ekspozycji na Imlygic należy postępować zgodnie z instrukcjami z punktu 6.6. Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy zakażenia wirusem opryszczki, należy zgłosić się do lekarza. W przypadku wystąpienia zmian o charakterystyce opryszczki pacjenci, osoby utrzymujące bliski kontakt z pacjentami lub pracownicy opieki zdrowotnej będą mogli poddać się badaniom kontrolnym w celu dokładniejszej identyfikacji zakażenia.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Specjalne środki ostrozności

Badania te przeprowadzi podmiot odpowiedzialny. Zakażenie wirusem opryszczki u pacjentów leczonych produktem Imlygic U pacjentów leczonych produktem Imlygic zgłaszano przypadki zakażenia wirusem opryszczki (w tym między innymi opryszczkę wargową i opryszczkowe zapalenie rogówki) i ciężkie przypadki rozsianego zakażenia wirusem opryszczki (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że objawy miejscowego lub układowego zakażenia potencjalnie związanego ze stosowaniem produktu Imlygic będą podobne do objawów wywoływanych przez HSV-1 typu dzikiego. Wiadomo, że u osób zakażonych HSV-1 typu dzikiego istnieje dożywotnie ryzyko rozwoju objawowego zakażenia opryszczkowego w wyniku reaktywacji utajonej postaci HSV-1 typu dzikiego. Należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju objawowego zakażenia opryszczkowego w wyniku reaktywacji wirusa po podaniu produktu Imlygic.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, u których doszło do rozwoju zakażenia wirusem opryszczki, należy zalecić przestrzeganie standardowych zasad higieny, aby zapobiec transmisji wirusa. Talimogen laherparepwek jest wrażliwy na acyklowir. Przed podaniem acyklowiru lub innych leków przeciwwirusowych wskazanych do stosowania w leczeniu zakażeń wirusem opryszczki, należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem produktem Imlygic. Leki te mogą osłabić skuteczność leczenia, jeśli są podawane ogólnie lub miejscowo bezpośrednio w miejscu wstrzyknięcia. Informacje dotyczące zmian opryszczkowych podano w Karcie ostrzeżeń dla pacjenta. Zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Po leczeniu produktem Imlygic może wystąpić martwica tkanek lub owrzodzenie w miejscu zmiany nowotworowej. Zgłaszano przypadki zapalenia tkanki podskórnej i ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się staranną pielęgnację rany oraz stosowanie środków ostrożności zapobiegających rozprzestrzenianiu się zakażenia, zwłaszcza jeśli w wyniku martwicy tkanek powstaną otwarte rany. Osłabienie procesu gojenia w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych zgłaszano możliwość osłabienia procesu gojenia w miejscu wstrzyknięcia. Leczenie produktem Imlygic może zwiększyć ryzyko nieprawidłowego gojenia się ran u pacjentów z czynnikami ryzyka (np. po napromienianiu miejsca wstrzyknięcia lub ze zmianami zlokalizowanymi w miejscach słabo unaczynionych). W przypadku uporczywie utrzymującego się zakażenia lub opóźnienia procesu gojenia ran, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia produktem Imlygic należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Zaburzenia o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania zaburzeń o podłożu immunologicznym, w tym zapalenia kłębuszków nerkowych, zapalenia naczyń, zapalenia płuc, nasilenia łuszczycy i bielactwa u pacjentów leczonych produktem Imlygic.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, a także przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia produktem Imlygic u pacjentów, u których wystąpią zaburzenia o podłożu immunologicznym, należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Nowotwór z komórek plazmatycznych w miejscu wstrzyknięcia Istnieją doniesienia o przypadkach rozwoju nowotworów z komórek plazmatycznych w pobliżu miejsca wstrzyknięcia po podaniu produktu Imlygic. U pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym oraz u osób, u których w trakcie leczenia doszło do rozwoju nowotworu z komórek plazmatycznych, należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Obturacyjne zaburzenia dróg oddechowych Zgłaszano przypadki obturacyjnych zaburzeń dróg oddechowych po leczeniu produktem Imlygic. Należy zachować ostrożność wykonując wstrzyknięcia w zmiany znajdujące się w pobliżu głównych dróg oddechowych.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z seronegatywnym statusem HSV-1 U pacjentów, u których w okresie początkowym nie wykazano przeciwciał anty-HIV-1 (seronegatywnych), zgłaszano częstsze występowanie gorączki, dreszczy i objawów grypopodobnych niż u pacjentów początkowo seropozytywnych, zwłaszcza w okresie 6 pierwszych sesji leczenia (patrz punkt 4.8). Krwotok z wątroby po podaniu przezskórnym do wątroby Produkt Imlygic nie jest wskazany do podawania przezskórnego do wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących przezskórne wstrzyknięcia do wątroby zgłaszano przypadki krwotoku z wątroby prowadzące do hospitalizacji i zgonu. Wszyscy pacjenci Produkt leczniczy zawiera 20 mg sorbitolu w fiolce o objętości 1 ml. Należy uwzględnić efekt sumowania się jednocześnie podawanych produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) i sorbitolu (lub fruktozy) pochodzącego z diety.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera 7,7 mg sodu na fiolkę o objętości 1 ml, co odpowiada 0,4% zalecanej przez WHO u osób dorosłych maksymalnej dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Imlygic. Acyklowir i inne leki przeciwwirusowe mogą osłabić skuteczność leczenia, jeśli są podawane ogólnie lub miejscowo bezpośrednio w miejscu wstrzyknięcia. Przed podaniem acyklowiru lub innych leków przeciwwirusowych wskazanych do stosowania w leczeniu zakażeń wirusem opryszczki, należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem produktem Imlygic.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/zapobieganie ciąży Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży w trakcie leczenia. Należy pouczyć wszystkich pacjentów, aby podczas kontaktów płciowych używali lateksowych prezerwatyw w celu ochrony przed przeniesieniem produktu Imlygic (patrz punkt 4.4). Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań talimogenu laherparepwek u kobiet w ciąży. W przypadku zakażenia kobiety ciężarnej HSV-1 typu dzikiego (infekcja pierwotna lub reaktywacja zakażenia) istnieje możliwość przedostania się wirusa przez barierę łożyskową, a także ryzyko transmisji w czasie porodu w związku ze zjawiskiem wydzielania/wydalania wirusa. Zakażenie HSV-1 typu dzikiego wiązało się z występowaniem poważnych działań niepożądanych, w tym niewydolności wielonarządowej i zgonu w wyniku zarażenia płodu lub noworodka wirusem opryszczki typu dzikiego.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pomimo braku danych klinicznych dotyczących występowania zakażeń po podaniu talimogenu laherparepwek u kobiet w ciąży, istnieje prawdopodobieństwo zagrożenia płodu lub noworodka w przypadku zadziałania talimogenu laherparepwek w taki sam sposób. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu produktu na rozwój zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności najlepiej jest unikać stosowania talimogenu laherparepwek w czasie ciąży. Możliwe jest szerzenie się czerniaka złośliwego w postaci przerzutów drogą przezłożyskową. Mechanizm działania talimogenu laherparepwek polega na przenikaniu do wnętrza komórek nowotworowych i replikacji wirusa w tkance nowotworowej, dlatego istnieje ryzyko ekspozycji płodu na talimogen laherparepwek poprzez kontakt z tkanką nowotworową przechodzącą przez łożysko.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli Imlygic stosowany jest u kobiety w ciąży lub jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego kobieta zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu i (lub) noworodka. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy talimogen laherparepwek przedostaje się do mleka kobiecego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zrezygnować ze stosowania produktu Imlygic lub przerwać terapię tym produktem po rozważeniu korzyści dla dziecka związanych z karmieniem piersią i korzyści dla matki wynikających z leczenia. Płodność Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących oceny wpływu talimogenu laherparepwek na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Talimogen laherparepwek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy i stan splątania (dezorientacji) (patrz punkt 4.8), pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn dopóki nie uzyskają pewności, że talimogen laherparepwek nie wywołuje u nich niekorzystnych skutków.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo produktu Imlygic oceniano w badaniu podstawowym, w którym 292 pacjentów otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu Imlygic (patrz punkt 5.1). Mediana czasu ekspozycji na Imlygic wynosiła 23 tygodnie (5,3 miesiąca). Dwudziestu sześciu (26) pacjentów otrzymywało Imlygic co najmniej przez rok. Do działań niepożądanych najczęściej (≥ 25%) zgłaszanych u pacjentów leczonych produktem Imlygic należały: zmęczenie (50,3%), dreszcze (48,6%), gorączka (42,8%), nudności (35,6%), objawy grypopodobne (30,5%) oraz ból w miejscu wstrzyknięcia (27,7%). W 98% przypadków te działania niepożądane miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym stopnia 3., lub wyższego było zapalenie tkanki podskórnej (2,1%) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zidentyfikowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych porównujących zastosowanie produktu Imlygic u pacjentów z czerniakiem do zastosowania GM-CSF oraz zgłoszeń w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. Częstość występowania określa się w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z czerniakiem oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie tkanki łącznej*, zakażenia wirusem opryszczki**
Niezbyt często	Zakażenie w miejscu nacięcia
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często	Ból w miejscu guza, zakażenie zmiany nowotworowej
Niezbyt często	Plazmocytoma w miejscu wstrzyknięcia*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Obrzęki obwodowe
Często	Niedokrwistość
Zaburzenia układu odpornościowego
Często	Zdarzenia o podłożu immunologicznym†*
Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Często	Stan splątania, lęk, depresja, zawroty głowy, bezsenność
Zaburzenia oka
Niezbyt często	Opryszczkowe zapalenie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	Ból ucha
Zaburzenia serca
Często	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często	Zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, zaczerwienie skóry twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność, ból gardła, infekcje górnych dróg oddechowych
Niezbyt często	Obturacyjne zaburzenia dróg oddechowych
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Wymioty, biegunka, zaparcie, nudności
Często	Ból brzucha, dolegliwości brzuszne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Bielactwo, wysypka, zapalenie skóry
Niezbyt często	Ziarniniakowe zapalenie skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból mięśni, ból stawów, ból kończyny
Często	Ból pleców, ból w pachwinie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Objawy grypopodobne*, gorączka, dreszcze, zmęczenie, ból, odczyny w miejscu wstrzyknięcia§
Często	Ogólne złe samopoczucie, ból pachy
Badania diagnostyczne
Często	Zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Powikłania procesu gojenia ran, wydzielina z rany, stłuczenie, ból podczas zabiegu

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Działania niepożądane

§ Do odczynów w miejscu wstrzyknięcia zalicza się: bardzo często - ból w miejscu wstrzyknięcia, często - rumień w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, obecność wydzieliny, wydzielina w miejscu wstrzyknięcia, niezbyt często - nadmierne ciepło w miejscu wstrzyknięcia. † Zdarzenia o podłożu immunologicznym obejmują: nietypowe postacie zapalenia naczyń, zapalenie płuc, nasilenie zmian łuszczycowych oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. * Patrz Opis wybranych działań niepożądanych. ** Zakażenia wirusem opryszczki (w tym między innymi opryszczki wargowej). Opis wybranych działań niepożądanych Zdarzenia o podłożu immunologicznym W głównym badaniu klinicznym zgłoszono występowanie zdarzeń o podłożu immunologicznym, w tym jeden przypadek nasilenia zmian łuszczycowych u pacjenta z łuszczycą w wywiadzie, jeden przypadek zapalenia płuc u pacjenta z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, jeden przypadek zapalenia naczyń oraz dwa przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek, z których jeden wystąpił pod postacią ostrej niewydolności nerek.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Działania niepożądane

Nowotwór z komórek plazmatycznych W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek nowotworu z komórek plazmatycznych w miejscu wstrzyknięcia u pacjenta, u którego stwierdzono obecność szpiczaka plazmocytowego. Zapalenie tkanki łącznej W głównym badaniu klinicznym (badanie 005/05) odnotowano przypadki zapalenia tkanki łącznej, niektóre z nich były uważane jako ciężkie zdarzenia niepożądane. Jednakże, w żadnym przypadku nie spowodowały one konieczności całkowitej rezygnacji z leczenia produktem Imlygic. Zaleca się staranną pielęgnację rany oraz stosowanie środków ostrożności zapobiegających rozprzestrzenianiu się zakażenia zwłaszcza, jeśli w wyniku martwicy tkanek powstaną otwarte rany. Objawy grypopodobne U dziewięćdziesięciu procent (90%) pacjentów leczonych produktem Imlygic występowały objawy grypopodobne. Gorączka, dreszcze i dolegliwości grypopodobne, które mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia, zazwyczaj ustępowały w ciągu 72 godzin.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Działania niepożądane

Incydenty tego rodzaju zgłaszano częściej w ciągu 6 pierwszych terapii, zwłaszcza u pacjentów, u których w okresie początkowym nie wykazano zakażenia HSV-1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia klinicznego związanego z przedawkowaniem produktu Imlygic. W badaniach klinicznych podawano produkt w dawkach dochodzących do 4 ml raz na 2 tygodnie w stężeniu roztworu wynoszącym 10 8 PFU/ml i nie wykazano żadnych objawów toksyczności wymagających ograniczenia dawki. Nie określono maksymalnej dawki, którą można bezpiecznie podać. W przypadku podejrzewania przedawkowania lub przypadkowego podania produktu dożylnie, należy zastosować leczenie objawowe, np. acyklowir lub inne leki przeciwwirusowe (patrz punkt 4.4) i w razie potrzeby wdrożyć postępowanie podtrzymujące.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, kod ATC: L01XX51. Mechanizm działania Talimogen laherparepwek jest onkolitycznym wirusem będącym pochodną HSV-1, stosowanym w immunoterapii przeciwnowotworowej. Talimogen laherparepwek został zmodyfikowany w taki sposób, by umożliwić jego replikację w komórkach nowotworowych i wytwarzanie ludzkiego białka GM-CSF o właściwościach immunostymulujących. Talimogen laherparepwek powoduje śmierć komórek nowotworowych i uwolnienie antygenów nowotworowych. Uważa się, że wraz z GM-CSF pobudza ogólnoustrojową przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną i odpowiedź efektorowych limfocytów T. Myszy, u których po leczeniu uzyskano całkowitą regresję guza pierwotnego, były odporne na powtórne próby wszczepienia nowotworu. Modyfikacja cząsteczki HSV-1 w celu uzyskania talimogenu laherparepwek polega między innymi na delecji ICP34.5 oraz ICP47.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Antywirusowa odpowiedź immunologiczna zabezpiecza prawidłowe komórki po zainfekowaniu talimogenem laherparepwek. Wykazano natomiast podatność zmian nowotworowych na uraz oraz obumieranie komórek pod wpływem wirusów HSV-1 pozbawionych ICP34.5, w tym także talimogenu laherparepwek. Delecja ICP47 zapobiega zmniejszeniu gęstości cząsteczek prezentujących antygen i powoduje wzrost ekspresji genu HSV US11, przyspieszając proces replikacji wirusa w komórkach nowotworowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie 005/05 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Imlygic w monoterapii oceniano w porównaniu z podawanym podskórnie GM-CSF w wielonarodowościowym badaniu klinicznym fazy 3. z randomizacją prowadzonym metodą otwartej próby u pacjentów z czerniakiem w stadium zaawansowania IIIB, IIIC i IV, niekwalifikującym się do resekcji chirurgicznej. W badaniu mogły uczestniczyć osoby stosujące wcześniej leczenie układowe z powodu czerniaka, ale nie był to wymóg konieczny.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu, przerzutami do kości, z rozległym naciekaniem narządów jamy brzusznej, pierwotnym czerniakiem gałki ocznej lub błon śluzowych, z objawami niedoboru odporności lub stosujących ogólnoustrojowo leki przeciwwirusowe. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej produktem Imlygic lub do grupy leczonej GM-CSF (n = 436; 295 Imlygic, 141 GM-CSF). Imlygic podawano we wstrzyknięciach bezpośrednio do zmian chorobowych początkowo w stężeniu wynoszącym 10 6 (1 milion) PFU/ml w 1. dniu, później w stężeniu 10 8 (100 milionów) PFU/ml w 21. dniu, a następnie raz na 2 tygodnie w dawce wynoszącej maksymalnie 4 ml. GM-CSF podawano podskórnie w dawce 125 μg/m 2 codziennie przez 14 dni, w sekwencyjnych cyklach rozdzielonych 14-dniową przerwą bez leczenia.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Aby umożliwić wystąpienie opóźnionej reakcji przeciwnowotworowej o podłożu immunologicznym, pacjentów leczono przez co najmniej 6 miesięcy lub do czasu wyeliminowania wszystkich zmian, które można ostrzykiwać. W tym czasie leczenie należało kontynuować pomimo powiększenia rozmiarów istniejących zmian i (lub) pojawienia się nowych zmian, chyba że u pacjenta wystąpiły nietolerowane objawy toksyczności albo badacz uznał przerwanie leczenia lub zastosowanie innej metody leczenia czerniaka za najlepsze rozwiązanie dla pacjenta. Po 6 miesiącach terapii pacjenci mieli kontynuować leczenie do czasu wykazania znaczącej klinicznie progresji choroby (tj. progresji związanej z pogorszeniem ogólnej sprawności i (lub) konieczności zastosowania innego leczenia według opinii badacza). Pacjentów, u których wykazano odpowiedź po 12 miesiącach, można było leczyć dodatkowo przez maksymalnie 6 miesięcy. W grupie pacjentów wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT, ang.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to-treat) leczenie trwało średnio 15,76 tygodnia (SD = 15,79) w ramieniu z GM-CSF i 26,83 tygodnia (SD = 18,39) w ramieniu z produktem Imlygic. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek trwałej odpowiedzi na leczenie (DRR, ang. durable response rate) [zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź całkowitą (CR, ang. complete response) lub odpowiedź częściową (PR, ang. partial response) utrzymującą się nieprzerwanie przez co najmniej 6 miesięcy] według zaślepionej centralnej oceny odpowiedzi na leczenie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival), całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR, ang. overall response rate) [PR+CR], czas upływający do momentu wykazania odpowiedzi na leczenie, czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie oraz czas upływający do momentu wykazania niepowodzenia leczenia (od daty randomizacji do stwierdzenia po raz pierwszy znaczącej klinicznie progresji choroby, po której nie uzyskano odpowiedzi na leczenie; albo do stwierdzenia zgonu pacjenta).

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek uczestników wynosił 63 (zakres: od 22 do 94) lata; 26,5% spośród nich stanowiły osoby w wieku powyżej 65 lat, a 23,3% osoby w wieku powyżej 74 lat. Większość pacjentów (98%) stanowiły osoby rasy białej (kaukaska grupa etniczna). Pięćdziesiąt siedem procent grupy badanej stanowili mężczyźni, a u 70% uczestników początkowy wynik oceny ogólnej wydolności wg kryteriów ECOG wyniósł 0 punktów. U 22% rekrutowanych pacjentów rozpoznano chorobę w stadium zaawansowania IV M1c, u 53% pacjentów stosowano wcześniej leczenie z powodu czerniaka, takie jak chemioterapia lub immunoterapia oparta na cytokinach, w uzupełnieniu do resekcji chirurgicznej, terapii adiuwantowej lub radioterapii. U 58% wszystkich osób włączonych do badania w okresie początkowym wykazano seropozytywny wynik testu na obecność zakażenia HSV-1 typu dzikiego, a u 32,6% wykazano wynik seronegatywny; w przypadku pozostałych 9,4% uczestników status serologiczny był nieznany.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między grupą leczoną produktem Imlygic a grupą otrzymującą GM-CSF w zakresie odsetka trwałej odpowiedzi na leczenie (DRR) w populacji ITT była statystycznie istotna (patrz tabela 4) na korzyść produktu Imlygic. Tabela 4 Podsumowanie wyników badania 005/05 dotyczącego stosowania produktu Imlygic w populacji ITT

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Punkt końcowy badania	Imlygic N = 295	GM-CSF N = 141
Odsetek trwałej odpowiedzi na leczenie	Pierwszorzędowy	16,3% (n = 48)(95% CI: 12,1; 20,5)	2,1% (n = 3)(95% CI: 0,0; 4,5)
Iloraz szans 8,9; (95% CI: 2,7; 29,2)p < 0,0001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (% CR, %PR)	Drugorzędowy	26,4% (n = 78)(95% CI: 21,4%; 31,5%)(10,8% CR; 15,6% PR)	5,7% (n = 8)(95% CI: 1,9%; 9,5%)(0,7% CR; 5% PR)
Całkowity czas przeżycia	Drugorzędowy	Mediana 23,3 (95% CI:19,5; 29,6) miesiąca	Mediana 18,9 (95% CI:16,0; 23,7) miesiąca
HR: 0,79; (95% CI: 0,62; 1,00) p = 0,051
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (utrzymująca się odpowiedźpodczas ostatniego badania guza)	Drugorzędowy	Nie osiągnięto (zakres: od> 0,0 do > 16,8 miesiąca)	Mediana 2,8 miesiąca (zakres: od > 1,2 do> 14,9 miesiąca)
HR: 0,46; (95% CI: 0,35; 0,60)
Czas do wystąpienia odpowiedzi (mediana)	Drugorzędowy	4,1 miesiąca	3,7 miesiąca
Czas do momentu stwierdzenia niepowodzenia leczenia (mediana)	Drugorzędowy	8,2 miesiąca(95% CI: 6,5; 9,9)	2,9 miesiąca(95% CI: 2,8; 4,0)
HR: 0,42; (95% CI: 0,32; 0,54)

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 56 osób (72%) spośród pacjentów leczonych produktem Imlygic i odpowiadających na leczenie odpowiedź nadal utrzymywała się w momencie przeprowadzenia analizy pierwszorzędowej. U 42 osób (54%) odpowiadających na leczenie obserwowano powiększenie się rozmiaru istniejących zmian chorobowych o ≥ 25% i (lub) pojawienie się nowych zmian przed uzyskaniem odpowiedzi. W analizie dotyczącej ogólnoustrojowego działania produktu Imlygic, u 27 spośród 79 osób (34,2%) wykazano zmniejszenie ogółem o ≥ 50% zmian zlokalizowanych poza narządami jamy brzusznej, do których nie wstrzyknięto produktu Imlygic, a u 8 spośród 71 pacjentów (11,3%) wykazano zmniejszenie ogółem o ≥ 50% zmian w narządach jamy brzusznej, do których nie wstrzyknięto produktu Imlygic. Rysunek 4. Krzywa Kaplana i Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (populacja ITT)

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem Imlygic GM-CSF

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiące Mediana [95% CI] 23,3 [19,5, 29,6] miesiąca Mediana [95% CI] 18,9 [16,0, 23,7] miesiąca Wartość p w teście log-rank = 0,0511 Odsetek pacjentów żywych Hazard względny [95% CI] = 0,79 [0,62, 1,00]

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Imlygic	295	269	230	187	159	145	125	95	66	36	16	2	0
GM-CSF	141	124	100	83	63	52	46	36	27	15	5	0	0

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pionowe kreski oznaczają punkty odcięcia GRH0272PLv2 Nie wykazano różnic w wynikach oceny bezpieczeństwa ani skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi osobami dorosłymi. Analizy badawcze Przeprowadzono również badawcze analizy DRR i całkowitego czasu przeżycia w podgrupach w zależności od stopnia zaawansowania choroby (patrz rysunek 5 i tabela 5). Chociaż badanie podstawowe nie miało mocy statystycznej wystarczającej do oceny skuteczności w tych podgrupach pacjentów, osoby, u których nie stwierdzono naciekania narządów jamy brzusznej, odniosły większą korzyść z leczenia produktem Imlygic niż osoby ze zmianami bardziej zaawansowanymi. Tabela 5 Podsumowanie wyników analizy badawczej w podgrupach przeprowadzonej w ramach badania 005/05 dotyczącego produktu Imlygic

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	DRR, (%)	ORR, (%)	OS (ryzyko względne)
Imlygic	GM-CSF	Imlygic	GM-CSF	Imlygic w porównaniu z GM-CSF
Stopień§ IIIB/IIIC/ stopień IVM1a (Imlygic, n = 163; GM-CSF, n = 86)	25,2	1,2	40,5	2,3	0,57, (95% CI: 0,40; 0,80);
Stopień§ IVM1B/ IVM1C(Imlygic, n = 131; GM-CSF, n = 55)	5,3	3,6	9,2	10,9	1,07, (95% CI: 0,75; 1,52);

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

§ Klasyfikacja stopnia zaawansowania wg. AJCC (American Joint Committee on Cancer), wyd. VI. Odsetek dla krzywej Kaplana-Meiera Rysunek 5. Krzywa Kaplana Meiera dla całkowitego czasu przeżycia w obu grupach badanych w przypadku choroby w stopniu zaawansowania IIIB/IIIC/IVM1a (badawcza analiza w podgrupach)

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

100%

80%

60%

40%

20%

0%

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

86	78	65	55	43	35	30	22	17	10	2	0
163	157	146	129	113	104	93	73	51	23	10	1	0
0	5	10	15	20	25	30	35	40	45	50	55	60

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba uczestników objętych ryzykiem: 1: 2: Miesiąc badania 1: GM-CSF (N = 86) Mediana (95% CI) 21,5 (17,4, 29,6) miesiąca 2: Talimogen laherparepwek (N = 163) Mediana (95% CI) 41,1 (30,6, NE) miesiąca GRH0189PLv2

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pionowe kreski oznaczają punkty odcięcia NE – niemożliwy do oszacowania. Ze względu na badawczy charakter analizy i na podstawie aktualnych dowodów nie ustalono, że stosowanie produktu Imlygic wpływa na całkowity czas przeżycia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Imlygic w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w czerniaku (informacje dotyczące stosowania produktu u dzieci i młodzieży podano w punkcie 4.2).

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Talimogen laherparepwek jest zdolnym do replikacji genetycznie zmodyfikowanym wirusem HSV-1. W związku z tym jego farmakokinetyka i biodystrybucja zależy od miejsca wstrzyknięcia, wybiórczej replikacji w zmianie nowotworowej i uwalniania z komórek tkanki nowotworowej. Wchłanianie Po miejscowym wstrzyknięciu do zmiany nowotworowej talimogen laherparepwek wychwytywany jest przez receptory HSV-1 znajdujące się na komórkach nowotworowych i prawidłowych. Ze względu na to, że talimogen laherparepwek jest wstrzykiwany bezpośrednio doogniskowo i tam replikuje, biodostępność i stężenie talimogenu laherparepwek w krążeniu systemowym nie są predyktorami aktywności leku – z tego powodu nie były one badane. Metabolizm/eliminacja Talimogen laherparepwek jest zasadniczo usuwany z organizmu przez mechanizmy obronne gospodarza (np. w procesie autofagocytozy i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej).

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Talimogen laherparepwek jest rozkładany w procesach katabolicznych w sposób typowy dla endogennych białek i DNA. Tak jak w przypadku innych zakażeń HSV-1 typu dzikiego, w ciele komórek nerwowych nerwów zaopatrujących miejsce wstrzyknięcia produktu może przetrwać materiał DNA talimogenu laherparepwek w formie utajonej (latentnej). W związku z tym nie można wykluczyć występowania utajonego zakażenia spowodowanego przez talimogen laherparepwek. Biodystrybucja (w organizmie) i zjawisko wydzielania/wydalania wirusa Materiał DNA talimogenu laherparepwek oznaczano ilościowo metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) o bardzo dużej czułości i swoistości. Jednak wyniki tych oznaczeń mogą nie korelować z zakaźnością wirusa. Talimogen laherparepwek oznaczano również ilościowo za pomocą testu zakaźności wirusa w wybranych próbkach pobranych od pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych w miejscu wstrzyknięcia, a w niektórych przypadkach w potencjalnych zmianach opryszczkowych.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dane kliniczne dotyczące biodystrybucji, eliminacji i wydzielania/wydalania wirusa Biodystrybucję i wydzielanie/wydalanie talimogenu laherparepwek po podaniu bezpośrednio do zmian chorobowych poddano ocenie w badaniu klinicznym, w którym mierzono ilość DNA talimogenu laherparepwek we krwi, w moczu, w miejscu wstrzyknięcia, na zewnętrznej powierzchni opatrunku okluzyjnego, w błonie śluzowej jamy ustnej, w obszarze anogenitalnym oraz w zmianach o charakterze opryszczki. Sześćdziesięciu pacjentów z czerniakiem otrzymało produkt Imlygic we wstrzyknięciu bezpośrednio do zmian w takiej samej dawce i schemacie dawkowania jak w badaniu klinicznym 005/05 (patrz punkt 5.1). Próbki z opatrunków okluzyjnych pobierano w trakcie leczenia. Próbki krwi i moczu pobierano w trakcie leczenia i do 30 dni po zakończeniu leczenia. Próbki z miejsca wstrzyknięcia, błony śluzowej jamy ustnej i z obszaru anogenitalnego pobierano w trakcie leczenia i do 60 dni po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Próbki ze zmian o charakterze opryszczki pobierano każdorazowo, gdy u pacjenta wystąpiły zmiany o charakterze opryszczki. Jeśli wynik przeprowadzonego metodą qPCR testu na obecność DNA talimogenu laherparepwek był dodatni, wykonywano test TCID 50 w celu zmierzenia potencjału zakaźnego wirusa. Dane zebrane u 60 leczonych pacjentów wskazują, że w czasie trwania badania materiał DNA talimogenu laherparepwek był obecny we wszystkich miejscach (patrz Tabela 6.). Tabela 6. Pacjenci z wykrywalną ilością DNA w czasie leczenia

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Płyn ustrojowy/miejsce	Pacjenci z wykrywalną ilością DNA w czasie trwania leczenia (n = 60)
Krew	59 (98%)
Mocz	19 (32%)
Miejsce wstrzyknięcia	60 (100%)
Zewnętrzna powierzchnia opatrunku okluzyjnego	48 (80%)
Błona śluzowa jamy ustnej	8 (13%)
Obszar anogenitalny	5 (19%)a

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Obecność DNA produktu Imlygic w obszarze anogenitalnym u 26 pacjentów. Odsetek próbek i uczestników, u których wykazano obecność DNA talimogenu laherparepwek we krwi, moczu, miejscu wstrzyknięcia i opatrunkach okluzyjnych, był najwyższy w 2. cyklu leczenia; w przypadku błony śluzowej jamy ustnej odsetek ten był najwyższy w 1. cyklu leczenia; natomiast w przypadku obszaru anogenitalnego – w 1. i 2. cyklu. Wśród pacjentów z wykrywalną ilością DNA talimogenu laherparepwek we krwi, moczu, błonie śluzowej jamy ustnej i obszarze anogenitalnym żadna próbka nie wykazała wykrywalnej ilości DNA talimogenu laherparepwek 30 dni po zakończeniu leczenia. W przypadku pacjentów z wykrywalną ilością DNA w ostrzykiwanych zmianach żadna próbka nie wykazała wykrywalnej ilości DNA talimogenu laherparepwek 60 dni po zakończeniu leczenia. U 3 z 19 pacjentów ze zmianami o charakterze opryszczki materiał DNA talimogenu laherparepwek był obecny na wszystkich etapach badania.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność wirusa mierzono w próbkach dodatnich na obecność DNA talimogenu laherparepwek, pochodzących z miejsca wstrzyknięcia, opatrunków okluzyjnych, błony śluzowej jamy ustnej, obszaru anogenitalnego oraz zmian o charakterze opryszczki. Nie stwierdzono aktywności wirusa w próbkach pochodzących z opatrunków okluzyjnych, błony śluzowej jamy ustnej, obszaru anogenitalnego i zmian o charakterze opryszczki. Zakaźny wirus talimogen laherparepwek wykryto w miejscu wstrzyknięcia u 7 (11%) pacjentów w wielu punktach czasowych badania; żadna próbka nie była dodatnia pod względem potencjału zakaźnego wirusa po cyklu 2. lub po zakończeniu leczenia. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki talimogenu laherparepwek w szczególnych grupach pacjentów.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Talimogen laherparepwek podawany jednorazowo lub wielokrotnie we wstrzyknięciach podskórnych, dożylnych lub bezpośrednio do zmian chorobowych w dawkach dochodzących do 4 x 10 8 PFU/kg lub 10 7 PFU/dawkę (60-krotnie przekraczających najwyższą proponowaną dawkę kliniczną) był dobrze tolerowany u myszy, szczurów i psów z prawidłową odpornością. Nie stwierdzono żadnych zmian neuropatologicznych ani neurologicznych zdarzeń niepożądanych. W badaniu in vivo dotyczącym podawania wstrzyknięć domózgowo wykazano 10 000-krotnie mniejszą wirulencję talimogenu laherparepwek w układzie nerwowym w porównaniu z dawką HSV-1 typu dzikiego powodującą śmierć myszy w 50% przypadków. Talimogenem laherparepwek w dawce 2 x 10 8 PFU/kg (30-krotnie przekraczającej najwyższą proponowaną dawkę kliniczną) ostrzykiwano różne ksenograficzne przeszczepy nowotworowo zmienionej tkanki u myszy z niedoborem odporności (nagich i SCID).

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Śmiertelne układowe zakażenie wirusowe obserwowano maksymalnie u 20% myszy nagich (głównie z niedoborem funkcji limfocytów T) i u 100% myszy SCID (pozbawionych zarówno limfocytów T, jak i B). We wszystkich badaniach śmiertelne, rozsiane zakażenia wirusowe obserwowano u 14% myszy nagich po leczeniu talimogenem laherparepwek w dawkach 10- do 100-krotnie większych od dawek powodujących 100% śmiertelność osobników zakażonych HSV-1 typu dzikiego. Mutagenność Nie oceniano genotoksyczności talimogenu laherparepwek w długoterminowych badaniach u zwierząt ani u ludzi. HSV-1 typu dzikiego nie jest wbudowywany w genom gospodarza, dlatego ryzyko mutagenezy indukowanej w wyniku insercji DNA talimogenu laherparepwek jest nieistotne. Rakotwórczość Nie oceniano rakotwórczości talimogenu laherparepwek w długoterminowych badaniach u zwierząt ani u ludzi. Jednak dostępne dane dotyczące talimogenu laherparepwek i HSV-1 typu dzikiego nie wskazują na ryzyko rakotwórczego działania u ludzi.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa Nie stwierdzono wpływu na tkanki żeńskich ani męskich narządów rozrodczych u myszy po podaniu produktu dorosłym osobnikom w dawkach dochodzących do 4 x 10 8 PFU/kg (60-krotnie wyższych niż maksymalna dawka kliniczna w przeliczeniu na PFU/kg). Nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu po podaniu talimogenu laherparepwek ciężarnym samicom myszy w okresie organogenezy w dawkach dochodzących do 4 x 10 8 (400 milionów) PFU/kg (60-krotnie wyższych niż maksymalna dawka kliniczna w przeliczeniu na PFU/kg). We krwi płodu wykazano nieistotne ilości DNA talimogenu laherparepwek (< 0,001% ilości obecnej we krwi matki).

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu difosforan dwuwodny Sodu chlorek Mio-inozytol Sorbitol (E420) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 5 lata. Przygotowanie i przechowywanie przed podaniem Po rozmrożeniu produkt Imlygic należy użyć tak szybko jak to możliwe. Rozmrożony produkt Imlygic zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną, jeśli jest przechowywany w temperaturze od 2°C do 25°C, jest chroniony przed światłem i przechowywany w oryginalnej fiolce, strzykawce lub najpierw w oryginalnej fiolce, a następnie w strzykawce. Nie należy przekraczać czasu przechowywania podanego w tabeli 7 i tabeli 8.

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli rozmrożony produkt Imlygic jest przechowywany najpierw w oryginalnej fiolce, a następnie w strzykawce:  Ten sam zakres temperatury powinien być utrzymany przez cały czas przechowywania, aż do podania.  Czas przechowywania w strzykawce w temperaturze otoczenia do 25°C nie powinien przekraczać 2 godzin dla dawki 10 6 (1 milion) PFU/ml i 4 godzin dla dawki 10 8 (100 milionów) PFU/ml (patrz tabela 7).  Najdłuższy, łączny czas przechowywania (łączny czas przechowywania w fiolce i w strzykawce) nie może przekroczyć czasu podanego w tabeli 8. Produktu Imlygic nie wolno ponownie zamrażać po rozmrożeniu. Fiolki lub strzykawki z rozmrożonym produktem Imlygic przechowywane dłużej niż przez podany poniżej czas należy usunąć. Tabela 7 Najdłuższy czas przechowywania rozmrożonego produktu Imlygic w strzykawce

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dane farmaceutyczne

	106 (1 milion) PFU/ml	108 (100 milionów) PFU/ml
2°C do 8°C	8 godzin	8 godzin
do 25°C	2 godziny	4 godziny

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dane farmaceutyczne

Tabela 8 Najdłuższy, łączny czas przechowywania rozmrożonego produktu Imlygic (czas przechowywania w fiolce oraz czas przechowywania w strzykawce)

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dane farmaceutyczne

	106 (1 milion) PFU/ml	108 (100 milionów) PFU/ml
2°C do 8°C	24 godzin	1 tydzień (7 dni)
do 25°C	12 godzin	24 godzin

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i transportować w stanie zamrożonym (w temperaturze od -90°C do -70°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jeden mililitr roztworu niezawierającego konserwantów w fiolce przeznaczonej do jednorazowego wykorzystania (wykonanej z cyklicznego polimeru olefinowego), zamkniętej korkiem (z elastomeru chlorobutylowego) i kapslem (z aluminium) z zamknięciem typu „flip-off” (z polipropylenu). Produkt leczniczy Imlygic jest dostarczany w dwóch różnych opakowaniach:

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml

Dane farmaceutyczne

Rysunek 6. Fiolka przeznaczona do jednorazowego wykorzystania na stałe umieszczona w plastikowej przezroczystej osłonce wykonanej z kopoliestru

CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne LUB CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne Rysunek 7. Fiolka przeznaczona do jednorazowego wykorzystania bez plastikowej przezroczystej osłonki CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne Zamknięcie fiolki jest oznaczone kodem barwnym: roztwór o stężeniu 10 6 (1 milion) PFU/ml - kolor jasnozielony, a roztwór o stężeniu 10 8 (100 milionów) PFU/ml - kolor ciemnoniebieski. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozmrażanie produktu Imlygic w fiolkach  Przed użyciem zamrożony Imlygic w fiolkach należy rozmrażać w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C), dopóki nie uzyska płynnej postaci. Oczekiwany czas całkowitego rozmrożenia fiolki wynosi od 30 minut do 70 minut, w zależności od temperatury otoczenia. Delikatnie poruszać fiolką ruchem okrężnym. NIE potrząsać.  Produkt w fiolkach należy rozmrażać i przechowywać do czasu podania w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie i podawanie Należy przestrzegać obowiązujących lokalnie wytycznych dotyczących przygotowania i podawania produktu, używania środków ochrony osobistej, postępowania w przypadku rozlania się produktu i usuwania odpadów. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne  Podczas przygotowywania i podawania produktu leczniczego Imlygic należy nosić fartuch laboratoryjny lub kombinezon ochronny, okulary ochronne lub osłonę na twarz i rękawice ochronne. Przed podaniem produktu należy zasłonić wszelkie odkryte rany. Unikać kontaktu ze skórą, oczami i błonami śluzowymi.  Po podaniu produktu należy zmienić rękawiczki przed założeniem opatrunku okluzyjnego na ostrzykiwane zmiany. Należy przetrzeć zewnętrzną stronę opatrunku okluzyjnego wacikiem nasączonym alkoholem. Należy zalecić pacjentom, aby miejsce wstrzyknięcia było przez cały czas, jeżeli jest to możliwe, zakryte opatrunkiem nieprzepuszczającym powietrza ani wody. Aby zminimalizować ryzyko przeniesienia wirusa, pacjent powinien mieć zakryte opatrunkiem miejsce wstrzyknięcia przez co najmniej 8 dni od ostatniego podania leku lub dłużej, jeżeli rana sączy lub krwawi. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne Należy pouczyć pacjentów, aby założyli opatrunek zgodnie ze wskazówkami fachowego pracownika opieki zdrowotnej, a jeśli opatrunek odpadnie, założyli na jego miejsce nowy.  Wszystkie materiały, które miały styczność z produktem Imlygic (np. fiolkę, strzykawkę, igłę, waciki lub gaziki) należy zutylizować zgodnie z lokalnymi procedurami. Przypadkowa ekspozycja na produkt  W przypadku narażenia zawodowego na działanie produktu Imlygic (np. po przedostaniu się roztworu do oka lub kontakcie z błonami śluzowymi) podczas jego przygotowywania lub podawania, należy płukać skażone miejsce czystą wodą przez co najmniej 15 minut. W razie przypadkowego kontaktu produktu Imlygic z uszkodzoną skórą lub zakłucia igłą, należy dokładnie umyć skażone miejsce wodą z mydłem i (lub) środkiem dezynfekcyjnym.  Rozlany produkt Imlygic należy zebrać za pomocą materiału absorbującego i zastosować środek wirusobójczy. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^6 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne  Należy zalecić pacjentom, aby zużyte opatrunki i artykuły sanitarne umieszczali w szczelnie zamkniętych plastikowych workach, gdyż mogą być skażone i wyrzucali je do domowych pojemników na odpadki. Ten produkt leczniczy zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imlygic 10 6 jednostek określających miano wirusa (PFU)/ml, roztwór do wstrzykiwań Imlygic 10 8 jednostek określających miano wirusa (PFU)/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Talimogen laherparepwek jest atenuowanym wirusem opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1) otrzymywanym przez czynnościową delecję 2 genów (ICP34.5 i ICP47) oraz wprowadzenie sekwencji kodującej dla ludzkiego czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (ang. granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) (patrz punkt 5.1). Talimogen laherparepwek wytwarzany jest w komórkach linii Vero metodą rekombinacji DNA. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Imlygic 10 6 jednostek określających miano wirusa (PFU)/ml, roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 1 ml produktu leczniczego Imlygic o stężeniu nominalnym wynoszącym 1 x 10 6 (1 milion) jednostek określających miano wirusa (PFU)/ml. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Imlygic 10 8 jednostek określających miano wirusa (PFU)/ml, roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 1 ml produktu leczniczego Imlygic o stężeniu nominalnym wynoszącym 1 x 10 8 (100 milionów) jednostek określających miano wirusa (PFU)/ml. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka o objętości 1 ml zawiera 7,7 mg sodu i 20 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Imlygic 10 6 jednostek określających miano wirusa (PFU)/ml, roztwór do wstrzykiwań Przejrzysty do półprzezroczystego płyn powstały po rozmrożeniu produktu zamrożonego. W roztworze mogą być widoczne białe, różnokształtne cząstki zawierające wirusa. Imlygic 10 8 jednostek określających miano wirusa (PFU)/ml, roztwór do wstrzykiwań Półprzezroczysty do nieprzejrzystego płyn powstały po rozmrożeniu produktu zamrożonego. W roztworze mogą być widoczne białe, różnokształtne cząstki zawierające wirusa. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Imlygic jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z nieresekcyjnym czerniakiem w stadium przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych lub przerzutów odległych (stadium IIIB, IIIC i IVM1a) bez zajęcia kości, mózgu, płuc lub innych narządów wewnętrznych (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie talimogenem laherparepwek powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem kompetentnego lekarza mającego doświadczenie w leczeniu nowotworów. Pacjentom leczonym produktem Imlygic należy przekazać Kartę ostrzeżeń dla pacjenta oraz poinformować o ryzyku związanym z leczeniem (patrz również ulotka dla pacjenta). Dawkowanie Imlygic jest dostępny w fiolkach o pojemności 1 ml przeznaczonych do jednorazowego wykorzystania, w dwóch różnych stężeniach:  10 6 (1 milion) PFU/ml - wyłącznie dawka początkowa.  10 8 (100 milionów) PFU/ml - wszystkie następne dawki. Całkowita objętość wstrzyknięcia podawanego podczas każdej sesji leczenia nie powinna być większa niż 4 ml. Zalecana dawka początkowa to maksymalnie 4 ml produktu Imlygic o stężeniu 10 6 (1 milion) PFU/ml. W następnych dawkach należy podawać maksymalnie 4 ml produktu Imlygic o stężeniu 10 8 (100 milionów) PFU/ml. Zalecany schemat dawkowania przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie Sesja leczenia Odstęp między sesjami Maksymalna całkowita objętość wstrzyknięcia Stężenie dawki Klasyfikacja zmian pod względem pierwszeństwa leczenia Pierwsza - Do 4 ml 106 (1 milion) PFU/ml objętości wstrzyknięcia. Druga 3 tygodnie po pierwszym podaniu Do 4 ml 108(100 milionów) PFU/ml podania maksymalnej objętości wstrzyknięcia. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie  Najpierw wstrzyknąć produkt w zmianę(-y) największą(-e).  Pozostałe zmiany należy ostrzykiwać w kolejności określonej na podstawie rozmiarów, do momentu podania maksymalnej  Najpierw należy wstrzyknąć produkt we wszystkie nowe zmiany (które mogły powstać po pierwszym podaniu).  Pozostałe zmiany należy ostrzykiwać w kolejności określonej na podstawie rozmiarów, do momentu CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie Sesja leczenia Odstęp między sesjami Maksymalna całkowita objętość wstrzyknięcia Stężenie dawki Klasyfikacja zmian pod względem pierwszeństwa leczenia Wszystkie następne sesje leczenia (także w przypadku wznowienia leczenia) 2 tygodnie po poprzednim podaniu Do 4 ml 108(100 milionów) PFU/ml objętości wstrzyknięcia. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie  Najpierw należy wstrzyknąć produkt we wszystkie nowe zmiany (które mogły powstać po poprzednim podaniu).  Pozostałe zmiany należy ostrzykiwać w kolejności określonej na podstawie rozmiarów, do momentu podania maksymalnej Sposób określania objętości dawki produktu Imlygic (przypadającej na zmianę) Objętość roztworu wstrzykiwana w każdą zmianę zależy od wielkości zmiany i należy ją ustalić zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli 2. Całkowita objętość wstrzyknięcia podawanego podczas każdej sesji leczenia nie powinna być większa niż 4 ml. Tabela 2 Wybór objętości wstrzyknięcia produktu Imlygic w zależności od wielkości zmiany CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie Wielkość zmiany (najdłuższy wymiar) Imlygic objętość wstrzyknięcia > 5 cm do 4 ml > 2,5 cm do 5 cm do 2 ml > 1,5 cm do 2,5 cm do 1 ml > 0,5 cm do 1,5 cm do 0,5 ml ≤ 0,5 cm do 0,1 ml CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie Przed uzyskaniem odpowiedzi na leczenie mogą powiększyć się istniejące zmiany lub mogą pojawić się nowe zmiany. Dopóki obecne są zmiany nadające się do ostrzykiwania należy podawać Imlygic co najmniej przez 6 miesięcy, chyba że zdaniem lekarza leczenie produktem Imlygic nie przynosi pacjentowi korzyści lub konieczne jest inne leczenie. Jeśli po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi pojawią się nowe zmiany i jeśli lekarz zdecyduje, że pacjent odniesie korzyści z leczenia, leczenie produktem Imlygic będzie można podjąć ponownie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę talimogenu laherparepwek. Jednakże, modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek nie jest konieczna. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Imlygic u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Imlygic należy podawać we wstrzyknięciach bezpośrednio do zmian skórnych, podskórnych i (lub) w węzłach chłonnych, które są widoczne, wyczuwalne palpacyjnie lub możliwe do wykrycia w badaniu ultrasonograficznym. Środki ostrożności, które należy podjąć przed obsługą lub podaniem produktu leczniczego Ten produkt leczniczy zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie. Podczas przygotowywania lub podawania talimogenu laherparepwek należy nosić środki ochrony osobistej (patrz punkt 6.6). Osoby należące do fachowego personelu medycznego, które mają obniżoną odporność lub są w ciąży, nie powinny podawać produktu Imlygic. Powinny unikać bezpośredniego kontaktu z miejscem jego wstrzyknięcia i z płynami ustrojowymi leczonych pacjentów (patrz punkty 4.3 i 4.4). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie Imlygic należy przygotowywać i podawać zgodnie z poniższymi instrukcjami: Postępowanie przed wykonaniem wstrzyknięcia  Zawartość fiolki (fiolek) z produktem Imlygic rozmrozić w temperaturze pokojowej. Rozmrożone fiolki mogą być przechowywane przed podaniem (patrz punkt 6.3). Informacje dotyczące postępowania z rozmrożonymi fiolkami, patrz punkt 6.6.  Do strzykawki pobrać z fiolki żądaną ilość produktu Imlygic stosując zasady aseptyki. Zaleca się stosowanie igły o rozmiarze 22-26 G.  Miejsce wstrzyknięcia można przygotować, aplikując miejscowo środek znieczulający. Środek znieczulający można również podać we wstrzyknięciach na obrzeżach zmiany chorobowej, nie należy jednak wstrzykiwać go bezpośrednio w zmianę.  Skórę w miejscu zmiany i wokół niej należy odkazić gazikiem nasączonym alkoholem i pozostawić do wyschnięcia. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie Wykonanie wstrzyknięcia  Produkt Imlygic należy wstrzyknąć bezpośrednio do zmian skórnych, podskórnych i (lub) zmian w węzłach chłonnych, które są widoczne, wyczuwalne palpacyjnie lub możliwe do wykrycia w badaniu ultrasonograficznym.  W przypadku każdej zmiany objętość wstrzyknięcia należy określić według wytycznych podanych w tabeli 2 powyżej.  Produkt Imlygic należy wstrzykiwać w obrębie zmiany techniką promieniową polegającą na wprowadzeniu igły podczas jednego wkłucia maksymalnie na zewnątrz leczonego obszaru, delikatnym wycofaniu igły i obróceniu jej pod innym kątem, aby ponowić wstrzyknięcie, co umożliwia równomierne i całkowite rozprowadzenie produktu. W przypadku zmian o promieniu większym od maksymalnego zasięgu igły, można wykonać wiele seryjnych wkłuć. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie Zmiany skórne Zmiany podskórne Zmiany w węzłach chłonnych CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie Rysunek 1. Wykonanie wstrzyknięcia do zmian skórnych Rysunek 2. Wykonanie wstrzyknięcia do zmian podskórnych Rysunek 3. Wykonanie wstrzyknięcia do zmian w węzłach chłonnych  Imlygic rozprowadzić równomiernie i całkowicie w obrębie zmiany, wycofując igłę bez wyjmowania jej ze zmiany. Wstrzykując pozostałą dawkę, należy zmieniać kierunek wprowadzania igły tyle razy, ile to będzie konieczne. Powtarzać czynność, dopóki cała dawka nie zostanie równomiernie rozprowadzona.  Igłę należy wyjąć ze zmiany powoli, aby uniknąć wycieku lub rozpryśnięcia produktu Imlygic w miejscu wkłucia.  Powyższe czynności należy powtórzyć kolejno, podając lek do innej zmiany. Zawsze należy wymienić igłę po wyjęciu jej ze zmiany chorobowej, a przed podaniem wstrzyknięcia do innej zmiany. Postępowanie po wykonaniu wstrzyknięcia  Miejsce wstrzyknięcia należy uciskać jałowym gazikiem przez co najmniej 30 sekund. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dawkowanie  Skórę w miejscu wstrzyknięcia i wokół niego należy przetrzeć gazikiem nasączonym alkoholem, a na ostrzykniętą zmianę należy założyć opatrunek absorpcyjny i okluzyjny. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania  U pacjentów, u których w przeszłości występowała nadwrażliwość na talimogen laherparepwek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.  U pacjentów z silnie obniżoną odpornością (np. z ciężkimi wrodzonymi lub nabytymi niedoborami odporności komórkowej i (lub) humoralnej) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci uprzednio leczeni Dane dotyczące skuteczności produktu Imlygic stosowanego w leczeniu drugiego rzutu lub kolejnych rzutów są ograniczone. Rozsiane zakażenie wirusem opryszczki U pacjentów leczonych produktem Imlygic zgłaszano rozsiane zakażenie wirusem opryszczki, w tym ciężkie przypadki rozsianego zakażenia wirusem opryszczki (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań produktu Imlygic u pacjentów z obniżoną odpornością. Na podstawie danych epidemiologicznych ustalono, że u pacjentów z obniżoną odpornością (np. u pacjentów z HIV/AIDS, białaczką, chłoniakiem, pospolitym zmiennym niedoborem odporności albo osób, u których konieczne jest długotrwałe stosowanie steroidów w dużych dawkach lub innych leków immunosupresyjnych) może występować zwiększone ryzyko rozwoju rozsianego zakażenia wirusem opryszczki. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Specjalne środki ostrozności Przed podaniem produktu Imlygic pacjentom z obniżoną odpornością należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Na podstawie danych z badań na zwierzętach ustalono, że u pacjentów z ciężkim upośledzeniem odporności ryzyko rozwoju rozsianego zakażenia wirusem opryszczki jest zwiększone. Osoby te nie powinny być leczone produktem Imlygic (patrz punkty 4.3 i 5.3). Przypadkowa ekspozycja na Imlygic Przypadkowa ekspozycja może prowadzić do transmisji czynnika infekcyjnego z produktu Imlygic i rozwoju zakażenia wirusem opryszczki. Osoby należące do fachowego personelu medycznego oraz osoby utrzymujące bliski kontakt z chorymi (np. współlokatorzy, opiekunowie, partnerzy seksualni lub osoby śpiące w tym samym łóżku) powinny unikać bezpośredniej styczności z ostrzykiwanymi zmianami lub płynami ustrojowymi leczonych pacjentów w całym okresie leczenia i maksymalnie przez 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku (patrz punkt 6.6). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Specjalne środki ostrozności Zgłaszano przypadki zakłucia igłą fachowych pracowników opieki zdrowotnej oraz rozpryśnięcia roztworu podczas przygotowywania i podawania. Kobiety w ciąży i osoby z obniżoną odpornością utrzymujące bliski kontakt z chorymi nie powinny zmieniać im opatrunków ani oczyszczać miejsca wstrzyknięcia. Kobiety w ciąży, noworodki i osoby z obniżoną odpornością powinny unikać narażenia na kontakt z potencjalnie skażonym materiałem. Fachowi pracownicy opieki zdrowotnej powinni upewnić się, że pacjenci będą w stanie przestrzegać wymogu, aby miejsca wstrzyknięcia produktu były pokryte opatrunkiem okluzyjnym (patrz punkt 6.6). Pacjentom należy także zalecić, aby nie dotykali ani nie drapali miejsc wstrzyknięcia ze względu na możliwość nieumyślnego przeniesienia produktu Imlygic w inne okolice ciała lub na osoby bliskie. Chociaż nie wiadomo, czy Imlygic może być przenoszony podczas kontaktów płciowych, możliwość przeniesienia HSV-1 typu dzikiego w czasie kontaktów płciowych jest znanym faktem. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Specjalne środki ostrozności Pacjentom należy zalecić stosowanie prezerwatyw lateksowych w czasie stosunków płciowych, aby zapobiec ewentualnemu przeniesieniu produktu Imlygic. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży w trakcie leczenia (patrz punkt 4.6). Opiekunom należy zalecić używanie rękawic ochronnych podczas zakładania lub zmiany opatrunków okluzyjnych oraz stosowanie środków bezpieczeństwa dotyczących utylizacji zużytych opatrunków i artykułów sanitarnych (patrz punkt 6.6). W razie przypadkowej ekspozycji na Imlygic należy postępować zgodnie z instrukcjami z punktu 6.6. Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy zakażenia wirusem opryszczki, należy zgłosić się do lekarza. W przypadku wystąpienia zmian o charakterystyce opryszczki pacjenci, osoby utrzymujące bliski kontakt z pacjentami lub pracownicy opieki zdrowotnej będą mogli poddać się badaniom kontrolnym w celu dokładniejszej identyfikacji zakażenia. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Specjalne środki ostrozności Badania te przeprowadzi podmiot odpowiedzialny. Zakażenie wirusem opryszczki u pacjentów leczonych produktem Imlygic U pacjentów leczonych produktem Imlygic zgłaszano przypadki zakażenia wirusem opryszczki (w tym między innymi opryszczkę wargową i opryszczkowe zapalenie rogówki) i ciężkie przypadki rozsianego zakażenia wirusem opryszczki (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że objawy miejscowego lub układowego zakażenia potencjalnie związanego ze stosowaniem produktu Imlygic będą podobne do objawów wywoływanych przez HSV-1 typu dzikiego. Wiadomo, że u osób zakażonych HSV-1 typu dzikiego istnieje dożywotnie ryzyko rozwoju objawowego zakażenia opryszczkowego w wyniku reaktywacji utajonej postaci HSV-1 typu dzikiego. Należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju objawowego zakażenia opryszczkowego w wyniku reaktywacji wirusa po podaniu produktu Imlygic. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Specjalne środki ostrozności Pacjentom, u których doszło do rozwoju zakażenia wirusem opryszczki, należy zalecić przestrzeganie standardowych zasad higieny, aby zapobiec transmisji wirusa. Talimogen laherparepwek jest wrażliwy na acyklowir. Przed podaniem acyklowiru lub innych leków przeciwwirusowych wskazanych do stosowania w leczeniu zakażeń wirusem opryszczki, należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem produktem Imlygic. Leki te mogą osłabić skuteczność leczenia, jeśli są podawane ogólnie lub miejscowo bezpośrednio w miejscu wstrzyknięcia. Informacje dotyczące zmian opryszczkowych podano w Karcie ostrzeżeń dla pacjenta. Zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Po leczeniu produktem Imlygic może wystąpić martwica tkanek lub owrzodzenie w miejscu zmiany nowotworowej. Zgłaszano przypadki zapalenia tkanki podskórnej i ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Specjalne środki ostrozności Zaleca się staranną pielęgnację rany oraz stosowanie środków ostrożności zapobiegających rozprzestrzenianiu się zakażenia, zwłaszcza jeśli w wyniku martwicy tkanek powstaną otwarte rany. Osłabienie procesu gojenia w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych zgłaszano możliwość osłabienia procesu gojenia w miejscu wstrzyknięcia. Leczenie produktem Imlygic może zwiększyć ryzyko nieprawidłowego gojenia się ran u pacjentów z czynnikami ryzyka (np. po napromienianiu miejsca wstrzyknięcia lub ze zmianami zlokalizowanymi w miejscach słabo unaczynionych). W przypadku uporczywie utrzymującego się zakażenia lub opóźnienia procesu gojenia ran, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia produktem Imlygic należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Zaburzenia o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania zaburzeń o podłożu immunologicznym, w tym zapalenia kłębuszków nerkowych, zapalenia naczyń, zapalenia płuc, nasilenia łuszczycy i bielactwa u pacjentów leczonych produktem Imlygic. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Specjalne środki ostrozności Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, a także przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia produktem Imlygic u pacjentów, u których wystąpią zaburzenia o podłożu immunologicznym, należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Nowotwór z komórek plazmatycznych w miejscu wstrzyknięcia Istnieją doniesienia o przypadkach rozwoju nowotworów z komórek plazmatycznych w pobliżu miejsca wstrzyknięcia po podaniu produktu Imlygic. U pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym oraz u osób, u których w trakcie leczenia doszło do rozwoju nowotworu z komórek plazmatycznych, należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. Obturacyjne zaburzenia dróg oddechowych Zgłaszano przypadki obturacyjnych zaburzeń dróg oddechowych po leczeniu produktem Imlygic. Należy zachować ostrożność wykonując wstrzyknięcia w zmiany znajdujące się w pobliżu głównych dróg oddechowych. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci z seronegatywnym statusem HSV-1 U pacjentów, u których w okresie początkowym nie wykazano przeciwciał anty-HIV-1 (seronegatywnych), zgłaszano częstsze występowanie gorączki, dreszczy i objawów grypopodobnych niż u pacjentów początkowo seropozytywnych, zwłaszcza w okresie 6 pierwszych sesji leczenia (patrz punkt 4.8). Krwotok z wątroby po podaniu przezskórnym do wątroby Produkt Imlygic nie jest wskazany do podawania przezskórnego do wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących przezskórne wstrzyknięcia do wątroby zgłaszano przypadki krwotoku z wątroby prowadzące do hospitalizacji i zgonu. Wszyscy pacjenci Produkt leczniczy zawiera 20 mg sorbitolu w fiolce o objętości 1 ml. Należy uwzględnić efekt sumowania się jednocześnie podawanych produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) i sorbitolu (lub fruktozy) pochodzącego z diety. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy zawiera 7,7 mg sodu na fiolkę o objętości 1 ml, co odpowiada 0,4% zalecanej przez WHO u osób dorosłych maksymalnej dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Imlygic. Acyklowir i inne leki przeciwwirusowe mogą osłabić skuteczność leczenia, jeśli są podawane ogólnie lub miejscowo bezpośrednio w miejscu wstrzyknięcia. Przed podaniem acyklowiru lub innych leków przeciwwirusowych wskazanych do stosowania w leczeniu zakażeń wirusem opryszczki, należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem produktem Imlygic. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/zapobieganie ciąży Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży w trakcie leczenia. Należy pouczyć wszystkich pacjentów, aby podczas kontaktów płciowych używali lateksowych prezerwatyw w celu ochrony przed przeniesieniem produktu Imlygic (patrz punkt 4.4). Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań talimogenu laherparepwek u kobiet w ciąży. W przypadku zakażenia kobiety ciężarnej HSV-1 typu dzikiego (infekcja pierwotna lub reaktywacja zakażenia) istnieje możliwość przedostania się wirusa przez barierę łożyskową, a także ryzyko transmisji w czasie porodu w związku ze zjawiskiem wydzielania/wydalania wirusa. Zakażenie HSV-1 typu dzikiego wiązało się z występowaniem poważnych działań niepożądanych, w tym niewydolności wielonarządowej i zgonu w wyniku zarażenia płodu lub noworodka wirusem opryszczki typu dzikiego. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Pomimo braku danych klinicznych dotyczących występowania zakażeń po podaniu talimogenu laherparepwek u kobiet w ciąży, istnieje prawdopodobieństwo zagrożenia płodu lub noworodka w przypadku zadziałania talimogenu laherparepwek w taki sam sposób. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu produktu na rozwój zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności najlepiej jest unikać stosowania talimogenu laherparepwek w czasie ciąży. Możliwe jest szerzenie się czerniaka złośliwego w postaci przerzutów drogą przezłożyskową. Mechanizm działania talimogenu laherparepwek polega na przenikaniu do wnętrza komórek nowotworowych i replikacji wirusa w tkance nowotworowej, dlatego istnieje ryzyko ekspozycji płodu na talimogen laherparepwek poprzez kontakt z tkanką nowotworową przechodzącą przez łożysko. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Jeśli Imlygic stosowany jest u kobiety w ciąży lub jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego kobieta zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu i (lub) noworodka. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy talimogen laherparepwek przedostaje się do mleka kobiecego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zrezygnować ze stosowania produktu Imlygic lub przerwać terapię tym produktem po rozważeniu korzyści dla dziecka związanych z karmieniem piersią i korzyści dla matki wynikających z leczenia. Płodność Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących oceny wpływu talimogenu laherparepwek na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Talimogen laherparepwek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy i stan splątania (dezorientacji) (patrz punkt 4.8), pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn dopóki nie uzyskają pewności, że talimogen laherparepwek nie wywołuje u nich niekorzystnych skutków. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo produktu Imlygic oceniano w badaniu podstawowym, w którym 292 pacjentów otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu Imlygic (patrz punkt 5.1). Mediana czasu ekspozycji na Imlygic wynosiła 23 tygodnie (5,3 miesiąca). Dwudziestu sześciu (26) pacjentów otrzymywało Imlygic co najmniej przez rok. Do działań niepożądanych najczęściej (≥ 25%) zgłaszanych u pacjentów leczonych produktem Imlygic należały: zmęczenie (50,3%), dreszcze (48,6%), gorączka (42,8%), nudności (35,6%), objawy grypopodobne (30,5%) oraz ból w miejscu wstrzyknięcia (27,7%). W 98% przypadków te działania niepożądane miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym stopnia 3., lub wyższego było zapalenie tkanki podskórnej (2,1%) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zidentyfikowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych porównujących zastosowanie produktu Imlygic u pacjentów z czerniakiem do zastosowania GM-CSF oraz zgłoszeń w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. Częstość występowania określa się w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z czerniakiem oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zapalenie tkanki łącznej*, zakażenia wirusem opryszczki** Niezbyt często Zakażenie w miejscu nacięcia Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Ból w miejscu guza, zakażenie zmiany nowotworowej Niezbyt często Plazmocytoma w miejscu wstrzyknięcia* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Obrzęki obwodowe Często Niedokrwistość Zaburzenia układu odpornościowego Często Zdarzenia o podłożu immunologicznym†* Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Stan splątania, lęk, depresja, zawroty głowy, bezsenność Zaburzenia oka Niezbyt często Opryszczkowe zapalenie rogówki Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha Zaburzenia serca Często Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, zaczerwienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel Często Duszność, ból gardła, infekcje górnych dróg oddechowych Niezbyt często Obturacyjne zaburzenia dróg oddechowych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Wymioty, biegunka, zaparcie, nudności Często Ból brzucha, dolegliwości brzuszne Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Bielactwo, wysypka, zapalenie skóry Niezbyt często Ziarniniakowe zapalenie skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból mięśni, ból stawów, ból kończyny Często Ból pleców, ból w pachwinie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Objawy grypopodobne*, gorączka, dreszcze, zmęczenie, ból, odczyny w miejscu wstrzyknięcia§ Często Ogólne złe samopoczucie, ból pachy Badania diagnostyczne Często Zmniejszenie masy ciała Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często Powikłania procesu gojenia ran, wydzielina z rany, stłuczenie, ból podczas zabiegu CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Działania niepożądane § Do odczynów w miejscu wstrzyknięcia zalicza się: bardzo często - ból w miejscu wstrzyknięcia, często - rumień w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, obecność wydzieliny, wydzielina w miejscu wstrzyknięcia, niezbyt często - nadmierne ciepło w miejscu wstrzyknięcia. † Zdarzenia o podłożu immunologicznym obejmują: nietypowe postacie zapalenia naczyń, zapalenie płuc, nasilenie zmian łuszczycowych oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. * Patrz Opis wybranych działań niepożądanych. ** Zakażenia wirusem opryszczki (w tym między innymi opryszczki wargowej). Opis wybranych działań niepożądanych Zdarzenia o podłożu immunologicznym W głównym badaniu klinicznym zgłoszono występowanie zdarzeń o podłożu immunologicznym, w tym jeden przypadek nasilenia zmian łuszczycowych u pacjenta z łuszczycą w wywiadzie, jeden przypadek zapalenia płuc u pacjenta z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, jeden przypadek zapalenia naczyń oraz dwa przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek, z których jeden wystąpił pod postacią ostrej niewydolności nerek. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Działania niepożądane Nowotwór z komórek plazmatycznych W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek nowotworu z komórek plazmatycznych w miejscu wstrzyknięcia u pacjenta, u którego stwierdzono obecność szpiczaka plazmocytowego. Zapalenie tkanki łącznej W głównym badaniu klinicznym (badanie 005/05) odnotowano przypadki zapalenia tkanki łącznej, niektóre z nich były uważane jako ciężkie zdarzenia niepożądane. Jednakże, w żadnym przypadku nie spowodowały one konieczności całkowitej rezygnacji z leczenia produktem Imlygic. Zaleca się staranną pielęgnację rany oraz stosowanie środków ostrożności zapobiegających rozprzestrzenianiu się zakażenia zwłaszcza, jeśli w wyniku martwicy tkanek powstaną otwarte rany. Objawy grypopodobne U dziewięćdziesięciu procent (90%) pacjentów leczonych produktem Imlygic występowały objawy grypopodobne. Gorączka, dreszcze i dolegliwości grypopodobne, które mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia, zazwyczaj ustępowały w ciągu 72 godzin. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Działania niepożądane Incydenty tego rodzaju zgłaszano częściej w ciągu 6 pierwszych terapii, zwłaszcza u pacjentów, u których w okresie początkowym nie wykazano zakażenia HSV-1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V . CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia klinicznego związanego z przedawkowaniem produktu Imlygic. W badaniach klinicznych podawano produkt w dawkach dochodzących do 4 ml raz na 2 tygodnie w stężeniu roztworu wynoszącym 10 8 PFU/ml i nie wykazano żadnych objawów toksyczności wymagających ograniczenia dawki. Nie określono maksymalnej dawki, którą można bezpiecznie podać. W przypadku podejrzewania przedawkowania lub przypadkowego podania produktu dożylnie, należy zastosować leczenie objawowe, np. acyklowir lub inne leki przeciwwirusowe (patrz punkt 4.4) i w razie potrzeby wdrożyć postępowanie podtrzymujące. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, kod ATC: L01XX51. Mechanizm działania Talimogen laherparepwek jest onkolitycznym wirusem będącym pochodną HSV-1, stosowanym w immunoterapii przeciwnowotworowej. Talimogen laherparepwek został zmodyfikowany w taki sposób, by umożliwić jego replikację w komórkach nowotworowych i wytwarzanie ludzkiego białka GM-CSF o właściwościach immunostymulujących. Talimogen laherparepwek powoduje śmierć komórek nowotworowych i uwolnienie antygenów nowotworowych. Uważa się, że wraz z GM-CSF pobudza ogólnoustrojową przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną i odpowiedź efektorowych limfocytów T. Myszy, u których po leczeniu uzyskano całkowitą regresję guza pierwotnego, były odporne na powtórne próby wszczepienia nowotworu. Modyfikacja cząsteczki HSV-1 w celu uzyskania talimogenu laherparepwek polega między innymi na delecji ICP34.5 oraz ICP47. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Antywirusowa odpowiedź immunologiczna zabezpiecza prawidłowe komórki po zainfekowaniu talimogenem laherparepwek. Wykazano natomiast podatność zmian nowotworowych na uraz oraz obumieranie komórek pod wpływem wirusów HSV-1 pozbawionych ICP34.5, w tym także talimogenu laherparepwek. Delecja ICP47 zapobiega zmniejszeniu gęstości cząsteczek prezentujących antygen i powoduje wzrost ekspresji genu HSV US11, przyspieszając proces replikacji wirusa w komórkach nowotworowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie 005/05 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Imlygic w monoterapii oceniano w porównaniu z podawanym podskórnie GM-CSF w wielonarodowościowym badaniu klinicznym fazy 3. z randomizacją prowadzonym metodą otwartej próby u pacjentów z czerniakiem w stadium zaawansowania IIIB, IIIC i IV, niekwalifikującym się do resekcji chirurgicznej. W badaniu mogły uczestniczyć osoby stosujące wcześniej leczenie układowe z powodu czerniaka, ale nie był to wymóg konieczny. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu, przerzutami do kości, z rozległym naciekaniem narządów jamy brzusznej, pierwotnym czerniakiem gałki ocznej lub błon śluzowych, z objawami niedoboru odporności lub stosujących ogólnoustrojowo leki przeciwwirusowe. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy leczonej produktem Imlygic lub do grupy leczonej GM-CSF (n = 436; 295 Imlygic, 141 GM-CSF). Imlygic podawano we wstrzyknięciach bezpośrednio do zmian chorobowych początkowo w stężeniu wynoszącym 10 6 (1 milion) PFU/ml w 1. dniu, później w stężeniu 10 8 (100 milionów) PFU/ml w 21. dniu, a następnie raz na 2 tygodnie w dawce wynoszącej maksymalnie 4 ml. GM-CSF podawano podskórnie w dawce 125 μg/m 2 codziennie przez 14 dni, w sekwencyjnych cyklach rozdzielonych 14-dniową przerwą bez leczenia. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Aby umożliwić wystąpienie opóźnionej reakcji przeciwnowotworowej o podłożu immunologicznym, pacjentów leczono przez co najmniej 6 miesięcy lub do czasu wyeliminowania wszystkich zmian, które można ostrzykiwać. W tym czasie leczenie należało kontynuować pomimo powiększenia rozmiarów istniejących zmian i (lub) pojawienia się nowych zmian, chyba że u pacjenta wystąpiły nietolerowane objawy toksyczności albo badacz uznał przerwanie leczenia lub zastosowanie innej metody leczenia czerniaka za najlepsze rozwiązanie dla pacjenta. Po 6 miesiącach terapii pacjenci mieli kontynuować leczenie do czasu wykazania znaczącej klinicznie progresji choroby (tj. progresji związanej z pogorszeniem ogólnej sprawności i (lub) konieczności zastosowania innego leczenia według opinii badacza). Pacjentów, u których wykazano odpowiedź po 12 miesiącach, można było leczyć dodatkowo przez maksymalnie 6 miesięcy. W grupie pacjentów wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT, ang. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne intent-to-treat) leczenie trwało średnio 15,76 tygodnia (SD = 15,79) w ramieniu z GM-CSF i 26,83 tygodnia (SD = 18,39) w ramieniu z produktem Imlygic. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek trwałej odpowiedzi na leczenie (DRR, ang. durable response rate) [zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których wykazano odpowiedź całkowitą (CR, ang. complete response) lub odpowiedź częściową (PR, ang. partial response) utrzymującą się nieprzerwanie przez co najmniej 6 miesięcy] według zaślepionej centralnej oceny odpowiedzi na leczenie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival), całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR, ang. overall response rate) [PR+CR], czas upływający do momentu wykazania odpowiedzi na leczenie, czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie oraz czas upływający do momentu wykazania niepowodzenia leczenia (od daty randomizacji do stwierdzenia po raz pierwszy znaczącej klinicznie progresji choroby, po której nie uzyskano odpowiedzi na leczenie; albo do stwierdzenia zgonu pacjenta). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Średni wiek uczestników wynosił 63 (zakres: od 22 do 94) lata; 26,5% spośród nich stanowiły osoby w wieku powyżej 65 lat, a 23,3% osoby w wieku powyżej 74 lat. Większość pacjentów (98%) stanowiły osoby rasy białej (kaukaska grupa etniczna). Pięćdziesiąt siedem procent grupy badanej stanowili mężczyźni, a u 70% uczestników początkowy wynik oceny ogólnej wydolności wg kryteriów ECOG wyniósł 0 punktów. U 22% rekrutowanych pacjentów rozpoznano chorobę w stadium zaawansowania IV M1c, u 53% pacjentów stosowano wcześniej leczenie z powodu czerniaka, takie jak chemioterapia lub immunoterapia oparta na cytokinach, w uzupełnieniu do resekcji chirurgicznej, terapii adiuwantowej lub radioterapii. U 58% wszystkich osób włączonych do badania w okresie początkowym wykazano seropozytywny wynik testu na obecność zakażenia HSV-1 typu dzikiego, a u 32,6% wykazano wynik seronegatywny; w przypadku pozostałych 9,4% uczestników status serologiczny był nieznany. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Różnica między grupą leczoną produktem Imlygic a grupą otrzymującą GM-CSF w zakresie odsetka trwałej odpowiedzi na leczenie (DRR) w populacji ITT była statystycznie istotna (patrz tabela 4) na korzyść produktu Imlygic. Tabela 4 Podsumowanie wyników badania 005/05 dotyczącego stosowania produktu Imlygic w populacji ITT CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy badania Imlygic N = 295 GM-CSF N = 141 Odsetek trwałej odpowiedzi na leczenie Pierwszorzędowy 16,3% (n = 48)(95% CI: 12,1; 20,5) 2,1% (n = 3)(95% CI: 0,0; 4,5) Iloraz szans 8,9; (95% CI: 2,7; 29,2)p < 0,0001 Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (% CR, %PR) Drugorzędowy 26,4% (n = 78)(95% CI: 21,4%; 31,5%)(10,8% CR; 15,6% PR) 5,7% (n = 8)(95% CI: 1,9%; 9,5%)(0,7% CR; 5% PR) Całkowity czas przeżycia Drugorzędowy Mediana 23,3 (95% CI:19,5; 29,6) miesiąca Mediana 18,9 (95% CI:16,0; 23,7) miesiąca HR: 0,79; (95% CI: 0,62; 1,00) p = 0,051 Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (utrzymująca się odpowiedźpodczas ostatniego badania guza) Drugorzędowy Nie osiągnięto (zakres: od> 0,0 do > 16,8 miesiąca) Mediana 2,8 miesiąca (zakres: od > 1,2 do> 14,9 miesiąca) HR: 0,46; (95% CI: 0,35; 0,60) Czas do wystąpienia odpowiedzi (mediana) Drugorzędowy 4,1 miesiąca 3,7 miesiąca Czas do momentu stwierdzenia niepowodzenia leczenia (mediana) Drugorzędowy 8,2 miesiąca(95% CI: 6,5; 9,9) 2,9 miesiąca(95% CI: 2,8; 4,0) HR: 0,42; (95% CI: 0,32; 0,54) CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne U 56 osób (72%) spośród pacjentów leczonych produktem Imlygic i odpowiadających na leczenie odpowiedź nadal utrzymywała się w momencie przeprowadzenia analizy pierwszorzędowej. U 42 osób (54%) odpowiadających na leczenie obserwowano powiększenie się rozmiaru istniejących zmian chorobowych o ≥ 25% i (lub) pojawienie się nowych zmian przed uzyskaniem odpowiedzi. W analizie dotyczącej ogólnoustrojowego działania produktu Imlygic, u 27 spośród 79 osób (34,2%) wykazano zmniejszenie ogółem o ≥ 50% zmian zlokalizowanych poza narządami jamy brzusznej, do których nie wstrzyknięto produktu Imlygic, a u 8 spośród 71 pacjentów (11,3%) wykazano zmniejszenie ogółem o ≥ 50% zmian w narządach jamy brzusznej, do których nie wstrzyknięto produktu Imlygic. Rysunek 4. Krzywa Kaplana i Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (populacja ITT) CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Liczba pacjentów z ryzykiem Imlygic GM-CSF CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Miesiące Mediana [95% CI] 23,3 [19,5, 29,6] miesiąca Mediana [95% CI] 18,9 [16,0, 23,7] miesiąca Wartość p w teście log-rank = 0,0511 Odsetek pacjentów żywych Hazard względny [95% CI] = 0,79 [0,62, 1,00] CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Imlygic 295 269 230 187 159 145 125 95 66 36 16 2 0 GM-CSF 141 124 100 83 63 52 46 36 27 15 5 0 0 CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Pionowe kreski oznaczają punkty odcięcia GRH0272PLv2 Nie wykazano różnic w wynikach oceny bezpieczeństwa ani skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi osobami dorosłymi. Analizy badawcze Przeprowadzono również badawcze analizy DRR i całkowitego czasu przeżycia w podgrupach w zależności od stopnia zaawansowania choroby (patrz rysunek 5 i tabela 5). Chociaż badanie podstawowe nie miało mocy statystycznej wystarczającej do oceny skuteczności w tych podgrupach pacjentów, osoby, u których nie stwierdzono naciekania narządów jamy brzusznej, odniosły większą korzyść z leczenia produktem Imlygic niż osoby ze zmianami bardziej zaawansowanymi. Tabela 5 Podsumowanie wyników analizy badawczej w podgrupach przeprowadzonej w ramach badania 005/05 dotyczącego produktu Imlygic CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne DRR, (%) ORR, (%) OS (ryzyko względne) Imlygic GM-CSF Imlygic GM-CSF Imlygic w porównaniu z GM-CSF Stopień§ IIIB/IIIC/ stopień IVM1a (Imlygic, n = 163; GM-CSF, n = 86) 25,2 1,2 40,5 2,3 0,57, (95% CI: 0,40; 0,80); Stopień§ IVM1B/ IVM1C(Imlygic, n = 131; GM-CSF, n = 55) 5,3 3,6 9,2 10,9 1,07, (95% CI: 0,75; 1,52); CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne § Klasyfikacja stopnia zaawansowania wg. AJCC (American Joint Committee on Cancer), wyd. VI. Odsetek dla krzywej Kaplana-Meiera Rysunek 5. Krzywa Kaplana Meiera dla całkowitego czasu przeżycia w obu grupach badanych w przypadku choroby w stopniu zaawansowania IIIB/IIIC/IVM1a (badawcza analiza w podgrupach) CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne 100% 80% 60% 40% 20% 0% CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne 86 78 65 55 43 35 30 22 17 10 2 0 163 157 146 129 113 104 93 73 51 23 10 1 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Liczba uczestników objętych ryzykiem: 1: 2: Miesiąc badania 1: GM-CSF (N = 86) Mediana (95% CI) 21,5 (17,4, 29,6) miesiąca 2: Talimogen laherparepwek (N = 163) Mediana (95% CI) 41,1 (30,6, NE) miesiąca GRH0189PLv2 CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakodynamiczne Pionowe kreski oznaczają punkty odcięcia NE – niemożliwy do oszacowania. Ze względu na badawczy charakter analizy i na podstawie aktualnych dowodów nie ustalono, że stosowanie produktu Imlygic wpływa na całkowity czas przeżycia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Imlygic w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w czerniaku (informacje dotyczące stosowania produktu u dzieci i młodzieży podano w punkcie 4.2). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Talimogen laherparepwek jest zdolnym do replikacji genetycznie zmodyfikowanym wirusem HSV-1. W związku z tym jego farmakokinetyka i biodystrybucja zależy od miejsca wstrzyknięcia, wybiórczej replikacji w zmianie nowotworowej i uwalniania z komórek tkanki nowotworowej. Wchłanianie Po miejscowym wstrzyknięciu do zmiany nowotworowej talimogen laherparepwek wychwytywany jest przez receptory HSV-1 znajdujące się na komórkach nowotworowych i prawidłowych. Ze względu na to, że talimogen laherparepwek jest wstrzykiwany bezpośrednio doogniskowo i tam replikuje, biodostępność i stężenie talimogenu laherparepwek w krążeniu systemowym nie są predyktorami aktywności leku – z tego powodu nie były one badane. Metabolizm/eliminacja Talimogen laherparepwek jest zasadniczo usuwany z organizmu przez mechanizmy obronne gospodarza (np. w procesie autofagocytozy i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakokinetyczne Talimogen laherparepwek jest rozkładany w procesach katabolicznych w sposób typowy dla endogennych białek i DNA. Tak jak w przypadku innych zakażeń HSV-1 typu dzikiego, w ciele komórek nerwowych nerwów zaopatrujących miejsce wstrzyknięcia produktu może przetrwać materiał DNA talimogenu laherparepwek w formie utajonej (latentnej). W związku z tym nie można wykluczyć występowania utajonego zakażenia spowodowanego przez talimogen laherparepwek. Biodystrybucja (w organizmie) i zjawisko wydzielania/wydalania wirusa Materiał DNA talimogenu laherparepwek oznaczano ilościowo metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) o bardzo dużej czułości i swoistości. Jednak wyniki tych oznaczeń mogą nie korelować z zakaźnością wirusa. Talimogen laherparepwek oznaczano również ilościowo za pomocą testu zakaźności wirusa w wybranych próbkach pobranych od pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych w miejscu wstrzyknięcia, a w niektórych przypadkach w potencjalnych zmianach opryszczkowych. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakokinetyczne Dane kliniczne dotyczące biodystrybucji, eliminacji i wydzielania/wydalania wirusa Biodystrybucję i wydzielanie/wydalanie talimogenu laherparepwek po podaniu bezpośrednio do zmian chorobowych poddano ocenie w badaniu klinicznym, w którym mierzono ilość DNA talimogenu laherparepwek we krwi, w moczu, w miejscu wstrzyknięcia, na zewnętrznej powierzchni opatrunku okluzyjnego, w błonie śluzowej jamy ustnej, w obszarze anogenitalnym oraz w zmianach o charakterze opryszczki. Sześćdziesięciu pacjentów z czerniakiem otrzymało produkt Imlygic we wstrzyknięciu bezpośrednio do zmian w takiej samej dawce i schemacie dawkowania jak w badaniu klinicznym 005/05 (patrz punkt 5.1). Próbki z opatrunków okluzyjnych pobierano w trakcie leczenia. Próbki krwi i moczu pobierano w trakcie leczenia i do 30 dni po zakończeniu leczenia. Próbki z miejsca wstrzyknięcia, błony śluzowej jamy ustnej i z obszaru anogenitalnego pobierano w trakcie leczenia i do 60 dni po zakończeniu leczenia. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakokinetyczne Próbki ze zmian o charakterze opryszczki pobierano każdorazowo, gdy u pacjenta wystąpiły zmiany o charakterze opryszczki. Jeśli wynik przeprowadzonego metodą qPCR testu na obecność DNA talimogenu laherparepwek był dodatni, wykonywano test TCID 50 w celu zmierzenia potencjału zakaźnego wirusa. Dane zebrane u 60 leczonych pacjentów wskazują, że w czasie trwania badania materiał DNA talimogenu laherparepwek był obecny we wszystkich miejscach (patrz Tabela 6.). Tabela 6. Pacjenci z wykrywalną ilością DNA w czasie leczenia CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakokinetyczne Płyn ustrojowy/miejsce Pacjenci z wykrywalną ilością DNA w czasie trwania leczenia (n = 60) Krew 59 (98%) Mocz 19 (32%) Miejsce wstrzyknięcia 60 (100%) Zewnętrzna powierzchnia opatrunku okluzyjnego 48 (80%) Błona śluzowa jamy ustnej 8 (13%) Obszar anogenitalny 5 (19%)a CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakokinetyczne a Obecność DNA produktu Imlygic w obszarze anogenitalnym u 26 pacjentów. Odsetek próbek i uczestników, u których wykazano obecność DNA talimogenu laherparepwek we krwi, moczu, miejscu wstrzyknięcia i opatrunkach okluzyjnych, był najwyższy w 2. cyklu leczenia; w przypadku błony śluzowej jamy ustnej odsetek ten był najwyższy w 1. cyklu leczenia; natomiast w przypadku obszaru anogenitalnego – w 1. i 2. cyklu. Wśród pacjentów z wykrywalną ilością DNA talimogenu laherparepwek we krwi, moczu, błonie śluzowej jamy ustnej i obszarze anogenitalnym żadna próbka nie wykazała wykrywalnej ilości DNA talimogenu laherparepwek 30 dni po zakończeniu leczenia. W przypadku pacjentów z wykrywalną ilością DNA w ostrzykiwanych zmianach żadna próbka nie wykazała wykrywalnej ilości DNA talimogenu laherparepwek 60 dni po zakończeniu leczenia. U 3 z 19 pacjentów ze zmianami o charakterze opryszczki materiał DNA talimogenu laherparepwek był obecny na wszystkich etapach badania. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Właściwości farmakokinetyczne Aktywność wirusa mierzono w próbkach dodatnich na obecność DNA talimogenu laherparepwek, pochodzących z miejsca wstrzyknięcia, opatrunków okluzyjnych, błony śluzowej jamy ustnej, obszaru anogenitalnego oraz zmian o charakterze opryszczki. Nie stwierdzono aktywności wirusa w próbkach pochodzących z opatrunków okluzyjnych, błony śluzowej jamy ustnej, obszaru anogenitalnego i zmian o charakterze opryszczki. Zakaźny wirus talimogen laherparepwek wykryto w miejscu wstrzyknięcia u 7 (11%) pacjentów w wielu punktach czasowych badania; żadna próbka nie była dodatnia pod względem potencjału zakaźnego wirusa po cyklu 2. lub po zakończeniu leczenia. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki talimogenu laherparepwek w szczególnych grupach pacjentów. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Talimogen laherparepwek podawany jednorazowo lub wielokrotnie we wstrzyknięciach podskórnych, dożylnych lub bezpośrednio do zmian chorobowych w dawkach dochodzących do 4 x 10 8 PFU/kg lub 10 7 PFU/dawkę (60-krotnie przekraczających najwyższą proponowaną dawkę kliniczną) był dobrze tolerowany u myszy, szczurów i psów z prawidłową odpornością. Nie stwierdzono żadnych zmian neuropatologicznych ani neurologicznych zdarzeń niepożądanych. W badaniu in vivo dotyczącym podawania wstrzyknięć domózgowo wykazano 10 000-krotnie mniejszą wirulencję talimogenu laherparepwek w układzie nerwowym w porównaniu z dawką HSV-1 typu dzikiego powodującą śmierć myszy w 50% przypadków. Talimogenem laherparepwek w dawce 2 x 10 8 PFU/kg (30-krotnie przekraczającej najwyższą proponowaną dawkę kliniczną) ostrzykiwano różne ksenograficzne przeszczepy nowotworowo zmienionej tkanki u myszy z niedoborem odporności (nagich i SCID). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Śmiertelne układowe zakażenie wirusowe obserwowano maksymalnie u 20% myszy nagich (głównie z niedoborem funkcji limfocytów T) i u 100% myszy SCID (pozbawionych zarówno limfocytów T, jak i B). We wszystkich badaniach śmiertelne, rozsiane zakażenia wirusowe obserwowano u 14% myszy nagich po leczeniu talimogenem laherparepwek w dawkach 10- do 100-krotnie większych od dawek powodujących 100% śmiertelność osobników zakażonych HSV-1 typu dzikiego. Mutagenność Nie oceniano genotoksyczności talimogenu laherparepwek w długoterminowych badaniach u zwierząt ani u ludzi. HSV-1 typu dzikiego nie jest wbudowywany w genom gospodarza, dlatego ryzyko mutagenezy indukowanej w wyniku insercji DNA talimogenu laherparepwek jest nieistotne. Rakotwórczość Nie oceniano rakotwórczości talimogenu laherparepwek w długoterminowych badaniach u zwierząt ani u ludzi. Jednak dostępne dane dotyczące talimogenu laherparepwek i HSV-1 typu dzikiego nie wskazują na ryzyko rakotwórczego działania u ludzi. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa Nie stwierdzono wpływu na tkanki żeńskich ani męskich narządów rozrodczych u myszy po podaniu produktu dorosłym osobnikom w dawkach dochodzących do 4 x 10 8 PFU/kg (60-krotnie wyższych niż maksymalna dawka kliniczna w przeliczeniu na PFU/kg). Nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu po podaniu talimogenu laherparepwek ciężarnym samicom myszy w okresie organogenezy w dawkach dochodzących do 4 x 10 8 (400 milionów) PFU/kg (60-krotnie wyższych niż maksymalna dawka kliniczna w przeliczeniu na PFU/kg). We krwi płodu wykazano nieistotne ilości DNA talimogenu laherparepwek (< 0,001% ilości obecnej we krwi matki). CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu difosforan dwuwodny Sodu chlorek Mio-inozytol Sorbitol (E420) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 5 lata. Przygotowanie i przechowywanie przed podaniem Po rozmrożeniu produkt Imlygic należy użyć tak szybko jak to możliwe. Rozmrożony produkt Imlygic zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną, jeśli jest przechowywany w temperaturze od 2°C do 25°C, jest chroniony przed światłem i przechowywany w oryginalnej fiolce, strzykawce lub najpierw w oryginalnej fiolce, a następnie w strzykawce. Nie należy przekraczać czasu przechowywania podanego w tabeli 7 i tabeli 8. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne Jeśli rozmrożony produkt Imlygic jest przechowywany najpierw w oryginalnej fiolce, a następnie w strzykawce:  Ten sam zakres temperatury powinien być utrzymany przez cały czas przechowywania, aż do podania.  Czas przechowywania w strzykawce w temperaturze otoczenia do 25°C nie powinien przekraczać 2 godzin dla dawki 10 6 (1 milion) PFU/ml i 4 godzin dla dawki 10 8 (100 milionów) PFU/ml (patrz tabela 7).  Najdłuższy, łączny czas przechowywania (łączny czas przechowywania w fiolce i w strzykawce) nie może przekroczyć czasu podanego w tabeli 8. Produktu Imlygic nie wolno ponownie zamrażać po rozmrożeniu. Fiolki lub strzykawki z rozmrożonym produktem Imlygic przechowywane dłużej niż przez podany poniżej czas należy usunąć. Tabela 7 Najdłuższy czas przechowywania rozmrożonego produktu Imlygic w strzykawce CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne 106 (1 milion) PFU/ml 108 (100 milionów) PFU/ml 2°C do 8°C 8 godzin 8 godzin do 25°C 2 godziny 4 godziny CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne Tabela 8 Najdłuższy, łączny czas przechowywania rozmrożonego produktu Imlygic (czas przechowywania w fiolce oraz czas przechowywania w strzykawce) CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne 106 (1 milion) PFU/ml 108 (100 milionów) PFU/ml 2°C do 8°C 24 godzin 1 tydzień (7 dni) do 25°C 12 godzin 24 godzin CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i transportować w stanie zamrożonym (w temperaturze od -90°C do -70°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jeden mililitr roztworu niezawierającego konserwantów w fiolce przeznaczonej do jednorazowego wykorzystania (wykonanej z cyklicznego polimeru olefinowego), zamkniętej korkiem (z elastomeru chlorobutylowego) i kapslem (z aluminium) z zamknięciem typu „flip-off” (z polipropylenu). Produkt leczniczy Imlygic jest dostarczany w dwóch różnych opakowaniach: CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne Rysunek 6. Fiolka przeznaczona do jednorazowego wykorzystania na stałe umieszczona w plastikowej przezroczystej osłonce wykonanej z kopoliestru CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne LUB CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne Rysunek 7. Fiolka przeznaczona do jednorazowego wykorzystania bez plastikowej przezroczystej osłonki CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne Zamknięcie fiolki jest oznaczone kodem barwnym: roztwór o stężeniu 10 6 (1 milion) PFU/ml - kolor jasnozielony, a roztwór o stężeniu 10 8 (100 milionów) PFU/ml - kolor ciemnoniebieski. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozmrażanie produktu Imlygic w fiolkach  Przed użyciem zamrożony Imlygic w fiolkach należy rozmrażać w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C), dopóki nie uzyska płynnej postaci. Oczekiwany czas całkowitego rozmrożenia fiolki wynosi od 30 minut do 70 minut, w zależności od temperatury otoczenia. Delikatnie poruszać fiolką ruchem okrężnym. NIE potrząsać.  Produkt w fiolkach należy rozmrażać i przechowywać do czasu podania w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie i podawanie Należy przestrzegać obowiązujących lokalnie wytycznych dotyczących przygotowania i podawania produktu, używania środków ochrony osobistej, postępowania w przypadku rozlania się produktu i usuwania odpadów. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne  Podczas przygotowywania i podawania produktu leczniczego Imlygic należy nosić fartuch laboratoryjny lub kombinezon ochronny, okulary ochronne lub osłonę na twarz i rękawice ochronne. Przed podaniem produktu należy zasłonić wszelkie odkryte rany. Unikać kontaktu ze skórą, oczami i błonami śluzowymi.  Po podaniu produktu należy zmienić rękawiczki przed założeniem opatrunku okluzyjnego na ostrzykiwane zmiany. Należy przetrzeć zewnętrzną stronę opatrunku okluzyjnego wacikiem nasączonym alkoholem. Należy zalecić pacjentom, aby miejsce wstrzyknięcia było przez cały czas, jeżeli jest to możliwe, zakryte opatrunkiem nieprzepuszczającym powietrza ani wody. Aby zminimalizować ryzyko przeniesienia wirusa, pacjent powinien mieć zakryte opatrunkiem miejsce wstrzyknięcia przez co najmniej 8 dni od ostatniego podania leku lub dłużej, jeżeli rana sączy lub krwawi. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne Należy pouczyć pacjentów, aby założyli opatrunek zgodnie ze wskazówkami fachowego pracownika opieki zdrowotnej, a jeśli opatrunek odpadnie, założyli na jego miejsce nowy.  Wszystkie materiały, które miały styczność z produktem Imlygic (np. fiolkę, strzykawkę, igłę, waciki lub gaziki) należy zutylizować zgodnie z lokalnymi procedurami. Przypadkowa ekspozycja na produkt  W przypadku narażenia zawodowego na działanie produktu Imlygic (np. po przedostaniu się roztworu do oka lub kontakcie z błonami śluzowymi) podczas jego przygotowywania lub podawania, należy płukać skażone miejsce czystą wodą przez co najmniej 15 minut. W razie przypadkowego kontaktu produktu Imlygic z uszkodzoną skórą lub zakłucia igłą, należy dokładnie umyć skażone miejsce wodą z mydłem i (lub) środkiem dezynfekcyjnym.  Rozlany produkt Imlygic należy zebrać za pomocą materiału absorbującego i zastosować środek wirusobójczy. CHPL leku Imlygic, roztwór do wstrzykiwań, 10^8 jednostek określających miano wirusa (pfu)/ml Dane farmaceutyczne  Należy zalecić pacjentom, aby zużyte opatrunki i artykuły sanitarne umieszczali w szczelnie zamkniętych plastikowych workach, gdyż mogą być skażone i wyrzucali je do domowych pojemników na odpadki. Ten produkt leczniczy zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALDARA 5% krem 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda saszetka zawiera 12,5 mg imikwimodu w 250 mg kremu (5%). 100 mg kremu zawiera 5 mg imikwimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: metylu hydroksybenzoesan (E 218) 2,0 mg /g kremu propylu hydroksybenzoesan (E 216) 0,2 mg /g kremu alkohol cetylowy 22,0 mg /g kremu alkohol stearylowy 31,0 mg /g kremu alkohol benzylowy 20,0 mg/g kremu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem, o kolorze białym do jasnożółtego. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Imikwimod w kremie jest wskazany w miejscowym leczeniu: - brodawek kończystych (kłykcin kończystych) zewnętrznych narządów płciowych i okolic odbytu u dorosłych, - powierzchownych ognisk raka podstawnokomórkowego (ang. superficial basal cell carcinoma - sBCC) u dorosłych, - rogowacenia słonecznego (ang. actinic keratoses – AKs) - bez cech przerostu i hiperkeratozy, o typowym przebiegu klinicznym - na twarzy lub owłosionej skórze głowy, u pacjentów z wydolnym układem immunologicznym, w przypadku gdy wielkość lub liczba zmian ograniczają skuteczność i (lub) możliwość zastosowania krioterapii oraz gdy inne metody miejscowego leczenia są przeciwwskazane lub nieodpowiednie. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie: Częstość i czas trwania leczenia imikwimodem w kremie są różne, w zależności od wskazań. Brodawki zewnętrznych narządów płciowych u dorosłych Imikwimod w kremie należy nakładać 3 razy w tygodniu (na przykład w poniedziałek, środę i piątek lub we wtorek, czwartek i sobotę) przed snem i pozostawić na skórze przez 6 do 10 godzin. Leczenie imikwimodem w kremie powinno się kontynuować aż do ustąpienia widocznych brodawek płciowych i brodawek okolicy odbytu lub maksymalnie przez 16 tygodni w leczeniu każdego epizodu występowania brodawek. Nakładane ilości patrz punkt 4.2 Sposób podawania. Powierzchowny rak podstawnokomórkowy u dorosłych Imikwimod w kremie powinno się nakładać 5 razy w tygodniu przez 6 tygodni (na przykład: od poniedziałku do piątku) wieczorem przed snem i pozostawić na skórze w przybliżeniu przez 8 godzin. Nakładane ilości patrz punkt 4.2 Sposób podawania. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Dawkowanie Rogowacenie słoneczne u dorosłych Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza. Imikwimod w kremie należy nakładać 3 razy w tygodniu (np. w poniedziałek, środę oraz piątek) przez cztery tygodnie przed snem i pozostawić na skórze przez ok. 8 godzin. Należy nałożyć krem w ilości wystarczającej do pokrycia leczonego miejsca. Po 4 tygodniach od zakończenia leczenia należy ocenić, czy rogowacenie słoneczne ustąpiło. Jeżeli zmiany utrzymują się, leczenie należy kontynuować przez dalsze cztery tygodnie. Maksymalna zalecana dawka to jedna saszetka. Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia silnych zapalnych reakcji skórnych (patrz punkt 4.4) lub zakażenia w obrębie leczonego miejsca. W przypadku zakażenia należy zastosować odpowiednie metody leczenia. Każdy okres leczenia nie powinien przekraczać 4 tygodni, nawet w przypadku pominięcia dawki leku lub przerwy w leczeniu. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Dawkowanie Jeżeli badanie kontrolne przeprowadzone około 8 tygodni po ostatnim, trwającym 4 tygodnie okresie leczenia wykaże, że zmiany w leczonym miejscu nie ustąpiły całkowicie, można rozważyć dodatkowy 4-tygodniowy okres leczenia. Zalecane jest inne leczenie, jeśli leczone zmiany (leczona zmiana) nie wykażą wystarczającej odpowiedzi na leczenie kremem Aldara. W przypadku wystąpienia nawrotu zmian w przebiegu rogowacenia słonecznego, które ustąpiły po jednym lub dwóch okresach leczenia, można ponowić stosowanie jednego lub dwóch dodatkowych okresów leczenia kremem Aldara, z zachowaniem co najmniej 12-tygodniowej przerwy w leczeniu (patrz punkt 5.1). Informacje dotyczące wszystkich wskazań: W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien nałożyć krem gdy tylko sobie o tym przypomni , a następnie powinien kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami. Jednak nie należy stosować kremu częściej niż raz na dobę. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Dawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących stosowania imikwimodu u dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach. Preparatu Aldara nie należy stosować u dzieci i młodzieży z mięczakiem zakaźnym ze względu na brak skuteczności w tym wskazaniu (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Brodawki zewnętrznych narządów płciowych Imikwimod w kremie należy nakładać cienką warstwą i wcierać w oczyszczoną powierzchnię brodawek, aż do zniknięcia kremu. Krem należy stosować tylko na miejsca zmienione chorobowo, unikać nakładania go na powierzchnie wewnętrzne. Imikwimod w kremie należy stosować przed snem. Należy unikać prysznica lub kąpieli przez 6 do 10 godzin po zastosowaniu kremu. Po tym czasie imikwimod w kremie koniecznie należy zmyć wodą z łagodnym mydłem. Nałożenie nadmiernej ilości kremu lub długotrwały kontakt leku ze skórą może spowodować silny odczyn w miejscu nałożenia (patrz punkty 4.4, 4.8 i 4.9). Krem z saszetki jednorazowego użytku wystarcza na pokrycie brodawek o powierzchni 20 cm 2 . CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Dawkowanie Kremu z otwartej saszetki nie należy używać ponownie. Przed i po nałożeniu kremu należy dokładnie umyć ręce. Nieobrzezani mężczyźni leczący brodawki znajdujące się pod napletkiem powinni codziennie odprowadzać napletek i myć całą jego powierzchnię (patrz punkt 4.4). Powierzchowny rak podstawnokomórkowy Przed nałożeniem imikwimodu w kremie pacjenci powinni zmyć leczone miejsca wodą z łagodnym mydłem i starannie wysuszyć. Należy nałożyć ilość kremu wystarczającą do pokrycia leczonego miejsca z jednocentymetrowym marginesem skóry otaczającej tkankę nowotworu. Wcierać krem w leczone miejsce aż do zniknięcia kremu. Krem należy nakładać wieczorem przed snem i pozostawić na skórze w przybliżeniu przez 8 godzin. W tym czasie nie należy korzystać z kąpieli ani prysznica. Po tym czasie imikwimod w kremie koniecznie należy zmyć wodą z łagodnym mydłem. Kremu z otwartej saszetki nie należy używać ponownie. Przed i po nałożeniu kremu należy dokładnie umyć ręce. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Dawkowanie Odpowiedź kliniczną na imikwimod w kremie należy oceniać po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. W razie niezadowalającej odpowiedzi ze strony leczonego guza należy zastosować inną metodę leczenia (patrz punkt 4.4). Jeżeli w leczonym miejscu wystąpi zakażenie lub reakcja skórna na imikwimod w kremie spowoduje nadmierny dyskomfort, można przerwać leczenie na kilka dni (patrz punkt 4.4). W przypadku zakażenia należy zastosować odpowiednie metody leczenia. Rogowacenie słoneczne Przed nałożeniem preparatu imikwimod w kremie pacjenci powinni zmyć leczony obszar wodą z łagodnym mydłem i starannie wysuszyć. Należy nałożyć ilość kremu wystarczającą do pokrycia leczonego miejsca. Krem należy wcierać aż do całkowitego wniknięcia do skóry. Krem należy nakładać wieczorem przed snem i pozostawić na skórze przez ok. 8 godzin. W tym czasie nie należy korzystać z kąpieli ani prysznica. Po tym okresie imikwimod w kremiw należy zmyć wodą z łagodnym mydłem. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Dawkowanie Kremu z otwartej saszetki nie należy używać ponownie. Przed nałożeniem i po nałożeniu kremu należy dokładnie umyć ręce. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Imikwimod w kremie jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Brodawki zewnętrznych narządów płciowych, powierzchowny rak podstawnokomórkowy oraz rogowacenie słoneczne: Unikać kontaktu z oczami, wargami i nozdrzami. Imikwimod może zaostrzać stany zapalne skóry. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imikwimodu w kremie u pacjentów z chorobami z autoagresji (patrz punkt 4.5). W tej grupie pacjentów zaleca się dokonanie bilansu korzyści z leczenia imikwimodem i zagrożeń wynikających z ryzyka pogorszenia choroby z autoagresji. Imikwimod w postaci kremu należy stosować ostrożnie u pacjentów po przeszczepieniach narządów (patrz punkt 4.5). W tej grupie pacjentów zaleca się przeprowadzenie bilansu korzyści z leczenia imikwimodem i zagrożeń wynikających z ryzyka odrzucenia przeszczepu lub reakcji przeszczepu przeciwko gospodarzowi. Nie zaleca się stosowania imikwimodu w kremie dopóty, dopóki skóra nie wygoi się po uprzednio stosowanych lekach lub po zabiegu chirurgicznym. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności Stosowanie na uszkodzoną skórę może spowodować zwiększone ogólnoustrojowe wchłanianie imikwimodu prowadzące do zwiększonego ryzyka występowania zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.8 i 4.9) Podczas leczenia imikwimodem w kremie nie zaleca się stosowania opatrunku okluzyjnego. Substancje pomocnicze: hydroksybenzoesan metylu (E 218) i hydroksybenzoesan propylu (E 216), mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Alkohol cetylowy i alkohol stearynowy mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne i łagodne miejscowe podrażnienie. Rzadko, tylko po kilkakrotnym zastosowaniu imikwimodu w kremie mogą wystąpić stany zapalne skóry o znacznym nasileniu, przebiegające z sączeniem lub powstawaniem nadżerek. Miejscowym reakcjom skórnym mogą towarzyszyć (lub nawet je poprzedzać) ogólne podmiotowe i przedmiotowe objawy grypopodobne, w tym złe samopoczucie, gorączka, nudności, bóle mięśni i dreszcze. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności W takich przypadkach należy rozważyć przerwanie leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imikwimodu w kremie u pacjentów ze zmniejszona rezerwą układu krwiotwórczego (patrz punkt 4.8.d). Brodawki zewnętrznych narządów płciowych Doświadczenia w leczeniu imikwimodem w kremie mężczyzn z brodawkami napletka są ograniczone. Baza danych zawierająca informacje o bezpieczeństwie stosowania imikwimodu w kremie trzy razy w tygodniu u nieobrzezanych mężczyzn, przestrzegających codziennej higieny napletka dotyczy mniej niż 100 pacjentów. W innych badaniach, w których nie przestrzegano codziennych zabiegów higienicznych napletka, wystąpiły dwa przypadki zaawansowanej stulejki i jeden przypadek zwężenia, który doprowadził do konieczności obrzezania. Leczenie w tej populacji pacjentów jest zatem zalecane tylko u mężczyzn, którzy są w stanie lub są skłonni przestrzegać codziennych zabiegów higienicznych napletka. Wczesne oznaki zwężenia mogą obejmować miejscowe reakcje skórne (np. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności nadżerka, owrzodzenie, obrzęk, stwardnienie) lub narastającą trudność odprowadzania napletka. Jeśli wystąpią te objawy, należy natychmiast przerwać leczenie. Na podstawie aktualnego stanu wiedzy, nie zaleca się leczenia brodawek cewki moczowej, wewnątrzpochwowych, szyjki macicy, odbytu lub wewnątrzodbytniczych. Leczenia imikwimodem w kremie nie należy rozpoczynać na tkankach, na których znajdują się otwarte rany lub obrażenia przed ich wygojeniem. Często występują miejscowe reakcje skórne, takie jak rumień, nadżerka, otarcie naskórka, łuszczenie się i obrzęk. Odnotowano także inne reakcje miejscowe, takie jak stwardnienie, owrzodzenie, strupy i pęcherze. W razie wystąpienia skórnych reakcji nietolerancji, krem należy usunąć poprzez zmycie wodą z łagodnym mydłem. Po złagodnieniu reakcji odczynów skórnych leczenie imikwimodem w kremie można wznowić. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności Ryzyko wystąpienia silnych, miejscowych reakcji skórnych może się zwiększyć podczas stosowania imikwimodu w dawkach wyższych niż zalecane (patrz punkt 4.2). Jednak w rzadkich przypadkach, u pacjentów, którzy stosowali imikwimod zgodnie z zaleceniami, zaobserwowano ciężkie reakcje miejscowe, które wymagały leczenia i(lub) spowodowały czasową niezdolność do zapłodnienia. Gdy takie reakcje wystąpiły w ujściu cewki moczowej, u niektórych kobiet powodowały wystąpienie trudności z oddawaniem moczu, czasem wymagające cewnikowania i leczenia okolicy zmienionej chorobowo. Nie ma danych doświadczalnych dotyczących stosowania imikwimodu bezpośrednio po leczeniu innymi, stosowanymi na skórę lekami w leczeniu zewnętrznych brodawek narządów płciowych lub okolic odbytu. Imikwimod w kremie należy zmyć ze skóry przed stosunkiem płciowym. Imikwimod w kremie może osłabiać kondomy i krążki maciczne, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania ich z imikwimodem w kremie. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności Należy rozważyć inne metody antykoncepcji. Nie zaleca się powtórnego leczenia imikwimodem w kremie pacjentów z upośledzoną odpornością. Chociaż ograniczone dane wykazały zwiększenie stopnia redukcji brodawek u pacjentów zakażonych HIV, imikwimod w kremie nie okazał się tak skuteczny w usuwaniu brodawek w tej grupie pacjentów. Powierzchowny rak podstawnokomórkowy Nie oceniano imikwimodu w kremie w leczeniu raka podstawnokomórkowego zlokalizowanego bliżej niż 1 cm od powiek, nosa, warg lub linii owłosienia. Podczas leczenia, do czasu zagojenia zmian chorobowych, leczona skóra będzie się prawdopodobnie znacząco różniła od prawidłowej skóry. Miejscowe reakcje skórne są częste, jednak ich nasilenie zwykle zmniejsza się w trakcie leczenia lub zanikają po zaprzestaniu stosowania kremu imikwimod. Występuje związek pomiędzy całkowitym ustępowaniem brodawek a nasileniem miejscowych reakcji skórnych (np. rumienia). CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności Wspomniane miejscowe reakcje skórne mogą być związane ze stymulacją miejscowej odpowiedzi immunologicznej. Jeżeli jest to konieczne ze względu na dyskomfort lub nasilenie miejscowej reakcji skórnej można zastosować kilkudniową przerwę w leczeniu. Po złagodnieniu reakcji skórnych leczenie imikwimodem w kremie można wznowić. Wyniki kliniczne leczenia można określić po zakończeniu procesu regeneracji skóry – po około 12 tygodniach po zakończeniu leczenia. Nie ma doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w kremie u pacjentów z upośledzoną odpornością. Nie ma doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z nawracającą postacią BCCs ani pacjentów leczonych uprzednio z powodu BCCs. Dlatego nie zaleca się leczenia pacjentów, u których uprzednio stosowano leczenie przeciwnowotworowe. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności Dane pochodzące z badań klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby sugerują, że w przypadku nowotworów znacznych rozmiarów (>7,25 cm 2 ) prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie imikwimodem jest mniejsze. Skórę, na którą nałożono krem, należy chronić przed ekspozycją na światło słoneczne. Rogowacenie słoneczne W przypadku leczenia zmian chorobowych o objawach klinicznych nietypowych dla rogowacenia słonecznego lub zmian budzących podejrzenie nowotworu należy pobrać wycinek, aby ustalić odpowiednią metodę leczenia. Nie oceniono skuteczności leczenia imikwimodem rogowacenia słonecznego powiek, wewnętrznych powierzchni nozdrzy lub uszu ani warg (czerwieni wargowej). Istnieją bardzo ograniczone dane na temat leczenia imikwimodem zmian o typie rogowacenia słonecznego umiejscowionych poza twarzą i owłosioną skórą głowy. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności Ponieważ dostępne dane na temat leczenia rogowacenia słonecznego na skórze przedramion i rąk nie potwierdzają jego skuteczności, leczenie takich przypadków nie jest zalecane. Nie zaleca się stosowania imikwimodu w leczeniu rogowacenia słonecznego z cechami znacznej hiperkeratozy lub przerostu, (np. w przypadku rogów skórnych). Podczas leczenia, do czasu zagojenia zmian chorobowych, wygląd zmienionego chorobowo miejsca na skórze może być znacząco inny niż wygląd normalnej skóry. Miejscowe reakcje skórne występują często, jednak wykle zmiejszają się stopniowo podczas leczenia lub ustępują po zaprzestaniu stosowania imikwimodu w kremie. Istnieje związek pomiędzy całkowitym ustępowaniem zmian a nasileniem miejscowych reakcji skórnych (np. rumienia). Wspomniane miejscowe reakcje skórne mogą być związane z pobudzeniem miejscowej odpowiedzi immunologicznej. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności Jeżeli jest to konieczne, ze względu na dyskomfort lub nasilenie miejscowej reakcji skórnej, można zastosować kilkudniową przerwę w leczeniu. Leczenie preparatem imikwimod w kremie można wznowić, gdy odczyn skórny ulegnie zmniejszeniu. Leczenie nie powinnno trwać dłużej niż 4 tygodnie, również w przypadku pominięcia dawki lub przerwy w leczeniu. Skuteczność kliniczną leczenia można ocenić po zakończeniu procesu regeneracji skóry – po około 4 do 8 tygodni od zakończenia leczenia. Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w kremie u pacjentów z upośledzoną odpornością. Informacje dotyczące ponownego leczenia zmian w przebiegu rogowacenia słonecznego, które ustąpiły po jednym lub dwóch okresach leczenia, podano w punkcie 4.2 i 5.1. Dane pochodzące z otwartego badania klinicznego sugerują, że odsetek całkowitego ustąpienia objawów rogowacenia słonecznego jest mniejszy u pacjentów, u których występuje ponad 8 ognisk rogowacenia słonecznego niż u pacjentów z mniej niż 8 ogniskami. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Specjalne środki ostrozności Skórę, na którą nałożono krem, należy chronić przed ekspozycją na światło słoneczne. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, w tym z lekami immunosupresyjnymi. Interakcje z lekami o działaniu ogólnoustrojowym są ograniczone ze względu na minimalną przezskórną absorpcję imikwimodu w kremie. Ze względu na to, że imikwimod w kremie wykazuje działanie pobudzające układ odpornościowy, należy stosować go ostrożnie u pacjentów, u których jest stosowane leczenie immunosupresyjne (patrz punkt 4.4). CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność, przepisując lek kobietom w ciąży. Karmienie piersią Ponieważ po pojedynczej dawce i wielokrotnych dawkach podanych miejscowo nie wykrywano w surowicy mierzalnych stężeń imikwimodu (>5 ng/ml), nie można udzielić specjalnej porady dotyczącej stosowania lub niestosowania leku u kobiet karmiących piersią. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aldara krem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane a)    Ogólny opis: Brodawki zewnętrznych narządów płciowych W osiowych badaniach klinicznych, z dawkowaniem 3 razy w tygodniu, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, ocenionymi jako prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z leczeniem imikwimodem w kremie, były reakcje w miejscu leczenia brodawek (33,7% pacjentów otrzymujących imikwimod). Odnotowano także ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym bóle głowy (3,7%), objawy grypopodobne (1,1%) i bóle mięśniowe (1,5%). Poniżej przedstawiono działania niepożądane odnotowane podczas badań kontrolowanych placebo i badań otwartych, obejmujących 2292 pacjentów leczonych imikwimodem w kremie. Uważa się, że te działania niepożądane były przynajmniej częściowo związane przyczynowo z leczeniem imikwimodem. Powierzchowny rak podstawnokomórkowy W badaniach z dawkowaniem 5 razy w tygodniu u 58% pacjentów wystąpił co najmniej jeden przypadek zdarzenia niepożądanego. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane Najczęściej zgłaszane w badaniach zdarzenia niepożądane, oceniane jako prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z leczeniem imikwimodem w kremie obejmowały reakcje miejscowe, występujące u 28,1% pacjentów. Pacjenci otrzymujący imikwimod w kremie zgłaszali również pewne ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym bóle pleców (1,1%) i objawy grypopodobne (0,5%). Poniżej przedstawiono działania niepożądane odnotowane podczas badań III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujących 185 pacjentów z powierzchownym rakiem podstawnokomórkowym leczonych imikwimodem w kremie. Uważa się, że te działania niepożądane były co najmniej częściowo związane z leczeniem imikwimodem. Rogowacenie słoneczne W osiowych badaniach klinicznych, w których podawano imikwimod 3 razy tygodniowo przez maksymalnie dwa 4-tygodniowe cykle leczenia, 56% pacjentów stosujących imikwimod zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane We wspomnianych badaniach klinicznych najczęstszym zdarzeniem niepożądanym, kwalifikowanym jako prawdopodobnie lub możliwie związane z leczeniem imikwimodem, były odczyny w miejscu stosowania (występujące u 22% pacjentów leczonych imikwimodem w kremie). Pacjenci otrzymujący imikwimod zgłaszali również ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym bóle mięśniowe (2%). Poniżej przedstawiono działania niepożądane odnotowane w badaniach III fazy z grupą kontrolną otrzymującą podłoże leku, obejmujących 252 pacjentów z rogowaceniem słonecznym. Uznaje się, że wymienione zdarzenia niepożądane były co najmniej częściowo związane z leczeniem imikwimodem. b) Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych: Częstość występowania zdefiniowano jako „bardzo często” (  1/10), „często” (  1/100–<1/10) i „niezbyt często” (  1/1000–<1/100). Nie opisano odnotowanych w badaniach klinicznych działań występujących z mniejszą częstością. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane Brodawki zewnętrznych narządów płciowych u dorosłych(3 x tyg./16 tyg.) n = 2292 Powierzchown y rak podstawnokom órkowy u dorosłych(5 x tyg./6 tyg.) n = 185 Rogowaceniesłoneczne(3 x tyg./4 lub 8 tyg.)n = 252 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zakażenie Często Często Niezbyt często Krosty Często Niezbyt często Opryszczka pospolita Niezbyt często Kandydoza narządów płciowych Niezbyt często Zapalenie pochwy Niezbyt często Zakażenie bakteryjne Niezbyt często Zakażenie grzybicze Niezbyt często Zakażenie górnych dróg oddechowych Niezbyt często Zapalenie sromu Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Grypa Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Limfadenopatia Niezbyt często Często Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Anoreksja Niezbyt często Często Zaburzenia psychiczne: Bezsenność Niezbyt często Depresja Niezbyt często Niezbyt często Drażliwość Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego: Bóle głowy Często Często Parestezje Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Migrena Niezbyt często Senność Niezbyt często Zaburzenia oka: Podrażnienie spojówek Niezbyt często Obrzęk powiek Niezbyt często Zaburzenia ucha i błędnika: Szum w uszach Niezbyt często Zaburzenia naczyń: Uderzenia gorąca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zapalenie gardła Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Przekrwienie błony śluzowej nosa Niezbyt często Ból gardła lub krtani Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności Często Niezbyt często Często Ból brzucha Niezbyt często Biegunka Niezbyt często Niezbyt często Wymioty Niezbyt często Dolegliwości odbytnicy Niezbyt często Bolesne parcie na stolec Niezbyt często Suchość w jamie ustnej Niezbyt często CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Świąd Niezbyt często Zapalenie skóry Niezbyt często Niezbyt często Zapalenie mieszków włosowych Niezbyt często Wysypka z rumieniem Niezbyt często Wyprysk Niezbyt często Wysypka Niezbyt często Zwiększona potliwość Niezbyt często Pokrzywka Niezbyt często Rogowacenie słoneczne Niezbyt często Rumień Niezbyt często Obrzęk twarzy Niezbyt często Owrzodzenie skóry Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej: Ból mięśni Często Często Ból stawów Niezbyt często Często Ból pleców Niezbyt często Często Ból kończyny Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Dyzuria Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Ból narządów płciowych u mężczyzn Niezbyt często Dolegliwości prącia Niezbyt często Dyspareunia Niezbyt często Zaburzenia wzwodu prącia Niezbyt często Wypadanie macicy i pochwy Niezbyt często Ból pochwy Niezbyt często Zanikowe zapalenie pochwy Niezbyt często Dolegliwości sromu Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Świąd w miejscu aplikacji Bardzo często Bardzo często Bardzo często Ból w miejscu aplikacji Bardzo często Często Często Pieczenie w miejscu aplikacji Często Często Często Podrażnienie w miejscu aplikacji Często Często Często Rumień w miejscu aplikacji Często Często Odczyn w miejscu aplikacji Często Krwawienie w miejscu aplikacji Często Niezbyt często Grudki w miejscu aplikacji Często Niezbyt często Parestezje w miejscu aplikacji Często Niezbyt często Wysypka w miejscu aplikacji Często Zmęczenie Często Często Gorączka Niezbyt często Niezbyt często Objawy grypopodobne Niezbyt często Niezbyt często Ból Niezbyt często Osłabienie Niezbyt często Niezbyt często Złe samopoczucie Niezbyt często Dreszcze Niezbyt często Niezbyt często Zapalenie skóry w miejscu aplikacji Niezbyt często Wydzielina w miejscu aplikacji Niezbyt często Niezbyt często Przeczulica w miejscu aplikacji Niezbyt często Zapalenie w miejscu aplikacji Niezbyt często Obrzęk w miejscu aplikacji Niezbyt często Niezbyt często CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane Łuszczenie w miejscu aplikacji Niezbyt często Niezbyt często Blizna w miejscu aplikacji Niezbyt często Pęknięcie skóry w miejscu aplikacji Niezbyt często Obrzmienie w miejscu aplikacji Niezbyt często Niezbyt często Owrzodzenie w miejscu aplikacji Niezbyt często Pęcherzyki w miejscu aplikacji Niezbyt często Niezbyt często Wzrost ciepłoty tkanek w miejscuaplikacji Niezbyt często Letarg Niezbyt często Uczucie dyskomfortu Niezbyt często Zapalenie Niezbyt często CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane c)    Często występujące działania niepożądane Brodawki zewnętrznych narządów płciowych Badacze prowadzący badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniali, zgodnie z protokołem badania, objawy przedmiotowe (reakcje skórne). Ocena objawów przedmiotowych, zgodnie z protokołem, wykazała, że miejscowe reakcje skórne – w tym rumień (61%), nadżerki (30%), otarcia, złuszczanie lub łuski (23%) i obrzęk (14%) – występowały często w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w których imikwimod w kremie stosowano trzy razy tygodniowo (patrz punkt 4.4). Miejscowe reakcje skórne, takie jak rumień, prawdopodobnie wynikają z dodatkowych działań farmakologicznych imikwimodu w kremie. W badaniach kontrolowanych placebo donoszono także o odległych reakcjach skórnych, głównie w postaci rumienia (44%). Przedstawione reakcje występowały w miejscach, w których nie było brodawek, ale które mogły stykać się z imikwimodem w kremie. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane W większości reakcje skórne były łagodne do umiarkowanych i ustępowały w ciągu 2 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Jednak w niektórych przypadkach reakcje te miały ciężki charakter, wymagały leczenia i (lub) powodowały dysfunkcje. W bardzo rzadkich przypadkach ciężkie reakcje w ujściu cewki moczowej powodowały dyzurię (patrz punkt 4.4). Powierzchowny rak podstawnokomórkowy Badacze prowadzący badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniali, zgodnie z protokołem badania, objawy przedmiotowe (reakcje skórne). Ocena objawów przedmiotowych, zgodna z protokołem badania, wskazuje, że w badaniach, w których stosowano imikwimod w kremie 5 razy tygodniowo, bardzo często stwierdzano rumień (31%), zaawansowane nadżerki (13%) oraz nasilone łuszczenie skóry i tworzenie strupów (19%). Miejscowe reakcje skórne, takie jak rumień, prawdopodobnie wynikają z dodatkowego działania farmakologicznego imikwimodu w kremie. Podczas leczenia imikwimodem odnotowano zakażenia skóry. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane Wprawdzie nie obserwowano poważnych następstw, jednak w przypadku uszkodzenia ciągłości skóry zawsze należy uwzględniać możliwość zakażenia. Rogowacenie słoneczne W badaniach klinicznych, w których podawano imikwimod w kremie 3 razy w tygodniu przez 4 lub 8 tygodni do najczęściej występujących reakcji w miejscu podania należały: świąd (14%) oraz pieczenie (5%) leczonej okolicy. Silny rumień (24%) oraz złuszczanie lub tworzenie się strupów (20%) występowały bardzo często. Miejscowe reakcje skórne, np. rumień, są prawdopodobnie następstwem dodatkowych działań farmakologicznych imikwimodu w kremie. Informacje na temat okresów przerwy w leczeniu — patrz punkt 4.2 i 4.4. Podczas leczenia preparatem imikwimod obserwowano zakażenia skóry. Wprawdzie nie doszło do poważnych następstw, jednak w przypadku uszkodzenia ciągłości skóry zawsze należy uwzględniać możliwość zakażenia. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane d) Zdarzenia niepożądane występujące we wszystkich wskazaniach: Donoszono o miejscowych odbarwieniach lub przebarwieniach po stosowaniu imikwimodu w kremie. Informacje uzyskane z badań kontrolnych sugerują, że zmiany zabarwienia skóry u niektórych pacjentów mogą być trwałe. Po 5 latach po zakończeniu leczenia sBCC przeprowadzono badania kontrolne u 162 pacjentów. U 37% pacjentów obserwowano lekkie odbarwienia, a u 6% - umiarkowane odbarwienia. U 56% pacjentów nie wystąpiły odbarwienia; nie notowano przebarwień. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia rogowacenia słonecznego imikwimodem częstość występowania łysienia w miejscu aplikacji kremu lub jego otoczeniu wynosiła 0,4% (5 z 1214). Po wprowadzeniu preparatu do obrotu otrzymano raporty dotyczące możliwego związku łysienia z leczeniem niewielkich, powierzchownych ognisk raka podstawnokomórkowego oraz brodawek narządów płciowych zewnętrznych. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane W badaniach klinicznych obserwowano również zmniejszenie stężenia hemoglobiny, białych krwinek, bezwzględnej liczby neutrofilów i trombocytów. Uważa się, że nie jest to istotne klinicznie u pacjentów z prawidłową rezerwą układu krwiotwórczego. Badania kliniczne nie obejmowały pacjentów z nieprawidłową rezerwą układu krwiotwórczego. W raportach otrzymanych po wprowadzeniu preparatu do obrotu opisywano również zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych, wskazujące na konieczność leczenia. Po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego odnotowano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Rzadko zgłaszano zaostrzenie przebiegu chorób autoimmunologicznych. W badaniach klinicznych rzadko zgłaszano przypadki reakcji skórnych występujących w miejscach nie związanych z miejscem występowania choroby, w tym rumień wielopostaciowy. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane Ciężkie reakcje skórne zgłaszane po wprowadzeniu preparatu do obrotu obejmowały rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz skórną postać tocznia rumieniowatego. e) Dzieci i młodzież Przeprowadzono kontrolowane badania kliniczne imikwimodu w grupie dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.1). Nie było dowodów na działanie ogólnoustrojowe. Reakcje w miejscu podania częściej występowały po aplikacji imikwimodu, niż podłoża. Częstość występowania i nasilenie tych reakcji nie różniło się jednak od obserwowanych podczas stosowania imikwimodu u dorosłych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami. Nie donoszono o ciężkich działaniach niepożądanych spowodowanych przez imikwimod u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Podczas stosowania miejscowego nie jest możliwe ogólnoustrojowe przedawkowanie imikwimodu w kremie, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Badania na królikach wykazały, że w przypadku podania imikwimodu na skórę śmiertelna dawka jest większa niż 5g/kg mc. Długotrwałe przedawkowywanie imikwimodu w kremie może spowodować wystąpienie ciężkich miejscowych odczynów skórnych. Po przypadkowym spożyciu pojedynczej dawki 200 mg imikwimodu, co odpowiada zawartości około 16 saszetek, mogą wystąpić nudności, wymioty, ból głowy, bóle mięśniowe i gorączka. Po wielokrotnym doustnym podaniu dawki  200 mg najcięższym klinicznie, zgłoszonym zdarzeniem niepożądanym był spadek ciśnienia, który ustąpił po doustnym lub dożylnym podaniu płynów. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: chemioterapeutyki do stosowania miejscowego, leki przeciwwirusowe. Kod ATC: D06B B10. Imikwimod jest modulatorem odpowiedzi immunologicznej. Badania wysycenia wiązań sugerują, że na komórkach odpowiedzi immunologicznej istnieje receptor błonowy dla imikwimodu. Imikwimod nie posiada bezpośredniej aktywności przeciwwirusowej. W modelowych badaniach na zwierzętach imikwimod jest skutecznym środkiem przeciwwirusowym i przeciwnowotworowym, głównie w związku z indukcją interferonu alfa i innych cytokin. W badaniach klinicznych wykazano indukcję interferonu alfa i innych cytokin po podaniu imikwimodu w kremie na brodawki narządów płciowych. W badaniach farmakokinetycznych wykazano wzrost poziomu interferonu alfa i innych cytokin w ustroju po miejscowym podaniu imikwimodu. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakodynamiczne Brodawki zewnętrznych narządów płciowych Skuteczność kliniczna: W 3 osiowych badaniach III fazy, oceniających skuteczność imikwimodu, wykazano, że leczenie imikwimodem przez szesnaście tygodni było znacznie skuteczniejsze niż leczenie podłożem leku. Skuteczność leczenia mierzono całkowitym ustępowaniem brodawek. U 119 pacjentek leczonych imikwimodem łączny odsetek ustąpienia zmian wyniósł 60% w porównaniu z 20% u 105 pacjentek leczonych podłożem leku (95%CI dla różnicy w odsetku ustąpienia zmian: 20% do 61%, p<0,001). U pacjentek leczonych imikwimodem, u których uzyskano całkowite ustąpienie brodawek, mediana czasu potrzebnego do ustąpienia zmian wynosiła 8 tygodni. U 157 pacjentów leczonych imikwimodem, łączny odsetek ustąpienia zmian wyniósł 23% w porównaniu z 5% u 161 pacjentów leczonych podłożem leku (95%CI dla różnicy w odsetku ustąpienia zmian: 3% do 36%, p<0,001). CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów leczonych imikwimodem, u których uzyskano całkowite ustąpienie brodawek, mediana czasu potrzebnego do ustapienia zmian wynosiła 12 tygodni. Powierzchowny rak podstawnokomórkowy Skuteczność kliniczna: W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą podłoże kremu oceniano skuteczność imikwimodu podawanego 5 razy w tygodniu przez 6 tygodni. Histologicznie potwierdzono rozpoznanie jednoogniskowych pierwotnych raków podstawnokomórkowych typu powierzchownego o minimalnej powierzchni wynoszącej 0,5 cm 2 i maksymalnej średnicy 2 cm. Z badania wyłączono guzy zlokalizowane w odległości mniejszej niż 1 cm od oczu, nosa, ust, uszu lub linii owłosienia. W sumarycznej analizie podanych dwóch badań całkowite ustąpienie potwierdzono histologicznie u 82% (152/185) pacjentów. Rozpatrując punkt końcowy złożony dodatkowo z oceny stanu klinicznego, całkowite ustąpienie zmian zaobserwowano u 75% (139/185) pacjentów. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakodynamiczne Po porównaniu uzyskanych wyników z grupą otrzymującą tylko podłoże kremu (odpowiednio – 3% [6/179] i 2% [3/179]) stwierdzono znamienność statystyczną (p<0,001). Stwierdzono istotny związek między nasileniem miejscowej reakcji skórnej (np. rumienia) w czasie leczenia, a całkowitym ustępowaniem raka podstawnokomórkowego. Wyniki pięcioletnich obserwacji, pochodzące z długoterminowych badań prowadzonych metodą otwartą bez grupy kontrolnej wskazują, że u około 77.9% [95%, CI (71.9%, 83.8%)] leczonych pacjentów uzyskano pełne wyleczenie, które utrzymywało się przez 60 miesięcy. Rogowacenie słoneczne Skuteczność kliniczna: W dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą podłoże kremu, analizowano skuteczność imikwimodu podawanego 3 razy w tygodniu w jednym lub dwóch 4-tygodniowych cyklach leczenia z 4-tygodniowym okresem przerwy w leczeniu. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów rozpoznano typowe, widoczne gołym okiem, nieznaczne zmiany charakterystyczne dla rogowacenia słonecznego, bez cech hiperkeratozy i przerostu, zlokalizowane na ciągłym obszarze twarzy lub owłosionej skórze głowy, o powierzchni 25 cm 2 . Kuracji poddano 4-8 ognisk rogowacenia słonecznego. Całkowity odsetek wyleczenia (imikwimod minus placebo) dla wszystkich badań wyniósł 46,1% (CI 39,0%, 53,1%). Łaczna analiza danych, pochodzących z 2 badań, polegających na rocznej obserwacji pacjentów wskazuje, że częstość występowania nawrotów choroby po 12 miesiącach wyniosła 27% (35/128 pacjentów) u tych uczestników badania kontrolnego, u których ustąpiły objawy kliniczne po 1 lub 2 cyklach leczenia. Częstość występowania nawrotów pojedynczych zmian wyniosła 5,6% (41/737). Odsetek występowania nawrotów u pacjentów, którym podano podłoże wyniosła odpowiednio 47% (8/17 pacjentów) i 7,5% (6/80 ognisk). CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakodynamiczne W dwóch kontrolowanych, randomizowanych badaniach klinicznych i otwartą próbą porównywano długotrwałe wyniki leczenia imikwimodem do leczenia diklofenakiem stosowanym miejscowo u pacjentów z rogowaceniem słonecznym, w odniesieniu do ryzyka przekształcenia się zmian w postać przedinwazyjną ( in situ ) lub inwazyjną raka płaskonabłonkowego. Leczenie stosowano zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Jeśli w leczonych obszarach rogowacenia słonecznego zmiany nie ustępowały całkowicie, można było rozpocząć dodatkowe okresy leczenia. Wszystkich pacjentów obserwowano do czasu wycofania z badania lub do 3 lat po randomizacji. Uzyskane wyniki pochodzą z metaanalizy danych z obydwu badań. Spośród łącznej liczby 482 pacjentów włączonych do badania, 481 pacjentów otrzymało leczenie, w tym 243 pacjentów leczono imikwimodem i 238 pacjentów diklofenakiem stosowanym miejscowo. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakodynamiczne Leczone obszary rogowacenia słonecznego o ciągłej powierzchni około 40 cm², były zlokalizowane na nieowłosionej skórze głowy lub twarzy, w obydwu leczonych grupach ze średnią liczbą 7 początkowych zmian rogowacenia słonecznego o typowym przebiegu klinicznym. Uzyskano doświadczenie kliniczne z 3-letniego okresu badania, w którym u 90 pacjentów zastosowano 3 lub więcej okresów leczenia imikwimodem, u 80 pacjentów zastosowano 5 lub więcej okresów leczenia imikwimodem. Jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, tj. histologiczną progresję, wykazano że doszło do histologicznej progresji zmian do postaci przedinwazyjnej ( in situ ) lub inwazyjnej raka płaskonabłonkowego w ciągu 3 lat w sumie u 13 spośród 242 pacjentów (5,4%) w grupie leczonej imikwimodem i u 26 spośród 237 pacjentów (11,0%) w grupie leczonej diklofenakiem, przy czym różnica wyniosła -5,6% (95% CI: -10,7% do -0,7%). CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakodynamiczne Histologiczną progresję zmian do postaci inwazyjnej raka płaskonabłonkowego w okresie 3 lat wykazano u 4 spośród 242 pacjentów (1,7%) w grupie leczonej imikwimodem i u 7 spośród 237 pacjentów (3,0%) w grupie leczonej diklofenakiem. W sumie, u 126 spośród 242 pacjentów leczonych imikwimodem (52,1%) i u 84 spośród 237 pacjentów leczonych diklofenakiem stosowanym miejscowo (35,4%), stwierdzono całkowite ustąpienie objawów klinicznych w leczonych obszarach rogowacenia słonecznego po upływie 20 tygodni (tj. około 8 tygodni od zakończenia pierwszego okresu leczenia); różnica wyniosła 16,6% (95% CI: 7,7% do 25,1%). Pacjenci z całkowitym ustąpieniem objawów klinicznych w leczonych obszarach rogowacenia słonecznego byli oceniani w zakresie wystąpienia nawrotu zmian rogowacenia słonecznego. W badaniach tych jako nawrót zmian u pacjenta liczono zaobserwowaną przynajmniej jedną zmianę rogowacenia słonecznego w obszarze całkowitego ustąpienia zmian. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakodynamiczne W związku z tym zmiana, która nawróciła mogła być zmianą, która pojawiła się w tym samym miejscu co zmiana, która poprzednio ustąpiła lub była zmianą nowo zidentyfikowaną gdziekolwiek w leczonym obszarze rogowacenia słonecznego. Ryzyko nawrotu zmian rogowacenia słonecznego w leczonym obszarze (jak określono powyżej) w okresie do 12 miesięcy wynosiło 39,7% (50 spośród 126 pacjentów) u pacjentów leczonych imikwimodem w porównaniu z 50,0% (42 spośród 84 pacjentów) u pacjentów leczonych diklofenakiem stosowanym miejscowo; różnica wyniosła -10,3% (95% CI: -23,6% do 3,3%) oraz w okresie do 36 miesięcy wynosiło 66,7% (84 spośród 126 pacjentów) leczonych imikwimodem i 73,8% (62 spośród 84 pacjentów) leczonych diklofenakiem stosowanym miejscowo; różnica wyniosła -7,1% (95% CI: -19,0% do 5,7%). Prawdopodobieństwo całkowitego ponownego ustąpienia zmian u pacjenta z nawrotem zmian w przebiegu rogowacenia słonecznego (jak opisano powyżej) w obszarach całkowitego ustąpienia zmian po kolejnym dodatkowym okresie leczenia imikwimodem, wynosi około 80%, w porównaniu do około 50%, po ponownym leczeniu diklofenakiem stosowanym miejscowo. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Nie badano stosowania preparatu u dzieci w zatwierdzonych wskazaniach: leczenie brodawek kończystych, rogowacenia słonecznego i powierzchownego raka podstawnokomórkowego, gdyż schorzenia te zwykle nie występują w tej populacji. W czterech randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą podłoże kremu, oceniano stosowanie preparatu Aldara w postaci kremu w leczeniu mięczaka zakaźnego u dzieci w wieku od 2 do 15 lat (imikwimod: n=576, podłoże: n=313). Próby te nie wykazały skuteczności imikwimodu w żadnym z testowanych schematów dawkowania (3 × w tygodniu przez ≤ 16 tygodni i 7 × w tygodniu przez ≤ 8 tygodni). CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Brodawki zewnętrznych narządów płciowych, powierzchowny rak podstawnokomórkowy oraz rogowacenie słoneczne: Mniej niż 0,9% podanej miejscowo jednorazowej dawki znakowanego radioizotopem imikwimodu uległo wchłonięciu przez skórę u ludzi. Ta mała ilość leku, wchłonięta do krążenia ogólnego była szybko wydalana zarówno z moczem, jak i z kałem w stosunku około 3 do 1. Po podaniu miejscowym pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych imikwimodu wykrywa się go w osoczu w stężeniach nie mierzalnych ilościowo (>5 ng/ml). Wchłanianie układowe (przenikanie przezskórne) zostało wyliczone na podstawie odzyskanego z moczu i kału węgla-14 z imikwimodu znakowanego węglem 14 C. U 58 pacjentów z rogowaceniem słonecznym, otrzymujących 5% krem imikwimod 3 razy w tygodniu przez 16 tygodni, obserwowano minimalne wchłanianie ogólne. Wartości przezskórnej absorpcji między pierwszą i ostatnią dawką podawaną w czasie badania nie różniły się znacząco. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakokinetyczne Maksymalne stężenia leku w surowicy pod koniec 16. tygodnia mierzone między godziną 9 a 12 wynosiły 0,1 ng/ml w przypadku aplikacji kremu w obrębie twarzy (jedna jednorazowa saszetka – 12,5 mg), 0,2 ng/ml w przypadku aplikacji na owłosioną skórę głowy (2 saszetki – 25 mg) oraz 1,6 ng/ml w przypadku aplikacji na kończyny górne (6 saszetek – 75 mg). Na owłosionej skórze głowy i na skórze kończyn dolnych nie kontrolowano powierzchni aplikacji. Nie obserwowano proporcjonalności dawek. W poprzednim badaniu pozorny, wyliczony okres półtrwania był około 10 razy większy niż okres półtrwania po 2 godzinach po podaniu podskórnym, co wskazuje na wydłużenie retencji leku w skórze. W tej grupie pacjentów wartość leku odzyskanego z moczu w 16. tygodniu wynosiła mniej niż 0,6% podanej dawki leku. Dzieci i młodzież Oceniano właściwości farmakokinetyczne imikwimodu po jednorazowym i wielokrotnym podaniu miejscowym u dzieci i młodzieży z mięczakiem zakaźnym (ang. molluscum contagiosum - MC). CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Właściwości farmakokinetyczne Dane dotyczące narażenia ogólnoustrojowego wykazały mały stopień wchłaniania imikwimodu po podaniu miejscowym na skórę ze zmianami wywołanymi MC u dzieci w wieku od 6 do 12 lat, porównywalny do obserwowanego u zdrowych dorosłych i u dorosłych pacjentów z rogowaceniem słonecznym lub powierzchownym rakiem podstawnokomórkowym. U młodszych pacjentów w wieku od 2 do 5 lat wchłanianie, określone na podstawie wartości C max , było większe niż u dorosłych. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działania mutagennego i teratogennego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. W czteromiesięcznym badaniu toksycznego działania na skórę u szczurów zaobserwowano znaczne zmniejszenie masy ciała i zwiększenie masy śledziony podczas stosowania imikwimodu w dawkach 0,5 i 2,5 mg/kg mc.; podobnych efektów nie obserwowano w czteromiesięcznym badaniu toksycznego działania na skórę u myszy. U zwierząt obu gatunków zauważono miejscowe podrażnienie skóry, zwłaszcza podczas miejscowego stosowania większych dawek leku. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy, nakładanie leku na skórę przez 3 dni w tygodniu nie indukowało powstawania nowotworów w miejscu nałożenia. Jednak zapadalność na guzy pochodzące z komórek wątrobowych wśród leczonych zwierząt była większa niż u zwierząt z grupy kontrolnej. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, ale ponieważ imikwimod jest słabo absorbowany ze skóry u ludzi i nie jest mutagenny, prawdopodobnie jakiekolwiek ryzyko dla ludzi wskutek ekspozycji układowej na lek jest małe. Poza tym, nie odnotowano nowotworów w jakiejkolwiek lokalizacji w ciągu dwuletnich badań działania rakotwórczego u szczurów po podawaniu doustnym. Oceniano działanie rakotwórcze imikwimodu w kremie w badaniu prowadzonym na bezwłosych myszach albinosach, które poddawano działaniu symulowanego słonecznego promieniowania ultrafioletowego (UVR). Na skórę zwierząt aplikowano imikwimod w kremie trzy razy tygodniowo, a następnie stosowano napromienianie 5 dni w tygodniu przez 40 tygodni. Myszy poddano obserwacji przez kolejne 12 tygodni – w sumie okres obserwacji wynosił 52 tygodnie. Stwierdzono wcześniejsze i bardziej liczne występowanie nowotworów w grupie myszy otrzymującej samo podłoże kremu w porównaniu z grupą kontrolną poddaną słabemu działaniu UVR. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Znaczenie tej obserwacji dla ludzi jest nieznane. Miejscowe podawanie imikwimodu w kremie w porównaniu z podawaniem samego podłoża kremu nie powodowało nasilenia wzrostu nowotworu niezależnie od dawki. CHPL leku Aldara, krem, 5 mg/100 mg (5%) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych kwas izostearynowy alkohol benzylowy alkohol cetylowy alkohol stearylowy wazelina biała polisorbat 60 sorbitanu stearynian glicerol metylu hydroksybenzoesan (E 218) propylu hydroksybenzoesan (E 216) guma ksantan woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kremu z otwartej saszetki nie należy używać ponownie. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie z 12 lub 24 saszetkami jednorazowego użytku z folii poliestrowej/aluminiowej, zawierającymi po 250 mg kremu. Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być dostepne na rynku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zyclara 3,75% krem 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera 9,375 mg imikwimodu w 250 mg kremu (3,75%) Jeden gram kremu zawiera 37,5 mg imikwimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) 2,0 mg /g kremu Propylu parahydroksybenzoesan (E 216) 0,2 mg /g kremu Alkohol cetylowy 22,0 mg /g kremu Alkohol stearylowy 31,0 mg /g kremu Alkohol benzylowy 20,0 mg/g kremu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krem. Krem barwy białej do lekko żółtej o jednolitej konsystencji. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zyclara wskazany jest w leczeniu miejscowym widocznych lub wyczuwalnych palpacyjnie, umiejscowionych na twarzy lub łysiejących obszarach owłosionej skóry głowy zmian powstałych w przebiegu rogowacenia słonecznego bez cech przerostu i hiperkeratozy, o typowym przebiegu klinicznym, u dorosłych osób z wydolnym układem immunologicznym, gdy inne możliwości leczenia miejscowego są przeciwwskazane lub mniej odpowiednie. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt Zyclara (na jedną aplikację nie więcej niż 2 saszetki, po 250 mg imikwimodu w kremie w każdej saszetce) należy nakładać raz na dobę przed snem na obszar skóry objętej leczeniem w dwóch cyklach trwających po 2 tygodnie i rozdzielonych dwutygodniową przerwą w leczeniu, albo zgodnie ze wskazówkami lekarza. Leczeniem obejmuje skórę całej twarzy lub łysiejące obszary owłosionej skóry głowy. Miejscowe reakcje skórne w obrębie leczonego miejsca można częściowo przewidzieć. Często wynikają one ze sposobu działania produktu (patrz punkt 4.4). W razie konieczności można uwzględnić kilkudniowy okres przerwy, ze względu na dyskomfort odczuwany przez pacjenta lub nasilenie miejscowej reakcji skórnej. Nie należy jednak przedłużać żadnego z 2-tygodniowych cykli leczenia z powodu pominięcia dawek czy z powodu okresów przerwy w leczeniu. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Dawkowanie Podczas leczenia można obserwować przemijające zwiększenie nasilenia rogowacenia słonecznego w wyniku ujawnienia przez imikwimod i leczenia zmian subklinicznych. Do czasu ustąpienia miejscowych reakcji skórnych nie można właściwie ocenić odpowiedzi na leczenie. Pacjenci powinni kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami. Należy kontynuować leczenie do końca cyklu leczenia, nawet jeśli wydaje się, że zmiany związane z rogowaceniem słonecznym ustąpiły. Wyniki kliniczne zastosowanego leczenia muszą być oceniane po ukończeniu procesu regeneracji leczonej skóry, około 8 tygodnia po zakończeniu leczenia i w odpowiednich odstępach czasu na podstawie oceny klinicznej. Jeśli leczone zmiany po upływie 8 tygodni od zakończenia drugiego cyklu nie w pełni odpowiedzą na leczenie, należy zmiany ocenić jeszcze raz i można rozważyć jeden dodatkowy 2-tygodniowy okres leczenia produktem Zyclara. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Dawkowanie Zalecane jest inne leczenie, jeśli leczona zmiana (leczone zmiany) nie wykaże (nie wykażą) wystarczającej odpowiedzi na leczenie kremem Zyclara. W przypadku wystąpienia nawrotu zmian w przebiegu rogowacenia słonecznego, które ustąpiły po dwóch 2-tygodniowych cyklach leczenia produktem Zyclara, zmiany można leczyć ponownie przez jeden lub dwa kolejne 2-tygodniowe cykle leczenia z zachowaniem co najmniej 12-tygodniowej przerwy w leczeniu. Zaburzenie czynności wątroby lub nerek Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek nie byli włączeni do badań klinicznych. Takich pacjentów należy monitorować pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Zyclara w leczeniu rogowacenia słonecznego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Imikwimod przeznaczony jest wyłącznie do stosowania miejscowego. Należy unikać kontaktu z oczami, wargami i nozdrzami. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Dawkowanie Miejsca leczonego nie należy bandażować ani zasłaniać w żaden inny sposób. Lekarz przepisujący lek powinien pokazać pacjentowi, jak należy prawidłowo nakładać produkt Zyclara, aby korzyści z leczenia były jak największe. Produkt Zyclara należy nakładać raz na dobę przed snem w leczonym miejscu i pozostawiać na skórze przez około 8 godzin. W tym czasie należy unikać kąpieli i korzystania z prysznica. Przed nałożeniem kremu pacjent powinien umyć skórę w leczonym miejscu, używając łagodnego mydła i wody, a następnie dokładnie osuszyć. Produkt Zyclara należy nakładać cienką warstwą na cały obszar skóry objętej leczeniem i wcierać do całkowitego wniknięcia produktu w skórę. Na leczone miejsce (skórę całej twarzy lub skórę głowy, ale nie obu) można nałożyć zawartość nie więcej niż 2 saszetek produktu Zyclara w ciągu doby. Pozostałą zawartość otwartej saszetki należy wyrzucić i nie używać jej ponownie. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Dawkowanie Produkt Zyclara należy pozostawić na skórze przez około 8 godzin; po tym czasie należy konieczne usunąć krem, myjąc leczone miejsce oraz ręce łagodnym mydłem i wodą. Przed nałożeniem i po nałożeniu kremu należy dokładnie umyć ręce. Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien zaczekać do najbliższego wieczoru, nałożyć produkt Zyclara na skórę, a następnie kontynuować kurację według zwykłego schematu leczenia. Kremu nie należy nakładać częściej niż raz na dobę. Żadnego z cykli leczenia nie należy wydłużać powyżej 2 tygodni z powodu pominięcia dawek czy z powodu przerw w leczeniu. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne zalecenia dotyczące leczenia Aby ustalić odpowiednią metodę leczenia, należy wykonać biopsję zmian o wyglądzie nietypowym dla rogowacenia słonecznego lub podejrzanych o zezłośliwienie. Należy unikać kontaktu produktu z oczami, wargami i nozdrzami, ponieważ nie oceniano imikwimodu w leczeniu rogowacenia słonecznego powiek, wewnętrznej powierzchni nozdrzy czy uszu lub warg poza granicą rąbka czerwieni wargowej. Nie zaleca się stosowania imikwimodu do czasu wygojenia się skóry po terapii wcześniej stosowanymi produktami leczniczymi lub po leczeniu chirurgicznym. Stosowanie go na uszkodzoną skórę może spowodować zwiększone ogólnoustrojowe wchłanianie imikwimodu prowadzące do zwiększenia ryzyka zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.8 i 4.9). Ze względu na zwiększoną podatność na powstanie oparzeń słonecznych pacjentów zachęca się do stosowania kremów z filtrami. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Specjalne środki ostrozności Podczas leczenia produktem Zyclara powinni też starać się unikać ekspozycji na naturalne lub sztuczne (łóżka opalające albo fototerapia UVA/UVB) światło słoneczne, albo ją zminimalizować. Leczoną powierzchnię skóry należy chronić przed narażeniem na promieniowanie słoneczne. Nie zaleca się stosowania imikwimodu w leczeniu rogowacenia słonecznego z cechami znacznej hiperkeratozy lub przerostu (np. w przypadku rogów skórnych). Miejscowe reakcje skórne Podczas leczenia i do czasu wygojenia się zmian wygląd skóry zmienionej chorobowo może znacząco różnić się od wyglądu zdrowej skóry. Miejscowe reakcje skórne występują często, ale ich nasilenie na ogół zmniejsza się w trakcie leczenia albo ustępują całkowicie po zaprzestaniu stosowania imikwimodu w kremie. W rzadkich przypadkach, zaledwie po kilkakrotnym nałożeniu imikwimodu w kremie mogą wystąpić silne miejscowe reakcje zapalne, w tym w postaci nadżerek i sączących zmian. Istnieje związek między nasileniem miejscowych reakcji skórnych (np. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Specjalne środki ostrozności rumienia) a wskaźnikiem całkowitego ustąpienia zmian chorobowych. Wspomniane reakcje skórne mogą wynikać z pobudzenia miejscowej odpowiedzi immunologicznej. Ponadto imikwimod może spowodować zaostrzenie zmian skórnych o charakterze zapalnym. Można uwzględnić kilkudniową przerwę w leczeniu, jeśli jest to konieczne, ze względu na dyskomfort odczuwany przez pacjenta lub nasilenie reakcji skórnej. Leczenie imikwimodem w kremie można wznowić, gdy reakcja skórna się zmniejszy. Nasilenie miejscowych reakcji skórnych jest zwykle słabsze w drugim niż w pierwszym cyklu leczenia produktem Zyclara. Reakcje ogólnoustrojowe Podmiotowe i przedmiotowe objawy przypominające grypę (takie jak zmęczenie, nudności, gorączka, bóle mięśni, bóle stawów i dreszcze) mogą towarzyszyć silnym miejscowym reakcjom skórnym lub nawet je poprzedzać. W takim wypadku należy rozważyć przerwanie terapii lub dostosowanie dawki (patrz punkt 4.8). CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Specjalne środki ostrozności Pacjentów z obniżoną rezerwą układu krwiotwórczego należy monitorować pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza (patrz punkt 4.8). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności serca, wątroby lub nerek nie byli włączeni do badań klinicznych. Takich pacjentów należy monitorować pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza. Stosowanie u pacjentów z upośledzeniem odporności i (lub) z chorobami z autoagresji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Zyclara u pacjentów z upośledzeniem odporności (np. po przeszczepieniu narządu) i (lub) u pacjentów z chorobami z autoagresji. Dlatego u tych osób należy zachować ostrożność w przypadku stosowania imikwimodu w kremie (patrz punkt 4.5). W tej grupie pacjentów zaleca się dokonanie bilansu korzyści z leczenia imikwimodem i zagrożeń wynikających z ryzyka odrzucenia przeszczepu lub wystąpieniem reakcji „przeszczep przeciwko biorcy” albo pogorszenia choroby z autoagresji. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Specjalne środki ostrozności Ponowne leczenie Informacje dotyczące ponownego leczenia zmian w przebiegu rogowacenia słonecznego w przypadku nawrotu zmian, które wcześniej ustąpiły po stosowaniu dwóch 2-tygodniowych cykli leczenia produktem Zyclara, podano w punkcie 4.2 i 5.1. Substancje pomocnicze Alkohol stearylowy i alkohol cetylowy mogą wywoływać reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne i łagodne miejscowe podrażnienie. Metylu parahydoksybenzoesan (E 218) i propylu parahydroksybenzoesan (E 216) mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Dotyczy to również badań z zastosowaniem immunosupresyjnych produktów leczniczych. Interakcje z produktami leczniczymi o działaniu ogólnym mogą być ograniczone ze względu na minimalne wchłanianie imikwimodu w kremie przez skórę. Z powodu immunomodulujących właściwości imikwimodu w kremie, należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne (patrz punkt 4.4). Należy unikać stosowania na tym samym obszarze skóry produktu Zyclara jednocześnie z innymi preparatami imikwimodu w kremie, gdyż zawierają one tę samą substancję czynną (imikwimod) i mogą zwiększać ryzyko miejscowych reakcji skórnych oraz ich nasilenie. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność w przypadku ordynowania leku Zyclara kobietom w ciąży. Produkt Zyclara można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści usprawiedliwiają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy imikwimod i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Zyclara biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych, nie jest znane potencjalne ryzyko stosowania produktu u ludzi. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zyclara nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Przytoczone poniżej dane odzwierciedlają skutki ekspozycji na produkt Zyclara lub jego podłoże u 319 osób rekrutowanych do dwóch badań z podwójnie ślepą próbą. Uczestnicy badań nakładali zawartość nie więcej niż dwóch saszetek z 3,75% kremem Zyclara lub samym podłożem kremu raz na dobę na zmienioną chorobowo skórę (skórę całej twarzy lub na łysiejące obszary owłosionej skóry głowy, ale nie obu) w dwóch trwających 2 tygodnie cyklach leczenia rozdzielonych dwutygodniową przerwą w leczeniu. U większości pacjentów (159/160) stosujących produkt Zyclara w leczeniu rogowacenia słonecznego w badaniach klinicznych wystąpiły miejscowe reakcje skórne (najczęściej rumień, strupienie oraz złuszczanie i (lub) suchość skóry) w miejscu nałożenia. Jednak tylko u 11% (17/160) pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Zyclara konieczne były przerwy w leczeniu ze względu na miejscowe działania niepożądane. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Działania niepożądane Pacjenci leczeni produktem Zyclara w badaniach klinicznych zgłaszali występowanie ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym bólów głowy 6% (10/160) i zmęczenia 4% (7/160). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Dane przedstawione w tabeli poniżej odzwierciedlają: - skutki ekspozycji na produkt Zyclara lub jego podłoże we wspomnianych wyżej badaniach (działania niezbyt częste do bardzo częstych oraz działania występujące z częstością większą po zastosowaniu podłoża). - działania występujące po zastosowaniu kremu o stężeniu 5% Częstość występowania określono następująco: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Działania niepożądane Klasyfikacji układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często opryszczka pospolita Niezbyt często zakażenie krosty Częstośćnieznana zakażenie skóry Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często powiększenie węzłów chłonnych Częstośćnieznana obniżenie stężenia hemoglobiny zmniejszenie liczby krwinek białych zmniejszenie liczby neutrofilów zmniejszenie liczby płytek krwi Zaburzenia układuimmunologicznego Rzadko zaostrzenie chorób autoimmunologicznych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często jadłowstręt zwiększenie stężenia glukozy we krwi Zaburzenia psychiczne Często bezsenność Niezbyt często depresja drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często ból głowy zawroty głowy Zaburzenia oka Niezbyt często podrażnienie spojówek obrzęk powiek Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często obrzęk błony śluzowej nosa ból gardła i krtani Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstośćnieznana zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia żołądka i jelit Często nudności biegunka wymioty Niezbyt często suchość w ustach ból brzucha Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często rumień strupienie złuszczanie skóry obrzęk skóry CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Działania niepożądane owrzodzenie skóry hipopigmentacja (odbarwienie) skóry Często zapalenie skóry Niezbyt często obrzęk twarzy Rzadko reakcje skórne w miejscach odległych Częstośćnieznana łysienie rumień wielopostaciowy zespół Stevensa-Johnsona postać skórna tocznia rumieniowatego hiperpigmentacja (przebarwienie) skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często ból mięśni ból stawów Niezbyt często ból pleców ból kończyn Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często rumień w miejscu nałożenia strupienie skóry w miejscu nałożenia złuszczanie skóry w miejscu nałożenia suchość skóry w miejscu nałożenia obrzęk skóry w miejscu nałożenia owrzodzenie skóry w miejscu nałożenia obecność wydzieliny w miejscu nałożenia Często reakcja w miejscu nałożenia świąd w miejscu nałożenia ból w miejscu nałożenia obrzmienie w miejscu nałożenia pieczenie w miejscu nałożenia podrażnienie w miejscu nałożenia wysypka w miejscu nałożenia zmęczenie gorączka objawy grypopodobne ból ból w klatce piersiowej Niezbyt często zapalenie skóry w miejscu nałożenia krwawienie w miejscu nałożenia zmiany grudkowe w miejscu nałożenia parestezje w miejscu nałożenia przeczulica w miejscu nałożenia stan zapalny w miejscu nałożenia bliznowacenie w miejscu nałożenia uszkodzenie skóry w miejscu nałożenia zmiany pęcherzykowe w miejscu nałożenia ucieplenie skóry w miejscu nałożenia osłabienie dreszcze ospałość uczucie dyskomfortu stan zapalny CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Działania niepożądane Opis wybranych reakcji niepożądanych Zaburzenia krwi W badaniach klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w kremie o stężeniu 5% obserwowano zmniejszenie stężenia hemoglobiny, liczby krwinek białych, bezwzględnej liczby neutrofilów i płytek krwi. Zmian tych nie uznano za istotne klinicznie u pacjentów z prawidłową rezerwą układu krwiotwórczego. Nie prowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z obniżoną rezerwą układu krwiotwórczego. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki pogorszenia parametrów hematologicznych, wymagające interwencji klinicznej. Zakażenia skóry Obserwuje się zakażenia skóry podczas leczenia imikwimodem. Mimo, że nie występują ciężkie objawy należy zawsze brać pod uwagę możliwość zakażenia uszkodzonej skóry. Hipopigmentacja i hiperpigmentacja Istnieją doniesienia o przypadkach ograniczonej hipopigmentacji i hiperpigmentacji skóry po zastosowaniu imikwimodu w kremie o stężeniu 5%. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Działania niepożądane Informacje uzyskane podczas obserwacji kontrolnej wskazują na to, że u niektórych pacjentów te zmiany zabarwienia skóry mogą być trwałe. Reakcje skórne w miejscach odległych W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem imikwimodu w postaci kremu 5%, rzadko zgłaszano reakcje skórne w miejscach odległych, w tym rumień wielopostaciowy. Łysienie W badaniach klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w postaci kremu 5% w leczeniu rogowacenia słonecznego stwierdzono występowanie łysienia w miejscu leczonym lub otaczającym je miejscu z częstością 0,4% (5/1214). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Ze względu na to, że stosowany miejscowo imikwimod w kremie wchłania się w minimalnym stopniu, przedawkowanie produktu z wystąpieniem objawów ogólnoustrojowych jest mało prawdopodobne. W badaniach na królikach wykazano, że śmiertelna dawka imikwimodu nakładanego na skórę jest większa niż 5 g/kg m.c. Długotrwałe przedawkowanie stosowanego miejscowo imikwimodu w kremie może wywołać ciężkie miejscowe reakcje skórne i przyczynić się do zwiększenia ryzyka wystąpienia reakcji ogólnoustrojowych. Po przypadkowym spożyciu pojedynczej dawki imikwimodu wynoszącej 200 mg (co odpowiada zawartości ponad 21 saszetek produktu Zyclara) mogą wystąpić nudności, wymioty, bóle głowy, bóle mięśni i gorączka. Do najcięższych zdarzeń niepożądanych zgłaszanych po wielokrotnym doustnym przyjęciu wielokrotnych dawek wynoszących ≥ 200 mg należało niedociśnienie, które ustąpiło po podaniu płynów doustnie lub dożylnie. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki i chemioterapeutyki do stosowania dermatologicznego, leki przeciwwirusowe, kod ATC: D06BB10 Farmakodynamika produktu Imikwimod jest modulatorem odpowiedzi immunologicznej. Jest on głównym elementem leków pochodnych imidazoliny. Badania wysycenia wiązań sugerują, że na komórkach odpowiedzi immunologicznej istnieją receptory błonowe dla imikwimodu; są to tak zwane receptory „toll-like” (TLR) 7 i 8. Imikwimod indukuje uwolnienie interferonu alfa (IFN-α) oraz innych cytokin z różnych komórek ludzkich i zwierzęcych (np. z ludzkich monocytów i (lub) makrofagów i keratynocytów). Podanie miejscowe w badaniach in vivo imikwimodu w kremie na skórę u myszy powodowało zwiększenie stężenia IFN oraz czynnika martwicy nowotworów (TNF) w porównaniu z ich stężeniem w skórze nieleczonych myszy. Grupa indukowanych cytokin jest różna w zależności od tkanek, z których pochodzą komórki. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Właściwości farmakodynamiczne Ponadto do uwolnienia cytokin dochodziło po nałożeniu na skórę i podaniu doustnym imikwimodu u różnych zwierząt laboratoryjnych oraz u ludzi uczestniczących w badaniach. W badaniach na modelach zwierzęcych imikwimod skutecznie zwalczał zakażenia wirusowe i działał przeciwnowotworowo, głównie w wyniku indukowania uwalniania interferonu alfa i innych cytokin. Dane uzyskane u ludzi również wskazują na zwiększenie stężenia w organizmie interferonu alfa oraz innych cytokin po miejscowym podaniu imikwimodu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność działania imikwimodu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną stosującą samo podłoże kremu. U pacjentów stwierdzono 5–20 typowych, widocznych lub wyczuwalnych palpacyjnie zmian charakterystycznych dla rogowacenia słonecznego na przekraczającym 25 cm 2 obszarze skóry twarzy lub łysiejącym obszarze owłosionej skóry głowy. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Właściwości farmakodynamiczne U 319 osób z rogowaceniem słonecznym zastosowano raz na dobę nie więcej niż 2 saszetki imikwimodu w postaci kremu 3,75% lub podłoże tego kremu w dwóch 2-tygodniowych cyklach leczenia rozdzielonych 2-tygodniową przerwą w leczeniu. W zestawionych razem badaniach podczas wizyty wyznaczonej 8 tygodni po terapii wskaźnik całkowitego ustąpienia zmian na twarzy lub na łysiejącym obszarze owłosionej skóry głowy, leczonych imikwimodem w postaci kremu 3,75% wyniósł, 35,6% (57/160 pacjentów, CI 28,2%; 43,6%), a leczonych podłożem kremu: 6,3% (10/159 pacjentów, CI 3,1%; 11,3%). Między pacjentami w wieku co najmniej 65 lat a osobami młodszymi nie obserwowano w sumie żadnych różnic w zakresie bezpieczeństwa czy skuteczności leczenia. Przypadki raka płaskonabłonkowego skóry (ang. Squamous cell carcinoma, SCC) zgłoszono u 1,3% (2/160) pacjentów leczonych 3,75% imikwimodem i u 0,6% (1/159) osób stosujących podłoże kremu. Różnica ta nie była statystycznie istotna. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Właściwości farmakodynamiczne W badaniu dotyczącym obserwacji kontrolnej (bez żadnych leków stosowanych w leczeniu rogowacenia słonecznego) prowadzonej przez co najmniej 14 miesięcy u pacjentów, u których początkowo zmiany ustąpiły po terapii 3,75% imikwimodem, u 40,5% osób stwierdzono trwałe i całkowite ustąpienie zmian na całym leczonym obszarze skóry (całej twarzy lub owłosionej skóry głowy). Poza tymi danymi nie ma innych informacji dotyczących 3,75% imikwimodu na temat długotrwałego wyleczenia zmian. W dwóch otwartych, kontrolowanych, randomizowanych badaniach klinicznych porównywano długotrwałe wyniki leczenia 5% imikwimodem (ale nie 3,75% produktem) do leczenia diklofenakiem stosowanym miejscowo (3% żel). W badaniach tych leczone obszary rogowacenia słonecznego o ciągłej powierzchni około 40 cm², były zlokalizowane na nieowłosionej skórze głowy lub twarzy i ze średnią liczbą 7 początkowych zmian rogowacenia słonecznego o typowym przebiegu klinicznym. Leczenie stosowano zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Właściwości farmakodynamiczne Wyniki badań wykazały, że imikwimod był lepszy w zapobieganiu histologicznej progresji zmian rogowacenia słonecznego do postaci przedinwazyjnej ( in situ ) lub inwazyjnej raka płaskonabłonkowego, niż diklofenak stosowany miejscowo. Ponadto, badania te poparły stosowanie dwóch dodatkowych cykli leczenia imikwimodem gdy zmiany w przebiegu rogowacenia słonecznego nie ustąpiły całkowicie lub jeśli nastąpił nawrót zmian po wcześniejszym pomyślnym leczeniu imikwimodem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku złożenia wyników badań dla produktu Zyclara z udziałem wszystkich grup w populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rogowacenie słoneczne (patrz punkt 4.2 z informacją o stosowaniu u dzieci i młodzieży). CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mniej niż 0,9% podanej miejscowo jednorazowej dawki znakowanego radioizotopem imikwimodu wchłonęło się przez skórę u ludzi. Stopień ekspozycji ustrojowej na lek (przenikania przez skórę) wyliczono na podstawie odzyskanego z moczu i kału izotopu węgla [ 14 C] ze znakowanego nim imikwimodu. Podczas badania farmakokinetycznego imikwimodu w postaci kremu 3,75%, po trwającym nie dłużej niż 3 tygodnie okresie stosowania zawartości 2 saszetek (18,75 mg imikwimodu) na dobę na skórę całej twarzy i (lub) lub skórę owłosionej głowy (obszar wielkości około 200 cm 2 ) u pacjentów z rogowaceniem słonecznym obserwowano niewielkie wchłanianie ogólne imikwimodu. Stężenie stanu stacjonarnego uzyskano w ciągu 2 tygodni, a czas jaki upłynął do osiągnięcia największego stężenia (Tmaks) wahał się w zakresie od 6 do 9 godzin po ostatnim nałożeniu. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Średnie maksymalne stężenie imikwimodu w surowicy na koniec badania farmakokinetycznego wynosiło 0,323 ng/ml. Metabolizm Imikwimod podawany doustnie jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do dwóch głównych metabolitów. Wydalanie Niewielka ilość produktu leczniczego wchłonięta do układu krążenia była szybko wydalana zarówno z moczem jak i z kałem średnio w stosunku około 3 do 1. W badaniu farmakokinetycznym wyliczono, że pozorny okres półtrwania po miejscowym podaniu imikwimodu w postaci 3,75% kremu wynosi około 29 godzin. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, mutagenności i działania teratogennego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym cztery miesiące badaniu toksycznego wpływu imikwimodu po nałożeniu na skórę u szczurów obserwowano znaczne zmniejszenie masy ciała i zwiększenie masy śledziony po zastosowaniu imikwimodu w dawkach 0,5 i 2,5 mg/kg m.c. Podobnych działań nie obserwowano podczas czteromiesięcznego badania wpływu imikwimodu podawanego na skórę u myszy. U zwierząt obu gatunków obserwowano miejscowe podrażnienie skóry, zwłaszcza podczas stosowania większych dawek leku. W trwającym 18 miesięcy badaniu działania rakotwórczego u myszy, lek nakładany na skórę przez trzy dni w tygodniu, nie indukował zmian nowotworowych w miejscu nałożenia. Jedynie u samic myszy częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych była nieco większa niż w grupie kontrolnej. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Częstość występowania tych zmian zgadzała się w znacznym stopniu z częstością występowania szeregu nowotworów, o których wiadomo, że rozwijają się samoistnie u myszy odpowiednio do ich wieku. Z tego względu powyższe wyniki uważane są za przypadkowe. U ludzi imikwimod w nieznacznym stopniu wchłania się przez skórę i nie ma działania mutagennego, dlatego jakiekolwiek ryzyko związane z ekspozycją ustrojową na lek jest prawdopodobnie niewielkie. Ponadto w trwającym 2 lata badaniu działania rakotwórczego leku u szczurów nie stwierdzono rozwoju żadnych zmian nowotworowych. Fotorakotwórcze działanie imikwimodu w kremie oceniano metodami biologicznymi u bezwłosych myszy albinosów narażonych na sztuczne słoneczne promieniowanie ultrafioletowe (UVR). Zwierzętom nakładano na skórę imikwimod w kremie trzy razy w tygodniu i naświetlano je przez 5 dni w tygodniu przez 40 tygodni. Myszy obserwowano dodatkowo przez 12 tygodni. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Stwierdzono wcześniejsze i liczniejsze występowanie nowotworów w grupie myszy, którym nakładano samo podłoże kremu, w porównaniu z grupą kontrolną narażoną na małą dawkę UVR. Znaczenie tego zjawiska dla ludzi nie jest znane. Miejscowe stosowanie imikwimodu w kremie w porównaniu ze stosowaniem miejscowym samego podłoża kremu nie powodowało nasilenia wzrostu nowotworu, niezależnie od dawki. CHPL leku Zyclara, krem, 3,75% Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas izostearynowy Alkohol benzylowy Alkohol cetylowy Alkohol stearylowy Parafina miękka biała Polisorbat 60 Sorbitanu Stearynian Glicerol Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Guma ksantanowa Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Zawartości raz otwartej saszetki nie można używać ponownie. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełka z 14, 28 i 56 saszetkami jednorazowego użytku z folii poliestrowej/białego polietylenu o niskiej gęstości/folii aluminiowej, zawierającymi po 250 mg kremu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LIBTAYO 350 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 50 mg cemiplimabu. Każda fiolka zawiera 350 mg cemiplimabu w 7 ml roztworu. Cemiplimab jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w hodowli zawiesiny komórek jajnika chomika chińskiego (CHO - Chinese Hamster Ovary ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do bladożółtego roztwór o pH 6,0 i osmolalności w zakresie od 300 do 360 mmol/kg. Roztwór może zawierać śladowe ilości przezroczystych lub białych cząstek w fiolce jednorazowego użycia. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Rak kolczystokomórkowy (płaskonabłonkowy) skóry Produkt leczniczy LIBTAYO w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem kolczystokomórkowym (płaskonabłonkowym) skóry (ang. mCSCC - metastasic cutaneous squamous cell carcinoma lub laCSCC - locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma ), którzy nie kwalifikują się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii. Rak podstawnokomórkowy skóry Produkt leczniczy LIBTAYO w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem lub z przerzutowym rakiem podstawnokomórkowym skóry (ang. laBCC – locally advanced basal cell carcinoma lub mBCC – metastatic basal cell carcinoma ), u których stwierdzono progresję choroby lub którzy wykazują nietolerancję na inhibitor szlaku Hedgehog (HHI, ang. hedgehog pathway inhibitor ). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Wskazania do stosowania Niedrobnokomórkowy rak płuca Produkt leczniczy LIBTAYO w monoterapii jest wskazany do stosowania jako terapia pierwszego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) z ekspresją PD-L1 (w ≥ 50% komórek guza), bez EGFR, abberacji ALK lub ROS1, u których występuje:  miejscowo zaawansowany NSCLC i którzy nie kwalifikują się do radykalnej chemioradioterapii lub  przerzutowy NSCLC. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu nowotworów złośliwych. Badanie PD-L1 w przypadku pacjentów z NSCLC W przypadku leczenia cemiplimabem w monoterapii, pacjentów należy dobierać na podstawie ekspresji PD-L1 w obrębie guza z wykorzystaniem zwalidowanego testu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecane dawkowanie Zalecane dawkowanie cemiplimabu to 350 mg co 3 tygodnie (Q3W), podawane we wlewie dożylnym przez 30 minut. Leczenie można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Modyfikacje dawkowania Nie jest zalecana redukcja dawki. Może być konieczne opóźnienie podania dawki lub odstawienie produktu leczniczego LIBTAYO, w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia w indywidualnych przypadkach. Zalecane modyfikacje w celu poradzenia sobie z działaniami niepożądanymi przedstawiono w Tabeli 1. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie Szczegółowe zasady postępowania w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym opisano w Tabeli 1 (patrz także punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Zalecane modyfikacje leczenia CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie Działanie niepożądanea Nasilenieb Modyfikacja dawkowania Dodatkowa interwencja Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc Stopnia 2 Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się objawów zapalenia płuc i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawkiinnego leku Stopnia 3 lub 4lubnawrotowe stopnia 2 Trwałeodstawienie produktu leczniczego Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 2 do 4 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki Zapalenie okrężnicy Stopnia 2 lub 3 Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się objawów zapalenia okrężnicy lub biegunki i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku Stopnia 4lubnawrotowe stopnia 3 Trwałeodstawienie produktu leczniczego Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki Zapalenie wątroby Stopnia 2 ze zwiększeniem AspAT lub AlAT >3 i ≤5×GGN lubbilirubina całkowita >1,5i ≤3×GGN Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się nasilenia zapalenia wątroby i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jego nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu- prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku, lub wartości AspAT lub AlAT powrócą dopoziomu wyjściowego po zakończeniu stopniowej redukcji dawki kortykosteroidu Stopnia ≥3 ze zwiększeniem AspAT lub AlAT >5×GGN lubbilirubina całkowita >3×GGN Trwałe odstawienie produktu leczniczego Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki Niedoczynność tarczycy Stopnia 3 lub 4 Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Zastosowanie leczenia zastępczego hormonami tarczycy według wskazań klinicznych CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy niedoczynności tarczycy do stopnia 0 lub 1, lub jeśli niedoczynnośćtarczycy zostanie uznana za stabilną klinicznie Nadczynność tarczycy Stopnia 3 lub 4 Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Zastosowanie leczenia objawowego Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy nadczynności tarczycy do stopnia 0 lub 1, lub jeśli nadczynnośćtarczycy zostanie uznana za stabilną klinicznie Zapalenie tarczycy Stopnia 3 lub 4 Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Zastosowanie leczenia objawowego Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy zapalenia tarczycy do stopnia 0 lub 1 lub jeśli zapalenie tarczycy zostanie uznane za stabilne klinicznie Zapalenie przysadki mózgowej Stopnia od 2 do 4 Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki, a ponadtozastosowanie zastępczego leczenia hormonalnegowedług wskazań klinicznych Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia się objawów zapalenia przysadki mózgowej i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku lub jeśli zapalenieprzysadki pozostanie stabilne klinicznie Niewydolność nadnerczy Stopnia od 2 do 4 Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki i terapia hormonalna,zgodnie ze wskazaniami klinicznymi Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy niewydolności nadnerczy i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jej nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę lub równoważnej dawki innego leku, lub jeśli niewydolność nadnerczy zostanieuznana za stabilną klinicznie CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie Cukrzyca typu 1 Stopnia 3 lub 4 (hiperglikemia) Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Zastosowanie leczenia lekami hipoglikemizującymiwedług wskazań klinicznych Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy cukrzycy do stopnia 0 lub 1 lub jeśli zostanie uznana za stabilną klinicznie Skórne działania niepożądane Stopnia 2, jeśli utrzymuje się przez więcej niż jeden tydzień,stopnia 3 lub podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS-Stevens-Johnson syndrome) lub martwicy toksyczno-rozpływnejnaskórka (ang. TEN-toxic epidermal necrolysis) Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy reakcji skórneji będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jej nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku Stopnia 4 lub potwierdzony SJS lub TEN Trwałeodstawienie produktu leczniczego Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki Reakcje skórne o podłożu immunologicznym lub inne działania niepożądaneo podłożu immunologicznym,u pacjentów leczonych wcześniej idelalizybem Stopnia 2 Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Natychmiastowe zastosowanie leczenia, co obejmuje początkowe podanie prednizonuw dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy reakcji skórnej lub innego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym i będzie się utrzymywać stopień0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawkikortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lubrównoważnej dawki innego leku Stopnia 3 lub 4 (z wyłączeniem endokrynopatii)lub nawrotowe reakcje lub działania niepożądane stopnia 2 Trwałeodstawienie produktu leczniczego Natychmiastowe zastosowanie leczenia, co obejmuje początkowe podawanie prednizonuw dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawkiinnego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek Stopnia 2 podwyższone stężenie kreatyniny Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie innego leku, a następnie stopniowa redukcja dawki Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do zmniejszenia objawów zapalenia nerek i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 ich nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu - prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawkiinnego leku Stopnia 3 lub 4 podwyższone stężenie kreatyniny Trwałeodstawienie produktu leczniczego Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, a następniestopniowa redukcja dawki Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym(obejmujące między innymi paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych, zapalenie mięśni, odrzucenie przeszczepu narządów miąższowych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna, zapalenie mózgu, miastenia, neuropatia obwodowa, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, immunologiczna plamica małopłytkowa, zapalenie naczyń, bóle stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśni, bóle mięśni, polimialgia reumatyczna, zespół Sjögrena, zapalenie rogówki, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie tarczycy) Stopnia 2 lub 3 w zależności od rodzaju reakcji Wstrzymanie podawania produktu leczniczego LIBTAYO Zastosowanie leczenia objawowego, co obejmuje początkowe podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi,a następnie stopniowa redukcja dawki Wznowienie podawania produktu leczniczego LIBTAYO, jeśli dojdzie do poprawy działania niepożądanego i będzie się utrzymywać stopień 0 lub 1 jego nasilenia po zmniejszeniu dawki kortykosteroidu -prednizonu ≤10 mg/dobę, lub równoważnej dawki innego leku w zależności od rodzaju reakcji lub stopnia 4 (z wyjątkiem endokrynopatii)Nawrotowe działanie niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 3Utrzymujące się działania niepożądaneo podłożu Trwałeodstawienie produktu leczniczego Początkowo podawanie prednizonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnej dawki innego leku, zgodnie zewskazaniami klinicznymi, a następnie stopniowa redukcja dawki CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie – Stopnia 3 – Toksyczność neurologiczna stopnia 3 lub 4 – Zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie osierdzia stopnia 3 lub 4 CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie immunologicznym stopnia 2 lub 3, trwające 12 tygodni lub dłużej(z wyjątkiem endokrynopatii)– Brak możliwości zmniejszenia dawki kortykosteroidu - prednizonu do 10 mg lub mniej, lub równoważnej dawkiinnego leku na dobę w ciągu 12 tygodni Reakcje związane z wlewem dożylnyma Reakcja związanaz wlewem dożylnym Stopnia 1 lub 2 Przerwanie wlewu lub zwolnienie tempa jego podawania Zastosowanie leczenia objawowego Stopnia 3 lub 4 Trwałe odstawienieproduktu leczniczego CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie AlAT: aminotransferaza alaninowa; AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; GGN: górna granica normy. a. Patrz także punkty 4.4 i 4.8. b. Toksyczność należy oceniać w stopniach według aktualnej wersji wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute (NCI CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Karta Ostrzegawcza Pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy LIBTAYO powinni znać treść materiałów edukacyjnych i powinni poinformować pacjentów o „Karcie Ostrzegawczej Pacjenta” zawierającej informacje, co robić w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek objawu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym i reakcji związanych z wlewem dożylnym. Lekarz ma obowiązek przekazania „Karty Ostrzegawczej Pacjenta” każdemu pacjentowi. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego LIBTAYO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ekspozycja na cemiplimab jest zbliżona we wszystkich grupach wiekowych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania cemiplimabu w monoterapii u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki produktu leczniczego LIBTAYO u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego LIBTAYO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, CLcr od 15 do 29 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dawkowanie Nie badano stosowania produktu leczniczego LIBTAYO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby można było opracować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy LIBTAYO jest przeznaczony do podawania dożylnego. Jest podawany we wlewie dożylnym przez 30 minut za pomocą zestawu do infuzji dożylnych, zawierającego jałowy, niepirogenny, znajdujący się w linii dożylnej lub przyłączony filtr o małej zdolności wiązania białka (o wielkości porów od 0,2 mikrona do 5 mikronów). Nie należy podawać równocześnie innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw infuzyjny. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Po zastosowaniu cemiplimabu obserwowano ciężkie i prowadzące do zgonu działania niepożądane o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.2 i punkt 4.8). Te reakcje o podłożu immunologicznym mogą dotyczyć różnych układów i narządów. Większość reakcji o podłożu immunologicznym pojawia się w trakcie leczenia cemiplimabem, mogą one jednak również wystąpić po odstawieniu tego leku. U pacjentów leczonych cemiplimabem lub innymi inhibitorami PD-1/PD-L1 mogą wystąpić działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące jednocześnie więcej niż jednego układu organizmu, takie jak zapalenie mięśni i zapalenie mięśnia sercowego lub miastenia. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Postępowanie w przypadku działań niepożądanych o podłożu immunologicznym powinno obejmować modyfikacje leczenia cemiplimabem, zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej (w przypadku wskazań klinicznych) i stosowanie kortykosteroidów. W przypadku podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, należy poddać pacjentów ocenie w celu potwierdzenia tych działań i wykluczenia innych możliwych przyczyn, w tym zakażeń. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy przerwać stosowanie cemiplimabu lub lek ten należy trwale odstawić (patrz punkt 4.2). Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie płuc o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako zapalenie płuc wymagające stosowania kortykosteroidów bez wyraźnej alternatywnej etiologii, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc oraz należy wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym. Pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc należy poddać ocenie radiologicznej odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej i należy u tych pacjentów zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). Zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano biegunkę lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako przypadki wymagające stosowania kortykosteroidów, bez wyraźnej alternatywnej etiologii (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych biegunki lub zapalenia okrężnicy i należy u tych pacjentów zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem, leki przeciwbiegunkowe oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako zapalenie wątroby wymagające stosowania kortykosteroidów, bez wyraźnej alternatywnej etiologii, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby przed leczeniem i okresowo w trakcie leczenia, odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej i należy u tych pacjentów zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). Endokrynopatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano endokrynopatie o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako endokrynopatie pojawiające się w trakcie leczenia, bez wyraźnej alternatywnej etiologii (patrz punkt 4.8). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Zaburzenia czynności tarczycy (niedoczynność tarczycy/nadczynność tarczycy/zapalenie tarczycy) U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zaburzenia czynności tarczycy o podłożu immunologicznym. Zapalenie tarczycy może występować ze zmianami lub bez zmian w badaniach czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy może nastąpić po nadczynności tarczycy. Zaburzenia czynności tarczycy mogą wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem zmian czynności tarczycy na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia, odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej (patrz punkt 4.8). U pacjentów należy zastosować hormonalną terapię zastępczą (w przypadku wskazań klinicznych) i zmodyfikować leczenie cemiplimabem. Nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania terapeutycznego (patrz punkt 4.2). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Zapalenie przysadki mózgowej U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia przysadki mózgowej i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem, kortykosteroidy i terapię hormonalną, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2). Niewydolność nadnerczy U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano niewydolność nadnerczy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności nadnerczy w trakcie leczenia i po jego zakończeniu i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem, kortykosteroidy i terapię hormonalną, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2). Cukrzyca typu 1 U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano cukrzycę typu 1 o podłożu immunologicznym, w tym cukrzycową kwasicę ketonową (patrz punkt 4.8). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy monitorować pod kątem hiperglikemii oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych cukrzycy, odpowiednio do wskazań wynikających z oceny klinicznej i należy u nich zastosować doustne leki hipoglikemizujące lub insulinę oraz modyfikacje leczenia cemiplimabem (patrz punkt 4.2). Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym W związku z leczeniem cemiplimabem obserwowano występowanie skórnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, zdefiniowanych jako wymagające stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych, bez wyraźnej alternatywnej etiologii, w tym ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. SCAR – severe cutaneous adverse reactions), takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) (w tym przypadki śmiertelne), a także innych reakcji skórnych, takich jak wysypka, rumień wielopostaciowy, pemfigoid (patrz punkt 4.8). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy monitorować pod kątem podejrzenia wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych i wykluczyć inne przyczyny takich reakcji. U pacjentów należy zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). W przypadku objawów podmiotowych lub przedmiotowych SJS lub TEN, pacjenta należy skierować pod specjalistyczną opiekę w celu oceny i leczenia oraz zastosować modyfikacje leczenia (patrz punkt 4.2). Przypadki SJS, śmiertelnej TEN i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej występowały po 1 dawce cemiplimabu u pacjentów stosujących w przeszłości idelalizyb, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym oceniającym stosowanie cemiplimabu w leczeniu chłoniaka nieziarniczego (ang. NHL – Non-Hodgkin Lymphoma ), a także u pacjentów stosujących w przeszłości antybiotyki sulfonamidowe (patrz punkt 4.8). U pacjentów należy zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy, zgodnie z powyższym opisem (patrz punkt 4.2). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, zdefiniowane jako zapalenie nerek wymagające stosowania kortykosteroidów, bez wyraźnej alternatywnej etiologii (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem zmian czynności nerek. U pacjentów należy zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących cemiplimab obserwowano inne prowadzące do zgonu i zagrażające życiu działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mięśni (inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym omówiono w punkcie 4.8). Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego zgłoszono także w przypadku innych inhibitorów PD-1/PD- L1. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Należy ocenić podejrzewane działania niepożądane o podłożu immunologicznym, aby wykluczyć inne przyczyny. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2 i punkt 4.8). Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu narządów miąższowych u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1. Leczenie cemiplimabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepu narządów miąższowych u biorców przeszczepu. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia cemiplimabem w porównaniu z ryzykiem odrzucenia przeszczepu narządu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki choroby przeszczep przeciw gospodarzowi u pacjentów leczonych innymi inhibitorami PD-1/PD-L1 w połączeniu z allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Reakcje związane z wlewem dożylnym Cemiplimab może spowodować ciężkie lub zagrażające życiu reakcje związane z wlewem dożylnym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z wlewem dożylnym i należy u nich zastosować modyfikacje leczenia cemiplimabem oraz kortykosteroidy. W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji związanych z wlewem dożylnym należy przerwać leczenie cemiplimabem lub zwolnić tempo wlewu. W razie wystąpienia ciężkich (stopnia 3) lub zagrażających życiu (stopnia 4) reakcji związanych z wlewem dożylnym należy przerwać wlew i odstawić trwale cemiplimab (patrz punkt 4.2). Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych Pacjenci z czynnymi zakażeniami, z obniżoną odpornością, z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, PS ≥ 2 według ECOG oraz chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie nie zostali włączeni. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Specjalne środki ostrozności Pełna lista pacjentów wykluczonych z udziału w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1. Ze względu na brak odpowiednich danych, cemiplimab należy stosować ostrożnie u pacjentów z tych grup, po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych (PK) cemiplimabu z innymi lekami. Należy unikać stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia cemiplimabem, z wyjątkiem kortykosteroidów ogólnoustrojowych w fizjologicznych dawkach ( ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego leku), z powodu ich potencjalnego niekorzystnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność cemiplimabu. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub inne leki immunosupresyjne można jednak stosować po rozpoczęciu leczenia cemiplimabem, w ramach leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.2). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia cemiplimabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Nie przeprowadzono badań na zwierzętach nad wpływem cemiplimabu na reprodukcję. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania cemiplimabu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano, że hamowanie szlaku PD-1/PD-L1 może prowadzić do zwiększenia ryzyka odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, powodując jego obumarcie (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzkie przeciwciała klasy IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a cemiplimab jest przeciwciałem z tej klasy; z tego względu cemiplimab może być przekazywany z organizmu matki do organizmu rozwijającego się płodu. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie zaleca się stosowania cemiplimabu w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cemiplimab przenika do mleka kobiecego. Wiadomo, że przeciwciała (w tym z klasy IgG4) przenikają do mleka matki; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia karmionego piersią. Jeżeli kobieta karmiąca piersią zdecyduje się na leczenie cemiplimabem, należy jej zalecić, aby nie karmiła piersią w trakcie leczenia cemiplimabem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych na temat możliwego wpływu cemiplimabu na płodność. Nie zaobserwowano wpływu leku na parametry oceny płodności lub na męskie i żeńskie narządy rozrodcze w 3-miesięcznym badaniu oceniającym płodność po wielokrotnym zastosowaniu dawek leku u dojrzałych płciowo małp cynomolgus. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cemiplimab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opisywano występowanie zmęczenia po leczeniu cemiplimabem (patrz punkt 4.8). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas stosowania cemiplimabu mogą wystąpić działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Większość z nich, w tym ciężkie reakcje, ustąpiło po rozpoczęciu właściwego leczenia lub odstawieniu cemiplimabu (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu oceniano w grupie 816 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi narządów litych, którzy otrzymywali cemiplimab w monoterapii w 4 badaniach klinicznych. Mediana czasu trwania ekspozycji na cemiplimab wynosiła 30,8 tygodnia (zakres: od 2 dni do 144 tygodni). Działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały u 22,1% pacjentów leczonych cemiplimabem w badaniach klinicznych i były stopnia 5 (0,4%), stopnia 4 (0,7%), stopnia 3 (5,4%) i stopnia 2 (11,8%). Działania niepożądane o podłożu immunologicznym prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 4,0% pacjentów. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym były niedoczynność tarczycy (7,5%), nadczynność tarczycy (3,3 %), zapalenie płuc (3,2%), zapalenie wątroby (2,0%), zapalenie okrężnicy (2,2%) oraz skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym (1,6%) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej, „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” w punkcie 4.4 oraz „Zalecane modyfikacje leczenia” w punkcie 4.2). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 30,1% pacjentów. Działania niepożądane, które prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu, wystąpiły u 8,1% pacjentów. W związku z leczeniem cemiplimabem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych cemiplimabu stosowanego w monoterapii (N=816) lub zgłaszane po wprowadzeniu cemiplimabu do obrotu wymieniono w tabeli 2. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i według częstości występowania. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często ( ≥ 1/10); często ( ≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często ( ≥ 1/1000 do <1/100); rzadko ( ≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów leczonych cemiplimabem w monoterapii CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządówtermin preferowany Stopnia 1–5(kategoria częstości) Stopnia 1–5(%) Stopnia 3–5(%) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowycha Bardzo często 10,8 0,4 Zakażenie układu moczowego Często 5,4 1,0 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Bardzo często 13,0 3,3 Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja związana z wlewem dożylnym Często 3,2 0 CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Zespół Sjögrena Niezbyt często 0,2 0 Immunologiczna plamica małopłytkowa Niezbyt często 0,1 0 Odrzucenie przeszczepu narządów miąższowychb Nieznana -- -- Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność tarczycyc Często 7,5 0 Nadczynność tarczycy Często 3,3 0 Niewydolność nadnerczy Niezbyt często 0,4 0,4 Zapalenie tarczycyd Niezbyt często 0,6 0 Cukrzyca typu 1e Niezbyt często 0,1 0,1 Zapalenie przysadki mózgowej Niezbyt często 0,4 0,2 Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Często 7,7 0,4 Neuropatia obwodowaf Często 1,5 0,1 Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowychg Niezbyt często 0,1 0,1 Zapalenie mózgu Niezbyt często 0,1 0,1 Miastenia Niezbyt często 0,1 0 Paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego Niezbyt często 0,1 0,1 Przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna Niezbyt często 0,1 0 Zaburzenia oka Zapalenie rogówki Niezbyt często 0,1 0 Zaburzenia serca Zapalenie mięśnia sercowegoh Niezbyt często 0,6 0,5 Zapalenie osierdziai Niezbyt często 0,2 0,2 Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczej Często 6,1 2,5 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszone łaknienie Bardzo często 12,5 0,6 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszelk Bardzo często 12,5 0,1 Dusznośćl Często 9,9 1,3 Zapalenie płucm Często 4,2 1,2 Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Bardzo często 12,3 0,1 Biegunka Bardzo często 16,7 0,5 Zaparcia Bardzo często 10,8 0,2 Ból brzuchan Często 9,7 0,6 Wymioty Często 7,4 0,1 Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Często 1,5 0 Zapalenie okrężnicyo Często 2,2 1,0 CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątrobyp Często 2,2 1,3 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypkaq Bardzo często 22,7 1,6 Świądr Bardzo często 13,1 0,1 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowes Bardzo często 29,8 1,6 Zapalenie stawówt Często 1,0 0,1 Osłabienie mięśni Niezbyt często 0,4 0 Zapalenie mięśni Niezbyt często 0,1 0 Polimialgia reumatyczna Niezbyt często 0,1 0 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zapalenie nereku Często 1,3 0,2 Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego Częstość nieznana -- -- Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczeniev Bardzo często 28,1 2,3 Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Często 4,8 0,9 Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Często 4,7 0,6 Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Często 2,3 0,2 Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często 2,0 0 Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi Niezbyt często 0,7 0 Zwiększone stężenie transaminaz Niezbyt często 0,6 0,1 Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Niezbyt często 0,5 0,1 Zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi Niezbyt często 0,1 0 CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Stopień nasilenia toksyczności oceniano wg wersji 4.03 kryteriów NCI CTCAE. a. Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, nieżyt nosa oraz wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych. b. Działanie niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu. c. Niedoczynność tarczycy obejmuje niedoczynność tarczycy oraz niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym. d. Zapalenie tarczycy obejmuje autoimmunologiczne zapalenie tarczycy oraz zapalenie tarczycy. e. Cukrzyca typu 1 obejmuje cukrzycową kwasicę ketonową i cukrzycę typu 1. f. Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, obwodową neuropatię czuciową, polineuropatię, zapalenie nerwu, parestezje oraz obwodową neuropatię ruchową. g. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych obejmuje aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. h. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Zapalenie mięśnia sercowego obejmuje autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym oraz zapalenie mięśnia sercowego. i. Zapalenie osierdzia obejmuje autoimmunologiczne zapalenie osierdzia i zapalenie osierdzia. j. Nadciśnienie tętnicze obejmuje nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. k. Kaszel obejmuje kaszel, kaszel produktywny oraz zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych. l. Duszność obejmuje duszność oraz duszność wysiłkową. m. Zapalenie płuc obejmuje zapalenie płuc, zapalenie płuc o podłożu immunologicznym oraz chorobę śródmiąższową płuc. n. Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból nadbrzusza, dyskomfort w jamie brzusznej, ból podbrzusza oraz ból żołądkowo- jelitowy. o. Zapalenie okrężnicy obejmuje zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy o podłożu immunologicznym oraz autoimmunologiczne zapalenie okrężnicy. p. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Zapalenie wątroby obejmuje autoimmunologiczne zapalenie wątroby, uraz wątrobowokomórkowy, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby oraz hepatotoksyczność. q. Wysypka obejmuje wysypkę, zapalenie skóry, pokrzywkę, wysypkę plamisto-grudkową, rumień, wysypkę rumieniowatą, wysypkę ze świądem, łuszczycę, autoimmunologiczne zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, osutkę polekową, wyprysk potnicowy, liszaj płaski, reakcję skórną, złuszczające zapalenie skóry, przyłuszczycę, pemfigoid, wysypkę plamistą oraz wysypkę grudkową. r. Świąd obejmuje świąd i świąd alergiczny. s. Bóle mięśniowo-szkieletowe obejmują bóle pleców, artralgię, ból w obrębie kończyny, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśniowo-szkieletowe w obrębie klatki piersiowej, ból kości, bóle mięśni, ból szyi, ból kręgosłupa, sztywność mięśniowo-szkieletową oraz dyskomfort mięśniowo-szkieletowy. t. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Zapalenie stawów obejmuje zapalenie stawów i zapalenie wielostawowe. u. Zapalenie nerek obejmuje zapalenie nerek, toksyczną nefropatię, ostry uraz nerki oraz niewydolność nerek. v. Zmęczenie obejmuje zmęczenie, osłabienie oraz złe samopoczucie. Opis wybranych działań niepożądanych Opisane poniżej wybrane działania niepożądane są wynikiem oceny bezpieczeństwa stosowania cemiplimabu u 816 pacjentów w badaniach klinicznych w monoterapii. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4) Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 26 (3,2%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 4 (0,5%) pacjentów było stopnia 4, u 4 (0,5%) pacjentów było stopnia 3. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym prowadziło do trwałego odstawienia cemiplimabu u 11 (1,3%) z 816 pacjentów. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Wśród 26 pacjentów z immunologicznym zapaleniem płuc mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: od 7 dni do 18 miesięcy), a mediana czasu trwania zapalenia płuc wynosiła 22 dni (zakres: od 5 dni do 16,9 miesiąca). Dwudziestu dwóch z 26 pacjentów (84,6%) otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 11 dni (zakres: od 1 dnia do 5,9 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie płuc ustąpiło u 15 (57,7%) z 26 pacjentów. Zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym Biegunka lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym wystąpiły u 18 (2,2%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 7 (0,9%) z nich były stopnia 3. Biegunka lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym doprowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 3 (0,4%) z 816 pacjentów. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Wśród 18 pacjentów z biegunką lub zapaleniem okrężnicy o podłożu immunologicznym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 3,8 miesiąca (zakres: od 21 dni do 15,5 miesiąca), a mediana czasu trwania tych powikłań wynosiła 2,3 miesiąca (zakres: od 6 dni do 10,0 miesięcy). Trzynastu z 18 pacjentów (72,2%) z biegunką lub zapaleniem okrężnicy o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 20 dni (zakres: od 5 dni do 5,2 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych biegunka lub zapalenie okrężnicy o podłożu immunologicznym ustąpiły u 8 (44,4%) z 18 pacjentów. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym występowało u 16 (2,0%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 1 (0,1%) pacjenta było stopnia 5, u 1 (0,1%) pacjenta było stopnia 4 i u 11 (1,3%) pacjentów było stopnia 3. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym prowadziło do trwałego odstawienia cemiplimabu u 10 (1,2%) z 816 pacjentów. Wśród 16 pacjentów z zapaleniem wątroby o podłożu immunologicznym mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: od 7 dni do 22,5 miesiąca), a mediana czasu trwania zapalenia wątroby wynosiła 27,5 dnia (zakres: od 10 dni do 7,6 miesiąca). Czternastu (87,5%) pacjentów z zapaleniem wątroby o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 30 dni (zakres: od 6 dni do 3,1 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie wątroby ustąpiło u 8 (50,0%) z 16 pacjentów. Endokrynopatie o podłożu immunologicznym Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 (7,5%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab. Jeden (0,1%) z 816 pacjentów przerwał leczenie cemiplimabem z powodu niedoczynności tarczycy. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Wśród 61 pacjentów z niedoczynnością tarczycy mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 4,1 miesiąca (zakres: od 15 dni do 18,9 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 7,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 23,3 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych niedoczynność tarczycy ustąpiła u 5 (8,2%) z 61 pacjentów. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 27 (3,3%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 7 (0,9%) pacjentów była stopnia 2. Żaden pacjent nie przerwał leczenia cemiplimabem z powodu nadczynności tarczycy. Wśród 27 pacjentów z nadczynnością tarczycy mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: od 20 dni do 23,8 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 1,9 miesiąca (zakres: od 1 dnia do 24,5 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych nadczynność tarczycy ustąpiła u 13 (48,1%) z 27 pacjentów. Zapalenie tarczycy wystąpiło u 5 (0,6%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 2 (0,2%) pacjentów było stopnia 2. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Żaden pacjent nie przerwał leczenia cemiplimabem z powodu zapalenia tarczycy. Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie tarczycy nie ustąpiło u żadnego pacjenta. Niewydolność nadnerczy wystąpiła u 3 (0,4%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 3 (0,4%) pacjentów była stopnia 3. Jeden (0,1%) z 816 pacjentów przerwał leczenie cemiplimabem z powodu niewydolności nadnerczy. Wśród 3 pacjentów z niewydolnością nadnerczy mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 11,5 miesiąca (zakres: od 4,2 miesiąca do 18,3 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 5,1 miesiąca (zakres: od 4,9 miesiąca do 6,1 miesiąca). Jeden z 3 pacjentów (33,3%) był leczony kortykosteroidami w dużej dawce. Do zakończenia okresu zbierania danych niewydolność nadnerczy nie ustąpiła u żadnego pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym wystąpiło u 3 (0,4%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 2 (0,2%) pacjentów było stopnia 3. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Jeden (0,1%) z 816 pacjentów przerwał leczenie cemiplimabem z powodu zapalenia przysadki mózgowej. Wśród 3 pacjentów z zapaleniem przysadki mózgowej mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 4,6 miesiąca (zakres: od 2,6 miesiąca do 7,4 miesiąca), a mediana czasu trwania wynosiła 23 dni (zakres: od 9 dni do 1,5 miesiąca). Jeden z 3 pacjentów (33,3%) był leczony kortykosteroidami w dużej dawce. Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie przysadki mózgowej nie ustąpiło u żadnego pacjenta. Cukrzyca typu 1 bez alternatywnej etiologii wystąpiła u 1 (0,1%) z 816 pacjentów, przy czym u 1 (0,1%) pacjenta była stopnia 4. Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym wystąpiły u 13 (1,6%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 7 (0,9%) pacjentów były to skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia 3. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Immunologiczne skórne działania niepożądane prowadziły do trwałego odstawienia cemiplimabu u 1 (0,1%) z 816 pacjentów. Wśród 13 pacjentów z skórnymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 1,2 miesiąca (zakres: od 2 dni do 17,0 miesięcy), a mediana czasu ich trwania wynosiła 2,7 miesiąca (zakres: od 13 dni do 12,5 miesiąca). Ośmiu (61,5%) pacjentów z skórnymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 15 dni (zakres: od 4 dni do 2,6 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych działania skórne działania niepożądane ustąpiły u 9 (69,2%) z 13 pacjentów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym wystąpiło u 5 (0,6%) z 816 pacjentów otrzymujących cemiplimab, przy czym u 1 (0,1%) pacjenta było stopnia 5, a u 1 (0,1%) pacjenta było stopnia 3. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym prowadziło do trwałego odstawienia cemiplimabu u 1 (0,1%) z 816 pacjentów. Wśród 5 pacjentów z zapaleniem nerek o podłożu immunologicznym mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 1,8 miesiąca (zakres: od 14 dni do 5,6 miesiąca), a mediana czasu trwania zapalenia nerek wynosiła 26 dni (zakres: od 9 dni do 1,6 miesiąca). Czterech (80%) pacjentów z zapaleniem nerek o podłożu immunologicznym otrzymywało kortykosteroidy w dużej dawce przez czas, którego mediana wynosiła 16 dni (zakres: od 3 dni do 1,0 miesiąca). Do zakończenia okresu zbierania danych zapalenie nerek ustąpiło u 4 (80%) z 5 pacjentów. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Wymienione poniżej istotne klinicznie działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały z częstością poniżej 1% wśród 816 pacjentów leczonych cemiplimabem w monoterapii. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Zdarzenia te były stopnia 3 lub niższego, o ile nie podano inaczej: Zaburzenia układu nerwowego : zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych a (stopnia 4), paranowotworowe zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (stopnia 5), przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna, zapalenie mózgu b , miastenia, neuropatia obwodowa c Zaburzenia serca : zapalenie mięśnia sercowego d , zapalenie osierdzia e Zaburzenia układu immunologicznego : immunologiczna plamica małopłytkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej : bóle stawów, zapalenie stawów f , osłabienie mięśni, ból mięśni, zapalenie mięśni, polimialgia reumatyczna, zespół Sjögrena Zaburzenia oka : zapalenie rogówki Zaburzenia żołądka i jelit : zapalenie błony śluzowej jamy ustnej a. w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych b. w tym zapalenie mózgu i niezakaźne zapalenie mózgu c. w tym zapalenie nerwów i neuropatia obwodowa d. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane w tym autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie mięśnia sercowego e. w tym autoimmunologiczne zapalenie osierdzia i zapalenie osierdzia f. w tym zapalenie stawów i zapalenie wielostawowe Wymienione poniżej dodatkowe działania niepożądane o podłożu immunologicznym występowały w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu: zapalenie naczyń krwionośnych, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie ośrodkowego układu nerwowego, przy czym każde z nich występowało z rzadką częstością. Reakcje związane z wlewem dożylnym Reakcje związane z wlewem dożylnym występowały u 63 (7,7%) z 816 pacjentów leczonych cemiplimabem, w tym u 1 (0,1%) pacjenta były stopnia 3. Reakcja związana z wlewem dożylnym prowadziła do trwałego odstawienia cemiplimabu u 1 pacjenta (0,1%). Najczęstszymi objawami reakcji związanych z wlewem dożylnym były gorączka, nudności i wysypka. U wszystkich pacjentów reakcja związana z wlewem dożylnym całkowicie ustąpiła. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, cemiplimab może cechować się immunogennością. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych cemiplimabem, u 2,2% pacjentów w trakcie leczenia pojawiły się przeciwciała, w tym u około 0,4% odpowiedź w postaci wytwarzania przeciwciał utrzymywała się. Nie obserwowano wytwarzania przeciwciał neutralizujących. Nie uzyskano danych wskazujących na zmianę profilu farmakokinetycznego (PK) lub profilu bezpieczeństwa związaną z pojawieniem się przeciwciał przeciwko cemiplimabowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania powinno się poddać pacjenta ścisłej obserwacji pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i włączyć właściwe leczenie objawowe. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne. Kod ATC: L01XC33 Mechanizm działania Cemiplimab jest przeciwciałem monoklonalnym będącym w pełni ludzką immunoglobuliną klasy G4 (IgG4), wiążącym się z receptorem programowanej śmierci (PD-1) i blokującym jego oddziaływanie z ligandami PD-L1 i PD-L2. Połączenie PD-1 z jego ligandami PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji w komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworowych i (lub) w innych komórkach w mikrośrodowisku nowotworu, prowadzi do zahamowania funkcji limfocytów T, takich jak proliferacja, wydzielanie cytokin i działanie cytotoksyczne. Cemiplimab nasila odpowiedzi ze strony limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie wiązania się PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak kolczystokomórkowy (płaskonabłonkowy) skóry (CSCC) Skuteczność i bezpieczeństwo cemiplimabu u pacjentów z mCSCC (z przerzutami do węzłów chłonnych lub odległymi) lub laCSCC, którzy nie kwalifikowali się do radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii, były oceniane w jednym badaniu klinicznym R2810-ONC-1540 (badanie 1540). Badanie 1540 jest wieloośrodkowym badaniem fazy 2, prowadzonym metodą otwartej próby, do którego włączono 193 pacjentów z mCSCC lub laCSCC, przy czym mediana łącznego czasu obserwacji wynosiła 9,4 miesiąca. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 16,5 miesiąca w grupie pacjentów z mCSCC otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie (Q2W), 9,3 miesiąca w grupie pacjentów z laCSCC otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. (Q2W) i 8,1 miesiąca w grupie pacjentów z mCSCC otrzymujących dawkę 350 mg co 3 tygodnie (Q3W). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Z udziału w badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z następujących powodów: choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnego lekami immunosupresyjnymi w okresie ostatnich 5 lat; w wywiadzie przeszczep litego narządu; zapalenie płuc w wywiadzie w okresie ostatnich 5 lat; wcześniejsze leczenie anty PD-1/PD-L1 lub innymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego; czynne zakażenie wymagające leczenia, w tym stwierdzone zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; przewlekła białaczka limfocytowa (ang. CLL – chronic lymphocytic leukemia ); przerzuty do mózgu lub ocena stanu sprawności (ang. PS - performance score ) wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2. W badaniu 1540 pacjenci otrzymywali cemiplimab dożylnie ( i.v. ) do wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub ukończenia zaplanowanego leczenia (dawką 3 mg/kg mc. Q2W przez 96 tygodni lub 350 mg Q3W przez 54 tygodnie). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Jeżeli u pacjentów z miejscowo zaawansowanym nowotworem uzyskiwano wystarczającą odpowiedź na leczenie, zezwalano na wykonanie radykalnego zabiegu chirurgicznego. Oceny odpowiedzi ze strony nowotworu były wykonywane co 8 lub 9 tygodni (odpowiednio u pacjentów otrzymujących dawkę 3 mg/kg mc. Q2W lub 350 mg Q3W). Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności badania 1540 był potwierdzony wskaźnik odpowiedzi obiektywnych (ang. ORR – objective response rate ) oceniany w niezależnym centralnym przeglądzie (ang. ICR – independent central review ). U pacjentów z mCSCC bez widocznych na zewnątrz zmian docelowych ORR ustalano na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w leczeniu guzów litych RECIST 1.1 (ang. RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). U pacjentów z widocznymi na zewnątrz zmianami docelowymi (laCSCC i mCSCC) ORR ustalano na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego ocenę w ICR danych radiologicznych (RECIST 1.1) i cyfrowych zdjęć medycznych (kryteria WHO). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym były czas trwania odpowiedzi (ang. DOR – duration of response) wg ICR. Inne drugorzędowe punkty końcowe zawierały ORR i DOR wg oceny badacza (ang. IA – investigator assessment) , przeżycie bez progresji choroby (ang. PFS – progression free survival ) wg ICR i IA, przeżycie całkowite (ang. OS – overall survival ), wskaźnik odpowiedzi całkowitych (ang. CR – complete response rate ) wg ICR i zmiana wyników oceny punktów końcowych ocenianych przez pacjenta wg kwestionariusza jakości życia (EORTC QLQ-C30) Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (ang. EORTC - European Organisation for Research and Treatment of Cancer). Przedstawiono wyniki dotyczące 193 pacjentów uczestniczących w badaniu 1540. Wśród tych 193 pacjentów u 115 występował mCSCC i u 78 – laCSCC. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana ich wieku wynosiła 72 lata (zakres: od 38 do 96 lat): siedemdziesięciu ośmiu pacjentów (40,4%) było w wieku 75 lub więcej lat, 66 pacjentów (34,2%) było w wieku od 65 do mniej niż 75 lat, a 49 pacjentów (25,4%) było w wieku mniej niż 65 lat. Ogółem 161 pacjentów (83,4%) było płci męskiej, a 187 pacjentów (96,9%) było rasy białej; ich PS wg ECOG wynosiła 0 (44,6%) i 1 (55,4%). Co najmniej 33,7% pacjentów otrzymało 1 wcześniejszy kurs ogólnego leczenia przeciwnowotworowego, 90,2% pacjentów zostało wcześniej poddanych operacji związanej z nowotworem, a 67,9% pacjentów zostało wcześniej poddanych radioterapii. Wśród pacjentów z mCSCC u 76,5% występowały przerzuty odległe, a u 22,6% jedynie przerzuty do węzłów chłonnych. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 1540 przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności – badanie 1540 – przerzutowy CSCC w podziale na grupy dawkowania, miejscowo zaawansowany CSCC CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkty końcowe w zakresie skuteczności mCSCCcemiplimab:3 mg/kg mc. Q2W (grupa 1)(N = 59)ICR laCSCC cemiplimab:3 mg/kg mc. Q2W (grupa 2)(N = 78)ICR mCSCCcemiplimab: 350 mg Q3W(grupa 3)(N = 56) ICR Potwierdzony wskaźnikodpowiedzi obiektywnych (ORR)a ORR 49,2% 43,6% 41,1% 95% CI dla ORR (35,9, 62,5) (32,4, 55,3) (28,1, 55,0) Odpowiedź całkowita (ang. CR –complete response)b 16,9% 12,8% 5,4% Odpowiedź częściowa (ang. PR –partial response) 32,2% 30,8% 35,7% CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Stabilizacja choroby (ang. SD –stable disease) 15,3% 35,9% 14,3% Progresja choroby (ang. PD –progressive disease) 16,9% 11,5% 25,0% Czas trwania odpowiedzi (DOR) Medianac (miesiące) NR NR NR Zakres (miesiące) 2,8-21,6+ 1,9 – 24,2+ 2,1-11,1+ Pacjenci z DOR ≥6 miesięcy, % 93,1% 67,6% 65,2% Czas do odpowiedzi (TTR) Mediana (miesiące) zakres (min.:maks.) 1,9(1,7: 9,1) 1,9(1,8: 8,8) 2,1(2,0: 8,3) Przeżycie bez progresji choroby(PFS)a, c 6 miesięcy(95% CI) 65,8%(51,8, 76,7) 71,5%(58,9, 80,9) 59,3%(45,0, 71,0) 12 miesięcy(95% CI) 52,9%(39,0, 65,0) 58,1%(43,7, 70,0) 47,4%(29,6, 63,3) Przeżycie całkowite (OS)a, c, 12 miesięcy(95% CI) 81,3%(68,7, 89,2) 93,2%(84,4, 97,1) 76,1%(56,9, 87,6) CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Graniczną datą zbierania danych był 20 września 2018 r. w przypadku pacjentów z grup 1 i 3 oraz 10 października 2018 r. w przypadku pacjentów z grupy 2. CI: przedział ufności; ICR: niezależny przegląd centralny; NR: nie osiągnięto; +: oznacza utrzymywanie się podczas ostatniej oceny; Q2W: co 2 tygodnie; Q3W: co 3 tygodnie a. W grupach 1, 2 i 3 mediany czasu trwania obserwacji wynosiły odpowiednio 16,5, 9,3 i 8,1 miesiąca. b. Obejmuje to wyłącznie pacjentów z całkowitym wygojeniem wcześniejszych zmian skórnych; u pacjentów z laCSCC w badaniu 1540 było wymagane wykonanie biopsji w celu potwierdzenia odpowiedzi całkowitej (CR). c. Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera. Skuteczność i status PD-L1 Aktywność kliniczną obserwowano niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w obrębie guza. Związek pomiędzy statusem PD-L1 a skutecznością oceniano w analizie typu post-hoc u pacjentów z dostępnymi próbkami tkanek. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Ogólnie, w badaniach 1423 i 1540, wyniki badania immunohistochemicznego PD-L1 były dostępne dla 75 pacjentów z zaawansowanym rakiem kolczystokomórkowym (płaskonabłonkowym) skóry (CSCC). Wśród 22 pacjentów z zaawansowanym CSCC z PD-L1 <1%, wskaźnik ORR wg ICR wynosił 40,9% (9/22). Wśród 53 pacjentów z zaawansowanym CSCC z PD-L1 ≥ 1%, wskaźnik ORR wynosił 54,7% (29/53). Wśród 21 pacjentów z przerzutowym CSCC, wskaźnik ORR wynosił 60% (3/5) u pacjentów z PD-L1 <1% i 56,3% (9/16) w przypadku pacjentów z PD-L1 ≥ 1%. Wśród 54 pacjentów z miejscowo zaawansowanym CSCC, wskaźnik ORR wynosił 35,3% (6/17) u pacjentów z PD-L1 <1% i 54,1% (20/37) wśród pacjentów z PD-L1 ≥ 1%. BCC Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu u pacjentów z laBCC lub mBCC, w przypadku których nastąpiła progresja choroby w trakcie terapii HHI, którzy wykazali nietolerancję na wcześniejszą terapię HHI lub nie wykazywali lepszego SD niż 9 miesięcy w trakcie terapii HHI (z wyłączeniem przerw w leczeniu) oceniano w Badaniu 1620, nierandomizowanym wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia układowego lekami immunosupresyjnymi w ciągu 5 lat; transplantacją narządu w wywiadzie; wcześniej leczonych z wykorzystaniem terapii anty-PD-1/PD-L1 oraz innej terapii inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych; z zakażeniem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C; lub wynikiem ECOG (PS) ≥ 2. Pacjenci otrzymywali cemiplimab dożylnie w dawce 350 mg co 3 tygodnie przez 5 cykli w okresie 9 tygodni, po których nastąpiły 4 cykle po 12 tygodni do maksymalnie 93 tygodni leczenia. Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub ukończenia planowanego leczenia. Oceny nowotworu wykonywano co 9 tygodni w trakcie cykli od 1. do 5. oraz co 12 tygodni w trakcie cykli od 6. do 9. Pierwszorzędowe punkty końcowe w zakresie skuteczności to potwierdzone wskaźniki ORR oraz DOR według oceny ICR. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowe wyniki dotyczące skuteczności obejmowały wskaźniki ORR oraz DOR według IA, wskaźniki PSF, OS, CR według ICR oraz czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie. U pacjentów z mCSCC bez widocznych na zewnątrz zmian docelowych ORR ustalano na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w leczeniu nowotworów litych RECIST 1.1 (ang. RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ). U pacjentów z widocznymi na zewnątrz zmianami docelowymi (laBCC i mBCC) ORR ustalano na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego ocenę według ICR danych radiologicznych (RECIST 1.1) oraz cyfrowych zdjęć medycznych (kryteria WHO). Ogółem 119 pacjentów z zaawansowanym BCC włączono do analizy skuteczności Badania 1620, w tym 84 pacjentów z laBCC oraz 35 pacjentów z mBCC. W grupie pacjentów z laBCC mediana wieku wynosiła 70,0 lat (zakres: od 42 do 89 lat): 31 (37%) pacjentów było w wieku poniżej 65 lat, a 53 (63%) miało 65 lat i więcej. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Ogółem 56 (67%) pacjentów stanowili mężczyźni, a 57 (68%) było rasy białej; PS wg ECOG wynosił 0 (61%) oraz 1 (39%). Osiemdziesiąt trzy procent (83%) pacjentów przeszło przynajmniej 1 wcześniejszy zabieg chirurgiczny w związku z nowotworem, a 35% pacjentów przeszło więcej niż 3 wcześniejsze zabiegi chirurgiczne w związku z nowotworem (mediana: 3,0 zabiegi, zakres: od 1 do 43); 50% pacjentów było poddawanych przynamniej 1 wcześniejszej radioterapii (RT) przeciwnowotworowej (mediana: 1,0 RT, zakres: od 1 do 6). W grupie pacjentów z mBCC mediana wieku wynosiła 65,0 lat (zakres: od 38 do 90 lat): 17 (49%) pacjentów było w wieku poniżej 65 lat, a 18 (51%) miało 65 lat i więcej. Ogółem 25 (71%) pacjentów stanowili mężczyźni, a 28 (80%) było rasy białej; PS wg ECOG wynosił 0 (57%) oraz 1 (43%). Osiemdziesiąt procent (80%) pacjentów przeszło przynajmniej 1 wcześniejszy zabieg chirurgiczny w związku z nowotworem, a 37% pacjentów przeszło więcej niż 3 wcześniejsze zabiegi chirurgiczne w związku z nowotworem (mediana: 3,0 zabiegi, zakres: od 1 do 7); 63% pacjentów było poddawanych przynamniej 1 wcześniejszej radioterapii (RT) przeciwnowotworowej (mediana: 1,0 RT, zakres: od 1 do 4). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Wszystkich 119 pacjentów było poddawanych wcześniejszemu leczeniu HHI, a 11% (13/119) pacjentów było wcześniej leczonych wismodegibem oraz sonidegibem (jako oddzielnymi liniami terapeutycznymi). Spośród 84 pacjentów z laBCC, 71% (60/84) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na progresję choroby, 38% (32/84) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na jej nietolerancję, a 2% (2/84) – wyłącznie ze względu na brak odpowiedzi na leczenie. Spośród 35 pacjentów, z mBCC 77% (27/35) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na progresję choroby, 31% (11/35) pacjentów przerwało terapię HHI ze względu na jej nietolerancję, a 9% (3/35) – wyłącznie ze względu na brak odpowiedzi na leczenie. Badacze mogli wybrać więcej niż jedną przyczynę wcześniejszego przerwania terapii HHI dla danego pacjenta. Wyniki w zakresie skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyniki w zakresie skuteczności dla Badania 1620 CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkty końcowe w zakresie skuteczności laBCCcemiplimab 350 mg Q3W mBCCcemiplimab 350 mg Q3W N=84 N=35 ICR IA Najlepsza odpowiedź ogólna na leczenie (BOR)a, b, c Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR: CR+ PR) (95% CI) 27 (32,1%)(22,4; 43,2) 10 (28,6%)(14,6; 46,3) Odsetek odpowiedzi całkowitej (CR)d(95 % CI) 6 (7,1%)(2,7; 14,9) 1 (2,9%)(0,1; 14,9) Odsetek odpowiedzi częściowej (PR) 21 (25,0%) 9 (25,7%) Odsetek progresji choroby (PD) 9 (10,7%) 9 (25,7%) Czas trwania odpowiedzi (DOR) N=27 osób N=10 osób Medianae (miesiące) (95% CI) NR (15,5; NE) NR (4,3, NE) Zakres (obserwowany) (miesiące) 1,9 – 25,8+ 4,3 – 25,1+ Pacjenci z DOR ≥ 6 miesięcy, %e(95% CI) 91,7%(70,6; 97,8) 90,0%(47,3; 98,5) Czas do odpowiedzi (TTR) N=27 osób N=10 osób Mediana (miesiące) (zakres) 4,3(2,1 – 21,4) 4,1(2,1 – 8,2) CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne CI: przedział ufności; +: oznacza utrzymywanie się podczas ostatniej oceny; Q3W: co 3 tygodnie; ICR: niezależny przegląd centralny (ang. Independent Central Review ); IA: w ocenie badacza (ang. Investigator Assessed ); NR: nie osiągnięto (ang. not reached ); NE: brak oceny (ang. not evaluable ) a. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła: laBCC – 15,9 miesiąca, mBCC – 8,5 miesiąca. b. Obejmuje 2 pacjentów z laBCC, którzy spełnili kryteria włączenia wyłącznie na podstawie „Nie lepsza niż stabilna choroba (SD) po 9 miesiącach terapii HHI”. Wyniki BOR (ang. Best overall response ) według ICR to SD dla 1 pacjenta oraz NE dla 1 pacjenta. c. Obejmuje 3 pacjentów z mBCC, którzy spełnili kryteria włączenia wyłącznie na podstawie „Nie lepsza niż stabilna choroba (SD) po 9 miesiącach terapii HHI”. Wyniki BOR według IA to PR dla 1 pacjenta oraz PD dla 2 pacjentów. d. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym BCC w Badaniu 1620 wymagali biopsji w celu potwierdzenia całkowitej odpowiedzi. e. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera. Skuteczność i status PD-L1 Aktywność kliniczną obserwowano niezależnie od statusu ekspresji PD-L1 w obrębie guza. NSCLC Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania cemiplimabu porównywano ze stosowaniem podwójnej chemioterapii opartej na platynie u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NSCLC, którzy nie kwalifikowali się do otrzymywania radykalnej chemioradioterapii lub u pacjentów z przerzutowym NSCLC, u których ekspresja PD-L1 w obrębie nowotworu wynosiła ≥ 50% z wykorzystaniem oznaczenia PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, oceniano w Badaniu 1624, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. Ogółem do badania włączono 710 pacjentów. Z badania wykluczono pacjentów z EGFR, aberracją genomiczną guza ALK lub ROS1, wynikiem ECOG (PS) ≥ 2, schorzeniami, które wymagały podawania układowych leków immunosupresyjnych, niekontrolowanym zakażeniem z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (WZW B) lub C (WZW C) lub z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie, którzy nigdy nie palili tytoniu lub którzy mieli chorobę autoimmunologiczną wymagającą podawania terapii układowej w ciągu 2 lat leczenia. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie przerzutów do mózgu było dozwolone, a pacjentów można było włączyć do badania, jeśli byli odpowiednio leczeni lub w zakresie neurologicznym powrócili do punktu wyjściowego przez przynajmniej 2 tygodnie przed randomizacją. Nie było wymagane radiologiczne potwierdzenie stabilności lub uzyskanie odpowiedzi na leczenie. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie badania histologicznego (rak niekolczystokomórkowy w porównaniu z kolczystokomórkowym (płaskonabłonkowym)) oraz regionu geograficznego (Europa, Azja lub reszta świata). Pacjentów zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej cemiplimab dożylnie ( i.v. ) w dawce 350 mg co 3 tygodnie przez maksymalnie 108 tygodni lub według wyboru badacza do grupy otrzymującej następujące schematy podwójnej chemioterapii opartej na platynie przez 4 do 6 cykli: paklitaksel + cisplatyna lub karboplatyna; gemcytabina + cisplatyna lub karboplatyna lub pemetreksed + cisplatyna lub karboplatyna, po których następowało opcjonalne leczenie podtrzymujące pemetreksedem (tego schematu nie zalecano w przypadku pacjentów z kolczystokomórkowym (płaskonabłonkowym) NSCLC). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie cemiplimabem kontynuowano aż do wystąpienia progresji choroby zgodnie z RECIST 1.1 (ang. RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ), nieakceptowalnej toksyczności lub do maksymalnie 108 tygodni. Pacjenci, u których w niezależnym centralnym przeglądzie (ang. ICR – independent central review ) oraz zgodnie z RECIST 1.1 stwierdzono progresję choroby w trakcie terapii cemiplimabem, mogli kontynuować leczenie cemiplimabem przez dodatkowe 4 cykle chemioterapii ustalonej na podstawie histologii aż do czasu zaobserwowania dalszej progresji. Pacjenci, u których w niezależnym centralnym przeglądzie oraz zgodnie z RECIST 1.1 stwierdzono progresję choroby w trakcie terapii cemiplimabem, mogli kontynuować leczenie cemiplimabem do czasu wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do maksymalnie 108 tygodni. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Spośród 203 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania chemioterapii, u których progresję choroby stwierdzono w niezależnym centralnym przeglądzie oraz zgodnie z RECIST 1.1, 150 (73,9%) pacjentów zmieniło leczenie na cemiplimab. Ocenę stanu guza wykonywano co 9 tygodni. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w zakresie skuteczności były przeżycie całkowite (ang. OS – overall survival ) oraz przeżycie bez progresji choroby (ang. PFS – progression free survival ) wg zaślepionej ICR z użyciem RECIST 1.1. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był wskaźnik odpowiedzi obiektywnych (ang. ORR – objective response rate ). Wśród 710 pacjentów charakterystyka w punkcie wyjściowym była następująca: mediana wieku wynosiła 63 lata (45% było w wieku 65 lat i starszych), 85% stanowili mężczyźni, 86% było rasy białej, wynik w skali ECOG 0 oraz 1 u odpowiednio 27% i 73%, a 12% pacjentów miało przerzuty do mózgu w wywiadzie. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Charakterystyka choroby: miejscowo zaawansowana (16%), z przerzutami (84%), rak kolczystokomórkowy (płaskonabłonkowy) (44%) i niekolczystokomórkowy (56%). Badanie wykazało istotną klinicznie poprawę OS w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej cemiplimab w porównaniu grupą otrzymującą chemioterapię. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 5 oraz na rycinach 1 i 2. Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności z badania 1624 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkty końcowe w zakresie skutecznościa Cemiplimab350 mg co 3 tygodnieN=356 ChemioterapiaN=354 Przeżycie całkowite (OS) Liczba zgonów (%) 108 (30,3) 141 (39,8) Mediana w miesiącach (95% CI)b 22,1 (17,7; NE) 14,3 (11,7; 19,2) Współczynnik hazardu (95% CI)c 0,68 (0,53; 0,87) Wartość pc 0,0022 Odsetek OS po 12 miesiącach (95% CI)b 70% (64, 75) 56% (49, 62) Przeżycie bez progresji choroby (PFS) Liczba zdarzeń (%) 201 (56,5) 262 (74.0) Mediana w miesiącach (95% CI)b 6,2 (4,5; 8,3) 5,6 (4,5; 6,1) Współczynnik hazardu (95% CI)c 0,59 (0,49; 0,72) Odsetek PFS po 12 miesiącach (95% CI)b 38% (32,44) 7% (4,11) Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%)e ORR (95% CI) 36,5 (31,5; 41,8) 20,6 (16,5; 25,2) Odsetek odpowiedzi całkowitej (CR) 3,1 0,8 Odsetek odpowiedzi częściowej (PR) 33,4 19,8 Czas trwania odpowiedzi N=130 osób N=73 osób Mediana (miesiące)b 21,0 6,0 Zakres (miesiące) (1,9 +, ;23,3+) 6,0 (1,3+; 16,5+) Pacjenci z obserwowanym DOR≥ 6 miesięcy, %, % 69% 41% CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne +: oznacza utrzymywanie się podczas ostatniej oceny a. Mediana czasu trwania obserwacji: cemiplimab: 13,1 miesiąca; chemioterapia 13,1 miesiąca b. Na podstawie wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera c. Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu d. Na podstawie dwustronnej wartości p e. Na podstawie dokładnego przedziału ufności Cloppera-Pearsona Chemioterapia Liczba uczestników w grupie ryzyka Cemiplimab Chemioterapia Miesiąc CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS Chemioterapia Liczba uczestników w grupie ryzyka Cemiplimab Chemioterapia Miesiąc CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 816 pacjentów leczonych cemiplimabem w badaniach klinicznych 45,8% (374/816) było w wieku poniżej 65 lat, 31,9% (260/816) było w wieku od 65 do mniej niż 75 lat, a 22,3% (182/816) – w wieku 75 lub więcej lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących skuteczności pomiędzy starszymi a młodszymi pacjentami. Istniała tendencja polegająca na wyższej częstości występowania ciężkich działań niepożądanych oraz przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku 65 lat i młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań cemiplimabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wszystkich rozpatrywanych stanów chorobowych, w tym z kategorii nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów układu krwiotwórczego i tkanki limfoidalnej (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakodynamiczne Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane dotyczące stężenia cemiplimabu uzyskane w grupie 1062 pacjentów z różnymi guzami litymi, którzy otrzymywali cemiplimab zostały połączone w analizie farmakokinetycznej populacji. W przypadku podawania dawki 350 mg Q3W średnie stężenie cemiplimabu w stanie stacjonarnym mieściło się w zakresie od C min 61 mg/l do stężenia pod koniec infuzji (C max ) 171 mg/l. Ekspozycję w stanie stacjonarnym osiąga się po około 4 miesiącach leczenia. U pacjentów z CSCC ekspozycja na cemiplimab w stanie stacjonarnym przy 350 mg Q3W (N = 53) i przy 3 mg/kg mc. Q2W (N = 135) ma zbliżone wartości. Wchłanianie Cemiplimab jest podawany drogą dożylną, stąd wykazuje całkowitą biodostępność. Dystrybucja Cemiplimab ulega dystrybucji przede wszystkim w układzie naczyniowym, przy czym jego objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynosi 5,3 litra. Mediana T max występuje na koniec 30- minutowej infuzji. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących metabolizmu, ponieważ cemiplimab jest białkiem. Cemiplimab powinien ulegać rozkładowi na niewielkie peptydy i poszczególne aminokwasy. Eliminacja Klirens cemiplimabu ma charakter liniowy, jeśli lek jest podawany w dawkach od 1 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie. Klirens cemiplimabu po pierwszej dawce wynosi około 0,29 l/dobę. Wydaje się, że klirens całkowity zmniejsza się z czasem o około 29%, co prowadzi do klirensu w stanie stacjonarnym (CLss) wynoszącego 0,20 l/dobę; zmniejszenia CL nie uważa się za istotne klinicznie. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym pomiędzy podaniem kolejnych dawek wynosi 20,3 dnia. Liniowość/nieliniowość W przypadku stosowania schematów dawkowania od 1 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie parametry farmakokinetyczne cemiplimabu były liniowe i proporcjonalne do dawki, co wskazuje na wysycenie układowego szlaku zależnego od punktu uchwytu leku podczas odstępu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakokinetyczne Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wskazuje na to, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na cemiplimab: wiek, płeć, masa ciała, rasa, rodzaj nowotworu, stężenie albumin, zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na cemiplimab oceniano metodą analizy farmakokinetycznej populacji u pacjentów z łagodnymi (CLcr od 60 do 89 ml/min; n=396), umiarkowanymi (CLcr od 30 do 59 ml/min; n=166) lub ciężkimi (CLcr od 15 do 29 ml/min; n=7) zaburzeniami czynności nerek. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic ekspozycji na cemiplimab pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano stosowania cemiplimabu u pacjentów z CLcr <21 ml/min (patrz punkt 4.2). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na cemiplimab oceniano w analizie farmakokinetycznej populacji u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n=22) [stężenie bilirubiny całkowitej (ang. TB – total bilirubin ) przewyższające od 1,0 do 1,5 razy wartość górnej granicy normy (GGN) i dowolna wartość aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)] oraz u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (n=3) (bilirubina całkowita >1,5 krotności GGN do 3,0 krotności GGN) oraz dowolną wartością AST; nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic ekspozycji na cemiplimab w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania cemiplimabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby można było opracować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 4.2). CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze lub genotoksyczne cemiplimabu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach nad wpływem cemiplimabu na reprodukcję (patrz punkt 4.6). Jak podaje się w piśmiennictwie, szlak sygnalizacyjny PD-1/PD-L1 odgrywa rolę w podtrzymywaniu ciąży poprzez utrzymanie tolerancji immunologicznej. W badaniach wykazano, że blokada receptora PD-1 prowadzi do przedwczesnego przerwania ciąży. W badaniach na myszach i małpach wykazano zwiększenie częstości występowania poronień samoistnych i (lub) resorpcji ciąży u zwierząt z ograniczoną ekspresją PD-L1 (knock-out lub obecność przeciwciał monoklonalnych anty-PD- 1/PD-L1). U tych gatunków zwierząt oddziaływania pomiędzy matką a płodem są podobne do występujących u człowieka. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny monochlorowodorek jednowodny Sacharoza L-prolina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po otwarciu Produkt leczniczy należy rozcieńczyć i podać we wlewie natychmiast po otwarciu opakowania (instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6). Po przygotowaniu infuzji Rozcieńczony roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli rozcieńczony roztwór nie został podany natychmiast po przygotowaniu, może być tymczasowo przechowywany albo  w temperaturze pokojowej do 25°C nie dłużej niż przez 8 godzin od momentu przygotowania infuzji do końca infuzji. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dane farmaceutyczne albo  w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C nie dłużej niż przez 24 godziny od momentu przygotowania infuzji do końca infuzji . Nie zamrażać. Rozcieńczony roztwór należy doprowadzić przed podaniem do temperatury pokojowej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu , patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy LIBTAYO jest dostarczany w przezroczystej fiolce ze szkła typu 1, o pojemności 10 ml, z szarym korkiem chlorobutylowym z powłoką z tworzywa FluroTec i kapslem z krążkiem typu flip-off. Każde pudełko tekturowe zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie i podawanie  Produkt leczniczy należy przed podaniem sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych lub zmian barwy. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dane farmaceutyczne Produkt leczniczy LIBTAYO ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego roztworu, bezbarwnego do bladożółtego, który może zawierać śladowe ilości przezroczystych lub białych cząstek.  Należy wyrzucić fiolkę w przypadku zmętnienia lub zmiany barwy roztworu bądź też obecności w nim widocznych obcych cząstek stałych, innych niż kilka przezroczystych lub białych cząstek.  Nie wstrząsać fiolki.  Pobrać z fiolki 7 ml (350 mg) produktu leczniczego LIBTAYO i przenieść pobrany płyn do worka do infuzji dożylnych, zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Zmieszać rozcieńczony roztwór poprzez delikatne obracanie workiem. Nie wstrząsać roztworu. Ostateczne stężenie rozcieńczonego roztworu powinno mieścić się w zakresie od 1 mg/ml do 20 mg/ml. CHPL leku Libtayo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 350 mg Dane farmaceutyczne  Produkt leczniczy LIBTAYO jest podawany we wlewie dożylnym przez 30 minut za pomocą zestawu do infuzji dożylnych, zawierającego jałowy, niepirogenny, znajdujący się w linii dożylnej lub przyłączony filtr o małej zdolności wiązania białka (o wielkości porów od 0,2 mikrona do 5 mikronów).  Nie należy podawać równocześnie innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw infuzyjny. Produkt leczniczy LIBTAYO jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zobacz również: Dawkowanie leku Talimogen laherparepwek to innowacyjna substancja stosowana w leczeniu określonych postaci czerniaka u dorosłych. Terapia polega na bezpośrednim wstrzykiwaniu leku do zmian skórnych lub podskórnych. Schemat dawkowania jest ściśle określony i wymaga dostosowania do indywidualnych potrzeb pacjenta, a cały proces prowadzony jest pod okiem doświadczonego lekarza. Dowiedz się, jak wygląda dawkowanie talimogenu laherparepwek i na co zwrócić uwagę podczas leczenia. Działania niepożądane i skutki uboczne Talimogen laherparepwek to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu niektórych nowotworów, która działa poprzez stymulację układu odpornościowego. Choć u większości pacjentów działania niepożądane są łagodne lub umiarkowane, istnieje możliwość wystąpienia różnych objawów – od tych typowych dla przeziębienia, po bardziej poważne reakcje, które wymagają szczególnej uwagi. Poznaj pełen zakres możliwych działań niepożądanych, aby być dobrze przygotowanym na ewentualne skutki terapii. Mechanizm działania Talimogen laherparepwek to innowacyjna substancja stosowana w leczeniu czerniaka, oparta na zmodyfikowanym wirusie opryszczki. Jej działanie polega na niszczeniu komórek nowotworowych oraz pobudzaniu układu odpornościowego do walki z rakiem. Poznaj, jak działa ten wyjątkowy lek, jak jest wchłaniany i wydalany z organizmu oraz jakie wyniki przyniosły badania przedkliniczne. Porównanie substancji czynnych Nowotwory skóry to poważne wyzwanie, dlatego stale poszukuje się nowych metod leczenia. Talimogen laherparepwek, imikwimod i cemiplimab to innowacyjne substancje czynne, które zrewolucjonizowały podejście do terapii wybranych nowotworów skóry. Każda z nich działa w odmienny sposób, ma inne wskazania oraz wymagania dotyczące stosowania, a także różni się bezpieczeństwem u określonych grup pacjentów. Poznaj, czym się różnią i co je łączy. Profil bezpieczeństwa Talimogen laherparepwek to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu określonych postaci czerniaka. Jako zmodyfikowany wirus opryszczki, działa bezpośrednio na zmiany nowotworowe, aktywując układ odpornościowy. Stosowanie tej terapii wymaga jednak przestrzegania szczególnych zasad bezpieczeństwa – zarówno przez pacjentów, jak i ich opiekunów. Poznaj, jak wygląda profil bezpieczeństwa talimogenu laherparepwek w różnych grupach pacjentów oraz na co zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia. Przeciwwskazania Talimogen laherparepwek to innowacyjna substancja wykorzystywana w leczeniu określonych postaci czerniaka. Dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania, wspiera układ odpornościowy w walce z komórkami nowotworowymi. Jednak nie każdy pacjent może z niej skorzystać – w niektórych przypadkach jej stosowanie jest całkowicie zabronione, a w innych wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania oraz sytuacje, w których leczenie talimogenem laherparepwek wymaga indywidualnej oceny. Stosowanie u dzieci Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej uwagi, ponieważ ich organizmy różnią się od dorosłych pod względem działania i bezpieczeństwa leków. Talimogen laherparepwek to innowacyjna substancja wykorzystywana w leczeniu określonych nowotworów, jednak jej zastosowanie u pacjentów pediatrycznych nie jest obecnie zalecane. Dowiedz się, dlaczego talimogen laherparepwek nie jest stosowany u dzieci oraz jakie są związane z tym ograniczenia i środki ostrożności. Stosowanie u kierowców Talimogen laherparepwek to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu nowotworów, która działa poprzez modyfikowany wirus opryszczki pospolitej typu 1. Chociaż jej głównym zadaniem jest wspieranie organizmu w walce z nowotworem, u niektórych pacjentów może wywoływać działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy uczucie dezorientacji. Warto wiedzieć, jak może to wpływać na codzienne czynności wymagające skupienia, takie jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn. Stosowanie w ciąży Stosowanie leków w czasie ciąży i podczas karmienia piersią wymaga wyjątkowej ostrożności, zwłaszcza jeśli chodzi o nowoczesne terapie przeciwnowotworowe, takie jak talimogen laherparepwek. Ta substancja czynna, będąca modyfikowanym wirusem, działa w organizmie na poziomie komórkowym. Z poniższego opisu dowiesz się, jakie są zalecenia dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią, jakie ryzyka mogą się z tym wiązać oraz jakie są aktualne wytyczne wynikające z badań klinicznych i obserwacji. Wskazania - na co działa? Talimogen laherparepwek to innowacyjna substancja wykorzystywana w leczeniu określonych postaci zaawansowanego czerniaka, czyli nowotworu skóry. Jego działanie opiera się na wykorzystaniu zmodyfikowanego wirusa, który selektywnie niszczy komórki nowotworowe i pobudza układ odpornościowy do walki z chorobą. Terapia ta otwiera nowe możliwości dla pacjentów, u których inne metody leczenia nie są możliwe lub nie przyniosły oczekiwanych efektów. Rzedawkowanie substancji Talimogen laherparepwek to specjalnie zmodyfikowany wirus stosowany w leczeniu niektórych nowotworów skóry. Zastosowanie tej substancji odbywa się w określonych dawkach i pod ścisłą kontrolą medyczną. Przedawkowanie tego preparatu jest niezwykle rzadkie, a dotychczas nie zaobserwowano poważnych skutków ubocznych nawet przy podaniu wysokich dawek. W przypadku podejrzenia przyjęcia zbyt dużej ilości leku, lekarze zalecają określone działania, które pomagają zminimalizować ewentualne ryzyko dla zdrowia. REKLAMA Produkty Brak produktów z tym składnikiem. Poradniki Brak poradników omawiających ten składnik. Porady Brak porad związanych z tym składnikiem. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję