Spesolimab – stosowanie u dzieci

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spevigo 450 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 450 mg spesolimabu w 7,5 ml. Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 60 mg spesolimabu. Po rozcieńczeniu każdy ml roztworu zawiera 9 mg spesolimabu (patrz punkt 6.6). Spesolimab jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko brązowawo-żółtego roztwór.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spevigo jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu zaostrzeń uogólnionej łuszczycy krostkowej (ang. Generalised Pustular Psoriasis , GPP) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami zapalnymi skóry. Leczenie można rozpocząć w postaci wstrzyknięcia podskórnego za pomocą ampułko-strzykawki w celu zapobiegania zaostrzeniom GPP (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Spevigo 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce) lub za pomocą dawki dożylnej spesolimabu w celu leczenia zaostrzenia GPP. Dawkowanie Zalecana dawka w leczeniu zaostrzenia GPP u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg to pojedyncza dawka 900 mg (dwie fiolki po 450 mg) podawana w infuzji dożylnej. W przypadku utrzymywania się objawów zaostrzenia można podać dodatkową dawkę 900 mg 1 tydzień po podaniu dawki początkowej. Produktu leczniczego Spevigo nie badano u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Dawkowanie

Na podstawie modelowania farmakokinetycznego i symulacji farmakokinetycznej zalecana dawka dla młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg to pojedyncza dawka 450 mg (jedna fiolka 450 mg) podawana w infuzji dożylnej (patrz punkt 5.2). W przypadku utrzymywania się objawów zaostrzenia można podać dodatkową dawkę 450 mg (jedną fiolkę 450 mg) 1 tydzień po podaniu dawki początkowej. Dane kliniczne dotyczące leczenia kolejnych zaostrzeń są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków stosowanych w leczeniu GPP ze spesolimabem są ograniczone. Spesolimabu nie należy stosować w celu leczenia zaostrzenia w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu GPP, np. ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, (patrz punkty 4.4 i 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie badano formalnie stosowania spesolimabu w tych grupach pacjentów. Na ogół nie oczekuje się, aby te schorzenia miały jakikolwiek klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę przeciwciał monoklonalnych, i nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności spesolimabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. Po rozcieńczeniu roztworem 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań produkt leczniczy podaje się w ciągłej infuzji dożylnej przez dostęp żylny posiadający jałowy, apirogenny filtr wiążący niskocząsteczkowe białka (wielkość porów 0,2 mikrometra) przez 90 minut. Nie należy podawać jednocześnie żadnej innej infuzji przez ten sam dostęp żylny.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Dawkowanie

W przypadku spowolnienia szybkości infuzji lub jej tymczasowego zatrzymania całkowity czas infuzji (w tym czas zatrzymania) nie powinien przekraczać 180 minut (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Klinicznie istotne czynne zakażenia (np. czynna gruźlica, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Spesolimab może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub nawracającym zakażeniem w wywiadzie należy rozważyć potencjalne ryzyko i spodziewane korzyści kliniczne z leczenia, zanim zaleci się im spesolimab. Nie należy rozpoczynać leczenia spesolimabem u pacjentów z jakimkolwiek istotnym klinicznie czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia lub do czasu wdrożenia odpowiedniego leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych istotnego klinicznie zakażenia po otrzymaniu spesolimabu.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie w celu wykrycia gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem pacjentów należy ocenić w kierunku zakażenia gruźlicą. Spesolimab jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem należy rozważyć zastosowanie terapii przeciwgruźliczej u pacjentów z utajoną gruźlicą, gruźlicą w wywiadzie lub możliwym wcześniejszym narażeniem na kontakt z chorymi na czynną gruźlicę, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego leczenia. Po otrzymaniu spesolimabu pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnej gruźlicy. Nadwrażliwość i reakcje związane z infuzją W przypadku podawania przeciwciał monoklonalnych, takich jak spesolimab, mogą wystąpić nadwrażliwość i reakcje związane z infuzją.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadwrażliwość może obejmować reakcje typu natychmiastowego, takie jak anafilaksja, oraz reakcje opóźnione, takie jak reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms , DRESS). W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów anafilaksji lub innej ciężkiej nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie spesolimabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.3). W przypadku wystąpienia u pacjenta nadwrażliwości o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu podczas infuzji dożylnej lub innych reakcji związanych z infuzją leczenie należy przerwać i rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia (np. ogólnoustrojowe leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy). Po ustąpieniu reakcji podawanie infuzji można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością, stopniowo ją zwiększając, w celu zakończenia infuzji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z zaostrzeniem GPP bezpośrednio zagrażającym życiu Brak doświadczenia ze stosowaniem spesolimabu u pacjentów z zaostrzeniem GPP bezpośrednio zagrażającym życiu lub zaostrzeniem wymagającym intensywnej opieki medycznej. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu GPP Nie przeprowadzono systematycznej oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności spesolimabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym lekami biologicznymi (patrz punkt 4.5). W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia zaostrzeń GPP w przypadku większości innych leków (leków biologicznych, innych ogólnoustrojowych leków immunomodulujących) obowiązywał okres wypłukiwania, z kolei niektóre leki odstawiano przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem bez zachowania wymaganego okresu wypłukiwania (metotreksat, cyklosporyna, retinoidy, leki o działaniu miejscowym) (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i spesolimabu.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas rozpoczynania leczenia spesolimabem należy odstawić inne leki stosowane w leczeniu GPP. Nie należy stosować jednocześnie innych leków (np. ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych) w celu leczenia zaostrzenia. Powtórne leczenie Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w przypadku powtórnego leczenia spesolimabem kolejnego nowego zaostrzenia. W badaniu Effisayil 1 pięciu pacjentów otrzymało powtórne leczenie z powodu kolejnego nowego zaostrzenia i byli oni obserwowani przez co najmniej 8 tygodni. Szczepienia Nie wiadomo, czy spesolimab wpływa na skuteczność szczepionek. Brak danych dotyczących potencjalnego wtórnego przeniesienia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących spesolimab (patrz punkt 4.5). Odstęp czasu między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia spesolimabem powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać żywych szczepionek przez co najmniej 16 tygodni od zakończenia leczenia spesolimabem. Dodatkowe informacje dotyczące szczepień przed rozpoczęciem leczenia w celu zapobiegania zaostrzeniom GPP, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Spevigo 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Neuropatia obwodowa Zagrożenie wystąpieniem neuropatii obwodowej podczas stosowania spesolimabu jest nieznane. Przypadki neuropatii obwodowej zgłaszano w badaniach klinicznych spesolimabu. Lekarze powinni zwracać uwagę na potencjalne objawy wystąpienia neuropatii obwodowej. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. U pacjentów z GPP nie oczekuje się, aby spesolimab był czynnikiem wywołującym interakcje z udziałem CYP mediowane przez cytokiny. Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie ze spesolimabem (patrz punkt 4.4). Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania spesolimabu z lekami immunosupresyjnymi u pacjentów z GPP (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania spesolimabu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem zastępczego, swoistego dla myszy przeciwciała monoklonalnego anty-IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny ludzkie klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania spesolimabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania spesolimabu do mleka ludzkiego. U ludzi przenikanie przeciwciał IgG do mleka następuje w pierwszych kilku dniach po porodzie i niedługo po tym zmniejsza się do niskich stężeń. W rezultacie może dojść do przekazania noworodkowi przeciwciał IgG w mleku w pierwszych kilku dniach. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po tym czasie spesolimab może być stosowany podczas karmienia piersią, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Jeżeli jednak leczenie zostało przerwane przed ostatnim trymestrem ciąży, karmienie piersią można rozpocząć natychmiast po urodzeniu dziecka. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu spesolimabu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach z zastosowaniem zastępczego, swoistego dla myszy przeciwciała monoklonalnego anty- IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność w wyniku antagonizmu IL36R (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Spevigo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (17,1%), przy czym zakażenie dróg moczowych zgłoszono jako ciężkie u 1 pacjenta (2,9%) (patrz Opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i kategorii częstości zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażeniea)	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia	Bardzo częstob)
Zmęczenie	Często

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Działania niepożądane

a) Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami było zakażenie dróg moczowych (często) i zakażenie górnych dróg oddechowych (bardzo często) b) Nie zgłaszano w badaniu Effisayil 1 Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Podczas 1‑tygodniowego okresu z grupą kontrolną placebo w badaniu Effisayil 1 zakażenia zgłaszano u 17,1% pacjentów leczonych spesolimabem w porównaniu z 5,6% pacjentów leczonych placebo. W badaniu Effisayil 1 ciężkie zakażenie (zakażenie dróg moczowych) zgłoszono u 1 pacjenta (2,9%) w grupie spesolimabu i nie zgłoszono takich przypadków u żadnego pacjenta w grupie placebo. Podczas trwającego do 48 tygodni badania Effisayil 2 z grupą kontrolną placebo zakażenia zgłaszano u 33,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Spevigo i 33,3% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu Effisayil 2 ciężkie zakażenie zgłoszono u 3 pacjentów (3,2%) w grupie stosującej produkt leczniczy Spevigo i u żadnego pacjenta w grupie placebo.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Działania niepożądane

Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych spesolimabu miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego, bez wyraźnej tendencji w odniesieniu do czynnika chorobotwórczego lub rodzaju zakażenia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, obrzęk, ból, stwardnienie, ocieplenie, złuszczanie się skóry, grudki, świąd, wysypkę i pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące młodzieży są ograniczone. 8 pacjentów z populacji młodzieży z GPP, w wieku od 14 do 17 lat, włączono do badania Effisayil 2 (patrz punkt 5.1). Ogółem profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży leczonej spesolimabem (n = 6) był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania u dorosłych i nie zidentyfikowano żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka spesolimabu podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1 200 mg dożylnie lub podskórnie. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących dawkę pojedynczą lub dawki wielokrotne do 1 200 mg były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania spesolimabu. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC22 Mechanizm działania Spesolimab to humanizowane antagonistyczne przeciwciało monoklonalne immunoglobuliny G1 (IgG1) blokujące przekazywanie sygnału przez ludzki receptor interleukiny 36 (IL36R). Wiązanie spesolimabu z IL36R zapobiega następowej aktywacji IL36R przez jego ligandy (IL36 α, β i γ) oraz aktywacji szlaków prozapalnych na dalszym etapie sekwencji zdarzeń. Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu dożylnym spesolimabem u pacjentów z GPP obserwowano zmniejszenie stężenia białka C‑reaktywnego (CRP), IL6, cytokin mediowanych przez komórki T‑pomocnicze (Th1/Th17), markerów zapalenia mediowanego przez keratynocyty, mediatorów neutrofilów oraz cytokin prozapalnych w surowicy i skórze w tygodniu 1 w porównaniu z punktem początkowym i było to związane ze zmniejszeniem nasilenia objawów klinicznych.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia tych biomarkerów było bardziej wyraźne podczas ostatniego oznaczenia w tygodniu 8 w badaniu Effisayil 1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Effisayil 1 (1368‑0013) Przeprowadzono badanie z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną placebo (Effisayil 1) w celu oceny skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa spesolimabu u dorosłych pacjentów z zaostrzeniami uogólnionej łuszczycy krostkowej (ang. Generalised Pustular Psoriasis , GPP), rozpoznanej zgodnie z kryteriami Europejskiej Sieci Ekspertów ds. Rzadkich i Ciężkich Postaci Łuszczycy (ang. European Rare And Severe Psoriasis Expert Network , ERASPEN), niezależnie od statusu mutacji IL36RN. Pacjenci zostali zrandomizowani, jeśli występowało u nich zaostrzenie GPP o nasileniu umiarkowanym do silnego, zdefiniowane wynikiem całkowitej punktacji w łącznej ocenie lekarza dotyczącej nasilenia zmian skórnych w przebiegu uogólnionej łuszczycy krostkowej (ang.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment , GPPGA) (zakres od 0 [brak] do 4 [ciężkie]) równym co najmniej 3 (nasilenie umiarkowane), obecnością świeżych zmian krostkowych (wystąpienie nowych zmian krostkowych lub nasilenie istniejących już zmian krostkowych), wynikiem w podkategorii zmian krostkowych w GPPGA równym co najmniej 2 (nasilenie łagodne) oraz co najmniej 5% powierzchni ciała pokrytymi rumieniem oraz obecnością zmian krostkowych. U pacjentów wymagane było zaprzestanie terapii ogólnoustrojowej i miejscowej GPP przed randomizacją (patrz tabela 2). Pacjenci z zaostrzeniem GPP bezpośrednio zagrażającym życiu lub wymagającym intensywnej opieki medycznej byli wykluczeni z udziału w badaniu. Tabela 2: Minimalny czas od odstawienia niedozwolonych leków stosowanych w leczeniu GPP do randomizacji (badanie Effisayil 1)*

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas trwania okresu wypłukiwania	Leki lub klasa leków
2 miesiące	adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guselkumab, infliksymab, iksekizumab, natalizumab, ryzankizumab, rytuksymab, sekukinumab, tyldrakizumab, ustekinumab, wizylizumab, produkty eksperymentalne w leczeniu łuszczycy (inne niż leki biologiczne)
6 tygodni	etanercept
30 dni	ogólnoustrojowe leki immunomodulujące (np. kortykosteroidy**, cyklofosfamid), tofacytynib, apremilast; inne leki ogólnoustrojowe stosowane w leczeniu łuszczycy (np. fumarany), wszelkie wyroby lub produkty eksperymentalne (poza produktami stosowanymiw leczeniu łuszczycy); fotochemioterapia (np. PUVA); afereza adsorpcyjna granulocytów i monocytów
7 dni	anakinra

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie rozpoczynano leczenia 1 tydzień przed randomizacją: fototerapia (np. UVA, UVB), leki o działaniu miejscowym stosowane w leczeniu łuszczycy lub innych schorzeń skóry (np. kortykosteroidy stosowane miejscowo, analogi witaminy D o działaniu miejscowym, smoła, antralina, retinoidy o działaniu miejscowym); nie rozpoczynano leczenia 2 tygodnie przed randomizacją, nie zwiększano dawki w ciągu 2 tygodni przed randomizacją i nie przerywano leczenia przed otrzymaniem pierwszej dawki: metotreksat, cyklosporyna, retinoidy. ** Brak ograniczeń dotyczących wziewnych kortykosteroidów w leczeniu astmy lub kortykosteroidów w postaci kropli podawanych do oczu lub uszu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów z wynikiem w podkategorii zmian krostkowych w GPPGA równym 0 (oznaczającym brak widocznych zmian krostkowych) w tygodniu 1 po otrzymaniu leczenia.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów z wynikiem całkowitej punktacji w GPPGA równym 0 lub 1 (oznaczającym brak lub niemalże brak zmian skórnych) w tygodniu 1. W przypadku zastosowania terapii alternatywnej (leczenie według wyboru badacza w przypadku nasilenia choroby) i ratunkowej (pojedyncza dożylna dawka 900 mg spesolimabu) oraz braku danych jako wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA równy 0 i wynik całkowitej punktacji w GPPGA wynoszący 0/1 przyjęto brak odpowiedzi na leczenie. Zrandomizowano łącznie 53 pacjentów (2:1) do otrzymania pojedynczej dawki dożylnej 900 mg spesolimabu (n = 35) lub placebo (n = 18). Pacjenci, w obu ramionach leczenia, u których nadal występowały objawy zaostrzenia w tygodniu 1, kwalifikowali się do otrzymywania pojedynczej dożylnej dawki 900 mg spesolimabu metodą otwartej próby, w skutek czego 12 pacjentów (34%) w ramieniu leczenia spesolimabem otrzymało drugą dawkę spesolimabu i 15 pacjentów (83%) w ramieniu leczenia placebo otrzymało jedną dawkę spesolimabu w dniu 8.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo 6 pacjentów (4 w ramieniu leczenia spesolimabem; 2 w ramieniu leczenia placebo) otrzymało terapię zaostrzenia pojedynczą dawką dożylną 900 mg spesolimabu z powodu ponownego wystąpienia zaostrzenia po dniu 8. Populacja badania obejmowała 32% mężczyzn i 68% kobiet. Średni wiek wynosił 43 (zakres: 21 do 69) lata; 55% pacjentów miało pochodzenie kaukaskie, a 45% pochodzenie azjatyckie. Większość pacjentów włączonych do badania miało w podkategorii zmian krostkowych GPPGA równe 3 (43%) lub 4 (36%) oraz całkowity wynik w GPPGA równy 3 (81%) lub 4 (19%). 24,5% pacjentów było wcześniej leczonych terapią biologiczną z powodu GPP. Pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności W tygodniu 1 obserwowano statystycznie istotną różnicę w odsetku pacjentów uzyskujących wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA równy 0 (oznaczający brak widocznych zmian krostkowych) oraz całkowity wynik w GPPGA równy 0 lub 1 (brak lub niemalże brak zmian skórnych) w ramieniu leczenia spesolimabem w porównaniu z placebo (patrz tabela 3).

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wynik w podkategorii zmian krostkowych w GPPGA i całkowity wynik w GPPGA w tygodniu 1 (badanie Effisayil 1)

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Spesolimab 900 mg iv.
Liczba pacjentów poddanych analizie	18	35
Pacjenci, którzy uzyskali wynikw podkategorii zmian krostkowych w GPPGA równy 0, n (%)	1 (5,6)	19 (54,3)
Wartość p*	0,0004
Pacjenci, którzy uzyskali całkowity wynikw GPPGA równy 0 lub 1, n (%)	2 (11,1)	15 (42,9)
Wartość p*	0,0118

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GPPGA = łączna ocena lekarza dotycząca nasilenia zmian skórnych w przebiegu uogólnionej łuszczycy krostkowej (ang. Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment); iv. = dożylnie * Wartość p w teście jednostronnym Zarówno w przypadku pierwszorzędowego, jak i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego wpływ leczenia był obserwowany u wszystkich pacjentów, niezależnie od statusu mutacji IL36RN. Effisayil 2 (1368-0027) W badaniu fazy II b prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną placebo (Effisayil 2) oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania spesolimabu do podawania podskórnego u pacjentów z populacji dorosłych i młodzieży z GPP w wywiadzie, rozpoznaną zgodnie z kryteriami ERASPEN, niezależnie od statusu mutacji IL36RN, u których w przeszłości wystąpiły co najmniej dwa zaostrzenia GPP o nasileniu umiarkowanym do silnego.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali zrandomizowani, jeśli uzyskali całkowity wynik w GPPGA równy 0 lub 1 w okresie przesiewu i w momencie randomizacji. U pacjentów wymagane było zaprzestanie terapii ogólnoustrojowej i miejscowej GPP przed randomizacją lub w momencie randomizacji. Pacjenci ci musieli mieć dodatni wywiad w kierunku zaostrzeń w trakcie jednoczesnego leczenia GPP lub dodatni wywiad w kierunku zaostrzeń po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania tych jednocześnie przyjmowanych leków. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (zdefiniowanego jako wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA ≥ 2 i wzrost całkowitego wyniku w GPPGA ≥ 2 od punktu wyjściowego). Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy badania obejmował wystąpienie co najmniej jednego zaostrzenia GPP do tygodnia 48. Dodatkowymi drugorzędowymi punktami końcowymi w tygodniu 48 był czas do pierwszego pogorszenia wyniku w skali oceny objawów łuszczycy (ang.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Psoriasis Symptom Scale , PSS) i wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index , DLQI) zdefiniowanego jako 4-punktowy wzrost łącznego wyniku od punktu wyjściowego. Łącznie 123 pacjentów zostało randomizowanych (1:1:1:1) do otrzymywania jednego z czterech sposobów leczenia (patrz tabela 4). Tabela 4: Grupy leczenia w badaniu Effisayil 2

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dawka nasycająca	Kolejne dawki
Spesolimab	600 mg podskórnie	300 mg podskórnie co 4 tygodnie
Spesolimab	600 mg podskórnie	300 mg podskórnie co 12 tygodni
Spesolimab	300 mg podskórnie	150 mg podskórnie co 12 tygodni
Placebo	leczenie podskórne	leczenie podskórne co 4 tygodnie

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana składała się z 38,2% mężczyzn i 61,8% kobiet. Średni wiek wynosił 40,4 (zakres: od 14 do 75) roku, przy czym 8 (6,5%) pacjentów było z populacji młodzieży (2 w każdej grupie leczenia); 64,2% pacjentów miało pochodzenie azjatyckie i 35,8% pochodzenie kaukaskie. Pacjenci włączeni do badania mieli wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA równy 1 (28,5%) lub 0 (71,5%) oraz całkowity wynik w GPPGA równy 1 (86,2%) lub 0 (13,8%). W momencie randomizacji 74,8% pacjentów było leczonych terapią ogólnoustrojową z powodu GPP, którą przerwano w momencie rozpoczęcia randomizacji do badanych grup leczenia Podczas gdy w badaniu Effisayil 2 badano 3 schematy dawkowania, zalecany schemat dawkowania w zapobieganiu zaostrzeniom GPP to podskórna dawka nasycająca 600 mg spesolimabu, po której podaje się dawkę podskórną 300 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 4.2). Wyniki podsumowane poniżej są zalecanym schematem dawkowania.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie, kwalifikowali się do otrzymania maksymalnie dwóch dożylnych dawek 900 mg spesolimabu metodą otwartej próby (patrz punkt 4.2). 2 (6,7%) pacjentów w grupie otrzymującej zalecaną dawkę spesolimabu i 15 (48.4%) pacjentów w grupie placebo otrzymało dożylną terapię zaostrzenia. Leczenie zalecaną dawką spesolimabu w porównaniu z placebo prowadziło do statystycznie istotnej poprawy stwierdzonej na podstawie pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego (patrz tabela 5). Tabela 5: Czas do pierwszego zaostrzenia GPP i wystąpienie co najmniej jednego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (badanie Effisayil 2)

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Zalecana dawkaspesolimabu
Liczba pacjentów poddanych analizie, N	31	30
Pacjenci z zaostrzeniami GPP, N (%)*	16 (51,6)	3 (10,0)
Ryzyko bezwzględne (hazard ratio, HR)** dla czasu do pierwszego zaostrzenia w porównaniu z placebo(95% CI)	0,16(0,05; 0,54)
wartość p***	0,0005
Różnica ryzyka występowania zaostrzeń GPP w porównaniu z placebo(95% CI)	-39,0%(-62,1; -15,9)
wartość p****	0,0013

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Stosowanie leczenia dożylnego spesolimabem lub zleconej przez badacza terapii standardowej w leczeniu nasilenia GPP uznawano za wystąpienie zaostrzenia GPP ** Model regresji Coxa stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji *** Test log-rank stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji, jednostronna wartość p **** Test Cochran-Mantel-Haenszel po wielokrotnej imputacji, stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji, jednostronna wartość p Skuteczność zalecanej dawki podskórnej spesolimabu w porównaniu z placebo obserwowano krótko po randomizacji i utrzymywała się ona do tygodnia 48 (patrz rycina 1). Rycina 1: Czas do pierwszego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (badanie Effisayil 2)

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno dla pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego obserwowano efekt leczenia u wszystkich pacjentów niezależnie od statusu mutacji IL36RN. Jeden pacjent z populacji młodzieży w grupie placebo otrzymał zleconą przez badacza terapię standardową w celu leczenia nasilenia GPP i uznano, że wystąpiło zaostrzenie GPP. U żadnego pacjenta z populacji młodzieży z grupy otrzymującej zalecaną dawkę spesolimabu nie wystąpiło zaostrzenie GPP. Obserwowano również zapobieganie nasileniu GPP w zakresie PSS i DLQI, jak wykazano na podstawie ryzyka bezwzględnego dla PSS równego 0,42 (95% CI 0,20; 0,91) i dla DLQI równego 0,26 (95% CI 0,11; 0,62). Immunogenność U pacjentów z GPP leczonych dożylnie spesolimabem w badaniu Effisayil 1 46% pacjentów wytworzyło przeciwciała przeciwko lekowi (ang. Anti-Drug Antibodies , ADA). Większość pacjentów, którzy mieli dodatni wynik badania na obecność ADA, wytworzyła również przeciwciała neutralizujące.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu Effisayil 2, po wielokrotnym podaniu podskórnym dawek spesolimabu, 41% pacjentów wytworzyło ADA. Większość pacjentów, którzy mieli dodatni wynik badania na obecność ADA, wytworzyła również przeciwciała neutralizujące. Klirens spesolimabu wzrastał wraz ze zwiększającym się mianem ADA. Ponieważ u większości pacjentów nie występowało kolejne nowe zaostrzenie w badaniu Effisayil 1, dane dotyczące ponownego leczenia pacjentów z ADA (n = 4) są ograniczone. Obecnie nie wiadomo, czy istnieje korelacja między obecnością ADA przeciwko spesolimabowi a utrzymaniem skuteczności w leczeniu zaostrzeń. Po podskórnym podaniu spesolimabu w badaniu Effisayil 2 nie obserwowano żadnego widocznego wpływu obecności ADA na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spevigo w populacji dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat w leczeniu uogólnionej łuszczycy krostkowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Model farmakokinetyki populacyjnej opracowano na podstawie danych zebranych od zdrowych osób, pacjentów z GPP i pacjentów z innymi chorobami. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 900 mg oszacowana na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej wartości AUC 0‑∞ (95% CI) i C max (95% CI) u typowego pacjenta z GPP, który nie wytworzył ADA, wynosiły odpowiednio 4 750 (4 510, 4 970) µg·dobę/ml i 238 (218, 256) µg/ml. Po podaniu podskórnej dawki nasycającej 600 mg spesolimabu, a następnie 300 mg spesolimabu podskórnie co 4 tygodnie średnie (CV%) stężenie minimalne w stanie stacjonarnym mieściło się w zakresie od 33,4 µg/ml (37,6%) do 42,3 µg/ml (43,0%). Wchłanianie Po podaniu podskórnym dawki pojedynczej spesolimabu u zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu było osiągane w ciągu 5,5 do 7,0 dni od podania dawki.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym w brzuch biodostępność bezwzględna była nieznacznie większa w przypadku większych dawek z szacowanymi wartościami 58%, 65% i 72% przy dawce odpowiednio 150 mg, 300 mg i 600 mg. Na podstawie ograniczonych danych biodostępność bezwzględna w udzie wynosiła około 85% po podaniu podskórnej dawki 300 mg spesolimabu. Dystrybucja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej typowa objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 6,4 l. Metabolizm Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego spesolimabu. Oczekuje się, że jako humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 spesolimab jest rozkładany na mniejsze peptydy i aminokwasy za pośrednictwem szlaków katabolicznych, w taki sam sposób jak endogenna IgG. Eliminacja W liniowym zakresie dawek (od 0,3 do 20 mg/kg), w oparciu o model farmakokinetyki populacyjnej, klirens spesolimabu (95% CI) u typowego pacjenta z GPP o masie 70 kg, który nie wytworzył przeciwciał przeciwko lekowi ADA, wynosił 0,184 l/dobę.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosił 25,5 dnia. Liniowość lub nieliniowość W przypadku podawania dożylnego spesolimab wykazywał linearną farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji w przypadku dawek pojedynczych z zakresu od 0,3 do 20 mg/kg. Zarówno klirens, jak i okres półtrwania w fazie końcowej nie zależały od dawki. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki spesolimabu ekspozycja wzrosła nieznacznie bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 150 mg do 600 mg z powodu nieznacznie zwiększonej biodostępności w przypadku stosowania większych dawek. Masa ciała Stężenie spesolimabu było mniejsze u pacjentów o większej masie ciała i większe u pacjentów o mniejszej masie ciała. Spesolimabu nie badano u pacjentów z GPP o masie ciała powyżej 164 kg.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modelingu farmakokinetycznego i symulacji farmakokinetycznej zalecana dawka dla młodzieży w wieku od 12 lat o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg to połowa zalecanej dawki dla dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg (patrz punkt 4.2). Oczekuje się, że ekspozycja u pacjentów o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg otrzymujących zmniejszony schemat dawkowania będzie porównywalna z ekspozycją obserwowaną w badaniach GPP. Osoby w podeszłym wieku/płeć/rasa W oparciu o analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę spesolimabu. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie oczekuje się, aby spesolimab jako przeciwciało monoklonalne ulegał eliminacji przez wątrobę lub nerki. Nie przeprowadzono żadnego formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę spesolimabu.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie zidentyfikowano żadnego wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby lub łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na ekspozycję ogólnoustrojową spesolimabu. Dzieci i młodzież Nie badano dotychczas farmakokinetyki spesolimabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 14 lat. Właściwości farmakokinetyczne spesolimabu w osoczu obserwowane u młodzieży były spójne z właściwościami farmakokinetycznymi obserwowanymi u dorosłych.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa W badaniach nieklinicznych na myszach z zastosowaniem zastępczego przeciwciała skierowanego przeciwko mysiemu IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i (lub) płodu lub płodność. Genotoksyczność Nie prowadzono badań spesolimabu dotyczących genotoksyczności. Rakotwórczość Nie prowadzono badań spesolimabu dotyczących rakotwórczości i mutagenności.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Octan sodu trójwodny (E262) Kwas octowy lodowaty (E260) (w celu dostosowania pH) Sacharoza Chlorowodorek argininy Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po otwarciu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy po otwarciu należy rozcieńczyć i niezwłocznie podać w infuzji. Po przygotowaniu infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną rozcieńczonego roztworu przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór do infuzji należy użyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, za warunki przechowywania produktu odpowiada osoba podająca produkt leczniczy, a przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C, chyba że rozcieńczenie produktu leczniczego nastąpiło w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Dane farmaceutyczne

Począwszy od momentu przygotowania do momentu rozpoczęcia podawania roztwór do infuzji należy chronić przed światłem, przestrzegając lokalnych standardowych procedur. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C‑8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem, nieotwartą fiolkę można pozostawić w temperaturze do 30 °C na maksymalnie 24 godziny, jeśli jest przechowywana w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 7,5 ml koncentratu w przezroczystej 10 ml szklanej fiolce (szkło typu I), zamkniętej powlekanym gumowym korkiem i aluminiowym karbowanym wieczkiem z niebieskim plastikowym przyciskiem. Opakowanie zawierające 2 fiolki.

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy jest kompatybilny z zestawami do infuzji wykonanymi z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE), polipropylenu (PP), polibutadienu i poliuretanu (PUR) oraz membranami filtrującymi wykonanymi z polieterosulfonu (PES, naładowanego obojętnie i dodatnio) i dodatnio naładowanego poliamidu (PA). Instrukcja przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Fiolkę należy ocenić wzrokowo przed zastosowaniem. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera duże lub kolorowe cząstki stałe, fiolkę należy usunąć.  Produkt leczniczy Spevigo jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.  W celu przygotowania roztworu do infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. o W przypadku zalecanej dawki 900 mg pobrać i odrzucić 15 ml ze 100 ml pojemnika z 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań i powoli zastąpić, dodając 15 ml jałowego koncentratu spesolimabu (dwie fiolki po 450 mg/7,5 ml).

CHPL leku Spevigo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 450 mg

Dane farmaceutyczne

o W przypadku zalecanej dawki 450 mg pobrać i odrzucić 7,5 ml ze 100 ml pojemnika z 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań i powoli zastąpić, dodając 7,5 ml jałowego koncentratu spesolimabu (jedna fiolka 450 mg/7,5 ml). o Delikatnie wymieszać przed użyciem. Rozcieńczony roztwór spesolimabu do infuzji należy użyć natychmiast.  Nie mieszać produktu leczniczego Spevigo z innymi produktami leczniczymi. Podłączony wcześniej dostęp żylny można wykorzystać do podawania rozcieńczonego roztworu spesolimabu do infuzji, przy uwzględnieniu powyższych informacji dotyczących zgodności. Przed rozpoczęciem infuzji i po jej zakończeniu dostęp żylny musi być przepłukany 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Nie należy podawać jednocześnie żadnej innej infuzji przez ten sam dostęp żylny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spevigo 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg spesolimabu w 1 ml. Spesolimab jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko brązowawo-żółtego roztwór.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spevigo jest wskazany do stosowania w zapobieganiu zaostrzeń uogólnionej łuszczycy krostkowej (ang. Generalised Pustular Psoriasis , GPP) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami zapalnymi skóry. Leczenie można rozpocząć w postaci wstrzyknięcia podskórnego za pomocą ampułko-strzykawki w celu zapobiegania zaostrzeniom GPP lub za pomocą dawki dożylnej spesolimabu w celu leczenia zaostrzenia GPP (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Spevigo 450 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji). Dawkowanie Zalecana dawka w zapobieganiu zaostrzeniom GPP u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg to podskórna dawka nasycająca 600 mg (cztery wstrzyknięcia po 150 mg), a następnie 300 mg (dwa wstrzyknięcia po 150 mg) podawane podskórnie co 4 tygodnie. Produktu leczniczego Spevigo nie badano u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Na podstawie modelowania farmakokinetycznego i symulacji farmakokinetycznej zalecana dawka dla młodzieży w wieku od 12 lat o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg to podskórna dawka nasycająca 300 mg (dwa wstrzyknięcia po 150 mg), a następnie 150 mg (jedno wstrzyknięcie 150 mg) podawane podskórnie co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków stosowanych w leczeniu GPP ze spesolimabem są ograniczone. Nie zaleca się stosowania spesolimabu w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu GPP, a podczas rozpoczynania terapii należy rozważyć zmniejszenie dawki leków wcześniej stosowanych w leczeniu GPP (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie zaostrzenia GPP w trakcie podskórnego leczenia zapobiegawczego GPP Jeśli w trakcie otrzymywania podskórnego produktu leczniczego Spevigo u pacjenta wystąpi zaostrzenie GPP, zaostrzenie GPP można leczyć dożylnym produktem leczniczym Spevigo (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Spevigo 450 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji).

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Rozpoczynanie lub wznawianie podskórnego leczenia zapobiegawczego GPP po dożylnym leczeniu zaostrzenia GPP Cztery tygodnie po leczeniu dożylnym produktem leczniczym Spevigo można rozpocząć lub wznowić stosowanie podskórnego produktu leczniczego Spevigo. Podskórna dawka nasycająca nie jest wymagana. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy podać ją możliwie jak najszybciej. Następnie należy wznowić dawkowanie o normalnej zaplanowanej porze. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie badano formalnie stosowania spesolimabu w tych grupach pacjentów. Na ogół nie oczekuje się, aby te schorzenia miały jakikolwiek klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę przeciwciał monoklonalnych, i nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności spesolimabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Wstrzyknięcie należy podawać podskórnie w górną część ud lub brzuch. Ampułko-strzykawki nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona, stwardniała lub pokryta bliznami. Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg Podskórna dawka nasycająca 600 mg (patrz punkt „Dawkowanie”) powinna zostać podana przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Należy za każdym razem wybrać inne miejsce do wykonania wstrzyknięcia, co najmniej 2 cm od innych miejsc wstrzyknięcia. W przypadku podawania kolejnych podskórnych dawek 300 mg, jeśli lekarz uzna za właściwe, pacjenci mogą samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia lub opiekunowie mogą podawać produkt leczniczy w ampułko-strzykawce po odbyciu odpowiedniego szkolenia dotyczącego techniki wstrzykiwania podskórnego. Aby podać całkowitą dawkę 300 mg, wymagane jest wstrzyknięcie dwóch ampułko-strzykawek 150 mg, jedna po drugiej.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Należy wybrać różne miejsca do wykonania każdego z obydwu wstrzyknięć, co najmniej 2 cm od innego miejsca wstrzyknięcia. Szczegółowa instrukcja użycia znajduje się w ulotce dla pacjenta. Młodzież w wieku od 12 lat o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg: Produkt leczniczy Spevigo powinien być podawany tylko przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. W przypadku podskórnej dawki nasycającej 300 mg (patrz punkt „Dawkowanie”) wymagane jest wstrzyknięcie dwóch ampułko-strzykawek 150 mg, jedna bezpośrednio po drugiej. Dla każdego wstrzyknięcia należy wybrać inne miejsce wstrzyknięcia, oddalone o co najmniej 2 cm od pozostałych miejsc wstrzyknięcia. W przypadku kolejnej dawki 150 mg należy wstrzyknąć jedną ampułko-strzykawkę 150 mg.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Klinicznie istotne czynne zakażenia (np. czynna gruźlica, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Spesolimab może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub nawracającym zakażeniem w wywiadzie należy rozważyć potencjalne ryzyko i spodziewane korzyści kliniczne z leczenia, zanim zaleci się im spesolimab. Nie należy rozpoczynać leczenia spesolimabem u pacjentów z jakimkolwiek istotnym klinicznie czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia lub do czasu wdrożenia odpowiedniego leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych istotnego klinicznie zakażenia podczas otrzymywania lub po otrzymaniu spesolimabu.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent otrzymuje leczenie wstrzyknięciami podskórnymi produktu leczniczego Spevigo w zapobieganiu zaostrzeń GPP i rozwinie klinicznie istotne czynne zakażenie, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Spevigo. Wznowienie leczenia można rozważyć po ustąpieniu zakażenia lub wdrożenia odpowiedniego leczenia. Badanie w celu wykrycia gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem pacjentów należy ocenić w kierunku zakażenia gruźlicą. Spesolimab jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem należy rozważyć zastosowanie terapii przeciwgruźliczej u pacjentów z utajoną gruźlicą, gruźlicą w wywiadzie lub możliwym wcześniejszym narażeniem na kontakt z chorymi na czynną gruźlicę, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego leczenia.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas otrzymywania i po otrzymaniu spesolimabu pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnej gruźlicy. Reakcje nadwrażliwości W przypadku podawania przeciwciał monoklonalnych, takich jak spesolimab, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Nadwrażliwość może obejmować reakcje typu natychmiastowego, takie jak anafilaksja, oraz reakcje opóźnione, takie jak reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms , DRESS). W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów anafilaksji lub innej ciężkiej nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie spesolimabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.3). Stosowanie u pacjentów z zaostrzeniem GPP bezpośrednio zagrażającym życiu Leczenie zaostrzeń GPP, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Spevigo 450 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak doświadczenia ze stosowaniem spesolimabu u pacjentów z zaostrzeniem GPP bezpośrednio zagrażającym życiu lub zaostrzeniem wymagającym intensywnej opieki medycznej. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu GPP lub lekami immunosupresyjnymi Nie przeprowadzono systematycznej oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności spesolimabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym lekami biologicznymi. W badaniu klinicznym dotyczącym zapobiegania zaostrzeniom GPP inne leki stosowane w leczeniu GPP musiały być odstawione przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem, z zachowaniem okresu wypłukiwania w przypadku większości innych leków (leków biologicznych, innych ogólnoustrojowych leków immunomodulujących), lub odstawione w dniu randomizacji (dniu rozpoczęcia leczenia zapobiegawczego spesolimabem) (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania spesolimabu w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu GPP.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu zapobiegania ryzyku wystąpienia zaostrzeń GPP należy rozważyć zmniejszenie dawki leków wcześniej stosowanych w leczeniu GPP podczas rozpoczynania leczenia zapobiegawczego spesolimabem. W razie konieczności inne leki stosowane w leczeniu GPP mogą być okazjonalnie stosowane podczas leczenia (np. w przypadku nasilenia lub po zaostrzeniu) według uznania lekarza prowadzącego. Szczepienia Nie wiadomo, czy spesolimab wpływa na skuteczność szczepionek. Brak danych dotyczących potencjalnego wtórnego przeniesienia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących spesolimab (patrz punkt 4.5). Odstęp czasu między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia spesolimabem powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie. Nie należy podawać żywych szczepionek w trakcie leczenia ani przez co najmniej 16 tygodni od zakończenia leczenia spesolimabem.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem w celu zapobiegania zaostrzeniom GPP należy rozważyć ukończenie wszystkich odpowiednich szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Neuropatia obwodowa Zagrożenie wystąpieniem neuropatii obwodowej podczas stosowania spesolimabu jest nieznane. Przypadki neuropatii obwodowej zgłaszano w badaniach klinicznych spesolimabu. Lekarze powinni zwracać uwagę na potencjalne objawy wystąpienia neuropatii obwodowej. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. U pacjentów z GPP nie oczekuje się, aby spesolimab był czynnikiem wywołującym interakcje z udziałem CYP mediowane przez cytokiny. Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie ze spesolimabem (patrz punkt 4.4). Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania spesolimabu z lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania spesolimabu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem zastępczego, swoistego dla myszy przeciwciała monoklonalnego anty-IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny ludzkie klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania spesolimabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania spesolimabu do mleka ludzkiego. U ludzi przenikanie przeciwciał IgG do mleka następuje w pierwszych kilku dniach po porodzie i niedługo po tym zmniejsza się do niskich stężeń. W rezultacie może dojść do przekazania noworodkowi przeciwciał IgG w mleku w pierwszych kilku dniach. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po tym czasie spesolimab może być stosowany podczas karmienia piersią, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Jeżeli jednak leczenie zostało przerwane przed ostatnim trymestrem ciąży, karmienie piersią można rozpocząć natychmiast po urodzeniu dziecka. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu spesolimabu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach z zastosowaniem zastępczego, swoistego dla myszy przeciwciała monoklonalnego anty- IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność w wyniku antagonizmu IL36R (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Spevigo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (33,3%), przy czym ciężkie zakażenia zgłoszono u 3 pacjentów (3,2%) (patrz Opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i kategorii częstości zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4: Działania niepożądane

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażeniaa)	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia	Bardzo częstob)
Zmęczenie	Często

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

a) Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami było zakażenie dróg moczowych (często) i zakażenie górnych dróg oddechowych (bardzo często) b) Nie zgłaszano w badaniu Effisayil 1 Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Podczas 1‑tygodniowego okresu z grupą kontrolną placebo w badaniu Effisayil 1 zakażenia zgłaszano u 17,1% pacjentów leczonych spesolimabem w porównaniu z 5,6% pacjentów leczonych placebo. W badaniu Effisayil 1 ciężkie zakażenie (zakażenie dróg moczowych) zgłoszono u 1 pacjenta (2,9%) w grupie spesolimabu i nie zgłoszono takich przypadków u żadnego pacjenta w grupie placebo. Podczas trwającego do 48 tygodni badania Effisayil 2 z grupą kontrolną placebo zakażenia zgłaszano u 33,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Spevigo i 33,3% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu Effisayil 2 ciężkie zakażenie zgłoszono u 3 pacjentów (3,2%) w grupie stosującej produkt leczniczy Spevigo i u żadnego pacjenta w grupie placebo.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych spesolimabu miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego, bez wyraźnej tendencji w odniesieniu do czynnika chorobotwórczego lub rodzaju zakażenia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, obrzęk, ból, stwardnienie, ocieplenie, złuszczanie się skóry, grudki, świąd, wysypkę i pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące młodzieży są ograniczone. Ośmiu pacjentów z populacji młodzieży z GPP, w wieku od 14 do 17 lat, włączono do badania Effisayil 2 (patrz punkt 5.1). Ogółem profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży leczonej spesolimabem (n = 6) był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania u dorosłych i nie zidentyfikowano żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka spesolimabu podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1 200 mg dożylnie lub podskórnie. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących dawkę pojedynczą lub dawki wielokrotne do 1 200 mg były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania spesolimabu. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC22 Mechanizm działania Spesolimab to humanizowane antagonistyczne przeciwciało monoklonalne immunoglobuliny G1 (IgG1) blokujące przekazywanie sygnału przez ludzki receptor interleukiny 36 (IL36R). Wiązanie spesolimabu z IL36R zapobiega następowej aktywacji IL36R przez jego ligandy (IL36 α, β i γ) oraz aktywacji szlaków prozapalnych na dalszym etapie sekwencji zdarzeń. Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu dożylnym spesolimabem u pacjentów z GPP obserwowano zmniejszenie stężenia białka C‑reaktywnego (CRP), IL6, cytokin mediowanych przez komórki T‑pomocnicze (Th1/Th17), markerów zapalenia mediowanego przez keratynocyty, mediatorów neutrofilów oraz cytokin prozapalnych w surowicy i skórze w tygodniu 1 w porównaniu z punktem początkowym i było to związane ze zmniejszeniem nasilenia objawów klinicznych.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia tych biomarkerów było bardziej wyraźne podczas ostatniego oznaczenia w tygodniu 8 w badaniu Effisayil 1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Effisayil 2 (1368-0027) W badaniu fazy II b prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną placebo (Effisayil 2) oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania spesolimabu do podawania podskórnego u pacjentów z populacji dorosłych i młodzieży z GPP w wywiadzie, rozpoznaną zgodnie z kryteriami ERASPEN, niezależnie od statusu mutacji IL36RN, u których w przeszłości wystąpiły co najmniej dwa zaostrzenia GPP o nasileniu umiarkowanym do silnego. Pacjenci zostali zrandomizowani, jeśli uzyskali całkowity wynik w GPPGA równy 0 lub 1 w okresie przesiewu i momencie randomizacji. U pacjentów wymagane było zaprzestanie terapii ogólnoustrojowej i miejscowej GPP przed randomizacją lub w momencie randomizacji.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ci musieli mieć dodatni wywiad w kierunku zaostrzeń w trakcie jednoczesnego leczenia GPP lub dodatni wywiad w kierunku zaostrzeń po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania tych jednocześnie przyjmowanych leków. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (zdefiniowanego jako wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA ≥ 2 i wzrost całkowitego wyniku w GPPGA ≥ 2 od punktu wyjściowego). Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy badania obejmował wystąpienie co najmniej jednego zaostrzenia GPP do tygodnia 48. Dodatkowymi drugorzędowymi punktami końcowymi w tygodniu 48 był czas do pierwszego pogorszenia wyniku w skali oceny objawów łuszczycy (ang. Psoriasis Symptom Scale , PSS) i wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index , DLQI) zdefiniowanego jako 4-punktowy wzrost łącznego wyniku od punktu wyjściowego.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 123 pacjentów zostało randomizowanych (1:1:1:1) do otrzymywania jednego z czterech sposobów leczenia (patrz tabela 2). Tabela 2: Grupy leczenia w badaniu Effisayil 2

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dawka nasycająca	Kolejne dawki
Spesolimab	600 mg podskórnie	300 mg podskórnie co 4 tygodnie
Spesolimab	600 mg podskórnie	300 mg podskórnie co 12 tygodni
Spesolimab	300 mg podskórnie	150 mg podskórnie co 12 tygodni
Placebo	leczenie podskórne	leczenie podskórne co 4 tygodnie

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badana składała się z 38,2% mężczyzn i 61,8% kobiet. Średni wiek wynosił 40,4 (zakres: od 14 do 75) roku, przy czym 8 (6,5%) pacjentów było z populacji młodzieży (2 w każdej grupie leczenia); 64,2% pacjentów miało pochodzenie azjatyckie i 35,8% pochodzenie kaukaskie. Pacjenci włączeni do badania mieli wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA równy 1 (28,5%) lub 0 (71,5%) oraz całkowity wynik w GPPGA równy 1 (86,2%) lub 0 (13,8%). W momencie randomizacji 74,8% pacjentów było leczonych terapią ogólnoustrojową z powodu GPP, którą przerwano w momencie rozpoczęcia randomizacji do badanego leczenia . Podczas gdy w badaniu Effisayil 2 badano 3 schematy dawkowania, zalecany schemat dawkowania w zapobieganiu zaostrzeniom GPP to podskórna dawka nasycająca 600 mg spesolimabu, po której podaje się dawkę podskórną 300 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 4.2). Poniższe podsumowanie wyników dotyczy zalecanego schematu dawkowania.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie, kwalifikowali się do otrzymania maksymalnie dwóch dożylnych dawek 900 mg spesolimabu metodą otwartej próby (patrz punkt 4.2). 2 (6,7%) pacjentów w grupie otrzymującej zalecaną dawkę spesolimabu i 15 (48.4%) pacjentów w grupie placebo otrzymałodożylną terapię zaostrzenia. Leczenie zalecaną dawką spesolimabu w porównaniu z placebo prowadziło do statystycznie istotnej poprawy stwierdzonej na podstawie pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego (patrz tabela 3). Tabela 3: Czas do pierwszego zaostrzenia GPP i wystąpienie co najmniej jednego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (badanie Effisayil 2)

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Zalecana dawkaspesolimabu
Liczba pacjentów poddanych analizie, N	31	30
Pacjenci z zaostrzeniami GPP, N (%)*	16 (51,6)	3 (10,0)
Ryzyko bezwzględne (hazard ratio, HR)** dla czasu do pierwszego zaostrzenia w porównaniu z placebo(95% CI)	0,16(0,05; 0,54)
wartość p***	0,0005
Różnica ryzyka występowaniazaostrzeń GPP w porównaniu z placebo (95% CI)	-39,0%(-62,1; -15,9)
wartość p****	0,0013

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Stosowanie leczenia dożylnego spesolimabem lub zleconej przez badacza terapii standardowej w leczeniu nasilenia GPP uznawano za wystąpienie zaostrzenia GPP ** Model regresji Coxa stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji *** Test log-rank stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji, jednostronna wartość p **** Test Cochran-Mantel-Haenszel po wielokrotnej imputacji, stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji, jednostronna wartość p Skuteczność zalecanej dawki podskórnej spesolimabu w porównaniu z placebo obserwowano krótko po randomizacji i utrzymywała się ona do tygodnia 48 (patrz rycina 1). Rycina 1: Czas do pierwszego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (badanie Effisayil 2)

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno dla pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego obserwowano efekt leczenia u wszystkich pacjentów niezależnie od statusu mutacji IL36RN. Jeden pacjent z populacji młodzieży w grupie placebo otrzymał zleconą przez badacza terapię standardową w celu leczenia nasilenia GPP i uznano, że wystąpiło zaostrzenie GPP. U żadnego pacjenta z populacji młodzieży z grupy otrzymującej zalecaną dawkę spesolimabu nie wystąpiło zaostrzenie GPP. Obserwowano również zapobieganie nasileniu GPP w zakresie PSS i DLQI, jak wykazano na podstawie ryzyka bezwzględnego dla PSS równego 0,42 (95% CI 0,20; 0,91) i dla DLQI równego 0,26 (95% CI 0,11; 0,62). Immunogenność U pacjentów z GPP leczonych dożylnie spesolimabem w badaniu Effisayil 1 46% pacjentów wytworzyło przeciwciała przeciwko lekowi (ang. Anti-Drug Antibodies , ADA). Większość pacjentów, którzy mieli dodatni wynik badania na obecność ADA, wytworzyła również przeciwciała neutralizujące.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu Effisayil 2, po wielokrotnym podaniu podskórnym dawek spesolimabu, 41% pacjentów wytworzyło ADA. Większość pacjentów, którzy mieli dodatni wynik badania na obecność ADA, wytworzyła również przeciwciała neutralizujące. Klirens spesolimabu wzrastał wraz ze zwiększającym się mianem ADA. Ponieważ u większości pacjentów nie występowało kolejne nowe zaostrzenie w badaniu Effisayil 1, dane dotyczące ponownego leczenia pacjentów z ADA (n = 4) są ograniczone. Obecnie nie wiadomo, czy istnieje korelacja między obecnością ADA przeciwko spesolimabowi a utrzymaniem skuteczności w leczeniu zaostrzeń. Po podskórnym podaniu spesolimabu w badaniu Effisayil 2 nie obserwowano żadnego widocznego wpływu obecności ADA na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spevigo w populacji dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat w leczeniu uogólnionej łuszczycy krostkowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Model farmakokinetyki populacyjnej opracowano na podstawie danych zebranych od zdrowych osób, pacjentów z GPP i pacjentów z innymi chorobami. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 900 mg oszacowana na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej wartości AUC 0‑∞ (95% CI) i C max (95% CI) u typowego pacjenta z GPP, który nie wytworzył ADA, wynosiły odpowiednio 4 750 (4 510, 4 970) µg·dobę/ml i 238 (218, 256) µg/ml. Po podaniu podskórnej dawki nasycającej 600 mg spesolimabu, a następnie 300 mg spesolimabu podskórnie co 4 tygodnie średnie (CV%) stężenie minimalne w stanie stacjonarnym mieściło się w zakresie od 33,4 µg/ml (37,6%) do 42,3 µg/ml (43,0%). Wchłanianie Po podaniu podskórnym dawki pojedynczej spesolimabu u zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu było osiągane w ciągu 5,5 do 7,0 dni od podania dawki.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym w brzuch biodostępność bezwzględna była nieznacznie większa w przypadku większych dawek z szacowanymi wartościami 58%, 65% i 72% przy dawce odpowiednio 150 mg, 300 mg i 600 mg. Na podstawie ograniczonych danych biodostępność bezwzględna w udzie wynosiła około 85% po podaniu podskórnej dawki 300 mg spesolimabu. Dystrybucja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej typowa objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 6,4 l. Metabolizm Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego spesolimabu. Oczekuje się, że jako humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 spesolimab jest rozkładany na mniejsze peptydy i aminokwasy za pośrednictwem szlaków katabolicznych, w taki sam sposób jak endogenna IgG. Eliminacja W liniowym zakresie dawek (od 0,3 do 20 mg/kg), w oparciu o model farmakokinetyki populacyjnej, klirens spesolimabu (95% CI) u typowego pacjenta z GPP o masie 70 kg, który nie wytworzył przeciwciał przeciwko lekowi ADA, wynosił 0,184 l/dobę.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosił 25,5 dnia. Liniowość lub nieliniowość W przypadku podawania dożylnego spesolimab wykazywał linearną farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji w przypadku dawek pojedynczych z zakresu od 0,3 do 20 mg/kg. Zarówno klirens, jak i okres półtrwania w fazie końcowej nie zależały od dawki. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki spesolimabu ekspozycja wzrosła nieznacznie bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 150 mg do 600 mg z powodu nieznacznie zwiększonej biodostępności w przypadku stosowania większych dawek. Masa ciała Stężenie spesolimabu było mniejsze u pacjentów o większej masie ciała i większe u pacjentów o mniejszej masie ciała. Spesolimabu nie badano u pacjentów z GPP o masie ciała powyżej 164 kg.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modelingu farmakokinetycznego i symulacji farmakokinetycznej zalecana dawka dla młodzieży w wieku od 12 lat o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg to połowa zalecanej dawki dla dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg (patrz punkt 4.2). Oczekuje się, że ekspozycja u pacjentów o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg otrzymujących zmniejszony schemat dawkowania będzie porównywalna z ekspozycją obserwowaną w badaniach GPP. Osoby w podeszłym wieku/płeć/rasa W oparciu o analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę spesolimabu. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie oczekuje się, aby spesolimab jako przeciwciało monoklonalne ulegał eliminacji przez wątrobę lub nerki. Nie przeprowadzono żadnego formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę spesolimabu.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie zidentyfikowano żadnego wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby lub łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na ekspozycję ogólnoustrojową spesolimabu. Dzieci i młodzież Nie badano dotychczas farmakokinetyki spesolimabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 14 lat. Właściwości farmakokinetyczne spesolimabu w osoczu obserwowane u młodzieży były spójne z właściwościami farmakokinetycznymi obserwowanymi u dorosłych.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa W badaniach nieklinicznych na myszach z zastosowaniem zastępczego przeciwciała skierowanego przeciwko mysiemu IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i (lub) płodu lub płodność. Genotoksyczność Nie prowadzono badań spesolimabu dotyczących genotoksyczności. Rakotwórczość Nie prowadzono badań spesolimabu dotyczących rakotwórczości i mutagenności.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Octan sodu trójwodny (E262) Kwas octowy lodowaty (E260) (w celu dostosowania pH) Sacharoza Chlorowodorek argininy Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C‑8 °C). Nie zamrażać. Nie stosować ampułko-strzykawki z produktem leczniczym Spevigo, jeśli została zamrożona, nawet po rozmrożeniu. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem ampułko-strzykawkę można pozostawić w temperaturze do 25 °C na maksymalnie 14 dni, jeśli jest przechowywana w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Ampułko-strzykawkę Spevigo należy wyrzucić, jeśli była przechowywana w temperaturze do 25 °C przez dłużej niż 14 dni.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklana ampułko-strzykawka z automatycznym zabezpieczeniem igły, wydłużonym kołnierzem, tłokiem i ogranicznikiem tłoka (powlekany kauczuk butylowy, silikonowany). Opakowanie zawierające 2 ampułko-strzykawki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawki należy wyjąć z lodówki i wyjąć z pudełka na 15 do 30 minut przed wstrzyknięciem, aby osiągnęły temperaturę pokojową (do 25 °C). Nie umieszczać ampułko- strzykawek w miejscu narażonym na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Ogólne specjalne środki ostrożności Przed użyciem zaleca się dokonania oględzin każdej ampułko-strzykawki. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko brązowawo-żółtego. Roztwór może zawierać kilka przezroczystych do białych cząstek związanych z produktem. Nie stosować produktu leczniczego Spevigo, jeśli roztwór jest mętny lub przebarwiony, lub zawiera duże cząstki.

CHPL leku Spevigo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Nie stosować, jeśli ampułko-strzykawki zostaną upuszczone lub wyglądają na uszkodzone. Nie zdejmować nasadki, dopóki pacjent nie będzie gotowy do wykonania wstrzyknięcia. Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kineret 100 mg/0,67 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka z podziałką zawiera 100 mg substancji anakinra* w 0,67 ml (150 mg/ml). * Antagonista ludzkich receptorów interleukiny-1 (r-metHuIL-1ra), wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Klarowny roztwór do wstrzykiwań o kolorze od bezbarwnego do białego, który może zawierać właściwe dla produktu, półprzezroczyste lub białe bezkształtne cząstki.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Kineret jest wskazany do stosowania u dorosłych w terapii skojarzonej z metotreksatem w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na monoterapię metotreksatem. COVID-19 Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu choroby spowodowanej koronawirusem 2019 (COVID-19) u dorosłych pacjentów z zapaleniem płuc, u których konieczne jest leczenie tlenem (z niskim lub wysokim przepływem), u których występuje ryzyko progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej ustalane na podstawie stężenia rozpuszczalnego receptora urokinazowego aktywatora plazminogenu (suPAR) w osoczu ≥ 6 ng/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Zespoły gorączek okresowych Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących autozapalnych zespołów gorączek okresowych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała co najmniej 10 kg: Okresowe zespoły zależne od kriopiryny (CAPS, ang.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wskazania do stosowania

Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes) Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu CAPS, w tym: - Noworodkowej zapalnej choroby wieloukładowej (NOMID, ang. Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease) / przewlekłego niemowlęcego zespołu neurologiczno-skórno-stawowego (CINCA, ang. Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome) - Zespołu Muckle-Wellsa (MWS, ang. Muckle-Wells Syndrome) - Zespołu rodzinnej zimnej pokrzywki (FCAS, ang. Familial Cold Autoinflammatory Syndrome) Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF, ang. Familial Mediterranean Fever) Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (FMF). W razie potrzeby produkt leczniczy Kineret należy podawać w skojarzeniu z kolchicyną. Choroba Stilla Kineret jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała co najmniej 10 kg w leczeniu choroby Stilla, w tym postaci układowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (uMIZS) i choroby Stilla u dorosłych (AOSD, ang.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wskazania do stosowania

Adult-Onset Still’s Disease), z czynnymi objawami układowymi wskazującymi na umiarkowaną lub znaczną aktywność choroby lub u pacjentów z utrzymującą się aktywnością choroby po leczeniu niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub glikokortykosteroidami. Kineret można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwzapalnymi i lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD, ang. disease-modifying antirheumatic drugs).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Kineret powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarza specjalistę, doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, COVID-19, CAPS, FMF oraz choroby Stilla. Badanie stężenia suPAR Jeśli określono we wskazaniu, wybór pacjentów do leczenia produktem leczniczym Kineret w oparciu o stężenie suPAR ≥ 6 ng/ml powinien opierać się na pomiarze z użyciem zatwierdzonego testu (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1). Dawkowanie RZS: dorośli Zalecana dawka produktu Kineret to 100 mg podawane raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę należy podawać codziennie, w przybliżeniu o tej samej porze dnia. COVID-19: dorośli Zalecana dawka produktu Kineret to 100 mg podawane raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez 10 dni. CAPS: dorośli, młodzież, dzieci i niemowlęta w wieku 8 miesięcy i starsze o masie ciała co najmniej 10 kg Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa w przypadku wszystkich podtypów CAPS to 1-2 mg/kg mc./dobę we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Odpowiedź na leczenie przejawia się głównie zmniejszeniem takich objawów klinicznych, jak gorączka, wysypka, ból stawów i ból głowy, a także markerów zapalenia w surowicy (stężenia CRP/SAA) lub częstości występowania nawrotów. Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o łagodnym nasileniu (FCAS, łagodna postać MWS) Pacjenci są zwykle dobrze kontrolowani dzięki utrzymaniu zalecanej dawki początkowej (1 do 2 mg/kg mc./dobę). Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o ciężkim nasileniu (MWS i NOMID/CINCA) Zwiększenie dawki może być konieczne w ciągu 1-2 miesięcy, w zależności od reakcji terapeutycznej. Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o ciężkim przebiegu wynosi zazwyczaj 3 do 4 mg/kg mc./ dobę, można ją zwiększyć do maksymalnie 8 mg/kg mc./dobę. Dodatkowo do oceny objawów klinicznych i markerów zapalnych w ciężkim przebiegu CAPS, zaleca się ocenę zapalenia OUN, w tym ucha wewnętrznego (MRI lub TK, nakłucie lędźwiowe i badanie audiologiczne) i oczu (badania okulistyczne) po pierwszych 3 miesiącach terapii, a następnie co 6 miesięcy do momentu ustalenia skutecznej dawki terapeutycznej.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Po uzyskaniu dobrej kontroli klinicznej okresowe badania OUN i okulistyczne można wykonywać raz do roku. FMF Zalecana dawka u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej to 100 mg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała w zalecanej dawce wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę. Choroba Stilla Zalecana dawka u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej to 100 mg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała po dawce początkowej wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę. Odpowiedź na leczenie należy ocenić po upływie 1 miesiąca. W przypadku utrzymywania się objawów układowych u dzieci można dostosować dawkę lub lekarz prowadzący powinien ponownie rozważyć dalsze leczenie produktem leczniczym Kineret. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) RZS i COVID-19: dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Dawkowanie i sposób podawania są takie same, jak w przypadku osób dorosłych w wieku od 18 do 64 lat. CAPS: dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Choroba Stilla: dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Dzieci i młodzież (< 18 lat) Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 8 miesięcy. RZS: nie określono skuteczności produktu leczniczego Kineret u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z RZS (MIZS – młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów). COVID-19: nie określono skuteczności produktu leczniczego Kineret u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z COVID-19. CAPS: dawkowanie i sposób podawania u dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała powyżej 10 kg są takie same jak u dorosłych pacjentów z CAPS. Dawka ustalana jest na podstawie masy ciała (mc.).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

FMF: u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała w zalecanej dawce wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę, u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej należy podawać 100 mg na dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź, dawkę można zwiększyć do maksymalnie 4 mg/kg mc./dobę. Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego Kineret u dzieci z FMF w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Choroba Stilla: u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała po dawce początkowej wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę, u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej należy podawać 100 mg na dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź, dawkę można zwiększyć do maksymalnie 4 mg/kg mc./dobę. Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Kineret należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60–89 ml/min.) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Należy zachować należytą ostrożność stosując Kineret u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–59 ml/min.). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, należy rozważyć podawanie zleconej dawki produktu leczniczego Kineret co drugi dzień. Sposób podawania Kineret jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Kineret jest dostarczany w postaci gotowej do użycia w ampułkostrzykawkach z podziałką. Ampułkostrzykawka z podziałką umożliwia podawanie dawek od 20 do 100 mg. Ponieważ dawka minimalna wynosi 20 mg, ampułkostrzykawka nie nadaje się do stosowania u dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Ampułkostrzykawki nie należy wstrząsać. Instrukcje dotyczące przygotowania i stosowania produktu przedstawiono w punkcie 6.6. W celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia zaleca się zmianę miejsca kolejnych zastrzyków. Schłodzenie miejsca iniekcji, ogrzanie płynu do wstrzykiwań do temperatury pokojowej, zastosowanie zimnych kompresów (przed i po wstrzyknięciu) i zastosowanie miejscowych glikokortykosteroidów oraz leków przeciwhistaminowych po wstrzyknięciu może złagodzić przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji w miejscu podania.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub białka otrzymywane z E. coli . Leczenia produktem Kineret nie należy rozpoczynać u pacjentów z neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów ANC <1,5 x 10 9 /l) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne, w tym reakcję anafilaktyczną i obrzęk naczynioruchowy, zgłaszano niezbyt często. W większości przypadków były to wysypki plamisto-grudkowe lub pokrzywkowe. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać podawanie produktu Kineret i rozpocząć odpowiednie leczenie. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stanu tego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania zdarzeń dotyczących wątroby, które nie wpływały na czynność wątroby. Większość pacjentów leczono z powodu choroby Stilla lub występowały u nich czynniki predysponujące, np. zwiększona aktywność aminotransferaz w wywiadzie. Ponadto, podczas leczenia produktem Kineret u pacjentów z chorobą Stilla zgłaszano przypadki niezakaźnego zapalenia wątroby, z pojedynczymi przypadkami ostrej niewydolności wątroby. U pacjentów z chorobą Stilla zdarzenia dotyczące wątroby występują najczęściej w ciągu pierwszego miesiąca leczenia produktem leczniczym Kineret. Należy rozważyć przeprowadzanie rutynowych badań stężenia enzymów wątrobowych podczas pierwszego miesiąca leczenia, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami predysponującymi lub u których występują objawy zaburzenia czynności wątroby. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Kineret u pacjentów z AspAT/AlAT ≥1,5 x górnej granicy normy.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia Stosowanie produktu Kineret wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania ciężkich zakażeń (1,8%) w porównaniu z placebo (0,7%) u pacjentów z RZS. U niewielkiej liczby pacjentów z astmą oskrzelową częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów przyjmujących Kineret (4,5%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0%). Infekcje te występowały głównie w obrębie układu oddechowego. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Kineret u pacjentów z przewlekłymi i ciężkimi zakażeniami. Leczenia produktem Kineret nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. U pacjentów z RZS leczenie produktem Kineret należy przerwać w razie wystąpienia ciężkiej infekcji. U pacjentów z CAPS lub FMF leczonych produktem Kineret istnieje ryzyko nawrotu choroby po przerwaniu terapii produktem Kineret. Terapię produktem Kineret można również kontynuować w trakcie ciężkiego zakażenia, prowadząc ścisłe monitorowanie pacjenta.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Terapię COVID-19 produktem Kineret można kontynuować mimo (wtórnych) infekcji. Lekarze powinni zachować ostrożność, podając Kineret pacjentom, u których występowały nawracające zakażenia lub schorzenia towarzyszące, w których zwiększa się ryzyko zakażeń. Bezpieczeństwo stosowania produktu Kineret u pacjentów z utajoną gruźlicą jest nieznane. Istnieją doniesienia o gruźlicy u pacjentów otrzymujących kilka biologicznych terapii przeciwzapalnych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kineret pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w kierunku gruźlicy utajonej. Należy także uwzględnić dostępne wytyczne medyczne. Inne terapie przeciwreumatyczne wiązano z nawrotem zapalenia wątroby typu B. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia produktem Kineret należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z opublikowanymi wytycznymi.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy jest eliminowany na drodze przesączania kłębuszkowego, a następnie metabolizmu kanalikowego. W związku z tym klirens osoczowy produktu leczniczego Kineret zmniejsza się wraz ze zmniejszającą się czynnością nerek. W przypadku pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 60 do 89 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Należy zachować należytą ostrożność, stosując produkt leczniczy Kineret u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 30 do 59 ml/min). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, należy rozważyć podawanie zleconej dawki produktu leczniczego Kineret co drugi dzień. Neutropenia W badaniach dotyczących RZS prowadzonych z kontrolą placebo produkt Kineret był często związany z neutropenią (ANC < 1,5 x 10 9 /l).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z COVID-19, CAPS i chorobą Stilla obserwowano przypadki neutropenii. Aby uzyskać dalsze informacje o neutropenii, patrz punkt 4.3 i 4.8. U pacjentów z neutropenią (ANC < 1,5 x 10 9 /l) nie należy rozpoczynać leczenia za pomocą produktu Kineret. Zaleca się, by przed rozpoczęciem stosowania produktu Kineret oznaczyć liczbę neutrofilów, a po rozpoczęciu terapii monitorować liczbę neutrofilów raz na miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie raz na kwartał. U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (ANC < 1,5 x 10 9 /l), należy przerwać podawanie produktu Kineret i ściśle monitorować bezwzględną liczbę neutrofilów. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Kineret u pacjentów z neutropenią. Zdarzenia dotyczące płuc Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, proteinozy pęcherzyków płucnych i nadciśnienia płucnego głównie u dzieci i młodzieży z chorobą Stilla leczonych inhibitorami IL-6 i IL-1, w tym produktem Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Wydaje się, że pacjenci z trisomią 21 stanowią znaczny odsetek tych przypadków. W badaniach klinicznych sponsorowanych przez firmę dotyczących choroby Stilla nie zgłaszano takich zdarzeń. W trakcie nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie zdarzenie dotyczące płuc w postaci nieokreślonej śródmiąższowej choroby płuc. W trakcie trwania badania u żadnego pacjenta nie wystąpiła proteinoza pęcherzyków płucnych ani nadciśnienie płucne. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między produktem leczniczym Kineret a zdarzeniami dotyczącymi płuc. Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) U pacjentów leczonych produktem Kineret, zwłaszcza u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym (uMIZS), rzadko notowano reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpi zespół DRESS, może być konieczna hospitalizacja, ponieważ zespół ten może prowadzić do zgonu. Jeśli występują objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu DRESS o nieustalonej etiologii, należy przerwać leczenie produktem Kineret i rozważyć zastosowanie innego leczenia. Immunosupresja Wpływ leczenia produktem Kineret na istniejące nowotwory złośliwe nie był badany. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Kineret u pacjentów, u których rozpoznano wcześniej chorobę nowotworową. Nowotwory złośliwe U pacjentów z RZS ryzyko wystąpienia chłoniaków może wzrosnąć średnio 2–3-krotnie. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących Kineret częstość występowania chłoniaków była większa niż w populacji ogólnej. Częstość ta była zgodna z częstością zanotowaną u pacjentów z RZS.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych bezwzględna częstość występowania nowotworów złośliwych w grupie pacjentów otrzymujących Kineret i w grupie pacjentów otrzymujących placebo była taka sama i nie odbiegała od częstości występowania w populacji ogólnej. Co więcej, całkowita częstość występowania nowotworów złośliwych nie wzrosła w ciągu 3 lat stosowania produktu Kineret. Szczepienia W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 126 pacjentów, w którym jednocześnie podano Kineret i szczepionkę zawierającą toksoidy, tężcowy i błoniczy, nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi immunologicznej polegającej na wytworzeniu przeciwciał przeciwtężcowych pomiędzy grupami przyjmującymi Kineret i placebo. Brak danych dotyczących wpływu szczepionek zawierających inne inaktywowane antygeny lub szczepionek przeciwko COVID-19 u pacjentów otrzymujących Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Brak danych dotyczących zarówno wpływu szczepień szczepionkami zawierającymi żywe organizmy, jak i wpływu wtórnych dróg przenoszenia zakażenia przez szczepionki zawierające żywe organizmy u pacjentów otrzymujących Kineret. W związku z tym szczepionek zawierających żywe mikroorganizmy nie należy stosować jednocześnie z produktem Kineret. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W badaniach klinicznych uczestniczyło w sumie 752 pacjentów z RZS w wieku ≥ 65 lat, w tym 163 pacjentów w wieku ≥ 75 lat i 173 pacjentów z COVID-19 w wieku ≥ 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ani skuteczności między pacjentami należącymi do tych grup, a pacjentami z młodszych grup wiekowych. Doświadczenie dotyczące leczenia starszych pacjentów z CAPS, FMF i chorobą Stilla jest ograniczone. Z uwagi na z reguły większą częstość występowania zakażeń w populacji osób starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu Kineret i antagonistów TNF-α Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie produktu Kineret i etanerceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich infekcji i neutropenii, w porównaniu z monoterapią etanerceptem u pacjentów z RZS. Nie stwierdzono, by wspomniane leczenie skojarzone wiązało się z dodatkowymi korzyściami klinicznymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kineret z etanerceptem, ani innymi lekami z grupy antagonistów TNF-α (patrz punkt 4.5). Pacjenci z COVID-19 Nie ustalono skuteczności leczenia produktem leczniczym Kineret u pacjentów z COVID-19 ze stężeniem suPAR < 6 ng/ml. Leczenia produktem leczniczym Kineret nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których konieczna jest nieinwazyjna lub inwazyjna wentylacja mechaniczna, lub pozaustrojowe utlenianie krwi (ang. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), ponieważ nie określono skuteczności w takich populacjach pacjentów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji produktu Kineret z innymi produktami leczniczymi. Podczas badań klinicznych nie obserwowano interakcji pomiędzy produktem Kineret i innymi produktami leczniczymi, w tym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, glikokortykosteroidami, ani lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic medicinal products – DMARD). Jednoczesne stosowanie produktu Kineret i antagonistów TNF-α W badaniu klinicznym prowadzonym w grupie pacjentów z RZS otrzymujących Kineret i etanercept w trakcie leczenia metotreksatem zaobserwowano większą częstość występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii, niż u pacjentów otrzymujących etanercept w monoterapii i wyższą niż we wcześniejszych badaniach, w których stosowano jedynie Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Interakcje

Nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych związanych z jednoczesnym stosowaniem produktów Kineret i etanercept. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kineret z etanerceptem oraz z innymi antagonistami TNF-α (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450 Tworzenie enzymów CYP450 jest hamowane przez podwyższone stężenia cytokin (np. IL-1) w trakcie przewlekłego zapalenia. Dlatego też można oczekiwać, że w przypadku takich antagonistów receptora IL-1 jak anakinra, tworzenie enzymów CYP450 może zostać znormalizowane w trakcie terapii. Jest to istotne klinicznie w przypadku substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna i fenytoina). Przed rozpoczęciem lub zakończeniem terapii produktem Kineret u pacjentów, przyjmujących tego rodzaju produkty lecznicze należy rozważyć terapeutyczne monitorowanie działania lub stężenia tych produktów. Może wystąpić konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego. Informacje dotyczące szczepień – patrz punkt 4.4.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania anakinry u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania anakinry w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anakinra/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Kineret należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywaną reakcją niepożądaną we wszystkich badaniach produktu Kineret kontrolowanych z placebo prowadzonych u pacjentów z RZS były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, u większości pacjentów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia stanowiła najczęstszą przyczynę wykluczenia pacjentów z RZS z udziału w badaniu produktu Kineret. W badaniach prowadzonych u pacjentów z RZS częstość występowania ciężkich reakcji niepożądanych po zalecanej dawce produktu Kineret (100 mg/dobę) była porównywalna z placebo (7,1% w porównaniu z 6,5% w grupie placebo). Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów otrzymujących Kineret, niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,8% w porównaniu z 0,7%). Zmniejszenie liczby neutrofilów występowało częściej u pacjentów otrzymujących Kineret, niż u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z COVID-19 pochodzą z randomizowanego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 405 pacjentów z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 leczonych produktem Kineret (badanie SAVE-MORE). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w grupie leczonej anakinrą była porównywalna z grupą otrzymującą placebo. W porównaniu z grupą placebo u pacjentów otrzymujących produkt Kineret częściej zgłaszano neutropenię, podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (prób wątrobowych), wysypkę i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów z COVID-19 leczonych produktem Kineret jest zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z RZS leczonych produktem Kineret. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z CAPS pochodzą z otwartego badania prowadzonego u 43 pacjentów z NOMID/CINCA leczonych produktem Kineret przez okres do 5 lat, przy czym całkowita ekspozycja na produkt Kineret wynosiła 159,8 pacjento-lat.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W trakcie 5-letniego badania 14 pacjentów (32,6%) zgłosiło 24 ciężkie zdarzenia. Jedenaście ciężkich zdarzeń u 4 (9,3%) pacjentów uznano za związane z produktem Kineret. Żaden pacjent nie przerwał leczenia produktem Kineret w związku z działaniami niepożądanymi. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z chorobą Stilla pochodzą z częściowo otwartego i częściowo zaślepionego badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 15 pacjentów z uMIZS leczonych przez okres do 1,5 roku i z randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 12 dorosłych i pediatrycznych pacjentów z chorobą Stilla (6 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kineret i 6 w grupie otrzymującej placebo) otrzymujących leczenie przez 12 tygodni i objętych kontrolą przez kolejne 4 tygodnie.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Dodatkowe dane wspomagające stanowią dane z nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla, zgłoszenia działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowane wyniki z badań klinicznych. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z FMF pochodzą ze zgłoszeń działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowanych wyników z badań klinicznych. Nie istnieją żadne przesłanki, wynikające z tych badań lub ze zgłoszeń zdarzeń niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wskazujące na to, że ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z CAPS, FMF lub chorobą Stilla jest inny niż u pacjentów z RZS, z wyjątkiem większej częstości zgłaszania zdarzeń dotyczących wątroby zaobserwowanej po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z chorobą Stilla.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Poniższa tabela działań niepożądanych odnosi się zatem do leczenia RZS, CAPS, FMF i choroby Stilla produktem leczniczym Kineret. W trakcie długotrwałego leczenia RZS, CAPS i choroby Stilla profil bezpieczeństwa pozostaje taki sam z upływem czasu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i ich kategorii częstości występowania. Kategorie częstości określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100, rzadko (≥10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, reakcje niepożądane są przedstawione w kolejności malejącego nasilenia.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówwg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Ciężkie zakażenia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Neutropenia Trombocytopenia
Zaburzenia układuimmunologicznego	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100)	Reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka iświąd
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często (≥ 1/10)	Ból głowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100)	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)	Niezakaźne zapalenie wątroby
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często (≥ 1/10)	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100)	Wysypka
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)	Złogi amyloidu w miejscuwstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Bardzo często (≥ 1/10)	Zwiększenie stężeniacholesterolu

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Ciężkie zakażenia Częstość występowania ciężkich zakażeń w badaniach dotyczących RZS z zastosowaniem zalecanej dawki (100 mg/dobę) wynosiła 1,8% u pacjentów otrzymujących Kineret i 0,7% u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwacje prowadzone w okresie do 3 lat wykazały, że częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna. Najczęściej występowały zakażenia bakteryjne, takie jak zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie płuc oraz zakażenia kości i stawów. Po ustąpieniu zakażenia większość pacjentów kontynuowała udział w badaniu. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 ciężkie zakażenia wtórne występowały często, ale obserwowano je rzadziej u pacjentów leczonych produktem Kineret w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat, częstotliwość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,1/rok. Najczęstszymi zakażeniami było zapalenie płuc oraz zapalenie żołądka i jelit.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Stosowanie produktu Kineret wstrzymano tymczasowo u jednego pacjenta. Wszyscy inni pacjenci kontynuowali leczenie produktem Kineret w trakcie infekcji. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w związku z zakażeniem wirusem cytomegalii. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tygodni nie zgłoszono żadnych ciężkich zakażeń. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa produktu leczniczego Kineret z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) ciężkie zakażenia zgłoszono u 13 pacjentów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Nie istnieją żadne przesłanki wynikające ze zgłoszeń zdarzeń niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowanych wyników badań wskazujące na to, że rodzaj i nasilenie zakażeń u pacjentów z FMF są inne niż u pacjentów z RZS, CAPS lub chorobą Stilla. W badaniach klinicznych i podczas stosowania produktu po wprowadzeniu go do obrotu zaobserwowano występowanie rzadkich przypadków zakażeń oportunistycznych, w których występowały patogeny grzybicze, prątkowe, bakteryjne i wirusowe. Zakażenia były obserwowane we wszystkich układach organizmu i notowane u pacjentów stosujących tylko Kineret lub Kineret w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi. Neutropenia W kontrolowanych placebo badaniach produktu Kineret dotyczących RZS zastosowanie leczenia było związane z niewielkim zmniejszeniem średnich wartości całkowitej liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Neutropenia (ANC < 1,5 x 10 9 /l) wystąpiła u 2,4% pacjentów otrzymujących Kineret i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły ciężkie zakażenia związane z neutropenią. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 zdarzenia neutropenii zgłaszano u 3,0% pacjentów leczonych produktem Kineret i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo. Wszystkie zdarzenia niepożądane neutropenii miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat neutropenię odnotowano u 2 osób. Oba epizody neutropenii ustąpiły w trakcie leczenia produktem Kineret. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku odnotowano jeden przypadek przemijającej neutropenii. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tygodni nie zgłoszono żadnego przypadku neutropenii.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) zgłoszono 5 zdarzeń neutropenii, w tym 1 zdarzenie gorączki neutropenicznej. Trombocytopenia W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z RZS, trombocytopenia wystąpiła u 1,9% leczonych pacjentów w porównaniu do 0,3% w grupie kontrolnej przyjmującej placebo. Trombocytopenia miała łagodny przebieg, tj. liczba płytek wynosiła >75 x10 9 /l. Przypadki łagodnej trombocytopenii zaobserwowano również u pacjentów z CAPS. Po dopuszczeniu produktu Kineret do obrotu donoszono o wystąpieniu przypadków trombocytopenii, w tym pojedynczych przypadków ciężkiej trombocytopenii (tj. liczba płytek wynosiła <10 x10 9 /l).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Reakcje alergiczne W trakcie terapii produktem Kineret niezbyt często zgłaszano reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, wysypkę i świąd. Większość tych reakcji stanowiły wysypka plamisto-grudkowa lub pokrzywka. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat żadna z reakcji alergicznych nie była poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem Kineret. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, żadna z reakcji alergicznych nie była poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem Kineret. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tygodni nie zgłoszono żadnego przypadku reakcji alergicznej.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W badaniu z udziałem 12 pacjentów z FMF leczonych przez 4 miesiące produktem Kineret w ramach opublikowanego, randomizowanego, kontrolowanego badania żadna z reakcji alergicznych nie została zgłoszona jako poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem Kineret. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 żadnej z reakcji alergicznych nie uznano za związaną z produktem Kineret. Immunogenność W badaniach klinicznych dotyczących RZS u do 3% dorosłych pacjentów, przynajmniej raz w trakcie trwania obserwacji stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących przeciw substancji anakinra. Obecność przeciwciał była zwykle przemijająca i nie była związana z występowaniem działań niepożądanych czy zmniejszeniem skuteczności leku. Dodatkowo w badaniach klinicznych z udziałem dzieci u 6% z 86 pacjentów z MIZS, lecz u żadnego z 15 pacjentów z podtypem układowym MIZS, przynajmniej raz w trakcie trwania obserwacji wykryto obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko substancji anakinra.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem 6 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania substancji anakinra przez 12 tygodni jako leczenie choroby Stilla (uMIZS i AOSD) u wszystkich pacjentów wytworzyły się przeciwciała przeciwlekowe (ang. ADA), ale u żadnego pacjenta nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących przeciw substancji anakinra. U większości pacjentów z CAPS uczestniczących w badaniu 03-AR-0298 pojawiły się przeciwciała przeciw substancji produktu: anakinra. Nie było to związane z klinicznie istotnym wpływem na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stanu tego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Po dopuszczeniu produktu do obrotu donoszono o pojedynczych przypadkach niezakaźnego zapalenia wątroby. Zdarzenia dotyczące wątroby w okresie stosowania produktu po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano głównie u pacjentów leczonych z powodu choroby Stilla i u pacjentów z czynnikami predysponującymi, np. zwiększoną aktywnością transaminaz w przeszłości przed rozpoczęciem leczenia produktem Kineret. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Tego typu reakcje występują zwykle w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia i ustępują w ciągu 4-6 tygodni. Jeżeli u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzono odczynu w miejscu wstrzyknięcia, odczyn nie wystąpił w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, częstość jego występowania podczas dalszego leczenia była niewielka. U pacjentów z RZS odczyn w miejscu wstrzyknięcia był najczęstszym, stale opisywanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Nasilenie większości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (95%) określono jako łagodne do umiarkowanego. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia najczęściej dotyczyły obecności co najmniej jednego z następujących objawów: rumienia, podskórnego wynaczynienia krwi, zapalenia i bólu. Podczas leczenia dawką 100 mg/dobę, odczyn w miejscu wstrzyknięcia wystąpił u 71% pacjentów z RZS, w porównaniu z 28% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat nie odnotowano tymczasowego lub stałego przerwania terapii produktem Kineret przez pacjenta z powodu reakcji w miejscu iniekcji. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, odczyn w miejscu wstrzyknięcia był najczęstszym, stale opisywanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Kineret. U jednego z 15 pacjentów przerwano leczenie w związku z odczynem w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania przez 12 tygodni produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) odczyny w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w obu grupach leczenia i wszystkie miały nasilenie łagodne. U żadnego z pacjentów nie przerwano leczenia z powodu odczynu w miejscu wstrzyknięcia. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy, a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim wynosiła 1,6 na 100 pacjento-lat. U pacjentów z FMF rodzaje i częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia są podobne do tych obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Przypadki przerwania leczenia w związku z odczynem w miejscu wstrzyknięcia występowały również u pacjentów z FMF. U pacjentów z COVID-19 leczonych produktem Kineret reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano z niewielką częstością. Złogi amyloidu w miejscu wstrzyknięcia Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki złogów amyloidu w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów z NOMID/CINCA, którzy otrzymywali duże dawki produktu leczniczego Kineret wstrzykiwane podskórnie w ten sam obszar skóry przez długi czas. Z tego powodu zaleca się zmianę miejsc wstrzyknięcia. Zwiększone stężenie cholesterolu W badaniach klinicznych dotyczących RZS, 775 pacjentów przyjmujących codziennie Kineret w dawkach 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg lub 2 mg/kg, odnotowano zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego od 2,4% do 5,3% w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem Kineret, bez zależności między odpowiedzią na lek i wielkością dawki.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Podobny schemat zaobserwowano po 24 tygodniach leczenia produktem Kineret. W grupie otrzymującej placebo (n=213) w tygodniu 2 nastąpiło zmniejszenie stężenia cholesterolu o około 2,2%, a w tygodniu 24 o 2,3%. Brak danych dotyczących cholesterolu LDL lub HDL. Dzieci i młodzież Produkt Kineret badano u 36 pacjentów z CAPS, 21 pacjentów z uMIZS i 71 pacjentów z innymi postaciami MIZS, w wieku od 8 miesięcy do < 18 lat, przez okres do 5 lat. Z wyjątkiem zakażeń i powiązanych objawów, o których donoszono częściej u pacjentów w wieku <2 lat, profil bezpieczeństwa był podobny w całej populacji pediatrycznej. Ponadto 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objęto kontrolą przez ponad 9 lat w ramach nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych i nie odnotowano klinicznie istotnych nowych reakcji niepożądanych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano występowania toksyczności powodującej konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach dotyczących posocznicy 1015 pacjentom dożylnie podawano Kineret w dawkach do 2 mg/kg/godz. przez 72 godziny (~35-krotność dawki zalecanej w przypadku RZS). Profil zdarzeń niepożądanych występujących podczas wymienionych badań nie wykazywał ogólnych różnic w stosunku do profilu obserwowanego w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC03 Mechanizm działania Anakinra neutralizuje aktywność biologiczną interleukiny-1  (IL-1  ) i interlekukiny-1  (IL-1  ) poprzez kompetycyjne hamowanie wiązania z receptorem interleukinowym typu I (IL-1RI). Interleukina-1 (IL-1) jest cytokiną odgrywającą zasadniczą rolę w reakcji zapalnej, pośredniczącą w wielu etapach odpowiedzi komórkowej, w tym istotnych etapach procesu zapalnego w obrębie błony maziowej. Działanie farmakodynamiczne IL-1 występuje w osoczu i płynie stawowym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Opisywano korelację pomiędzy aktywnością choroby, a stężeniami IL-1 w osoczu. Anakinra hamuje etapy odpowiedzi wywołanej przez IL-1 w warunkach in vitro , w tym indukcję wytwarzania tlenku azotu, prostaglandyny E 2 i (lub) kolagenazy w komórkach błony maziowej, fibroblastach i chondrocytach.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z COVID-19 progresja z infekcji dolnych dróg oddechowych do ciężkiej niewydolności oddechowej zależy od wczesnego uwalniania IL-1  z zakażonych wirusem komórek nabłonka płuc, co z kolei stymuluje dalszą produkcję cytokin, w tym IL-1β z makrofagów pęcherzykowych. Spontaniczne mutacje genu CIAS1/NLRP3 zidentyfikowano u większości pacjentów z CAPS. Gen CIAS1/NLRP3 koduje kriopirynę, składnik inflamasomu. Aktywacja inflamasomu prowadzi do proteolitycznego dojrzewania i wydzielania interleukiny IL-1β, charakteryzującej się szerokim spektrum działania i powodującej między innymi ogólnoustrojowy stan zapalny. Nieleczeni pacjenci z CAPS charakteryzują się podwyższonymi wartościami CRP, SAA oraz IL-6 w porównaniu do prawidłowych stężeń w surowicy. Podanie produktu Kineret prowadzi do spadku stężeń reaktantów fazy ostrej. Obserwowano także spadek poziomu ekspresji IL-6. W ciągu pierwszych tygodni leczenia obserwuje się zmniejszone stężenie białek fazy ostrej.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z FMF mutacja genu MEFV kodującego pirynę prowadzi do nieprawidłowego działania i nadprodukcji interlekukiny-1β (IL-1β) w inflamasomie FMF. Nieleczeni pacjenci z FMF charakteryzują się podwyższonymi wartościami CRP i SAA. Podanie produktu Kineret prowadzi do spadku stężeń reaktantów fazy ostrej (np. CRP i SAA). Choroba Stilla, dodatkowo do różnego stopnia zapalenia stawów, charakteryzuje się występowaniem ogólnoustrojowych objawów zapalenia, takich jak wysoka gorączka, wysypka, powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie błon surowiczych oraz wzrost stężenia substancji fazy ostrej spowodowany aktywnością IL-1. Znane, ogólnoustrojowe działanie IL-1 obejmuje odpowiedź podwzgórza w postaci gorączki i nadwrażliwość na ból. Znaczenie IL-1 w patogenezie choroby Stilla wykazano w badaniach ex vivo i ekspresji genów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w RZS Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania anakinry i metotreksatu w leczeniu RZS wykazano u 1790 pacjentów z RZS w wieku powyżej 18 lat i ze zmianami chorobowymi o zróżnicowanym nasileniu. Odpowiedź na leczenie anakinrą najczęściej występowała w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymywała się przez okres podawania produktu leczniczego. Maksymalna odpowiedź kliniczna występowała zwykle przed upływem 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Terapia skojarzona z użyciem anakinry i metotreksatu charakteryzuje się istotnym statystycznie i kliniczne zmniejszeniem nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS u pacjentów, u których odpowiedź na monoterapię metotreksatem była niewystarczająca (38% w porównaniu z 22% ankietowanych; pomiar prowadzony zgodnie z kryteriami ACR 20 ).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczną poprawę dotyczącą nasilenia dolegliwości bólowych, liczby stawów, w których stwierdzono tkliwość, oceny sprawności fizycznej w skali stanu zdrowia HAQ, czynników ostrej fazy i ogólnej oceny w opinii pacjenta i lekarza. W jednym z badań klinicznych anakinry wykonano badania RTG. Nie stwierdzono szkodliwego wpływu na chrząstkę stawową. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w COVID-19 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Kineret oceniano u pacjentów z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 w wieku ≥ 18 lat z ryzykiem wystąpienia ciężkiej niewydolności oddechowej w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Populacja pacjentów włączonych do badania SAVE-MORE obejmowała pacjentów hospitalizowanych z potwierdzonym zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 (infekcja dolnych dróg oddechowych potwierdzona radiologicznie na podstawie badania RTG lub TK) i z ryzykiem progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

severe respiratory failure, SRF) ustalonym na podstawie zwiększenia stężenia suPAR (≥ 6 ng/ml). Stężenie suPAR u pacjentów wynosiło ≥ 6 ng/ml, a oznaczenie wykonywano z użyciem testu suPARnostic Quick Triage. U tych pacjentów nie doszło jeszcze do progresji do SRF (tj. kryteria wykluczenia obejmowały: stosunek pO2/FiO2 o wartości mniejszej niż 150 mmHg lub wymóg stosowania wentylacji mechanicznej, wentylacji nieinwazyjnej [ang. NIV] lub ECMO). Większość pacjentów otrzymała tlenoterapię z niskim lub wysokim przepływem w momencie przesiewu (81,6%). Do badania włączono 606 pacjentów, a analizę skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intention-to-treat, ITT) obejmującej 594 pacjentów, z których 189 zrandomizowano do otrzymywania placebo i standardowego leczenia a 405 do anakinry i standardowego leczenia.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia większość pacjentów (91,4%) miała ciężkie zapalenie płuc w przebiegu COVID-19, a 8,6% pacjentów miała umiarkowane zapalenie płuc w przebiegu COVID-19. 85,9% pacjentów otrzymało deksametazon. Średni (standardowe odchylenie, SD) czas leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 8,4 (2,1) dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było porównanie wyniku w oparciu o 11-punktową porządkową skalę progresji klinicznej (ang. Clinical Progression ordinal Scale, CPS) Światowej Organizacji Zdrowia (ang. WHO) między dwoma grupami leczenia do 28. dnia. 11-punktowa skala CPS WHO umożliwia pomiar nasilenia choroby w następującym przedziale: 0 (brak zarażenia), 1-3 (łagodna choroba), 4-5 (hospitalizacja – umiarkowana choroba), 6-9 (hospitalizacja – ciężka choroba ze zwiększającą się potrzebą stosowania NIV, wentylacji mechanicznej i ECMO) i 10 (zgon).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów zrandomizowanych do badania SAVE-MORE 8,6% pacjentów miało wynik 4 w skali WHO-CPS w punkcie początkowym; 84,7% miało wynik 5 w skali WHO-CPS w punkcie początkowym i 6,7% miało wynik 6 w skali WHO-CPS w punkcie początkowym. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Kineret przez do 10 dni wykazano istotną poprawę stanu klinicznego w oparciu o skalę WHO-CPS do dnia 28. w porównaniu z placebo (OR: 0,36 [95% CI 0,26 do 0,50] P<0,001). Poprawę stanu klinicznego pacjentów obserwowano od dnia 14. Korzystny wpływ leczenia produktem leczniczym Kineret potwierdzono na podstawie liczby pacjentów, którzy w pełni wyzdrowieli i zmniejszenia liczby pacjentów, u których wystąpiła progresja do ciężkiej niewydolności oddechowej lub zgon w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów lub obaw dotyczących bezpieczeństwa wynikających ze stosowania produktu leczniczego Kineret w leczeniu COVID-19.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w CAPS Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Kineret wykazano u pacjentów z CAPS o różnym stopniu nasilenia objawów. W badaniu klinicznym obejmującym 43 pacjentów dorosłych i pediatrycznych (36 pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 18 lat) z ciężką postacią CAPS (NOMID/CINCA i MWS), kliniczną reakcję na anakinrę zaobserwowano w ciągu 10 dni po rozpoczęciu terapii u wszystkich pacjentów. Reakcja ta utrzymała się przez okres do 5 lat w trakcie ciągłego podawania produktu Kineret. Leczenie produktem Kineret znacząco łagodzi objawy CAPS, w tym powoduje redukcję często występujących objawów, takich jak gorączka, wysypka, ból stawów, ból głowy, zmęczenie i zaczerwienienie oczu. Obserwuje się szybki i trwały spadek stężeń biomarkerów zapalnych; surowiczego amyloidu A (SAA), białka C-reaktywnego (CRP) oraz obniżenie odczynu OB i normalizację zmian zapalnych we krwi.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku ciężkiej postaci CAPS długotrwałe leczenie łagodzi ogólnoustrojowe objawy stanu zapalnego ze strony oczu, ucha wewnętrznego i OUN. W trakcie terapii anakinrą nie występuje dalsze pogorszenie słuchu i ostrości widzenia. Analiza działań niepożądanych, jakie wystąpiły w trakcie terapii i które zostały sklasyfikowane na podstawie obecności mutacji CIAS1 wykazała brak istotnych różnic pod względem częstości występowania zdarzeń niepożądanych pomiędzy grupą, w której występuje mutacja CIAS1 i grupą, w której ta mutacja nie występuje. Częstość ta wynosi odpowiednio 7,4 i 9,2. Podobne wyniki uzyskano dla grup w przypadku poziomu SOC, za wyjątkiem zaburzeń oka, gdzie odnotowano 55 zdarzeń niepożądanych (częstość 0,5), spośród których 35 przypadków przekrwienia gałki ocznej (co może być także objawem CAPS) zaobserwowano w grupie CIAS1, a 4 zdarzenia zaobserwowano w grupie bez mutacji CIAS1 (częstość 0,1).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w FMF Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Kineret w leczeniu pacjentów z FMF oporną na kolchicynę wykazano na podstawie opublikowanego randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo z okresem leczenia wynoszącym 4 miesiące. Pierwszorzędowymi wynikami skuteczności były liczba napadów na miesiąc oraz liczba pacjentów ze średnio <1 napadem na miesiąc. Do badania zakwalifikowano 25 pacjentów z FMF oporną na kolchicynę; 12 przydzielono losowo do grupy otrzymującej Kineret, a 13 do grupy otrzymującej placebo. Średnia liczba napadów na pacjenta na miesiąc była znacznie niższa w grupie otrzymującej Kineret (1,7) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (3,5). Liczba pacjentów z <1 napadem na miesiąc była znacznie wyższa w grupie otrzymującej Kineret; 6 pacjentów w porównaniu do żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe opublikowane dane dotyczące pacjentów z FMF nietolerujących kolchicyny lub z FMF oporną na kolchicynę wykazują, że produkt Kineret wywiera widoczne działanie kliniczne na objawy kliniczne napadów i zmniejszanie stężenia markerów zapalanych, takich jak CRP i SAA. W opublikowanych badaniach profil bezpieczeństwa stosowania anakinry u pacjentów z FMF był ogólnie podobny do tego w innych wskazaniach. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w chorobie Stilla Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Kineret w leczeniu choroby Stilla (uMIZS i AOSD) oceniano w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 11 pacjentów (w wieku od 1 roku do 51 lat) leczonych przez 12 tygodni, z których 6 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Kineret był skuteczny w leczeniu choroby Stilla, co potwierdzono jego przewagą nad placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego odpowiedź na poziomie ACR30 z brakiem gorączki w tygodniu 2. (wartość p = 0,0022). Skuteczność produktu leczniczego Kineret potwierdzona na podstawie odpowiedzi na poziomie ACR30, ACR50, ACR70 i ACR90 w tygodniu 2. utrzymywała się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W trakcie badania nie zaobserwowano żadnych istotnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa, a wyniki były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kineret. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano na podstawie opublikowanego, kontrolowanego badania z udziałem 24 pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym Kineret przez okres do 1 roku.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po trwającej 1 miesiąc fazie zaślepionej, 8 z 12 pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Kineret wykazało poziom odpowiedzi wynoszący ACRpedi30 w oparciu o zmodyfikowane pediatryczne kryteria skali ACR w porównaniu do 1 z 12 pacjentów w grupie placebo. W tym samym punkcie czasowym, 7 z 12 pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Kineret sklasyfikowano na poziomie odpowiedzi ACRpedi50 i 5 z 12 pacjentów na poziomie ACRpedi70 w porównaniu do żadnego pacjenta w grupie placebo. Szesnastu (16) pacjentów ukończyło przeprowadzaną następnie fazę otwartą badania i wśród 7 pacjentów wykazujących odpowiedź w miesiącu 12, 6 przerwało leczenie glikokortykosteroidami i u 5 z nich choroba nie była aktywna. W opublikowanym, prospektywnym, obserwacyjnym badaniu kohortowym z udziałem 20 pacjentów z nowo rozpoznanym uMIZS, produkt leczniczy Kineret stosowano jako początkowe leczenie po braku odpowiedzi na niesteroidowe leki przeciwzapalne, ale przed zastosowaniem leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów lub innych leków biologicznych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem leczniczym Kineret prowadziło do unormowania temperatury ciała u 18 z 20 pacjentów. Podczas kontroli po upływie 1 roku, u 18 z 20 pacjentów obserwowano co najmniej odpowiedź ACRpedi 70 w oparciu o zmodyfikowane kryteria pediatryczne skali ACR, natomiast u 17 z 20 pacjentów odnotowano odpowiedź ACRpedi 90 oraz brak aktywności choroby. W nieinterwencyjnym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla potwierdzono długoterminowy profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kineret bez żadnych nowych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Około połowa (46,1%) pacjentów otrzymywała leczenie produktem leczniczym Kineret nieprzerwanie przez co najmniej 1 rok, a 28,1% pacjentów przez co najmniej 2 lata. Schemat i częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem odsetek zdarzeń niepożądanych był największy w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i znacznie mniejszy po upływie tego okresu. Nie odnotowano żadnych zgonów w trakcie leczenia produktem leczniczym Kineret. Niewielu pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych. Główną przyczyną przerwania leczenia produktem leczniczym Kineret był brak skuteczności, ale drugą najczęstszą przyczyną przerwania stosowania był nawrót choroby. Długoterminowe leczenie produktem leczniczym Kineret u pacjentów z uMIZS było dobrze tolerowane i nie obserwowano ogólnego zwiększenia częstości występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zespołu aktywacji makrofagów (MAS, ang. macrophage activation syndrome), z upływem czasu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kineret w porównaniu do leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby oceniono w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem 22 pacjentów z zależną od glikokortykosteroidów oporną chorobą Stilla u dorosłych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 24., u 6 z 12 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kineret obserwowano remisję w porównaniu do 2 z 10 pacjentów otrzymujących leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby. Podczas otwartego przedłużenia badania w przypadku braku poprawy w ciągu 24 tygodni możliwa była zmiana lub dodatkowe leczenie porównywanym lekiem. Siedemnastu (17) pacjentów ukończyło otwarte przedłużenie badania (tydzień 52) i w tym punkcie czasowym remisję obserwowano u 7 z 14 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Kineret oraz u 2 z 3 pacjentów otrzymujących leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby. Dodatkowe opublikowane dane dotyczące choroby Stilla wskazują na to, że produkt leczniczy Kineret powoduje szybkie ustąpienie objawów ogólnoustrojowych takich jak gorączka, wysypka i zwiększenie stężenia substancji ostrej fazy. Po rozpoczęciu terapii produktem leczniczym Kineret w wielu przypadkach można zmniejszyć dawkę glikokortykosteroidu.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Profil skuteczności i bezpieczeństwa produktu Kineret jest zasadniczo porównywalny u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z CAPS lub chorobą Stilla. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kineret w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w CAPS i RZS (MIZS) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży z RZS (MIZS) Produkt Kineret badano w jednym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą ślepej próby u 86 pacjentów z wielostawową postacią MIZS (wiek 2-17 lat), przyjmujących podskórną dawkę 1 mg/kg/dobę, do dawki maksymalnej wynoszącej 100 mg. 50 pacjentów, u których po 12-tygodniowej, otwartej fazie wstępnej zaobserwowano odpowiedź kliniczną zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Kineret (25 pacjentów) lub placebo (25 pacjentów), podawane codziennie przez kolejnych 16 tygodni.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa tych pacjentów kontynuowała terapię produktem Kineret w fazie otwartej do 1 roku w badaniu przedłużonym. W badaniach tych profil zdarzeń niepożądanych był podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z RZS. Dane z badania są niewystarczające do wykazania skuteczności i dlatego nie zaleca się stosowania produktu Kineret u dzieci z MIZS. Immunogenność Patrz punkt 4.8.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Bezwzględna biodostępność anakinry po podskórnym podaniu bolusa 70 mg u zdrowych osób wynosi 95% (n = 11). Czynnikiem ograniczającym szybkość usuwania anakinry z osocza po wstrzyknięciu podskórnym jest proces absorpcji. U pacjentów z RZS maksymalne stężenie anakinry w osoczu występowało po 3–7 godzinach od podskórnego podania dawek istotnych klinicznie (od 1 do 2 mg/kg mc.; n = 18). Stężenie w osoczu malało przy niezauważalnej fazie dystrybucji, a końcowy okres półtrwania wynosił od 4 do 6 godzin. U pacjentów z RZS, którzy codziennie otrzymywali anakinrę we wstrzyknięciu podskórnym nie obserwowano nieoczekiwanej kumulacji leku przez okres do 24 tygodni. Średnie (SD) szacowane wartości klirensu (CL/F) i objętości dystrybucji (Vd/F) według populacyjnej analizy danych z dwóch badań farmakokinetycznych, przeprowadzonych u 35 pacjentów z RZS wynosiły odpowiednio 105(27) ml/min i 18,5(11) l.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z danych uzyskanych na podstawie badań u ludzi i zwierząt wynika, że głównym organem odpowiedzialnym za eliminację anakinry są nerki. Klirens anakinry u pacjentów z RZS wzrastał ze wzrostem klirensu kreatyniny. Wpływ towarzyszących zmiennych demograficznych na właściwości farmakokinetyczne anakinry badano analizując dane farmakokinetyczne pochodzące z populacji 341 pacjentów otrzymujących codzienne podskórne zastrzyki anakinry w dawce 30, 75 i 150 mg przez okres do 24 tygodni. Szacowany klirens anakinry zwiększał się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny i masy ciała. Analiza parametrów farmakokinetycznych populacji wykazała, że wartość średniego klirensu osocza po podaniu podskórnym w bolusie była o około 14% większa u mężczyzn niż u kobiet oraz o około 10% większa u osób, które nie ukończyły 65. roku życia, niż u osób w wieku 65 lat lub starszych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niemniej jednak, po uwzględnieniu klirensu kreatyniny i masy ciała wykazano, że płeć, ani wiek nie stanowiły czynników istotnie modyfikujących średni klirens osoczowy leku. Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku lub płci. Farmakokinetyka u pacjentów z CAPS jest zasadniczo podobna do obserwowanej u pacjentów z RZS. U pacjentów z CAPS zaobserwowano w przybliżeniu liniowość dawki z nieznaczną tendencją do wzrostu większego niż proporcjonalny. Brak danych z badań farmakokinetycznych u dzieci w wieku < 4 lat. Dostępne są jednakże dane z doświadczenia klinicznego u dzieci w wieku powyżej 8 miesięcy, a w przypadku rozpoczęcia od zalecanej dawki dobowej wynoszącej 1-2 mg/kg nie zaobserwowano problemów dotyczących bezpieczeństwa. Brak danych z badań farmakokinetycznych u starszych pacjentów z CAPS. Wykazano dystrybucję do płynu mózgowo-rdzeniowego.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym mediana stężenia dostosowanej dawki anakinry u pacjentów z uMIZS (w wieku 3 do 17 lat) w okresie 28 tygodni była porównywalna ze stężeniem obserwowanym u pacjentów z RZS. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie obejmujące 12 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha), otrzymujących dożylnie dawkę 1 mg/kg. Parametry farmakokinetyczne nie były istotnie różne od obserwowanych u zdrowych ochotników, oprócz zmniejszenia klirensu o około 30% w porównaniu do danych z badania, w którym uczestniczyli zdrowi ochotnicy. Odpowiadające zmniejszenie klirensu kreatyniny zaobserwowano w populacji osób z zaburzeniami czynności wątroby. Zmniejszenie klirensu można najprawdopodobniej wyjaśnić ograniczeniem czynności nerek w tej populacji. Dane te potwierdzają brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w klasie B według Childa-Pugha. Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Średni klirens osoczowy produktu Kineret u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniami czynności nerek został zredukowany o, odpowiednio, 16% i 50%. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek i schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), średni klirens osoczowy zmalał o, odpowiednio, 70% i 75%. Mniej niż 2,5% podanej dawki produktu Kineret usunięto metodą hemodializy lub ciągłej dializy otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych. Dane te potwierdzają brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 50 do 80 ml/minuta). Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie obserwowano wpływu anakinry na płodność, rozwój we wczesnych okresach życia, okresie embrionalnym, płodowym, ani w okresie około- i poporodowym szczurów, którym podawano dawki nawet 100-krotnie większe od stosowanych u ludzi (2 mg/kg mc./dobę). Nie obserwowano wpływu na rozwój embrionalny, ani płodowy królików, którym podawano dawki 100 razy większe od stosowanych u ludzi. Na podstawie standardowego zestawu testów identyfikacji zagrożeń związanych z DNA nie stwierdzono, by anakinra indukowała mutacje komórek bakterii lub ssaków. Anakinra nie powodowała zwiększenia częstości występowania zaburzeń chromosomalnych, ani dotyczących jąderek komórek szpiku kostnego myszy. Nie prowadzono długoterminowych badań oceniających rakotwórczość anakinry. Dane uzyskane w badaniach myszy z nadmierną ekspresją IL-1ra oraz myszy z mutacją polegającą na braku receptorów IL-1ra nie wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksykologiczne i badanie interakcji toksykokinetycznych u szczurów nie wykazało zmiany właściwości toksykologicznych, ani farmakokinetycznych metotreksatu na skutek podawania produktu Kineret. Młode szczury otrzymujące dawki do 100 razy większe od stosowanych u ludzi od 7 dnia po porodzie do okresu młodzieńczego nie wykazały żadnych oznak niepożądanego działania produktu.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy, bezwodny Sodu chlorek Wersenian disodowy dwuwodny Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Jeżeli produkt Kineret jest stosowany ambulatoryjnie, można go przechowywać w temperaturze pokojowej do 25°C przez maksymalnie 72 godziny. Po wyjęciu z lodówki produkt Kineret należy zużyć w ciągu 72 godzin lub wyrzucić. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie należy ponownie umieszczać produktu Kineret w lodówce.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwań 0,67 ml w ampułkostrzykawce z podziałką (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma bromobutylenowa) i z igłą o rozmiarze 29. Ampułkostrzykawka posiada zewnętrzną sztywną osłonkę na igłę z tworzywa sztucznego, zamocowaną do wewnętrznej osłony igły. Opakowania po 1, 7 i 28 ampułkostrzykawek (opakowanie zbiorcze zawierające 4 opakowania po 7 ampułkostrzykawek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kineret ma postać jałowego roztworu. Wyłącznie do użytku jednorazowego. Nie wstrząsać. Przed wstrzyknięciem odczekać, aż ampułkostrzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Przed podaniem sprawdzić czy roztwór nie zawiera widocznych drobin i nie jest przebarwiony.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dane farmaceutyczne

Do wstrzyknięcia nadają się wyłącznie klarowne roztwory o zabarwieniu od bezbarwnego do białego, które mogą zawierać właściwe dla produktu, półprzezroczyste lub białe bezkształtne cząstki. Obecność tych cząstek nie wpływa na jakość produktu. Ampułkostrzykawka jest przeznaczona wyłącznie do użytku jednorazowego. Niewykorzystany produkt leczniczy należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RoActemra 20 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL koncentratu zawiera 20 mg tocilizumabu* Każda fiolka zawiera 80 mg tocilizumabu* w 4 mL (20 mg/mL). Każda fiolka zawiera 200 mg tocilizumabu* w 10 mL (20 mg/mL). Każda fiolka zawiera 400 mg tocilizumabu* w 20 mL (20 mg/mL). *humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 skierowane przeciwko receptorowi dla ludzkiej interleukiny-6 (IL-6), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka 80 mg zawiera 0,10 mmol (2,21 mg) sodu. Każda fiolka 200 mg zawiera 0,20 mmol (4,43 mg) sodu. Każda fiolka 400 mg zawiera 0,39 mmol (8,85 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt ma postać przezroczystego do opalizującego roztworu, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX. • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt leczniczy RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u osób dorosłych otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub u pacjentów, u których kontynuowanie leczenia MTX nie jest wskazane. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego lub zagrażającego życiu zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor, CAR) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 2 lat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, COVID-19, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub zespołu uwalniania cytokin (CRS). Wszyscy chorzy leczeni produktem leczniczym RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Dawkowanie Chorzy na RZS Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała, podawana raz na cztery tygodnie. Dla pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg, nie zaleca się dawki większej niż 800 mg na infuzję (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).  Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściweW przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego RoActemra do 4 mg/kg mc. lub przejściowo przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)W przypadkach, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można ponownie podać produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc.
> 3 do 5 x GGN(potwierdzone w kolejnych oznaczeniach, patrz punkt 4.4).	Przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGNW przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGNnależy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC) Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/ l , należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 103/μL)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103/μl, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z COVID-19 Zalecane dawkowanie w leczeniu COVID-19 to pojedynczy 60-minutowy wlew dożylny w dawce 8 mg/kg mc u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej, patrz punkt 5.1. Jeśli kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilą się lub nie ulegną poprawie po podaniu pierwszej dawki, może zostać podany jeden dodatkowy wlew produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. Odstęp pomiędzy dwoma wlewami powinien wynosić co najmniej 8 godzin. U osób o masie ciała większej niż 100 kg nie zaleca się podawania dawek przekraczających 800 mg na wlew (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra pacjentom z COVID-19, u których występuje którekolwiek z wymienionych niżej odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych:

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Rodzaj badania laboratoryjnego	Wartość laboratoryjna	Działanie
Enzymy wątrobowe	>10x GGN	Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra
Bezwzględna liczba granulocytówobojętnochłonnych	<1 x 109 /l
Liczba płytek krwi	< 50 x 103 /l

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zespół uwalniania cytokin (CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież) Zalecana dawka w leczeniu CRS jest podawana w 60-minutowym wlewie dożylnym i wynosi 8 mg/kg u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg lub 12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. Przy braku klinicznej poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS po podaniu pierwszej dawki, można podać maksymalnie 3 dodatkowe dawki produktu leczniczego RoActemra. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami powinien wynosić co najmniej 8 godzin. Dawki przekraczające 800 mg na wlew nie są zalecane u pacjentów z CRS. Pacjenci z ciężkim lub zagrażającym życiu CRS mają często cytopenie lub charakteryzują się podwyższoną aktywnością AlAT lub AspAT z powodu zasadniczego procesu nowotworowego, przebytej chemioterapii limfodeplecyjnej lub CRS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Dzieci Chorzy na uMIZS Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 12 mg/kg podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. U pacjentów z uMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściweW przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
> 3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/ l, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZSw związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnychpowinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 103/μl)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103/μl, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dane kliniczne są niewystarczające, aby ocenić wpływ zmniejszenia dawki tocilizumabu na pacjentów z uMIZS, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Chorzy na wMIZS Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 10 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z wMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).
> 3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwe.Przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/ l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 109/ l należy wznowić podawanieproduktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/l)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 103/l, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. U starszych pacjentów Nie jest wymagane dostosowanie dawki u starszych pacjentów > 65 lat. Osoby z zaburzoną czynnością nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek. Osoby z zaburzoną czynnością wątroby Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe. Sposób podawania Po rozcieńczeniu produkt leczniczy RoActemra należy podawać chorym na RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę. Chorzy na RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 o masie ciała ≥ 30 kg Produkt leczniczy RoActemra należy rozcieńczyć do objętości 100 mL za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) z zachowaniem zasad aseptyki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS o masie ciała < 30 kg Produkt leczniczy RoActemra należy rozcieńczyć do końcowej objętości 50 mL za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) z zachowaniem zasad aseptyki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji związanej z infuzją, należy zmniejszyć prędkość wlewu lub przerwać wlew i natychmiast podać odpowiednie leki lub zastosować leczenie wspomagające, patrz punkt 4.4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia, z wyjątkiem COVID-19 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji pacjenta. Chorzy na RZS, wMIZS i uMIZS Zakażenia U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy RoActemra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (włączając młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być większy i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania produktu leczniczego RoActemra, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U chorych na RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem leczniczym RoActemra. Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count ) jest niższa od 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /μL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi - patrz punkt 4.2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2. Parametry gospodarki lipidowej U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Złośliwe procesy nowotworowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Sód Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu leczniczego RoActemra zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”. Pacjenci z COVID-19  Skuteczność produktu leczniczego RoActemra nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP, patrz punkt 5.1.  Produkt leczniczy RoActemra nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu układowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie, patrz punkt 5.1.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać produktu leczniczego RoActemra, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. Hepatotoksyczność U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Nieprawidłowości hematologiczne Nie jest zalecane podawanie produktu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi < 1 x 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi < 50 x 10 3 /  l. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną, patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież Pacjenci z uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t ½ ), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥ 5 % chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD z powodu RZS, uMIZS, wMIZS i CRS) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u  5% pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu COVID-19) należało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Chorzy na RZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1). Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnychdróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczkawargowa, półpasiec	Zapalenie uchyłkówjelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Leukopenia, neutropenia,hipofibrynogenemia
Zaburzenia układuimmunologicznego				Anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym)1,2 ,3
Zaburzeniaendokrynologiczne			Niedoczynnośćtarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholesterolemia*		Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek
Zaburzenianaczyniowe		Nadciśnienietętnicze

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersioweji śródpiersia		Kaszel, duszność
Zaburzeniażołądkai jelit		Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowejżołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko: niewydolnośćwątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka, świąd,pokrzywka		ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy,reakcjenadwrażliwości
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubinycałkowitej*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z których niektóre były zakończone zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Pacjenci z COVID-19 Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badania ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach łącznie 974 pacjentów doświadczyło ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Zbieranie danych o bezpieczeństwie z badania RECOVERY było ograniczone i nie zostało tu przedstawione. Poniższe działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra oraz częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 2. Wykaz działań niepożądanych 1 zidentyfikowanych w zbiorczej populacji z możliwą do przeprowadzenia oceną bezpieczeństwa, uczestniczącej w badaniach klinicznych z produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z COVID-19 2

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia układumoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, bezsenność
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka ijelit		Zaparcie, biegunka,nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

1 Pacjenci zostali uwzględnieni tylko jeden raz w każdej kategorii, niezależnie od liczby działań 2. Obejmuje reakcje uznane za działania niepożądane, zgłaszane w badaniach WA42511, WA42380 i ML42528 Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek zdarzeń będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1%/22,8%, n=483). Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy o działaniu układowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym w Tabeli 2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8% i 18,1% pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5% i 22,9% pacjentów otrzymujących placebo. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanych, kontrolowanych placebo badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjenci z uMIZS i wMIZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS podsumowano poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS i uMIZS były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8. Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, Odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3. Lista działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych u chorych na uMIZS i wMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układówi narządów	Zalecana terminologia	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Często	Niezbyt często
	Zakażenie górnychdróg oddechowych	wMIZS, uMIZS
	Zapalenie nosai gardła	wMIZS, uMIZS
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy	wMIZS	uMIZS
Zaburzenia żołądka i jelit
	Nudności		wMIZS
	Biegunka		wMIZS, uMIZS
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania
	Reakcje związanez infuzją		wMIZS1, uMIZS2
Badania diagnostyczne
	Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych		wMIZS
	Neutropenia (Zmniejszenie liczbyneutrofili)	uMIZS	wMIZS
	Zmniejszenie liczbypłytek krwi		uMIZS	wMIZS
	Zwiększenie stężeniacholesterolu		uMIZS	wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

1. Reakcje związane z infuzją u chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie. 2. Reakcje związane z infuzją u chorych na uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy. Chorzy na wMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane u chorych na wMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją U chorych na wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów (20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia. Immunogenność U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30 kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

stwierdzono przeciwciała przeciwko tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10 9 /l. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 10 3 /µL bez jednoczesnego krwawienia. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i < 1% pacjentów. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w badaniu WA19977 z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra u odpowiednio 3,4% i 10,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym czasie podczas stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Chorzy na uMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu na terapię produktem leczniczym RoActemra ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania. Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8. Częstość występowania działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 3. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u chorych na uMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra oraz 287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania. W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie. Immunogenność Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków. W otwartej fazie przedłużenia badania, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10 3 /µl. W otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej badania, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0% pacjentów. W otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab. Immunoglobulina G Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej (badanie WA18221) odpowiednio u 13,4% i 33,3% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W otwartej fazie przedłużenia badania (badanie WA18221) odpowiednio u 13,2% i 27,7% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego. Pacjenci z CRS Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym we wlewie dożylnym w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej. Dzieci i młodzież Nie odnotowano przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (włączając młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Stopień nasilenia takich reakcji może być większy i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania produktu leczniczego RoActemra, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić. Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem leczniczym RoActemra. Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count ) jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /μL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi - patrz punkt 4.2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2. Parametry gospodarki lipidowej U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Złośliwe procesy nowotworowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Sód Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu leczniczego RoActemra zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”. Pacjenci z COVID-19  Skuteczność produktu leczniczego RoActemra nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP, patrz punkt 5.1.  Produkt leczniczy RoActemra nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu układowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie, patrz punkt 5.1.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać produktu leczniczego RoActemra, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. Hepatotoksyczność U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Nieprawidłowości hematologiczne Nie jest zalecane podawanie produktu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi < 1 x 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi < 50 x 10 3 /  l. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną, patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież Pacjenci z uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t ½ ), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥ 5 % chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD z powodu RZS, uMIZS, wMIZS i CRS) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u  5% pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu COVID-19) należało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego. Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości. Chorzy na RZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1). Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnychdróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczkawargowa, półpasiec	Zapalenie uchyłkówjelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Leukopenia, neutropenia,hipofibrynogenemia
Zaburzenia układuimmunologicznego				Anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym)1,2 ,3
Zaburzeniaendokrynologiczne			Niedoczynnośćtarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholesterolemia*		Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek
Zaburzenianaczyniowe		Nadciśnienietętnicze

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersioweji śródpiersia		Kaszel, duszność
Zaburzeniażołądkai jelit		Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowejżołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko: niewydolnośćwątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka, świąd,pokrzywka		ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy,reakcjenadwrażliwości
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubinycałkowitej*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z których niektóre były zakończone zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Pacjenci z COVID-19 Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badania ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach łącznie 974 pacjentów doświadczyło ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Zbieranie danych o bezpieczeństwie z badania RECOVERY było ograniczone i nie zostało tu przedstawione. Poniższe działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra oraz częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2. Wykaz działań niepożądanych 1 zidentyfikowanych w zbiorczej populacji z możliwą do przeprowadzenia oceną bezpieczeństwa, uczestniczącej w badaniach klinicznych z produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z COVID-19 2

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia układumoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, bezsenność
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka ijelit		Zaparcie, biegunka,nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

1 Pacjenci zostali uwzględnieni tylko jeden raz w każdej kategorii, niezależnie od liczby działań 2. Obejmuje reakcje uznane za działania niepożądane, zgłaszane w badaniach WA42511, WA42380 i ML42528 Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek zdarzeń będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1%/22,8%, n=483). Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy o działaniu układowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym w Tabeli 2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8% i 18,1% pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5% i 22,9% pacjentów otrzymujących placebo. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanych, kontrolowanych placebo badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjenci z uMIZS i wMIZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS podsumowano poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS i uMIZS były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8. Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, Odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3. Lista działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych u chorych na uMIZS i wMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układówi narządów	Zalecana terminologia	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Często	Niezbyt często
	Zakażenie górnychdróg oddechowych	wMIZS, uMIZS
	Zapalenie nosai gardła	wMIZS, uMIZS
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy	wMIZS	uMIZS
Zaburzenia żołądka i jelit
	Nudności		wMIZS
	Biegunka		wMIZS, uMIZS
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania
	Reakcje związanez infuzją		wMIZS1, uMIZS2
Badania diagnostyczne
	Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych		wMIZS
	Neutropenia (Zmniejszenie liczbyneutrofili)	uMIZS	wMIZS
	Zmniejszenie liczbypłytek krwi		uMIZS	wMIZS
	Zwiększenie stężeniacholesterolu		uMIZS	wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

1. Reakcje związane z infuzją u chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie. 2. Reakcje związane z infuzją u chorych na uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy. Chorzy na wMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane u chorych na wMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją U chorych na wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów (20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia. Immunogenność U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30 kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

stwierdzono przeciwciała przeciwko tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10 9 /l. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 10 3 /µL bez jednoczesnego krwawienia. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i < 1% pacjentów. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w badaniu WA19977 z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra u odpowiednio 3,4% i 10,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym czasie podczas stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Chorzy na uMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu na terapię produktem leczniczym RoActemra ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania. Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8. Częstość występowania działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 3. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u chorych na uMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra oraz 287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania. W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie. Immunogenność Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków. W otwartej fazie przedłużenia badania, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10 3 /µl. W otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej badania, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0% pacjentów. W otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab. Immunoglobulina G Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej (badanie WA18221) odpowiednio u 13,4% i 33,3% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W otwartej fazie przedłużenia badania (badanie WA18221) odpowiednio u 13,2% i 27,7% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego. Pacjenci z CRS Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym we wlewie dożylnym w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej. Dzieci i młodzież Nie odnotowano przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07 Mechanizm działania Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości farmakodynamiczne W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RZS leczonych tocilizumabem obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia osoczowego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych tocilizumabem stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym poziomie do końca trwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg mc., 3 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U chorych na RZS zaobserwowano podobny sposób zmian liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z COVID-19, którym podano dożylnie jedną dawkę tocilizumabu 8 mg/kg mc. zmniejszenie stężenia CRP do wartości mieszczących się w granicach normy obserwowano już w dniu 7. Chorzy na RZS Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach I-V wzięli udział pacjenci w wieku ≥ 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu I tocilizumab podawano dożylnie raz na cztery tygodnie w monoterapii. W badaniach II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia placebo z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z innym lekiem z grupy DMARD do placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu. W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawano raz na cztery tygodnie w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni). Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu, wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + MTX i ukończyli badanie, 86% otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej. W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień). Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach, u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 4). W badaniu I, dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. od czynnego produktu porównawczego - metotreksatu. Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań I - V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata. We wszystkich badaniach u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów; ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza; wskaźnik niepełnosprawności; ocena bólu i stężenie CRP, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy DMARD. U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5-6,8.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U chorych otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1-3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab (28 % - 34 %) w porównaniu do 1 % - 12 % wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104. tyg. leczenia 65% pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu leczenia. W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs 50 %, 37 % vs 27 %, 18 % vs 11 %) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28 < 2,6) był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs 16 %) wśród chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001). Tabela 4. Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych placebo / MTX / DMARDs (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie I AMBITION	Badanie II LITHE	Badanie III OPTION	Badanie IV TOWARD	Badanie V RADIATE
Tydzień	TCZ8 mg/kg mc.	MTX	TCZ8 mg/kgmc.+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg mc. + MTX	PBO+ MTX	TCZ8 mg/kg mc. + DMARD	PBO + DMAR D	TCZ8 mg/kg mc.+ MTX	PBO + MTX
	N= 286	N= 284	N= 398	N= 393	N= 205	N= 204	N= 803	N= 413	N= 170	N= 158
ACR 20
24	70 %***	52 %	56 %***	27 %	59 %***	26%	61 %***	24 %	50 %***	10 %
52			56 %***	25 %
ACR 50
24	44 %**	33 %	32 %***	10 %	44 %***	11 %	38 %***	9 %	29 %***	4 %
52			36 %***	10 %
ACR 70
24	28 %**	15 %	13 %***	2 %	22 %***	2 %	21 %***	3 %	12 %**	1 %
52			20 %***	4 %

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

TCZ - tocilizumab MTX - metotreksat PBO - placebo DMARD - lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby ** - p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** - p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD Duża odpowiedź kliniczna Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 14% pacjentów osiągnęło dużą odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie). Odpowiedź radiologiczna W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u chorych otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z MTX utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX (p<0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX. Tabela 5. Średnia zmiana wyników radiologicznych w trakcie 52 tygodni w Badaniu II

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	PBO + MTX(+TCZ od tygodnia 24) N = 393	TCZ 8 mg/kg mc. + MTX N = 398
Wartość wskaźnikaSharp-Genant	1,13	0,29*
Wskaźnik nadżerek	0,71	0,17*
Wskaźnik JSN	0,42	0,12**

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PB - placebo MTX - metotreksat TCZ - tocilizumab JSN - zwężenie szpar stawowych * - p≤0,0001, TCZ vs. PBO+ MTX ** - p<0,005,TCZ vs. PBO + MTX Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 85% pacjentów (n=348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n=290) (p≤0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2. roku leczenia (83%; n=353). 93% (n=271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia U chorych otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby - FACIT).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących DMARDs. W przedłużonej otwartej fazie badania II, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2. roku leczenia. W 52. tygodniu, średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61). Stężenie hemoglobiny W 24. tygodniu stosowania tocilizumabu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do DMARDs (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tocilizumab w porównaniu z adalimumabem w monoterapii W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu VI (WA19924), które porównywało tocilizumab w monoterapii do adalimumabu w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym osoby z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w. W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 6). Tabela 6.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności z badania VI (WA19924)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	ADA + Placebo (IV) TCZ + Placebo (SC) N = 162 N = 163	Wartość p(a)
Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana po 24 tygodniach względem wartości początkowej
DAS28 (skorygowana średnia)	-1,8	-3,3
Różnica skorygowanej średniej (95% CI)		-1,5 (-1,8, -1,1)	<0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe – odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie po 24 tygodniach(b)
DAS28 < 2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
Odpowiedź ACR50, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Odpowiedź ACR70, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p jest skorygowana pod względem regionu i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych i dodatkowo wartości początkowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych. b Brakujące dane kwalifikowano do grupy braku odpowiedzi. Wielokrotność kontrolowano metodą Bonferroni-Holm Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych leczonych tocilizumabem był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u chorych leczonych tocilizumabem (48% vs. 42%), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących adalimumab.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1). Osoby dotychczas nieleczone MTX, wczesne RZS W trwającym przez 2 lata badaniu VII (WA19926), z planowaną po 52 tygodniach analizą wstępną, uczestniczyło 1162 dorosłych pacjentów z czynnym RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu we wczesnym stadium choroby (średni czas trwania RZS ≤ 6 miesięcy), nieleczonych wcześniej za pomocą MTX. Około 20% pacjentów było leczonych DMARD innym niż metotreksat. W ramach tego badania przez 104 tygodnie oceniano skuteczność w zakresie łagodzenia objawów oraz hamowania postępu uszkodzenia stawów leczenia skojarzonego za pomocą stosowanego dożylnie tocilizumabu w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. co 4 tygodnie i MTX; tocilizumabu stosowanego dożylnie w monoterapii w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

oraz metotreksatu w monoterapii., Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, którzy po 24 tygodniach osiągnęli remisję wg wskaźnika DAS28 (DAS28 < 2,6). W grupach otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. + MTX oraz tocilizumab w monoterapii osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy u istotnie większego odsetka pacjentów w porównaniu z grupą otrzymującą MTX w monoterapii. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX wykazano również statystycznie istotną przewagę pod względem kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg w monoterapii uzyskano większą liczbę odpowiedzi na leczenie pod względem wszystkich drugorzędowych punktów końcowych, w tym parametrów radiograficznych, w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat w monoterapii. W ramach tego badania analizowano również parametry remisji RZS wg definicji ACR/EULAR (wg zestawu kryteriów lub wg wskaźnika) jako z góry określone eksploracyjne punkty końcowe.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących tocilizumab obserwowano większe odsetki odpowiedzi. W Tabeli 7 przedstawiono wyniki badania VII. Tabela 7. Wyniki badania VII (WA19926) dotyczące skuteczności u chorych na RZS we wczesnym etapie choroby, nieleczonych uprzednio MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TCZ8 mg/kg mc. +MTX n=290	TCZ8 mg/kg mc.+ placebo n=292	TCZ4 mg/kg mc.+ MTX n=288	Placebo+ MTX n=287
	Główny punkt końcowy
Remisja wg DAS28Tydzień 24	n (%)	130 (44,8)***	113 (38,7)***	92 (31,9)	43 (15,0)
	Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Remisja wg DAS28Tydzień 52	n (%)	142 (49,0)***	115 (39,4)	98 (34,0)	56 (19,5)
ACR
Tydzień 24	ACR20, n (%)	216 (74,5)*	205 (70,2)	212 (73,6)	187 (65,2)
	ACR50, n (%)	165 (56,9)**	139 (47,6)	138 (47,9)	124 (43,2)
	ACR70, n (%)	112 (38,6)**	88 (30,1)	100 (34,7)	73 (25,4)
Tydzień 52	ACR20, n (%)	195 (67,2)*	184 (63,0)	181 (62,8)	164 (57,1)
	ACR50, n (%)	162 (55,9)**	144 (49,3)	151 (52,4)	117 (40,8)
	ACR70, n (%)	125 (43,1)**	105 (36,0)	107 (37,2)	83 (28,9)
Kwestionariusz HAQ-DI (średnia skorygowana zmiana wobec wartości wyjściowej)
Tydzień 52	-0,81*	-0,67	-0,75	-0,64
	Radiologiczne punkty końcowe (średnia zmiana wobec wartości wyjściowych)
Tydzień 52 mTSS	0,08***	0,26	0,42	1,14
Nadżerki	0,05**	0,15	0,25	0,63
JSN	0,03	0,11	0,17	0,51
Brak progresji radiologicznej n (%) (zmiana pod	226 (83)‡	226 (82)‡	211 (79)	194 (73)
względem mTSS o wartości ≤0 wobec wartości
wyjściowej)
	Eksploracyjne punkty końcowe
Tydzień 24: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR,n (%)		38 (14,2)	43 (16,7) ‡	25 (10,0)
Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)	73 (28,5) ‡	60 (22,6)	58 (22,6)	41 (16,4)
Tydzień 52: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR,n (%)	59 (25,7) ‡	43 (18,7)	48 (21,1)	34 (15,5)
Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)	83 (36,1) ‡	69 (30,0)	66 (29,3)	49 (22,4)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

mTSS - zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) JSN - zwężenie szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing) W wszystkich przypadkach skuteczność leczenia porównywano wobec leczenia w schemacie placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05; ‡p < 0,05 wobec placebo + MTX, jednak ten punkt końcowy miał charakter eksploracyjny (nie włączony do hierarchii testów statystycznych, a zatem był kontrolowany pod względem liczebności) COVID-19 Skuteczność kliniczna Badanie RECOVERY (ang. Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy , randomizowana ocena leczenia COVID-19) z udziałem hospitalizowanych osób dorosłych z rozpoznaniem COVID-19, prowadzone w ramach grupy współpracującej Badanie RECOVERY było dużym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem z grupą kontrolną, prowadzonym w Wielkiej Brytanii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania potencjalnych terapii u hospitalizowanych dorosłych pacjentów z COVID-19 o ciężkim przebiegu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali zwykle stosowane leczenie i zostali poddani wstępnej (głównej) randomizacji. U pacjentów kwalifikujących się do badania występowało kliniczne podejrzenie lub potwierdzone w badaniach laboratoryjnych zakażenie SARS- CoV oraz brak przeciwwskazań medycznych do stosowania którejkolwiek terapii. Pacjenci z dowodami klinicznymi wskazującymi na progresję COVID-19 (definiowanymi jako nasycenie tlenem <92% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub otrzymywanie tlenoterapii i CRP  75 mg/l) kwalifikowali się do drugiej randomizacji w celu przydziału do grupy otrzymującej tocilizumab podawany dożylnie lub do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie. Analizy skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to-treat , ITT) obejmującej 4116 pacjentów poddanych randomizacji, z których 2022 zostało przydzielonych do grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie, a 2094 pacjentów zostało przydzielonych do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w populacji ITT były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Średni wiek uczestników wynosił 63,6 roku (odchylenie standardowe [ SD] 13,6 roku). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (67%) i osoby rasy białej (76%). Mediana (zakres) stężenia CRP wyniosła 143 mg/l (75-982). W punkcie początkowym badania 0,2% (n=9) pacjentów nie otrzymywało uzupełniającej tlenoterapii, 45% pacjentów wymagało niskoprzepływowej tlenoterapii, 41% pacjentów wymagało wentylacji nieinwazyjnej lub wysokoprzepływowej tlenoterapii, a 14% pacjentów wymagało inwazyjnej wentylacji mechanicznej; u 82% pacjentów zgłoszono stosowanie kortykosteroidów o działaniu układowym (zdefiniowani jako pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie kortykosteroidami o działaniu układowym przed lub w czasie randomizacji).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były cukrzyca (28,4%), choroba serca (22,6%) i przewlekła choroba płuc (23,3%). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu w okresie do 28. dnia włącznie. Współczynnik ryzyka dla porównania grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie z grupą otrzymującą wyłącznie zwykle stosowane leczenie wyniósł 0,85 (95% CI: 0,76 do 0,94), co było wynikiem istotnym statystycznie (p  0,0028). Oszacowano, że prawdopodobieństwo zgonu do dnia 28. wyniosło 30,7% i 34,9% odpowiednio w grupie otrzymującej tocilizumab i w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie. Różnica dotycząca ryzyka została oszacowana na -4,1% (95% CI: -7,0% do -1,3%), co było zgodne z analizą pierwotną. Współczynnik ryzyka w uprzednio określonej podgrupie pacjentów otrzymujących w punkcie początkowym kortykosteroidy o działaniu układowym wyniósł 0,79 (95% CI: 0,70 do 0,89), a w uprzednio określonej podgrupie nieotrzymującej wyjściowo kortykosteroidów o działaniu układowym współczynnik ryzyka wyniósł 1,16 (95% CI: 0,91 do 1,48).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wypisania ze szpitala wyniosła 19 dni w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i >28 dni w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie (współczynnik ryzyka [95% CI] = 1,22 [1,12 do 1,33]). Wśród pacjentów niewymagających wyjściowo inwazyjnej wentylacji mechanicznej odsetek pacjentów, którzy wymagali wentylacji mechanicznej lub zmarli do dnia 28. wyniósł 35% (619/1754) w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i 42% (754/1800) w grupie otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie (stosunek ryzyka [95% CI] = 0,84, [0,77 do 0,92] p<0,0001). Dzieci i młodzież Chorzy na uMIZS Skuteczność kliniczna Skuteczność tocilizumabu w leczeniu czynnego uMIZS była oceniana w trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą grup równoległych, z dwoma schematami badawczymi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Okres trwania choroby u pacjentów włączonych do badania wynosił co najmniej 6 miesięcy, mieli oni aktywną postać choroby, bez zaostrzeń wymagających zastosowania kortykosteroidów w dawce większej niż równoważnik dawki 0,5 mg/kg mc. prednizonu. Skuteczność leczenia zespołu aktywacji makrofagów nie była badana. Pacjenci (leczeni MTX lub nie) zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (tocilizumab: placebo = 2:1). 75 pacjentów otrzymywało wlewy tocilizumabu raz na dwa tygodnie, w dawce 8 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg lub w dawce 12 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg, a 37 pacjentów zostało przypisanych do grupy otrzymującej placebo we wlewach raz na dwa tygodnie. Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów było dozwolone od 6. tygodnia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR70 dla MIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 tygodniach lub w czasie zamiany placebo na lek ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach fazy otwartej przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Odpowiedź kliniczna Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu wystąpiła poprawa zestawu kluczowych kryteriów ACR dla MIZS o co najmniej 30% (odpowiedź ACR30 dla MIZS) przy braku gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37.5°C przez poprzedzające 7 dni). Ten punkt końcowy osiągnęło 85% (64/75) pacjentów leczonych tocilizumabem i 24,3% (9/37) pacjentów leczonych placebo. Różnice te były wysoce istotne statystycznie (p< 0.0001). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 30, 50, 70 i 90 dla MIZS przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8. Częstości odpowiedzi ACR dla MIZS w 12. tygodniu (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Tocilizumab n = 75	Placebo n = 37
ACR 30 dla MIZS	90,7%1	24,3%
ACR 50 dla MIZS	85,3%1	10,8%
ACR 70 dla MIZS	70,7%1	8,1%
ACR 90 dla MIZS	37,3%1	5,4%

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 p < 0,0001, tocilizumab vs. placebo Działania ogólnoustrojowe W grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab, 85% osób, które na początku badania miały gorączkę z powodu uMIZS, w 12. tygodniu nie miało już gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37,5°C w ciągu poprzedzających 14 dni) w porównaniu z grupą placebo 21% (p< 0,0001). W zakresie skorygowanej średniej zmiany w wizualnej skali analogowej (VAS) bólu po 12 tygodniach leczenia tocilizumabem uzyskano spadek o 41 punktów (w skali od 0 do 100), natomiast w grupie placebo spadek o 1 punkt (p< 0,0001). Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR70 dla MIZS, możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów. U 17 (24%) pacjentów leczonych tocilizumabem i 1 (3%) pacjenta leczonego placebo możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów o co najmniej 20% bez ponownego zaostrzenia choroby, określonego jako brak poprawy ACR30 dla MIZS oraz bez wystąpienia objawów ogólnoustrojowych do 12.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (p = 0,028). W wyniku zmniejszania dawki kortykosteroidów w 44. tygodniu, 44 pacjentów nie przyjmowało już doustnych kortykosteroidów, utrzymując jednocześnie ten sam poziom odpowiedzi ACR dla MIZS. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia W 12. tygodniu odsetek pacjentów leczonych tocilizumabem, którzy wykazywali minimalną klinicznie istotną poprawę w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia dla dzieci – wskaźnik niepełnosprawności (definiowany jako spadek łącznej oceny dla danej osoby o ≥ 0,13), wyniósł 77% i był istotnie wyższy niż u pacjentów leczonych placebo (19%; p < 0,0001). Parametry laboratoryjne Na początku badania 50 spośród 75 (67%) pacjentów leczonych tocilizumabem miało stężenie hemoglobiny < DGN. U 40 (80%) spośród tych pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny do wartości prawidłowych w 12.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu; w grupie pacjentów otrzymujących placebo zwiększenie to wystąpiło u 2 z 29 (7%) pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny < DGN (p < 0,0001). Chorzy na wMIZS Skuteczność kliniczna Skuteczność tocilizumabu była oceniana w trzyczęściowym badaniu WA19977 obejmującym otwartą fazę kontynuacji z udziałem dzieci z czynnym wMIZS. Część I składała się z trwającej 16 tygodni fazy wstępnej leczenia tocilizumabem (n=188). Część II stanowiła 24-tygodniowa randomizowana, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo faza odstawienia leku (n=163). Część III była trwającą 64 tygodnie fazą otwartą badania. W części I pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg spełniający wymogi kwalifikacji do badania przyjmowali tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci o masie ciała < 30 kg zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli Część I badania i u których po 16 tygodniach wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej ACR30 dla MIZS względem stanu początkowego byli kwalifikowani do włączenia do zaślepionej fazy odstawienia leku (Część II). W Części II, pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej tocilizumab (taka sama dawka jak w Części I) lub placebo w stosunku 1:1 i podzielono wg jednoczesnego stosowania MTX i kortykosteroidu. Każdy pacjent kontynuował udział w Części II badania aż do 40. tygodnia lub do czasu spełnienia kryteriów zaostrzenia ACR30 dla MIZS (względem 16. tygodnia) i zakwalifikowania się do zakończenia leczenia tocilizumabem (taka sama dawka jak w Części I). Odpowiedź kliniczna Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu względem 16. tygodnia. Wystąpiło ono u 48,1% (39/81) pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 25,6% (21/82) pacjentów przyjmujących tocilizumab.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między tymi odsetkami była statystycznie istotna (p=0,0024). Po zakończeniu Części I, odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 dla MIZS wynosił odpowiednio 89,4%, 83,0%, 62,2% i 26,1%. W tabeli 9 przedstawiono odsetki pacjentów uzyskujących odpowiedzi ACR 30/50/70 dla MIZS w tygodniu 40, podczas fazy odstawienia leku (Część II), względem stanu początkowego. W analizie statystycznej, pacjentów u których doszło do zaostrzenia choroby podczas Części II badania (którzy otrzymali leczenie tocilizumabem) lub pacjentów wyłączonych z badania, zdefiniowano jako nieodpowiadających na leczenie. W dodatkowych analizach obejmujących odpowiedzi na leczenie ACR dla MIZS, uwzględniających dane z tygodnia 40, niezależnie od stanu zaostrzenia choroby, wykazały, że do 40 tygodnia 95,1% pacjentów, którzy otrzymali stałe leczenie tocilizumabem uzyskali odpowiedź ACR30 dla MIZS lub wyższą. Tabela 9. Wskaźniki odpowiedzi ACR dla MIZS w 40.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu względem stanu początkowego (odsetek pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	TocilizumabN=82	PlaceboN=81
ACR 30	74,4%*	54,3%*
ACR 50	73,2%*	51,9%*
ACR 70	64,6%*	42,0%*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0.01, tocilizumab vs. placebo U pacjentów przyjmujących tocilizumab liczba stawów z czynnym procesem chorobowym istotnie zmniejszyła się względem stanu początkowego w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -14,3 vs. -11,4, p=0,0435). Ogólna ocena aktywności choroby wg oceny lekarza, mierzona w skali 0-100 mm, wykazała większe zmniejszenie aktywności choroby u leczonych tocilizumabem w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -45,2 mm vs. -35,2 mm, p=0,0031) Skorygowana średnia zmiana nasilenia bólu wg VAS po 40 tygodniach leczenia tocilizumabem wynosiła 32,4 mm w skali 0-100 mm, względem spadku wynoszącego 22,3 mm w grupie placebo (różnica wysoce istotna statystycznie; p=0,0076). Jak przedstawiono w Tabeli 10, częstość odpowiedzi ACR była liczbowo mniejsza u chorych wcześniej leczonych lekami biologicznymi. Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu oraz liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 w 40. tygodniu, z podziałem według wcześniejszego stosowania leków biologicznych (populacja ITT – II część badania)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Tocilizumab
Stosowanie leków biologicznych	Tak (N = 23)	Nie (N = 58)	Tak (N = 27)	Nie (N = 55)
Zaostrzenie wg ACR30 dla MIZS	18 (78,3)	21 (36,2)	12 (44,4)	9 (16,4)
Odpowiedź ACR30 dla MIZS	6 (26,1)	38 (65,5)	15 (55,6)	46 (83,6)
Odpowiedź ACR50 dla MIZS	5 (21,7)	37 (63,8)	14 (51,9)	46 (83,6)
Odpowiedź ACR70 dla MIZS	2 (8,7)	32 (55,2)	13 (48,1)	40 (72,7)
Odpowiedź ACR90 dla MIZS	2 (8,7)	17 (29,3)	5 (18,5)	32 (58,2)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów leczonych tocilizumabem stwierdzono mniej zaostrzeń według kryteriów ACR30 dla MIZS oraz większe odsetki odpowiedzi w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania leków biologicznych. CRS Skuteczność produktu leczniczego RoActemra w leczeniu CRS była oceniana w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych dotyczących terapii komórkami T CAR (tisagenlecleucel i axicabtagene ciloleucel) w leczeniu złośliwych nowotworów krwi. Pacjentów, których można było poddać ocenie leczono tocilizumabem w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez wysokiej dawki kortykosteroidów ,z powodu ciężkiego lub zgrażającego życiu CRS; w analizie uwzględniono tylko pierwszy epizod CRS. Populacja włączona do oceny skuteczności w kohorcie otrzymującej tisagenlecleucel obejmowała 28 mężczyzn i 23 kobiety (łącznie 51 pacjentów), których mediana wieku wynosiła 17 lat (zakres: 3–68 lat).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od wystąpienia CRS do pierwszej dawki tocilizumabu wynosiła 3 dni (zakres: 0–18 dni). Ustąpienie CRS zdefiniowano jako brak gorączki i konieczności stosowania wazopresorów (leków zwężających naczynia krwionośne) przez co najmniej 24 godziny. Pacjentów uznawano za osoby odpowiadające na leczenie, jeśli CRS ustąpił w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki tocilizumabu, jeśli potrzebne były nie więcej niż 2 dawki produktu leczniczego RoActemra oraz jeśli w leczeniu nie stosowano leków innych niż produkt leczniczy RoActemra i kortykosteroidy. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (76,5%; 95% CI: 62,5%–87,2%) uzyskało odpowiedź. W niezależnej kohorcie liczącej 15 pacjentów (zakres: 9–75 lat) z CRS indukowanym przez axicabtagene ciloleucel odpowiedź wystąpiła u 53% chorych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek składania wyników badań produktu leczniczego RoActemra we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu uwalniania cytokin indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

chimeric antigen receptor, CAR). COVID-19 Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RoActemra w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu COVID-19.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podanie dożylne Chorzy na RZS Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie w okresie 24 tygodni, lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie. Następujące parametry (przewidywane średnie  odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000  13000 h µg/mL, stężenie minimalne C min = 15,9  13,1  g/mL i stężenie maksymalne (C max ) = 182  50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C max były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C min (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C max , oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i C min . Wartości AUC, C min i C max tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), C min i C max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2). Pacjenci z COVID-19 Farmakokinetykę tocilizumabu scharakteryzowano na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej bazę danych pochodzących od 380 dorosłych pacjentów z COVID-19 uczestniczących w badaniu WA42380 (COVACTA) i w badaniu CA42481 (MARIPOSA), których leczono pojedynczym wlewem tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. lub dwoma wlewami podawanymi w odstępie co najmniej 8 godzin. Dla tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. oszacowano następujące parametry (przewidywana średnia±SD): pole powierzchni pod krzywą w okresie 28 dni (AUC 0-28 ) = 18312 (5184) godzin•µg/ml, stężenie w dniu 28. (C dzień28 ) = 0,934 (1,93) µg/ml i stężenie maksymalne (C max ) = 154 (34,9) µg/ml.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Oszacowano również AUC 0-28 ,C dzień28 i C max , po podaniu tocilizumabu w dwóch dawkach 8 mg/kg mc. w odstępach co najmniej 8 godzin (przewidywana średnia±SD): odpowiednio 42240 (11520) godzin•µg/ml i 8,94 (8,5) µg/ml i 296 (64,7) µg/ml. Dystrybucja U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 l, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 l. U dorosłych pacjentów z COVID-19 objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 4,52 l, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 4,23 l, co spowodowało, że objętość dystrybucji wyniosła 8,75 l. Eliminacja Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia, w jednej fazie z klirensem liniowym i w jednej według zależnego od stężenia klirensu nieliniowego. U pacjentów z RZS klirens liniowy wyniósł 9,5 ml/h.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U dorosłych pacjentów z COVID-19 klirens liniowy wyniósł 17,6 ml/h u chorych z kategorią 3 w skali porządkowej w chwili przystąpienia do badania (3 w skali porządkowej: pacjenci wymagający tlenoterapii uzupełniającej), 22,5 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 4 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii lub wentylacji nieinwazyjnej), 29 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 5 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wentylacji mechanicznej) oraz 35,4 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 6 w skali porządkowej (pacjenci wymagający pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ang. extracorporeal membrane oxygenation , ECMO) lub wentylacji mechanicznej i dodatkowego leczenia podtrzymującego pracę narządów). W przypadku niskich stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą, gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z RZS okres półtrwania (t 1/2 ) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t 1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni. U pacjentów z COVID-19 stężenia w surowicy mieściły się poniżej granicy oznaczalności średnio po 35 dniach od podania jednego dożylnego wlewu tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. Liniowość Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C min . Stężenie maksymalne (C max ) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C min były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością nerek : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. U większości pacjentów objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta <80 mL/min i ≥ 50 mL/min) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu. Osoby z niewydolnością wątroby : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu. Wiek, płeć i rasa: Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u dorosłych chorych na RZS i COVID-19 czynniki takie jak wiek, płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u pacjentów z COVID-19 potwierdziły, że zarówno masa ciała, jak i nasilenie choroby są zmiennymi towarzyszącymi wywierającymi znaczny wpływ na liniowy klirens tocilizumabu. Chorzy na uMIZS Farmakokinetyka tocilizumabu była określana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem bazy danych od 140 chorych na uMIZS leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 12 mg/kg mc. dożylnie podawaną co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała < 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Tabela 11. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z uMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	8 mg/kg mc. Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg mc. Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	256 ± 60,8	274  63,8
Cmin (µg/mL)	69,7 ± 29,1	68,4  30,0
Cśrednie (µg/mL)	119 ± 36,0	123  36,0
Skumulowane Cmax	1,42	1,37
Skumulowane Cmin	3,20	3,41
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	2,01	1,95

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 2 tygodnie dla schematów podawania dożylnego Po podaniu dożylnym około 90% stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 8., zarówno w schemacie dawkowania 12 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg), jak i 8 mg/kg mc. (masa ciała > 30 kg) w Q2W. U pacjentów z uMIZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 1,87 l, a obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 2,14 l, w związku z czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,01 l. Liniowy klirens leku oceniany jako parametr w farmakokinetycznej analizie populacji wynosił 5,7 mL/h. Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na uMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lub 12 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w 12. tygodniu . Chorzy na wMIZS Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z wMIZS była opisywana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg) lub dawką 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Tabela 12. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	8 mg/kg mc. Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg mc. Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	183 ± 42,3	168  24,8
Cmin (µg/mL)	6,55 ± 7,93	1,47  2,44
Cśrednie (µg/mL)	42,2 ± 13,4	31,6  7,84
Skumulowane Cmax	1,04	1,01
Skumulowane Cmin	2,22	1,43
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	1,16	1,05

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 4 tygodnie dla schematów podawania dożylnego, odpowiednio 2 tygodnie lub 3 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego Po podaniu dożylnym około 90% stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 12. w przypadku dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg) i do tygodnia 16. w przypadku dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥ 30 kg). Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na wMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lb 10 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w stanie równowagi podczas przerwy w dawkowaniu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie karcynogenne. Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto, nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus, ani u myszy pozbawionych IL-6. Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim lub pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże, odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień (śmierci embrionalno-płodowej) przy ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu lub dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Disodu fosforan dwunastowodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka nieotwierana: 30 miesięcy Produkt rozcieńczony: Sporządzony roztwór do infuzji po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) zachowuje stabilność fizyko-chemiczną. Może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze 30ºC i do 2 tygodni w lodówce w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być użyty bezpośrednio po pierwszym otwarciu i sporządzeniu roztworu. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że roztwór został sporządzony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach z zachowaniem zasad aseptyki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolki przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Fiolkę(i) należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy RoActemra jest dostarczany w fiolkach (szkło typu I) z korkiem (z gumy butylowej) zawierających 4 mL, 10 mL lub 20 mL koncentratu. Opakowania zawierają 1 lub 4 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące rozcieńczenia przed podaniem Leki przeznaczone do podawania drogą pozajelitową powinny zostać ocenione wzrokowo przed podaniem pod kątem występowania cząstek stałych lub przebarwień.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Do rozcieńczenia nadaje się wyłącznie roztwór przezroczysty do opalizującego, o kolorze od bezbarwnego do bladożółtego i pozbawiony widocznych cząstek. Do przygotowania produktu leczniczego RoActemra należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Chorzy na RZS, CRS (≥ 30 kg) i COVID-19 Z worka do infuzji pojemności 100 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) równą objętości koncentratu RoActemra potrzebnej na dawkę dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra (0,4 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Dzieci i młodzież Chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS ≥ 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 100 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,4 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Chorzy na uMIZS i CRS < 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,6 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Chorzy na wMIZS < 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,5 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Produkt leczniczy RoActemra jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 mL. Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX. • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). U tych pacjentów produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub w przypadku gdy kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt leczniczy RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku 1 rok i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX. Produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic (ang. GCA) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tocilizumab w postaci podskórnej (s.c.) jest podawany za pomocą jednorazowej ampułko-strzykawki i igły z systemem zabezpieczającym. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, uMIZS, wMIZS i (lub) GCA. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy RoActemra lub może to zrobić rodzic/opiekun pacjenta tylko gdy lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a w razie konieczności pacjent lub rodzic/opiekun wyrazi zgodę na obserwację medyczną i zostanie przeszkolony w zakresie właściwej techniki wykonania wstrzyknięcia. Pacjenci, którzy zmieniają leczenie z tocilizumabu w postaci dożylnej na formę podskórną powinni podać pierwszą dawkę podskórną w terminie planowanej kolejnej dawki dożylnej, pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Powinna zostać oceniona możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta lub rodzica/opiekuna w domu oraz należy poinstruować pacjenta lub rodzica/opiekuna o konieczności poinformowania lekarza przed podaniem kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpią objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza (patrz punkt 4.4). Dawkowanie RZS Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu. Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania produktu leczniczego RoActemra z formy dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie leku należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego. GCA Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz w tygodniu w skojarzeniu z leczeniem glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Produkt leczniczy RoActemra może być stosowany w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów. Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby (patrz punkt 4.4). W związku z przewlekłym charakterem GCA, leczenie trwające powyżej 52 tygodni powinno być prowadzone w oparciu o aktywność choroby, ocenę lekarza i wybór pacjenta. RZS i GCA Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).  Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy DMARD (RZS) lub leków immunomodulujących (GCA) w przypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć częstość podawania produktu leczniczego RoActemra do jednej dawki co drugi tydzień lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydzień lub co drugi tydzień, jeślijest to klinicznie uzasadnione.
> 3 do 5 x GGN	Należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości aminotransferaz osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN(potwierdzonych w powtórzonym badaniu, patrz punkt 4.4) należy przerwaćpodawanie produktu leczniczego RoActemra.
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC od 0,5 do 1	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie 1 x 109/l, należy wznowić podawanie produktuleczniczego RoActemra co drugi tydzień i przejść do podawaniacotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x103/µL)	Zalecane postępowanie
od 50 do 100	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej > 100 x 103/μL, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra co drugi tydzień i przejść dopodawania cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

RZS i GCA Pominięta dawka Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu. Szczególne grupy pacjentów U starszych pacjentów Nie jest wymagane dostosowanie dawki u starszych pacjentów > 65 lat. Osoby z niewydolnością nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego RoActemra nie było badane u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu ciężkim (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Osoby z niewydolnością wątroby Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe. Dzieci Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej u dzieci w wieku od urodzenia do mniej niż 1 rok. Dane nie są dostępne. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o konsekwentne zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Produkt leczniczy RoActemra może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX. Chorzy na uMIZS Zalecana dawka u pacjentów w wieku powyżej 1 roku życia wynosi 162 mg podawana podskórnie raz na tydzień u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 162 mg podawana podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania produktu leczniczego RoActemra w postaci podwanej podskórnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Pacjenci z wMIZS: Zalecanym dawkowaniem u pacjentów w wieku powyżej 2 lat jest podskórne podanie dawki 162 mg raz na 2 tygodnie pacjentom o masie ciała większej lub równej 30 kg lub podskórne podanie dawki 162 mg raz na 3 tygodnie pacjentom o masie ciała mniejszej niż 30 kg. Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (uMIZS i wMIZS) Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX, wprzypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT.
> 3 x GGN do 5x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX, w przypadkach, gdy jest to właściwe.Należy przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3x GGN.
> 5x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczncizego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 109/l należy wznowić podawanieproduktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/L)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwe.Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 103/L, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem częstości podawania dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podskórnej postaci produktu leczniczego RoActemra u dzieci z innymi chorobami niż uMIZS lub wMIZS nie zostały ustalone. Dostępne dane dotyczące postaci dożylnej sugerują, że poprawę kliniczną obserwuje się w czasie 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Pominięta dawka Jeśli pacjent z uMIZS pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie raz w tygodniu i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien zostać poinstruowany by przyjąć pominiętą dawkę w kolejnym zaplanowanym terminie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie raz na 2 tygodnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, powinien zostać poinstruowany by jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie. Jeśli pacjent z wMIZS pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę w pierwotnie planowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie i upłynie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki lub pacjent nie jest pewien, kiedy należy wstrzyknąć produkt leczniczy RoActemra, powinien skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Sposób podawania Produkt leczniczy RoActemra jest przeznaczony do stosowania podskórnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy RoActemra, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 mL) ampułko-strzykawki musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką. Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy RoActemra w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego. Produkt leczniczy RoActemra w postaci do podwania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dzieciom z uMIZS, których masa ciała wynosi mniej niż 10 kg. Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji pacjenta. Zakażenia U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy RoActemra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami współistniejącymi tj. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc, które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne takie jak produkt leczniczy RoActemra, gdyż objawy i symptomy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone z powodu stłumienia reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z UMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z produktem leczniczym RoActemra nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego leczenia produktem leczniczym RoActemra, nawet w przypadku zastosowania premedykacji z użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować ze stosowania tocilizumabu. Czynna choroba wątroby i upośledzenie czynności wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczncizym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać terapię produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (tj. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /µL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych na RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2. U pacjentów z uMIZS lub wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania leku a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2). Parametry gospodarki lipidowej U chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów. U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Nowotwór złośliwy U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży oraz w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. GCA Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej. uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej produktu leczniczego RoActemra w dawce 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z RZS. U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na produkt leczniczy RoActemra. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak produkt leczniczy RoActemra, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Produkt leczniczy RoActemra normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystapienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

Ze względu na długi okres półtrwania (t 1/2 ) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania produktu leczniczego RoActemra do mleka u zwierząt.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki. Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem leczniczym RoActemra na płodność.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa opiera się na danych pochodzących od 4510 pacjentów eksponowanych na produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniach w RZS u dorosłych pacjentów (n=4009), natomiast pozostałe doświadczenia pochodzą z badań w GCA (n=149), wMIZS (n=240) i uMIZS (n=112). Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Do najcięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Lista działań niepożądanych zebranych w tabelach Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach występujących w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 1. Lista działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacjaukładów i narządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa,półpasiec	Zapalenieuchyłków jelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego	-	Leukopenia, Neutropenia,Hipofibrynogenemia	-
Zaburzenia				Anafilaksja (ze
układu	skutkiem
immunologiczne go	śmiertelnym)1, 2,3
Zaburzenia endokrynologiczne	-	-	Niedoczynnośćtarczycy

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholeste- rolemia*	-	Hipertrójglicer ydemia
Zaburzeniaukładunerwowego	-	Ból głowy, zawroty głowy	-
Zaburzenianarządu wzroku	-	Zapalenie spojówek	-
Zaburzenianaczyniowe	-	Nadciśnienie	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	-	Kaszel, duszność	-
Zaburzeniażołądkai jelit	-	Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko:niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	-	Wysypka, świąd, pokrzywka	-	ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nereki drógmoczowych	-	-	Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnoustrojowe i odczyny w miejscu podanialeku	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia	Obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości	-
Badania diagnostyczne	-	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększeniemasy ciała, zwiększenie bilirubiny całkowitej*	-

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

* Obejmuje wzrost wykryty w czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego (patrz poniższy opis) 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Stosowanie podskórne RZS Bezpieczeństwo podskórnie podawanego produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu SC-I. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 chorych na RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra podawanego w dawce 162 mg co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami DMARD. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych niepożądanych działań leku (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie, w której podawano podskórnie placebo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W trakcie 6-miesięcznego okresu kontrolowanego badania SC-I częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła dla podawanego podskórnie, cotygodniowo produktu leczniczego RoActemra 10,1% (64/631) i placebo (grupa leczona lekiem podawanym dożylnie) 2,4% (15/631). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leku. Immunogenność W badaniu SC-I ogółem 625 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg tygodniowo przebadano pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U pięciu pacjentów (0,8%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u wszystkich tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U jednego pacjenta (0,2%) wykryto przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. W badaniu SC-II przebadano ogółem 434 pacjentów otrzymujących co drugi tydzień 162 mg produkt leczniczy RoActemra pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

U siedmiu pacjentów (1,6%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u sześciu (1,4%) z tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U czterech pacjentów (0,9%) uzyskano wynik pozytywny na obecność izotypu IgE. Nie zauważono zależności między wytwarzaniem przeciwciał a odpowiedzią na leczenie lub działaniami niepożądanymi. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u 2,9% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnej wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L. Nie stwierdzono jednoznacznego powiązania pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Płytki krwi W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u żadnego z pacjentów, w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10 3 /μL. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN. Parametry gospodarki lipidowej W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego SC-I z produktem leczniczym RoActemra u 19% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

uMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) chorych na uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt Działania niepożądane powyżej). Zakażenia Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniu z podskórnym podaniem leku (badanie WA28118) łącznie u 41,2% (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1.i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako zdarzenia nieciężkie i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 46 z 51 (90,2%) pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko tocilizumabowi przed rozpoczęciem leczenia dostępny był przynajmniej jeden wynik badania przesiewowego po rozpoczęciu leczenia. U żadnego pacjenta nie doszło do rozwoju przeciwciał przeciwko tocilizumabowi względem pomiaru wyjściowego. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 23,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /µL wystąpiło u 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8% i 4,0% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. Parametry gospodarki lipidowej W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 23,4% i 35,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego. wMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Całkowita ekspozycja na produkt leczniczy RoActemra w populacji z wMIZS przyjmującej lek wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu produktu leczniczego RoActemra we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS. Zakażenia W badaniu z podskórnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Łącznie u 28,8% (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44% pacjentów o masie ciała  30 kg w porównaniu z 14,8% pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie zdarzenia stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną u 5,8% [3/52] pacjentów rozwinęły się przeciwciała neutralizujące przeciwko tocilizumabowi bez wystąpienia ciężkiej lub klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości. Jeden spośród tych 3 pacjentów wycofał udział w badaniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy pojawieniem się przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Podczas rutynowego monitorowania wartości laboratoryjnych w populacji przyjmującej produkt leczniczy RoActemra zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 15,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6% i 3,8% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości  50 × 10 3 /  L. Parametry gospodarki lipidowej W badaniu z postacią podskórną u 14,3% i 12,8% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

GCA (SC) Bezpieczeństwo podskórnego stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w jednym badaniu III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej produktem leczniczym RoActemra wyniósł 138,5 pacjentolat w 12-miesięcznej fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach przyjmujących produkt leczniczy RoActemra był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra (patrz Tabela 1). Zakażenia Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była wyważona pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy RoActemra raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2 zdarzenia na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52- tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 zdarzeń na 100 pacjentolat).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6% (6/100) pacjentów zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku. Żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie zdarzenie niepożądane lub zdarzenie wymagające zakończenia leczenia. Immunogenność W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu u jednego pacjenta (1,1%, 1/95) pojawiły się przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra, jednak nie były to przeciwciała przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. U tego pacjenta nie wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ani reakcja w miejscu wstrzyknięcia leku. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l u 4% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Płytki krwi Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra u jednego pacjenta (1%, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 × 10 3 /  L bez powiązanych z nim zdarzeń krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /  L nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra zwiększenie aktywności AlAT  3 x GGN wystąpiło u 3% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z 2% pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie aktywności AspAT > 3 GGN wystąpiło u 1% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Parametry gospodarki lipidowej Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra, u 34% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), przy czym u 15% pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl). Podanie dożylne RZS Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w 5 kontrolowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i fazach przedłużonych tych badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów uczestniczących w fazach leczenia prowadzono metodą podwójnie ślepej próby każdego badania głównego od randomizacji do pierwszej zmiany w schemacie leczenia lub do upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego w 4 badaniach wynosił 6 miesięcy, a w 1 badaniu wynosił on do 2 lat. W kontrolowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby 774 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX/innymi lekami z grupy DMARD, a 288 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego RoActemra w okresie leczenia kontrolowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby lub w otwartej fazie przedłużonej badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Spośród 4009 pacjentów stanowiących tę populację, 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 otrzymywało leczenie przez co najmniej jeden rok; 2806 otrzymywało leczenie przez co najmniej 2 lata, a 1222 otrzymywało leczenie przez 3 lata. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W całej populacji z ekspozycją na lek całkowita częstość ciężkich zakażeń wyniosła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu produktu) zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 6 na 3778 (0,2%)) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem produktu leczniczego RoActemra i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 13 na 3778 pacjentów (0,3%) leczonych produktem leczniczym RoActemra w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. Przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra stwierdzono u 46 pacjentów (1,6%), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

U trzydziestu pacjentów (1,1%) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1% chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3% chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do < 1% chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5% u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do produktu leczniczego RoActemra podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15% chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu. Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania produktu leczniczego RoActemra są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami współistniejącymi tj. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc, które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne takie jak produkt leczniczy RoActemra, gdyż objawy i symptomy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone z powodu stłumienia reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z UMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z produktem leczniczym RoActemra nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego leczenia produktem leczniczym RoActemra, nawet w przypadku zastosowania premedykacji z użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować ze stosowania tocilizumabu. Czynna choroba wątroby i upośledzenie czynności wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczncizym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać terapię produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (tj. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /µL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U chorych na RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2. U pacjentów z uMIZS lub wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania leku a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2). Parametry gospodarki lipidowej U chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów. U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Nowotwór złośliwy U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży oraz w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. GCA Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej. uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej produktu leczniczego RoActemra w dawce 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z RZS.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na produkt leczniczy RoActemra. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak produkt leczniczy RoActemra, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Produkt leczniczy RoActemra normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystapienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t 1/2 ) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania produktu leczniczego RoActemra do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki. Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem leczniczym RoActemra na płodność.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa opiera się na danych pochodzących od 4510 pacjentów eksponowanych na produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniach w RZS u dorosłych pacjentów (n=4009), natomiast pozostałe doświadczenia pochodzą z badań w GCA (n=149), wMIZS (n=240) i uMIZS (n=112). Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Lista działań niepożądanych zebranych w tabelach Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach występujących w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Lista działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacjaukładów i narządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa,półpasiec	Zapalenieuchyłków jelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego	-	Leukopenia, Neutropenia,Hipofibrynogenemia	-
Zaburzenia				Anafilaksja (ze
układu	skutkiem
immunologiczne go	śmiertelnym)1, 2,3
Zaburzenia endokrynologiczne	-	-	Niedoczynnośćtarczycy

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholeste- rolemia*	-	Hipertrójglicer ydemia
Zaburzeniaukładunerwowego	-	Ból głowy, zawroty głowy	-
Zaburzenianarządu wzroku	-	Zapalenie spojówek	-
Zaburzenianaczyniowe	-	Nadciśnienie	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	-	Kaszel, duszność	-
Zaburzeniażołądkai jelit	-	Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko:niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	-	Wysypka, świąd, pokrzywka	-	ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nereki drógmoczowych	-	-	Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnoustrojowe i odczyny w miejscu podanialeku	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia	Obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości	-
Badania diagnostyczne	-	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększeniemasy ciała, zwiększenie bilirubiny całkowitej*	-

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

* Obejmuje wzrost wykryty w czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego (patrz poniższy opis) 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Stosowanie podskórne RZS Bezpieczeństwo podskórnie podawanego produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu SC-I. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 chorych na RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra podawanego w dawce 162 mg co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami DMARD. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych niepożądanych działań leku (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie, w której podawano podskórnie placebo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W trakcie 6-miesięcznego okresu kontrolowanego badania SC-I częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła dla podawanego podskórnie, cotygodniowo produktu leczniczego RoActemra 10,1% (64/631) i placebo (grupa leczona lekiem podawanym dożylnie) 2,4% (15/631). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leku. Immunogenność W badaniu SC-I ogółem 625 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg tygodniowo przebadano pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U pięciu pacjentów (0,8%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u wszystkich tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U jednego pacjenta (0,2%) wykryto przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. W badaniu SC-II przebadano ogółem 434 pacjentów otrzymujących co drugi tydzień 162 mg produkt leczniczy RoActemra pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U siedmiu pacjentów (1,6%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u sześciu (1,4%) z tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U czterech pacjentów (0,9%) uzyskano wynik pozytywny na obecność izotypu IgE. Nie zauważono zależności między wytwarzaniem przeciwciał a odpowiedzią na leczenie lub działaniami niepożądanymi. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u 2,9% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnej wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L. Nie stwierdzono jednoznacznego powiązania pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Płytki krwi W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u żadnego z pacjentów, w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10 3 /μL. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN. Parametry gospodarki lipidowej W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego SC-I z produktem leczniczym RoActemra u 19% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

uMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) chorych na uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt Działania niepożądane powyżej). Zakażenia Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniu z podskórnym podaniem leku (badanie WA28118) łącznie u 41,2% (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1.i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako zdarzenia nieciężkie i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 46 z 51 (90,2%) pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko tocilizumabowi przed rozpoczęciem leczenia dostępny był przynajmniej jeden wynik badania przesiewowego po rozpoczęciu leczenia. U żadnego pacjenta nie doszło do rozwoju przeciwciał przeciwko tocilizumabowi względem pomiaru wyjściowego. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 23,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /µL wystąpiło u 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8% i 4,0% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. Parametry gospodarki lipidowej W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 23,4% i 35,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego. wMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Całkowita ekspozycja na produkt leczniczy RoActemra w populacji z wMIZS przyjmującej lek wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu produktu leczniczego RoActemra we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS. Zakażenia W badaniu z podskórnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Łącznie u 28,8% (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44% pacjentów o masie ciała  30 kg w porównaniu z 14,8% pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie zdarzenia stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną u 5,8% [3/52] pacjentów rozwinęły się przeciwciała neutralizujące przeciwko tocilizumabowi bez wystąpienia ciężkiej lub klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości. Jeden spośród tych 3 pacjentów wycofał udział w badaniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy pojawieniem się przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Podczas rutynowego monitorowania wartości laboratoryjnych w populacji przyjmującej produkt leczniczy RoActemra zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 15,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6% i 3,8% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości  50 × 10 3 /  L. Parametry gospodarki lipidowej W badaniu z postacią podskórną u 14,3% i 12,8% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

GCA (SC) Bezpieczeństwo podskórnego stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w jednym badaniu III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej produktem leczniczym RoActemra wyniósł 138,5 pacjentolat w 12-miesięcznej fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach przyjmujących produkt leczniczy RoActemra był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra (patrz Tabela 1). Zakażenia Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była wyważona pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy RoActemra raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2 zdarzenia na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52- tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 zdarzeń na 100 pacjentolat).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6% (6/100) pacjentów zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku. Żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie zdarzenie niepożądane lub zdarzenie wymagające zakończenia leczenia. Immunogenność W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu u jednego pacjenta (1,1%, 1/95) pojawiły się przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra, jednak nie były to przeciwciała przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. U tego pacjenta nie wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ani reakcja w miejscu wstrzyknięcia leku. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l u 4% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Płytki krwi Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra u jednego pacjenta (1%, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 × 10 3 /  L bez powiązanych z nim zdarzeń krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /  L nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra zwiększenie aktywności AlAT  3 x GGN wystąpiło u 3% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z 2% pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AspAT > 3 GGN wystąpiło u 1% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Parametry gospodarki lipidowej Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra, u 34% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), przy czym u 15% pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl). Podanie dożylne RZS Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w 5 kontrolowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i fazach przedłużonych tych badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów uczestniczących w fazach leczenia prowadzono metodą podwójnie ślepej próby każdego badania głównego od randomizacji do pierwszej zmiany w schemacie leczenia lub do upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego w 4 badaniach wynosił 6 miesięcy, a w 1 badaniu wynosił on do 2 lat. W kontrolowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby 774 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX/innymi lekami z grupy DMARD, a 288 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego RoActemra w okresie leczenia kontrolowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby lub w otwartej fazie przedłużonej badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Spośród 4009 pacjentów stanowiących tę populację, 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 otrzymywało leczenie przez co najmniej jeden rok; 2806 otrzymywało leczenie przez co najmniej 2 lata, a 1222 otrzymywało leczenie przez 3 lata. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W całej populacji z ekspozycją na lek całkowita częstość ciężkich zakażeń wyniosła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu produktu) zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 6 na 3778 (0,2%)) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem produktu leczniczego RoActemra i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 13 na 3778 pacjentów (0,3%) leczonych produktem leczniczym RoActemra w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. Przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra stwierdzono u 46 pacjentów (1,6%), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U trzydziestu pacjentów (1,1%) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1% chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3% chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do < 1% chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5% u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do produktu leczniczego RoActemra podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15% chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu. Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania produktu leczniczego RoActemra są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07. Mechanizm działania Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości farmakodynamiczne W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu leczniczego RoActemra obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia surowiczego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie produktu leczniczego RoActemra wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez produkt leczniczy RoActemra działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym samym poziomie do końca trwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym WA28119 w GCA obserwowano podobne szybkie zmniejszenie stężenia CRP i OB, wraz z niewielkim zwiększeniem średniego stężenia hemoglobiny w erytrocytach. U zdrowych ochotników, którym podano produkt leczniczy RoActemra w dawce od 2 do 28 mg/kg mc. dożylnie i 81 do 162 mg podskórnie, 2 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U pacjentów zaobserwowano podobny (jak u zdrowych badanych) spadek całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8). Stosowanie podskórne RZS Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oraz odpowiedzi radiologicznej oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach kontrolowanych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w badaniu I (SC-I) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 4 bolesne i 4 obrzęknięte stawy. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze leczenie z zastosowaniem niebiologicznych leków DMARD. Do udziału w badaniu II (SC-II) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. Przejście z postaci dożylnej, podawanej co 4 tygodnie w dawce 8 mg/kg mc. do podawanej podskórnie raz w tygodniu dawki 162 mg zmienia ekspozycję pacjenta na lek. Zakres ekspozycji zmienia się wraz z masą ciała pacjenta (wzrost u pacjentów o niskiej masie ciała i spadek u pacjentów o dużej masie ciała), ale wynik kliniczny jest spójny z wynikiem obserwowanym u pacjentów leczonych lekiem podawanym dożylnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Badanie SC-I oceniało pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, jednym lub więcej lekami z grupy DMARD, gdzie u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. W badaniu SC-I 1262 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grup otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg podskórnie raz w tygodniu lub produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie podawany co cztery tygodnie w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy DMARD. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była różnica odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Wyniki z badania SC-I pokazano w Tabeli 2. Tabela 2. Odpowiedzi ACR w badaniu SC-I w 24. tygodniu (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SC-Ia
	TCZ SC 162 mgco tydzień+ DMARD N = 558	TCZ IV 8 mg/kg mc.+ DMARDN = 537
ACR20 w 24. tygodniu	69,4%	73,4%
Różnica ważona (95% CI)	-4,0 (-9,2; 1,2)
ACR50 w 24. tygodniu	47,0%	48,6%
Różnica ważona (95% CI)	-1,8 (-7,5; 4,0)
ACR70 w 24. tygodniu	24,0%	27,9%
Różnica ważona (95% CI)	-3,8 (-9,0; 1,3)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TCZ – tocilizumab a – populacja zgodnie z protokołem U pacjentów w badaniu SC-I wartości wyjściowe średniego wskaźnika aktywności choroby (DAS28) wynosiły 6,6 oraz 6,7, odpowiednio dla grup otrzymujących lek podskórnie i dożylnie. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej (średnia poprawa) do 3,5 w obu badanych grupach; podobny odsetek pacjentów w grupach otrzymujących lek podskórnie (38,4%) i dożylnie (36,9%) osiągnął kliniczną remisję określoną na podstawie wskaźnika DAS28 (DAS28 < 2,6). Odpowiedź radiologiczna Odpowiedź radiologiczną po podawanym podskórnie produkcie leczniczym RoActemra oceniano w wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z czynnym RZS (SC-II).W badaniu SC-II oceniano pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD, gdzie u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w badaniu kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR, u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu SC-II 656 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg podskórnie co drugi tydzień oraz placebo, w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy DMARD. W badaniu SC-II zahamowanie uszkodzeń strukturalnych stawów oceniano radiologicznie i wyrażano jako zmianę średniej wartości wskaźnika Sharpa w modyfikacji van der Heijde (mTSS) od wartości wyjściowej. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano w 24. tygodniu. przy istotnym zmniejszeniu progresji radiologicznej u chorych otrzymujących podskórnie produkt leczniczy RoActemra w porównaniu do placebo (wartość średnia mTSS 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149; van Elteren).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te są spójne z wynikami obserwowanymi w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra podawanym dożylnie. W 24. tygodniu badania SC-II osiągnięto odsetki odpowiedzi ACR20 wynoszące 60,9%, ACR50 wynoszące 39,8% i ACR70 wynoszące 19,7% dla pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra podawanym podskórnie co drugi tydzień, w porównaniu z grupa otrzymującą placebo, gdzie odsetki odpowiedzi wynosiły: ACR20: 31,5%, ACR50: 12,3% i ACR70: 5,0%. Średnia wartość początkowa wskaźnika DAS28 wynosiła 6,7 w grupie pacjentów otrzymujących lek podskórnie i 6,6 w grupie otrzymującej placebo. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej do 3,1 w grupie otrzymującej lek podskórnie i do 1,7 w grupie otrzymującej placebo; odsetek pacjentów ze wskaźnikiem DAS28 < 2,6 wynosił 32,0% w grupie otrzymującej lek podskórnie i 4,0% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia W badaniu SC-I po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej wynosił 0,6 w obu grupach – otrzymującej lek podskórnie i dożylnie. Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był porównywalny dla grupy otrzymującej lek podskórnie (65,2%) i dożylnie (67,4%), z ważoną różnicą w proporcjach wynoszącą - 2,3% (95% CI - 8,1; 3,4). Dla SF-36 średnia zmiana poziomu aktywności umysłowej od wartości początkowej w 24. tygodniu badania wyniosła 6,22 dla grupy otrzymującej lek podskórnie i 6,54 dla grupy otrzymującej lek dożylnie; wynik dla zmiany poziomu aktywności fizycznej był podobny i wyniósł odpowiednio 9,49 oraz 9,65. W badaniu SC-II po 24.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej był znacząco wyższy dla pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra co drugi tydzień podskórnie (0,4) w porównaniu z grupą placebo (0,3). Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był wyższy dla grupy otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie co drugi tydzień (58%) w porównaniu z grupą placebo (46,8%). Wskaźnik SF-36 (średnia zmiana w poziomach aktywności umysłowej i fizycznej) był znacząco wyższy dla grupy otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie (6,5 i 5,3) w porównaniu z grupą placebo (3,8 i 2,9). uMIZS (SC) Skuteczność kliniczna Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania (WA28118) z udziałem populacji dzieci i młodzieży chorych na uMIZS w wieku od 1 do 17 lat, w celu określenia odpowiedniej podskórnej dawki produktu leczniczego RoActemra umożliwiającej osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali produkt leczniczy RoActemra w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący  30 kg (n=26) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra podawaną co tydzień (QW), a pacjenci ważący mniej niż 30 kg (n=25) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra co 10 dni (Q10D; n=8) lub co 2 tygodnie (Q2W; n=17) przez 52 tygodnie. Spośród tych 51 pacjentów 26 (51%) nie było wcześniej leczonych produktem leczniczym RoActemra, a 25 (49%) otrzymywało wcześniej produkt leczniczy RoActemra dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu. Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej powodował poprawę wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności, w tym wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej tocilizumabem oraz utrzymywał wartość wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną produktu leczniczego RoActemra, przez cały czas trwania badania w obu grupach względem masy ciała (poniżej 30 kg i  30 kg).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wMIZS (SC) Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania z udziałem populacji dzieci i młodzieży chorych na wMIZS w wieku od 1 do 17 lat, aby określić odpowiednią podskórną dawkę produktu leczniczego RoActemra umożliwiającą osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego. Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali tocilizumab w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący  30 kg (n=25) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra podawaną co 2 tygodnie (Q2W), a pacjenci ważący mniej niż 30 kg (n=27) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra co 3 tygodnie (Q3W) przez 52 tygodnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 52 pacjentów 37 (71%) nie było wcześniej leczonych produktem leczniczym RoActemra, a 15 (29%) otrzymywało wcześniej produkt leczniczy RoActemra dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu. Schematy dawkowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej podawania dawki 162 mg Q3W u pacjentów ważących mniej niż 30 kg oraz dawki 162 mg Q2W u pacjentów ważących  30 kg skutkują ekspozycją farmakokinetyczną oraz odpowiedziami farmakodynamicznymi podobnymi do tych wyników uzyskanych w zaakceptownej postaci dożylnej produktu leczniczego RoActemra w leczeniu wMIZS. Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej powodował poprawę mediany wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra oraz utrzymywał medianę wartości JADAS-71 u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną produktu leczniczego RoActemra, przez cały czas trwania badania w obu grupach wyznaczonych ze względu na masę ciała (poniżej 30 kg i  30 kg).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GCA (SC) Skuteczność kliniczna Badanie WA28119 było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą oceniającym lepszą skuteczność (superiority), przeprowadzonym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z GCA. Dwustu pięćdziesięciu jeden (251) pacjentów z pierwszym wystąpieniem lub nawrotem GCA zostało włączonych do badania i przydzielonych do jednego z czterech ramion leczenia. Badanie składało się z 52-tygodniowego okresu leczenia zaślepionego (Część 1), po którym następowała 104-tygodniowa otwarta faza przedłużenia badania (Część 2). Celem Części 2 była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i utrzymania skuteczności po 52 tygodniach leczenia produktem leczniczym RoActemra, zbadanie odsetka nawrotów i stopnia kontynuacji leczenia produktem leczniczym RoActemra po upływie 52 tygodni oraz sprawdzenie potencjalnego mniejszego zużycia steroidów w dłuższej perspektywie dzięki terapii produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwie podskórne dawki produktu leczniczego RoActemra (dawka 162 mg podawana co tydzień i dawka 162 mg podawana co dwa tygodnie) były porównywane z dwiema różnymi grupami kontrolnymi stosującymi placebo z randomizacją przeprowadzoną w stosunku 2:1:1:1. Wszyscy pacjenci otrzymywali jako podstawowe leczenie glikokortykosteroidy (prednizon). Każda z grup leczonych produktem leczniczym RoActemra i jedna z grup otrzymujących placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 26 tygodni, natomiast druga grupa otrzymująca placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 52 tygodni, co miało w większym stopniu odpowiadać standardowej praktyce. Okres przyjmowania glikokortykosteroidów podczas screeningu i przed włączeniem produktu leczniczego RoActemra (lub placebo) był porównywalny we wszystkich 4 grupach (patrz Tabela 3). Tabela 3.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas trwania leczenia kortykosteroidami podczas screeningu w badaniu WA28119

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo + 26- tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonuN=50	Placebo + 52- tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonuN=51	RoActemra 162 mg RoActemra 162 mg SC co tydzień + 26- SC co dwa tygodnie tygodniowa terapia + 26- tygodniowa malejącymi terapia malejącymidawkami dawkamiprednizonu prednizonuN=100 N=49
Czas trwania (dni)
Średnia (SD)	35,7 (11.5)	36,3 (12,5)	35,6 (13,2)	37,4 (14,4)
Mediana	42,0	41,0	41,0	42,0
Min - Max	6 - 63	12 – 82	1 - 87	9 - 87

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności, oceniany na podstawie odsetka pacjentów, którzy osiągnęli trwałą remisję w tygodniu 52. przy braku stosowania steroidów, przyjmując produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4). Osiągnięty został także najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, również oparty na odsetku pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52., porównujący tocilizumab w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4). Statystycznie istotnie lepszy efekt leczenia na korzyść produktu leczniczego RoActemra względem placebo w osiągnięciu trwałej remisji bez stosowania steroidów w 52.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu badania obserwowano podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52. został przedstawiony w Tabeli 4. Drugorzędowe punkty końcowe Ocena czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia GCA wykazała istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz na tydzień w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz z grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także wykazała istotnie mniejsze ryzyko zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra co dwa tygodnie w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26- tygodniową terapią prednizonem (przy porównaniu na poziomie istotności 0,01).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy RoActemra podawany podskórnie raz w tygodniu powodował również klinicznie znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia zaostrzenia u pacjentów, którzy weszli do badania z nawracającym GCA, jak również u pacjentów z pierwszym wystąpieniem choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią prednizonem (Tabela 4). Skumulowana dawka glikokortykosteroidów Skumulowana dawka prednizonu w tygodniu 52. była istotnie niższa w obydwu grupach otrzymujących produkt leczniczy RoActemra, w porównaniu z dwiema grupami placebo (Tabela 4). W oddzielnej analizie pacjentów, którzy otrzymali doraźnie prednizon w leczeniu zaostrzenia GCA w pierwszych 52 tygodniach, skumulowana dawka prednizonu była bardzo zróżnicowana. Mediana dawek stosowanych doraźnie u pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie wyniosła odpowiednio 3129,75 mg i 3847 mg.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obie te wartości były znacząco niższe niż w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu i placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, które wynosiły odpowiednio 4023,5 mg i 5389,5 mg. Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu WA28119

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo +26-tygodniowa terapia malejącymi dawkamiprednizonu n=50	Placebo +52-tygodniowa terapia malejącymi dawkamiprednizonu n=51	RoActemra 162 mg SC raz w tygodniu +26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonun=100	RoActemra 162 mg SC co dwa tygodnie + 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonun=49
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26) Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n (%) 7 (14%) Nieskorygowana różnica w odsetkach N/A(99,5% CI)	9 (17,6%)N/A	56 (56%)42%*(18,00; 66,00)	26 (53,1%)39,06%* (12,46; 65,66)
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy
Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+52) Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n (%) 7 (14%)Nieskorygowana różnica w odsetkach N/A (99,5% CI)	9 (17,6%)N/A	56 (56%)38,35%* (17,89; 58,81)	26 (53,1%)35,41%** (10,41 ;60,41)
Inne drugorzędowe punkty końcowe
Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu N/A w por. z placebo+26)HR (99% CI) N/ACzas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu w por. z placebo+52)HR (99% CI) N/ACzas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem; grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26) HR N/A (99% CI)Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem; N/A grupy tocilizumabu w por. z placebo + 52) HR (99% CI)Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z N/A pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmującetocilizumab w por. z placebo +26) HR (99% CI) Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo + 52) HR (99% CI) Skumulowana dawka glikokortykosteroidów (mg)mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w por. z 3296,00 placebo+262)mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w por. z N/A placebo +522)	N/A	0,23*	0,28**
	(0,11; 0,46)	(0,12; 0,66)
N/A	0,39**	0,48
	(0,18; 0,82)	(0,20; 1,16)
N/A	0,23***	0,42
	(0,09;0,61)	(0,14; 1,28)
N/A	0,36	0,67
	(0,13; 1,00)	(0,21;2,10)
N/A	0,25***	0,20***
	(0,09; 0,70)	(0,05; 0,76)
N/A	0,44	0,35
	(0,14; 1,32)	(0,09; 1,42)
N/A	1862,00*	1862,00*
3817,50	1862,00*	1862,00*
Eksploracyjne punkty końcowe
Roczny wskaźnik nawrotów, tydzień 52.§Średnia (SD)	1,74(2,18)	1,30(1,84)	0,41(0,78)	0,67(1,10)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p<0,0001 ** p<0,005 (próg istotności dla testów przewagi (superiority) w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego ***Opisowa wartość p <0,005 **** Zaostrzenie: nawrót objawów lub symptomów GCA i (lub) OB ≥ 30 mm/h – wymagane zwiększenie dawki prednizonu Remisja: brak zaostrzenia choroby i normalizacja CRP Trwała remisja: remisja od 12 do 52 tygodnia – pacjenci muszą stosować się do określonego przez protokół schematu redukcji dawek prednizonu ¹ analiza czasu (wyrażonego w dniach) pomiędzy remisją kliniczną a pierwszym zaostrzeniem choroby 2 wartości p są określane przy użyciu analizy Van Elterena dla danych nieparametrycznych § analizy statystyczne nie zostały przeprowadzone N/A= Nie dotyczy HR = Współczynnik ryzyka CI = Przedział ufności Wyniki w zakresie oceny jakości życia W badaniu WA28119 wyniki kwestionariusza SF-36 zostały rozdzielone na sumaryczne wyniki dotyczące stanu fizycznego i psychicznego (odpowiednio PCS i MCS).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w PCS do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych była większa (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie (odpowiednio 4,10; 2,76) niż w dwóch grupach placebo (placebo plus 26 tygodni prednizonu; -0,28, placebo plus 52 tygodnie prednizonu; -1,49), chociaż tylko porównanie pomiędzy produktem leczniczym RoActemra podawanym raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32) wykazało statystycznie istotną różnicę (p=0,0024). W przypadku MCS średnia zmiana do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu, jak i w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz na dwa tygodnie (odpowiednio 7,28; 6,12) była większa niż w grupie placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu [2,84] (chociaż różnice nie były statystycznie istotne [p=0,0252 dla dawkowania raz w tygodniu, p=0,1468 dla dawkowania raz na dwa tygodnie]) i były podobne do wyników uzyskanych w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu [6,67].

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Globalna ocena aktywności choroby wg pacjenta była przeprowadzana w skali wzrokowo-analogowej (VAS) 0-100mm. Średnia zmiana w globalnej ocenie pacjenta w skali VAS od stanu początkowego do tygodnia 52. była mniejsza (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie [odpowiednio -19,0; -25,3], niż w obu grupach placebo [placebo plus 26 tygodni -3,4, placebo plus 52 tygodnie -7,2], chociaż tylko grupa otrzymująca produkt leczniczy RoActemra co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu wykazywała statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo [placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p=0,0059 i placebo plus 52- tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p=0,0081]. We wszystkich grupach obliczono zmiany w wyniku kwestionariusza FACIT-Fatigue od wartości początkowych do tygodnia 52.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie [SD] wyniki zmian były następujące: produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu plus 26 tygodni prednizonu 5,61 [10,115], produkt leczniczy RoActemra raz na dwa tygodnie plus 26 tygodni prednizonu 1,81 [8,836], placebo plus 26 tygodni prednizonu 0,26 [10,702] i placebo plus 52 tygodnie prednizonu -1,63 [6,753]. Zmiana w wynikach EQ5D od wartości wyjściowych do tygodnia 52. wyniosła 0,10 [0,198] w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,05 [0,215] w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,07 [0,293] w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu i -0,02 [0,159] w grupie placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu. Wyższe wartości sygnalizują poprawę zarówno w kwestionariuszu FACIT-Fatigue, jak i EQ5D.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podanie dożylne RZS Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu leczniczego RoActemra w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach I–V wzięli udział pacjenci w wieku  18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu I produkt leczniczy RoActemra podawano dożylnie co czwarty tydzień w monoterapii. W badaniach II, III i V porównywano produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia z placebo w skojarzeniu z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie produktem leczniczym RoActemra podawanym dożylnie co czwarty tydzień w skojarzeniu z innym lekiem z grupy DMARD do leczenia placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu. W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie. Większość (67%) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. podawano co czwarty tydzień w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni). Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + metotreksat i ukończyli badanie, 86% otrzymało produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej. W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chorym podawano produkt leczniczy RoActemra raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień). Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD. Chorym podawano produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach. W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5). W badaniu I dowiedziono wyższości produktu leczniczego RoActemra podawanego w dawce 8 mg/kg mc. nad czynnym produktem porównawczym – metotreksatem. Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań I – V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata. We wszystkich badaniach u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza, wskaźnik niepełnosprawności, ocena bólu i stężenie CRP w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy DMARD. U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5–6,8. U chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1–3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra (28%– 34%) w porównaniu do 1%–12% wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu leczenia 65% pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33% w 24. tygodniu leczenia. W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03). Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28 < 2,6), był istotnie wyższy (odpowiednio 31% vs. 16%) wśród chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001). Tabela 5.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych z udziałem placebo/metotreksatu/leków DMARD (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie I AMBITION	Badanie II LITHE	Badanie III OPTION	Badanie IV TOWARD	Badanie V RADIATE
Tydzień	TCZ8 mg/kg	MTX	TCZ8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg+ DMARD	PBO + DMARD	TCZ 8mg/kg+ MTX	PBO + MTX
	N = 286	N = 284	N = 398	N = 393	N = 205	N = 204	N = 803	N = 413	N = 170	N = 158
ACR 20
24	70%***	52%	56%***	27%	59%***	26%	61%***	24%	50%***	10%
52			56%***	25%
ACR 50
24	44%**	33%	32%***	10%	44%***	11%	38%***	9%	29%***	4%
52			36%***	10%
ACR 70
24	28%**	15%	13%***	2%	22%***	2%	21%***	3%	12%**	1%
52		20%*** 4%

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TCZ – tocilizumab MTX – metotreksat PBO – placebo DMARD – lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby ** – p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** – p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD Duża odpowiedź kliniczna Po 2 latach leczenia produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z MTX 14% pacjentów osiągnęło dużą odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie). Odpowiedź radiologiczna W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 6).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (p < 0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX. Tabela 6. Średnia zmiana wyników radiologicznych w ciągu 52 tygodni w badaniu II

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PBO + MTX(+ TCZ od 24. tygodnia) N = 393	TCZ 8 mg/kg mc.+ MTXN = 398
Wartość wskaźnika Sharp- Genant	1,13	0,29*
Wskaźnik nadżerek	0,71	0,17*
Wskaźnik JSN	0,42	0,12*

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PBO – placebo MTX – metotreksat TCZ – tocilizumab JSN – Zwężenie szpar stawowych * – p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** – p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX Po 1 roku leczenia produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z MTX 85% pacjentów (n = 348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n = 290) (p  0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2 roku leczenia (83%; n = 353). 93% (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia U chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby (FACIT).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących leki z grupy DMARD. W otwartej fazie badania II poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2 roku leczenia. W 52. tygodniu średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61). Stężenie hemoglobiny W 24. tygodniu stosowania produktu leczniczego RoActemra obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy DMARD (p < 0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni. Produkt leczniczy RoActemra vs.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

adalimumab w monoterapii W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu VI (WA19924), które porównywało produkt leczniczy RoActemra w monoterapii z adalimumabem w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym osoby z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej produkt leczniczy RoActemra podawano produkt leczniczy RoActemra we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w. W grupie przyjmującej produkt leczniczy RoActemra obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 7). Tabela 7. Wyniki skuteczności dla badania VI (WA19924)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADA + placebo(dożylnie)N = 162	TCZ + Placebo (podskórnie)N = 163	wartość p(a)
Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w 24. Tygodniu
DAS28 (średnia skorygowana)	-1,8	-3,3
Zmiana średniej skorygowanej	-1,5 (-1,8; -1,1)	< 0,0001
(95% CI)
Drugorzędowy punkt końcowy – procent osób reagujących na terapię w 24.tygodniu(b)
DAS28 < 2,6; n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	< 0,0001
DAS28 ≤ 3,2; n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	< 0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
Odpowiedź ACR50, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Odpowiedź ACR70, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a – wartość p została skorygowana względem obszaru i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych, a także względem wartości wyjściowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych. b – w przypadku brakujących danych zastosowano kwalifikację do grupy braku odpowiedzi. Mnogość kontrolowano za pomocą metody Bonferroniego.-Holma- Ogólny profil działań niepożądanych produktu leczniczego RoActemra i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (RoActemra 11,7%, adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra (48% vs.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

42%), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1%). Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku produktu leczniczego RoActemra w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i dwóch (1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu produktu leczniczego RoActemra; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra charakteryzuje nieliniowa eliminacja będąca połączeniem klirensu liniowego i eliminacji opisanej równaniem Machaelisa-Menten. Nieliniowa część eliminacji produktu leczniczego RoActemra prowadzi do zwiększenia ekspozycji, w stopniu większym niż proporcjonalnym do dawki. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra nie zmieniają się w czasie. Z uwagi na zależność klirensu całkowitego od stężenia produktu leczniczego RoActemra w surowicy, okres półtrwania produktu leczniczego RoActemra jest również zależny od stężenia i różni się w zależności od stężenia w surowicy. Analizy farmakokinetyki populacyjnej we wszystkich dotychczas przebadanych populacjach wskazują na brak związku pomiędzy klirensem pozornym a obecnością przeciwciał przeciwlekowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

RZS Podanie dożylne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie. Następujące parametry (przewidywane średnie  odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. produktu leczniczego RoActemra podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000  13000 h µg/mL, stężenie minimalne C min = 15,9  13,1  g/mL i stężenie maksymalne (C max ) = 182  50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C max były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C min (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C max , oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i C min . Wartości AUC, C min i C max produktu leczniczego RoActemra zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD); powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), C min i C max dla produktu leczniczego RoActemra wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia produktu leczniczego RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2). Dystrybucja U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 l, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 l. Eliminacja Po podaniu dożylnym produkt leczniczy RoActemra podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens produktu leczniczego RoActemra był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego wartość wyniosła 9,5 mL/h. W przypadku niskich stężeń produktu leczniczego RoActemra główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z chwilą gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach produktu leczniczego RoActemra), klirens staje się liniowy. Okres półtrwania (t 1/2 ) produktu leczniczego RoActemra jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t 1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni. Liniowość Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C min . Stężenie maksymalne (C max ) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C min były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie podskórne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab podskórnie w dawce 162 mg co tydzień, 162 mg podskórnie co drugi tydzień i 4 lub 8 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra nie zmieniały się w czasie. Dla cotygodniowej dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC 1week , C min oraz C max dla produktu leczniczego RoActemra wynosiły odpowiednio 7970 ± 3432  g•h/mL, 43,0 ± 19,8  g/mL i 49,8 ± 21,0  g/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C min i C max wyniosły odpowiednio 6,32, 6,30 i 5,27. Stan równowagi dla AUC, C min i C max osiągnięto po 12 tygodniach.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dla podawanej co drugi tydzień dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC 2week , C min oraz C max dla produktu leczniczego RoActemra wynosiły odpowiednio 3430 ± 2660  g•h/mL, 5,7 ± 6,8  g/mL i 13,2 ± 8,8  g/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C min i C max wyniosły odpowiednio 2,67, 6,02 oraz 2,12. Stan równowagi dla AUC i C min osiągnięto po 12 tygodniach, a dla C max – po 10 tygodniach. Wchłanianie Po podaniu podskórnym leku chorym na RZS czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi (t max ) wynosił 2,8 dnia. Biodostępność w przypadku postaci leku podawanej podskórnie wyniosła 79%. Eliminacja W przypadku podawania podskórnego, zależny od stężenia jawny okres półtrwania t 1/2 wynosi do 13 dni dla dawki 162 mg podawanej co tydzień i 5 dni dla dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień pacjentom z RZS w stanie równowagi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

uMIZS Stosowanie podskórne Farmakokinetyka produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z uMIZS była określona na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem danych od 140 chorych leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 12 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Dostępne są ograniczone dane dotyczące ekspozycji na lek po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra pacjentom z uMIZS w wieku poniżej 2 lat o masie ciała mniejszej niż 10 kg. Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania produktu leczniczego RoActemra w postaci podawanej podskórnie (patrz punkt 4.2). Tabela 8.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym w uMIZS

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	162 mg QW ≥ 30 kg	162 mg Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	99,8 ± 46,2	134 ± 58,6
Cmin (µg/mL)	79,2 ± 35,6	65,9 ± 31,3
Cśrednie (µg/mL)	91,3 ± 40,4	101 ± 43,2
Skumulowane Cmax	3,66	1,88
Skumulowane Cmin	4,39	3,21
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	4,28	2,27

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 1 tydzień lub 2 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego Po podaniu podskórnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W. Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z uMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z uMIZS wyniosła 95%. Dystrybucja U dzieci i młodzieży z uMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,87 l, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,14 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,01 l. Eliminacja Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 5,7 mL/h w populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym efektywny t 1/2 produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z uMIZS wynosi do 14 dni zarówno dla schematu dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W w odstępie pomiędzy podaniem dawek w stanie stacjonarnym. wMIZS Stosowanie podskórne Farmakokinetyka produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z wMIZS została opisana metodą analizy farmakokinetyki populacyjnej, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący  30 kg), 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący poniżej 30 kg), 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci ważący  30 kg) lub 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci ważący poniżej 30 kg). Tabela 9. Przewidywane średnie wartości  SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki leku pacjentom z wMIZS

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	162 mg Q2W≥ 30 kg	162 mg Q3Wponiżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	29,4 ± 13,5	75,5 ± 24,1
Cmin (µg/mL)	11,8 ± 7,08	18,4 ± 12,9
Cśrednie (µg/mL)	21,7 ± 10,4	45,5 ± 19,8
Skumulowane Cmax	1,72	1,32
Skumulowane Cmin	3,58	2,08
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ *	2,04	1,46

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 4 tygodnie dla schematów dożylnych, 2 tygodnie lub 3 tygodnie odpowiednio dla dwóch schematów podskórnych Po podaniu dożylnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12. dla dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg) i do tygodnia 16. dla dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥ 30 kg). Po podaniu podskórnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg Q2W, jak i Q3W. Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z wMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z wMIZS wyniosła 96%. Dystrybucja U dzieci i młodzieży z wMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,97 l, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,03 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,0 l.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z wMIZS wykazała zależność klirensu liniowego od wielkości ciała, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabela 9). Po podaniu podskórnym efektywny okres półtrwania t 1/2 produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z wMIZS wynosi do 10 dni dla pacjentów o masie ciała < 30 kg (162 mg podskórnie Q3W) i do 7 dni dla pacjentów o masie ciała >= 30 kg (162 mg podskórnie Q2W) podczas odstępu między dawkami w stanie stacjonarnym. Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,25 mL/h. Nieliniowy klirens zależny od stężenia odgrywa ważną rolę przy małych stężeniach tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po wysyceniu szlaku klirensu nieliniowego, przy większych stężeniach tocilizumabu klirens zależy głównie od klirensu liniowego. GCA Stosowanie podskórne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z GCA określano za pomocą modelu farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbioru danych pochodzących od 149 pacjentów z GCA leczonych dawką 162 mg podawaną podskórnie raz w tygodniu lub dawką 162 mg podawaną podskórnie raz na dwa tygodnie. Opracowany model miał taką samą strukturę jak model farmakokinetyki populacyjnej opracowany wcześniej na podstawie danych pochodzących od pacjentów z RZS (patrz Tabela 10). Tabela 10. Przewidywane wartości średnie ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki w GCA

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Podanie podskórne
Parametr farmakokinetyczny tocilizumabu	162 mg co dwa tygodnie	162 mg co tydzień
Cmax (µg/mL)	19,3 ± 12,8	73 ± 30,4
Cmin (µg/mL)	11,1 ± 10,3	68,1± 29,5
Cśrednie (µg/mL)	16,2 ± 11,8	71,3 ± 30,1
Skumulowane Cmax	2,18	8,88
Skumulowane Cmin	5,61	9,59
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ *	2,81	10,91

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 2 tydzień lub 1 tydzień dla dwóch schematów podawania podskórnego Profil w stanie stacjonarnym po podaniu dawek produktu leczniczego RoActemra z częstością raz w tygodniu był niemal płaski, z bardzo nieznacznymi wahaniami pomiędzy wartościami minimalnymi i maksymalnymi, natomiast istotne wahania występowały dla dawki produktu leczniczego RoActemra podawanej raz na dwa tygodnie. Około 90% stanu stacjonarnego (AUC τ ) było osiągane do tygodnia 14. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na dwa tygodnie i do tygodnia 17. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na tydzień. Na podstawie obecnej charakterystyki właściwości farmakokinetycznych, do 50% większe stężenia produktu leczniczego RoActemra są notowane w tej populacji względem przeciętnych stężeń w dużym zbiorze danych pochodzących od populacji z RZS. Przyczyny tych różnic są nieznane. Różnicom farmakokinetycznym nie towarzyszą istotne różnice w parametrach farmakodynamicznych, dlatego ich znaczenie kliniczne jest nieznane.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wśród pacjentów z GCA większą ekspozycję obserwowano u pacjentów z niższą masą ciała. Dla dawki tygodniowej 162 mg, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 51% wyższe u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dla dawki 162 mg podawanej co dwa tygodnie, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 129% wyższe u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dane dotyczące pacjentów o masie powyżej 100 kg są ograniczone (n=7). Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z GCA okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 4 dni. Biodostępność leku w postaci podskórnej wyniosła 0,8. Mediana wartości T max wyniosła 3 dni po podaniu dawki produktu leczniczego RoActemra raz w tygodniu i 4,5 dnia po podaniu dawki tocilizumabu raz na dwa tygodnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja U pacjentów z GCA centralna objętość dystrybucji wynosiła 4,09 l, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,37 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,46 l. Eliminacja Całkowity klirens produktu leczniczego RoActemra był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i klirensu nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako jeden z parametrów w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,7 mL/h u pacjentów z GCA. U pacjentów z GCA w stanie stacjonarnym efektywny t ½ produktu leczniczego RoActemra wahał się od 18,3 do 18,9 dni dla dawki 162 mg podawanej raz w tygodniu oraz od 4,2 do 7,9 dnia dla dawki 162 mg podawanej raz na dwa tygodnie. Przy wysokich stężeniach w surowicy, gdy za klirens całkowity produktu leczniczego RoActemra odpowiada przeważnie klirens liniowy, efektywny t ½ wynoszący około 32 dni został ustalony na podstawie szacunków parametru populacyjnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra. Większość pacjentów w analizie farmakokinetyki w populacji badań z RZS i GCA charakteryzowała się normalną czynnością lub łagodną niewydolnością nerek. Łagodne zaburzenia czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta) nie powodowały zmian w farmakokinetyce produktu leczniczego RoActemra. U około jednej trzeciej pacjentów w badaniu z GCA występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek przed przystąpieniem do badania (szacunkowy klirens kreatyniny: 30-59 mL/min). U tych pacjentów nie odnotowano wpływu na ekspozycję na produkt leczniczy RoActemra. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra. Wiek, płeć i rasa: Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u chorych na RZS i GCA czynniki, takie jak wiek, płeć i rasa, nie miały wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej pacjentów z uMIZS i wMIZS potwierdziły, że wielkość ciała jest jedyną współzmienną mającą dostrzegalny wpływ na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra, włączając fazę eliminacji i absorbcji, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabele 8 i 9).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie kancerogenne. Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. Ponadto nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus ani u myszy pozbawionych IL-6.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem leczniczym RoActemra na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie produktu leczniczego RoActemra małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim ani pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień lub śmierci embrionalno- płodowej przy ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu ani dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem produktu leczniczego RoActemra. Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego. Niekliniczny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra, uzyskany w badaniach na małpach Cynomolgus, nie wykazywał różnic w przypadku dożylnego i podskórnego sposobu podawania.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny monochlorowodorek, monohydrat L-arginina/L-argininy chlorowodorek L-metionina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań dotyczących niezgodności farmaceutycznych produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 24 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Po wyjęciu z lodówki ampułko-strzykawka może być przechowywana do 2 tygodni w temperaturze nie wyższej niż 30°C. Ampułko-strzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 0,9 mL roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z zamontowaną igłą. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły (elastomerowe uszczelnienie z powłoką z polipropylenu) i ogranicznikiem tłoka (guma butylowa pokryta fluorożywicą).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania to 4 ampułko-strzykawki lub opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4) ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Produkt leczniczy RoActemra dostarczany jest w postaci jednorazowej ampułko-strzykawki wyposażonej w zabezpieczenie igły. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy pozwolić, by ogrzała się do temperatury pokojowej (18 °C do 28°C) , odczekując przynajmniej 25–30 minut przed wstrzyknięciem produktu leczniczego RoActemra. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką. Zastrzyk musi być wykonany w ciągu 5 minut po zdjęciu nakładki, aby zapobiec wysychaniu leku i zablokowaniu igły. W przypadku niewykonania zastrzyku w ciągu 5 minut po zdjęciu nakładki, należy wyrzucić ampułko-strzykawkę do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowej ampułko- strzykawki.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli po wkłuciu igły nie jest możliwe naciśnięcie tłoczka strzykawki, należy wyrzucić ampułko- strzykawkę do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowej ampułko-strzykawki. Nie używać leku, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe, posiada zabarwienie inne niż bezbarwne lub lekko żółtawe lub jeśli którakolwiek część ampułko-strzykawki jest uszkodzona. Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.