Zimowa apteczka

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Olbas® Oil

płyn

Aromaterapia

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

MARIMER woda morska hipertoniczny

spray

Katar

Poznaj działanie

Suplement diety

Essetil Forte

kapsułki

Wątroba

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Venogel

12 mg + 10 mg + 5 mg/g

Ból

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Deflegmin Effect Long

kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Kaszel mokry

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Pikopil

krople doustne

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Tantum Verde Duo

aerozol do jamy ustnej

Ból gardła

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Soledum forte

kapsułki

Zatoki

Poznaj działanie

Suplement diety

Tributron

kapsułki

Zespół jelita drażliwego

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Atussan

syrop

Kaszel suchy

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Lacidofil

kapsułki

Probiotyki

Poznaj działanie

Menu

❮❮ Sofosbuwir

Sofosbuwir – profil bezpieczeństwa

Sofosbuwir to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Dzięki skuteczności i relatywnie dobrej tolerancji, jest wybierany w różnych schematach terapeutycznych, często w połączeniu z innymi lekami. Jednak bezpieczeństwo jego stosowania zależy od wielu czynników, takich jak wiek, stan nerek czy wątroby, a także obecność innych chorób i przyjmowanie dodatkowych leków. Poniżej znajdziesz praktyczne i jasne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania sofosbuwiru w różnych grupach pacjentów oraz ważne zalecenia, które warto znać przed rozpoczęciem terapii.

Spis treści

REKLAMA

Czy sofosbuwir jest bezpieczny dla każdego?

Sofosbuwir uznawany jest za bezpieczny lek w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, jednak w niektórych przypadkach konieczna jest szczególna ostrożność lub modyfikacja terapii. Nie zaleca się stosowania tej substancji w monoterapii – zawsze jest stosowana w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi¹. Bezpieczeństwo sofosbuwiru może się różnić w zależności od postaci leku (tabletki, granulat), wieku pacjenta, stanu nerek i wątroby, a także obecności innych schorzeń lub przyjmowanych leków².

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania sofosbuwiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płód, jednak ze względu na brak pełnych danych u ludzi, zaleca się unikanie stosowania tego leku w okresie ciąży³. Jeśli sofosbuwir jest stosowany razem z rybawiryną lub peginterferonem alfa, należy zachować szczególną ostrożność i stosować skuteczną antykoncepcję, ponieważ rybawiryna może być bardzo szkodliwa dla rozwijającego się dziecka³. Nie wiadomo również, czy sofosbuwir lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, ale na podstawie badań na zwierzętach podejrzewa się, że mogą się tam pojawić. Dlatego nie zaleca się stosowania sofosbuwiru w czasie karmienia piersią³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Sofosbuwir wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. U niektórych osób, szczególnie przy stosowaniu w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną, może wystąpić zmęczenie, zaburzenia uwagi, zawroty głowy czy niewyraźne widzenie⁴. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu czy pracy przy maszynach.

Ważne: Sofosbuwir wchodzi w istotne interakcje z innymi lekami, zwłaszcza z silnymi induktorami glikoproteiny P (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego). Połączenie tych substancji z sofosbuwirem może znacznie obniżyć jego skuteczność, dlatego jest przeciwwskazane⁵. Podczas leczenia należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, również tych dostępnych bez recepty oraz o ziołach.

Interakcje z alkoholem

W dokumentacji nie opisano bezpośrednich, specyficznych interakcji pomiędzy sofosbuwirem a alkoholem. Jednak alkohol może osłabiać funkcje wątroby i pogarszać przebieg choroby, którą leczy się sofosbuwirem. Zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii².

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawki sofosbuwiru². W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (gdy przesączanie kłębuszkowe jest mniejsze niż 30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, sofosbuwir można stosować wyłącznie wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia, a bezpieczeństwo i skuteczność muszą być szczególnie monitorowane². Przy stosowaniu z rybawiryną u osób z upośledzoną czynnością nerek konieczna jest ostrożność i dostosowanie dawki rybawiryny².

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Sofosbuwir może być stosowany u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a), bez konieczności zmiany dawki⁶. Nie określono jednak bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby⁶.

Stosowanie sofosbuwiru u seniorów

U osób starszych (w podeszłym wieku) nie ma potrzeby modyfikacji dawki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby wiek wpływał istotnie na bezpieczeństwo lub skuteczność leczenia².

Warto wiedzieć:

Sofosbuwir może być stosowany zarówno u dorosłych, jak i dzieci powyżej 3. roku życia, jednak dawkowanie u dzieci zależy od masy ciała⁷.
Lek nie powinien być stosowany samodzielnie – zawsze jest elementem terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwwirusowymi, co może wpływać na ogólny profil bezpieczeństwa¹.
W przypadku przerwania leczenia innymi lekami stosowanymi razem z sofosbuwirem, należy także przerwać podawanie sofosbuwiru⁸.
Sofosbuwir może wywoływać bradykardię (zwolnienie akcji serca), zwłaszcza w połączeniu z amiodaronem – wymaga to szczególnej kontroli, a czasem leczenie tym połączeniem jest przeciwwskazane⁹.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Pacjenci z cukrzycą: Po rozpoczęciu leczenia sofosbuwirem może dojść do poprawy kontroli glikemii, co może prowadzić do objawowej hipoglikemii. Zalecana jest ścisła kontrola poziomu cukru, zwłaszcza w pierwszych trzech miesiącach leczenia¹⁰.
Pacjenci z zaburzeniami serca: Stosowanie sofosbuwiru razem z amiodaronem może prowadzić do poważnych zaburzeń rytmu serca. Takie połączenie powinno być stosowane wyłącznie wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia i wymaga ścisłego monitorowania⁹.
Pacjenci przyjmujący leki wpływające na enzymy wątrobowe i białka transportujące leki: Niektóre leki (np. modafinil, okskarbazepina, ryfapentyna, leki przeciwpadaczkowe, niektóre antybiotyki i zioła) mogą osłabiać działanie sofosbuwiru, dlatego nie powinny być stosowane równocześnie¹¹.
Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K: Ze względu na możliwe zmiany czynności wątroby, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR w trakcie terapii¹².

Podsumowanie: Sofosbuwir – bezpieczeństwo stosowania w różnych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Osoby w podeszłym wieku	Można stosować	Brak konieczności modyfikacji dawki
Pacjenci z zaburzeniami nerek	Zachować ostrożność	Konieczność monitorowania, możliwe stosowanie tylko, gdy brak innych opcji przy ciężkiej niewydolności²
Pacjenci z zaburzeniami wątroby	Można stosować	Bez konieczności zmiany dawki (nie zaleca się w zdekompensowanej marskości)⁶
Kobiety w ciąży	Nie zalecane	Brak danych, potencjalne ryzyko szczególnie przy terapii skojarzonej z rybawiryną³
Karmienie piersią	Nie zalecane	Brak danych o bezpieczeństwie, możliwe ryzyko dla dziecka³
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Może powodować zmęczenie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia⁴
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak specyficznych danych, ale zaleca się unikanie
Pacjenci z cukrzycą	Zachować ostrożność	Możliwość hipoglikemii – ścisła kontrola glikemii¹⁰
Pacjenci przyjmujący leki wpływające na P-gp, BCRP	Przeciwwskazane lub niezalecane	Możliwość osłabienia skuteczności sofosbuwiru¹¹
Pacjenci z chorobami serca (amiodaron)	Zachować szczególną ostrożność	Ryzyko ciężkiej bradykardii⁹

Pytania i odpowiedzi

Czy sofosbuwir można stosować w ciąży?

Nie zaleca się stosowania sofosbuwiru w ciąży ze względu na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie. Szczególną ostrożność należy zachować, jeśli lek stosowany jest razem z rybawiryną, która jest przeciwwskazana w ciąży³.

Czy sofosbuwir można stosować u osób z niewydolnością nerek?

U osób z ciężką niewydolnością nerek i wymagających dializy lek można stosować tylko, gdy nie ma innych opcji leczenia. Konieczne jest monitorowanie stanu zdrowia².

Czy podczas leczenia sofosbuwirem można prowadzić samochód?

Można prowadzić pojazdy, ale należy zachować ostrożność, ponieważ lek może powodować zmęczenie, zawroty głowy lub zaburzenia widzenia⁴.

Jakie leki są przeciwwskazane podczas terapii sofosbuwirem?

Nie wolno stosować sofosbuwiru z silnymi induktorami glikoproteiny P (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego), ponieważ może to obniżyć skuteczność leczenia⁵.

REKLAMA

Sofosbuwir – najważniejsze przeciwwskazania

Nie wolno stosować sofosbuwiru z silnymi induktorami glikoproteiny P (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego), gdyż znacznie obniża to jego skuteczność⁵.
Lek nie powinien być stosowany jako jedyny środek przeciwwirusowy – zawsze w połączeniu z innymi lekami¹.
W przypadku nadwrażliwości na sofosbuwir lub składniki pomocnicze lek jest przeciwwskazany⁵.

Interakcje sofosbuwiru z innymi lekami

Sofosbuwir jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe i transportowany przez białka takie jak P-gp i BCRP¹¹.
Równoczesne stosowanie niektórych leków przeciwpadaczkowych, niektórych antybiotyków oraz ziół (np. dziurawca) może znacznie obniżyć skuteczność leczenia¹¹.
Niektóre leki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie sofosbuwiru we krwi, dlatego zawsze należy poinformować lekarza o wszystkich stosowanych preparatach¹¹.

Wskazówki dotyczące przyjmowania sofosbuwiru

Tabletki należy połykać w całości, najlepiej z posiłkiem, nie należy ich kruszyć ani żuć z powodu gorzkiego smaku⁸.
W przypadku pominięcia dawki, jeśli nie minęło 18 godzin, należy ją przyjąć jak najszybciej, a kolejną o stałej porze⁸.
W przypadku wymiotów w ciągu 2 godzin od przyjęcia leku – należy przyjąć dodatkową dawkę⁸.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Dawkowanie sofosbuwiru jest zróżnicowane i zależy od wieku, masy ciała, postaci leku, współistniejących chorób oraz rodzaju zakażenia. Sofosbuwir stosuje się najczęściej w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u dorosłych, dzieci i młodzieży, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest uwzględnienie schematów leczenia skojarzonego, długości terapii oraz indywidualnych potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Sofosbuwir to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Charakteryzuje się stosunkowo dobrą tolerancją, a jej działania niepożądane najczęściej są łagodne lub umiarkowane. Jednak profil działań ubocznych może się różnić w zależności od postaci leku, drogi podania oraz tego, czy stosowany jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi substancjami, takimi jak rybawiryna, peginterferon alfa, ledipaswir, welpataswir lub woksylaprewir. Warto poznać możliwe objawy niepożądane, aby świadomie obserwować swój organizm podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Sofosbuwir to nowoczesna substancja czynna, która zrewolucjonizowała leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV). Dzięki swojemu specyficznemu mechanizmowi działania skutecznie hamuje namnażanie wirusa w organizmie, oferując wysoką skuteczność w wielu różnych schematach terapeutycznych. Poznaj w prosty sposób, jak działa sofosbuwir, jak jest wchłaniany i wydalany oraz jakie są wyniki badań przedklinicznych dotyczących tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Sofosbuwir, rybawiryna i tenofowir to substancje czynne, które znalazły szerokie zastosowanie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz zakażeń HIV. Choć należą do tej samej grupy leków przeciwwirusowych, różnią się mechanizmem działania, zakresem wskazań oraz profilem bezpieczeństwa. Ich zastosowanie zależy od wielu czynników, takich jak wiek pacjenta, współistniejące choroby, czy wcześniejsze terapie. Poznaj podobieństwa i różnice między tymi substancjami oraz dowiedz się, która z nich może być najlepiej dopasowana do Twoich potrzeb zdrowotnych.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Sofosbuwir to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u dorosłych, dzieci i młodzieży. Dzięki swojemu działaniu przeciwwirusowemu jest bardzo skuteczny, ale – jak każdy lek – nie jest odpowiedni dla wszystkich pacjentów. Poznaj sytuacje, w których jego stosowanie jest zabronione lub wymaga szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Sofosbuwir to substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) u dzieci. Bezpieczeństwo jej stosowania w tej grupie wiekowej zostało szeroko przebadane, ale zależy ono od wieku dziecka, masy ciała oraz formy leku i innych substancji podawanych razem z sofosbuwirem. W opisie znajdziesz informacje, w jakim wieku i przy jakiej masie ciała dzieci mogą otrzymywać sofosbuwir, jakie są przeciwwskazania oraz jakie środki ostrożności należy zachować podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Sofosbuwir to substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. W zależności od składu i połączenia z innymi lekami, jej wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn może się różnić. Dowiedz się, jak Sofosbuwir oraz jego połączenia z innymi substancjami mogą oddziaływać na Twoje bezpieczeństwo za kierownicą lub podczas pracy z urządzeniami mechanicznymi.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ciąży i podczas karmienia piersią to temat budzący wiele pytań u kobiet oczekujących dziecka lub karmiących. Dostępne dane naukowe i badania kliniczne nie dają jednoznacznej odpowiedzi, dlatego decyzje o rozpoczęciu leczenia tym lekiem wymagają szczególnej rozwagi. W opisie przedstawiamy, na co należy zwrócić uwagę, jakie są potencjalne zagrożenia oraz jak wyglądają rekomendacje dotyczące różnych postaci i połączeń sofosbuwiru.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania - na co działa?

Sofosbuwir to nowoczesna substancja czynna, która znacząco poprawiła leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosowany wyłącznie w połączeniu z innymi lekami, pozwala na skuteczne zwalczanie różnych genotypów HCV, nawet u pacjentów z chorobami współistniejącymi czy po przeszczepie wątroby. Dzięki szerokiemu zakresowi wskazań i sprawdzonemu bezpieczeństwu, terapia sofosbuwirem stała się ważnym krokiem w walce z przewlekłym WZW C.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Sofosbuwir to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Choć jest uznawany za bezpieczny w stosowaniu zgodnie z zaleceniami, przedawkowanie może prowadzić do konieczności obserwacji medycznej. Poznaj, co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki i jakie działania mogą być podjęte w szpitalu.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Sovaldi 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru. Sovaldi 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach około 20 mm x 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7977” na drugiej stronie. Sovaldi 200 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie owalnym, o wymiarach około 15 mm x 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „200” na drugiej stronie.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dorosłych to jedna tabletka 400 mg, przyjmowana doustnie, raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Sovaldi jest dostępny granulat doustny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi granulat 150 mg lub 200 mg. Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów* Leczenie Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnia, b
Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4). 24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat istarsi z pWZW C genotypu 2 Sovaldid + rybawirynac, e 12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnib
Sovaldi + rybawirynac 24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW Cgenotypu 3 Sovaldid + rybawirynae 24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby Sovaldi + rybawirynac Do przeszczepienia wątrobyf

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
* W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg), podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. d.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące schematu dawkowania produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35 jedna tabletka 400 mg raz na dobęlubdwie tabletki 200 mg raz na dobę 400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna tabletka 200 mg raz na dobę 200 mg/dobę

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
* Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała <17 kg. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 150 mg lub 200 mg granulat. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dobowa dawka rybawiryny*
<47 (<103) 15 mg/kg mc./dobę
47-49 (103-108) 600 mg/dobę
50-65 (110-143) 800 mg/dobę
66-80 (145-176) 1000 mg/dobę
>81 (178) 1200 mg/dobę
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobąserca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego4-tygodniowego okresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(i) w całości. Tabletki(ek) powlekanej(ych) nie należy żuć ani kruszyć z powodu gorzkiego smaku substancji czynnej. Tabletkę(i) należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Produkt Sovaldi nie jest zalecany do podawania w monoterapii i należy go przepisywać w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Sovaldi należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego przepisanych do równoczesnego stosowania produktów leczniczych. Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Sovaldi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Sovaldi.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B) W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Uprzednio leczeni pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 Produktu Sovaldi nie badano w badaniu III fazy u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia w tej populacji (patrz również punkty 4.2 i 5.1). Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). Leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 lub 6 Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Sovaldi u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i 6 są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Leczenie bez interferonu zakażenia HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 W badaniach III fazy nie badano schematów leczenia produktem Sovaldi niezawierających interferonu u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono optymalnego schematu i czasu trwania leczenia. Takie schematy należy stosować tylko u pacjentów nietolerujących lub niekwalifikujących się do leczenia interferonem i wymagających niezwłocznie leczenia. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV Produkt Sovaldi należy podawać równocześnie z innymi przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o bezpośrednim działaniu, jeśli na podstawie dostępnych danych można uznać, że korzyści przeważają nad ryzykiem. Brak jest danych wspierających równoczesne podawanie produktu Sovaldi i telaprewiru lub boceprewiru. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Ciąża i równoczesne stosowanie z rybawiryną W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po leczeniu zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.5). Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (ang. direct-acting antiviral , DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Sovaldi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny (patrz również punkt 5.2). Substancje pomocnicze Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym. Po podaniu doustnym produktu Sovaldi, sofosbuwir jest szybko wchłaniany i podlega rozległemu metabolizmowi pierwszego przejścia wątrobowemu i jelitowemu. Wewnątrzkomórkowy hydrolityczny rozpad proleku katalizowany przez enzymy, w tym karboksyloesterazę 1, oraz sekwencyjne etapy fosforylacji katalizowane przez kinazy nukleotydowe, prowadzą do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu nukleozydu – urydyny. Główny, nieaktywny, krążący we krwi metabolit GS-331007, który stanowi więcej niż 90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne, tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Macierzysty sofosbuwir stanowi około 4% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych farmakologii monitorowano sofosbuwir i GS-331007 dla celów analizy farmakokinetycznej.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Sofosbuwir jest substratem transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP), natomiast GS-331007 nim nie jest. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi i tym samym ich stosowanie razem z produktem Sovaldi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Sovaldi z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu, zatem produkt Sovaldi można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami P-gp i BCRP i tym samym nie przewiduje się, że będą zwiększać narażenie na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów. W wewnątrzkomórkowym aktywacyjnym szlaku metabolicznym sofosbuwiru pośredniczy szlak hydrolazy o zasadniczo małym powinowactwie i dużej wydajności i szlak fosforylacji nukleotydów, na które wpływ równocześnie podawanych produktów leczniczych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Sovaldi, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Inne interakcje Informacje o interakcjach produktu Sovaldi z potencjalnie równocześnie podawanymi produktami leczniczymi są podsumowane w tabeli 5 poniżej (gdzie 90% przedział ufności (CI) stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least - squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 5: Interakcje między produktem Sovaldi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
ANALEPTYKI
Modafinil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z modafinilem zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi.Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Wpływ na stężenia amiodaronu i sofosbuwiru jest nieznany. Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Sovaldi (patrzpunkty 4.4 i 4.8).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Antagoniści witaminy K Nie zbadano interakcji. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodemzalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Sovaldi.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z fenobarbitalemi fenytoiną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Karbamazepina Sofosbuwir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)Cmin (n.d.)GS 331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z okskarbazepiną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi.Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicynaf(600 mg dawka pojedyncza) Sofosbuwir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Sofosbuwir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)Cmin (n.d.)GS 331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi w przypadku równoczesnego stosowania ryfabutyny.
Ryfapentyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z ryfapentyną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi.Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HCV: INHIBITORY PROTEAZY HCV
Boceprewir (BOC) Telaprewir (TPV) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Sofosbuwir (TPV)↔ Sofosbuwir (BOC)↔ GS-331007 (TPV lub BOC) Brak danych dotyczących interakcji lekowych dla równoczesnego podawania produktu Sovaldi z boceprewirem lub telaprewirem.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadonf(Leczenie podtrzymującemetadonem [30 do130 mg/dobę]) R-metadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S-metadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuwir↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub metadonu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i metadonu.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporynae(600 mg dawka pojedyncza) Cyklosporyna↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Cmin (n.d.)Sofosbuwir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub cyklosporyny w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawkicyklosporyny.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
Takrolimuse(5 mg dawka pojedyncza) Takrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Cmin (n.d.)Sofosbuwir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenzf(600 mg raz na dobę)d Efawirenz↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub efawirenzu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i efawirenzu.
Emtrycytabinaf(200 mg raz na dobę)d Emtrycytabina↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub emtrycytabiny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui emtrycytabiny.
Dizoproksyl tenofowiruf (245 mg raz na dobę)d Tenofowir↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub dizoproksylu tenofowiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
Rylpiwirynaf(25 mg raz na dobę) Rylpiwiryna↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)Sofosbuwir↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub rylpiwiryny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui rylpiwiryny.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Darunawir wzmocniony rytonawiremf(800/100 mg raz na dobę) Darunawir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuwir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i darunawiru.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawirf(400 mg dwa razy na dobę) Raltegrawir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuwir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub raltegrawiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui raltegrawiru.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol Norgestromin↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)Cmin (n.d.)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)Cmin (n.d.)Etynyloestradiol↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki norgestymatu/etynyloestradiolu w przypadku równoczesnego podawania sofosbuwirui norgestymatu/etynyloestradiolu.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
n.d. = niedostępne/nie dotyczy a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku podawania z sofosbuwirem/bez sofosbuwiru i średni stosunek sofosbuwiru i GS-331007 z jednocześnie podawanym lekiem/bez jednocześnie podawanego leku. Brak wpływu = 1,00 b. Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników c. Porównanie oparte na kontroli historycznej d. Podawane w postaci produktu Atripla e. Granica biorównoważności 80%-125% f. Granica równoważności 70%-143%
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja mężczyzn i kobiet W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po zakończeniu leczenia zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów i królików nie obserwowano wpływu na rozwój płodu po podaniu największych badanych dawek. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów narażenia uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikać stosowania produktu Sovaldi w okresie ciąży. Jednak w przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z sofosbuwirem zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produkt Sovaldi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Sovaldi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Sovaldi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszano zmęczenie i zaburzenia uwagi, zawroty głowy i niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych Ocena działań niepożądanych jest oparta na danych zbiorczych z pięciu badań klinicznych III fazy (z grupą kontrolną i bez grupy kontrolnej). Produkt Sovaldi badano w skojarzeniu z rybawiryną, z peginterferonem alfa lub bez peginterferonu alfa. W tym kontekście nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla sofosbuwiru. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi u pacjentów otrzymujących sofosbuwir i rybawirynę lub sofosbuwir, rybawirynę i peginterferon alfa, były: zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (tabela 6). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Często zapalenie jamy nosowo-gardłowej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często zmniejszenie stężenia hemoglobiny niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi
Często niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często zmniejszenie apetytud zmniejszenie apetytu
Często zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często bezsenność bezsenność
Często depresja depresja, lęk, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często ból głowy zawroty głowy, ból głowy
Często zaburzenia uwagi migrena, zaburzenia pamięci, zaburzeniauwagi
Zaburzenia oka:
Często niewyraźne widzenie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Bardzo często duszność, kaszel
Często duszność, duszność wysiłkowa, kaszel duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często nudności biegunka, nudności, wymioty
Często uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcia, niestrawność zaparcia, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo często zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często wysypka, świąd
Często łysienie, sucha skóra, świąd łysienie, sucha skóra
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często ból stawów, ból mięśni
Często ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśni ból pleców, skurcze mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często zmęczenie, drażliwość dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, drażliwość, ból, gorączka
Często gorączka, astenia ból w klatce piersiowej, astenia

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
a. SOF = sofosbuwir; b. RBV = rybawiryna; c. PEG = peginterferon alfa; d. Zmniejszenie apetytu zidentyfikowano jako działanie niepożądane w przypadku stosowania leku Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca obserwowano, gdy schematy leczenia zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z innym DAA (w tym daklataswirem, symeprewirem i ledipaswirem) i jednocześnie podawano amiodaron i (lub) inne produkty lecznicze zmniejszające częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Inne specjalne grupy pacjentów Równoczesne zakażenie HIV i HCV Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów tylko z zakażeniem samym HCV, leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Sofosbuwir w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem podawano przez 12 tygodni 18 pacjentom z genotypem 1 CHC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 0154). Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ESRD. Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). W badaniu 0126 zmniejszenie stężenia hemoglobiny w trakcie leczenia występowało bardzo często, przy czym u 32,5% (13/40 pacjentów) zmniejszenie stężenia hemoglobiny wyniosło <10 g/dl, w tym u jednego pacjenta osiągnęło <8,5 g/dl. Ośmiu pacjentów (20%) otrzymało epoetynę i (lub) produkt krwi. U 5 pacjentów (12,5%) odstawiono leki badane, zmodyfikowano lub przerwano ich podawanie z powodu działań niepożądanych.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych określono na podstawie danych pochodzących z otwartego badania klinicznego II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów leczonych produktem Sovaldi i rybawiryną przez 12 tygodni (pacjenci z genotypem 2) oraz przez 24 tygodnie (pacjenci z genotypem 3). Nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla produktu Sovaldi. Obserwowane działania niepożądane były ogólnie zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Sovaldi oraz rybawiryny u dorosłych (patrz tabela 6). Zmniejszenie apetytu było bardzo często obserwowanym działaniem niepożądanym w przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największą udokumentowaną dawką sofosbuwiru była pojedyncza dawka supraterapeutyczna 1200 mg sofosbuwiru, podana 59 zdrowym osobom. W tym badaniu nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takiej dawce, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej 400 mg sofosbuwiru. Działanie większych dawek jest nieznane. Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Sovaldi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Sovaldi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit GS-331007 (53% współczynnik ekstrakcji). 4-godzinna sesja hemodializy usuwała 18% podanej dawki.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP08 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W teście biochemicznym GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a i 4a z 50% stężeniem hamującym (ang. inhibitory concentration , IC 50 ) w zakresie od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Aktywność przeciwwirusowa W testach z zastosowaniem replikonu HCV wartości stężenia skutecznego (EC 50 ) sofosbuwiru wobec replikonów pełnej długości genotypu 1a, 1b, 2a, 3a i 4a wynosiły odpowiednio: 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 i 0,04 μM oraz wartości EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów 1b kodujących NS5B genotypu 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 μM. Średnie wartości ± SD EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5B z izolatów klinicznych wynosiło 0,068 ± 0,024 μM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM dla genotypu 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM dla genotypu 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM dla genotypu 3a (n = 106). W tych testach aktywność przeciwwirusowa in vitro sofosbuwiru wobec mniej powszechnych genotypów 4, 5 i 6 była podobna do obserwowanej w przypadku genotypów 1, 2 i 3. Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W testach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a z ekspresją podstawienia S282T wykazywała zmniejszoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu do odpowiednich typów dzikich. W badaniach klinicznych – Dorośli W zbiorczej analizie 991 pacjentów otrzymujących sofosbuwir w badaniach III fazy, 226 pacjentów zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sekwencje NS5B po punkcie początkowym były dostępne dla 225 z 226 pacjentów, z danymi z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) od 221 z tych pacjentów. Podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir nie wykryto u żadnej z tych pacjentów metodą głębokiego sekwencjonowania lub sekwencjonowania populacyjnego. Podstawienie S282T w NS5B oznaczono u jednej osoby otrzymującej produkt Sovaldi w monoterapii w badaniu II fazy. U tej osoby znajdowało się <1% S282T HCV w punkcie początkowym i rozwinęło się S282T (>99%) 4 tygodnie po leczeniu, co prowadziło do 13,5-krotnej zmiany EC 50 sofosbuwiru i zmniejszonej zdolności replikacji wirusa. Podstawienie S282T powróciło do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni i nie było już oznaczalne metodą głębokiego sekwencjonowania 12 tygodni po leczeniu. W badaniach klinicznych III fazy w próbkach pobranych od wielu pacjentów zakażonych HCV genotypu 3 z nawrotem po leczeniu, wykryto dwa podstawienia NS5B, L159F i V321A.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W izolatach od osób z takimi podstawieniami nie wykryto przesunięcia wrażliwości fenotypowej na sofosbuwir lub rybawirynę. Ponadto podstawienia S282R i L320F wykryto podczas leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u osób przed przeszczepieniem z częściową odpowiedzią na leczenie. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Wpływ początkowych polimorfizmów HCV na wynik leczenia Dorośli Początkowe sekwencje NS5B uzyskano dla 1 292 pacjentów z badań III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego, a podstawienie S282T nie było wykryte u żadnej osoby z dostępną sekwencją początkową. W analizie oceniającej wpływ polimorfizmów początkowych na wynik leczenia nie zaobserwowano statystycznie znamiennego związku między obecnością jakiegokolwiek wariantu NS5B HCV w punkcie początkowym i wynikiem leczenia. Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; wszyscy pacjenci z RAV (ang.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Resistance-Associated Variants , RAV) nukleozydowego inhibitora NS5B na wizycie początkowej, osiągnęli SVR po leczeniu sofosbuwirem. Oporność krzyżowa Replikony HCV z ekspresją podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir były całkowicie wrażliwe na inne grupy leków przeciw HCV. Sofosbuwir zachował aktywność wobec podstawień L159F i L320F w NS5B związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydów. Sofosbuwir był całkowicie aktywny wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 i inhibitory NS5A. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność sofosbuwiru oceniano w pięciu badaniach III fazy z udziałem łącznie 1568 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu od 1 do 6.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jedno badanie było przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6 w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną, a pozostałe cztery badania były przeprowadzane z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 lub 3 w skojarzeniu z rybawiryną, w tym jedno z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów, jedno z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem, jedno z udziałem pacjentów uprzednio leczonych schematem opartym na interferonie i jedno z udziałem wszystkich pacjentów niezależnie od uprzedniej historii leczenia lub możliwości leczenia interferenom. Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby, w tym marskość wątroby. Sofosbuwir podawano w dawce 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka rybawiryny wynosiła 1000-1200 mg na dobę w zależności od masy ciała, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a dawka peginterferonu alfa 2a wynosiła 180 μg na tydzień, jeśli właściwe. Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach i nie zależał od miana RNA HCV poszczególnych pacjentów (algorytm oparty o brak odpowiedzi). Wartości RNA HCV w osoczu były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Test miał dolną granicę oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) 25 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (ang. sustained virologic response , SVR) była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV dla wszystkich badań, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po zakończeniu leczenia (SVR12).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 i 6 Dorośli pacjenci uprzednio nieleczeni – badanie NEUTRINO (badanie 110) NEUTRINO było otwartym, prowadzonym w jednej grupie badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6. U leczonych pacjentów (n = 327) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 19 do 70); 64% pacjentów było płci męskiej; 79% było rasy białej; 17% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m 2 (zakres od 18 do 56 kg/m 2 ); 78% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 17% miało marskość wątroby; 89% miało HCV genotypu 1 i 11% miało HCV genotypu 4, 5 lub 6.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir, peginterferon alfa i rybawirynę. Tabela 7: Odsetki odpowiedzi w badaniu NEUTRINO
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SOF+PEG+RBV12 tygodni(n = 327)
Ogólne SVR12 91% (296/327)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/327
Nawróta 9% (28/326)
Innyb 1% (3/327)
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Odsetki odpowiedzi dla wybranych podgrup są przedstawione w tabeli 8. Tabela 8: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup w badaniu NEUTRINO
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SOF+PEG+RBV
12 tygodni
(n = 327)
Genotyp
Genotyp 1 90% (262/292)
Genotyp 4, 5 lub 6 97% (34/35)
Marskość wątroby
Nie 93% (253/273)
Tak 80% (43/54)
Rasa
czarna 87% (47/54)
inna niż czarna 91% (249/273)
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki SVR12 były podobnie duże u pacjentów z początkowym allelem IL28B C/C [94/95 (99%)] i allelem innym niż C/C (C/T lub T/T) [202/232 (87%)]. 27/28 pacjentów z HCV genotypu 4 uzyskało SVR12. Jedna osoba z zakażeniem HCV genotypu 5 i wszystkich 6 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 6 w tym badaniu uzyskały SVR12. Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 i 3 Osoby dorosłe uprzednio nieleczone– badanie FISSION (badanie 1231) FISSION było randomizowanym, otwartym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym leczeniem peginterferonem alfa 2a i rybawiryną z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawki rybawiryny, stosowane w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupie otrzymującej peginterferon alfa 2a i rybawirynę, wynosiły odpowiednio 1000-1200 mg/dobę w zależności od masy ciała i 800 mg/dobę niezależnie od masy ciała. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku), genotypu HCV (2 wobec 3) i początkowego miana RNA HCV (<6 log 10 j.m./ml wobec ≥6 log 10 j.m./ml). Pacjenci z HCV genotypu 2 lub 3 byli włączeni do badania w stosunku około 1:3. U leczonych pacjentów (n = 499) mediana wieku wynosiła 50 lat (zakres od 19 do 77); 66% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m 2 (zakres od 17 do 52 kg/m 2 ); 57% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 20% miało marskość wątroby; 72% miało HCV genotypu 3.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupy otrzymującej peginterferon alfa i rybawirynę. Tabela 9: Odsetki odpowiedzi w badaniu FISSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV PEG+RBV
12 tygodni 24 tygodnie
(n = 256)a (n = 243)
Ogólne SVR12 67% (171/256) 67% (162/243)
Genotyp 2 95% (69/73) 78% (52/67)
Genotyp 3 56% (102/183) 63% (110/176)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia <1% (1/256) 7% (18/243)
Nawrótb 30% (76/252) 21% (46/217)
Innyc 3% (8/256) 7% (17/243)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Różnica w ogólnym odsetku SVR12 między grupą otrzymującą sofosbuwir i rybawirynę a grupą otrzymującą peginterferon alfa i rybawirynę wynosiła 0,3% (95% przedział ufności: -7,5% do 8,0%) i badanie spełniło wstępnie określone kryterium równoważności. Odsetki odpowiedzi dotyczących pacjentów z marskością wątroby w punkcie początkowym są przedstawione w tabeli 10 według genotypu HCV. Tabela 10: Odsetki SVR12 według marskości wątroby i genotypu w badaniu FISSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3
SOF+RBV PEG+RBV SOF+RBV PEG+RBV
12 tygodni 24 tygodnie 12 tygodni 24 tygodnie
(n = 73)a (n = 67) (n = 183) (n = 176)
Marskość wątroby
Nie 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139)
Tak 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. Osoby dorosłe nietolerujące, niekwalifikujące się lub niechętne leczeniu interferonem – badanie POSITRON (badanie 107) POSITRON było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną (n = 207) w porównaniu do placebo (n = 71) z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 3:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku). U leczonych pacjentów (n = 278) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 21 do 75); 54% pacjentów było płci męskiej; 91% było rasy białej; 5% było rasy czarnej; 11% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m 2 (zakres od 18 do 53 kg/m 2 ); 70% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 16% miało marskość wątroby; 49% miało HCV genotypu 3.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia interferonem, nie kwalifikowali się do leczenia interferonem lub byli niechętni leczeniu interferonem, wynosił odpowiednio 9%, 44% i 47%. Większość pacjentów nie była uprzednio leczona z powodu HCV (81,3%). Tabela 11 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę oraz grupy otrzymującej placebo. Tabela 11: Odsetki odpowiedzi w badaniu POSITRON

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV Placebo
12 tygodni 12 tygodni
(n = 207) (n = 71)
Ogólne SVR12 78% (161/207) 0/71
Genotyp 2 93% (101/109) 0/34
Genotyp 3 61% (60/98) 0/37
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/207 97% (69/71)
Nawróta 20% (42/205) 0/0
Innyb 2% (4/207) 3% (2/71)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Odsetek SVR12 w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę był statystycznie znamienny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p <0,001). Tabela 12 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i klasyfikacji leczenia interferonem. Tabela 12: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu POSITRON

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV
12 tygodni
Genotyp 2 Genotyp 3
(n = 109) (n = 98)
Marskość wątroby
Nie 92% (85/92) 68% (57/84)
Tak 94% (16/17) 21% (3/14)
Klasyfikacja leczenia interferonem
Niekwalifikujący się 88% (36/41) 70% (33/47)
Brak tolerancji 100% (9/9) 50% (4/8)
Niechętny 95% (56/59) 53% (23/43)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Osoby dorosłe uprzednio leczone – badanie FUSION (badanie 108) FUSION było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem oceniającym 12- lub 16-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie (pacjenci z nawrotem lub niereagujący na leczenie). Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku) i genotypu HCV (2 wobec 3). U leczonych pacjentów (n = 201) mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 24 do 70); 70% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 9% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m 2 (zakres od 19 do 44 kg/m 2 ); 73% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 34% miało marskość wątroby; 63% miało HCV genotypu 3; 75% miało uprzednio nawrót.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 13 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 16 tygodni. Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu FUSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV SOF+RBV
12 tygodni 16 tygodni
(n = 103)a (n = 98)a
Ogólne SVR12 50% (51/103) 71% (70/98)
Genotyp 2 82% (32/39) 89% (31/35)
Genotyp 3 30% (19/64) 62% (39/63)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/103 0/98
Nawrótb 48% (49/103) 29% (28/98)
Innyc 3% (3/103) 0/98

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 6 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 14 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV. Tabela 14: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu FUSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3
SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV
12 tygodni 16 tygodni 12 tygodni 16 tygodni
(n = 39) (n = 35) (n = 64) (n = 63)
Marskość wątroby
Nie 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40)
Tak 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)
Odpowiedź na uprzednie leczenieHCV
Osoba z nawrotem 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46)
Osoba niereagująca na leczenie 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Osoby dorosłe uprzednio nieleczone i leczone – badanie VALENCE (badanie 133) VALENCE było badaniem III fazy oceniającym sofosbuwir w skojarzeniu z rybawiryną w zależności masy ciała w leczeniu zakażenia HCV genotypu 2 lub 3 u uprzednio nieleczonych pacjentów lub pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie, w tym pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. Badanie było zaplanowane jako bezpośrednie porównanie sofosbuwiru i rybawiryny z placebo przez 12 tygodni. Jednak na podstawie pojawiających się danych badanie zostało odślepione i wszyscy pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 2 nadal otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni, podczas gdy leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 przedłużono do 24 tygodni. W momencie zmiany 11 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 ukończyło już leczenie sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U leczonych pacjentów (n = 419) mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres od 19 do 74); 60% pacjentów było płci męskiej; mediana wskaźnika masy ciała wynosiła 25 kg/m 2 (zakres od 17 do 44 kg/m 2 ); średnie początkowe miano RNA HCV wynosiło 6,4 log 10 j.m./ml; 21% miało marskość wątroby; 78% miało HCV genotypu 3; 65% miało uprzednio nawrót. Tabela 15 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 24 tygodnie. Osoby otrzymujące placebo nie są przedstawione w tabelach, ponieważ żadna z nich nie osiągnęła SVR12. Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu VALENCE

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3 Genotyp 3
SOF+RBV 12 tygodni SOF+RBV 12 tygodni SOF+RBV24 tygodnie
(n = 73) (n = 11) (n = 250)
Ogólne SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250)
Nawróta 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249)
Innyb 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 16 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 16: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu VALENCE

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3
SOF+RBV 12 tygodni SOF+RBV 24 tygodnie
(n = 73) (n = 250)
Uprzednio nieleczeni 97% (31/32) 93% (98/105)
Bez marskości wątroby 97% (29/30) 93% (86/92)
Z marskością wątroby 100% (2/2) 92% (12/13)
Uprzednio leczeni 90% (37/41) 77% (112/145)
Bez marskości wątroby 91% (30/33) 85% (85/100)
Z marskością wątroby 88% (7/8) 60% (27/45)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodność SVR12 do SVR24 Zgodność między SVR12 i SVR24 (SVR 24 tygodnie po zakończeniu leczenia) po leczeniu sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną lub z rybawiryną i pegylowanym interferonem wykazuje dodatnią wartość predykcyjną wynoszącą 99% i ujemną wartość predykcyjną wynoszącą 99%. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w specjalnych grupach pacjentów Dorośli pacjenci z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV – PHOTON-1 (badanie 123) Sofosbuwir był badany w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12- lub 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 2 lub 3, z równoczesnym zakażeniem HIV-1. Pacjenci z genotypem 2 i 3 byli uprzednio nieleczeni lub leczeni, natomiast pacjenci z genotypem 1 byli uprzednio nieleczeni.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3 i 24 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3, jak również u wszystkich pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1. Pacjenci otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i rybawirynę w zależności od masy ciała (1 000 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <75 kg lub 1200 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Pacjenci albo nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego mając liczbę komórek CD4+ >500 komórek/mm 3 , albo występowała u nich supresja wiremii HIV-1 z liczbą komórek CD4+ >200 komórek/mm 3 . 95% pacjentów otrzymywało leczenie przeciwretrowirusowe w momencie włączenia do badania. Wstępne dane SVR12 są dostępne dla 210 pacjentów. Tabela 17 przedstawia odsetki odpowiedzi według genotypu i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 17: Odsetki odpowiedzi w badaniu PHOTON-1

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2/3 Genotyp 2/3 Genotyp 1
uprzednio nieleczeni uprzednio leczeni uprzednio nieleczeni
SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV
12 tygodni 24 tygodnie 24 tygodnie
(n = 68) (n = 28) (n = 114)
Ogólne SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzeniewirusologiczne podczas leczenia 1% (1/68) 0/28 1% (1/114)
Nawróta 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113)
Innyb 6% (4/68) 0/28 1% (1/114)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 18 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby. Tabela 18: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu PHOTON-1

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

HCV genotypu 2 HCV genotypu 3
SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV
12 tygodni 24 tygodnie 12 tygodni 24 tygodnie
TN (n = 26) TE (n = 15) TN (n = 42) TE (n = 13)
Łącznie 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13)
Bez marskości wątroby 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8)
Marskość wątroby 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TN = uprzednio nieleczeni (ang. treatment-naïve, TN); TE = uprzednio leczeni (ang. treatment-experienced , TE). Dorośli pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby – badanie 2025 Sofosbuwir badano u pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sofosbuwiru i rybawiryny podawanych przed przeszczepieniem w celu zapobiegnięcia ponownemu zakażeniu HCV po przeszczepieniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (ang. post-transplant virologic response, pTVR, RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). Pacjenci zakażeni HCV niezależnie od genotypu z rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular carcinoma , HCC), spełniający kryteria MILAN, otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i 1000-1200 mg rybawiryny codziennie przez maksymalnie 24 tygodnie, następnie zmienione na 48 tygodni, lub do czasu przeszczepienia wątroby, co wystąpiło pierwsze.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę przejściową przeprowadzono u 61 pacjentów, którzy otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę; większość pacjentów z HCV genotypu 1, 44 pacjentów miało stopień A według klasyfikacji CPT i 17 pacjentów miało stopień B według klasyfikacji CPT. U tych 61 pacjentów 44 pacjentów było poddanych przeszczepieniu wątroby po maksymalnie 48-tygodniowym leczeniu sofosbuwirem i rybawiryną; 41 miało miano RNA HCV <LLOQ w momencie przeszczepienia. Odsetki odpowiedzi wirusologicznej 41 pacjentów po przeszczepieniu z mianem RNA HCV <LLOQ są opisane w tabeli 19. Czas trwania supresji wirusa przed przeszczepieniem był najbardziej predykcyjnym czynnikiem dla pTVR u osób, których miano RNA HCV było <LLOQ w momencie przeszczepienia. Tabela 19: Odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu u pacjentów z mianem RNA HCV < LLOQ w momencie przeszczepienia wątroby
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tydzień 12po przeszczepieniu (pTVR)b
Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów podlegających oceniea 23/37 (62%)
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Pacjenci podlegający ocenie są zdefiniowani jako ci, którzy osiągnęli określony punkt czasowy w momencie przeprowadzania analizy przejściowej. b. pTVR: odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). U pacjentów, którzy przerwali leczenie po 24 tygodniach, zgodnie z protokołem, częstość nawrotów wynosiła 11/15. Dorośli pacjenci po przeszczepieniu wątroby – badanie 0126 Sofosbuwir badano w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Kwalifikujący się pacjenci byli w wieku ≥18 lat i zostali poddani przeszczepieniu wątroby od 6 do 150 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci ci mieli miano RNA HCV ≥10 4 j.m./ml w badaniu przesiewowym i udowodnione przewlekłe zakażenie HCV przed przeszczepieniem na podstawie dokumentacji.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka początkowa rybawiryny wynosiła 400 mg, podawana w podzielonej dawce dobowej. Jeśli u pacjentów badanych utrzymywało się stężenie hemoglobiny ≥12 g/dl, dawkę rybawiryny zwiększano w tygodniu 2. i 4. oraz maksymalnie co 4 tygodnie aż do osiągnięcia odpowiedniej dawki zależnej od masy ciała (1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg, 1200 mg na dobę u pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Mediana dawki rybawiryny wynosiła 600 mg-800 mg na dobę w tygodniach 4.-24. Włączono czterdziestu pacjentów (33 z zakażeniem HCV genotypu 1, 6 z zakażeniem HCV genotypu 3 i 1 z zakażeniem HCV genotypu 4), spośród których u 35 nie powiodło się leczenie oparte na interferonie, a 16 miało marskość wątroby. 28 z 40 (70%) pacjentów osiągnęło SVR12: 22/33 (73%) z zakażeniem HCV genotypu 1, 6/6 (100%) z zakażeniem HCV genotypu 3 i 0/1 (0%) z zakażeniem HCV genotypu 4. Wszyscy pacjenci, którzy osiągnęli SVR12, osiągnęli również SVR24 i SVR48.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przegląd wyników według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami Poniższe tabele (tabela 20– tabela 23) przedstawiają dane z badań II fazy i III fazy dotyczące dawkowania w celu pomocy klinicystom w określeniu najlepszego schematu dla poszczególnych pacjentów. Tabela 20: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 1

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów(Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczenia (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łącznie 90% (262/292)
Genotyp 1a 92% (206/225)
Genotyp 1b 83% (55/66)
Bez marskości wątroby 93% (253/273)
Marskość wątroby 80% (43/54)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednio nieleczenii równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 76% (87/114)
Genotyp 1a 82% (74/90)
Genotyp 1b 54% (13/24)
Bez marskości wątroby 77% (84/109)
Marskość wątroby 60% (3/5)
Uprzednio nieleczeni (QUANTUMb i11-1-0258b) SOF+RBV 24 tygodnie Łączniec 65% (104/159)
Genotyp 1ac 69% (84/121)
Genotyp 1bc 53% (20/38)
Bez marskości wątrobyc 68% (100/148)
Marskość wątrobyc 36% (4/11)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak danych dotyczących skojarzenia sofosbuwiru, peginterferonu alfa i rybawiryny. Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i do 24 tygodni; zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryny, zaawansowane zwłóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. c. Dane sumaryczne z obu badań.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 21: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 2

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czastrwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 95% (69/73)
Bez marskości wątroby 97% (59/61)
Marskość wątroby 83% (10/12)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniu interferonem(POSITRON) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 93% (101/109)
Bez marskości wątroby 92% (85/92)
Marskość wątroby 94% (16/17)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 82% (32/39)
Bez marskości wątroby 90% (26/29)
Marskość wątroby 60% (6/10)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 97% (31/32)
Bez marskości wątroby 97% (29/30)
Marskość wątroby 100% (2/2)
Uprzednio leczeni (VALENCE) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 90% (37/41)
Bez marskości wątroby 91% (30/33)
Marskość wątroby 88% (7/8)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 16 tygodni Łącznie 89% (31/35)
Bez marskości wątroby 92% (24/26)
Marskość wątroby 78% (7/9)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 88% (23/26)
Bez marskości wątroby 88% (22/25)
Marskość wątroby 100% (1/1)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV24 tygodnie Łączniea 93% (14/15)
Bez marskości wątrobya 92% (12/13)
Marskość wątrobya 100% (2/2)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb) SOF+PEG+RBV12 tygodni Łączniec 96% (25/26)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czastrwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV12 tygodni Łącznie 96% (22/23)
Bez marskości wątroby 100% (9/9)
Marskość wątroby 93% (13/14)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby. Tabela 22: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 3

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów(Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 56% (102/183)
Bez marskości wątroby 61% (89/145)
Marskość wątroby 34% (13/38)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniuinterferonem (POSITRON) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 61% (60/98)
Bez marskości wątroby 68% (57/84)
Marskość wątroby 21% (3/14)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 30% (19/64)
Bez marskości wątroby 37% (14/38)
Marskość wątroby 19% (5/26)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 16 tygodni Łącznie 62% (39/63)
Bez marskości wątroby 63% (25/40)
Marskość wątroby 61% (14/23)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 93% (98/105)
Bez marskości wątroby 94% (86/92)
Marskość wątroby 92% (12/13)
Uprzednio leczeni (VALENCE) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 77% (112/145)
Bez marskości wątroby 85% (85/100)
Marskość wątroby 60% (27/45)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 67% (28/42)
Bez marskości wątroby 67% (24/36)
Marskość wątroby 67% (4/6)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 tygodnie Łączniea 92% (12/13)
Bez marskości wątrobya 100% (8/8)
Marskość wątrobya 80% (4/5)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb) SOF+PEG+RBV12 tygodni Łączniec 97% (38/39)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV12 tygodni Łącznie 83% (20/24)
Bez marskości wątroby 83% (10/12)
Marskość wątroby 83% (10/12)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby. Tabela 23: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV12 tygodni Łącznie 97% (34/35)
Bez marskości wątroby 100% (33/33)
Marskość wątroby 50% (1/2)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie 0154 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u 20 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy, zakażonych HCV z genotypem 1 lub 3. Po zakończeniu leczenia sofosbuwirem w dawce 200 mg lub 400 mg w skojarzeniu z rybawiryną odsetek SVR12 u pacjentów z ESRD wyniósł odpowiednio 40% oraz 60%. W ramach badania 0154 oceniano również bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem u 18 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagających dializy, zakażonych HCV z genotypem 1. Na początku leczenia dwóch pacjentów miało marskość wątroby, a średni eGFR wynosił 24,9 ml/min (zakres: 9,0–39,6).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SVR12 została osiągnięta u 100% (18/18) pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem. Badanie 4063 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem u 95 pacjentów zakażonych HCV i z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR dla grup leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniósł odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) oraz 79% (15/19). Spośród siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u żadnego nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne ani nawrót. Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z welpataswirem u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia sofosbuwirem i weltapaswirem nastąpił nawrót.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Skuteczność sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV w wieku 3 lat i starszych była poddana ocenie w otwartym badaniu klinicznym II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 31) lub genotypu 3 (n = 75). Pacjenci zakażeni HCV genotypu 2 i 3 byli leczeni w badaniu sofosbuwirem i rybawiryną odpowiednio przez 12 lub 24 tygodnie. Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 52 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 39). Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 40% pacjentów było płci żeńskiej, 90% pacjentów było rasy białej, 4% rasy czarnej, 2% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 4% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 60,4 kg (zakres: od 29,6 do 75,6 kg); 17% pacjentów było uprzednio leczonych; u 65% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (69%) doszło do zakażenia wertykalnego. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 98% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 97% [38/39] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 3 osiągnął SVR4, ale nie zgłosił się na wizytę SVR12. Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 41 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 28). Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 73% pacjentów było płci żeńskiej, 71% pacjentów było rasy białej, 20% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 15% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 33,7 kg (zakres: od 15,1 do 80,0 kg); 98% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 46% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia wertykalnego. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 100% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 100% [28/28] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia. Pacjenci w wieku od 3 do <6 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 13 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 5) lub genotypu 3 (n = 8). Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5 lat); 77% pacjentów było płci żeńskiej, 69% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 8% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 8% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 16,8 kg (zakres: od 13,0 do 19,2 kg); 100% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 23% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (85%) doszło do zakażenia wertykalnego. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 92% (80% [4/5] u pacjentów z genotypem 2 i 100% [8/8] u pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 2 przedwcześnie zakończył przyjmowanie leku badanego po trzech dniach leczenia z powodu nietypowego smaku leku i nie zgłosił się na wizytę w tygodniu 12 po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który jest w znacznym stopniu metabolizowany. Aktywny metabolit tworzy się w hepatocytach i nie obserwuje się jego występowania w osoczu. Główny (>90%) metabolit – GS-331007, jest nieaktywny. Tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru i głównego, krążącego we krwi metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych osób dorosłych i u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Po podaniu doustnym sofosbuwir był wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu było obserwowane ~0,5-2 godzin po podaniu dawki, niezależnie od wielkości dawki. Maksymalne stężenie GS-331007 w osoczu było obserwowane między 2 do 4 godzin po podaniu dawki.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 do 6 (n = 986) AUC 0 - 24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 1 010 ng•h/ml i 7 200 ng•h/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 284), AUC 0 - 24 dla sofosbuwiru i GS-331007 były odpowiednio o 57% większe i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. Wpływ pożywienia W przypadku przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej sofosbuwiru ze standaryzowanym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów spowolniało szybkość wchłaniania sofosbuwiru. Stopień wchłaniania sofosbuwiru zwiększył się około 1,8-krotnie, z małym wpływem na stężenie maksymalne. Narażenie na GS-331007 nie było zmienione w obecności posiłku o dużej zawartości tłuszczów. Dystrybucja Sofosbuwir nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego, polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 lub 1B3 ani transportera kationów organicznych (OCT) 1.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, w tym transportera anionów organicznych (OAT) 1 lub 3, OCT 2, MRP2, P-gp, BCRP lub MATE1 w czasie gdy podlega czynnemu wydzielaniu kanalikowemu. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leku P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 ani MATE1. Sofosbuwir wiąże się w około 85% z białkami osocza ludzkiego (dane ex vivo ), a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności 14 C w krwi do osocza wynosił około 0,7. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A (CatA) lub karboksyloesterazę 1 (CES1) i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro . Sofosbuwir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C, sofosbuwir i GS-331007 stanowiły odpowiednio około 4% i >90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (suma AUC skorygowanego według masy cząsteczkowej dla sofosbuwiru i jego metabolitów).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C, średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 wynosiła odpowiednio 0,4 i 27 godzin. Liniowość lub nieliniowość Liniowość dawki sofosbuwiru i jego głównego metabolitu GS-331007 była oceniana u osób zdrowych na czczo. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 mg do 400 mg. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Płeć i rasa Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru i GS-331007 ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 19 do 75 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Badania kliniczne sofosbuwiru obejmowały 65 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat były podobne do tych u pacjentów młodszych we wszystkich grupach terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 24 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (ang. Renal Impairment , RI) na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 24: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV Uczestnicy zakażeni HCV
Łagodne RI (eGFR≥50 oraz<80 ml/min/1,73 m2) Umiarkowan e RI(eGFR≥30 oraz<50 ml/min/1,73 m2) Ciężkie RI (eGFR<30 ml/min/1,73 m2) ESRD wymagający dializy Ciężkie RI (eGFR<30 ml/min/1,73 m2) ESRDwymagający dializy
Dawka podana 1 godz. przeddializą Dawka podana1 godz. podializie
Sofosbuwir 1,6-krotnie↑ 2,1-krotnie↑ 2,7-krotnie↑ 1,3-krotnie↑ 1,6-krotnie↑ ~2-krotnie↑ 1,9-krotnie↑
GS-331007 1,6-krotnie↑ 1,9-krotnie↑ 5,5-krotnie↑ ≥10-krotnie↑ ≥20-krotnie↑ ~7-krotnie↑ 21-krotnie↑

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami dorosłymi z prawidłową czynnością nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru. U pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n = 10) lub leczonych sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n = 10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem 90/400 mg (n = 18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ujemnym wynikiem oznaczenia HCV.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru oraz GS-331007 badano u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem (n = 94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie lub sofosbuwirem/welpataswirem (n = 59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III ledipaswiru/sofosbuwiru oraz sofosbuwiru/welpataswiru (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0 - 24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0 - 24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Nie ma zaleceń odnośnie dostosowania dawki sofosbuwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Narażenia na sofosbuwir i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych były podobne do narażenia u dorosłych z badań II/III fazy po podaniu sofosbuwiru. Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wykazano, że skuteczność pod względem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej, jest zależna od narażenia na sofosbuwir i GS-331007. Jednak nie potwierdzono, aby którakolwiek z tych substancji była ogólnym markerem zastępczym skuteczności (SVR12) po podaniu dawki terapeutycznej 400 mg.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu dawki wielokrotnej szczurom i psom, duże dawki diastereomerycznej mieszaniny 1:1 powodowały działania niepożądane ze strony wątroby (psy) i serca (szczury) oraz reakcje żołądkowo-jelitowe (psy). Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy. Jednak narażenie na główny metabolit GS-331007 po podaniu dawki powodującej działania niepożądane było 29-krotnie (szczury) i 123-krotnie (psy) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 9-krotnie (szczury) i 27-krotnie (psy) większym niż narażenie kliniczne. Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rakotwórczością u myszy i szczurów nie wskazują na potencjał rakotwórczy sofosbuwiru podawanego w dawkach do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów. Narażenie na GS-331007 w tych badaniach było do 30-krotnie (myszy) i 15-krotnie (szczury) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. Sofosbuwir nie miał wpływu na żywotność zarodków i płodów ani na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego w badaniach rozwoju szczurów i królików. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych z zachowaniem, reprodukcją ani rozwojem potomstwa u szczurów. W badaniach na królikach narażenie na sofosbuwir było 9-krotnie większe niż oczekiwane narażenie kliniczne. W badaniach na szczurach nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir, ale marginesy narażenia w oparciu o główny metabolit u ludzi były od 8- do 28-krotnie większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pochodne sofosbuwiru były transportowane przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka karmiących szczurów.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 6 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki Sovaldi 400 mg są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierających 28 tabletek powlekanych z osuszającym żelem krzemionkowym i spiralą poliestrową. Tabletki Sovaldi 200 mg są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i spiralą poliestrową, zawierających 28 tabletek powlekanych.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań:  pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi  oraz tylko dla tabletek 400 mg, pudełka tekturowe zawierające 84 (3 butelki po 28 tabletek) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru i 50 mg welpataswiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie rombu, o wymiarach 20 mm x 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7916” na drugiej stronie. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana, o wymiarach 14 mm x 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „S/V” na drugiej stronie.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Epclusa jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Epclusa powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Epclusa u dorosłych to jedna tabletka 400 mg/100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zależy od masy ciała, jak zostało to wyszczególnione w tabeli 3. Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Epclusa jest dostępny granulat doustny. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Tabela 1: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dorosłych niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów dorosłycha Leczenie i czas trwania
Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby Epclusa przez 12 tygodniDodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby Epclusa + rybawiryna przez 12 tygodni

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
a. W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus , HIV) oraz pacjenci z nawracającym WZW typu C po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 4.4) . W przypadku stosowania w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Poniższe dawkowanie jest zalecane u dorosłych, jeśli dawka dobowa rybawiryny jest podzielona na dwie dawki i podawane z pożywieniem: Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej z produktem Epclusa dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie

Pacjent dorosły Dawka rybawiryny
Marskość wątroby stopnia B wgklasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem 1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg CPTprzed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wgCPT po przeszczepieniu Dawka początkowa 600 mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrzetolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000 mg lub 1200 mg (1000 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Informacje na temat modyfikacji dawki można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Tabela 3: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C przy użyciu produktu Epclusa tabletki powlekane*

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawkowanie produktuEpclusa tabletki Dawka dobowasofosbuwiru/welpataswiru Zalecany schematleczenia
≥ 30 jedna tabletka400 mg/100 mg raz na dobęlubdwie tabletki200 mg/50 mg raz na dobę 400 mg/100 mg na dobę Epclusa przez 12 tygodni
Od 17 do < 30 jedna tabletka200 mg/50 mg raz na dobę 200 mg/50 mg na dobę

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
*Produkt Epclusa dostępny jest także w postaci granulatu dla dzieci i młodzieży wieku 3 lat i starszych z przewlekłym zakażeniem HCV. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę produktu Epclusa. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Epclusa nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę produktu Epclusa i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Epclusa o zwykłej porze.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Epclusa. Dorośli pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Można rozważyć podawanie produktu Epclusa + rybawiryny przez 24 tygodnie (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epclusa oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT, ale nie oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia C według klasyfikacji CPT (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Epclusa u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę (tabletki) w całości z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletek powlekanych nie żuć ani nie kruszyć.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Epclusa nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir. Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Epclusa wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Epclusa. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) W trakcie leczenia przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o działaniu bezpośrednim lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku HBV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność sofosbuwiru/welpataswiru w leczeniu pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem. Jednak na podstawie wariantów wirusa związanych z opornością na NS5A (ang. Resistance Associated Variants , RAV) obserwowanych zwykle u pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem, farmakologii welpataswiru in vitro oraz wyników leczenia sofosbuwirem/welpataswirem u pacjentów nieleczonych wcześniej NS5A, u których na wizycie początkowej stwierdzono obecność RAV NS5A włączonych do badań ASTRAL, leczenie produktem Epclusa + RBV przez 24 tygodnie można rozważyć u pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem i uznaje się, że należą do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznego postępu choroby i oraz nie mają dostępnych innych opcji terapeutycznych.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagających hemodializy. Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 5.1 oraz 5.2). W przypadku stosowania produktu Epclusa w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Epclusa (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Epclusa zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem Epclusa i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Epclusa z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Epclusa równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/ emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a schemat leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Marskość wątroby stopnia C wg CPT Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Epclusa u pacjentów z marskością wątroby stopnia C wg CPT (patrz punkt 5.1). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby Skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Epclusa w leczeniu zakażenia HCV nie oceniano u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Epclusa zgodnie z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Epclusa zawiera sofosbuwir i welpataswir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu Epclusa. Potencjalny wpływ produktu Epclusa na inne produkty lecznicze Welpataswir jest inhibitorem transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. Organic Anion-Transporting Polypeptide , OATP) 1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Epclusa z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przykładowe interakcje z wrażliwymi substratami P-gp (digoksyną), BCRP (rozuwastatyną) i OATP (prawastatyną) podano w tabeli 4.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje
Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Epclusa Sofosbuwir i welpataswir są substratami transportera leków P-gp i BCRP. Welpataswir jest także substratem transportera leków OATP1B. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i (lub) CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru i welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego sofosbuwiru/welpataswiru. Podawanie takich produktów leczniczych z produktem Epclusa jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje
efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Epclusa (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru w osoczu. Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Epclusa, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP, OATP lub CYP450; produkt Epclusa można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP, OATP i CYP. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Epclusa, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje
Wpływ leczenia DAA na produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie (np. immunosupresyjnych produktów leczniczych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Interakcje między produktem Epclusa i innymi produktami leczniczymi Tabela 4 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [ang. confidence interval , CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od początkowo określonych granic interakcji). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem sofosbuwiru/welpataswiru lub welpataswiru i sofosbuwiru jako pojedynczych substancji lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania sofosbuwiru/welpataswiru.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje
Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 4: Interakcje między produktem Epclusa i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU SOLNEGO W ŻOŁĄDKU
Rozpuszczalnośćwelpataswiru zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty lecznicze zwiększające pH w żołądku będą zmniejszać stężenie welpataswiru.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
np. wodorotlenek glinu lubmagnezu; węglan wapnia (Zwiększenie pH w żołądku) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane.↔ Sofosbuwir↓ Welpataswir Zaleca się, aby międzypodaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Epclusa upłynęły4 godziny.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Antagoniści receptora H2
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana równocześnie z produktem EpclusadCymetydynae Nizatydynae Ranitydynae(Zwiększenie pH w żołądku) Sofosbuwir ↔ ↔ Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemienniez produktem Epclusaw dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnychz famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Welpataswir ↓ 0,80(0,70;0,91) ↓ 0,81(0,71;0,91)
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana12 godzin przed produktemEpclusad(Zwiększenie pH w żołądku) Sofosbuwir ↓0,77(0,68;0,87) ↓0,80(0,73;0,88)
Welpataswir ↔ ↔
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza, na czczo)cOmeprazol podawany równocześnie z produktem EpclusadLanzoprazole Rabeprazole Pantoprazole Ezomeprazole(Zwiększenie pH w żołądku) Sofosbuwir ↓0,66(0,55;0,78) ↓0,71(0,60;0,83) Równoczesne stosowaniez inhibitorami pompy protonowej nie jest zalecane. Jednak jeżeli jest to konieczne, produkt leczniczy Epclusa należy przyjmowaćz pożywieniem 4 godziny przed przyjęciem inhibitora pompy protonowejw maksymalnej dawce porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
Welpataswir ↓ 0,63(0,50;0,78) ↓ 0,64(0,52;0,79)
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza, po posiłku)cOmeprazol podawany 4 godziny po produkcie Epclusad(Zwiększenie pH w żołądku) Sofosbuwir ↓ 0,79(0,68;0,92) ↔
Welpataswir ↓ 0,67(0,58;0,78) ↓ 0,74(0,63;0,86)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Wpływ na stężenia amiodaronu, welpataswiru i sofosbuwiru jest nieznany. Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca siędokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniuz produktem Epclusa (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir Równoczesne podawanieproduktu Epclusa z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należyzachować ostrożnośći kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny w przypadku równoczesnego podawania z produktem Epclusa.
Digoksyna (0,25 mg dawkapojedyncza)f/welpataswir(100 mg dawka pojedyncza)(Hamowanie P-gp) Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
Obserwowane:Digoksyna ↑ 1,9(1,7;2,1) ↑ 1,3(1,1;1,6)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu(Hamowanie P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Dabigatran↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir Zaleca się monitorowanie kliniczne zwracając uwagę na oznaki krwawieniai niedokrwistości w przypadku równoczesnegostosowania eteksylanu dabigatranu z produktem Epclusa. Przeprowadzanie badań koagulacji krwi pomaga zidentyfikować pacjentówze zwiększonym ryzykiem krwawieniaw wyniku zwiększonegonarażenia na eteksylan dabigatranu.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Antagoniści witaminy K Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Zaleca się ścisłekontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Epclusa.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenytoina Fenobarbital(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir Stosowanie produktu Epclusa z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Karbamazepina(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir Stosowanie produktu Epclusa z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir ↓ 0,52(0,43;0,62) ↓ 0,52(0,46;0,59)
Okskarbazepina(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir Oczekuje się, żerównoczesne podawanie produktu Epclusaz okskarbazepiną zmniejszy stężenie sofosbuwirui welpataswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani ketokonazolu.
Ketokonazol (200 mg dwarazy na dobę)/welpataswir(100 mg dawka pojedyncza)d(Hamowanie P-gp i CYP)Itrakonazole Worykonazole Pozakonazole Izawukonazole Nie badano wpływu ekspozycji naketokonazol.Oczekiwane:↔ Ketokonazol
Obserwowane:Welpataswir ↑ 1,3(1,0;1,6) ↑ 1,7(1,4;2,2)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)d(Indukcja P-gp i CYP) Nie badano wpływu ekspozycji na ryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna Stosowanie produktu Epclusa z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir ↓ 0,23(0,19;0,29) ↓ 0,28(0,24;0,32)
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/welpataswir (100 mgdawka pojedyncza) (Indukcja P-gp i CYP) Nie badano wpływu ekspozycji naryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna
Obserwowane:Welpataswir ↓0,29(0,23;0,37) ↓0,18(0,15;0,22)
Ryfabutyna(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir Stosowanie produktuEpclusa z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir ↓0,64(0,53;0,77) ↓0,76(0,63;0,91)
Ryfapentyna(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir Oczekuje się, żerównoczesne podawanie produktu Epclusaz ryfapentyną zmniejszy stężenie sofosbuwirui welpataswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Fumaran dizoproksylutenofowiru Wykazano, że produkt Epclusa zwiększa ekspozycję na tenofowir (inhibitorP-gp). Zwiększenie ekspozycji na tenofowir (AUC oraz Cmax) wynosiło około 40-80% podczas równoczesnego leczenia produktem Epclusa i fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną w ramach różnych schematów leczenia HIV.Pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktem Epclusa należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (600/200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Efawirenz ↔ ↔ ↔ Oczekuje się, żerównoczesne podawanie produktu Epclusaz efawirenzem/emtrycyta biną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru zmniejszy stężenie welpataswiru. Nie zaleca się podawania produktu Epclusa ze schematamizawierającymi efawirenz (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir ↑ 1,4(1,1;1,7) ↔
Welpataswir ↓0,53(0,43;0,64) ↓0,47(0,39;0,57) ↓0,43(0,36;0,52)
Emtrycytabina/rylpiwiryna/fumaran dizoproksylu tenofowiru(200/25/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Rylpiwiryna ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani emtrycytabiny/ rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Atazanawir wzmocnionyrytonawirem (300/100 mg raz na dobę) + emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Atazanawir ↔ ↔ ↑1,4 (1,2;1,6) Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa, atazanawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir ↔ ↑1,3 (1,5;1,4)
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↑1,6(1,4;1,7) ↑2,4(2,2;2,6) ↑4,0 (3,6;4,5)
Darunawir wzmocnionyrytonawirem (800/100 mg raz na dobę) + emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Darunawir ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa, darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↓0,62(0,54;0,71) ↓0,72(0,66;0,80)
Welpataswir ↓0,76(0,65;0,89) ↔ ↔
Lopinawir wzmocnionyrytonawirem(4 x 200 mg/50 mg raz na dobę) + emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Lopinawir ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa, lopinawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↓0,59(0,49;0,71) ↓0,7(0,6;0,8)
Welpataswir ↓0,70(0,59;0,83) ↔ ↑1,6 (1,4;1,9)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)g+ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir(400/100 mg raz na dobę)c, d Raltegrawir ↔ ↔ ↓ 0,79(0,42;1,5) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa, raltegrawiru ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru (150/150/200 mg/10 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Elwitegrawir ↔ ↔ ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani elwitegrawiru/ kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu alafenamidu tenofowiru.
Kobicystat ↔ ↔ ↑2,0 (1,7;2,5)
Alafenamidtenofowiru ↔ ↔
Sofosbuwir ↔ ↑ 1,4(1,2;1,5)
Welpataswir ↑ 1,3(1,2;1,5) ↑ 1,5(1,4;1,7) ↑1,6 (1,4;1,8)
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (150/150/200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Elwitegrawir ↔ ↔ ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani elwitegrawiru/ kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Kobicystat ↔ ↔ ↑1,7 (1,5;1,9)
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↑1,4 (1,2;1,5)
Dolutegrawir (50 mg raz nadobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę) Dolutegrawir ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani dolutegrawiru.
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir Stosowanie produktuEpclusa z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna (40 mg pojedyncza dawka) + sofosbuwir/welpataswir(400/100 mg raz na dobę)d Obserwowane:Atorwastatyna ↑ 1,7(1,5;1,9) ↑ 1,5(1,5;1,6) Nie jest konieczne dostosowanie dawkiproduktu Epclusa ani atorwastatyny.
Rozuwastatyna Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir Równoczesne podawanieproduktu Epclusaz rozuwastatyną zwiększa stężenie rozuwastatyny, co związane jest ze zwiększonym ryzykiem miopatii, w tym rabdomiolizy.Rozuwastatyna, w dawce nieprzekraczającej 10 mg, może być podawanaz produktem Epclusa.
Rozuwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/ welpataswir (100 mg raz na dobę)d(Hamowanie OATP1B i BCRP) Obserwowane:Rozuwastatyna ↑2,6 (2,3;2,9) ↑ 2,7(2,5;2,9)
Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Prawastatyna Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani prawastatyny.
Prawastatyna (40 mg dawka pojedyncza)/welpataswir (100 mg raz na dobę)d(Hamowanie OATP1B) Obserwowane:Prawastatyna ↑ 1,3(1,1;1,5) ↑ 1,4(1,2;1,5)
Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
Inne statyny Oczekiwane:↑ Statyny Nie można wykluczyćinterakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Podczas równoczesnego stosowania z produktem Epclusa należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych statyn i w razie potrzeby rozważyć zmniejszeniedawki statyn.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg nadobę])/sofosbuwir (400 mgraz na dobę)d R-metadon ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani metadonu.
S-metadon ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↔ ↑1,3(1,0;1,7)
Metadon Interakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem.Oczekiwane:↔ Welpataswir
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)f Cyklosporyna ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani cyklosporyny w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny.
Sofosbuwir ↑2,5(1,9;3,5) ↑4,5(3,3;6,3)
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)f/ welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)d Cyklosporyna ↔ ↓ 0,88(0,78;1,0)
Welpataswir ↑ 1,6(1,2;2,0) ↑ 2,0(1,5;2,7)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Takrolimus(5 mg dawka pojedyncza)f/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)d Takrolimus ↓0,73(0,59;0,90) ↑1,1(0,84;1,4) Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
Sofosbuwir ↓ 0,97(0,65;1,4) ↑ 1,1(0,81;1,6)
Takrolimus Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol(norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d Norelgestromin ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.
Norgestrel ↔ ↑ 1,2(0,98;1,5) ↑1,2 (1,0;1,5)
Etynyloestradiol ↔ ↔ ↔
Norgestymat/etynyloestradiol(norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ welpataswir (100 mg raz na dobę)d Norelgestromin ↔ ↔ ↔
Norgestrel ↔ ↔ ↔
Etynyloestradiol ↑1,4(1,2;1,7) ↔ ↓0,83(0,65;1,1)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Interakcje
a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b. Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników. c. Podano w postaci produktu Epclusa. d. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70–143%. e. Są to produkty lecznicze z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. f. Zakres biorównoważności/równoważności: 80–125%. g. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 50–200%.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru lub produktu Epclusa u kobiet w okresie ciąży. Sofosbuwir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów ekspozycji osiąganych w przypadku sofosbuwiru u szczurów względem ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). Welpataswir W badaniach na zwierzętach wykazano możliwe powiązanie z toksycznym wpływem na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Epclusa w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity lub welpataswir przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie welpataswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym produkt Epclusa nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu produktu leczniczego Epclusa na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru lub welpataswiru na płodność. Jeśli rybawiryna podawana jest równocześnie z produktem Epclusa, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny, aby uzyskać szczegółowe zalecenia dotyczące ciąży, antykoncepcji i karmienia piersią.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Epclusa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu Epclusa określono na podstawie zbiorczych danych z badań klinicznych fazy III, w których wzięli udział pacjenci zakażeni genotypem 1., 2., 3., 4., 5. lub 6. HCV oraz danych zebranych po dopuszczeniu do obrotu. W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano działań niepożądanych produktu Epclusa. W okresie po dopuszczeniu do obrotu zaobserwowano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca, gdy produkty zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z amiodaronem; zaobserwowano także reaktywację HBV u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV/HBV po leczeniu DAA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych produktu Epclusa jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 5 wymieniono wszystkie działania niepożądane.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 5: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Epclusa
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania Działanie niepożądane leku
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często wymiotya
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często wysypkab
Niezbyt często obrzęk naczynioruchowyb
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Działania niepożądane
a. Działanie niepożądane obserwowano u dzieci w wieku od 3 do < 6 lat b. Działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia rytmu serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z amiodaronem i (lub) z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Dzieci i młodzież Obserwowane działania niepożądane były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Epclusa u osób dorosłych. Wymioty obserwowano jako bardzo często występujące działanie niepożądane produktu Epclusa u dzieci w wieku od 3 do < 6 lat.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych opiera się na danych pochodzących z badania klinicznego fazy II, prowadzonego metodą otwartej próby (badanie 1143), do którego włączono 216 pacjentów leczonych sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami sofosbuwiru i welpataswiru były dawki pojedyncze odpowiednio 1200 mg i 500 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników dorosłych nie zaobserwowano nieprzewidywalnych działań przy takich poziomach dawki. Wpływ większych dawek/ekspozycji jest nieznany. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Epclusa. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania produktu Epclusa polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia welpataswiru, ponieważ welpataswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP55 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trójfosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie zarówno dla replikacji RNA, jak i tworzenia wirionów HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że welpataswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania. Aktywność przeciwwirusowa Wartości stężenia skutecznego 50% (EC 50 ) sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje NS5B i NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 6. Wartości EC 50 sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 7. Tabela 6: Aktywność sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko pełnej długości lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Genotyp replikonu Sofosbuwir EC50, nMa Welpataswir EC50, nMa
1a 40 0,014
1b 110 0,016
2a 50 0,005–0,016c
2b 15b 0,002–0,006c
3a 50 0,004
4a 40 0,009
4d Nd. 0,004
5a 15b 0,021–0,054d
6a 14b 0,006–0,009
6e Nd. 0,130d
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nd. = niedostępne a. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego. b. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a. c. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31. d. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A. Tabela 7: Aktywność sofosbuwiru oraz welpataswiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym NS5A lub NS5B z izolatów klinicznych

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp replikonu Replikony zawierające NS5B z izolatówklinicznych Replikony zawierające NS5A z izolatówklinicznych
Liczba izolatówklinicznych Mediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres) Liczba izolatówklinicznych Mediana EC50 welpataswiru, nM (zakres)
1a 67 62 (29–128) 23 0,019 (0,011–0,078)
1b 29 102 (45–170) 34 0,012 (0,005–0,500)
2a 15 29 (14–81) 8 0,011 (0,006–0,364)
2b Nd. Nd. 16 0,002 (0,0003–0,007)
3a 106 81 (24–181) 38 0,005 (0,002–1,871)
4a Nd. Nd. 5 0,002 (0,001–0,004)
4d Nd. Nd. 10 0,007 (0,004–0,011)
4r Nd. Nd. 7 0,003 (0,002–0,006)
5a Nd. Nd. 42 0,005 (0,001–0,019)
6a Nd. Nd. 26 0,007 (0,0005–0,113)
6e Nd. Nd. 15 0,024 (0,005–0,433)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nd. = niedostępne Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru przeciwko HCV 13-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a. Ocena sofosbuwiru w skojarzeniu z welpataswirem nie wykazała antagonistycznego działania pod względem zmniejszenia stężeń RNA HCV w komórkach replikonu. Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach o genotypie od 1 do 6 warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach biochemicznych zdolność czynnego trójfosforanu sofosbuwiru (GS-461203) do hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a wykazujących ekspresję podstawienia S282T była zredukowana w porównaniu do zdolności hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B typu dzikiego, na co wskazuje 8,5- do 24-krotny wzrost stężenia hamującego 50% (IC 50 ). Replikony HCV in vitro ze zmniejszoną wrażliwością na welpataswir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a. Warianty wybrano na pozycjach 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 i 93 związanych z opornością NS5A. Wariantami związanymi z opornością (RAV) wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były F28S, L31I/V i Y93H. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G, A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żadne z poszczególnych podstawień badanych w przypadku genotypów 2a, 4a lub 5a nie przyczyniło się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir. Kombinacje tych wariantów wykazywały często silniejsze zmniejszenie wrażliwości na welpataswir niż pojedyncze RAV. W badaniach klinicznych Badania u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby W zbiorczej analizie pacjentów bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali produkt Epclusa przez 12 tygodni w trzech badaniach III fazy, 12 pacjentów (2 z genotypem 1 i 10 z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. Jeden kolejny pacjent z zakażeniem HCV genotypu 3 na wizycie początkowej został ponownie zakażony genotypem 1a w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego i został wykluczony z analiz wirusologicznych.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 2, 4, 5 lub 6 HCV. Spośród 2 pacjentów z genotypem 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego pacjenta występował wariant Y93N RAV NS5A, a u drugiego występowały warianty L31I/V oraz Y93H RAV NS5A w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. U obu pacjentów na wizycie początkowej występował wirus charakteryzujący się obecnością RAV NS5A. W momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego u tych 2 pacjentów nie zaobserwowano RAV nukleozydowego inhibitora (ang. nucleoside inhibitor , NI) NS5B. Spośród 10 pacjentów z genotypem 3, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, wariant Y93H zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego (6 miało wariant Y93H po leczeniu, a 4 miało wariant Y93H na wizycie początkowej i po leczeniu).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego u tych 10 pacjentów nie zaobserwowano RAV NI NS5B. Badania u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby W jednym badaniu III fazy u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni, 3 pacjentów (1 z genotypem 1 i 2 z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 4 należącego do grupy otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni. Jeden pacjent z genotypem 1, u którego wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, nie miał RAV NS5A ani NS5B w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. Spośród 2 pacjentów z genotypem 3, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego występował wariant Y93H RAV NS5A w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U innego pacjenta występował wariant Y93H wirusa na wizycie początkowej oraz w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. U pacjenta tego odnotowano także małe stężenia (< 5%) wariantów N142T i E237G RAV NI NS5B w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. Dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. W badaniu tym 2 pacjentów leczonych produktem Epclusa bez rybawiryny przez 12 tygodni lub 24 tygodnie miało wariant S282T NS5B w niskich stężeniach (< 5%) oraz wariant L159F. Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia na wizycie początkowej Badania u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS5A na wizycie początkowej i wynikiem leczenia u pacjentów bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby w trzech badaniach klinicznych III fazy (ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 1035 pacjentów leczonych sofosbuwirem/welpataswirem w trzech badaniach klinicznych III fazy, 1023 pacjentów włączono do analizy RAV NS5A; 7 pacjentów wykluczono, ponieważ nie uzyskali oni trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained virologic response , SVR12) ani nie wystąpiło u nich niepowodzenie wirusologiczne. 5 kolejnych pacjentów wykluczono z powodu niepowodzenia sekwencjonowania genu NS5A. W zbiorczej analizie badań III fazy u 380/1023 (37%) pacjentów na wizycie początkowej wirus charakteryzował się obecnością RAV NS5A. Pacjenci zakażeni genotypem 2, 4 i 6 HCV charakteryzowali się wyższą częstością występowania RAV NS5A (odpowiednio 70%, 63% i 52%) w porównaniu do pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (23%), genotypie 3 (16%) i genotypie 5 (18%). RAV na wizycie początkowej nie miały istotnego wpływu na odsetki SVR12 u pacjentów z genotypem 1, 2, 4, 5 oraz 6 HCV, jak zestawiono w tabeli 8.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zakażeni genotypem 3 z wariantem Y93H RAV NS5A na wizycie początkowej charakteryzowali się niższym odsetkiem odpowiedzi SVR12 niż pacjenci bez wariantu Y93H po leczeniu produktem Epclusa przez 12 tygodni, jak zestawiono w tabeli 9. W badaniu ASTRAL-3 wariant Y93H RAV wykryto na wizycie początkowej u 9% pacjentów leczonych produktem Epclusa. Tabela 8: SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej według genotypu HCV (badania ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Epclusa przez 12 tygodni
Genotyp 1 Genotyp 3 Genotypy 2, 4, 5 lub 6 Łącznie
Z dowolnymiRAV NS5A nawizycie początkowej 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380)
Bez RAVNS5A na wizycie początkowej 100% (251/251) 97% (225/231) 100% (161/161) 99% (637/643)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: SVR12 u pacjentów z i bez wariantu Y93H na wizycie początkowej, wartość odcięcia: 1% (zbiór populacji analizy oporności), badanie ASTRAL-3

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Epclusa przez 12 tygodni
Wszyscy uczestnicy (n = 274) Z marskością wątroby (n = 80) Bez marskości wątroby (n = 197)
Łącznie 95,3% (263/274) 91,3% (73/80) 97,9% (190/194)
95% CI 92,9% do 98,0% 82,8% do 96,4% 92,8% do 98,6%
SVR z wariantem Y93H 84,0% (21/25) 50,0% (2/4) 90,5% (19/21)
95% CI 63,9% do 95,5% 6,8% do 93,2% 69,6% do 98,8%
SVR bez wariantu Y93H 96,4% (242/249) 93,4% (71/76) 98,8% (171/173)
95% CI 94,3% do 98,9% 85,3% do 97,8% 95,9% do 99,9%

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RAV NI NS5B S282T nie wykryto w sekwencji NS5B na wizycie początkowej u żadnego z pacjentów w badaniach III fazy. SVR12 osiągnięto u wszystkich 77 pacjentów, u których na wizycie początkowej występowały RAV NI NS5B, w tym N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I oraz S282G + V321I. Badania u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (stopień B wg CPT) Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS5A na wizycie początkowej i wynikiem leczenia u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby w jednym badaniu klinicznym III fazy (ASTRAL-4). Spośród 87 pacjentów leczonych produktem Epclusa + RBV 85 pacjentów włączono do analizy RAV NS5A; 2 pacjentów wykluczono, ponieważ nie uzyskali oni SVR12 ani nie wystąpiło u nich niepowodzenie wirusologiczne. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni, u 29% (25/85) na wizycie początkowej wirus charakteryzował się obecnością RAV NS5A: odpowiednio w przypadku 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) i 50% (1/2) pacjentów z genotypem 1, 2, 3 i 4 HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej, którzy należeli do grupy otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni w ramach tego badania, przedstawiono w tabeli 10. Tabela 10: SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej według genotypu HCV (badanie ASTRAL-4)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni
Genotyp 1 Genotyp 3 Genotypy 2 lub 4 Łącznie
Z dowolnymiRAV NS5A nawizycie początkowej 100% (19/19) 50% (1/2) 100% (4/4) 96% (24/25)
Bez RAVNS5A na wizycie początkowej 98% (46/47) 91% (10/11) 100% (2/2) 98% (58/60)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U jednego pacjenta z genotypem 3 z RAV NS5A na wizycie początkowej, który nie osiągnął SVR12, występował wariant Y93H podstawienia NS5A na wizycie początkowej; dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. Trzech pacjentów w grupie otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni miało RAV NI NS5B (N142T i L159F) na wizycie początkowej i wszyscy oni osiągnęli SVR12. Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5A oraz NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; u wszystkich pacjentów z początkowym RAV NS5A (n=29) lub NS5B NI (n=6) osiągnięto SVR po 12 tygodniach leczenia produktem Epclusa. Oporność krzyżowa Dane z badań in vitro sugerują, że większość RAV NS5A, jakie przyczyniają się do oporności na ledipaswir i daklataswir, pozostaje wrażliwa na welpataswir.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Welpataswir był w pełni skuteczny w przypadku związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B, podczas gdy wszystkie podstawienia związane z opornością na welpataswir w NS5A były w pełni wrażliwe na sofosbuwir. Zarówno sofosbuwir, jak i welpataswir były w pełni skuteczne przeciwko podstawieniom związanym z opornością na inne klasy bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych o innych mechanizmach działania, takich jak nienukleozydowe inhibitory NS5B oraz inhibitory proteazy NS3. Skuteczność produktu Epclusa nie była oceniana u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie innym schematem zawierającym inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Epclusa oceniano w trzech badaniach fazy 3 u pacjentów z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV, z lub bez skompensowanej marskości wątroby, w jednym badaniu III fazy u pacjentów z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV ze zdekompensowaną marskością wątroby, jednym badaniu III fazy u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV oraz w jednym badaniu fazy II u pacjentów z zakażeniem HCV oraz ESRD wymagających dializy, jak przestawiono w tabeli 11.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11: Badania dotyczące produktu Epclusa u pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Populacja Grupy terapeutyczne (Liczba leczonych pacjentów)
ASTRAL-1 Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby Epclusa przez 12 tygodni (624)Placebo przez 12 tygodni (116)
ASTRAL-2 Genotyp 2TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby Epclusa przez 12 tygodni (134) SOF + RBV przez 12 tygodni (132)
ASTRAL-3 Genotyp 3TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby Epclusa przez 12 tygodni (277)SOF + RBV przez 24 tygodnie (275)
ASTRAL-4 Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 i 6TN i TE, ze zdekompensowaną marskością wątroby klasy B według klasyfikacji CPT Epclusa przez 12 tygodni (90)Epclusa + RBV przez 12 tygodni (87) Epclusa przez 24 tygodnie (90)
ASTRAL-5 Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 i 6TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby,z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 Epclusa przez 12 tygodni (106)
GS-US-342-4062 TN i TE z lub bez marskości wątroby, z ESRDwymagającą dializy Epclusa przez 12 tygodni (59)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TN = pacjenci wcześniej nieleczeni (ang. treatment-naïve ); TE = pacjenci wcześniej leczeni (ang. treatment-experienced ; w tym osoby, u których leczenie schematem zawierającym peginterferon alfa + rybawirynę z inhibitorem proteazy HCV lub bez niego zakończyło się niepowodzeniem) Dawkę rybawiryny ustalono na podstawie masy ciała (1000 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych u pacjentów o masie < 75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ≥ 75 kg) i podawano w dwóch dawkach podzielonych w skojarzeniu z sofosbuwirem w badaniach ASTRAL-2 i ASTRAL-3 lub z produktem Epclusa w badaniu ASTRAL-4. Dawkę rybawiryny dostosowywano zgodnie z dokumentacją dotyczącą przepisywania rybawiryny. Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0). Dolna granica oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) testu wynosiła 15 j.m./ml.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności z zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Badania kliniczne u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby Dorośli zakażeni genotypem 1, 2, 4, 5 i 6 HCV — ASTRAL-1 (badanie 1138) ASTRAL-1 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z , w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 12-tygodniowego podawania placebo u pacjentów z genotypem 1, 2, 4, 5 lub 6 HCV. Pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 4 lub 6 HCV zrandomizowano w stosunku 5:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa lub placebo przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem genotypem 5 HCV zostali włączeni do grupy otrzymującej produkt Epclusa.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja była stratyfikowana względem genotypu HCV (1, 2, 4, 6 oraz nieokreślony) i obecności lub braku marskości wątroby. Grupy otrzymujące produkt Epclusa oraz placebo były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Spośród 740 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres: 18 do 82); 60% pacjentów stanowili mężczyźni; 79% pacjentów było rasy białej, 9% rasy czarnej; 21% charakteryzowało się wartością masy ciała (ang. body mass index , BMI) na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 ; odsetki pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 4, 5 lub 6 HCV były następujące: 53%, 17%, 19%, 5% i 7%; u 69% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 74% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml; 19% miało skompensowaną marskość wątroby; 32% pacjentów było wcześniej leczonych. W tabeli 12 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-1 według genotypów HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR12. Tabela 12: SVR12 w badaniu ASTRAL-1 według genotypu HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusa przez 12 tygodni (n = 624)
Łącznie (wszystkie GT)(n = 624) GT-1 GT-2(n = 104) GT-4(n = 116) GT-5(n = 35) GT-6(n = 41)
GT-1a(n = 210) GT-1b(n = 118) Łącznie (n = 328)
SVR12 99%(618/624) 98%(206/210) 99%(117/118) 98%(323/328) 100%(104/104) 100%(116/116) 97%(34/35) 100%(41/41)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowo- dzenie wirusolo- gicznepodczas leczenia 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41
Nawróta < 1%(2/623) < 1%(1/209) 1%(1/118) 1%(2/327) 0/104 0/116 0/35 0/41
Inneb 1%(4/624) 1%(3/210) 0/118 1%(3/328) 0/104 0/116 3%(1/35) 0/41

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GT = genotyp (ang. genotype ) a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Dorośli zakażeni genotypem 2 HCV — ASTRAL-2 (badanie 1139) ASTRAL-2 było randomizowanym, otwartym badaniem, w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 12-tygodniowego podawania sofosbuwiru i rybawiryny (SOF + RBV) u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 HCV. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa lub SOF + RBV przez 12 tygodni. Randomizacja była stratyfikowana względem obecności lub braku marskości wątroby oraz wcześniejszego leczenia (pacjenci wcześniej nieleczeni w porównaniu do pacjentów wcześniej leczonych). Obie grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pośród 266 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: 23 do 81); 59% pacjentów stanowili mężczyźni; 88% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej; 33% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 ; u 62% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 80% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml; 14% miało skompensowaną marskość wątroby; 15% pacjentów było wcześniej leczonych. W tabeli 13 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-2. Tabela 13: SVR12 w badaniu ASTRAL-2 (genotyp 2 HCV)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusa przez 12 tygodni(n = 134) SOF + RBVprzez 12 tygodni(n = 132)
SVR12 99% (133/134) 94% (124/132)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/134 0/132
Nawróta 0/133 5% (6/132)
Inneb 1% (1/134) 2% (2/132)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Leczenie produktem Epclusa przez 12 tygodni okazało się być statystycznie bardziej skuteczne (p = 0,018) niż leczenie SOF + RBV przez 12 tygodni (różnica pomiędzy metodami leczenia +5,2%; 95% przedział ufności: +0,2% do +10,3%). Dorośli zakażeni genotypem 3 HCV — ASTRAL-3 (badanie 1140) ASTRAL-3 było randomizowanym, otwartym badaniem, w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 24-tygodniowego podawania sofosbuwiru i rybawiryny (SOF + RBV) u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 HCV. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa przez 12 tygodni lub SOF + RBV przez 24 tygodnie.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja była stratyfikowana względem obecności lub braku marskości wątroby oraz wcześniejszego leczenia (pacjenci wcześniej nieleczeni w porównaniu do pacjentów wcześniej leczonych). Obie grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Pośród 552 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 52 lata (zakres: 19 do 76); 62% pacjentów stanowili mężczyźni; 89% pacjentów było rasy białej, 9% rasy azjatyckiej, 1% rasy czarnej; 20% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 ; u 61% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 70% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml, 30% miało skompensowaną marskość wątroby, 26% pacjentów było wcześniej leczonych. W tabeli 14 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-3. Tabela 14: SVR12 w badaniu ASTRAL-3 (genotyp 3 HCV)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusa przez 12 tygodni(n = 277) SOF + RBVprzez 24 tygodnie(n = 275)
SVR12 95% (264/277) 80% (221/275)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/277 < 1% (1/275)
Nawróta 4% (11/276) 14% (38/272)
Inneb 1% (2/277) 5% (15/275)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Leczenie produktem Epclusa przez 12 tygodni okazało się być statystycznie bardziej skuteczne (p < 0,001) niż leczenie SOF + RBV przez 24 tygodnie (różnica pomiędzy metodami leczenia +14,8%; 95% przedział ufności: +9,6% do +20,0%). SVR12 w wybranych podgrupach przedstawiono w tabeli 15. Tabela 15: SVR12 w wybranych podgrupach w badaniu ASTRAL-3 (genotyp 3 HCV)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusaprzez 12 tygodni SOF + RBVprzez 24 tygodniea
SVR12 Pacjenci wcześniej nieleczeni(n = 206) Pacjenci wcześniej leczeni(n = 71) Pacjenci wcześniej nieleczeni(n = 201) Pacjenci wcześniej leczeni(n = 69)
Pacjenci bezmarskości wątroby 98% (160/163) 91% (31/34) 90% (141/156) 71% (22/31)
Pacjenci zmarskością wątroby 93% (40/43) 89% (33/37) 73% (33/45) 58% (22/38)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Z analizy w podgrupach wykluczono pięciu pacjentów z grupy otrzymującej SOF + RBV przez 24 tygodnie, w przypadku których status marskości był nieznany. Badania kliniczne u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby — ASTRAL-4 (badanie 1137) ASTRAL-4 było randomizowanym, otwartym badaniem u pacjentów z genotypem 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 HCV oraz marskością stopnia B według klasyfikacji CPT. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa przez 12 tygodni, produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni lub produkt Epclusa przez 24 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana względem genotypu HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 oraz nieokreślony). Grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Pośród 267 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres: od 40 do 73); 70% pacjentów stanowili mężczyźni; 90% pacjentów było rasy białej, 6% rasy czarnej; 42% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 .
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki pacjentów zakażonych genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV wynosiły, odpowiednio, 78%, 4%, 15%, 3% i < 1% (1 pacjent). Do badania nie włączono żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 5 HCV. 76% pacjentów miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT), 56% charakteryzowało się mianami RNA HCV na wizycie początkowej co najmniej 800 000 j.m./ml; 55% było wcześniej leczonych; 90% i 95% miało odpowiednio marskość wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT oraz wynik w modelowej skali schyłkowej niewydolności wątroby (ang. model for end stage liver disease , MELD) ≤ 15 na wizycie początkowej. W tabeli 16 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-4 według genotypów HCV. Tabela 16: SVR12 w badaniu ASTRAL-4 według genotypu HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusaprzez 12 tygodni(n = 90) Epclusa + RBV przez 12 tygodni(n = 87) Epclusaprzez 24 tygodnie(n = 90)
SVR12 (łącznie) 83% (75/90) 94% (82/87) 86% (77/90)
Genotyp 1 88% (60/68) 96% (65/68) 92% (65/71)
Genotyp 1a 88% (44/50) 94% (51/54) 93% (51/55)
Genotyp 1b 89% (16/18) 100% (14/14) 88% (14/16)
Genotyp 3 50% (7/14) 85% (11/13) 50% (6/12)
Genotyp 2, 4 i 6 100% (8/8)a 100% (6/6)b 86% (6/7)c

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. n = 4 dla genotypu 2 i n = 4 dla genotypu 4 b. n = 4 dla genotypu 2 i n = 2 dla genotypu 4 c. n = 4 dla genotypu 2, n = 2 dla genotypu 4 i n = 1 dla genotypu 6. W tabeli 17 przedstawiono wynik wirusologiczny u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 lub 3 HCV w badaniu ASTRAL-4. Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 2, 4 lub 6 HCV. Tabela 17: Wynik wirusologiczny u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 i 3 HCV w badaniu ASTRAL-4

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusa przez12 tygodni Epclusa + RBV przez 12 tygodni Epclusa przez 24 tygodnie
Niepowodzenie wirusologiczne (nawrót i niepowodzenie w trakcie leczenia)
Genotyp 1a 7% (5/68) 1% (1/68) 4% (3/71)
Genotyp 1a 6% (3/50) 2% (1/54) 4% (2/55)
Genotyp 1b 11% (2/18) 0% (0/14) 6% (1/16)
Genotyp 3 43% (6/14) 15% (2b/13) 42% (5c/12)
Inned 5% (4/82) 2% (2/81) 5% (4/83)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia nie wystąpiło u żadnego pacjenta z HCV genotypu 1. b. U jednego pacjenta wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia; dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. c. U jednego pacjenta wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia. d. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Zmiany parametrów klasyfikacji CPT u pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 w badaniu ASTRAL-4 (wszystkie 3 schematy) zostały przedstawione w tabeli 18. Tabela 18: Zmiany parametrów klasyfikacji CPT od wizyty początkowej do 12. i 24. tygodnia po leczeniu u pacjentów, którzy osiągnęli SVR12, ASTRAL-4

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Albumina Bilirubina INR Wodobrzusze Encefalopatia
Tydzień 12. po leczeniu (N = 236), % (n/N)
Mniejszy wynik(poprawa) 34,5%(79/229) 17,9%(41/229) 2,2%(5/229) 7,9%(18/229) 5,2%(12/229)
Bez zmian 60,3%(138/229) 76,4%(175/229) 96,5%(221/229) 89,1%(204/229) 91,3%(209/229)
Większy wynik(pogorszenie) 5,2% (12/229) 5,7% (13/229) 1,3% (3/229) 3,1% (7/229) 3,5% (8/229)
Brak oceny 7 7 7 7 7
Tydzień 24. po leczeniu (N = 236), % (n/N)
Mniejszy wynik(poprawa) 39,4%(84/213) 16,4%(35/213) 2,3%(5/213) 15,0%(32/213) 9,4%(20/213)
Brak zmian 54,0%(115/213) 80,8%(172/213) 94,8%(202/213) 81,2%(173/213) 88,3%(188/213)
Większy wynik(pogorszenie) 6,6% (14/213) 2,8% (6/213) 2,8% (6/213) 3,8% (8/213) 2,3% (5/213)
Brak oceny 23 23 23 23 23

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Częstość występowania wodobrzusza podczas wizyty początkowej: brak - 20%, łagodne/umiarkowane - 77%, poważne - 3% Częstość występowania encefalopatii podczas wizyty początkowej: brak - 38%, stopień 1-2 - 62%. Badania kliniczne u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 — ASTRAL - 5 (badanie 1202) W badaniu ASTRAL-5 oceniano leczenie produktem Epclusa stosowanym przez 12 tygodni u pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV, u których występowało równoczesne zakażenie HIV-1 (HCV genotypu 5 i 6 było dopuszczalne, ale nie włączono żadnego pacjenta z takimi genotypami). Pacjenci otrzymywali stabilne leczenie przeciwretrowirusowe HIV-1, które obejmowało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub abakawir/lamiwudynę podawane z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem (atazanawir, darunawir lub lopinawir), rylpiwirynę, raltegrawir lub emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru/elwitegrawir/kobicystat.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 106 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres: 25 do 72); 86% pacjentów stanowili mężczyźni; 51% pacjentów było rasy białej, a 45% rasy czarnej, u 22% BMI na wizycie początkowej wynosił ≥ 30 kg/m 2 , 19 pacjentów (18%) miało skompensowaną marskość wątroby oraz 29% pacjentów było wcześniej leczonych. Ogólna średnia liczba komórek CD4+ wynosiła 598 komórek/µl (zakres: 183-1513 komórek/µl). W tabeli 19 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-5 według genotypów HCV. Tabela 19: SVR12 w badaniu ASTRAL-5 według genotypu HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusa przez 12 tygodni(n = 106)
Łącznie (wszystkie GT) (n = 106) GT-1 GT-2(n = 11) GT-3(n = 12) GT-4(n = 5)
GT-1a(n = 66) GT-1b(n = 12) Łącznie (n = 78)
SVR12 95%(101/106) 95%(63/66) 92%(11/12) 95%(74/78) 100%(11/11) 92%(11/12) 100%(5/5)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzeniewirusologiczne podczas leczenia 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5
Nawróta 2%(2/103) 3%(2/65) 0/11 3%(2/76) 0/11 0/11 0/5
Inneb 3%(3/106) 2%(1/66) 8%(1/12) 3%(2/78) 0/11 8%(1/12) 0/5

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GT = genotyp (ang. genotype ) a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. Inne uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. 19 z 19 pacjentów z marskością wątroby osiągnęło SVR12. W trakcie badania u żadnego z pacjentów nie wystąpił nawrót HIV-1, a liczba komórek CD4+ podczas leczenia była stabilna. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – badanie 4062 Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek pacjentów z genotypem 1, 2, 3, 4, 6 lub nieokreślonym zakażeniem HCV wynosił odpowiednio 42%, 12%, 27%, 7%, 3% oraz 9%.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku leczenia 29% pacjentów miało marskość wątroby, 22% było uprzednio leczonych, 32% przeszło przeszczep nerki, 92% było hemodializowanych, a 8% było poddawanych dializie otrzewnowej; średni czas trwania dializowania wyniósł 7,3 roku (zakres: 0–40 lat). Ogólny odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia produktem Epclusa nastąpił nawrót, a dwóch pacjentów nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Dzieci i młodzież Skuteczność 12-tygodniowego leczenia sofosbuwirem/welpataswirem u dzieci i młodzieży zakażonych HCV, w wieku 3 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym fazy II, prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 214 pacjentów z zakażeniem HCV. Pacjenci w wieku od 12 do < 18 lat: Stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru oceniano u 102 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 80 pacjentów (78%) nie było wcześniej leczonych, a 22 pacjentów (22%) było wcześniej leczonych. Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 51% pacjentów było płci żeńskiej; 73% było rasy białej, 9% rasy czarnej oraz 11% rasy azjatyckiej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 22,7 kg/m 2 (zakres: od 12,9 do 48,9 kg/m 2 ); średnia masa ciała wynosiła 61 kg (zakres: od 22 do 147 kg); u 58% miano RNA HCV podczas wizyty początkowej było większe niż lub równe 800 000 j.m/ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV wynosił odpowiednio 74%, 6%, 12%, 2% oraz 6%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. U większości pacjentów (89%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej. Ogólny odsetek SVR wyniósł 95% (97/102); 93% (71/76) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV oraz 100% u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 (6/6), genotypem 3 (12/12), genotypem 4 (2/2) oraz genotypem 6 (6/6) HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U jednego pacjenta, który przedwcześnie zakończył leczenie, nastąpił nawrót; czterech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji). Pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat: Stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru oceniano u 71 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 oraz 4 HCV. Ogółem 67 pacjentów (94%) nie było wcześniej leczonych, a 4 pacjentów (6%) było wcześniej leczonych. Mediana wieku wynosiła 8 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 54% pacjentów było płci żeńskiej; 90% było rasy białej, 6% rasy czarnej oraz 1% rasy azjatyckiej; 10% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 17,4 kg/m 2 (zakres: od 12,8 do 30,9 kg/m 2 ); średnia masa ciała wynosiła 30 kg (zakres: od 18 do 78 kg); u 48% miano RNA HCV podczas wizyty początkowej było większe niż lub równe 800 000 j.m/ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV wynosił odpowiednio 76%, 3%, 15% oraz 6%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (94%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej. Ogólny odsetek SVR wyniósł 93% (66/71), 93% (50/54) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, 91% u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 (10/11), 100% u pacjentów z genotypem 2 (2/2) i genotypem 4 (4/4) HCV. U jednego pacjenta nastąpiło niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia, kolejnych czterech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji). Pacjenci w wieku od 3 do < 6 lat: Skojarzenie sofosbuwir/welpataswir było oceniane u 41 nieleczonych uprzednio pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV. Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5); 59% pacjentów było płci żeńskiej; 78% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej, 10% pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 17,0 kg/m 2 (zakres: od 13,9 do 22,0 kg/m 2 ); średnia masa ciała wynosiła 19 kg (zakres: od 13 do 35 kg); 49% pacjentów miało początkowe miano RNA HCV wynoszące co najmniej 800 000 j.m./ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV wynosił, odpowiednio, 78%, 15%, 5% i 2%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej. Ogólny odsetek SVR wyniósł 83% (34/41); 88% (28/32) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, 50% (3/6) u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 oraz 100% u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 (2/2) i genotypem 4 (1/1) HCV. U żadnego pacjenta nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia. Siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne dotyczące produktu Epclusa obejmowały 156 pacjentów (12% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy 3) w wieku 65 lat i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach terapeutycznych.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru oceniano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z pWZW C. Po doustnym podaniu produktu Epclusa sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 1 godzinie od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 3 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 3 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów z zakażeniem HCV średnia wartość AUC 0-24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 982), GS-331007 (n = 1428) i welpataswiru (n = 1425) wynosiła odpowiednio 1260, 13 970 i 2970 ng•h/ml. C max w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru wynosiło odpowiednio 566, 868 i 259 ng/ml. AUC 0-24 i C max dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z zakażeniem HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu do osób zdrowych (n = 331), AUC 0-24 i C max dla welpataswiru były odpowiednio o 37% mniejsze i 41% niższe u pacjentów zakażonych HCV. Wpływ pożywienia W odniesieniu do warunków na czczo podanie pojedynczej dawki produktu Epclusa z posiłkiem o umiarkowanej (~600 kcal, 30% tłuszczu) lub wysokiej (~800 kcal, 50% tłuszczu) zawartości tłuszczu prowadziło do wzrostu AUC 0-inf dla welpataswiru o odpowiednio 34% i 21% oraz do wzrostu C max dla welpataswiru o odpowiednio 31% i 5%. Posiłek o umiarkowanej lub wysokiej zawartości tłuszczu zwiększał AUC 0-inf sofosbuwiru o odpowiednio 60% i 78%, ale nie wpływał istotnie na C max sofosbuwiru. Posiłek o umiarkowanej lub wysokiej zawartości tłuszczu nie zmieniał AUC 0-inf GS-331007, ale prowadził do spadku C max o odpowiednio 25% i 37%. Odsetki odpowiedzi w badaniach III fazy były podobne u pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali produkt Epclusa z pożywieniem lub bez. Produkt Epclusa może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił około 0,7. Welpataswir wiąże się w > 99,5% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,52 do 0,67. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trójfosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
cathepsin A , CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang. carboxylesterase 1 , CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1 , HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro . Sofosbuwir oraz GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 lub CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Welpataswir jest substratem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir. Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Epclusa wynosiła odpowiednio 0,5 i 25 godzin.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Epclusa wynosiła około 15 godzin. Liniowość i (lub) nieliniowość AUC welpataswiru rośnie w sposób prawie proporcjonalny do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Potencjalny wpływ sofosbuwiru/welpataswiru na interakcje międzylekowe in vitro Sofosbuwir i welpataswir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Welpataswir jest także substratem OATP1B. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu w osoczu welpataswir nie jest inhibitorem pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump , BSEP) transporterów wątrobowych, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein , NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ani transportera kationów organicznych (ang.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
organic cation transporter , OCT) 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein , MRP2) ani transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein , MATE) 1 lub enzymów CYP bądź glukuronozylotransferazy urydynowej (ang. uridine glucuronosyltransferase , UGT) 1A1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007 ani welpataswiru ze względu na rasę lub płeć. Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 82 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007 ani welpataswir.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek W tabeli 20 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (ang. Renal Impairment , RI) na ekspozycję na składniki produktu Epclusa w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 20: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir, GS-331007 oraz welpataswir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV Uczestnicy zakażeniHCV
Łagodne RI(eGFR≥ 50 oraz< 80 ml/min/1,73 m2) Umiarkowane RI (eGFR≥ 30 oraz< 50 ml/min/1,73 m2) Ciężkie RI(eGFR< 30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRD wymagającydializy CiężkieRI (eGFR< 30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRDwymagający dializy
Dawkapodana 1 godz. przeddializą Dawkapodana 1 godz. podializie
Sofosbuwir 1,6-krotnie↑ 2,1-krotnie↑ 2,7-krotnie↑ 1,3-krotnie↑ 1,6-krotnie↑ ~2-krotnie↑ 1,8-krotnie↑
GS-331007 1,6-krotnie↑ 1,9-krotnie↑ 5,5-krotnie↑ ≥ 10-krotnie↑ ≥ 20-krotnie↑ ~7-krotnie↑ 18-krotnie↑
Welpataswir - - 1,5-krotnie↑ - - - 1,4-krotnie↑

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas 4-godzinnej hemodializy. U pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych produktem Epclusa (n=59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (w tym zdekompensowana) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007. Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby całkowita ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUC inf ) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (w tym zdekompensowana) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała U dorosłych masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir ani welpataswir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Dzieci i młodzież Ekspozycja na sofosbuwir, GS-331007 oraz welpataswir u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych otrzymujących doustnie, raz na dobę, dawki sofosbuwiru/welpataswiru wynoszące 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg na dobę była podobna do obserwowanej u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki sofosbuwiru/welpataswiru równe 400 mg/100 mg. Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru, GS-331007 ani welpataswiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 3 lat (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Sofosbuwir Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy i do oszacowania wartości granicznych narażenia zastosowano narażenie na główny metabolit GS 331007. Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej sofosbuwiru u szczurów i królików. Sofosbuwir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego. Sofosbuwir nie miał działania rakotwórczego w 2-letnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów i myszy przy ekspozycji na GS-331007 na poziomie do odpowiednio 15- i 9-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Welpataswir Welpataswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów. Welpataswir nie wykazał działania rakotwórczego w 6-miesięcznych badaniach u transgenicznych myszy rasH2 i 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów przy ekspozycjach odpowiednio co najmniej 50 razy i 5 razy większych niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir nie powodował działań niepożądanych wpływających na kojarzenie i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej welpataswiru u myszy i szczurów przy ekspozycjach AUC odpowiednio około 31- i 6-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak wykazano możliwe działanie teratogenne u królików, u których odnotowano wzrost wszystkich rozwojowych wad trzewnych przy ekspozycjach AUC do 0,7-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane u ludzi. Welpataswir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycjach AUC około 5-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon (E1208) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (ang. high density polyethylene , HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 28 tabletek powlekanych z watą poliestrową. Wielkość opakowania: 1 butelka zawierająca 28 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru, 50 mg welpataswiru i 50 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 20 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „3” na drugiej stronie.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana o owalnym kształcie, o wymiarach 8 mm x 15 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „SVV” na drugiej stronie.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vosevi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Vosevi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vosevi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg to jedna tabletka zawierająca 400 mg/100 mg/100 mg lub dwie tabletki zawierające 200 mg/50 mg/50 mg przyjmowane doustnie raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane czasy trwania leczenia odnoszące się do wszystkich genotypów HCV przedstawione są w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane czasy trwania leczenia produktem Vosevi dla wszystkich genotypów HCV u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów Czas trwania leczenia
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby 8 tygodni
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby 12 tygodni8 tygodni można rozważyć u pacjentów zakażonychgenotypem 3 (patrz punkt 5.1).
Pacjenci uprzednio leczeni DAA* bez marskościwątroby lub z wyrównaną marskością wątroby 12 tygodni

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie
DAA: bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy (ang. direct-acting antiviral agent , DAA). * W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tygodni). Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę produktu Vosevi i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę(tabletki) jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Vosevi o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Vosevi.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Vosevi. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Vosevi nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang . estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie
Nie badano stosowania produktu Vosevi u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt Vosevi nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vosevi u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(tabletki) w całości z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie
Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabletki powlekanej.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z rozuwastatyną lub eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub dopochwowe pierścienie antykoncepcyjne lub plastry transdermalne (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Vosevi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Vosevi. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie HCV i HBV Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Vosevi u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i WZW typu B (HBV). W trakcie leczenia DAA lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji HBV, niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HCV i HBV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz leczyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg skali CPT) nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vosevi. Nie zaleca się stosowania produktu Vosevi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C wg skali CPT) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Vosevi zgodnie z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp lub CYP Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenia sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi inhibitorami OATP1B Produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami OATP1B (np.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
cyklosporyna) mogą znacząco zwiększyć stężenie woksylaprewiru w osoczu; nie określono wpływu takiego zjawiska na bezpieczeństwo. Nie zaleca się równoczesnego podawania silnych inhibitorów OATP1B z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa narażenie na tenofowir, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem Vosevi i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Vosevi z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Vosevi równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Substancje pomocnicze Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Vosevi zawiera sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu Vosevi. Interakcje farmakokinetyczne Potencjalny wpływ produktu Vosevi na inne produkty lecznicze Welpataswir i woksylaprewir są inhibitorami transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide , OATP) OATP1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przeciwwskazane jest stosowanie produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami tych transporterów i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi zdarzeniami (patrz tabela 2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje
Przeciwwskazane jest stosowanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) i rozuwastatyny (substratu OATP1B i BCRP) (patrz punkt 4.3 i tabela 2). Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Vosevi Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP. Welpataswir i woksylaprewir są także substratami transporterów leków OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a woksylaprewiru głównie CYP3A4. Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i (lub) CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna i ziele dziurawca zwyczajnego,) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje
Podawanie takich produktów leczniczych z produktem Vosevi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów OATP1B (np. cyklosporyny) razem z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje
Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Vosevi, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP lub CYP. Produkt Vosevi można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP i CYP. Interakcje farmakodynamiczne Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Vosevi, zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Wpływ leczenia DAA na produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Pacjentki stosujące produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol Równoczesne stosowanie z produktami zawierającymi etynyloestradiol może zwiększyć ryzyko wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i Tabela 2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje
Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi Tabela 2 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [ang. confidence interval , CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od początkowo określonych granic interakcji). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru lub jego składników (sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru) lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Vosevi. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 2: Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE KWAŚNOŚĆ SOKU W ŻOŁĄDKU
Leki zobojętniające kwas solny w żołądku
np. wodorotlenek glinu lubmagnezu; węglan wapnia(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↓ Welpataswir↔ Woksylaprewir Zaleca się, aby międzypodaniem leku zobojętniającego kwas solny w żołądku i produktu Vosevi upłynęły 4 godziny.
Antagoniści receptora H2
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana równocześnie z produktem Vosevi Obserwowane:Sofosbuwir ↔ ↔ Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemienniez produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnychz famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Welpataswir ↔ ↔
Woksylaprewir ↔ ↔
Cymetydynad Nizatydynad Ranitydynad
(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)c Obserwowane:Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔
Woksylaprewir ↔ ↔
Famotydyna podawana12 godzin przed produktemVosevi
(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cOmeprazol podawany2 godziny przed produktemVosevidLanzoprazold Rabeprazold Pantoprazold Ezomeprazold(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru) Obserwowane:Sofosbuwir ↓0,77(0,65;0,91) ↓0,73(0,67;0,79) Inhibitory pompy protonowej mogą być stosowanez produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
Welpataswir ↓0,43(0,38;0,49) ↓0,46(0,41;0,52)
Woksylaprewir ↓0,76(0,69;0,85) ↔
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cOmeprazol podawany 4 godziny po produkcie Vosevi(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru) Obserwowane:Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↓0,49(0,43;0,55) ↓0,49(0,43;0,55)
Woksylaprewir ↔ ↔

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Wpływ na stężenia amiodaronu, woksylaprewiru, welpataswiru i sofosbuwiru jest nieznany. Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłączniew przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowaniew przypadku podawania tego produktu leczniczegow skojarzeniu z produktemVosevi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna Interakcje badano wyłączniez welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Woksylaprewir Równoczesne podawanieproduktu Vosevi z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny.
Digoksyna (0,25 mg dawkapojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)(Hamowanie P-gp) Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
Obserwowane:Digoksyna ↑ 1,88(1,71;2,08) ↑1,34(1,13;1,60)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu(75 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)/ woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f(Hamowanie P-gp) Nie badano wpływu na stężeniesofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Podawanie produktu Vosevirazem z eteksylanem dabigatranu jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Dabigatran ↑ 2,87(2,61;3,15) ↑2,61(2,41;2,82)
Edoksaban(Hamowanie OATP1B1) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↑ Edoksaban (czynny metabolit)↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi z edoksabanem. Jeżeli konieczne okaże sięzastosowanie bezpośredniego inhibitora czynnika Xa, można rozważyć zastosowanie apiksabanu lub rywaroksabanu.
Antagoniści witaminy K(Zmiany czynności wątroby podczas leczenia produktem Vosevi) Nie zbadano interakcji. Zaleca się bardzo dokładnekontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K w razie równoczesnego podawaniaz produktem Vosevi.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenytoina Fenobarbital(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Stosowanie produktu Vosevi z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina (Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Produkt Vosevi jest przeciwwskazanyz karbamazepiną (patrzpunkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir ↓0,52(0,43;0,62) ↓0,52(0,46;0,59)
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol(Hamowanie P-gp i CYP3A) Interakcje badano wyłączniez welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↑ Woksylaprewir Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktuVosevi ani ketokonazolu.
Ketokonazol (200 mg dwarazy na dobę)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)fItrakonazold Pozakonazold Izawukonazold(Hamowanie P-gp i CYP3A) Nie badano wpływu ekspozycji naketokonazol.Oczekiwane:↔ Ketokonazol
Obserwowane:Welpataswir ↑1,29(1,02;1,64) ↑1,71(1,35;2,18)
Worykonazol (Hamowanie CYP3A) Interakcje badano wyłącznie z woksylaprewirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↑ Welpataswir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani worykonazolu.
Worykonazol (200 mg dwa razy na dobę)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f Obserwowane:Woksylaprewir ↔ ↑ 1,84(1,66;2,03)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (dawka pojedyncza)(Hamowanie OATP1B) Interakcje badano wyłącznie z welpataswiremi woksylaprewirem.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna↔ Sofosbuwir Stosowanie produktu Vosevi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfampicyna (600 mg dawka pojedyncza)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)f Obserwowane:Welpataswir ↑1,28(1,05;1,56) ↑1,46(1,17;1,83)
Ryfampicyna (600 mg dawkapojedyncza)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f Woksylaprewir ↑11,10(8,23;14,98) ↑7,91(6,20;10,09)
Ryfampicyna (dawkawielokrotna)(Indukcja P-gp i CYP) Nie badano wpływu ekspozycji naryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/sofosbuwir (400 mgdawka pojedyncza)f Obserwowane:Sofosbuwir ↓0,23(0,19;0,29) ↓ 0,28(0,24;0,32)
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/welpataswir (100 mgdawka pojedyncza)f Welpataswir ↓0,29(0,23;0,37) ↓0,18(0,15;0,22)
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/woksylaprewir(100 mg dawka pojedyncza)f Woksylaprewir ↔ ↓0,27(0,23;0,31)
Ryfabutyna(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Stosowanie produktu Vosevi z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir ↓0,64(0,53;0,77) ↓0,76(0,63;0,91)
Ryfapentyna (Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Voseviz ryfapentyną (patrzpunkt 4.4).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY ODWROTNEJTRANSKRYPTAZY
Fumaran dizoproksylu tenofowiru(Hamowanie P-gp) Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa ekspozycję na tenofowir (inhibitorP-gp). Zwiększenie ekspozycji na tenofowir (AUC oraz Cmax) wynosiło około 40% podczas równoczesnego leczenia produktem Vosevi i darunawirem/ rytonawirem/fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną.Pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktem Vosevi należy monitorować, czy występują u nich działanianiepożądane związane z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
Efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (600/200/300 mg raz na dobę)g/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, h(Indukcja CYP) Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↓ Woksylaprewir Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Voseviz efawirenzem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
Obserwowane:Efavirenz ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↑1,38(1,14;1,67) ↔
Welpataswir ↓0,53(0,43;0,64) ↓0,47(0,39;0,57) ↓0,43(0,36;0,52)
Emtrycytabina/rylpiwiryna/alafenamid tenofowiru (200/25/25 mg raz na dobę)i/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f Obserwowane:Rylpiwiryna ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Vosevi ani emtrycytabiny/rylpiwiryny/ alafenamidu tenofowiru.
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
Woksylaprewir ↔ ↔ ↔

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY PROTEAZYHIV
Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300/100 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A) Nie badano wpływu ekspozycji na atazanawir ani rytonawir.Oczekiwane:↔ Atazanawir↔ Rytonawir Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Vosevii atazanawiru zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się podawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi atazanawir.
Obserwowane;Sofosbuwir ↑1,29(1,09;1,52) ↑1,40(1,25;1,57)
Welpataswir ↑ 1,29(1,07;1,56) ↑ 1,93(1,58;2,36)
Woksylaprewir ↑4,42(3,65;5,35) ↑4,31(3,76;4,93)
Darunawir wzmocnionyrytonawirem (800/100 mg raz na dobę)/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A) Obserwowane:Darunawir ↔ ↔ ↓0,66(0,58;0,74) Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Vosevi, darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir ↑1,60(1,47;1,75) ↑1,45(1,35;1,57) ↔
Sofosbuwir ↓0,70(0,62;0,78) ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
Woksylaprewir ↑1,72(1,51;1,97) ↑2,43(2,15;2,75) ↑4,00(3,44;4,65)
Lopinawir(Hamowanie OATP1B) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwany:↔ Lopinawir↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↑ Woksylaprewir Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi lopinawir.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)k/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, h Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↔ Woksylaprewir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi, raltegrawiru ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Obserwowane:Raltegrawir ↔ ↔ ↓ 0,79(0,42;1,48)
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru (150/150/200/10 mg raz na dobę)l/sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B,P-gp/BCRP i CYP3A) Obserwowane:Elwitegrawir ↔ ↔ ↑1,32(1,17;1,49) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani elwitegrawiru/kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu alafenamidu tenofowiru.
Kobicystat ↔ ↑1,50(1,44;1,58) ↑3,50(3,01;4,07)
Tenofowir ↓0,79(0,68;0,92) ↔
Sofosbuwir ↑1,27(1,09;1,48) ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↑1,46(1,30;1,64)
Woksylaprewir ↑1,92(1,63;2,26) ↑2,71(2,30;3,19) ↑4,50(3,68;5,50)
Dolutegrawir (50 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)h Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↔ Woksylaprewir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani dolutegrawiru.
Obserwowane:Dolutegrawir ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Stosowanie produktu Voseviz zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna Przeprowadzono jedynie badania dotyczące interakcji z sofosbuwirem/welpataswirem. Oczekiwane:↔ Woksylaprewir Atorwastatyna może być podawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 20 mg atorwastatyny.
Atorwastatyna (40 mg dawkapojedyncza) + sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f Obserwowane:atorwastatyna ↑1,7(1,5;1,9) ↑1,5(1,5;1,6)
Rozuwastatyna Nie badano wpływu na sofosbuwir,welpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Produkt Vosevi jestprzeciwwskazanyz rozuwastatyną (patrzpunkt 4.3).
Rozuwastatyna (10 mgdawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1Bi BCRP) Obserwowane:Rozuwastatyna ↑ 18,9(16,2;22,0) ↑7,4(6,7;8,2)
Prawastatyna Nie badano wpływu na sofosbuwir,welpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Prawastatyna może byćpodawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 40 mg prawastatyny
Prawastatyna (40 mg dawkapojedyncza)/sofosbuwir/ welpataswir/woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir(100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B) Obserwowane:Prawastatyna ↑ 1,89(1,53;2,34) ↑2,16(1,79;2,60)
Inne statyny (Hamowanie OATP1B) Nie badano wpływu na fluwastatynę, lowastatynę, pitawastatynę ani symwastatynę. Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie zaleca sięrównoczesnego stosowania z produktem Vosevi.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon Interakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem.Oczekiwane:↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani metadonu.
Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg na dobę])/sofosbuwir(400 mg raz na dobę)f Obserwowane:R-metadon ↔ ↔ ↔
S-metadon ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↔ ↑1,30(1,00;1,69)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)f/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)e(Hamowanie OATP1B, P-gp lub BCRP) Obserwowane:Cyklosporyna ↔ ↔ Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir ↑2,54(1,87;3,45) ↑4,53(3,26;6,30)
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)f Cyklosporyna ↔ ↓0,88(0,78;1,0)
Welpataswir ↑1,56(1,22;2,01) ↑2,03(1,51;2,71)
Cyklosporyna (dawka pojedyncza 600 mg)e/woksylaprewir (dawka pojedyncza 100 mg)f Cyklosporyna ↔ ↔
Woksylaprewir ↑19,0(14,1;25,6) ↑9,4(7,4;12,0)
Takrolimus Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktuVosevi ani takrolimusuw momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowaniei ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
Takrolimus (5 mg dawkapojedyncza)e/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)f Obserwowane:Takrolimus ↓0,73(0,59;0,90) ↑ 1,09(0,84;1,40)
Sofosbuwir ↓0,97(0,65;1,43) ↑1,13(0,81;1,57)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Podawany doustnie norgestymat/etynyloestradiol (norgestymat0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir(100 mg raz na dobę)f Obserwowane:Norelgestromin ↔ ↔ ↔ Stosowanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Należy rozważyć ich zamianę na inne metody antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjne zawierającetylko progestyn lub metody niehormonalne)
Norgestrel ↔ ↔ ↔
Etynyloestradiol ↔ ↔ ↔
LEKI STYMULUJĄCE
Modafinil(Indukcja P-gp i CYP) Nie badano interakcji.Oczekiwane:↔ Modafinil↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Vosevi z modafinilem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje
a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b. Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników. c. Brak interakcji farmakokinetycznych w dolnym zakresie 70% d. Są to produkty lecznicze z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. e. Zakres biorównoważności/równoważności: 80–125%. f. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70–143%. g. Podawane jako efawirenz, emtrycytabina i tenofowir DF w skojarzeniu o stałej dawce. h. Podawane jako sofosbuwir i welpataswir w skojarzeniu o stałej dawce. i. Podawane jako emtrycytabina, rylpiwiryna i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. j. Podawane jako emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. k. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 50–200%. l.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Interakcje
Podawane jako elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru, woksylaprewiru lub produktu Vosevi u kobiet w okresie ciąży. Sofosbuwir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów ekspozycji osiąganych w przypadku sofosbuwiru u szczurów względem ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). Welpataswir W badaniach na zwierzętach wykazano możliwe powiązanie ze szkodliwym wpływem na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Woksylaprewir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu Vosevi w okresie ciąży.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity, welpataswir lub woksylaprewir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie welpataswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. W przypadku podawania karmiącym samicom szczurów, woksylaprewir wykrywany był w osoczu karmionych młodych. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym produktu Vosevi nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu produktu Vosevi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru na płodność.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vosevi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy II i III odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 0,1% dla pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni. Żaden z pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni nie przerwał trwale leczenia z powodu działań niepożądanych w kluczowych badaniach klinicznych fazy II i III. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych produktu Vosevi jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane. Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 3: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Vosevi

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często biegunka, nudności
Często ból w jamie brzusznej, zmniejszenie apetytu, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często wysypka
Niezbyt często obrzęk naczynioruchowya
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Często ból mięśni
Niezbyt często skurcze mięśni
Badania diagnostyczne:
Często zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Działania niepożądane
a. Działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowane były w skojarzeniu z amiodaronem i (lub) z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych Bilirubina całkowita W badaniach fazy III zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, spowodowane zahamowaniem OATP1B1 i OATP1B3 przez woksylaprewir, do wartości mniejszej lub równej 1,5x górnej granicy normy obserwowano u 4% pacjentów bez marskości wątroby oraz u 10% pacjentów ze skompensowaną marskością. Stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszyło się po zakończeniu leczenia produktem Vosevi.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja metabolitu sofosbuwir GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego, odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadku pacjentów z ESRD. Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych oparta jest na danych pochodzących od 21 nieleczonych uprzednio DAA pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 (bez marskości wątroby) leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Obserwowane działania niepożądane były zgodne z tymi, które były obserwowane w badaniach klinicznych produktu Vosevi u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru były dawki pojedyncze odpowiednio 1200 mg, 500 mg i 900 mg. W badaniach z udziałem zdrowych dorosłych ochotników otrzymujących sofosbuwir i welpataswir nie zaobserwowano nieprzewidywalnych działań przy takich poziomach dawki, a częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane u pacjentów, którzy otrzymali 900 mg woksylaprewiru: biegunka (34%), nudności (17%) i ból głowy (9%). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Vosevi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania produktu Vosevi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Przedawkowanie
Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do usunięcia znacznej ilości welpataswiru lub woksylaprewiru, ponieważ welpataswir i woksylaprewir w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP56 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która jest konieczna do replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W testach biochemicznych GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanej NS5B z HCV genotypów 1b, 2a, 3a i 4a. GS-461203 nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to pangenotypowy inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które jest konieczne do replikacji wirusa. Woksylaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Woksylaprewir działa jako niekowalentny, odwracalny inhibitor proteazy NS3/4A. Aktywność przeciwwirusowa Wartości stężenia skutecznego 50% (EC 50 ) sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje proteazy NS5B, NS5A i NS3 ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 4. Wartości EC 50 sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 5. Tabela 4: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko pełnej długości lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp replikonu Sofosbuwir EC50, nMa Welpataswir EC50, nMa Woksylaprewir EC50, nMa
1a 40 0,014 3,9e
1b 110 0,016 3,3e
2a 50 0,005–0,016c 3,7-4,5e
2b 15b 0,002–0,006c 1,8-6,6f
3a 50 0,004 6,1f
4a 40 0,009 2,9e
4d 33 0,004 3,2e
5a 15b 0,021–0,054d 1,9f
6a 14-25b 0,006–0,009 3,0-4,0e
6e Nd. 0,130d 0,33f
6n Nd. Nd. 2,9f

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nd.= niedostępne a. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego. b. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a. c. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31. d. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A. e. Stabilna linia komórek z ekspresją replikonów kodujących lucyferazę Renilla . f. Dane uzyskane z przejściowo transfekowanych replikonów. Tabela 5: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym proteazę NS5A, NS5B lub NS3 z izolatów klinicznych

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp replikonu Replikony zawierająceNS5B z izolatów klinicznych Replikony zawierające NS5Az izolatów klinicznych Replikony zawierające proteazę NS3 z izolatówklinicznych
Liczbaizolatów klinicznych Mediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres) Liczbaizolatów klinicznych Mediana EC50 welpataswiru, nM (zakres) Liczbaizolatów klinicznych Mediana EC50 woksylaprewir u, nM (zakres)
1a 67 62 23 0,019 58 0,59
(29–128) (0,011–0,078) (0,14-19,16)
1b 29 102 34 0,012 29 0,50
(45–170) (0,005–0,500) (0,19-2,87)
2a 1 28 8 0,011 18 2,8
(0,006–0,364) (1,78-6,72)
2b 14 30 16 0,002 43 2,1
(14-81) (0,0003–0,007) (0,92-8,3)
3a 106 81 38 0,005 32 6,3
(24–181) (0,002–1,871) (1,3-21,48)
4a Nd. Nd. 5 0,002 58 0,52
(0,001–0,004) (0,12-1,7)
4d Nd. Nd. 10 0,007 11 0,85
(0,004–0,011) (0,41-1,1)
4r Nd. Nd. 7 0,003 1 1,15
(0,002–0,006) Nd.
5a Nd. Nd. 42 0,005 16 1,8
(0,001–0,019) (0,87-5,63)
6a Nd. Nd. 26 0,007 15 2,7
(0,0005–0,113) (0,23-7,35)
6e Nd. Nd. 15 0,024(0,005–0,433) 12 0,2(0,12-0,43)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nd. = niedostępne Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko HCV, odpowiednio, 13-krotnie i 6,8-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a. Oporność W hodowli komórkowej W przypadku sofosbuwiru wybrano podstawienie S282T w NS5B w replikonach genotypów 1-6, które wiązało się z 2- do 18-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na sofosbuwir. W przypadku welpataswiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były L31I/V i Y93H. Mutageneza ukierunkowana wariantów związanych z opornością (ang. resistance associated variants , RAVs) NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G, A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2a, 4a ani 5a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir. W przypadku woksylaprewiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były Q41H, A156V/T/L i D168E/H/Y. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS3 wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na woksylaprewir to A156V, A156T i A156L w przypadku genotypów 1a, 1b, 2a, 3a i 4. Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2b, 5a ani 6a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na woksylaprewir. W przypadku welpataswiru, jak i woksylaprewiru, kombinacje RAV często wiązały się z większym zmniejszeniem wrażliwości, niż pojedyncze RAV.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność krzyżowa w hodowli komórkowej Woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS3 odpowiedzialnych za oporność na inhibitory proteaz NS3/4A pierwszej generacji. Ponadto, woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS5A odpowiedzialnych za oporność na ledipaswir i daklataswir. Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir były w pełni aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne klasy DAA o innych mechanizmach działania, np. woksylaprewir był w pełni aktywny wobec RAV NI NS5A i NS5B. W badaniach klinicznych Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Z 263 pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-1 (patrz tabela 10), 7 z 263 (3%) pacjentów (2 z genotypem 1, 4 z genotypem 3 i 1 z genotypem 4) nie osiągnęło trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR12) i kwalifikowało się do analizy oporności; u 6 pacjentów doszło do nawrotu, a u jednego doszło do przełomu wirusologicznego, przy czym dane farmakokinetyczne wskazywały na nieprzestrzeganie schematu leczenia.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjenta z genotypem 1a i przełomem wirusologicznym powstały RAV NS5A L31M i Y93H. U jednego pacjenta z genotypem 4d, u którego doszło do nawrotu, pojawił się RAV NS5A Y93H. U 5 pozostałych pacjentów z nawrotem nie wystąpiły RAV inhibitora nukleozydowego (ang. nucleoside inhibitor , NI) NS3, NS5A ani NS5B. Z 182 pacjentów z uprzednią ekspozycją na DAA leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-4 (patrz tabela 11), u 1 z 182 (1%) pacjenta doszło do nawrotu i pacjent ten kwalifikował się do analizy oporności. U tego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B. Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA W badaniu POLARIS-2 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 12), łącznie 21 z 501 (4%) pacjentów (16 z genotypem 1, 2 z genotypem 2, 2 z genotypem 4 i 1 z genotypem 5) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tych 21 pacjentów, u jednego stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawiły się RAV NS5A Q30R i L31M. U żadnego z tych 21 pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 3 z 440 (1%) pacjentów (2 z genotypem 1, 1 z genotypem 4) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. Z tych 3 pacjentów, u jednego (33%) stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawił się RAV NS5A Y93N. U żadnego z tych 3 pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W badaniu POLARIS-3 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 14), 2 z 110 (2%) pacjentów (z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 2 ze 109 (2%) pacjentów kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. U obydwu pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia wystąpiły RAV NS5A Y93H. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na początku leczenia na wynik leczenia Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS3 i NS5A na początku leczenia i wynikiem leczenia u pacjentów uprzednio leczonych DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni w badaniach POLARIS-1 i POLARIS-4. Wyniki przedstawione są w tabeli 6. Tabela 6: SVR12 u pacjentów uprzednio leczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni
POLARIS-1 (n = 260) POLARIS-4 (n = 179)
Bez RAV NS3 ani NS5A 98% (42/43) 99% (85/86)
Dowolny RAV NS3 lub NS5A 97% (199/205) 100% (83/83)
Tylko NS3 100% (9/9) 100% (39/39)
Tylko NS5A 97% (120/124) 100% (40/40)
NS3 i NS5A 97% (70/72) 100% (4/4)
RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa 100% (12/12) 100% (10/10)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A. W badaniu POLARIS-1, SVR12 osiągnięto u 18 z 19 (95%) pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B, w tym u 2 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI S282T NS5B oprócz RAV NS5A. W badaniu POLARIS-4, SVR12 osiągnięto łącznie u wszystkich 14 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B. Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Przeprowadzono analizy oceniające związki pomiędzy obecnymi na początku leczenia RAV NS5A i NS3, a efektami leczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych schematami DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni w badaniach POLARIS-2 i POLARIS-3. Ich wyniki przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7: SVR12 u pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni
POLARIS-2(n = 498) POLARIS-3(n = 108)
Bez RAV NS3 ani NS5A 98% (224/229) 98% (80/82)
Dowolny RAV NS3 lub NS5A 94% (234/250) 100% (23/23)
Tylko NS3 91% (100/110) 100% (2/2)
Tylko NS5A 95% (114/120) 100% (20/20)
NS3 i NS5A 100% (20/20) 100% (1/1)
RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa 100% (19/19) 100% (3/3)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A. SVR12 osiągnięto u wszystkich 39 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B w badaniu POLARIS-2 oraz u 2 z 3 (67%) pacjentów w badaniu POLARIS-3. U żadnego pacjenta z badań POLARIS-2 i POLARIS-3 nie wykryto RAV NI S282T NS5B. Wśród pacjentów z genotypem 1a w badaniu POLARIS-2, SVR12 osiągnięto u 87% (53/61) pacjentów z RAV Q80K/L/R oraz u 94% (99/105) pacjentów bez RAV Q80K/L/R. Badania obejmujące dzieci i młodzież W badaniu II fazy, u 21 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, nieleczonych uprzednio żadnym schematem DAA, oznaczono wyjściowe sekwencje NS3, NS5A i NS5B. Wśród tych 21 pacjentów, RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B wykryto u, odpowiednio, 1, 10 i 3 pacjentów. Po leczeniu produktem Vosevi przez 8 tygodni SVR12 osiągnięto u wszystkich 21 pacjentów, w tym wszystkich pacjentów z RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B na początku leczenia.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Vosevi (sofosbuwir [SOF]/welpataswir [VEL]/woksylaprewir [VOX]) oceniano w czterech badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów: dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio leczonych DAA i dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z zakażeniem HCV genotypu od 1 do 6 bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby, które podsumowane są w tabeli 8. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia we wszystkich badaniach przedstawione są w tabeli 9. Tabela 8: Przeprowadzone badania obejmujące produkt Vosevi

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Populacja Grupy i czas trwania badania(Liczba leczonych pacjentów) Dodatkowe informacje nt. badania
POLARIS-1(podwójnie ślepa próba z randomizacją) Pacjenci zuprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A, GT1-6,z marskością wątroby lub bez marskości wątroby 12 tygodni (n=263) Badanie z kontrolą placebo, w którympacjenci z zakażeniem GT1 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX lub placebo przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT2-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.
POLARIS-4(Otwarta próba) Pacjenci zuprzednią ekspozycją na DAA (którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A), GT1-6, zmarskością wątroby lub bez marskości wątroby 12 tygodni (n=182) Pacjenci z zakażeniem GT1-3 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOXlub SOF/VEL przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT4-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 SOF/VEL/VOX przez  Placebo przez 12 tygodni (n=152)  SOF/VEL/VOX przez  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=151)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Populacja Grupy i czas trwania badania(Liczba leczonych pacjentów) Dodatkowe informacje nt. badania
POLARIS-2(Otwarta próba) Pacjenci uprzednionieleczeni DAA, GT 1, 2, 4, 5 lub 6,z marskością lub bez marskości wątrobyGT3 bez marskości wątroby Pacjenci z zakażeniem GT1-4 zostalizrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez8 tygodni lub SOF/VEL przez12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT5-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni.
POLARIS-3(Otwarta próba) Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z GT3 i marskością wątroby Pacjenci zostali zrandomizowaniw stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni lub SOF/VEL przez 12 tygodni.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=501)  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=440)  SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=110)  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=109) DAA: lek działający bezpośrednio przeciwwirusowo; GT: genotyp; SOF: sofosbuwir; VEL: welpataswir; VOX: woksylaprewir Tabela 9: Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia włączonych do badań POLARIS-1, -2, -3 i -4

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badania obejmujące pacjentówuprzednio leczonych DAA Badania obejmujące pacjentówuprzednio nieleczonych DAA
Charakterystyka pacjentów POLARIS-1(n = 415) POLARIS-4(n = 333) POLARIS-2(n = 941) POLARIS-3(n = 219)
Mediana wieku (lata), (zakres) 59 (27-84) 58 (24-85) 55 (18-82) 56 (25-75)
Płeć męska 77% (321) 77% (257) 52% (492) 72% (157)
Rasa/pochodzenie etniczne
Czarna/Afroamerykańska 14% (60) 9% (29) 10% (95) < 1% (1)
Biała 81% (335) 87% (291) 80% (756) 90% (197)
Latynoamerykańskie 6% (25) 8% (27) 9% (84) 8% (17)
Genotyp
Genotyp 1a 53% (218) 29% (98) 36% (341) 0
Genotyp 1b 18% (76) 14% (46) 13% (122) 0
Genotyp 2 1% (5) 19% (64) 12% (116) 0
Genotyp 3 19% (78) 32% (106) 19% (181) 100% (219)
Genotyp 4 5% (22) 5,7% (19) 13% (120) 0
Genotyp 5 < 1% (1) 0 2% (18) 0
Genotyp 6 2% (8) 0 4% (39) 0
IL28B CC 18% (74) 19% (62) 32% (302) 42% (93)
RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml 74% (306) 75% (249) 69% (648) 69% (151)
Wyrównana marskość wątroby 41% (172) 46% (153) 18% (174) 100% (219)
Lokalizacja
USA 57% (236) 56% (188) 59% (552) 44% (96)
Inne kraje 43% (179) 44% (145) 41% (389) 56% (123)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0) z dolną granicą oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) testu wynoszącą 15 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczenia zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Badania kliniczne pacjentów uprzednio leczonych DAA Dorośli z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A (POLARIS-1) W tabeli 10 przedstawiono SVR12 w badaniu POLARIS-1 według genotypów HCV. W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-1 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzednio stosowanego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi wyniosła 39 tygodni (zakres: od 11 do 299 tygodni). Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR4. Tabela 10: SVR12 u pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A z podziałem na genotyp HCV w badaniu POLARIS-1*

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni (n = 263)
Łącznie (wszystkie GT) a(n = 263) GT-1 GT-2(n = 5) GT-3(n = 78) GT-4(n = 22) GT-5(n = 1) GT-6(n = 6)
GT-1a(n = 101) GT-1b(n = 45) Łącznieb (n = 150)
SVR12 96% (253/263) 96% (97/101) 100% (45/45) 97% (146/150) 100% (5/5) 95% (74/78) 91% (20/22) 100% (1/1) 100% (6/6)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniac <1% (1/263) 1% (1/101) 0/45 1% (1/150) 0/5 0/78 0/22 0/1 0/6
Nawrótd 2% (6/261) 1% (1/100) 0/45 1% (1/149) 0/5 5% (4/78) 5% (1/21) 0/1 0/6
Innee 1% (3/263) 2% (2/101) 0/45 1% (2/150) 0/5 0/78 5% (1/22) 0/1 0/6

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GT = genotyp (ang. genotype ) * Najczęstsze uprzednio stosowane inhibitory NS5A to ledipaswir (LDV) (51%), daklataswir (27%) i ombitaswir (11%). a. Jeden pacjent z nieokreślonym genotypem osiągnął SVR12. b. Czterech pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; wszystkich 4 pacjentów osiągnęło SVR12. c. Dane farmakokinetyczne dotyczące 1 pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym podczas leczenia były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Dorośli z uprzednią ekspozycją na DAA, którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A (badanie POLARIS-4) W tabeli 11 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-4 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzedniego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi lub sofosbuwiru/welpataswiru wyniosła 76 tygodni (zakres: od 10 do 549 tygodni). Tabela 11: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF/VEL/VOX12 tygodni(n = 182) SOF/VEL12 tygodni(n = 151)
SVR12 (łącznie) 98% (178/182) 90% (136/151)
Genotyp 1 97% (76/78) 91% (60/66)
Genotyp 1a 98% (53/54) 89% (39/44)
Genotyp 1b 96% (23/24) 95% (21/22)
Genotyp 2 100% (31/31) 97% (32/33)
Genotyp 3 96% (52/54) 85% (44/52)
Genotyp 4 100% (19/19) 0/0
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniaa 0/182 1% (1/151)
Nawrótb 1% (1/182) 9% (14/150)
Innec 2% (3/182) 0/151

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. U większości (85%) pacjentów uprzednio nieskuteczny był schemat zawierający sofosbuwir. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. c. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Badania kliniczne obejmujące pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Dorośli uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 (POLARIS-2) W tabeli 12 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-2. Tabela 12: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS2*

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF/VEL/VOX8 tygodni(n = 501) SOF/VEL12 tygodni(n = 440)
SVR12 (łącznie)a 95% (477/501) 98% (432/440)
Genotyp 1b 93% (217/233) 98% (228/232)
Genotyp 1a 92% (155/169) 99% (170/172)
Genotyp 1b 97% (61/63) 97% (57/59)
Genotyp 2 97% (61/63) 100% (53/53)
Genotyp 3 99% (91/92) 97% (86/89)
Genotyp 4 94% (59/63) 98% (56/57)
Genotyp 5 94% (17/18) 0/0
Genotyp 6 100% (30/30) 100% (9/9)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/501 0/440
Nawrótc 4% (21/498) 1% (3/439)
Inned 1% (3/501) 1% (5/440)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* 23% pacjentów włączonych do badania POLARIS-2 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Dwóch pacjentów z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Dwóch pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; obaj pacjenci osiągnęli SVR12. c. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. d. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Leczenie produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu POLARIS-2 nie wykazało równoważności ( non-inferiority ) wobec leczenia sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni przy założonym z góry marginesie -5%. Różnica w zakresie SVR12 wynikała z mniejszego wskaźnika odpowiedzi u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1a i (lub) marskością wątroby.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów zakażonych genotypem 1a bez marskości wątroby leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni, wynik leczenia był zależny od następujących czynników na początku leczenia: wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m 2 , RAV Q80K/L/R, IL28B nie-CC, RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml. SVR12 wyniosło 98% wśród pacjentów z dwoma lub mniejszą liczbą tych czynników i 81% wśród pacjentów z trzema lub czterema czynnikami. W tabeli 13 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV i status marskości w badaniu POLARIS-2. Tabela 13: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla pacjentów z marskością wątroby lub bez, którzy otrzymywali produkt Vosevi w badaniu POLARIS-2

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF/VEL/VOX 8 tygodni
Bez marskości (411/501) Z marskością (90/501)
SVR12 (łącznie)a 96% (395/411) 91% (82/90)
Genotyp 1b 94% (162/172) 90% (55/61)
Genotyp 1a 92% (109/118)c 90% (46/51)
Genotyp 1b 98% (52/53) 90% (9/10)
Genotyp 2 96% (47/49) 100% (14/14)
Genotyp 3 99% (90/91) 100% (1/1)
Genotyp 4 96% (51/53) 80% (8/10)
Genotyp 5 94% (16/17) 100% (1/1)
Genotyp 6 100% (27/27) 100% (3/3)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/411 0/90
Nawrótd 3% (14/409) 8% (7/89)
Innee < 1% (2/411) 1% (1/90)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Dwóch pacjentów bez marskości z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Jeden pacjent miał podtyp genotypu 1 inny niż 1a lub 1b; pacjent ten osiągnął SVR12. c. SVR12 w 89% osiągnięta u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków w USA i w 97% u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków poza USA. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 3 i z wyrównaną marskością wątroby (POLARIS-3) Tabela 14 przedstawia SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3. Tabela 14: SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3 (HCV o genotypie 3 ze skompensowaną marskością wątroby)*

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF/VEL/VOX8 tygodni(n = 110) SOF/VEL12 tygodni(n = 109)
SVR12 96% (106/110) 96% (105/109)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/110 1% (1/109)
Nawróta 2% (2/108) 1% (1/107)
Innyb 2% (2/110) 2% (2/109)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* 29% pacjentów włączonych do badania POLARIS-3 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Dorośli pacjenci uprzednio leczeni schematami zawierającymi sofosbuwir/welpataswir Produkt leczniczy Vosevi podawany przez 12 tygodni był oceniany u pacjentów leczonych uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir. Mediana czasu do ponownego leczenia wynosiła 414 dni (zakres 198-1271 dni). Z 31 pacjentów włączonych do oceny 74% (23/31) było płci męskiej, 81% (25/31) było rasy białej, 71% (22/31) miało na początku wskaźnik masy ciała (BMI) < 30 kg/m 2 , 48% (15/31) miało wyrównaną marskość wątroby, 58% (18/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, a 42% (13/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir i welpataswir.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów było zakażonych HCV genotypu 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) lub genotypu 3 (26% (8/31)). Wskaźnik SVR12 łącznie wyniósł 100% (31/31). Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne dotyczące produktu Vosevi obejmowały 189 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (17% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy II i III). Wskaźniki odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach leczenia. Dzieci i młodzież Skuteczność 8-tygodniowego leczenia schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży z zakażeniem HCV w wieku 12 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175) u 21 pacjentów nieleczonych uprzednio DAA.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród 21 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 14 lat (zakres: 12-16); 62% pacjentów było płci żeńskiej; 76% było rasy białej, 5% rasy czarnej oraz 10% było pochodzenia azjatyckiego, a 10% pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia masa ciała wynosiła 54 kg (zakres: 38-86 kg); średni wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 20,5 kg/m 2 (zakres: 17-32 kg/m 2 ) oraz 52% miało początkowe stężenie RNA HCV wynoszące ≥ 800 000 j.m./ml. Odsetki pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 wynosiły, odpowiednio, 29%, 19%, 43% i 10%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. Większość pacjentów (76%) uległa zakażeniu na drodze przeniesienia wertykalnego. Łącznie wskaźnik SVR12 wyniósł 100%.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru i woksylaprewiru oceniano u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów z pWZW C. Sofosbuwir Po doustnym podaniu produktu Vosevi sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 2 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0 - 24 i C max w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 1038) wynosiły, odpowiednio, 1665 ng•h/ml i 678 ng/ml; średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla GS-331007 (n = 1593) wynosiły, odpowiednio, 12 834 ng•h/ml i 744 ng/ml. Wartości AUC 0-24 i C max dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów zakażonych HCV.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Welpataswir Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla welpataswiru (n = 1595) wynosiły, odpowiednio, 4041 ng•h/ml i 311 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 137), wartości AUC 0-24 i C max dla welpataswiru były, odpowiednio, o 41% mniejsze i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. Woksylaprewir Medianę maksymalnego stężenia woksylaprewiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla woksylaprewiru (n = 1591) wynosiły, odpowiednio, 2577 ng•h/ml i 192 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 63), wartości AUC 0-24 , jak i C max dla woksylaprewiru były o 260% większe u pacjentów zakażonych HCV.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ pożywienia W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartości AUC 0-inf i C max sofosbuwiru były odpowiednio 64% do 144% i 9% do 76% większe; wartości AUC 0-inf i C max welpataswiru były odpowiednio 40% do 166% i 37% do 187% większe, a wartości AUC 0-inf i C max woksylaprewiru były odpowiednio 112% do 435% i 147% do 680% większe. W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartość AUC 0-inf GS-331007 nie zmieniła się, natomiast C max było 19% do 35% mniejsze. Dystrybucja Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił około 0,7.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Welpataswir wiąże się w > 99% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,7. Woksylaprewir w około >99% wiąże się z białkami osocza człowieka. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,8. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang. cathepsin A , CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
carboxylesterase 1 , CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1 , HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro . Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Welpataswir jest substratem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem. Woksylaprewir jest substratem przede wszystkim CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C większość (około 91%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Głównymi metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były hydroksylowany i dehydrogenowany woksylaprewir. Niezmieniony woksylaprewir jest głównym związkiem wydalanym z kałem. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Vosevi wynosiła odpowiednio 0,5 i 29 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 17 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C wynosił 94%, przy czym całą radioaktywność zmierzono w kale, a nie stwierdzono jej w moczu.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niezmieniony woksylaprewir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 40% podanej dawki. Metabolity woksylaprewiru zidentyfikowane w kale obejmują także des-[metylocyklopropylosulfonamido]-woksylaprewir (22,1%), który powstaje w jelitach, dehydrowoksylaprewir (7,5%) oraz dwa des-[metylocyklopropylosulfonamido]-oksy metabolity woksylaprewiru (5,4% i 3,9%). Wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji woksylaprewiru. Mediana okresu półtrwania w fazie końcowej woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 33 godziny. Liniowość lub nieliniowość AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg. AUC welpataswiru zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny w zakresie dawek od 5 do 50 mg i w sposób mniejszy od proporcjonalnego w zakresie od 50 do 450 mg, co wskazuje, że wchłanianie welpataswiru jest ograniczone jego rozpuszczalnością.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC woksylaprewiru (podawanego na pełny żołądek) zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 100 do 900 mg. Potencjalne interakcje międzylekowe sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru in vitro Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Woksylaprewir i, w mniejszym stopniu, welpataswir są także substratami OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru głównie z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 oraz woksylaprewiru głównie przez CYP3A4. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein, MRP2), pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang . bile salt export pump , BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ani transportera kationów organicznych (ang.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
organic cation transporter , OCT) 1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, ani transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein , MATE) 1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani glukuronozylotransferazy urydynowej (UGT) 1A1. Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Welpataswir w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem wątrobowych transporterów BSEP, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein , NTCP), OATP1A2 ani OCT1, transporterów nerkowych OCT2, OAT1, OAT3, MRP2, MATE1, ani enzymów CYP czy UGT1A1.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Woksylaprewir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu woksylaprewir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych OCT 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3 ani MATE1 lub enzymów CYP bądź UGT1A1. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru ani woksylaprewiru ze względu na rasę lub płeć. Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 85 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir ani woksylaprewir.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U 13 pacjentów w wieku od 75 do 84 lat z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, średnia ekspozycja na woksylaprewir była o 93% większa, niż średnia ekspozycja obserwowana u pacjentów w wieku od 18 do 64 lat. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 15 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (RI) na ekspozycję na składniki produktu Vosevi w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 15: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na SOF, GS-331007, welpataswir oraz woksylaprewir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV Uczestnicy zakażeniHCV
Łagodne RI(eGFR ≥50oraz<80 ml/min/1,73 m2) UmiarkowaneRI (eGFR ≥30oraz<50 ml/min/1,73 m2) Ciężkie RI(eGFR<30 ml/min/1,73 m2) ESRD wymagającydializy Ciężkie RI(eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRDwyma- gający dializy
Dawkapodana 1 godz. przed dializą Dawkapodana 1 godz. po dializie
Sofosbuwir 1,6-krotnie↑ 2,1-krotnie↑ 2,7-krotnie↑ 1,3-krotnie↑ 1,6-krotnie↑ ~2-krotnie↑ 1,8-krotnie↑
GS-331007 1,6-krotnie↑ 1,9-krotnie↑ 5,5-krotnie↑ ≥10-krotnie↑ ≥20-krotnie↑ ~7-krotnie↑ 18-krotnie↑
Welpataswir - - 1,5-krotnie↑ - - - 1,4-krotnie↑
Woksylaprewir - - 1,7-krotnie↑ - - - -

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas 4-godzinnej hemodializy. U dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni, farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 były zgodne z tą obserwowaną u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Woksylaprewir nie jest wydalany przez nerki. Dodatkowo, farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetyki woksylaprewiru nie badano u pacjentów z ESRD wymagającym dializy (patrz punkt 4.2). Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów z zakażeniem HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych raz dziennie sofosbuwirem/welpataswirem w dawce 400/100 mg przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez ciężkich zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pomimo iż ekspozycje ustalonej dawki skojarzenia sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi nie były bezpośrednio oceniane u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, to oczekuje się, że ekspozycje sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru będą podobne do tych obserwowanych po podaniu sofosbuwiru/welpataswiru w dawce 400/100 mg u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007. Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). Ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUC inf ) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jak również w grupie kontrolnej obejmującej zdrowe osoby. Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W odniesieniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC inf woksylaprewiru było o 299% i 500% większe u pacjentów z, odpowiednio, ciężkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Niezwiązana frakcja woksylaprewiru była około 2 razy większa w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z umiarkowanymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wskazuje, że pacjenci z marskością wątroby (stopień A wg skali CPT) mają o 73% większą ekspozycję na woksylaprewir niż pacjenci bez marskości (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała U dorosłych pacjentów masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, welpataswir ani woksylaprewir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Dzieci i młodzież Parametry ekspozycji na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir i woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży w wieku 12 lat i starszych, otrzymujących doustnie raz na dobę sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir w dawce 400 mg/100 mg/100 mg były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Nie określono farmakokinetyki produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała mniejszej niż 30 kg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Sofosbuwir Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej sofosbuwiru u szczurów i królików. Sofosbuwir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego. Sofosbuwir nie miał działania rakotwórczego w 2-letnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów i myszy przy ekspozycji na GS-331007 na poziomie do odpowiednio 17- i 10-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir Welpataswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Welpataswir nie był rakotwórczy w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości na transgenicznych myszach i 2-letnim badaniu rakotwórczości na szczurach przy ekspozycji odpowiednio do 67-krotnie i 5-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir nie powodował działań niepożądanych wpływających na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej welpataswiru u myszy i szczurów przy ekspozycjach AUC, odpowiednio, około 23- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Jednak wykazano możliwe działanie teratogenne u królików, u których odnotowano wzrost wszystkich rozwojowych wad trzewnych przy ekspozycjach AUC wynoszących do 0,5 ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Znaczenie tej obserwacji u ludzi nie jest znane.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Welpataswir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycjach AUC około 3-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Woksylaprewir Woksylaprewir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego woksylaprewiru. Woksylaprewir nie miał negatywnego wpływu na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach szkodliwego wpływu woksylaprewiru na rozród i rozwój potomstwa u szczurów i królików przy ekspozycjach (AUC), odpowiednio około 141- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Woksylaprewir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, rozmnażanie ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycji (AUC) około 238-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Kopowidon Kroskarmeloza sodowa (E468) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol (E1521) Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (ang. high density polyethylene , HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 28 tabletek powlekanych ze spiralą poliestrową i silikonowym żelem pochłaniającym wilgoć.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 33,75 mg ledipaswiru i 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 220 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 45 mg ledipaswiru i 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 295 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Pomarańczowy granulat powlekany, w saszetce.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Harvoni jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak przedstawiono w tabeli 2) i może być przyjmowana z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów(w tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV) Leczenie i czas trwania
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6
Pacjenci bez marskości wątroby Harvoni przez 12 tygodni.- Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCVgenotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3).
Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni lubHarvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie.- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrzpunkt 4.4).
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentówz marskością wątroby) można rozważyć w przypadkupacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od statusu przeszczepienia Harvoni i rybawirynad przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie możnarozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 3
Pacjenci ze skompensowaną marskościąwątroby i (lub) u których nie powiodło się uprzednie leczenie Harvoni i rybawirynab przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4i 5.1).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
a Zalecany schemat dawkowania produktu Harvoni w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, patrz tabela 2. a Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem. c Dzieci i młodzież: zalecany schemat dawkowania rybawiryny przedstawiono poniżej w tabeli 4. d Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów dorosłych ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 3. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Harvoni* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie granulatu doustnego, w saszetce Ledipaswir/sofosbuwir – dawka dobowa
≥35 dwie saszetki granulatu45 mg/200 mg raz na dobę 90 mg/400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna saszetka granulatu45 mg/200 mg raz na dobę 45 mg/200 mg/dobę
<17 jedna saszetka granulatu33,75 mg/150 mg raz na dobę 33,75 mg/150 mg/dobę

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
* Produkt Harvoni jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 45 mg/200 mg i 90 mg/400 mg (patrz punkt 5.1). Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni tabletki powlekane. Tabela 3: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie

Pacjent Dawka rybawiryny*
Marskość wątroby stopnia B wgskali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem 1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniu Dawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobęu pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentówo masie ciała ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymiw oparciu o stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
* Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu. Jeśli rybawiryna jest stosowana u dorosłych równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujący schemat dawkowania rybawiryny, w którym dawka rybawiryny jest podawana w dwóch dobowych dawkach podzielonych, z pożywieniem: Tabela 4: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni dzieciom i młodzieży w wieku 3 lat i starszych.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dawka rybawiryny*
<47 15 mg/kg mc./dobę
47-49 600 mg/dobę
50-65 800 mg/dobę
66-74 1000 mg/dobę
≥75 1200 mg/dobę
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od masy ciała i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch podzielonych dawkach. Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg na dobę Jeśli produkt Harvoni jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. W tabeli 5 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 5: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentówbez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowegookresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli dodatkową dawkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. Estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym dializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt Harvoni można przyjmować z pożywieniem lub bez. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Harvoni, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Harvoni można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Harvoni w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez wody lub pożywienia, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężeń ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Harvoni (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Harvoni nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir. Swoista dla genotypu aktywność Informacje na temat zalecanych schematów leczenia dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2. Informacje na temat swoistej dla genotypu aktywności wirusologicznej i klinicznej, patrz punkt 5.1. Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 3 są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie badano względnej skuteczności 12-tygodniowego schematu leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym schematem leczenia sofosbuwirem z rybawiryną. Zaleca się konserwatywne 24-tygodniowe leczenie wszystkich uprzednio leczonych pacjentów z genotypem 3 oraz uprzednio nieleczonych pacjentów z genotypem 3 z marskością wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów zakażonych genotypem 3 stosowanie produktu Harvoni (zawsze w skojarzeniu z rybawiryną) należy rozważać jedynie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka progresji klinicznej choroby oraz u których nie można zastosować alternatywnych sposobów leczenia. Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 2 i 6 są ograniczone (patrz punkt 5.1). Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Harvoni wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Harvoni. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B) W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki działające bezpośrednio na HCV U pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem, w większości przypadków obserwuje się selekcję mutacji opornych na inhibitor NS5A, które znacznie zmniejszają wrażliwość na ledipaswir (patrz punkt 5.1). Ograniczone dane wskazują, że mutacje NS5A nie nawracały podczas długoterminowej obserwacji. Obecnie nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność ponownego leczenia pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z późniejszym zastosowaniem schematu zawierającego inhibitor NS5A.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Obecnie również nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność inhibitorów proteazy NS3/4A u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie zawierające inhibitor proteazy NS3/4A. W związku z tym tego typu pacjenci powinni zatem polegać na produktach leczniczych z innej klasy, które umożliwią wyeliminowanie infekcji HCV. Należy zatem rozważyć wydłużenie leczenia pacjentów, dla których dalsze opcje leczenia są niepewne. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny (ang. Creatinine Clearence, CrCl) <50 ml/min (patrz punkt 5.2). Dorośli ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby Nie badano skuteczności ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i genotypu 6 ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujących na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Harvoni należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Harvoni zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran tenofowiru dizoproksylu i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Harvoni z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Harvoni równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu tenofowiru dizoproksylu, emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG CoA Równoczesne podawanie produktu Harvoni z inhibitorami reduktazy HMG CoA (statyny) może znacząco zwiększyć stężenie statyny, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji. Substancje pomocnicze Produkt Harvoni zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Zawiera również laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Harvoni zawiera ledipaswir i sofosbuwir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić z produktem Harvoni. Potencjalny wpływ produktu Harvoni na inne produkty lecznicze Ledipaswir jest inhibitorem in vitro transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) i może zwiększać wchłanianie jelitowe równocześnie podawanych substratów takich transporterów. Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Harvoni Ledipaswir i sofosbuwir są substratami transportera leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego ledipaswiru/sofosbuwiru i tym samym ich stosowanie razem z produktem Harvoni jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje
Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu; produkt Harvoni można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu leczniczego z ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem enzymów CYP450 lub UGT1A1. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Harvoni, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje
Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi Tabela 6 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów [ang. Geometric Least-Squares Mean , GLSM] był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru lub ledipaswiru i sofosbuwiru jako pojedynczych substancji lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje
Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 6: Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU W ŻOŁĄDKU
Rozpuszczalność ledipaswiru zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty leczniczezwiększające pH w żołądku będą zmniejszać stężenie ledipaswiru.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
np. wodorotlenek glinu lub magnezu; węglan wapnia Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007 Zaleca się, aby między podaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Harvoni upłynęły 4 godziny.
(Wzrost pH w żołądku)
Antagoniści receptora H2
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c, d Ledipaswir↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)Sofosbuwir↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemiennie z produktem Harvoni w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnych z famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Famotydyna podawana równocześnie z produktem Harvonid GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)
Cymetydynae Nizatydynae Ranitydynae (Wzrost pH w żołądku)
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c, d Ledipaswir↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)Sofosbuwir↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)
Famotydyna podawana12 godzin przed produktemHarvonid GS-331007↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)
(Wzrost pH w żołądku)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c Ledipaswir↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)Sofosbuwir↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) Dawki inhibitora pompy protonowej porównywalne do omeprazolu 20 mg można podawać równocześnie z produktem Harvoni. Inhibitorów pompy protonowej nie należy przyjmować przed produktem Harvoni.
Omeprazol podawany równocześnie z produktem Harvoni GS-331007↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)
Lanzoprazole Rabeprazole PantoprazoleEsomeprazole (Wzrost pH w żołądku)
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Wpływ na stężenia amiodaronu, sofosbuwirui ledipaswiru jest nieznany. Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadkupodawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Harvoni (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Digoksyna↔ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007 Równoczesne podawanie produktu Harvoniz digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i przeprowadzać monitorowanie stężenia terapeutycznego digoksyny w przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni.
(Inhibicja P-gp)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Dabigatran↔ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007 Zaleca się monitorowanie kliniczne, zwracając uwagę na oznaki krwawienia i niedokrwistości,w przypadku równoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z produktem Harvoni. Przeprowadzanie badań koagulacji krwi pomaga zidentyfikować pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawieniaw wyniku zwiększonego narażenia na eteksylan dabigatranu.
(Inhibicja P-gp)
Antagoniści witaminy K Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcieleczenia produktem Harvoni.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007 Stosowanie produktu Harvoni z fenobarbitalemi fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
(Indukcja P-gp)
Karbamazepina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir Stosowanie produktu Harvoni z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)Cmin (n.d.)
GS-331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)Cmin (n.d.)
(Indukcja P-gp)
Okskarbazepina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007 Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z okskarbazepiną zmniejszy stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
(Indukcja P-gp)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/ ledipaswir (dawka pojedyncza 90 mg)d Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:Ryfampicyna↔ Cmax↔ AUC↔ Cmin Stosowanie produktu Harvoni z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Ledipaswir↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)
(Indukcja P-gp)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (dawka pojedyncza400 mg)d Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:Ryfampicyna↔ Cmax↔ AUC↔ Cmin
Obserwowane:Sofosbuwir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)
GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)
(Indukcja P-gp)
Ryfabutyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir Stosowanie produktu Harvoni z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)Cmin (n.d.)
GS-331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)Cmin (n.d.)
(Indukcja P-gp)
Ryfapentyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007 Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z ryfapentyną zmniejszy stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
(Indukcja P-gp)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam (pojedyncza dawka 2,5 mg)/ ledipaswir (pojedyncza dawka 90 mg) Obserwowane:Midazolam↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04)(Inhibicja CYP3A) Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Harvoni ani midazolamu.
Ledipaswir (90 mg razna dobę) Midazolam↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04)↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95)(Indukcja CYP3A)
Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ GS-331007
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenz/ emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg razna dobę)c, d Efawirenz↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)Emtrycytabina↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub efawirenzu/ emtrycytabiny/ fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Tenofowir↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)
Ledipaswir↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)
Sofosbuwir↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)
GS-331007↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Emtrycytabina/ rylpiwiryna/ fumaran tenofowiru dizoproksylu(200 mg/ 25 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d Emtrycytabina↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)Rylpiwiryna↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)Tenofowir↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)Ledipaswir↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)Sofosbuwir↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)GS-331007↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub emtrycytabiny/ rylpiwiryny/ fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Abakawir/ lamiwudyna (600 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d Abakawir↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)Lamiwudyna↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)Ledipaswir↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)Sofosbuwir↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)GS-331007↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub abakawiru/ lamiwudyny.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Atazanawir wzmocniony rytonawirem(300 mg/ 100 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d Atazanawir↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)Ledipaswir↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)Sofosbuwir↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)GS-331007↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub atazanawiru (wzmocnionego rytonawirem).Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniuz atazanawirem/rytonawirem, patrz poniżej.
Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300 mg/ 100 mg raz na dobę)i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 300 mg razna dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, dPodawane równocześnief Atazanawir↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)Rytonawir↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)Emtrycytabina↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)Tenofowir↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)Ledipaswir↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)Sofosbuwir↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)GS-331007↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) W przypadku podawania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniuz atazanawirem/rytonawirem, produkt Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).Stężenia atazanawiru są również zwiększone co prowadzi do ryzyka zwiększonego stężenia bilirubiny i (lub) żółtaczki. Ryzyko to jest jeszcze większe w przypadku stosowania rybawirynyw ramach schematu leczenia HCV.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Darunawir wzmocniony rytonawirem(800 mg/ 100 mg razna dobę)/ ledipaswir (90 mgraz na dobę)d Darunawir↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)Ledipaswir↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub darunawiru (wzmocnionego rytonawirem).Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, patrz poniżej.
Darunawir wzmocniony rytonawirem(800 mg/ 100 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę) Darunawir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuwir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Darunawir wzmocniony rytonawirem (800 mg/ 100 mg raz na dobę)i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 300 mg razna dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, dPodawane równocześnief Darunawir↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)Rytonawir↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)Emtrycytabina↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)Tenofowir↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)Ledipaswir↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)Sofosbuwir↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)GS-331007↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32) W przypadku podawaniaz darunawirem/rytonawirem w skojarzeniuz fumaranem tenofowiru dizoproksylu, produkt Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Lopinawir wzmocniony rytonawiremi emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Lopinawir↑ Rytonawir↔ Emtrycytabina↑ Tenofowir↑ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007 W przypadku podawaniaz lopinawirem/rytonawirem w skojarzeniuz fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się, że produkt Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynnośćnerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Typranawir wzmocniony rytonawirem Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z typrawirem (wzmocnionym rytonawirem) zmniejszy stężenie ledipaswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir(400 mg dwa razy na dobę)/ ledipaswir (90 mg razna dobę)d Raltegrawir↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)Ledipaswir↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktuHarvoni lub raltegrawiru.
Raltegrawir(400 mg dwa razy na dobę)/ sofosbuwir (400 mg razna dobę)d Raltegrawir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuwir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Elwitegrawir/ kobicystat/ emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg razna dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Emtrycytabina↑ TenofowirObserwowane:Elwitegrawir↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)Kobicystat↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)Ledipaswir↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)Sofosbuwir↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)GS-331007↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) W przypadku podawania z elwitegrawirem/ kobicystatem/ emtrycytabiną/ fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się, że produkt Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Dolutegrawir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Dolutegrawir↔ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007 Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Harvoni z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CoA
Rozuwastatynag ↑ Rozuwastatyna(Inhibicja transporterów leku OATP i BCRP) Równoczesne podawanie produktu Harvoniz rozuwastatyną może znacząco zwiększyć stężenie rozuwastatyny (kilkukrotne zwiększenie AUC),co jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy.Równoczesne podawanie produktu Harvoniz rozuwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Prawastatynag ↑ Prawastatyna Równoczesne podawanie produktu Harvoniz prawastatyną może znacząco zwiększyć stężenie prawastatyny, co jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii. U tych pacjentów zaleca się kontrolę kliniczną i biochemiczną, jak również może być konieczne dostosowanie dawki(patrz punkt 4.4).
Inne statyny Oczekiwane:↑ Statyny Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG CoA. Podczas równoczesnego stosowania z produktem Harvoni należy rozważyć zmniejszenie dawki statynoraz uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych statyn (patrz punkt 4.4).
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Ledipaswir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub metadonu.
Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30do 130 mg/dobę])/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d R-metadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S-metadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuwir↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)GS-331007↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporynag Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Ledipaswir↔ Cyklosporyna Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub cyklosporyny w momencie rozpoczęcia równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki cyklosporyny.
Cyklosporyna (600 mg dawkapojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)h Cyklosporyna↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Sofosbuwir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Takrolimus Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Ledipaswir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki takrolimusu.
Takrolimus(5 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)h Takrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Sofosbuwir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/ etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ ledipaswir (90 mg razna dobę)d Norelgestromin↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)Norgestrel↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)Etynyloestradiol↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) Nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.
Norgestymat/ etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir (400 mg razna dobę)d Norelgestromin↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)Etynyloestradiol↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Interakcje
a Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku stosowania badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników. c Podawane w postaci produktu Harvoni. d Brak interakcji farmakokinetycznej w zakresie 70-143%. e Są to leki z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. f Podawanie naprzemienne (z 12-godzinnym odstępem) atazanawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub darunawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu i produktu Harvoni wiązało się z podobnymi wynikami. g Badanie to przeprowadzono z zastosowaniem dwóch innych działających bezpośrednio leków przeciwwirusowych. h Równoważność biologiczna/granica równoważności 80-125%.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia przez okres zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ledipaswiru, sofosbuwiru lub produktu Harvoni u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów i królików nie obserwowano istotnego wpływu na rozwój płodu po podaniu ledipaswiru lub sofosbuwiru. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie wartości granicznych uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Harvoni w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ledipaswir lub sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie ledipaswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produktu Harvoni nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Harvoni na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu ledipaswiru lub sofosbuwiru na płodność.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z produktem Harvoni zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Harvoni (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną) nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zmęczenie występowało częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Harvoni była głównie oparta na danych zbiorczych z badań klinicznych fazy III, bez grupy kontrolnej, z udziałem 1952 pacjentów, którzy otrzymali produkt Harvoni przez 8, 12 lub 24 tygodnie w tym 872 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną. Odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił odpowiednio 0%, <1% i 1% w przypadku pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir przez 8, 12 i 24 tygodnie oraz odpowiednio <1%, 0% i 2% w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 8, 12 i 24 tygodnie. W badaniach klinicznych zmęczenie i ból głowy występowały częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Działania niepożądane
W przypadku badania ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną najczęstsze działania niepożądane leczenia skojarzonego ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną, bez zwiększenia częstości występowania lub nasilenia oczekiwanych działań niepożądanych leku. Tabelaryczny wykaz zdarzeń niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla produktu Harvoni (tabela 7). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) lub bardzo rzadko (<1/10000). Tabela 7: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Harvoni

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często ból głowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często wysypka
Nieznana obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia ogólne:
Bardzo często zmęczenie

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Dorośli ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby Profil bezpieczeństwa ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną, podawanych przez 12 lub 24 tygodnie, u dorosłych ze zdekompensowaną chorobą wątroby i (lub) po przeszczepieniu wątroby oceniany był w dwóch otwartych badaniach (SOLAR-1 i SOLAR-2). Nie wykryto żadnych nowych działań niepożądanych u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) po przeszczepieniu wątroby, którzy otrzymywali ledipaswir/sofosbuwir z rybawiryną. Mimo że działania niepożądane, w tym ciężkie działania niepożądane, występowały częściej w tym badaniu w porównaniu z badaniami nie obejmującymi pacjentów ze zdekompensowaną chorobą i (lub) pacjentów po przeszczepieniu wątroby, obserwowane działania niepożądane były oczekiwanymi następstwami klinicznymi zaawansowanej choroby wątroby i (lub) przeszczepienia lub były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną (patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się ze szczegółami tego badania).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do <10 g/dl i <8,5 g/dl podczas leczenia występowało odpowiednio u 39% i u 13% pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną. U 15% pacjentów przerwano podawanie rybawiryny. U 7% pacjentów po przeszczepieniu wątroby dokonano zmian w leczeniu immunosupresyjnym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ledipaswir/sofosbuwir podawano przez 12 tygodni 18 pacjentom z genotypem 1 CHC oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 0154). W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Bezpieczeństwo stosowania produktu Harvoni oceniano w trakcie 12-tygodniowego badania bez grupy kontrolnej z udziałem 95 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4063).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Działania niepożądane
W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ESRD. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych określono na podstawie danych pochodzących z otwartego badania klinicznego II fazy (Badanie 1116), w którym udział wzięło 226 pacjentów, którzy byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 lub 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie. Obserwowane działania niepożądane były zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych ledipaswiru/sofosbuwiru u dorosłych (patrz tabela 7).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt Harvoni stosowano z amiodaronem i (lub) innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami ledipaswiru i sofosbuwiru były odpowiednio 120 mg dwa razy na dobę przez 10 dni i dawka pojedyncza 1200 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takich dawkach, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupach otrzymujących placebo. Działania większych dawek są nieznane. Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Harvoni. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Harvoni polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia ledipaswiru, ponieważ ledipaswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Przedawkowanie
Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP51 Mechanizm działania Ledipaswir jest inhibitorem HCV działającym na białko HCV NS5A, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV. Biochemiczne potwierdzenie zahamowania NS5A przez ledipaswir nie jest aktualnie możliwe, ponieważ NS5A nie ma funkcji enzymatycznej. Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że ledipaswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania. Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA, ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 ledipaswiru i sofosbuwiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5A i NS5B z izolatów klinicznych przedstawiono w tabeli 8. Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV, ale zmniejszała aktywność ledipaswiru przeciw HCV 12-krotnie wobec replikonów HCV genotypu 1a. Tabela 8: Aktywność ledipaswiru i sofosbuwiru przeciw replikonom chimerycznym

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotypy replikonów Aktywność ledipaswiru (EC50, nM) Aktywność sofosbuwiru (EC50, nM)
Replikony stabilne Replikony przejściowe NS5A Mediana (zakres)a Replikony stabilne Replikony przejściowe NS5B Mediana (zakres)a
Genotyp 1a 0,031 0,018 (0,009-0,085) 40 62 (29-128)
Genotyp 1b 0,004 0,006 (0,004-0,007) 110 102 (45-170)
Genotyp 2a 21-249 - 50 29 (14-81)
Genotyp 2b 16-530b - 15b -
Genotyp 3a 168 - 50 81 (24-181)
Genotyp 4a 0,39 - 40 -
Genotyp 4d 0,60 - - -
Genotyp 5a 0,15b - 15b -
Genotyp 6a 1,1b - 14b -
Genotyp 6e 264b - - -

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Replikony przejściowe z NS5A lub NS5B izolatów pacjenta. b Do badania ledipaswiru zastosowano replikony chimeryczne z genami NS5A genotypów 2b, 5a, 6a i 6e, natomiast do badania sofosbuwiru użyto replikonów chimerycznych z genami NS5B genotypów 2b, 5a lub 6a. Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na ledipaswir były wybrane z hodowli komórkowej dla genotypu 1a i 1b. Zmniejszona wrażliwość na ledipaswir była powiązana z głównym podstawieniem Y93H w NS5A w genotypie 1a i 1b. Dodatkowo podstawienie Q30E rozwinęło się w replikonach genotypu 1a. Mutageneza ukierunkowana RAV NS5A wykazała, że podstawienia, które warunkowały >100- i ≤1000-krotność zmiany wrażliwości na ledipaswir, to Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T w genotypie 1a oraz P58D i Y93S w genotypie 1b; natomiast podstawienia warunkujące >1000-krotność zmiany to M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S w genotypie 1a oraz A92K i Y93H w genotypie 1b.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W badaniach klinicznych – Dorośli – Genotyp 1 W zbiorczej analizie pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 pacjentów (29 z genotypem 1a i 8 z genotypem 1b) zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dla NS5A i NS5B po punkcie początkowym z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) były dostępne odpowiednio dla 37/37 i 36/37 pacjentów. Warianty NS5A związane z opornością (ang. Resistance-Associated Variants , RAV) obserwowano w izolatach po punkcie początkowym u 29/37 pacjentów (22/29 genotyp 1a i 7/8 genotyp 1b) nieuzyskujących trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. Sustained Virologic Response , SVR). Spośród 29 pacjentów z genotypem 1a, którzy zakwalifikowali się do badania oporności, 22/29 (76%) pacjentów miało jeden lub kilka RAV NS5A w pozycjach K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u pozostałych 7/29 pacjentów nie wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia. Najczęstszymi wariantami były Q30R, Y93H i L31M. Spośród 8 pacjentów z genotypem 1b, którzy zakwalifikowali się do badania oporności, 7/8 (88%) pacjentów miało jeden lub kilka RAV NS5A w pozycjach L31 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u 1/8 pacjentów nie wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszym wariantem było Y93H. Spośród 8 pacjentów, u których nie występowały RAV NS5A w momencie niepowodzenia, 7 pacjentów otrzymywało leczenie przez 8 tygodni (n = 3 ledipaswirem/sofosbuwirem; n = 4 ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną), a 1 pacjent otrzymywał ledipaswir/sofosbuwir przez 12 tygodni. W analizach fenotypowych izolaty po punkcie początkowym od pacjentów, u których znajdowały się RAV NS5A w momencie niepowodzenia, wykazały 20- do co najmniej 243-krotnie (największa przetestowana dawka) zmniejszoną wrażliwość na ledipaswir. Mutageneza ukierunkowana podstawienia Y93H w genotypie 1a i 1b, jak również podstawienia Q30R i L31M w genotypie 1a warunkowała wysokie poziomy zmniejszonej wrażliwości na ledipaswir (krotność zmiany EC 50 w zakresie od 544- do 1677-krotnie). Wśród pacjentów po przeszczepieniu ze skompensowaną chorobą wątroby lub pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby przed lub po przeszczepieniu (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nawrót choroby był związany z wykryciem jednej lub więcej z następujących mutacji RAV NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C u 12/14 pacjentów z genotypem 1a oraz L31M, Y93H/N u 6/6 pacjentów z genotypem 1b.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie nawrotu choroby podstawienie E237G w NS5B wykryto u 3 pacjentów (1 z genotypem 1b i 2 z genotypem 1a) w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2) oraz u 3 pacjentów z zakażeniem genotypem 1a w badaniach SOLAR-1 i SOLAR-2. Przy podstawieniu E237G wykazano 1,3-krotne zmniejszenie wrażliwości na sofosbuwir w teście replikacji genotypu 1a. Kliniczne znaczenie tego podstawienia jest aktualnie nieznane. W żadnym izolacie z niepowodzenia wirusologicznego z badań III fazy nie wykryto związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B. Jednak podstawienie NS5B S282T w połączeniu z podstawieniami L31M, Y93H i Q30L w NS5A wykryto u jednego pacjenta w momencie niepowodzenia po 8 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z badania II fazy (LONESTAR). Pacjent ten był następnie ponownie leczony ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie i uzyskał SVR po ponownym leczeniu.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SIRIUS (patrz niżej „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”) u 5 pacjentów z zakażeniem genotypu 1 nastąpił nawrót choroby po leczeniu ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny. U 5/5 pacjentów podczas nawrotu choroby stwierdzono RAV NS5A (dla genotypu 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; dla genotypu 1b: Y93H [n = 3]). W badaniach klinicznych – Dorośli – Genotyp 2, 3, 4, 5 i 6 RAV NS5A: W badaniu klinicznym żaden z pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 nie miał nawrotu choroby i w związku z tym brak jest danych dotyczących RAV NS5A w momencie niepowodzenia. U pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 z niepowodzeniem wirusologicznym zwykle nie wykrywano rozwoju RAV NS5A (w tym wzbogacenia RAV obecnych na początku) w momencie niepowodzenia (n = 17). W przypadku zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6 poddano ocenie tylko niewielką liczbę pacjentów (łącznie 5 pacjentów z niepowodzeniem).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawienie Y93C w NS5A wystąpiło w HCV u 1 pacjenta (genotyp 4), natomiast RAV NS5A obecne na początku obserwowano w momencie niepowodzenia u wszystkich pacjentów. W badaniu SOLAR-2, w momencie nawrotu choroby u jednego pacjenta z genotypem 4d doszło do podstawienia E237G w NS5B. Kliniczne znaczenie tego podstawienia jest aktualnie nieznane. RAV NS5B: Podstawienie S282T w NS5B wystąpiło u 1 z 17 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 z niepowodzeniem oraz odpowiednio u 1 z 3, 1 z 1 i 1 z 1 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4, 5 i 6 z niepowodzeniem. Wpływ początkowych wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia Dorośli – Genotyp 1 Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku między istniejącymi początkowymi RAV NS5A i wynikiem leczenia. W zbiorczej analizie badań III fazy 16% pacjentów miało początkowe RAV NS5A, zidentyfikowane metodą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego sekwencjonowania, niezależnie od podtypu.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowe RAV NS5A występowało dużo częściej u pacjentów, którzy mieli nawrót choroby w trakcie badań III fazy (patrz „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem (bez rybawiryny) wśród uprzednio leczonych pacjentów (grupa 1 badania ION-2) 4/4 pacjentów z początkowymi RAV NS5A warunkującymi ≤100-krotną zmianę wrażliwości na ledipaswir osiągnęło SVR. W tej samej grupie leczenia, wśród pacjentów z początkowym RAV NS5A warunkującym >100-krotną zmianę, nawrót choroby wystąpił u 4/13 (31%) pacjentów w porównaniu z 3/95 (3%) pacjentów bez początkowych RAV lub z RAV warunkującymi ≤100-krotną zmianę. Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną wśród uprzednio leczonych pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby (SIRIUS, n = 77), u 8/8 pacjentów z początkowymi RAV NS5A warunkującymi >100-krotnie zmniejszoną wrażliwość na ledipaswir osiągnęło SVR12.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów po przeszczepieniu ze skompensowaną chorobą wątroby (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nie doszło do żadnego przypadku nawrotu choroby u pacjentów z początkowymi mutacjami RAV NS5A (n = 23) po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną. Wśród pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby (przed lub po przeszczepieniu) u 4/16 (25%) pacjentów z mutacjami RAV NS5A warunkującymi >100-krotny wzrost oporności doszło do nawrotu choroby po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu do 7/120 (6%) pacjentów bez początkowych RAV NS5A lub z RAV warunkującymi ≤100-krotną zmianę. Grupa RAV NS5A, która warunkowała >100-krotne przesunięcie i była obserwowana u pacjentów, stanowiła następujące podstawienia w genotypie 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) lub w genotypie 1b (Y93H).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek tego typu początkowych RAV NS5A obserwowany dla głębokiego sekwencjonowania wahał się od bardzo małego (wartość graniczna testu = 1%) do dużego (większa część populacji plazmy). Związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T nie wykryto w sekwencji początkowej NS5B u żadnego z pacjentów w badaniach III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego sekwencjonowania. SVR uzyskano u wszystkich 24 pacjentów (n = 20 z L159F+C316N; n = 1 z L159F; n = 3 z N142T), którzy mieli początkowe warianty związane z opornością na inhibitory nukleozydów NS5B. Dorośli – Genotyp 2, 3, 4, 5 i 6 Ze względu na ograniczoną liczebność badanej populacji nie oceniono w pełni wpływu początkowych RAV NS5A na wynik leczenia u pacjentów z pWZW C genotypu 2, 3, 4, 5 lub 6. Nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach w zależności od występowania lub niewystępowania początkowych RAV NS5A.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5A i (lub) NS5B przed leczeniem nie miała wpływu na wynik leczenia, gdyż wszyscy pacjenci z RAV przed leczeniem osiągnęli SVR12 i SVR24. U jednego 8-letniego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a, który nie osiągnął SVR12, nie występowały RAV nukleozydowego inhibitora NS5A lub NS5B na wizycie początkowej i pojawił się RAV NS5A Y93H przy nawrocie. Oporność krzyżowa Ledipaswir był całkowicie aktywny wobec związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B, podczas gdy wszystkie związane z opornością na ledipaswir podstawienia w NS5A były całkowicie wrażliwe na sofosbuwir. Sofosbuwir i ledipaswir były całkowicie aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B i inhibitory proteazy NS3. Podstawienia NS5A wiążące się z opornością na ledipaswir mogą zmniejszać aktywność przeciwwirusową innych inhibitorów NS5A.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność ledipaswiru [LDV]/sofosbuwiru [SOF] oceniano w trzech otwartych badaniach III fazy z danymi dostępnymi dla łącznie 1950 pacjentów z pWZW C genotypu 1. Trzy badania III fazy obejmowały jedno badanie przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby (ION-3); jedno badanie z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i bez marskości wątroby (ION-1) i jedno badanie z udziałem pacjentów z marskością wątroby i bez marskości wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem opartym na interferonie, w tym schematami zawierającymi inhibitor proteazy HCV, (ION-2). Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby. Wszystkie trzy badania III fazy oceniały skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny. Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miana RNA HCV w surowicy były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Dolna granica oznaczalności (ang. Lower Limit Of Quantification , LLOQ) testu wynosiła 25 j.m./ml. SVR była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po przerwaniu leczenia. Dorośli uprzednio nieleczeni bez marskości wątroby – badanie ION-3 (badanie 0108) – Genotyp 1 ION-3 było badaniem oceniającym 8-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny i 12-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem uprzednio nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby z pWZW C genotypu 1. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup terapeutycznych i stratyfikowani według genotypu HCV (1a wobec 1b). Tabela 9: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-3

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjenta LDV/SOF8 tygodni(n = 215) LDV/SOF+RBV8 tygodni(n = 216) LDV/SOF12 tygodni(n = 216) SUMA(n = 647)
Wiek (w latach): mediana (zakres) 53 (22-75) 51 (21-71) 53 (20-71) 52 (20-75)
Płeć męska 60% (130) 54% (117) 59% (128) 58% (375)
Rasa: Czarna/ afro-amerykańska 21% (45) 17% (36) 19% (42) 19% (123)
Biała 76% (164) 81% (176) 77% (167) 78% (507)
Genotyp 1a 80% (171) 80% (172) 80% (172) 80% (515)a
Genotyp IL28CC 26% (56) 28% (60) 26% (56) 27% (172)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
F0-F1 33% (72) 38% (81) 33% (72) 35% (225)
F2 30% (65) 28% (61) 30% (65) 30% (191)
F3-F4 36% (77) 33% (71) 37% (79) 35% (227)
Niemożliwe do oceny <1% (1) 1% (3) 0% (0) <1% (4)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a U jednego pacjenta w grupie 8-tygodniowego leczenia LDV/SOF nie potwierdzono podtypu genotypu 1. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabela 10: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-3

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF8 tygodni(n = 215) LDV/SOF+RBV8 tygodni(n = 216) LDV/SOF12 tygodni(n = 216)
SVR 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologicznepodczas leczenia 0/215 0/216 0/216
Nawróta 5% (11/215) 4% (9/214) 1% (3/216)
Innyb <1% (2/215) 3% (6/216) 2% (5/216)
Genotyp
Genotyp 1a 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172)
Genotyp 1b 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). 8-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny nie było podrzędne względem 8-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną (różnica w leczeniu 0,9%; 95% przedział ufności: -3,9% do 5,7%) i 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem (różnica w leczeniu -2,3%; 97,5% przedział ufności: -7,2% do 3,6%). Wśród pacjentów z początkowym mianem RNA HCV <6 milionów j.m./ml, SVR wynosiło 97% (119/123) w przypadku 8-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i 96% (126/131) dla 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem. Tabela 11: Odsetki nawrotów w oparciu o charakterystykę początkową w badaniu ION-3, populacja niepowodzenia wirusologicznego*

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF8 tygodni(n = 213) LDV/SOF+RBV8 tygodni(n = 210) LDV/SOF12 tygodni(n = 211)
Płeć
Męska 8% (10/129) 7% (8/114) 2% (3/127)
Żeńska 1% (1/84) 1% (1/96) 0% (0/84)
Genotyp IL28
CC 4% (2/56) 0% (0/57) 0% (0/54)
Inne niż CC 6% (9/157) 6% (9/153) 2% (3/157)
Początkowe miano RNA HCVa
RNA HCV < 6 milionów j.m./ml 2% (2/121) 2% (3/136) 2% (2/128)
RNA HCV ≥ 6 milionów j.m./ml 10% (9/92) 8% (6/74) 1% (1/83)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Nie obejmuje pacjentów niedostępnych do dalszych obserwacji lub którzy wycofali zgodę na udział w badaniu. a Wartości RNA HCV oznaczono z użyciem testu Roche TaqMan; miano RNA HCV pacjenta może różnić się z wizyty na wizytę. Dorośli uprzednio nieleczeni z marskością wątroby lub bez marskości wątroby – badanie ION-1 (badanie 0102) – Genotyp 1 ION-1 było randomizowanym, otwartym badaniem oceniającym 12- i 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny u 865 uprzednio nieleczonych pacjentów z pWZW C genotypu 1, w tym pacjentów z marskością wątroby (przydzielanych losowo w stosunku 1:1:1:1). Randomizacja była stratyfikowana według występowania lub niewystępowania marskości wątroby i genotypu HCV (1a wobec 1b). Tabela 12: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-1

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjenta LDV/SOF12 tygodni(n = 214) LDV/SOF+ RBV12 tygodni(n = 217) LDV/SOF24 tygodnie(n = 217) LDV/SOF+ RBV24 tygodnie(n = 217) SUMA(n = 865)
Wiek (w latach): mediana (zakres) 52 (18-75) 52 (18-78) 53 (22-80) 53 (24-77) 52 (18-80)
Płeć męska 59% (127) 59% (128) 64% (139) 55% (119) 59% (513)
Rasa: Czarna/ afro-amerykańska 11% (24) 12% (26) 15% (32) 12% (26) 12% (108)
Biała 87% (187) 87% (188) 82% (177) 84% (183) 85% (735)
Genotyp 1aa 68% (145) 68% (148) 67% (146) 66% (143) 67% (582)
Genotyp IL28CC 26% (55) 35% (76) 24% (52) 34% (73) 30% (256)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
F0-F1 27% (57) 26% (56) 29% (62) 30% (66) 28% (241)
F2 26% (56) 25% (55) 22% (47) 28% (60) 25% (218)
F3-F4 47% (100) 48% (104) 49% (107) 42% (91) 46% (402)
Niemożliwe do oceny <1% (1) 1% (2) <1% (1) 0% (0) <1% (4)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a U dwóch pacjentów w grupie 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF, u jednego pacjenta w grupie 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV, u dwóch pacjentów w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF oraz u dwóch pacjentów w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV nie potwierdzono podtypu genotypu 1. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-1

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF12 tygodni(n = 214) LDV/SOF + RBV12 tygodni(n = 217) LDV/SOF24 tygodnie(n = 217) LDV/SOF + RBV24 tygodnie(n = 217)
SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczasleczenia 0/213a 0/217 <1% (1/217) 0/216
Nawrótb < 1% (1/212) 0/217 <1% (1/215) 0/216
Innyc < 1% (2/213) 3% (6/217) <1% (2/217) <1% (2/217)
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
Genotyp
Genotyp 1a 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143)
Genotyp 1b 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72)
Marskość wątrobyd
Nie 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180)
Tak 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Jeden pacjent został wykluczony z grupy 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF oraz jeden pacjent został wykluczony z grupy 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV, ponieważ obaj pacjenci byli zakażeni pWZW C genotypu 4. b Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). d Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. Dorośli uprzednio leczeni z marskością wątroby lub bez marskości wątroby – badanie ION-2 (badanie 0109) – Genotyp 1 ION-2 było randomizowanym, otwartym badaniem oceniającym 12- i 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem i z rybawiryną lub bez rybawiryny (przydzielanie losowe w stosunku 1:1:1:1) u pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem opartym na interferonie, w tym schematami zawierającymi inhibitor proteazy HCV.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja była stratyfikowana według występowania lub niewystępowania marskości wątroby, genotypu HCV (1a wobec 1b) i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV (nawrót/przełom wobec braku reakcji). Tabela 14: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-2

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjenta LDV/SOF12 tygodni(n = 109) LDV/SOF+ RBV12 tygodni(n = 111) LDV/SOF24 tygodnie(n = 109) LDV/SOF + RBV24 tygodnie(n = 111) SUMA(n = 440)
Wiek (w latach): mediana(zakres) 56 (24-67) 57 (27-75) 56 (25-68) 55 (28-70) 56 (24-75)
Płeć męska 68% (74) 64% (71) 68% (74) 61% (68) 65% (287)
Rasa: Czarna/afro-amerykańska 22% (24) 14% (16) 16% (17) 18% (20) 18% (77)
Biała 77% (84) 85% (94) 83% (91) 80% (89) 81% (358)
Genotyp 1a 79% (86) 79% (88) 78% (85) 79% (88) 79% (347)
Uprzednie leczenie HCV
PEG-IFN + RBV 39% (43) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207)a
Inhibitor proteazy HCV+ PEG-IFN + RBV 61% (66) 58% (64) 46% (50) 46% (51) 53% (231)a
Genotyp IL28CC 9% (10) 10% (11) 14% (16) 16% (18) 13% (55)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
F0-F1 14% (15) 10% (11) 12% (13) 16% (18) 13% (57)
F2 28% (31) 26% (29) 28% (31) 30% (33) 28% (124)
F3-F4 58% (63) 64% (71) 58% (63) 54% (60) 58% (257)
Niemożliwe do oceny 0% (0) 0% (0) 2% (2) 0% (0) <1% (2)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a U jednego pacjenta w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF i jednego pacjenta w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF + RBV nie powiodło się wcześniejsze leczenie w schemacie opartym na niepegylowanym interferonie. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-2

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF12 tygodni(n = 109) LDV/SOF+RBV12 tygodni(n = 111) LDV/SOF24 tygodnie(n = 109) LDV/SOF+RBV24 tygodnie(n = 111)
SVR 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzeniewirusologiczne podczas leczenia 0/109 0/111 0/109 < 1% (1/111)
Nawróta 6% (7/108) 4% (4/111) 0/109 0/110
Innyb 0/109 0/111 < 1% (1/109) 0/111
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
Genotyp
Genotyp 1a 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88)
Genotyp 1b 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23)
Marskość wątroby
Nie 95% (83/87) 100% (88/88)c 99% (85/86)c 99% (88/89)
Takd 86% (19/22) 82% (18/22) 100% (22/22) 100% (22/22)
Uprzednie leczenie HCV
PEG-IFN + RBV 93% (40/43) 96% (45/47) 100% (58/58) 98% (58/59)
Inhibitor proteazy HCV+ PEG-IFN + RBV 94% (62/66) 97% (62/64) 98% (49/50) 100% (51/51)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). c Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. d Wynik w skali Metavir = 4 lub wynik Ishak ≥5 w oparciu o biopsję wątroby lub wynik badania FibroTest >0,75 i (APRI) >2. Tabela 16 przedstawia odsetki nawrotów w 12-tygodniowych schematach leczenia (z rybawiryną lub bez rybawiryny) dla wybranych podgrup (patrz również poprzedni punkt „Wpływ początkowych wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia”). Wśród pacjentów bez marskości wątroby nawroty następowały wyłącznie w przypadku występowania początkowego RAV NS5A i podczas leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z marskością wątroby nawroty następowały w przypadku obu schematów leczenia i niezależnie od występowania lub niewystępowania początkowego RAV NS5A. Tabela 16: Odsetki nawrotów dla wybranych podgrup w badaniu ION-2

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF12 tygodni(n = 109) LDV/SOF+RBV12 tygodni(n = 111) LDV/SOF24 tygodnie(n = 109) LDV/SOF+RBV24 tygodnie(n = 111)
Liczba pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie po jegozakończeniu 108 111 109 110
Marskość wątroby
Nie 5% (4/86)a 0% (0/88)b 0% (0/86)b 0% (0/88)
Tak 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) 0% (0/22)
Obecność początkowych podstawień NS5A związanych z opornościąc
Nie 3% (3/91)d 2% (2/94) 0% (0/96) 0% (0/95)f
Tak 24% (4/17)e 12% (2/17) 0% (0/13) 0% (0/14)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a U wszystkich 4 pacjentów bez marskości wątroby, u których wystąpił nawrót, występowały początkowe polimorfizmy NS5A związane z opornością. b Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. c Analiza (głębokiego sekwencjonowania) obejmowała początkowe polimorfizmy NS5A związane z opornością, które wiązały się z >2,5-krotną zmianą w EC 50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S dla zakażenia HCV genotypu 1a oraz L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S dla zakażenia HCV genotypu 1b). d 3 z tych 3 pacjentów miało marskość wątroby. e 0 z tych 4 pacjentów miało marskość wątroby. f Jeden pacjent osiągnął miano wirusa <LLOQ po zakończeniu leczenia i miał niepełne dane dotyczące początkowego NS5A oraz został wykluczony z analizy.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dorośli uprzednio leczeni z marskością wątroby – badanie SIRIUS – Genotyp 1 Badanie SIRIUS obejmowało pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby, u których najpierw nie powiodło się leczenie pegylowanym interferonem (PEG-IFN) i rybawiryną, a następnie nie powiodło się leczenie schematem składającym się z pegylowanego interferonu, rybawiryny i inhibitora proteazy NS3/4A. Marskość wątroby określono na podstawie biopsji, badań Fibroscan (>12,5 kPa) lub FibroTest >0,75 oraz wskaźnika stosunku AspAT do płytek krwi (ang. AST: platelet ratio index , APRI) wynoszącego >2. W badaniu (kontrolowanym placebo podwójnie zaślepione) oceniano 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem (z zastosowaniem placebo dla rybawiryny) wobec 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w tej ostatniej grupie leczenia otrzymywali placebo (dla ledipaswiru/sofosbuwiru i rybawiryny) w ciągu pierwszych 12 tygodni, a następnie zaślepione leczenie substancją czynną w ciągu kolejnych 12 tygodni. Pacjenci byli stratyfikowani według genotypu HCV (1a wobec 1b) i wcześniejszej odpowiedzi na leczenie (w zależności od tego, czy osiągnęli RNA HCV <LLOQ). Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w obu grupach terapeutycznych. Mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres: od 23 do 77); 74% pacjentów stanowili mężczyźni; 97% było rasy białej; 63% miało zakażenie HCV genotypu 1a; 94% miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT). Spośród 155 włączonych pacjentów, 1 pacjent przerwał leczenie, podczas otrzymywania placebo. Spośród pozostałych 154 pacjentów, łącznie 149 osiągnęło SVR12 w obu grup terapeutycznych: 96% (74/77) pacjentów w grupie otrzymującej ledipaswir/sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 97% (75/77) pacjentów w grupie otrzymującej ledipaswir/sofosbuwir przez 24 tygodnie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkich 5 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, miało nawrót choroby po odpowiedzi na zakończenie leczenia (patrz powyżej punkt „Oporność” – „W badaniach klinicznych”). Uprzednio leczeni dorośli, u których nie powiodło się leczenie sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN, potwierdzają dwa badania kliniczne. W badaniu 1118, 44 pacjentów z zakażeniem genotypu 1, w tym 12 pacjentów z marskością wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie sofosbuwirem, rybawiryną i PEG-IFN lub sofosbuwirem i rybawiryną, było leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni. SVR wynosiło 100% (44/44). W badaniu ION-4 włączono 13 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV-1 genotypu 1, w tym 1 pacjenta z marskością wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem sofosbuwir i rybawiryna.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem SVR wynosiło 100% (13/13). Dorośli z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV – badanie ION-4 ION-4 było otwartym badaniem klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny u uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych na HCV pacjentów z CHC genotypu 1 lub 4 oraz równoczesnym zakażeniem HIV-1. U uprzednio leczonych pacjentów nie powiodło się uprzednie leczenie PEG-IFN i rybawiryną z inhibitorem proteazy HCV lub bez inhibitora proteazy HCV, lub sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN. Pacjenci przyjmowali stabilne leczenie antyretrowirusowe przeciw HIV-1, które obejmowało emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu, podawane z efawirenzem, rylpiwiryną lub raltegrawirem.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku wynosiła 52 lata (zakres: od 26 do 72); 82% pacjentów stanowili mężczyźni; 61% było rasy białej; 34% było rasy czarnej; 75% miało zakażenie HCV genotypu 1a; 2% miało zakażenie genotypu 4; 76% miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT) a 20% miało skompensowaną marskość wątroby. 55% pacjentów było uprzednio leczonych. Tabela 17: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-4.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF12 tygodni(n = 335)
SVR 96% (321/335)a
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia <1% (2/335)
Nawrótb 3% (10/333)
Innyc <1% (2/335)
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
Pacjenci z marskością wątroby 94% (63/67)
Uprzednio leczeni pacjenci z marskością wątroby 98% (46/47)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Do badania włączono 8 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4, przy czym 8/8 osiągnęło SVR12. b Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Dorośli z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV – ERADICATE Badanie ERADICATE było otwartym badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem 50 pacjentów z pWZW C genotypu 1 z równoczesnym zakażeniem HIV. Żaden z pacjentów nie otrzymywał uprzednio leczenia HCV i żaden nie miał marskości wątroby; 26% (13/50) nie otrzymywało uprzednio leczenia antyretrowirusowego HIV, natomiast 74% (37/50) pacjentów otrzymywało równocześnie terapię antyretrowirusową HIV. W momencie analizy przejściowej 40 pacjentów osiągnęło 12 tydzień po leczeniu, a odsetek SVR12 wyniósł 98% (39/40).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub po przeszczepieniu wątroby – SOLAR-1 i SOLAR-2 SOLAR-1 i SOLAR-2 były to dwa otwarte badania kliniczne oceniające 12- i 24-tygodniowy schemat leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 i 4, u których dokonano przeszczepienia wątroby i (lub) u których występowała zdekompensowana choroba wątroby. Oba te badania zostały identycznie zaprojektowane. Pacjenci zostali włączeni do jednej z siedmiu grup w zależności od statusu przeszczepienia wątroby oraz ciężkości zaburzeń czynności wątroby (patrz tabela 18). Pacjenci z oceną >12 w skali CPT zostali wykluczeni z udziału w badaniu. W obrębie każdej grupy pacjenci zostali poddani randomizacji w stosunku 1:1 do grup leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną przez 12 lub 24 tygodnie. Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w obu grupach leczenia.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród 670 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres: od 21 do 81 lat); 77% pacjentów stanowili mężczyźni; 91% pacjentów było rasy białej; średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index , BMI) wynosiła 28 kg/m 2 (zakres: od 18 do 49 kg/m2); u 94% i 6% pacjentów występowało, odpowiednio, zakażenie HCV genotypu 1 i 4; 78% pacjentów zakażonych HCV było uprzednio nieskutecznie leczonych. Wśród pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu), u odpowiednio 64% i 36% odnotowano podczas oceny przesiewowej skalę CPT B i C; 24% miało początkowy wynik oceny w skali MELD (ang. Model for End Stage Liver Disease ) większy niż 15. Tabela 18: Odsetki odpowiedzi (SVR12) w badaniach SOLAR-1 i SOLAR-2 łącznie

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF+RBV12 tygodni (n = 307)a,b LDV/SOF+RBV24 tygodnie (n = 307)a,b
SVR SVR
Przed przeszczepieniem
CPT B 87% (45/52) 92% (46/50)
CPT C 88% (35/40) 83% (38/46)
Po przeszczepieniu
Skala Metavir F0-F3 95% (94/99) 99% (99/100)
CPT Ac 98% (55/56) 96% (51/53)
CPT Bc 89% (41/46) 96% (43/45)
CPT Cc 57% (4/7) 78% (7/9)
FCH 100% (7/7) 100% (4/4)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wykluczono 12 pacjentów, którzy przeszli zabieg przeszczepienia przed 12. tygodniem po zakończeniu leczenia z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny przed przeszczepieniem. b Dwóch pacjentów bez zdekompensowanej marskości wątroby, którzy nie przeszli także przeszczepienia wątroby wykluczono z powodu niespełniania kryteriów włączenia do którejkolwiek grupy leczenia. c CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = cholestatyczne włókniejące zapalenie wątroby. CPT A = 5-6 w skali CPT (skompensowana), CPT B = 7-9 w skali CPT (zdekompensowana), CPT C = 10-12 w skali CPT (zdekompensowana). Do badań SOLAR-1 i SOLAR-2 włączono czterdziestu pacjentów z pWZW C genotypu 4; SVR12 osiągnęło 92% (11/12) i 100% (10/10) pacjentów po przeszczepieniu bez zdekompensowanej marskości wątroby oraz 60% (6/10) i 75% (6/8) pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed i po przeszczepieniu) leczonych przez, odpowiednio, 12 lub 24 tygodnie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 7 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u 3 doszło do nawrotu choroby, a wszyscy mieli zdekompensowaną marskość wątroby i byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni. Przeanalizowano zmiany wyników ocen w skali MELD i CPT, licząc od wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia u wszystkich pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu), którzy osiągnęli SVR12 i których dane były dostępne (n = 123) w celu oceny wpływu SVR12 na czynność wątroby. Zmiana wyniku w skali MELD: Wśród pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną, odpowiednio u 57% (70/123) i 19% (23/123) pacjentów nastąpiła poprawa lub nie nastąpiła zmiana w wyniku w skali MELD, licząc od wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia; spośród 32 pacjentów z wynikiem oceny w skali MELD ≥15 na początku badania u 59% (19/32) uzyskano wynik w skali MELD <15 w 12.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu po zakończeniu leczenia. Obserwowana poprawa wyników w skali MELD była spowodowana głównie przez poprawę stężenia bilirubiny całkowitej. Zmiana wyniku i stopnia w skali CPT: Wśród pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną, odpowiednio u 60% (74/123) i 34% (42/123) nastąpiła poprawa lub nie odnotowano zmiany w wyniku oceny w skali CPT, wobec wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia; spośród 32 pacjentów z początkowym stopniem marskości C w skali CPT 53% (17/32) pacjentów miało stopień marskości B w skali CPT w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia; spośród 88 pacjentów ze skalą marskości B w skali CPT na początku badania 25% (22/88) pacjentów miało stopień marskości A w skali CPT w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia. Obserwowana poprawa wyników w skali CPT była spowodowana głównie przez poprawę stężenia bilirubiny całkowitej oraz albuminy.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w genotypie 2, 3, 4, 5 i 6 (patrz również punkt 4.4) W badaniach II fazy z małą liczbę pacjentów dokonano oceny ledipaswiru/sofosbuwiru w leczeniu zakażenia HCV niebędącego genotypem 1, jak przedstawiono poniżej. Do badań klinicznych włączono pacjentów z marskością lub bez marskości wątroby, uprzednio nieleczonych lub u których nie powiodło się uprzednie leczenie z zastosowaniem PEG-IFN + rybawiryny +/- inhibitora proteazy HCV. W leczeniu zakażenia genotypu 2, 4, 5 i 6 podawano ledipaswir/sofosbuwir bez rybawiryny przez 12 tygodni (tabela 19). W przypadku zakażenia genotypu 3 podawano ledipaswir/sofosbuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny również przez 12 tygodni (tabela 20). Tabela 19: Odsetki odpowiedzi (SVR12) w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2, 4, 5 i 6 ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GT n ULa SVR12 Nawrótb
Łącznie Marskość wątroby
Badanie 1468 (LEPTON) 2 26 19% (5/26) 96% (25/26) 100% (2/2) 0% (0/25)
Badanie 1119 4 44 50% (22/44) 93% (41/44) 100% (10/10) 7% (3/44)
Badanie 1119 5 41 49% (20/41) 93% (38/41) 89% (8/9) 5% (2/40)
Badanie 0122(ELECTRON-2) 6 25 0% (0/25) 96% (24/25) 100% (2/2) 4% (1/25)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a UL: liczba uprzednio leczonych pacjentów. b Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. Tabela 20: Odsetki odpowiedzi (SVR12) u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 (ELECTRON-2)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF+RBV12 tygodni LDV/SOF12 tygodni
SVR Nawróta SVR Nawróta
Uprzednio nieleczenipacjenci 100% (26/26) 0% (0/26) 64% (16/25) 33% (8/24)
Pacjenci bez marskości wątroby 100% (20/20) 0% (0/21) 71% (15/21) 25% (5/20)
Pacjenci z marskościąwątroby 100% (6/6) 0% (0/5) 25% (1/4) 75% (3/4)
Uprzednio leczeni pacjenci 82% (41/50) 16% (8/49) NB NB
Pacjenci bez marskościwątroby 89% (25/28) 7% (2/27) NB NB
Pacjenci z marskością wątroby 73% (16/22) 27% (6/22) NB NB

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NB: nie przeprowadzono badań. a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie 0154 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem u 18 niedializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy, zakażonych HCV z genotypem 1. Na początku leczenia dwóch pacjentów miało marskość wątroby, a średni eGFR wynosił 24,9 ml/min (zakres: 9,0-39,6). SVR12 została osiągnięta u 18/18 pacjentów. Badanie 4063 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby w trzech grupach, oceniającym 8-, 12- oraz 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem u 95 pacjentów z genotypem 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) lub 6 (2%) CHC i ESRD wymagającym dializy: 45 wcześniej nieleczonych pacjentów z genotypem 1 zakażonych HCV bez marskości wątroby otrzymywało ledipaswir/sofosbuwir przez 8 tygodni; 31 wcześniej leczonych pacjentów z genotypem 1 zakażonych HCV oraz wcześniej nieleczonych lub leczonych pacjentów z genotypem 2, 5 i 6, z zakażeniem, bez marskości wątroby otrzymywało ledipaswir/sofosbuwir przez 12 tygodni oraz 19 pacjentów z genotypem 1, 2 oraz 4 zakażonych HCV ze skompensowaną marskością wątroby otrzymywało ledipaswir/sofosbuwir przez 24 tygodnie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród wszystkich 95 pacjentów, na początku leczenia 20% pacjentów miało marskość wątroby, 22% było wcześniej leczonych, 21% przeszło przeszczep nerki, 92% było hemodializowanych oraz 8% było poddawanych dializie otrzewnowej; średni czas trwania dializowania wyniósł 11,5 roku (zakres: 0,2–43,0 lata). Ogólny odsetek SVR dla grup leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniósł odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) oraz 79% (15/19). Spośród 7 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u żadnego nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne ani nawrót. Dzieci i młodzież Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV w wieku 3 lat i starszych była poddana ocenie w otwartym badaniu klinicznym II fazy, w którym udział wzięło 226 pacjentów: 221 pacjentów z pWZW C genotypu 1, 2 pacjentów z pWZW C genotypu 3 i 3 pacjentów z pWZW C genotypu 4 (Badanie 1116) (patrz punkt 4.2, stosowanie u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat: Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru poddano ocenie u 100 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat zakażonych HCV genotypu 1. Uprzednio nieleczonych pacjentów łącznie było 80 (n = 80) a pacjentów uprzednio leczonych było 20 (n = 20). Wszyscy pacjenci byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni. Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w grupach pacjentów uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych. Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 63% pacjentów było płci żeńskiej, 91% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej, 2% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 13% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 61,3 kg (zakres: od 33,0 do 126,0 kg); 55% stanowili pacjenci z początkowym mianem HCV RNA równym lub większym niż 800000 j.m./ml, 81% było zakażonych HCV genotypu 1a, a 1 wcześniej nieleczony pacjent miał stwierdzoną marskość wątroby.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów (84%) zostało zakażonych poprzez transmisję wertykalną. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 98% (98% [78/80] w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz 100% [20/20] w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Łącznie 2 ze 100 pacjentów (2%), obu z grupy pacjentów uprzednio nieleczonych, nie uzyskało SVR12 (z powodu utraty możliwości kontroli). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego. Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat: Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru poddano ocenie u 92 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat zakażonych HCV genotypu 1, 3 lub 4. Uprzednio nieleczonych pacjentów łącznie było 72 (78%), a pacjentów uprzednio leczonych było 20 (22%). Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (87 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 i 2 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4) było leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni, 1 uprzednio leczony pacjent z zakażeniem HCV genotypu 1 i marskością wątroby był leczony ledipaswirem/sofosbuwirem przez 24 tygodnie, a 2 uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 było leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 59% pacjentów było płci męskiej, 79% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 5% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 10% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 32,8 kg (zakres: od 17,5 do 76,4 kg); 59% stanowili pacjenci z początkowym mianem HCV RNA równym lub większym niż 800000 j.m./ml, 84% było zakażonych HCV genotypu 1a; 2 pacjentów (1 wcześniej nieleczony, 1 uprzednio leczony) miało stwierdzoną marskość wątroby. Większość pacjentów (97%) zostało zakażonych poprzez transmisję wertykalną. Całkowity odsetek SVR wynosił 99% (odpowiednio 99% [88/89], 100% [1/1] i 100% [2/2] u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni, ledipaswirem/sofosbuwirem przez 24 tygodnie i ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeden uprzednio nieleczony pacjent z zakażeniem HCV genotypu 1 i marskością wątroby, który był leczony produktem Harvoni przez 12 tygodni, nie osiągnął SVR12 i doszło u niego do nawrotu. Pacjenci w wieku od 3 do <6 lat: Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru poddano ocenie u 34 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat zakażonych HCV genotypu 1 (n = 33) lub genotypu 4 (n = 1). Wszyscy pacjenci byli wcześniej nieleczeni i byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni. Mediana wieku wynosiła 5 lat (zakres: od 3 do 5 lat); 71% pacjentów było płci żeńskiej, 79% pacjentów było rasy białej, 3% rasy czarnej, 6% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 18% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 19,2 kg (zakres: od 10,7 do 33,6 kg); 56% stanowili pacjenci z początkowym mianem HCV RNA równym lub większym niż 800000 j.m./ml, 82% było zakażonych HCV genotypu 1a; żaden pacjent nie miał stwierdzonej marskości wątroby.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci (100%) zostali zakażeni poprzez transmisję wertykalną. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR wynosił 97% (97% [32/33] w grupie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 oraz 100% [1/1] w grupie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4). Jeden pacjent, który przedwcześnie zakończył przyjmowanie leku badanego po pięciu dniach leczenia z powodu nietypowego smaku leku, nie osiągnął SVR.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym ledipaswiru/sofosbuwiru pacjentom zakażonym HCV, mediana maksymalnego stężenia ledipaswiru w osoczu była obserwowana 4,0 godziny po podaniu dawki. Sofosbuwir był wchłaniany szybko i mediana maksymalnego stężenia w osoczu była obserwowana ~ 1 godzinę po podaniu dawki. Mediana maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu była obserwowana 4 godziny po podaniu dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV średnia geometryczna AUC 0-24 w stanie stacjonarnym dla ledipaswiru (n = 2113), sofosbuwiru (n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) wynosiła odpowiednio 7290, 1320 i 12000 ng•h/ml. C max w stanie stacjonarnym dla ledipaswiru, sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 323, 618 i 707 ng/ml. AUC 0-24 i C max dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z zakażeniem HCV.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu do osób zdrowych (n = 191), AUC 0-24 i C max dla ledipaswiru były odpowiednio o 24% mniejsze i 32% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. AUC dla ledipaswiru jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3 do 100 mg. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 mg do 400 mg. Wpływ pokarmu W porównaniu do przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej ledipaswiru/sofosbuwiru z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów lub o dużej zawartości tłuszczów zwiększało AUC 0 - inf dla sofosbuwiru około 2-krotnie, ale nie miało znacznego wpływu na C max sofosbuwiru. Narażenie na GS-331007 i ledipaswir nie było zmienione w obecności któregokolwiek z rodzajów posiłku. Produkt Harvoni można podawać bez względu na spożywanie posiłku. Dystrybucja Ledipaswir wiąże się w >99,8% z białkami osocza ludzkiego.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu pojedynczej dawki 90 mg ledipaswiru znakowanego [ 14 C] u osób zdrowych stosunek radioaktywności [ 14 C] we krwi do osocza mieścił się w zakresie od 0,51 do 0,66. Sofosbuwir wiąże się w około 61-65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego [ 14 C] u osób zdrowych stosunek radioaktywności [ 14 C] we krwi do osocza wynosił około 0,7. Metabolizm In vitro nie obserwowano wykrywalnego metabolizmu ledipaswiru przez ludzkie CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Obserwowano dowody na wolny metabolizm tlenowy na drodze nieznanego mechanizmu. Po podaniu pojedynczej dawki 90 mg ledipaswiru znakowanego [ 14 C] za ogólnoustrojowe narażenie odpowiada prawie wyłącznie lek macierzysty (>98%). Niezmieniony ledipaswir jest również głównym rodzajem występującym w kale.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Nie obserwuje się występowania aktywnego metabolitu. Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A lub karboksyloesterazę 1 i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1, a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro . W przypadku ledipaswiru/sofosbuwiru GS-331007 odpowiada za około 85% całkowitego narażenia ogólnoustrojowego na lek.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg ledipaswiru znakowanego [ 14 C] średni całkowity odzysk radioaktywności [ 14 C] w kale i moczu wynosił 87%, z czego większość dawki radioaktywnej odzyskano w kale (86%). Niezmieniony ledipaswir wydalany w kale stanowił średnio 70% podanej dawki, a metabolit tlenowy M19 stanowił 2,2% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego ledipaswiru z żółcią jest główną drogą eliminacji, a wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą eliminacji (około 1%). Mediana końcowych okresów półtrwania ledipaswiru u zdrowych ochotników po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru na czczo wynosiła 47 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego [ 14 C], średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru wynosiła odpowiednio 0,5 i 27 godzin. Ani ledipaswir, ani sofosbuwir nie są substratami dla transporterów wychwytu przez wątrobę, transportera kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporter , OCT) 1, polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. Organic Anion-Transporting Polypeptide , OATP) 1B1 ani dla OATP1B3. GS-331007 nie jest substratem dla transporterów nerkowych, w tym transportera kationów organicznych (OAT)1, OAT3 ani OCT2. Potencjalny wpływ ledipaswiru/sofosbuwiru in vitro na inne produkty lecznicze W stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych ledipaswir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych, w tym OATP 1B1 lub 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera usuwania wielu leków i związków toksycznych (ang.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Multidrug and Toxic Compound Extrusion , MATE) 1, transporterów białka oporności wielolekowej (ang. Multidrug Resistance Protein , MRP) 2 lub MRP4. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani urydynodifosforanu glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce ledipaswiru, sofosbuwiru lub GS-331007 ze względu na rasę. Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru lub GS-331007 ze względu na płeć. AUC i C max dla ledipaswiru były odpowiednio o 77% i 58% większe u kobiet niż u mężczyzn; jednak związek między płcią a narażeniem na ledipaswir nie był uznany za istotny klinicznie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 80 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na ledipaswir, sofosbuwir lub GS-331007. Badania kliniczne ledipaswiru/sofosbuwiru obejmowały 235 pacjentów (8,6% całkowitej liczby pacjentów) w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 21 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (RI) na ekspozycję na składniki produktu Harvoni w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 21: Wpływ różnych stopnii zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir, GS-331007 oraz ledipaswir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV Uczestnicy zakażeniHCV
Łagodne RI (eGFR ≥ 50oraz<80 ml/ min/ 1,73 m2) Umiarkowa ne RI (eGFR ≥30oraz<50 ml/ min/1,73 m2) Ciężkie RI (eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRD wymagającydializy Ciężkie RI (eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRDwymagają cy dializy
Dawka podana 1 godz.przed dializą Dawkapodana1 godz. po dializie
Sofosbuwir 1,6-krotnie↑ 2,1-krotnie↑ 2,7-krotnie↑ 1,3-krotnie↑ 1,6-krotnie↑ ~2- krotnie↑ 1,9-krotnie↑
GS-331007 1,6-krotnie↑ 1,9-krotnie↑ 5,5-krotnie↑ ≥10-krotnie↑ ≥20-krotnie↑ ~6-krotnie↑ 23-krotnie↑
Ledipaswir - - ↔ - - - 1,6-krotnie↑

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
↔ wskazuje brak zmiany istotnej kliniczne w ekspozycji na ledipaswir . Farmakokinetykę ledipaswiru badano przy dawce pojedynczej 90 mg ledipaswiru u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta, mediana [zakres] CrCl 22 [17-29] ml/min). Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni (n = 18), farmakokinetyka ledipaswiru, sofosbuwiru oraz GS-331007 była zgodna z tą obserwowaną u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ujemnym wynikiem oznaczenia HCV. Farmakokinetykę ledipaswiru, sofosbuwiru oraz GS-331007 badano u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem (n = 94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III ledipaswiru/sofosbuwiru. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę ledipaswiru badano przy dawce pojedynczej 90 mg ledipaswiru u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie osoczowe na ledipaswir (AUC inf ) było podobne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i kontrolnych pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (włącznie z marskością zdekompensowaną) nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na ledipaswir. Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (włącznie z marskością zdekompensowaną) nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Masa ciała Masa ciała nie miała znaczącego wpływu na narażenie na sofosbuwir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Narażenie na ledipaswir zmniejsza się wraz ze zwiększaniem się masy ciała, ale zależność ta nie wydaje się istotna klinicznie. Dzieci i młodzież Narażenie na ledipaswir, sofosbuwir i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych było podobne do narażenia u dorosłych z badań II/III fazy po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru. 90% przedziały ufności [CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów wszystkich ważnych parametrów PK mieściły się w predeterminowanym zakresie podobieństwa wynoszącym mniej niż 2-krotność (50% do 200%) z wyjątkiem C tau dla ledipaswiru w grupie dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, które było o 84% większe (90%CI: 168% do 203%) i nie zostało to uznane za istotne klinicznie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie określono farmakokinetyki ledipaswiru, sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ledipaswir W badaniach na szczurach i psach nie zidentyfikowano docelowych narządów działania toksycznego ledipaswiru przy narażeniu AUC wynoszącym około 7-krotności narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Ledipaswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo , w tym testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów. Ledipaswir nie miał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 oraz w 2-letnim badaniu na szczurach przy narażeniu do 26-krotnie większym u myszy i 8-krotnie większym u szczurów niż narażenie u ludzi. Ledipaswir nie dawał działań niepożądanych wpływających na kojarzenie i płodność.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów średnia liczba ciałek żółtych i miejsc zagnieżdżenia była nieznacznie zmniejszona przy narażeniu matki wynoszącym 6-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Przy poziomie bez obserwowanego działania, narażenie AUC na ledipaswir wynosiło u samców i samic odpowiednio 7- i 3-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej ledipaswiru u szczurów i królików. W badaniu przed- i pourodzeniowym u szczurów, przy dawce toksycznej dla matki, rozwijające się potomstwo szczurów miało średnio zmniejszoną masę ciała i średnio zmniejszony przyrost masy ciała w przypadku narażenia in utero (poprzez dawkę przyjmowaną przez matkę) i podczas laktacji (poprzez mleko matki) przy narażeniu matki wynoszącym 4-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono wpływu na przeżycie, rozwój fizyczny i rozwój zachowania oraz zdolności rozrodcze u potomstwa przy narażeniu matki podobnym do narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. W przypadku podawania szczurom w okresie laktacji, ledipaswir wykrywano w osoczu szczurów karmionych piersią prawdopodobnie z powodu przenikania ledipaswiru do mleka. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzko dla środowiska wykazały, że ledipaswir jest bardzo trwały i wykazuje dużą zdolność do bioakumulacji (ang. very persistent and very bioaccumulative, vPvB ) w środowisku (patrz punkt 6.6). Sofosbuwir W badaniach toksykologicznych po podaniu dawki wielokrotnej szczurom i psom, duże dawki diastereomerycznej mieszaniny 1:1 powodowały działania niepożądane ze strony wątroby (psy) i serca (szczury) oraz reakcje żołądkowo-jelitowe (psy). Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak narażenie na główny metabolit GS-331007 po podaniu dawek powodujących działania niepożądane było 16-krotnie (szczury) i 71-krotnie (psy) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 5-krotnie (szczury) i 16-krotnie (psy) większym niż narażenie kliniczne. W 2-letnich badaniach nad rakotwórczością nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 17-krotnie (myszy) i 9-krotnie (szczury) większym niż narażenie kliniczne. Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Badania nad rakotwórczością u myszy i szczurów nie wskazują na potencjał rakotwórczy sofosbuwiru podawanego w dawkach do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Narażenie na GS-331007 w tych badaniach było do 17-krotnie (myszy) i 9-krotnie (szczury) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. Sofosbuwir nie miał wpływu na żywotność zarodków i płodów ani na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego w badaniach rozwoju szczurów i królików. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych z zachowaniem, reprodukcją ani rozwojem potomstwa u szczurów. W badaniach na królikach narażenie na sofosbuwir było 6-krotnie większe niż oczekiwane narażenie kliniczne. W badaniach na szczurach nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir, ale wartości graniczne narażenia w oparciu o główny metabolit u ludzi były około 5-krotnie większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. Pochodne sofosbuwiru były transportowane przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka karmiących szczurów.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulatu Kopowidon Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Zasadowy kopolimer metakrylanu butylu Talk Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Granulat powlekany produktu Harvoni 33,75 mg/150 mg i 45 mg/200 mg jest dostarczany w saszetkach z folii poliestrowej/aluminiowej/polietylenowej w pudełkach. Każde pudełko zawiera 28 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dane farmaceutyczne
Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3)
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 33,75 mg ledipaswiru i 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 220 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 45 mg ledipaswiru i 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 295 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Pomarańczowy granulat powlekany, w saszetce.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Harvoni jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak przedstawiono w tabeli 2) i może być przyjmowana z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów(w tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV) Leczenie i czas trwania
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6
Pacjenci bez marskości wątroby Harvoni przez 12 tygodni.- Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCVgenotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3).
Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni lubHarvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie.- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrzpunkt 4.4).
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentówz marskością wątroby) można rozważyć w przypadkupacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od statusu przeszczepienia Harvoni i rybawirynad przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie możnarozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 3
Pacjenci ze skompensowaną marskościąwątroby i (lub) u których nie powiodło się uprzednie leczenie Harvoni i rybawirynab przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4i 5.1).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
a Zalecany schemat dawkowania produktu Harvoni w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, patrz tabela 2. a Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem. c Dzieci i młodzież: zalecany schemat dawkowania rybawiryny przedstawiono poniżej w tabeli 4. d Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów dorosłych ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 3. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Harvoni* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie granulatu doustnego, w saszetce Ledipaswir/sofosbuwir – dawka dobowa
≥35 dwie saszetki granulatu45 mg/200 mg raz na dobę 90 mg/400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna saszetka granulatu45 mg/200 mg raz na dobę 45 mg/200 mg/dobę
<17 jedna saszetka granulatu33,75 mg/150 mg raz na dobę 33,75 mg/150 mg/dobę

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
* Produkt Harvoni jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 45 mg/200 mg i 90 mg/400 mg (patrz punkt 5.1). Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni tabletki powlekane. Tabela 3: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie

Pacjent Dawka rybawiryny*
Marskość wątroby stopnia B wgskali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem 1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniu Dawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobęu pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentówo masie ciała ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymiw oparciu o stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
* Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu. Jeśli rybawiryna jest stosowana u dorosłych równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujący schemat dawkowania rybawiryny, w którym dawka rybawiryny jest podawana w dwóch dobowych dawkach podzielonych, z pożywieniem: Tabela 4: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni dzieciom i młodzieży w wieku 3 lat i starszych.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dawka rybawiryny*
<47 15 mg/kg mc./dobę
47-49 600 mg/dobę
50-65 800 mg/dobę
66-74 1000 mg/dobę
≥75 1200 mg/dobę
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od masy ciała i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch podzielonych dawkach. Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg na dobę Jeśli produkt Harvoni jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. W tabeli 5 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 5: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentówbez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowegookresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli dodatkową dawkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. Estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym dializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt Harvoni można przyjmować z pożywieniem lub bez. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Harvoni, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Harvoni można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Harvoni w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez wody lub pożywienia, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężeń ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Harvoni (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Harvoni nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir. Swoista dla genotypu aktywność Informacje na temat zalecanych schematów leczenia dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2. Informacje na temat swoistej dla genotypu aktywności wirusologicznej i klinicznej, patrz punkt 5.1. Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 3 są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie badano względnej skuteczności 12-tygodniowego schematu leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym schematem leczenia sofosbuwirem z rybawiryną. Zaleca się konserwatywne 24-tygodniowe leczenie wszystkich uprzednio leczonych pacjentów z genotypem 3 oraz uprzednio nieleczonych pacjentów z genotypem 3 z marskością wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów zakażonych genotypem 3 stosowanie produktu Harvoni (zawsze w skojarzeniu z rybawiryną) należy rozważać jedynie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka progresji klinicznej choroby oraz u których nie można zastosować alternatywnych sposobów leczenia. Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 2 i 6 są ograniczone (patrz punkt 5.1). Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Harvoni wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Harvoni. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B) W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki działające bezpośrednio na HCV U pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem, w większości przypadków obserwuje się selekcję mutacji opornych na inhibitor NS5A, które znacznie zmniejszają wrażliwość na ledipaswir (patrz punkt 5.1). Ograniczone dane wskazują, że mutacje NS5A nie nawracały podczas długoterminowej obserwacji. Obecnie nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność ponownego leczenia pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z późniejszym zastosowaniem schematu zawierającego inhibitor NS5A.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Obecnie również nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność inhibitorów proteazy NS3/4A u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie zawierające inhibitor proteazy NS3/4A. W związku z tym tego typu pacjenci powinni zatem polegać na produktach leczniczych z innej klasy, które umożliwią wyeliminowanie infekcji HCV. Należy zatem rozważyć wydłużenie leczenia pacjentów, dla których dalsze opcje leczenia są niepewne. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny (ang. Creatinine Clearence, CrCl) <50 ml/min (patrz punkt 5.2). Dorośli ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby Nie badano skuteczności ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i genotypu 6 ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujących na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Harvoni należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Harvoni zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran tenofowiru dizoproksylu i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Harvoni z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Harvoni równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu tenofowiru dizoproksylu, emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG CoA Równoczesne podawanie produktu Harvoni z inhibitorami reduktazy HMG CoA (statyny) może znacząco zwiększyć stężenie statyny, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji. Substancje pomocnicze Produkt Harvoni zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Zawiera również laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Harvoni zawiera ledipaswir i sofosbuwir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić z produktem Harvoni. Potencjalny wpływ produktu Harvoni na inne produkty lecznicze Ledipaswir jest inhibitorem in vitro transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP) i może zwiększać wchłanianie jelitowe równocześnie podawanych substratów takich transporterów. Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Harvoni Ledipaswir i sofosbuwir są substratami transportera leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego ledipaswiru/sofosbuwiru i tym samym ich stosowanie razem z produktem Harvoni jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje
Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu; produkt Harvoni można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu leczniczego z ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem enzymów CYP450 lub UGT1A1. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Harvoni, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje
Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi Tabela 6 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów [ang. Geometric Least-Squares Mean , GLSM] był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru lub ledipaswiru i sofosbuwiru jako pojedynczych substancji lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje
Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 6: Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU W ŻOŁĄDKU
Rozpuszczalność ledipaswiru zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty leczniczezwiększające pH w żołądku będą zmniejszać stężenie ledipaswiru.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
np. wodorotlenek glinu lub magnezu; węglan wapnia Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007 Zaleca się, aby między podaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Harvoni upłynęły 4 godziny.
(Wzrost pH w żołądku)
Antagoniści receptora H2
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c, d Ledipaswir↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)Sofosbuwir↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemiennie z produktem Harvoni w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnych z famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Famotydyna podawana równocześnie z produktem Harvonid GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)
Cymetydynae Nizatydynae Ranitydynae (Wzrost pH w żołądku)
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c, d Ledipaswir↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)Sofosbuwir↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)
Famotydyna podawana12 godzin przed produktemHarvonid GS-331007↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)
(Wzrost pH w żołądku)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c Ledipaswir↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)Sofosbuwir↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) Dawki inhibitora pompy protonowej porównywalne do omeprazolu 20 mg można podawać równocześnie z produktem Harvoni. Inhibitorów pompy protonowej nie należy przyjmować przed produktem Harvoni.
Omeprazol podawany równocześnie z produktem Harvoni GS-331007↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)
Lanzoprazole Rabeprazole PantoprazoleEsomeprazole (Wzrost pH w żołądku)
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Wpływ na stężenia amiodaronu, sofosbuwirui ledipaswiru jest nieznany. Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadkupodawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Harvoni (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Digoksyna↔ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007 Równoczesne podawanie produktu Harvoniz digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i przeprowadzać monitorowanie stężenia terapeutycznego digoksyny w przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni.
(Inhibicja P-gp)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Dabigatran↔ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007 Zaleca się monitorowanie kliniczne, zwracając uwagę na oznaki krwawienia i niedokrwistości,w przypadku równoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z produktem Harvoni. Przeprowadzanie badań koagulacji krwi pomaga zidentyfikować pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawieniaw wyniku zwiększonego narażenia na eteksylan dabigatranu.
(Inhibicja P-gp)
Antagoniści witaminy K Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcieleczenia produktem Harvoni.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007 Stosowanie produktu Harvoni z fenobarbitalemi fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
(Indukcja P-gp)
Karbamazepina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir Stosowanie produktu Harvoni z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)Cmin (n.d.)
GS-331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)Cmin (n.d.)
(Indukcja P-gp)
Okskarbazepina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007 Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z okskarbazepiną zmniejszy stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
(Indukcja P-gp)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/ ledipaswir (dawka pojedyncza 90 mg)d Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:Ryfampicyna↔ Cmax↔ AUC↔ Cmin Stosowanie produktu Harvoni z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Ledipaswir↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)
(Indukcja P-gp)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (dawka pojedyncza400 mg)d Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:Ryfampicyna↔ Cmax↔ AUC↔ Cmin
Obserwowane:Sofosbuwir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)
GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)
(Indukcja P-gp)
Ryfabutyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir Stosowanie produktu Harvoni z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)Cmin (n.d.)
GS-331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)Cmin (n.d.)
(Indukcja P-gp)
Ryfapentyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007 Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z ryfapentyną zmniejszy stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
(Indukcja P-gp)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmi a, bn Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam (pojedyncza dawka 2,5 mg)/ ledipaswir (pojedyncza dawka 90 mg) Obserwowane:Midazolam↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04)(Inhibicja CYP3A) Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Harvoni ani midazolamu.
Ledipaswir (90 mg razna dobę) Midazolam↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04)↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95)(Indukcja CYP3A)
Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ GS-331007
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenz/ emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg razna dobę)c, d Efawirenz↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)Emtrycytabina↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub efawirenzu/ emtrycytabiny/ fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Tenofowir↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)
Ledipaswir↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)
Sofosbuwir↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)
GS-331007↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Emtrycytabina/ rylpiwiryna/ fumaran tenofowiru dizoproksylu(200 mg/ 25 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d Emtrycytabina↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)Rylpiwiryna↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)Tenofowir↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)Ledipaswir↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)Sofosbuwir↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)GS-331007↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub emtrycytabiny/ rylpiwiryny/ fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Abakawir/ lamiwudyna (600 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d Abakawir↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)Lamiwudyna↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)Ledipaswir↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)Sofosbuwir↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)GS-331007↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub abakawiru/ lamiwudyny.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Atazanawir wzmocniony rytonawirem(300 mg/ 100 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d Atazanawir↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)Ledipaswir↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)Sofosbuwir↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)GS-331007↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub atazanawiru (wzmocnionego rytonawirem).Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniuz atazanawirem/rytonawirem, patrz poniżej.
Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300 mg/ 100 mg raz na dobę)i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 300 mg razna dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, dPodawane równocześnief Atazanawir↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)Rytonawir↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)Emtrycytabina↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)Tenofowir↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)Ledipaswir↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)Sofosbuwir↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)GS-331007↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) W przypadku podawania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniuz atazanawirem/rytonawirem, produkt Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).Stężenia atazanawiru są również zwiększone co prowadzi do ryzyka zwiększonego stężenia bilirubiny i (lub) żółtaczki. Ryzyko to jest jeszcze większe w przypadku stosowania rybawirynyw ramach schematu leczenia HCV.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Darunawir wzmocniony rytonawirem(800 mg/ 100 mg razna dobę)/ ledipaswir (90 mgraz na dobę)d Darunawir↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)Ledipaswir↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub darunawiru (wzmocnionego rytonawirem).Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, patrz poniżej.
Darunawir wzmocniony rytonawirem(800 mg/ 100 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę) Darunawir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuwir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Darunawir wzmocniony rytonawirem (800 mg/ 100 mg raz na dobę)i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 300 mg razna dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, dPodawane równocześnief Darunawir↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)Rytonawir↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)Emtrycytabina↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)Tenofowir↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)Ledipaswir↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)Sofosbuwir↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)GS-331007↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32) W przypadku podawaniaz darunawirem/rytonawirem w skojarzeniuz fumaranem tenofowiru dizoproksylu, produkt Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Lopinawir wzmocniony rytonawiremi emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Lopinawir↑ Rytonawir↔ Emtrycytabina↑ Tenofowir↑ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007 W przypadku podawaniaz lopinawirem/rytonawirem w skojarzeniuz fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się, że produkt Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynnośćnerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Typranawir wzmocniony rytonawirem Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z typrawirem (wzmocnionym rytonawirem) zmniejszy stężenie ledipaswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir(400 mg dwa razy na dobę)/ ledipaswir (90 mg razna dobę)d Raltegrawir↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)Ledipaswir↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktuHarvoni lub raltegrawiru.
Raltegrawir(400 mg dwa razy na dobę)/ sofosbuwir (400 mg razna dobę)d Raltegrawir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuwir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Elwitegrawir/ kobicystat/ emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg razna dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Emtrycytabina↑ TenofowirObserwowane:Elwitegrawir↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)Kobicystat↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)Ledipaswir↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)Sofosbuwir↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)GS-331007↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) W przypadku podawania z elwitegrawirem/ kobicystatem/ emtrycytabiną/ fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się, że produkt Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru.Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat).Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Dolutegrawir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Dolutegrawir↔ Ledipaswir↔ Sofosbuwir↔ GS-331007 Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Ledipaswir↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Harvoni z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CoA
Rozuwastatynag ↑ Rozuwastatyna(Inhibicja transporterów leku OATP i BCRP) Równoczesne podawanie produktu Harvoniz rozuwastatyną może znacząco zwiększyć stężenie rozuwastatyny (kilkukrotne zwiększenie AUC),co jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy.Równoczesne podawanie produktu Harvoniz rozuwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Prawastatynag ↑ Prawastatyna Równoczesne podawanie produktu Harvoniz prawastatyną może znacząco zwiększyć stężenie prawastatyny, co jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii. U tych pacjentów zaleca się kontrolę kliniczną i biochemiczną, jak również może być konieczne dostosowanie dawki(patrz punkt 4.4).
Inne statyny Oczekiwane:↑ Statyny Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG CoA. Podczas równoczesnego stosowania z produktem Harvoni należy rozważyć zmniejszenie dawki statynoraz uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych statyn (patrz punkt 4.4).
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Ledipaswir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub metadonu.
Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30do 130 mg/dobę])/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d R-metadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S-metadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuwir↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)GS-331007↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporynag Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Ledipaswir↔ Cyklosporyna Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub cyklosporyny w momencie rozpoczęcia równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki cyklosporyny.
Cyklosporyna (600 mg dawkapojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)h Cyklosporyna↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Sofosbuwir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaa, bAUC, Cmax, Cmin Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Harvoni
Takrolimus Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↔ Ledipaswir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki takrolimusu.
Takrolimus(5 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)h Takrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Sofosbuwir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/ etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ ledipaswir (90 mg razna dobę)d Norelgestromin↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)Norgestrel↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)Etynyloestradiol↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) Nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.
Norgestymat/ etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir (400 mg razna dobę)d Norelgestromin↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)Etynyloestradiol↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Interakcje
a Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku stosowania badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników. c Podawane w postaci produktu Harvoni. d Brak interakcji farmakokinetycznej w zakresie 70-143%. e Są to leki z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. f Podawanie naprzemienne (z 12-godzinnym odstępem) atazanawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub darunawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu i produktu Harvoni wiązało się z podobnymi wynikami. g Badanie to przeprowadzono z zastosowaniem dwóch innych działających bezpośrednio leków przeciwwirusowych. h Równoważność biologiczna/granica równoważności 80-125%.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia przez okres zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ledipaswiru, sofosbuwiru lub produktu Harvoni u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów i królików nie obserwowano istotnego wpływu na rozwój płodu po podaniu ledipaswiru lub sofosbuwiru. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie wartości granicznych uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Harvoni w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ledipaswir lub sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie ledipaswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produktu Harvoni nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Harvoni na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu ledipaswiru lub sofosbuwiru na płodność.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z produktem Harvoni zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Harvoni (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną) nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zmęczenie występowało częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Harvoni była głównie oparta na danych zbiorczych z badań klinicznych fazy III, bez grupy kontrolnej, z udziałem 1952 pacjentów, którzy otrzymali produkt Harvoni przez 8, 12 lub 24 tygodnie w tym 872 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną. Odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił odpowiednio 0%, <1% i 1% w przypadku pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir przez 8, 12 i 24 tygodnie oraz odpowiednio <1%, 0% i 2% w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 8, 12 i 24 tygodnie. W badaniach klinicznych zmęczenie i ból głowy występowały częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Działania niepożądane
W przypadku badania ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną najczęstsze działania niepożądane leczenia skojarzonego ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną, bez zwiększenia częstości występowania lub nasilenia oczekiwanych działań niepożądanych leku. Tabelaryczny wykaz zdarzeń niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla produktu Harvoni (tabela 7). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) lub bardzo rzadko (<1/10000). Tabela 7: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Harvoni

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często ból głowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często wysypka
Nieznana obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia ogólne:
Bardzo często zmęczenie

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Dorośli ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby Profil bezpieczeństwa ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną, podawanych przez 12 lub 24 tygodnie, u dorosłych ze zdekompensowaną chorobą wątroby i (lub) po przeszczepieniu wątroby oceniany był w dwóch otwartych badaniach (SOLAR-1 i SOLAR-2). Nie wykryto żadnych nowych działań niepożądanych u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) po przeszczepieniu wątroby, którzy otrzymywali ledipaswir/sofosbuwir z rybawiryną. Mimo że działania niepożądane, w tym ciężkie działania niepożądane, występowały częściej w tym badaniu w porównaniu z badaniami nie obejmującymi pacjentów ze zdekompensowaną chorobą i (lub) pacjentów po przeszczepieniu wątroby, obserwowane działania niepożądane były oczekiwanymi następstwami klinicznymi zaawansowanej choroby wątroby i (lub) przeszczepienia lub były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną (patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się ze szczegółami tego badania).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do <10 g/dl i <8,5 g/dl podczas leczenia występowało odpowiednio u 39% i u 13% pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną. U 15% pacjentów przerwano podawanie rybawiryny. U 7% pacjentów po przeszczepieniu wątroby dokonano zmian w leczeniu immunosupresyjnym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ledipaswir/sofosbuwir podawano przez 12 tygodni 18 pacjentom z genotypem 1 CHC oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 0154). W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Bezpieczeństwo stosowania produktu Harvoni oceniano w trakcie 12-tygodniowego badania bez grupy kontrolnej z udziałem 95 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4063).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Działania niepożądane
W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ESRD. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych określono na podstawie danych pochodzących z otwartego badania klinicznego II fazy (Badanie 1116), w którym udział wzięło 226 pacjentów, którzy byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 lub 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie. Obserwowane działania niepożądane były zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych ledipaswiru/sofosbuwiru u dorosłych (patrz tabela 7).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt Harvoni stosowano z amiodaronem i (lub) innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami ledipaswiru i sofosbuwiru były odpowiednio 120 mg dwa razy na dobę przez 10 dni i dawka pojedyncza 1200 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takich dawkach, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupach otrzymujących placebo. Działania większych dawek są nieznane. Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Harvoni. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Harvoni polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia ledipaswiru, ponieważ ledipaswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Przedawkowanie
Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP51 Mechanizm działania Ledipaswir jest inhibitorem HCV działającym na białko HCV NS5A, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV. Biochemiczne potwierdzenie zahamowania NS5A przez ledipaswir nie jest aktualnie możliwe, ponieważ NS5A nie ma funkcji enzymatycznej. Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że ledipaswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania. Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA, ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 ledipaswiru i sofosbuwiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5A i NS5B z izolatów klinicznych przedstawiono w tabeli 8. Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV, ale zmniejszała aktywność ledipaswiru przeciw HCV 12-krotnie wobec replikonów HCV genotypu 1a. Tabela 8: Aktywność ledipaswiru i sofosbuwiru przeciw replikonom chimerycznym

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotypy replikonów Aktywność ledipaswiru (EC50, nM) Aktywność sofosbuwiru (EC50, nM)
Replikony stabilne Replikony przejściowe NS5A Mediana (zakres)a Replikony stabilne Replikony przejściowe NS5B Mediana (zakres)a
Genotyp 1a 0,031 0,018 (0,009-0,085) 40 62 (29-128)
Genotyp 1b 0,004 0,006 (0,004-0,007) 110 102 (45-170)
Genotyp 2a 21-249 - 50 29 (14-81)
Genotyp 2b 16-530b - 15b -
Genotyp 3a 168 - 50 81 (24-181)
Genotyp 4a 0,39 - 40 -
Genotyp 4d 0,60 - - -
Genotyp 5a 0,15b - 15b -
Genotyp 6a 1,1b - 14b -
Genotyp 6e 264b - - -

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Replikony przejściowe z NS5A lub NS5B izolatów pacjenta. b Do badania ledipaswiru zastosowano replikony chimeryczne z genami NS5A genotypów 2b, 5a, 6a i 6e, natomiast do badania sofosbuwiru użyto replikonów chimerycznych z genami NS5B genotypów 2b, 5a lub 6a. Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na ledipaswir były wybrane z hodowli komórkowej dla genotypu 1a i 1b. Zmniejszona wrażliwość na ledipaswir była powiązana z głównym podstawieniem Y93H w NS5A w genotypie 1a i 1b. Dodatkowo podstawienie Q30E rozwinęło się w replikonach genotypu 1a. Mutageneza ukierunkowana RAV NS5A wykazała, że podstawienia, które warunkowały >100- i ≤1000-krotność zmiany wrażliwości na ledipaswir, to Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T w genotypie 1a oraz P58D i Y93S w genotypie 1b; natomiast podstawienia warunkujące >1000-krotność zmiany to M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S w genotypie 1a oraz A92K i Y93H w genotypie 1b.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W badaniach klinicznych – Dorośli – Genotyp 1 W zbiorczej analizie pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 pacjentów (29 z genotypem 1a i 8 z genotypem 1b) zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dla NS5A i NS5B po punkcie początkowym z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) były dostępne odpowiednio dla 37/37 i 36/37 pacjentów. Warianty NS5A związane z opornością (ang. Resistance-Associated Variants , RAV) obserwowano w izolatach po punkcie początkowym u 29/37 pacjentów (22/29 genotyp 1a i 7/8 genotyp 1b) nieuzyskujących trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. Sustained Virologic Response , SVR). Spośród 29 pacjentów z genotypem 1a, którzy zakwalifikowali się do badania oporności, 22/29 (76%) pacjentów miało jeden lub kilka RAV NS5A w pozycjach K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u pozostałych 7/29 pacjentów nie wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia. Najczęstszymi wariantami były Q30R, Y93H i L31M. Spośród 8 pacjentów z genotypem 1b, którzy zakwalifikowali się do badania oporności, 7/8 (88%) pacjentów miało jeden lub kilka RAV NS5A w pozycjach L31 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u 1/8 pacjentów nie wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszym wariantem było Y93H. Spośród 8 pacjentów, u których nie występowały RAV NS5A w momencie niepowodzenia, 7 pacjentów otrzymywało leczenie przez 8 tygodni (n = 3 ledipaswirem/sofosbuwirem; n = 4 ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną), a 1 pacjent otrzymywał ledipaswir/sofosbuwir przez 12 tygodni. W analizach fenotypowych izolaty po punkcie początkowym od pacjentów, u których znajdowały się RAV NS5A w momencie niepowodzenia, wykazały 20- do co najmniej 243-krotnie (największa przetestowana dawka) zmniejszoną wrażliwość na ledipaswir. Mutageneza ukierunkowana podstawienia Y93H w genotypie 1a i 1b, jak również podstawienia Q30R i L31M w genotypie 1a warunkowała wysokie poziomy zmniejszonej wrażliwości na ledipaswir (krotność zmiany EC 50 w zakresie od 544- do 1677-krotnie). Wśród pacjentów po przeszczepieniu ze skompensowaną chorobą wątroby lub pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby przed lub po przeszczepieniu (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nawrót choroby był związany z wykryciem jednej lub więcej z następujących mutacji RAV NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C u 12/14 pacjentów z genotypem 1a oraz L31M, Y93H/N u 6/6 pacjentów z genotypem 1b.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie nawrotu choroby podstawienie E237G w NS5B wykryto u 3 pacjentów (1 z genotypem 1b i 2 z genotypem 1a) w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2) oraz u 3 pacjentów z zakażeniem genotypem 1a w badaniach SOLAR-1 i SOLAR-2. Przy podstawieniu E237G wykazano 1,3-krotne zmniejszenie wrażliwości na sofosbuwir w teście replikacji genotypu 1a. Kliniczne znaczenie tego podstawienia jest aktualnie nieznane. W żadnym izolacie z niepowodzenia wirusologicznego z badań III fazy nie wykryto związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B. Jednak podstawienie NS5B S282T w połączeniu z podstawieniami L31M, Y93H i Q30L w NS5A wykryto u jednego pacjenta w momencie niepowodzenia po 8 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z badania II fazy (LONESTAR). Pacjent ten był następnie ponownie leczony ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie i uzyskał SVR po ponownym leczeniu.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SIRIUS (patrz niżej „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”) u 5 pacjentów z zakażeniem genotypu 1 nastąpił nawrót choroby po leczeniu ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny. U 5/5 pacjentów podczas nawrotu choroby stwierdzono RAV NS5A (dla genotypu 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; dla genotypu 1b: Y93H [n = 3]). W badaniach klinicznych – Dorośli – Genotyp 2, 3, 4, 5 i 6 RAV NS5A: W badaniu klinicznym żaden z pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 nie miał nawrotu choroby i w związku z tym brak jest danych dotyczących RAV NS5A w momencie niepowodzenia. U pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 z niepowodzeniem wirusologicznym zwykle nie wykrywano rozwoju RAV NS5A (w tym wzbogacenia RAV obecnych na początku) w momencie niepowodzenia (n = 17). W przypadku zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6 poddano ocenie tylko niewielką liczbę pacjentów (łącznie 5 pacjentów z niepowodzeniem).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawienie Y93C w NS5A wystąpiło w HCV u 1 pacjenta (genotyp 4), natomiast RAV NS5A obecne na początku obserwowano w momencie niepowodzenia u wszystkich pacjentów. W badaniu SOLAR-2, w momencie nawrotu choroby u jednego pacjenta z genotypem 4d doszło do podstawienia E237G w NS5B. Kliniczne znaczenie tego podstawienia jest aktualnie nieznane. RAV NS5B: Podstawienie S282T w NS5B wystąpiło u 1 z 17 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 z niepowodzeniem oraz odpowiednio u 1 z 3, 1 z 1 i 1 z 1 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4, 5 i 6 z niepowodzeniem. Wpływ początkowych wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia Dorośli – Genotyp 1 Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku między istniejącymi początkowymi RAV NS5A i wynikiem leczenia. W zbiorczej analizie badań III fazy 16% pacjentów miało początkowe RAV NS5A, zidentyfikowane metodą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego sekwencjonowania, niezależnie od podtypu.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowe RAV NS5A występowało dużo częściej u pacjentów, którzy mieli nawrót choroby w trakcie badań III fazy (patrz „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem (bez rybawiryny) wśród uprzednio leczonych pacjentów (grupa 1 badania ION-2) 4/4 pacjentów z początkowymi RAV NS5A warunkującymi ≤100-krotną zmianę wrażliwości na ledipaswir osiągnęło SVR. W tej samej grupie leczenia, wśród pacjentów z początkowym RAV NS5A warunkującym >100-krotną zmianę, nawrót choroby wystąpił u 4/13 (31%) pacjentów w porównaniu z 3/95 (3%) pacjentów bez początkowych RAV lub z RAV warunkującymi ≤100-krotną zmianę. Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną wśród uprzednio leczonych pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby (SIRIUS, n = 77), u 8/8 pacjentów z początkowymi RAV NS5A warunkującymi >100-krotnie zmniejszoną wrażliwość na ledipaswir osiągnęło SVR12.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów po przeszczepieniu ze skompensowaną chorobą wątroby (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nie doszło do żadnego przypadku nawrotu choroby u pacjentów z początkowymi mutacjami RAV NS5A (n = 23) po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną. Wśród pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby (przed lub po przeszczepieniu) u 4/16 (25%) pacjentów z mutacjami RAV NS5A warunkującymi >100-krotny wzrost oporności doszło do nawrotu choroby po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu do 7/120 (6%) pacjentów bez początkowych RAV NS5A lub z RAV warunkującymi ≤100-krotną zmianę. Grupa RAV NS5A, która warunkowała >100-krotne przesunięcie i była obserwowana u pacjentów, stanowiła następujące podstawienia w genotypie 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) lub w genotypie 1b (Y93H).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek tego typu początkowych RAV NS5A obserwowany dla głębokiego sekwencjonowania wahał się od bardzo małego (wartość graniczna testu = 1%) do dużego (większa część populacji plazmy). Związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T nie wykryto w sekwencji początkowej NS5B u żadnego z pacjentów w badaniach III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego sekwencjonowania. SVR uzyskano u wszystkich 24 pacjentów (n = 20 z L159F+C316N; n = 1 z L159F; n = 3 z N142T), którzy mieli początkowe warianty związane z opornością na inhibitory nukleozydów NS5B. Dorośli – Genotyp 2, 3, 4, 5 i 6 Ze względu na ograniczoną liczebność badanej populacji nie oceniono w pełni wpływu początkowych RAV NS5A na wynik leczenia u pacjentów z pWZW C genotypu 2, 3, 4, 5 lub 6. Nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach w zależności od występowania lub niewystępowania początkowych RAV NS5A.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5A i (lub) NS5B przed leczeniem nie miała wpływu na wynik leczenia, gdyż wszyscy pacjenci z RAV przed leczeniem osiągnęli SVR12 i SVR24. U jednego 8-letniego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a, który nie osiągnął SVR12, nie występowały RAV nukleozydowego inhibitora NS5A lub NS5B na wizycie początkowej i pojawił się RAV NS5A Y93H przy nawrocie. Oporność krzyżowa Ledipaswir był całkowicie aktywny wobec związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B, podczas gdy wszystkie związane z opornością na ledipaswir podstawienia w NS5A były całkowicie wrażliwe na sofosbuwir. Sofosbuwir i ledipaswir były całkowicie aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B i inhibitory proteazy NS3. Podstawienia NS5A wiążące się z opornością na ledipaswir mogą zmniejszać aktywność przeciwwirusową innych inhibitorów NS5A.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność ledipaswiru [LDV]/sofosbuwiru [SOF] oceniano w trzech otwartych badaniach III fazy z danymi dostępnymi dla łącznie 1950 pacjentów z pWZW C genotypu 1. Trzy badania III fazy obejmowały jedno badanie przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby (ION-3); jedno badanie z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i bez marskości wątroby (ION-1) i jedno badanie z udziałem pacjentów z marskością wątroby i bez marskości wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem opartym na interferonie, w tym schematami zawierającymi inhibitor proteazy HCV, (ION-2). Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby. Wszystkie trzy badania III fazy oceniały skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny. Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miana RNA HCV w surowicy były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Dolna granica oznaczalności (ang. Lower Limit Of Quantification , LLOQ) testu wynosiła 25 j.m./ml. SVR była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po przerwaniu leczenia. Dorośli uprzednio nieleczeni bez marskości wątroby – badanie ION-3 (badanie 0108) – Genotyp 1 ION-3 było badaniem oceniającym 8-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny i 12-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem uprzednio nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby z pWZW C genotypu 1. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup terapeutycznych i stratyfikowani według genotypu HCV (1a wobec 1b). Tabela 9: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-3

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjenta LDV/SOF8 tygodni(n = 215) LDV/SOF+RBV8 tygodni(n = 216) LDV/SOF12 tygodni(n = 216) SUMA(n = 647)
Wiek (w latach): mediana (zakres) 53 (22-75) 51 (21-71) 53 (20-71) 52 (20-75)
Płeć męska 60% (130) 54% (117) 59% (128) 58% (375)
Rasa: Czarna/ afro-amerykańska 21% (45) 17% (36) 19% (42) 19% (123)
Biała 76% (164) 81% (176) 77% (167) 78% (507)
Genotyp 1a 80% (171) 80% (172) 80% (172) 80% (515)a
Genotyp IL28CC 26% (56) 28% (60) 26% (56) 27% (172)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
F0-F1 33% (72) 38% (81) 33% (72) 35% (225)
F2 30% (65) 28% (61) 30% (65) 30% (191)
F3-F4 36% (77) 33% (71) 37% (79) 35% (227)
Niemożliwe do oceny <1% (1) 1% (3) 0% (0) <1% (4)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a U jednego pacjenta w grupie 8-tygodniowego leczenia LDV/SOF nie potwierdzono podtypu genotypu 1. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabela 10: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-3

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF8 tygodni(n = 215) LDV/SOF+RBV8 tygodni(n = 216) LDV/SOF12 tygodni(n = 216)
SVR 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologicznepodczas leczenia 0/215 0/216 0/216
Nawróta 5% (11/215) 4% (9/214) 1% (3/216)
Innyb <1% (2/215) 3% (6/216) 2% (5/216)
Genotyp
Genotyp 1a 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172)
Genotyp 1b 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). 8-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny nie było podrzędne względem 8-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną (różnica w leczeniu 0,9%; 95% przedział ufności: -3,9% do 5,7%) i 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem (różnica w leczeniu -2,3%; 97,5% przedział ufności: -7,2% do 3,6%). Wśród pacjentów z początkowym mianem RNA HCV <6 milionów j.m./ml, SVR wynosiło 97% (119/123) w przypadku 8-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i 96% (126/131) dla 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem. Tabela 11: Odsetki nawrotów w oparciu o charakterystykę początkową w badaniu ION-3, populacja niepowodzenia wirusologicznego*

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF8 tygodni(n = 213) LDV/SOF+RBV8 tygodni(n = 210) LDV/SOF12 tygodni(n = 211)
Płeć
Męska 8% (10/129) 7% (8/114) 2% (3/127)
Żeńska 1% (1/84) 1% (1/96) 0% (0/84)
Genotyp IL28
CC 4% (2/56) 0% (0/57) 0% (0/54)
Inne niż CC 6% (9/157) 6% (9/153) 2% (3/157)
Początkowe miano RNA HCVa
RNA HCV < 6 milionów j.m./ml 2% (2/121) 2% (3/136) 2% (2/128)
RNA HCV ≥ 6 milionów j.m./ml 10% (9/92) 8% (6/74) 1% (1/83)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Nie obejmuje pacjentów niedostępnych do dalszych obserwacji lub którzy wycofali zgodę na udział w badaniu. a Wartości RNA HCV oznaczono z użyciem testu Roche TaqMan; miano RNA HCV pacjenta może różnić się z wizyty na wizytę. Dorośli uprzednio nieleczeni z marskością wątroby lub bez marskości wątroby – badanie ION-1 (badanie 0102) – Genotyp 1 ION-1 było randomizowanym, otwartym badaniem oceniającym 12- i 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny u 865 uprzednio nieleczonych pacjentów z pWZW C genotypu 1, w tym pacjentów z marskością wątroby (przydzielanych losowo w stosunku 1:1:1:1). Randomizacja była stratyfikowana według występowania lub niewystępowania marskości wątroby i genotypu HCV (1a wobec 1b). Tabela 12: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-1

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjenta LDV/SOF12 tygodni(n = 214) LDV/SOF+ RBV12 tygodni(n = 217) LDV/SOF24 tygodnie(n = 217) LDV/SOF+ RBV24 tygodnie(n = 217) SUMA(n = 865)
Wiek (w latach): mediana (zakres) 52 (18-75) 52 (18-78) 53 (22-80) 53 (24-77) 52 (18-80)
Płeć męska 59% (127) 59% (128) 64% (139) 55% (119) 59% (513)
Rasa: Czarna/ afro-amerykańska 11% (24) 12% (26) 15% (32) 12% (26) 12% (108)
Biała 87% (187) 87% (188) 82% (177) 84% (183) 85% (735)
Genotyp 1aa 68% (145) 68% (148) 67% (146) 66% (143) 67% (582)
Genotyp IL28CC 26% (55) 35% (76) 24% (52) 34% (73) 30% (256)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
F0-F1 27% (57) 26% (56) 29% (62) 30% (66) 28% (241)
F2 26% (56) 25% (55) 22% (47) 28% (60) 25% (218)
F3-F4 47% (100) 48% (104) 49% (107) 42% (91) 46% (402)
Niemożliwe do oceny <1% (1) 1% (2) <1% (1) 0% (0) <1% (4)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a U dwóch pacjentów w grupie 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF, u jednego pacjenta w grupie 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV, u dwóch pacjentów w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF oraz u dwóch pacjentów w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV nie potwierdzono podtypu genotypu 1. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-1

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF12 tygodni(n = 214) LDV/SOF + RBV12 tygodni(n = 217) LDV/SOF24 tygodnie(n = 217) LDV/SOF + RBV24 tygodnie(n = 217)
SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczasleczenia 0/213a 0/217 <1% (1/217) 0/216
Nawrótb < 1% (1/212) 0/217 <1% (1/215) 0/216
Innyc < 1% (2/213) 3% (6/217) <1% (2/217) <1% (2/217)
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
Genotyp
Genotyp 1a 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143)
Genotyp 1b 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72)
Marskość wątrobyd
Nie 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180)
Tak 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Jeden pacjent został wykluczony z grupy 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF oraz jeden pacjent został wykluczony z grupy 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV, ponieważ obaj pacjenci byli zakażeni pWZW C genotypu 4. b Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). d Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. Dorośli uprzednio leczeni z marskością wątroby lub bez marskości wątroby – badanie ION-2 (badanie 0109) – Genotyp 1 ION-2 było randomizowanym, otwartym badaniem oceniającym 12- i 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem i z rybawiryną lub bez rybawiryny (przydzielanie losowe w stosunku 1:1:1:1) u pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem opartym na interferonie, w tym schematami zawierającymi inhibitor proteazy HCV.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja była stratyfikowana według występowania lub niewystępowania marskości wątroby, genotypu HCV (1a wobec 1b) i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV (nawrót/przełom wobec braku reakcji). Tabela 14: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-2

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjenta LDV/SOF12 tygodni(n = 109) LDV/SOF+ RBV12 tygodni(n = 111) LDV/SOF24 tygodnie(n = 109) LDV/SOF + RBV24 tygodnie(n = 111) SUMA(n = 440)
Wiek (w latach): mediana(zakres) 56 (24-67) 57 (27-75) 56 (25-68) 55 (28-70) 56 (24-75)
Płeć męska 68% (74) 64% (71) 68% (74) 61% (68) 65% (287)
Rasa: Czarna/afro-amerykańska 22% (24) 14% (16) 16% (17) 18% (20) 18% (77)
Biała 77% (84) 85% (94) 83% (91) 80% (89) 81% (358)
Genotyp 1a 79% (86) 79% (88) 78% (85) 79% (88) 79% (347)
Uprzednie leczenie HCV
PEG-IFN + RBV 39% (43) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207)a
Inhibitor proteazy HCV+ PEG-IFN + RBV 61% (66) 58% (64) 46% (50) 46% (51) 53% (231)a
Genotyp IL28CC 9% (10) 10% (11) 14% (16) 16% (18) 13% (55)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
F0-F1 14% (15) 10% (11) 12% (13) 16% (18) 13% (57)
F2 28% (31) 26% (29) 28% (31) 30% (33) 28% (124)
F3-F4 58% (63) 64% (71) 58% (63) 54% (60) 58% (257)
Niemożliwe do oceny 0% (0) 0% (0) 2% (2) 0% (0) <1% (2)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a U jednego pacjenta w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF i jednego pacjenta w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF + RBV nie powiodło się wcześniejsze leczenie w schemacie opartym na niepegylowanym interferonie. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-2

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF12 tygodni(n = 109) LDV/SOF+RBV12 tygodni(n = 111) LDV/SOF24 tygodnie(n = 109) LDV/SOF+RBV24 tygodnie(n = 111)
SVR 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzeniewirusologiczne podczas leczenia 0/109 0/111 0/109 < 1% (1/111)
Nawróta 6% (7/108) 4% (4/111) 0/109 0/110
Innyb 0/109 0/111 < 1% (1/109) 0/111
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
Genotyp
Genotyp 1a 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88)
Genotyp 1b 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23)
Marskość wątroby
Nie 95% (83/87) 100% (88/88)c 99% (85/86)c 99% (88/89)
Takd 86% (19/22) 82% (18/22) 100% (22/22) 100% (22/22)
Uprzednie leczenie HCV
PEG-IFN + RBV 93% (40/43) 96% (45/47) 100% (58/58) 98% (58/59)
Inhibitor proteazy HCV+ PEG-IFN + RBV 94% (62/66) 97% (62/64) 98% (49/50) 100% (51/51)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). c Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. d Wynik w skali Metavir = 4 lub wynik Ishak ≥5 w oparciu o biopsję wątroby lub wynik badania FibroTest >0,75 i (APRI) >2. Tabela 16 przedstawia odsetki nawrotów w 12-tygodniowych schematach leczenia (z rybawiryną lub bez rybawiryny) dla wybranych podgrup (patrz również poprzedni punkt „Wpływ początkowych wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia”). Wśród pacjentów bez marskości wątroby nawroty następowały wyłącznie w przypadku występowania początkowego RAV NS5A i podczas leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z marskością wątroby nawroty następowały w przypadku obu schematów leczenia i niezależnie od występowania lub niewystępowania początkowego RAV NS5A. Tabela 16: Odsetki nawrotów dla wybranych podgrup w badaniu ION-2

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF12 tygodni(n = 109) LDV/SOF+RBV12 tygodni(n = 111) LDV/SOF24 tygodnie(n = 109) LDV/SOF+RBV24 tygodnie(n = 111)
Liczba pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie po jegozakończeniu 108 111 109 110
Marskość wątroby
Nie 5% (4/86)a 0% (0/88)b 0% (0/86)b 0% (0/88)
Tak 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) 0% (0/22)
Obecność początkowych podstawień NS5A związanych z opornościąc
Nie 3% (3/91)d 2% (2/94) 0% (0/96) 0% (0/95)f
Tak 24% (4/17)e 12% (2/17) 0% (0/13) 0% (0/14)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a U wszystkich 4 pacjentów bez marskości wątroby, u których wystąpił nawrót, występowały początkowe polimorfizmy NS5A związane z opornością. b Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. c Analiza (głębokiego sekwencjonowania) obejmowała początkowe polimorfizmy NS5A związane z opornością, które wiązały się z >2,5-krotną zmianą w EC 50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S dla zakażenia HCV genotypu 1a oraz L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S dla zakażenia HCV genotypu 1b). d 3 z tych 3 pacjentów miało marskość wątroby. e 0 z tych 4 pacjentów miało marskość wątroby. f Jeden pacjent osiągnął miano wirusa <LLOQ po zakończeniu leczenia i miał niepełne dane dotyczące początkowego NS5A oraz został wykluczony z analizy.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dorośli uprzednio leczeni z marskością wątroby – badanie SIRIUS – Genotyp 1 Badanie SIRIUS obejmowało pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby, u których najpierw nie powiodło się leczenie pegylowanym interferonem (PEG-IFN) i rybawiryną, a następnie nie powiodło się leczenie schematem składającym się z pegylowanego interferonu, rybawiryny i inhibitora proteazy NS3/4A. Marskość wątroby określono na podstawie biopsji, badań Fibroscan (>12,5 kPa) lub FibroTest >0,75 oraz wskaźnika stosunku AspAT do płytek krwi (ang. AST: platelet ratio index , APRI) wynoszącego >2. W badaniu (kontrolowanym placebo podwójnie zaślepione) oceniano 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem (z zastosowaniem placebo dla rybawiryny) wobec 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w tej ostatniej grupie leczenia otrzymywali placebo (dla ledipaswiru/sofosbuwiru i rybawiryny) w ciągu pierwszych 12 tygodni, a następnie zaślepione leczenie substancją czynną w ciągu kolejnych 12 tygodni. Pacjenci byli stratyfikowani według genotypu HCV (1a wobec 1b) i wcześniejszej odpowiedzi na leczenie (w zależności od tego, czy osiągnęli RNA HCV <LLOQ). Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w obu grupach terapeutycznych. Mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres: od 23 do 77); 74% pacjentów stanowili mężczyźni; 97% było rasy białej; 63% miało zakażenie HCV genotypu 1a; 94% miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT). Spośród 155 włączonych pacjentów, 1 pacjent przerwał leczenie, podczas otrzymywania placebo. Spośród pozostałych 154 pacjentów, łącznie 149 osiągnęło SVR12 w obu grup terapeutycznych: 96% (74/77) pacjentów w grupie otrzymującej ledipaswir/sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 97% (75/77) pacjentów w grupie otrzymującej ledipaswir/sofosbuwir przez 24 tygodnie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkich 5 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, miało nawrót choroby po odpowiedzi na zakończenie leczenia (patrz powyżej punkt „Oporność” – „W badaniach klinicznych”). Uprzednio leczeni dorośli, u których nie powiodło się leczenie sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN, potwierdzają dwa badania kliniczne. W badaniu 1118, 44 pacjentów z zakażeniem genotypu 1, w tym 12 pacjentów z marskością wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie sofosbuwirem, rybawiryną i PEG-IFN lub sofosbuwirem i rybawiryną, było leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni. SVR wynosiło 100% (44/44). W badaniu ION-4 włączono 13 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV-1 genotypu 1, w tym 1 pacjenta z marskością wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem sofosbuwir i rybawiryna.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem SVR wynosiło 100% (13/13). Dorośli z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV – badanie ION-4 ION-4 było otwartym badaniem klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny u uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych na HCV pacjentów z CHC genotypu 1 lub 4 oraz równoczesnym zakażeniem HIV-1. U uprzednio leczonych pacjentów nie powiodło się uprzednie leczenie PEG-IFN i rybawiryną z inhibitorem proteazy HCV lub bez inhibitora proteazy HCV, lub sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN. Pacjenci przyjmowali stabilne leczenie antyretrowirusowe przeciw HIV-1, które obejmowało emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu, podawane z efawirenzem, rylpiwiryną lub raltegrawirem.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku wynosiła 52 lata (zakres: od 26 do 72); 82% pacjentów stanowili mężczyźni; 61% było rasy białej; 34% było rasy czarnej; 75% miało zakażenie HCV genotypu 1a; 2% miało zakażenie genotypu 4; 76% miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT) a 20% miało skompensowaną marskość wątroby. 55% pacjentów było uprzednio leczonych. Tabela 17: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-4.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF12 tygodni(n = 335)
SVR 96% (321/335)a
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia <1% (2/335)
Nawrótb 3% (10/333)
Innyc <1% (2/335)
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
Pacjenci z marskością wątroby 94% (63/67)
Uprzednio leczeni pacjenci z marskością wątroby 98% (46/47)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Do badania włączono 8 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4, przy czym 8/8 osiągnęło SVR12. b Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Dorośli z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV – ERADICATE Badanie ERADICATE było otwartym badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem 50 pacjentów z pWZW C genotypu 1 z równoczesnym zakażeniem HIV. Żaden z pacjentów nie otrzymywał uprzednio leczenia HCV i żaden nie miał marskości wątroby; 26% (13/50) nie otrzymywało uprzednio leczenia antyretrowirusowego HIV, natomiast 74% (37/50) pacjentów otrzymywało równocześnie terapię antyretrowirusową HIV. W momencie analizy przejściowej 40 pacjentów osiągnęło 12 tydzień po leczeniu, a odsetek SVR12 wyniósł 98% (39/40).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub po przeszczepieniu wątroby – SOLAR-1 i SOLAR-2 SOLAR-1 i SOLAR-2 były to dwa otwarte badania kliniczne oceniające 12- i 24-tygodniowy schemat leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 i 4, u których dokonano przeszczepienia wątroby i (lub) u których występowała zdekompensowana choroba wątroby. Oba te badania zostały identycznie zaprojektowane. Pacjenci zostali włączeni do jednej z siedmiu grup w zależności od statusu przeszczepienia wątroby oraz ciężkości zaburzeń czynności wątroby (patrz tabela 18). Pacjenci z oceną >12 w skali CPT zostali wykluczeni z udziału w badaniu. W obrębie każdej grupy pacjenci zostali poddani randomizacji w stosunku 1:1 do grup leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną przez 12 lub 24 tygodnie. Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w obu grupach leczenia.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród 670 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres: od 21 do 81 lat); 77% pacjentów stanowili mężczyźni; 91% pacjentów było rasy białej; średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index , BMI) wynosiła 28 kg/m 2 (zakres: od 18 do 49 kg/m2); u 94% i 6% pacjentów występowało, odpowiednio, zakażenie HCV genotypu 1 i 4; 78% pacjentów zakażonych HCV było uprzednio nieskutecznie leczonych. Wśród pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu), u odpowiednio 64% i 36% odnotowano podczas oceny przesiewowej skalę CPT B i C; 24% miało początkowy wynik oceny w skali MELD (ang. Model for End Stage Liver Disease ) większy niż 15. Tabela 18: Odsetki odpowiedzi (SVR12) w badaniach SOLAR-1 i SOLAR-2 łącznie

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF+RBV12 tygodni (n = 307)a,b LDV/SOF+RBV24 tygodnie (n = 307)a,b
SVR SVR
Przed przeszczepieniem
CPT B 87% (45/52) 92% (46/50)
CPT C 88% (35/40) 83% (38/46)
Po przeszczepieniu
Skala Metavir F0-F3 95% (94/99) 99% (99/100)
CPT Ac 98% (55/56) 96% (51/53)
CPT Bc 89% (41/46) 96% (43/45)
CPT Cc 57% (4/7) 78% (7/9)
FCH 100% (7/7) 100% (4/4)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wykluczono 12 pacjentów, którzy przeszli zabieg przeszczepienia przed 12. tygodniem po zakończeniu leczenia z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny przed przeszczepieniem. b Dwóch pacjentów bez zdekompensowanej marskości wątroby, którzy nie przeszli także przeszczepienia wątroby wykluczono z powodu niespełniania kryteriów włączenia do którejkolwiek grupy leczenia. c CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = cholestatyczne włókniejące zapalenie wątroby. CPT A = 5-6 w skali CPT (skompensowana), CPT B = 7-9 w skali CPT (zdekompensowana), CPT C = 10-12 w skali CPT (zdekompensowana). Do badań SOLAR-1 i SOLAR-2 włączono czterdziestu pacjentów z pWZW C genotypu 4; SVR12 osiągnęło 92% (11/12) i 100% (10/10) pacjentów po przeszczepieniu bez zdekompensowanej marskości wątroby oraz 60% (6/10) i 75% (6/8) pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed i po przeszczepieniu) leczonych przez, odpowiednio, 12 lub 24 tygodnie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 7 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u 3 doszło do nawrotu choroby, a wszyscy mieli zdekompensowaną marskość wątroby i byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni. Przeanalizowano zmiany wyników ocen w skali MELD i CPT, licząc od wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia u wszystkich pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu), którzy osiągnęli SVR12 i których dane były dostępne (n = 123) w celu oceny wpływu SVR12 na czynność wątroby. Zmiana wyniku w skali MELD: Wśród pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną, odpowiednio u 57% (70/123) i 19% (23/123) pacjentów nastąpiła poprawa lub nie nastąpiła zmiana w wyniku w skali MELD, licząc od wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia; spośród 32 pacjentów z wynikiem oceny w skali MELD ≥15 na początku badania u 59% (19/32) uzyskano wynik w skali MELD <15 w 12.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu po zakończeniu leczenia. Obserwowana poprawa wyników w skali MELD była spowodowana głównie przez poprawę stężenia bilirubiny całkowitej. Zmiana wyniku i stopnia w skali CPT: Wśród pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną, odpowiednio u 60% (74/123) i 34% (42/123) nastąpiła poprawa lub nie odnotowano zmiany w wyniku oceny w skali CPT, wobec wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia; spośród 32 pacjentów z początkowym stopniem marskości C w skali CPT 53% (17/32) pacjentów miało stopień marskości B w skali CPT w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia; spośród 88 pacjentów ze skalą marskości B w skali CPT na początku badania 25% (22/88) pacjentów miało stopień marskości A w skali CPT w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia. Obserwowana poprawa wyników w skali CPT była spowodowana głównie przez poprawę stężenia bilirubiny całkowitej oraz albuminy.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w genotypie 2, 3, 4, 5 i 6 (patrz również punkt 4.4) W badaniach II fazy z małą liczbę pacjentów dokonano oceny ledipaswiru/sofosbuwiru w leczeniu zakażenia HCV niebędącego genotypem 1, jak przedstawiono poniżej. Do badań klinicznych włączono pacjentów z marskością lub bez marskości wątroby, uprzednio nieleczonych lub u których nie powiodło się uprzednie leczenie z zastosowaniem PEG-IFN + rybawiryny +/- inhibitora proteazy HCV. W leczeniu zakażenia genotypu 2, 4, 5 i 6 podawano ledipaswir/sofosbuwir bez rybawiryny przez 12 tygodni (tabela 19). W przypadku zakażenia genotypu 3 podawano ledipaswir/sofosbuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny również przez 12 tygodni (tabela 20). Tabela 19: Odsetki odpowiedzi (SVR12) w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2, 4, 5 i 6 ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GT n ULa SVR12 Nawrótb
Łącznie Marskość wątroby
Badanie 1468 (LEPTON) 2 26 19% (5/26) 96% (25/26) 100% (2/2) 0% (0/25)
Badanie 1119 4 44 50% (22/44) 93% (41/44) 100% (10/10) 7% (3/44)
Badanie 1119 5 41 49% (20/41) 93% (38/41) 89% (8/9) 5% (2/40)
Badanie 0122(ELECTRON-2) 6 25 0% (0/25) 96% (24/25) 100% (2/2) 4% (1/25)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a UL: liczba uprzednio leczonych pacjentów. b Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. Tabela 20: Odsetki odpowiedzi (SVR12) u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 (ELECTRON-2)

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

LDV/SOF+RBV12 tygodni LDV/SOF12 tygodni
SVR Nawróta SVR Nawróta
Uprzednio nieleczenipacjenci 100% (26/26) 0% (0/26) 64% (16/25) 33% (8/24)
Pacjenci bez marskości wątroby 100% (20/20) 0% (0/21) 71% (15/21) 25% (5/20)
Pacjenci z marskościąwątroby 100% (6/6) 0% (0/5) 25% (1/4) 75% (3/4)
Uprzednio leczeni pacjenci 82% (41/50) 16% (8/49) NB NB
Pacjenci bez marskościwątroby 89% (25/28) 7% (2/27) NB NB
Pacjenci z marskością wątroby 73% (16/22) 27% (6/22) NB NB

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NB: nie przeprowadzono badań. a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie 0154 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem u 18 niedializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy, zakażonych HCV z genotypem 1. Na początku leczenia dwóch pacjentów miało marskość wątroby, a średni eGFR wynosił 24,9 ml/min (zakres: 9,0-39,6). SVR12 została osiągnięta u 18/18 pacjentów. Badanie 4063 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby w trzech grupach, oceniającym 8-, 12- oraz 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem u 95 pacjentów z genotypem 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) lub 6 (2%) CHC i ESRD wymagającym dializy: 45 wcześniej nieleczonych pacjentów z genotypem 1 zakażonych HCV bez marskości wątroby otrzymywało ledipaswir/sofosbuwir przez 8 tygodni; 31 wcześniej leczonych pacjentów z genotypem 1 zakażonych HCV oraz wcześniej nieleczonych lub leczonych pacjentów z genotypem 2, 5 i 6, z zakażeniem, bez marskości wątroby otrzymywało ledipaswir/sofosbuwir przez 12 tygodni oraz 19 pacjentów z genotypem 1, 2 oraz 4 zakażonych HCV ze skompensowaną marskością wątroby otrzymywało ledipaswir/sofosbuwir przez 24 tygodnie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród wszystkich 95 pacjentów, na początku leczenia 20% pacjentów miało marskość wątroby, 22% było wcześniej leczonych, 21% przeszło przeszczep nerki, 92% było hemodializowanych oraz 8% było poddawanych dializie otrzewnowej; średni czas trwania dializowania wyniósł 11,5 roku (zakres: 0,2–43,0 lata). Ogólny odsetek SVR dla grup leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniósł odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) oraz 79% (15/19). Spośród 7 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u żadnego nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne ani nawrót. Dzieci i młodzież Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV w wieku 3 lat i starszych była poddana ocenie w otwartym badaniu klinicznym II fazy, w którym udział wzięło 226 pacjentów: 221 pacjentów z pWZW C genotypu 1, 2 pacjentów z pWZW C genotypu 3 i 3 pacjentów z pWZW C genotypu 4 (Badanie 1116) (patrz punkt 4.2, stosowanie u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat: Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru poddano ocenie u 100 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat zakażonych HCV genotypu 1. Uprzednio nieleczonych pacjentów łącznie było 80 (n = 80) a pacjentów uprzednio leczonych było 20 (n = 20). Wszyscy pacjenci byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni. Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w grupach pacjentów uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych. Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 63% pacjentów było płci żeńskiej, 91% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej, 2% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 13% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 61,3 kg (zakres: od 33,0 do 126,0 kg); 55% stanowili pacjenci z początkowym mianem HCV RNA równym lub większym niż 800000 j.m./ml, 81% było zakażonych HCV genotypu 1a, a 1 wcześniej nieleczony pacjent miał stwierdzoną marskość wątroby.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów (84%) zostało zakażonych poprzez transmisję wertykalną. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 98% (98% [78/80] w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz 100% [20/20] w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Łącznie 2 ze 100 pacjentów (2%), obu z grupy pacjentów uprzednio nieleczonych, nie uzyskało SVR12 (z powodu utraty możliwości kontroli). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego. Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat: Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru poddano ocenie u 92 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat zakażonych HCV genotypu 1, 3 lub 4. Uprzednio nieleczonych pacjentów łącznie było 72 (78%), a pacjentów uprzednio leczonych było 20 (22%). Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (87 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 i 2 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4) było leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni, 1 uprzednio leczony pacjent z zakażeniem HCV genotypu 1 i marskością wątroby był leczony ledipaswirem/sofosbuwirem przez 24 tygodnie, a 2 uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 było leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 59% pacjentów było płci męskiej, 79% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 5% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 10% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 32,8 kg (zakres: od 17,5 do 76,4 kg); 59% stanowili pacjenci z początkowym mianem HCV RNA równym lub większym niż 800000 j.m./ml, 84% było zakażonych HCV genotypu 1a; 2 pacjentów (1 wcześniej nieleczony, 1 uprzednio leczony) miało stwierdzoną marskość wątroby. Większość pacjentów (97%) zostało zakażonych poprzez transmisję wertykalną. Całkowity odsetek SVR wynosił 99% (odpowiednio 99% [88/89], 100% [1/1] i 100% [2/2] u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni, ledipaswirem/sofosbuwirem przez 24 tygodnie i ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeden uprzednio nieleczony pacjent z zakażeniem HCV genotypu 1 i marskością wątroby, który był leczony produktem Harvoni przez 12 tygodni, nie osiągnął SVR12 i doszło u niego do nawrotu. Pacjenci w wieku od 3 do <6 lat: Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru poddano ocenie u 34 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat zakażonych HCV genotypu 1 (n = 33) lub genotypu 4 (n = 1). Wszyscy pacjenci byli wcześniej nieleczeni i byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni. Mediana wieku wynosiła 5 lat (zakres: od 3 do 5 lat); 71% pacjentów było płci żeńskiej, 79% pacjentów było rasy białej, 3% rasy czarnej, 6% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 18% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 19,2 kg (zakres: od 10,7 do 33,6 kg); 56% stanowili pacjenci z początkowym mianem HCV RNA równym lub większym niż 800000 j.m./ml, 82% było zakażonych HCV genotypu 1a; żaden pacjent nie miał stwierdzonej marskości wątroby.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci (100%) zostali zakażeni poprzez transmisję wertykalną. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR wynosił 97% (97% [32/33] w grupie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 oraz 100% [1/1] w grupie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4). Jeden pacjent, który przedwcześnie zakończył przyjmowanie leku badanego po pięciu dniach leczenia z powodu nietypowego smaku leku, nie osiągnął SVR.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym ledipaswiru/sofosbuwiru pacjentom zakażonym HCV, mediana maksymalnego stężenia ledipaswiru w osoczu była obserwowana 4,0 godziny po podaniu dawki. Sofosbuwir był wchłaniany szybko i mediana maksymalnego stężenia w osoczu była obserwowana ~ 1 godzinę po podaniu dawki. Mediana maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu była obserwowana 4 godziny po podaniu dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV średnia geometryczna AUC 0-24 w stanie stacjonarnym dla ledipaswiru (n = 2113), sofosbuwiru (n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) wynosiła odpowiednio 7290, 1320 i 12000 ng•h/ml. C max w stanie stacjonarnym dla ledipaswiru, sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 323, 618 i 707 ng/ml. AUC 0-24 i C max dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z zakażeniem HCV.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu do osób zdrowych (n = 191), AUC 0-24 i C max dla ledipaswiru były odpowiednio o 24% mniejsze i 32% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. AUC dla ledipaswiru jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3 do 100 mg. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 mg do 400 mg. Wpływ pokarmu W porównaniu do przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej ledipaswiru/sofosbuwiru z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów lub o dużej zawartości tłuszczów zwiększało AUC 0 - inf dla sofosbuwiru około 2-krotnie, ale nie miało znacznego wpływu na C max sofosbuwiru. Narażenie na GS-331007 i ledipaswir nie było zmienione w obecności któregokolwiek z rodzajów posiłku. Produkt Harvoni można podawać bez względu na spożywanie posiłku. Dystrybucja Ledipaswir wiąże się w >99,8% z białkami osocza ludzkiego.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu pojedynczej dawki 90 mg ledipaswiru znakowanego [ 14 C] u osób zdrowych stosunek radioaktywności [ 14 C] we krwi do osocza mieścił się w zakresie od 0,51 do 0,66. Sofosbuwir wiąże się w około 61-65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego [ 14 C] u osób zdrowych stosunek radioaktywności [ 14 C] we krwi do osocza wynosił około 0,7. Metabolizm In vitro nie obserwowano wykrywalnego metabolizmu ledipaswiru przez ludzkie CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Obserwowano dowody na wolny metabolizm tlenowy na drodze nieznanego mechanizmu. Po podaniu pojedynczej dawki 90 mg ledipaswiru znakowanego [ 14 C] za ogólnoustrojowe narażenie odpowiada prawie wyłącznie lek macierzysty (>98%). Niezmieniony ledipaswir jest również głównym rodzajem występującym w kale.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Nie obserwuje się występowania aktywnego metabolitu. Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A lub karboksyloesterazę 1 i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1, a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro . W przypadku ledipaswiru/sofosbuwiru GS-331007 odpowiada za około 85% całkowitego narażenia ogólnoustrojowego na lek.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg ledipaswiru znakowanego [ 14 C] średni całkowity odzysk radioaktywności [ 14 C] w kale i moczu wynosił 87%, z czego większość dawki radioaktywnej odzyskano w kale (86%). Niezmieniony ledipaswir wydalany w kale stanowił średnio 70% podanej dawki, a metabolit tlenowy M19 stanowił 2,2% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego ledipaswiru z żółcią jest główną drogą eliminacji, a wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą eliminacji (około 1%). Mediana końcowych okresów półtrwania ledipaswiru u zdrowych ochotników po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru na czczo wynosiła 47 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego [ 14 C], średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru wynosiła odpowiednio 0,5 i 27 godzin. Ani ledipaswir, ani sofosbuwir nie są substratami dla transporterów wychwytu przez wątrobę, transportera kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporter , OCT) 1, polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. Organic Anion-Transporting Polypeptide , OATP) 1B1 ani dla OATP1B3. GS-331007 nie jest substratem dla transporterów nerkowych, w tym transportera kationów organicznych (OAT)1, OAT3 ani OCT2. Potencjalny wpływ ledipaswiru/sofosbuwiru in vitro na inne produkty lecznicze W stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych ledipaswir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych, w tym OATP 1B1 lub 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera usuwania wielu leków i związków toksycznych (ang.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Multidrug and Toxic Compound Extrusion , MATE) 1, transporterów białka oporności wielolekowej (ang. Multidrug Resistance Protein , MRP) 2 lub MRP4. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani urydynodifosforanu glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce ledipaswiru, sofosbuwiru lub GS-331007 ze względu na rasę. Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru lub GS-331007 ze względu na płeć. AUC i C max dla ledipaswiru były odpowiednio o 77% i 58% większe u kobiet niż u mężczyzn; jednak związek między płcią a narażeniem na ledipaswir nie był uznany za istotny klinicznie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 80 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na ledipaswir, sofosbuwir lub GS-331007. Badania kliniczne ledipaswiru/sofosbuwiru obejmowały 235 pacjentów (8,6% całkowitej liczby pacjentów) w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 21 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (RI) na ekspozycję na składniki produktu Harvoni w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 21: Wpływ różnych stopnii zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir, GS-331007 oraz ledipaswir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV Uczestnicy zakażeniHCV
Łagodne RI (eGFR ≥ 50oraz<80 ml/ min/ 1,73 m2) Umiarkowa ne RI (eGFR ≥30oraz<50 ml/ min/1,73 m2) Ciężkie RI (eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRD wymagającydializy Ciężkie RI (eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRDwymagają cy dializy
Dawka podana 1 godz.przed dializą Dawkapodana1 godz. po dializie
Sofosbuwir 1,6-krotnie↑ 2,1-krotnie↑ 2,7-krotnie↑ 1,3-krotnie↑ 1,6-krotnie↑ ~2- krotnie↑ 1,9-krotnie↑
GS-331007 1,6-krotnie↑ 1,9-krotnie↑ 5,5-krotnie↑ ≥10-krotnie↑ ≥20-krotnie↑ ~6-krotnie↑ 23-krotnie↑
Ledipaswir - - ↔ - - - 1,6-krotnie↑

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
↔ wskazuje brak zmiany istotnej kliniczne w ekspozycji na ledipaswir . Farmakokinetykę ledipaswiru badano przy dawce pojedynczej 90 mg ledipaswiru u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta, mediana [zakres] CrCl 22 [17-29] ml/min). Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni (n = 18), farmakokinetyka ledipaswiru, sofosbuwiru oraz GS-331007 była zgodna z tą obserwowaną u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ujemnym wynikiem oznaczenia HCV. Farmakokinetykę ledipaswiru, sofosbuwiru oraz GS-331007 badano u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem (n = 94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III ledipaswiru/sofosbuwiru. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę ledipaswiru badano przy dawce pojedynczej 90 mg ledipaswiru u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie osoczowe na ledipaswir (AUC inf ) było podobne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i kontrolnych pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (włącznie z marskością zdekompensowaną) nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na ledipaswir. Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (włącznie z marskością zdekompensowaną) nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Masa ciała Masa ciała nie miała znaczącego wpływu na narażenie na sofosbuwir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Narażenie na ledipaswir zmniejsza się wraz ze zwiększaniem się masy ciała, ale zależność ta nie wydaje się istotna klinicznie. Dzieci i młodzież Narażenie na ledipaswir, sofosbuwir i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych było podobne do narażenia u dorosłych z badań II/III fazy po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru. 90% przedziały ufności [CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów wszystkich ważnych parametrów PK mieściły się w predeterminowanym zakresie podobieństwa wynoszącym mniej niż 2-krotność (50% do 200%) z wyjątkiem C tau dla ledipaswiru w grupie dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, które było o 84% większe (90%CI: 168% do 203%) i nie zostało to uznane za istotne klinicznie.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie określono farmakokinetyki ledipaswiru, sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ledipaswir W badaniach na szczurach i psach nie zidentyfikowano docelowych narządów działania toksycznego ledipaswiru przy narażeniu AUC wynoszącym około 7-krotności narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Ledipaswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo , w tym testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów. Ledipaswir nie miał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 oraz w 2-letnim badaniu na szczurach przy narażeniu do 26-krotnie większym u myszy i 8-krotnie większym u szczurów niż narażenie u ludzi. Ledipaswir nie dawał działań niepożądanych wpływających na kojarzenie i płodność.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów średnia liczba ciałek żółtych i miejsc zagnieżdżenia była nieznacznie zmniejszona przy narażeniu matki wynoszącym 6-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Przy poziomie bez obserwowanego działania, narażenie AUC na ledipaswir wynosiło u samców i samic odpowiednio 7- i 3-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej ledipaswiru u szczurów i królików. W badaniu przed- i pourodzeniowym u szczurów, przy dawce toksycznej dla matki, rozwijające się potomstwo szczurów miało średnio zmniejszoną masę ciała i średnio zmniejszony przyrost masy ciała w przypadku narażenia in utero (poprzez dawkę przyjmowaną przez matkę) i podczas laktacji (poprzez mleko matki) przy narażeniu matki wynoszącym 4-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono wpływu na przeżycie, rozwój fizyczny i rozwój zachowania oraz zdolności rozrodcze u potomstwa przy narażeniu matki podobnym do narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. W przypadku podawania szczurom w okresie laktacji, ledipaswir wykrywano w osoczu szczurów karmionych piersią prawdopodobnie z powodu przenikania ledipaswiru do mleka. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzko dla środowiska wykazały, że ledipaswir jest bardzo trwały i wykazuje dużą zdolność do bioakumulacji (ang. very persistent and very bioaccumulative, vPvB ) w środowisku (patrz punkt 6.6). Sofosbuwir W badaniach toksykologicznych po podaniu dawki wielokrotnej szczurom i psom, duże dawki diastereomerycznej mieszaniny 1:1 powodowały działania niepożądane ze strony wątroby (psy) i serca (szczury) oraz reakcje żołądkowo-jelitowe (psy). Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak narażenie na główny metabolit GS-331007 po podaniu dawek powodujących działania niepożądane było 16-krotnie (szczury) i 71-krotnie (psy) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 5-krotnie (szczury) i 16-krotnie (psy) większym niż narażenie kliniczne. W 2-letnich badaniach nad rakotwórczością nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 17-krotnie (myszy) i 9-krotnie (szczury) większym niż narażenie kliniczne. Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Badania nad rakotwórczością u myszy i szczurów nie wskazują na potencjał rakotwórczy sofosbuwiru podawanego w dawkach do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Narażenie na GS-331007 w tych badaniach było do 17-krotnie (myszy) i 9-krotnie (szczury) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. Sofosbuwir nie miał wpływu na żywotność zarodków i płodów ani na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego w badaniach rozwoju szczurów i królików. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych z zachowaniem, reprodukcją ani rozwojem potomstwa u szczurów. W badaniach na królikach narażenie na sofosbuwir było 6-krotnie większe niż oczekiwane narażenie kliniczne. W badaniach na szczurach nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir, ale wartości graniczne narażenia w oparciu o główny metabolit u ludzi były około 5-krotnie większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. Pochodne sofosbuwiru były transportowane przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka karmiących szczurów.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulatu Kopowidon Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Zasadowy kopolimer metakrylanu butylu Talk Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Granulat powlekany produktu Harvoni 33,75 mg/150 mg i 45 mg/200 mg jest dostarczany w saszetkach z folii poliestrowej/aluminiowej/polietylenowej w pudełkach. Każde pudełko zawiera 28 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3)
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 150 mg zawiera 173 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 200 mg zawiera 231 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Biały lub prawie biały granulat powlekany, w saszetce.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów* Leczenie Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnia, b
Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4). 24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 2 Sovaldid + rybawirynac, e 12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnib
Sovaldi + rybawirynac 24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 3 Sovaldid + rybawirynae 24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby Sovaldi + rybawirynac Do przeszczepienia wątrobyf

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
* W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny przedstawiono w tabeli 3 poniżej. d. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania -produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Sovaldi* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie granulatu doustnego produktu Sovaldi Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35 dwie saszetki granulatu 200 mg raz na dobę 400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna saszetka granulatu 200 mg raz na dobę 200 mg/dobę
<17 jedna saszetka granulatu 150 mg raz na dobę 150 mg/dobę

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
* Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Proszę zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 200 mg lub 400 mg tabletki. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dobowa dawka rybawiryny*
<47 15 mg/kg mc./dobę
47-49 600 mg/dobę
50-65 800 mg/dobę
66-80 1000 mg/dobę
>81 1200 mg/dobę
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę,jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasiedowolnego 4-tygodniowego okresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Sovaldi należy przyjąć krótko przed posiłkiem, krótko po posiłku lub razem z posiłkiem. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Sovaldi, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Sovaldi można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Sovaldi w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi bez pożywienia lub popijania wodą.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez pożywienia ani wody, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Produkt Sovaldi nie jest zalecany do podawania w monoterapii i należy go przepisywać w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Sovaldi należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego przepisanych do równoczesnego stosowania produktów leczniczych. Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Sovaldi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Sovaldi.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B) W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Uprzednio leczeni pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 Produktu Sovaldi nie badano w badaniu III fazy u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia w tej populacji (patrz również punkty 4.2 i 5.1). Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). Leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 lub 6 Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Sovaldi u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i 6 są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Leczenie bez interferonu zakażenia HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 W badaniach III fazy nie badano schematów leczenia produktem Sovaldi niezawierających interferonu u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono optymalnego schematu i czasu trwania leczenia. Takie schematy należy stosować tylko u pacjentów nietolerujących lub niekwalifikujących się do leczenia interferonem i wymagających niezwłocznie leczenia. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV Produkt Sovaldi należy podawać równocześnie z innymi przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o bezpośrednim działaniu, jeśli na podstawie dostępnych danych można uznać, że korzyści przeważają nad ryzykiem. Brak jest danych wspierających równoczesne podawanie produktu Sovaldi i telaprewiru lub boceprewiru. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Ciąża i równoczesne stosowanie z rybawiryną W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po leczeniu zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.5). Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (ang. direct-acting antiviral , DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Sovaldi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny (patrz również punkt 5.2). Substancje pomocnicze Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym. Po podaniu doustnym produktu Sovaldi, sofosbuwir jest szybko wchłaniany i podlega rozległemu metabolizmowi pierwszego przejścia wątrobowemu i jelitowemu. Wewnątrzkomórkowy hydrolityczny rozpad proleku katalizowany przez enzymy, w tym karboksyloesterazę 1, oraz sekwencyjne etapy fosforylacji katalizowane przez kinazy nukleotydowe, prowadzą do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu nukleozydu – urydyny. Główny, nieaktywny, krążący we krwi metabolit GS-331007, który stanowi więcej niż 90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne, tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Macierzysty sofosbuwir stanowi około 4% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych farmakologii monitorowano sofosbuwir i GS-331007 dla celów analizy farmakokinetycznej.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje
Sofosbuwir jest substratem transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP), natomiast GS-331007 nim nie jest. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi i tym samym ich stosowanie razem z produktem Sovaldi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Sovaldi z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu, zatem produkt Sovaldi można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami P-gp i BCRP i tym samym nie przewiduje się, że będą zwiększać narażenie na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów. W wewnątrzkomórkowym aktywacyjnym szlaku metabolicznym sofosbuwiru pośredniczy szlak hydrolazy o zasadniczo małym powinowactwie i dużej wydajności i szlak fosforylacji nukleotydów, na które wpływ równocześnie podawanych produktów leczniczych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Sovaldi, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje
Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Inne interakcje Informacje o interakcjach produktu Sovaldi z potencjalnie równocześnie podawanymi produktami leczniczymi są podsumowane w tabeli 5 poniżej (gdzie 90% przedział ufności (CI) stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least - squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 5: Interakcje między produktem Sovaldi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
ANALEPTYKI
Modafinil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z modafinilem zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Wpływ na stężenia amiodaronu i sofosbuwiru jest nieznany. Równoczesne podawanie amiodaronuze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadkupodawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Sovaldi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Antagoniści witaminy K Nie zbadano interakcji. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcieleczenia produktem Sovaldi.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z fenobarbitalemi fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina Sofosbuwir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)Cmin (n.d.)GS 331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z okskarbazepiną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicynaf(600 mg dawka pojedyncza) Sofosbuwir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
Ryfabutyna Sofosbuwir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)Cmin (n.d.)GS 331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi w przypadku równoczesnego stosowania ryfabutyny.
Ryfapentyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z ryfapentyną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HCV: INHIBITORY PROTEAZY HCV
Boceprewir (BOC) Telaprewir (TPV) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Sofosbuwir (TPV)↔ Sofosbuwir (BOC)↔ GS-331007 (TPV lub BOC) Brak danych dotyczących interakcji lekowych dla równoczesnego podawania produktu Sovaldiz boceprewirem lub telaprewirem.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadonf(Leczenie podtrzymującemetadonem [30 do130 mg/dobę]) R-metadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S-metadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuwir↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub metadonu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i metadonu.

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporynae(600 mg dawka pojedyncza) Cyklosporyna↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Cmin (n.d.)Sofosbuwir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub cyklosporyny w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawkicyklosporyny.
Takrolimuse(5 mg dawka pojedyncza) Takrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Cmin (n.d.)Sofosbuwir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenzf(600 mg raz na dobę)d Efawirenz↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub efawirenzu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i efawirenzu.
Emtrycytabinaf(200 mg raz na dobę)d Emtrycytabina↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub emtrycytabiny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i emtrycytabiny.

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
Dizoproksyl tenofowiruf (245 mg raz na dobę)d Tenofowir↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub dizoproksylu tenofowiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui dizoproksylu tenofowiru.
Rylpiwirynaf(25 mg raz na dobę) Rylpiwiryna↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)Sofosbuwir↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub rylpiwiryny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i rylpiwiryny.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Darunawir wzmocniony rytonawiremf(800/100 mg raz na dobę) Darunawir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuwir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub darunawiru (wzmocnionego rytonawirem)w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i darunawiru.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawirf(400 mg dwa razy na dobę) Raltegrawir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuwir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub raltegrawiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i raltegrawiru.

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol Norgestromin↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)Cmin (n.d.)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)Cmin (n.d.)Etynyloestradiol↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki norgestymatu/etynyloestradiolu w przypadku równoczesnego podawania sofosbuwirui norgestymatu/etynyloestradiolu.

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Interakcje
n.d. = niedostępne/nie dotyczy a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku podawania z sofosbuwirem/bez sofosbuwiru i średni stosunek sofosbuwiru i GS-331007 z jednocześnie podawanym lekiem/bez jednocześnie podawanego leku. Brak wpływu = 1,00 b. Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników c. Porównanie oparte na kontroli historycznej d. Podawane w postaci produktu Atripla e. Granica biorównoważności 80%-125% f. Granica równoważności 70%-143%
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja mężczyzn i kobiet W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po zakończeniu leczenia zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów i królików nie obserwowano wpływu na rozwój płodu po podaniu największych badanych dawek. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów narażenia uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikać stosowania produktu Sovaldi w okresie ciąży. Jednak w przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z sofosbuwirem zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produkt Sovaldi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Sovaldi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Sovaldi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszano zmęczenie i zaburzenia uwagi, zawroty głowy i niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych Ocena działań niepożądanych jest oparta na danych zbiorczych z pięciu badań klinicznych III fazy (z grupą kontrolną i bez grupy kontrolnej). Produkt Sovaldi badano w skojarzeniu z rybawiryną, z peginterferonem alfa lub bez peginterferonu alfa. W tym kontekście nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla sofosbuwiru. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi u pacjentów otrzymujących sofosbuwir i rybawirynę lub sofosbuwir, rybawirynę i peginterferon alfa, były: zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (tabela 6). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Często zapalenie jamy nosowo-gardłowej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często zmniejszenie stężenia hemoglobiny niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi
Często niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często zmniejszenie apetytud zmniejszenie apetytu
Często zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często bezsenność bezsenność
Często depresja depresja, lęk, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często ból głowy zawroty głowy, ból głowy
Często zaburzenia uwagi migrena, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi
Zaburzenia oka:
Często niewyraźne widzenie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Bardzo często duszność, kaszel
Często duszność, duszność wysiłkowa, kaszel duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często nudności biegunka, nudności, wymioty
Często uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcia, niestrawność zaparcia, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo często zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często wysypka, świąd
Często łysienie, sucha skóra, świąd łysienie, sucha skóra
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często ból stawów, ból mięśni
Często ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśni ból pleców, skurcze mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często zmęczenie, drażliwość dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, drażliwość, ból, gorączka
Często gorączka, astenia ból w klatce piersiowej, astenia

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
a. SOF = sofosbuwir; b. RBV = rybawiryna; c. PEG = peginterferon alfa; d. Zmniejszenie apetytu zidentyfikowano jako działanie niepożądane w przypadku stosowania leku Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca obserwowano, gdy schematy leczenia zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z innym DAA (w tym daklataswirem, symeprewirem i ledipaswirem) i jednocześnie podawano amiodaron i (lub) inne produkty lecznicze zmniejszające częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Inne szczególne grupy pacjentów Równoczesne zakażenie HIV i HCV Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów tylko z zakażeniem samym HCV, leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Sofosbuwir w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem podawano przez 12 tygodni 18 pacjentom z genotypem 1 CHC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 0154). Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ESRD. Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). W badaniu 0126 zmniejszenie stężenia hemoglobiny w trakcie leczenia występowało bardzo często, przy czym u 32,5% (13/40 pacjentów) zmniejszenie stężenia hemoglobiny wyniosło <10 g/dl, w tym u jednego pacjenta osiągnęło <8,5 g/dl. Ośmiu pacjentów (20%) otrzymało epoetynę i (lub) produkt krwi. U 5 pacjentów (12,5%) odstawiono leki badane, zmodyfikowano lub przerwano ich podawanie z powodu działań niepożądanych.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych określono na podstawie danych pochodzących z otwartego badania klinicznego II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów leczonych produktem Sovaldi i rybawiryną przez 12 tygodni (pacjenci z genotypem 2) oraz przez 24 tygodnie (pacjenci z genotypem 3). Nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla produktu Sovaldi. Obserwowane działania niepożądane były ogólnie zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Sovaldi oraz rybawiryny u dorosłych (patrz tabela 6). Zmniejszenie apetytu było bardzo często obserwowanym działaniem niepożądanym w przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największą udokumentowaną dawką sofosbuwiru była pojedyncza dawka supraterapeutyczna 1 200 mg sofosbuwiru, podana 59 zdrowym osobom. W tym badaniu nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takiej dawce, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej 400 mg sofosbuwiru. Działanie większych dawek jest nieznane. Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Sovaldi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Sovaldi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit GS-331007 (53% współczynnik ekstrakcji). 4-godzinna sesja hemodializy usuwała 18% podanej dawki.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP08 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W teście biochemicznym GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a i 4a z 50% stężeniem hamującym (ang. inhibitory concentration , IC 50 ) w zakresie od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Aktywność przeciwwirusowa W testach z zastosowaniem replikonu HCV wartości stężenia skutecznego (EC 50 ) sofosbuwiru wobec replikonów pełnej długości genotypu 1a, 1b, 2a, 3a i 4a wynosiły odpowiednio: 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 i 0,04 μM oraz wartości EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów 1b kodujących NS5B genotypu 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 μM. Średnie wartości ± SD EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5B z izolatów klinicznych wynosiło 0,068 ± 0,024 μM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM dla genotypu 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM dla genotypu 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM dla genotypu 3a (n = 106). W tych testach aktywność przeciwwirusowa in vitro sofosbuwiru wobec mniej powszechnych genotypów 4, 5 i 6 była podobna do obserwowanej w przypadku genotypów 1, 2 i 3. Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W testach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a z ekspresją podstawienia S282T wykazywała zmniejszoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu do odpowiednich typów dzikich. W badaniach klinicznych – Dorośli W zbiorczej analizie 991 pacjentów otrzymujących sofosbuwir w badaniach III fazy, 226 pacjentów zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sekwencje NS5B po punkcie początkowym były dostępne dla 225 z 226 pacjentów, z danymi z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) od 221 z tych pacjentów. Podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir nie wykryto u żadnej z tych pacjentów metodą głębokiego sekwencjonowania lub sekwencjonowania populacyjnego. Podstawienie S282T w NS5B oznaczono u jednej osoby otrzymującej produkt Sovaldi w monoterapii w badaniu II fazy. U tej osoby znajdowało się <1% S282T HCV w punkcie początkowym i rozwinęło się S282T (>99%) 4 tygodnie po leczeniu, co prowadziło do 13,5-krotnej zmiany EC 50 sofosbuwiru i zmniejszonej zdolności replikacji wirusa. Podstawienie S282T powróciło do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni i nie było już oznaczalne metodą głębokiego sekwencjonowania 12 tygodni po leczeniu. W badaniach klinicznych III fazy w próbkach pobranych od wielu pacjentów zakażonych HCV genotypu 3 z nawrotem po leczeniu, wykryto dwa podstawienia NS5B, L159F i V321A.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W izolatach od osób z takimi podstawieniami nie wykryto przesunięcia wrażliwości fenotypowej na sofosbuwir lub rybawirynę. Ponadto podstawienia S282R i L320F wykryto podczas leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u osób przed przeszczepieniem z częściową odpowiedzią na leczenie. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Wpływ początkowych polimorfizmów HCV na wynik leczenia Dorośli Początkowe sekwencje NS5B uzyskano dla 1 292 pacjentów z badań III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego, a podstawienie S282T nie było wykryte u żadnej osoby z dostępną sekwencją początkową. W analizie oceniającej wpływ polimorfizmów początkowych na wynik leczenia nie zaobserwowano statystycznie znamiennego związku między obecnością jakiegokolwiek wariantu NS5B HCV w punkcie początkowym i wynikiem leczenia. Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; wszyscy pacjenci z RAV (ang.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Resistance-Associated Variants , RAV) nukleozydowego inhibitora NS5B na wizycie początkowej osiągnęli SVR po leczeniu sofosbuwirem. Oporność krzyżowa Replikony HCV z ekspresją podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir były całkowicie wrażliwe na inne grupy leków przeciw HCV. Sofosbuwir zachował aktywność wobec podstawień L159F i L320F w NS5B związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydów. Sofosbuwir był całkowicie aktywny wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 i inhibitory NS5A. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność sofosbuwiru oceniano w pięciu badaniach III fazy z udziałem łącznie 1568 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu od 1 do 6.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jedno badanie było przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6 w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną, a pozostałe cztery badania były przeprowadzane z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 lub 3 w skojarzeniu z rybawiryną, w tym jedno z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów, jedno z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem, jedno z udziałem pacjentów uprzednio leczonych schematem opartym na interferonie i jedno z udziałem wszystkich pacjentów niezależnie od uprzedniej historii leczenia lub możliwości leczenia interferenom. Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby, w tym marskość wątroby. Sofosbuwir podawano w dawce 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka rybawiryny wynosiła 1000-1200 mg na dobę w zależności od masy ciała, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a dawka peginterferonu alfa 2a wynosiła 180 μg na tydzień, jeśli właściwe. Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach i nie zależał od miana RNA HCV poszczególnych pacjentów (algorytm oparty o brak odpowiedzi). Wartości RNA HCV w osoczu były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Test miał dolną granicę oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) 25 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (ang. sustained virologic response , SVR) była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV dla wszystkich badań, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po zakończeniu leczenia (SVR12).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 i 6 Dorośli pacjenci uprzednio nieleczeni – badanie NEUTRINO (badanie 110) NEUTRINO było otwartym, prowadzonym w jednej grupie badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6. U leczonych pacjentów (n = 327) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 19 do 70); 64% pacjentów było płci męskiej; 79% było rasy białej; 17% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m 2 (zakres od 18 do 56 kg/m 2 ); 78% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 17% miało marskość wątroby; 89% miało HCV genotypu 1 i 11% miało HCV genotypu 4, 5 lub 6.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir, peginterferon alfa i rybawirynę. Tabela 7: Odsetki odpowiedzi w badaniu NEUTRINO
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SOF+PEG+RBV12 tygodni(n = 327)
Ogólne SVR12 91% (296/327)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/327
Nawróta 9% (28/326)
Innyb 1% (3/327)
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Odsetki odpowiedzi dla wybranych podgrup są przedstawione w tabeli 8. Tabela 8: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup w badaniu NEUTRINO
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SOF+PEG+RBV12 tygodni(n = 327)
Genotyp
Genotyp 1 90% (262/292)
Genotyp 4, 5 lub 6 97% (34/35)
Marskość wątroby
Nie 93% (253/273)
Tak 80% (43/54)
Rasa
czarna 87% (47/54)
inna niż czarna 91% (249/273)
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki SVR12 były podobnie duże u pacjentów z początkowym allelem IL28B C/C [94/95 (99%)] i allelem innym niż C/C (C/T lub T/T) [202/232 (87%)]. 27/28 pacjentów z HCV genotypu 4 uzyskało SVR12. Jedna osoba z zakażeniem HCV genotypu 5 i wszystkich 6 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 6 w tym badaniu uzyskały SVR12. Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 i 3 Osoby dorosłe uprzednio nieleczone – badanie FISSION (badanie 1231) FISSION było randomizowanym, otwartym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym leczeniem peginterferonem alfa 2a i rybawiryną z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawki rybawiryny, stosowane w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupie otrzymującej peginterferon alfa 2a i rybawirynę, wynosiły odpowiednio 1000-1200 mg/dobę w zależności od masy ciała i 800 mg/dobę niezależnie od masy ciała. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku), genotypu HCV (2 wobec 3) i początkowego miana RNA HCV (<6 log 10 j.m./ml wobec ≥6 log 10 j.m./ml). Pacjenci z HCV genotypu 2 lub 3 byli włączeni do badania w stosunku około 1:3. U leczonych pacjentów (n = 499) mediana wieku wynosiła 50 lat (zakres od 19 do 77); 66% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m 2 (zakres od 17 do 52 kg/m 2 ); 57% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 20% miało marskość wątroby; 72% miało HCV genotypu 3.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupy otrzymującej peginterferon alfa i rybawirynę. Tabela 9: Odsetki odpowiedzi w badaniu FISSION

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV12 tygodni(n = 256)a PEG+RBV24 tygodnie(n = 243)
Ogólne SVR12 67% (171/256) 67% (162/243)
Genotyp 2 95% (69/73) 78% (52/67)
Genotyp 3 56% (102/183) 63% (110/176)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia <1% (1/256) 7% (18/243)
Nawrótb 30% (76/252) 21% (46/217)
Innyc 3% (8/256) 7% (17/243)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Różnica w ogólnym odsetku SVR12 między grupą otrzymującą sofosbuwir i rybawirynę a grupą otrzymującą peginterferon alfa i rybawirynę wynosiła 0,3% (95% przedział ufności: -7,5% do 8,0%) i badanie spełniło wstępnie określone kryterium równoważności. Odsetki odpowiedzi dotyczących pacjentów z marskością wątroby w punkcie początkowym są przedstawione w tabeli 10 według genotypu HCV. Tabela 10: Odsetki SVR12 według marskości wątroby i genotypu w badaniu FISSION

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3
SOF+RBV12 tygodni(n = 73)a PEG+RBV24 tygodnie(n = 67) SOF+RBV12 tygodni(n = 183) PEG+RBV24 tygodnie(n = 176)
Marskość wątroby
Nie 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139)
Tak 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. Osoby dorosłe nietolerujące, niekwalifikujące się lub niechętne leczeniu interferonem – badanie POSITRON (badanie 107) POSITRON było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną (n = 207) w porównaniu do placebo (n = 71) z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 3:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku). U leczonych pacjentów (n = 278) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 21 do 75); 54% pacjentów było płci męskiej; 91% było rasy białej; 5% było rasy czarnej; 11% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m 2 (zakres od 18 do 53 kg/m 2 ); 70% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 16% miało marskość wątroby; 49% miało HCV genotypu 3.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia interferonem, nie kwalifikowali się do leczenia interferonem lub byli niechętni leczeniu interferonem, wynosił odpowiednio 9%, 44% i 47%. Większość pacjentów nie była uprzednio leczona z powodu HCV (81,3%). Tabela 11 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę oraz grupy otrzymującej placebo. Tabela 11: Odsetki odpowiedzi w badaniu POSITRON

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV12 tygodni(n = 207) Placebo 12 tygodni(n = 71)
Ogólne SVR12 78% (161/207) 0/71
Genotyp 2 93% (101/109) 0/34
Genotyp 3 61% (60/98) 0/37
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/207 97% (69/71)
Nawróta 20% (42/205) 0/0
Innyb 2% (4/207) 3% (2/71)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Odsetek SVR12 w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę był statystycznie znamienny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p <0,001). Tabela 12 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i klasyfikacji leczenia interferonem. Tabela 12: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu POSITRON

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV12 tygodni
Genotyp 2(n = 109) Genotyp 3(n = 98)
Marskość wątroby
Nie 92% (85/92) 68% (57/84)
Tak 94% (16/17) 21% (3/14)
Klasyfikacja leczenia interferonem
Niekwalifikujący się 88% (36/41) 70% (33/47)
Brak tolerancji 100% (9/9) 50% (4/8)
Niechętny 95% (56/59) 53% (23/43)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Osoby dorosłe uprzednio leczone – badanie FUSION (badanie 108) FUSION było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem oceniającym 12- lub 16-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie (pacjenci z nawrotem lub niereagujący na leczenie). Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku) i genotypu HCV (2 wobec 3). U leczonych pacjentów (n = 201) mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 24 do 70); 70% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 9% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m 2 (zakres od 19 do 44 kg/m 2 ); 73% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 34% miało marskość wątroby; 63% miało HCV genotypu 3; 75% miało uprzednio nawrót.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 13 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 16 tygodni. Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu FUSION

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV12 tygodni(n = 103)a SOF+RBV16 tygodni(n = 98)a
Ogólne SVR12 50% (51/103) 71% (70/98)
Genotyp 2 82% (32/39) 89% (31/35)
Genotyp 3 30% (19/64) 62% (39/63)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/103 0/98
Nawrótb 48% (49/103) 29% (28/98)
Innyc 3% (3/103) 0/98

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 6 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 14 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV. Tabela 14: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu FUSION

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3
SOF+RBV12 tygodni(n = 39) SOF+RBV16 tygodni(n = 35) SOF+RBV12 tygodni(n = 64) SOF+RBV16 tygodni(n = 63)
Marskość wątroby
Nie 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40)
Tak 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)
Odpowiedź na uprzednie leczenie HCV
Osoba z nawrotem 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46)
Osoba niereagująca na leczenie 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Osoby dorosłe uprzednio nieleczone i leczone – badanie VALENCE (badanie 133) VALENCE było badaniem III fazy oceniającym sofosbuwir w skojarzeniu z rybawiryną w zależności masy ciała w leczeniu zakażenia HCV genotypu 2 lub 3 u uprzednio nieleczonych pacjentów lub pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie, w tym pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. Badanie było zaplanowane jako bezpośrednie porównanie sofosbuwiru i rybawiryny z placebo przez 12 tygodni. Jednak na podstawie pojawiających się danych badanie zostało odślepione i wszyscy pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 2 nadal otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni, podczas gdy leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 przedłużono do 24 tygodni. W momencie zmiany 11 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 ukończyło już leczenie sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U leczonych pacjentów (n = 419) mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres od 19 do 74); 60% pacjentów było płci męskiej; mediana wskaźnika masy ciała wynosiła 25 kg/m 2 (zakres od 17 do 44 kg/m 2 ); średnie początkowe miano RNA HCV wynosiło 6,4 log 10 j.m./ml; 21% miało marskość wątroby; 78% miało HCV genotypu 3; 65% miało uprzednio nawrót. Tabela 15 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 24 tygodnie. Osoby otrzymujące placebo nie są przedstawione w tabelach, ponieważ żadna z nich nie osiągnęła SVR12. Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu VALENCE

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2SOF+RBV 12 tygodni(n = 73) Genotyp 3SOF+RBV 12 tygodni(n = 11) Genotyp 3SOF+RBV 24 tygodnie(n = 250)
Ogólne SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250)
Nawróta 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249)
Innyb 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 16 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 16: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu VALENCE

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2SOF+RBV 12 tygodni(n = 73) Genotyp 3SOF+RBV 24 tygodnie(n = 250)
Uprzednio nieleczeni 97% (31/32) 93% (98/105)
Bez marskości wątroby 97% (29/30) 93% (86/92)
Z marskością wątroby 100% (2/2) 92% (12/13)
Uprzednio leczeni 90% (37/41) 77% (112/145)
Bez marskości wątroby 91% (30/33) 85% (85/100)
Z marskością wątroby 88% (7/8) 60% (27/45)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodność SVR12 do SVR24 Zgodność między SVR12 i SVR24 (SVR 24 tygodnie po zakończeniu leczenia) po leczeniu sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną lub z rybawiryną i pegylowanym interferonem wykazuje dodatnią wartość predykcyjną wynoszącą 99% i ujemną wartość predykcyjną wynoszącą 99%. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w specjalnych grupach pacjentów Dorośli pacjenci z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV - PHOTON-1 (badanie 123) Sofosbuwir był badany w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12- lub 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 2 lub 3, z równoczesnym zakażeniem HIV-1. Pacjenci z genotypem 2 i 3 byli uprzednio nieleczeni lub leczeni, natomiast pacjenci z genotypem 1 byli uprzednio nieleczeni.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3 i 24 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3, jak również u wszystkich pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1. Pacjenci otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i rybawirynę w zależności od masy ciała (1000 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <75 kg lub 1200 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Pacjenci albo nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego mając liczbę komórek CD4+ >500 komórek/mm 3 , albo występowała u nich supresja wiremii HIV-1 z liczbą komórek CD4+ >200 komórek/mm 3 . 95% pacjentów otrzymywało leczenie przeciwretrowirusowe w momencie włączenia do badania. Wstępne dane SVR12 są dostępne dla 210 pacjentów. Tabela 17 przedstawia odsetki odpowiedzi według genotypu i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 17: Odsetki odpowiedzi w badaniu PHOTON-1

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2/3 Uprzednio nieleczeni SOF+RBV12 tygodni(n = 68) Genotyp 2/3 Uprzednio leczeni SOF+RBV24 tygodnie(n = 28) Genotyp 1 Uprzednio nieleczeni SOF+RBV24 tygodnie(n = 114)
Ogólne SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 1% (1/68) 0/28 1% (1/114)
Nawróta 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113)
Innyb 6% (4/68) 0/28 1% (1/114)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 18 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby. Tabela 18: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu PHOTON-1

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

HCV genotypu 2 HCV genotypu 3
SOF+RBV12 tygodniTE (n = 26) SOF+RBV24 tygodnieTE (n = 15) SOF+RBV12 tygodniTN (n = 42) SOF+RBV24 tygodnieTE (n = 13)
Łącznie 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13)
Bez marskości wątroby 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8)
Marskość wątroby 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TN = uprzednio nieleczeni (ang. treatment-naïve, TN); TE = uprzednio leczeni (ang. treatment-experienced , TE). Dorośli pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby – badanie 2025 Sofosbuwir badano u pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sofosbuwiru i rybawiryny podawanych przed przeszczepieniem w celu zapobiegnięcia ponownemu zakażeniu HCV po przeszczepieniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (ang. post-transplant virologic response, pTVR, RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). Pacjenci zakażeni HCV niezależnie od genotypu z rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular carcinoma , HCC), spełniający kryteria MILAN, otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i 1000-1200 mg rybawiryny codziennie przez maksymalnie 24 tygodnie, następnie zmienione na 48 tygodni, lub do czasu przeszczepienia wątroby, co wystąpiło pierwsze.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę przejściową przeprowadzono u 61 pacjentów, którzy otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę; większość pacjentów z HCV genotypu 1, 44 pacjentów miało stopień A według klasyfikacji CPT i 17 pacjentów miało stopień B według klasyfikacji CPT. U tych 61 pacjentów 44 pacjentów było poddanych przeszczepieniu wątroby po maksymalnie 48-tygodniowym leczeniu sofosbuwirem i rybawiryną; 41 miało miano RNA HCV <LLOQ w momencie przeszczepienia. Odsetki odpowiedzi wirusologicznej 41 pacjentów po przeszczepieniu z mianem RNA HCV <LLOQ są opisane w tabeli 19. Czas trwania supresji wirusa przed przeszczepieniem był najbardziej predykcyjnym czynnikiem dla pTVR u osób, których miano RNA HCV było <LLOQ w momencie przeszczepienia. Tabela 19: Odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu u pacjentów z mianem RNA HCV < LLOQ w momencie przeszczepienia wątroby
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tydzień 12po przeszczepieniu (pTVR)b
Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów podlegających oceniea 23/37 (62%)
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Pacjenci podlegający ocenie są zdefiniowani jako ci, którzy osiągnęli określony punkt czasowy w momencie przeprowadzania analizy przejściowej. b. pTVR: odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). U pacjentów, którzy przerwali leczenie po 24 tygodniach, zgodnie z protokołem, częstość nawrotów wynosiła 11/15. Dorośli pacjenci po przeszczepieniu wątroby – badanie 0126 Sofosbuwir badano w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Kwalifikujący się pacjenci byli w wieku ≥18 lat i zostali poddani przeszczepieniu wątroby od 6 do 150 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci ci mieli miano RNA HCV ≥10 4 j.m./ml w badaniu przesiewowym i udowodnione przewlekłe zakażenie HCV przed przeszczepieniem na podstawie dokumentacji.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka początkowa rybawiryny wynosiła 400 mg, podawana w podzielonej dawce dobowej. Jeśli u pacjentów badanych utrzymywało się stężenie hemoglobiny ≥12 g/dl, dawkę rybawiryny zwiększano w tygodniu 2. i 4. oraz maksymalnie co 4 tygodnie aż do osiągnięcia odpowiedniej dawki zależnej od masy ciała (1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg, 1200 mg na dobę u pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Mediana dawki rybawiryny wynosiła 600 mg-800 mg na dobę w tygodniach 4.-24. Włączono czterdziestu pacjentów (33 z zakażeniem HCV genotypu 1, 6 z zakażeniem HCV genotypu 3 i 1 z zakażeniem HCV genotypu 4), spośród których u 35 nie powiodło się leczenie oparte na interferonie, a 16 miało marskość wątroby. 28 z 40 (70%) pacjentów osiągnęło SVR12: 22/33 (73%) z zakażeniem HCV genotypu 1, 6/6 (100%) z zakażeniem HCV genotypu 3 i 0/1 (0%) z zakażeniem HCV genotypu 4. Wszyscy pacjenci, którzy osiągnęli SVR12, osiągnęli również SVR24 i SVR48.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przegląd wyników według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami Poniższe tabele (tabela 20 – tabela 23) przedstawiają dane z badań II fazy i III fazy dotyczące dawkowania w celu pomocy klinicystom w określeniu najlepszego schematu dla poszczególnych pacjentów. Tabela 20: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 1

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczenia (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łącznie 90% (262/292)
Genotyp 1a 92% (206/225)
Genotyp 1b 83% (55/66)
Bez marskości wątroby 93% (253/273)
Marskość wątroby 80% (43/54)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczenii równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 76% (87/114)
Genotyp 1a 82% (74/90)
Genotyp 1b 54% (13/24)
Bez marskości wątroby 77% (84/109)
Marskość wątroby 60% (3/5)
Uprzednio nieleczeni (QUANTUMb i 11-1-0258b) SOF+RBV 24 tygodnie Łączniec 65% (104/159)
Genotyp 1ac 69% (84/121)
Genotyp 1bc 53% (20/38)
Bez marskości wątrobyc 68% (100/148)
Marskość wątrobyc 36% (4/11)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak danych dotyczących skojarzenia sofosbuwiru, peginterferonu alfa i rybawiryny. Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i do 24 tygodni; zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryny, zaawansowane zwłóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. c. Dane sumaryczne z obu badań.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 21: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 2

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 95% (69/73)
Bez marskości wątroby 97% (59/61)
Marskość wątroby 83% (10/12)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniu interferonem(POSITRON) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 93% (101/109)
Bez marskości wątroby 92% (85/92)
Marskość wątroby 94% (16/17)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 82% (32/39)
Bez marskości wątroby 90% (26/29)
Marskość wątroby 60% (6/10)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 97% (31/32)
Bez marskości wątroby 97% (29/30)
Marskość wątroby 100% (2/2)
Uprzednio leczeni (VALENCE) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 90% (37/41)
Bez marskości wątroby 91% (30/33)
Marskość wątroby 88% (7/8)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 16 tygodni Łącznie 89% (31/35)
Bez marskości wątroby 92% (24/26)
Marskość wątroby 78% (7/9)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 88% (23/26)
Bez marskości wątroby 88% (22/25)
Marskość wątroby 100% (1/1)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 tygodnie Łączniea 93% (14/15)
Bez marskości wątrobya 92% (12/13)
Marskość wątrobya 100% (2/2)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łączniec 96% (25/26)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łącznie 96% (22/23)
Bez marskości wątroby 100% (9/9)
Marskość wątroby 93% (13/14)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby. Tabela 22: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 3

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 56% (102/183)
Bez marskości wątroby 61% (89/145)
Marskość wątroby 34% (13/38)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniu interferonem(POSITRON) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 61% (60/98)
Bez marskości wątroby 68% (57/84)
Marskość wątroby 21% (3/14)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 30% (19/64)
Bez marskości wątroby 37% (14/38)
Marskość wątroby 19% (5/26)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 16 tygodni Łącznie 62% (39/63)
Bez marskości wątroby 63% (25/40)
Marskość wątroby 61% (14/23)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 93% (98/105)
Bez marskości wątroby 94% (86/92)
Marskość wątroby 92% (12/13)
Uprzednio leczeni (VALENCE) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 77% (112/145)
Bez marskości wątroby 85% (85/100)
Marskość wątroby 60% (27/45)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 67% (28/42)
Bez marskości wątroby 67% (24/36)
Marskość wątroby 67% (4/6)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 tygodnie Łączniea 92% (12/13)
Bez marskości wątrobya 100% (8/8)
Marskość wątrobya 80% (4/5)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łączniec 97% (38/39)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łącznie 83% (20/24)
Bez marskości wątroby 83% (10/12)
Marskość wątroby 83% (10/12)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby. Tabela 23: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łącznie 97% (34/35)
Bez marskości wątroby 100% (33/33)
Marskość wątroby 50% (1/2)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie 0154 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u 20 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy, zakażonych HCV z genotypem 1 lub 3. Po zakończeniu leczenia sofosbuwirem w dawce 200 mg lub 400 mg w skojarzeniu z rybawiryną odsetek SVR12 u pacjentów z ESRD wyniósł odpowiednio 40% oraz 60%. W ramach badania 0154 oceniano również bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem u 18 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagających dializy, zakażonych HCV z genotypem 1. Na początku leczenia dwóch pacjentów miało marskość wątroby, a średni eGFR wynosił 24,9 ml/min (zakres: 9,0–39,6).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SVR12 została osiągnięta u 100% (18/18) pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem. Badanie 4063 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem u 95 pacjentów zakażonych HCV i z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR dla grup leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniósł odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) oraz 79% (15/19). Spośród siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u żadnego nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne ani nawrót. Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z welpataswirem u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia sofosbuwirem i weltapaswirem nastąpił nawrót.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Skuteczność sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV w wieku 3 lat i starszych była poddana ocenie w otwartym badaniu klinicznym II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 31) lub genotypu 3 (n = 75). Pacjenci zakażeni HCV genotypu 2 i 3 byli leczeni w badaniu sofosbuwirem i rybawiryną odpowiednio przez 12 lub 24 tygodnie. Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 52 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 39). Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 40% pacjentów było płci żeńskiej, 90% pacjentów było rasy białej, 4% rasy czarnej, 2% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 4% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 60,4 kg (zakres: od 29,6 do 75,6 kg); 17% pacjentów było uprzednio leczonych; u 65% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (69%) doszło do zakażenia wertykalnego. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 98% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 97% [38/39] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 3 osiągnął SVR4, ale nie zgłosił się na wizytę SVR12. Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 41 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 28). Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 73% pacjentów było płci żeńskiej, 71% pacjentów było rasy białej, 20% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 15% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 33,7 kg (zakres: od 15,1 do 80,0 kg); 98% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 46% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia wertykalnego. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 100% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 100% [28/28] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia. Pacjenci w wieku od 3 do <6 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 13 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 5) lub genotypu 3 (n = 8). Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5 lat); 77% pacjentów było płci żeńskiej, 69% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 8% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 8% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 16,8 kg (zakres: od 13,0 do 19,2 kg); 100% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 23% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (85%) doszło do zakażenia wertykalnego. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12, wynosił 92% (80% [4/5] u pacjentów z genotypem 2 i 100% [8/8] u pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 2 przedwcześnie zakończył przyjmowanie leku badanego po trzech dniach leczenia z powodu nietypowego smaku leku i nie zgłosił się na wizytę w tygodniu 12 po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który jest w znacznym stopniu metabolizowany. Aktywny metabolit tworzy się w hepatocytach i nie obserwuje się jego występowania w osoczu. Główny (>90%) metabolit - GS-331007, jest nieaktywny. Tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru i głównego, krążącego we krwi metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych osób dorosłych i u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Po podaniu doustnym sofosbuwir był wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu było obserwowane ~0,5-2 godzin po podaniu dawki, niezależnie od wielkości dawki. Maksymalne stężenie GS-331007 w osoczu było obserwowane między 2 do 4 godzin po podaniu dawki.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 do 6 (n = 986) AUC 0 - 24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 1010 ng•h/ml i 7200 ng•h/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 284), AUC 0 - 24 dla sofosbuwiru i GS-331007 były odpowiednio o 57% większe i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. Wpływ pożywienia W przypadku przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej sofosbuwiru ze standaryzowanym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów spowolniało szybkość wchłaniania sofosbuwiru. Stopień wchłaniania sofosbuwiru zwiększył się około 1,8-krotnie, z małym wpływem na stężenie maksymalne. Narażenie na GS-331007 nie było zmienione w obecności posiłku o dużej zawartości tłuszczów. Dystrybucja Sofosbuwir nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego, polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 lub 1B3 ani transportera kationów organicznych (OCT) 1.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, w tym transportera anionów organicznych (OAT) 1 lub 3, OCT 2, MRP2, P-gp, BCRP lub MATE1 w czasie gdy podlega czynnemu wydzielaniu kanalikowemu. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leku P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 ani MATE1. Sofosbuwir wiąże się w około 85% z białkami osocza ludzkiego (dane ex vivo ), a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności 14 C w krwi do osocza wynosił około 0,7. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A (CatA) lub karboksyloesterazę 1 (CES1) i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro . Sofosbuwir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C, sofosbuwir i GS-331007 stanowiły odpowiednio około 4% i >90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (suma AUC skorygowanego według masy cząsteczkowej dla sofosbuwiru i jego metabolitów).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C, średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 wynosiła odpowiednio 0,4 i 27 godzin. Liniowość lub nieliniowość Liniowość dawki sofosbuwiru i jego głównego metabolitu GS-331007 była oceniana u osób zdrowych na czczo. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 mg do 400 mg. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Płeć i rasa Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru i GS-331007 ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 19 do 75 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Badania kliniczne sofosbuwiru obejmowały 65 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat były podobne do tych u pacjentów młodszych we wszystkich grupach terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 24 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (ang. Renal Impairment , RI) na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 24: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV Uczestnicy zakażeni HCV
Łagodne RI (eGFR≥50 oraz<80 ml/min/1,73 m2) Umiarkowan e RI(eGFR≥30 oraz<50 ml/min/1,73 m2) Ciężkie RI (eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRD wymagający dializy Ciężkie RI (eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRDwymagają cy dializy
Dawka podana 1 godz.przed dializą Dawka podana 1 godz. podializie
Sofosbuwir 1,6-krotnie↑ 2,1-krotnie↑ 2,7-krotnie↑ 1,3-krotn ie↑ 1,6-krotn ie↑ ~2-krotnie↑ 1,9-krotni e↑
GS-331007 1,6-krotnie↑ 1,9-krotnie↑ 5,5-krotnie↑ ≥10-krotn ie↑ ≥20-krotn ie↑ ~7-krotnie↑ 21-krotnie↑

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami dorosłymi z prawidłową czynnością nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru. U pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n = 10) lub leczonych sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n = 10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem 90/400 mg (n = 18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ujemnym wynikiem oznaczenia HCV.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru oraz GS-331007 badano u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem (n = 94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie lub sofosbuwirem/welpataswirem (n = 59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III ledipaswiru/sofosbuwiru oraz sofosbuwiru/welpataswiru (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0 - 24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0 - 24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Nie ma zaleceń odnośnie dostosowania dawki sofosbuwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Narażenia na sofosbuwir i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych były podobne do narażenia u dorosłych z badań II/III fazy po podaniu sofosbuwiru. Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wykazano, że skuteczność pod względem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej, jest zależna od narażenia na sofosbuwir i GS-331007. Jednak nie potwierdzono, aby którakolwiek z tych substancji była ogólnym markerem zastępczym skuteczności (SVR12) po podaniu dawki terapeutycznej 400 mg.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu dawki wielokrotnej szczurom i psom, duże dawki diastereomerycznej mieszaniny 1:1 powodowały działania niepożądane ze strony wątroby (psy) i serca (szczury) oraz reakcje żołądkowo-jelitowe (psy). Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy. Jednak narażenie na główny metabolit GS-331007 po podaniu dawki powodującej działania niepożądane było 29-krotnie (szczury) i 123-krotnie (psy) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 9-krotnie (szczury) i 27-krotnie (psy) większym niż narażenie kliniczne. Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rakotwórczością u myszy i szczurów nie wskazują na potencjał rakotwórczy sofosbuwiru podawanego w dawkach do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów. Narażenie na GS-331007 w tych badaniach było do 30-krotnie (myszy) i 15-krotnie (szczury) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. Sofosbuwir nie miał wpływu na żywotność zarodków i płodów ani na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego w badaniach rozwoju szczurów i królików. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych z zachowaniem, reprodukcją ani rozwojem potomstwa u szczurów. W badaniach na królikach narażenie na sofosbuwir było 9-krotnie większe niż oczekiwane narażenie kliniczne. W badaniach na szczurach nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir, ale marginesy narażenia w oparciu o główny metabolit u ludzi były od 8- do 28-krotnie większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pochodne sofosbuwiru były transportowane przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka karmiących szczurów.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulatu Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu fumaran stearylowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 Kopolimer metakrylanu amoniowego Talk Kwas stearynowy Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Granulat doustny produktu Sovaldi 150 mg i 200 mg jest dostarczany w saszetkach z folii poliestrowej/aluminiowej/polietylenowej umieszczonych w pudełkach. Każde pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 150 mg zawiera 173 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 200 mg zawiera 231 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Biały lub prawie biały granulat powlekany, w saszetce.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów* Leczenie Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnia, b
Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4). 24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 2 Sovaldid + rybawirynac, e 12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnib
Sovaldi + rybawirynac 24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 3 Sovaldid + rybawirynae 24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby Sovaldi + rybawirynac Do przeszczepienia wątrobyf

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
* W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny przedstawiono w tabeli 3 poniżej. d. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania -produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Sovaldi* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie granulatu doustnego produktu Sovaldi Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35 dwie saszetki granulatu 200 mg raz na dobę 400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna saszetka granulatu 200 mg raz na dobę 200 mg/dobę
<17 jedna saszetka granulatu 150 mg raz na dobę 150 mg/dobę

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
* Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Proszę zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 200 mg lub 400 mg tabletki. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dobowa dawka rybawiryny*
<47 15 mg/kg mc./dobę
47-49 600 mg/dobę
50-65 800 mg/dobę
66-80 1000 mg/dobę
>81 1200 mg/dobę
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę,jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasiedowolnego 4-tygodniowego okresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Sovaldi należy przyjąć krótko przed posiłkiem, krótko po posiłku lub razem z posiłkiem. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Sovaldi, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Sovaldi można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Sovaldi w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi bez pożywienia lub popijania wodą.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez pożywienia ani wody, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Produkt Sovaldi nie jest zalecany do podawania w monoterapii i należy go przepisywać w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Sovaldi należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego przepisanych do równoczesnego stosowania produktów leczniczych. Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Sovaldi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Sovaldi.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B) W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Uprzednio leczeni pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 Produktu Sovaldi nie badano w badaniu III fazy u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia w tej populacji (patrz również punkty 4.2 i 5.1). Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). Leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 lub 6 Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Sovaldi u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i 6 są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Leczenie bez interferonu zakażenia HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 W badaniach III fazy nie badano schematów leczenia produktem Sovaldi niezawierających interferonu u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono optymalnego schematu i czasu trwania leczenia. Takie schematy należy stosować tylko u pacjentów nietolerujących lub niekwalifikujących się do leczenia interferonem i wymagających niezwłocznie leczenia. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV Produkt Sovaldi należy podawać równocześnie z innymi przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o bezpośrednim działaniu, jeśli na podstawie dostępnych danych można uznać, że korzyści przeważają nad ryzykiem. Brak jest danych wspierających równoczesne podawanie produktu Sovaldi i telaprewiru lub boceprewiru. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Ciąża i równoczesne stosowanie z rybawiryną W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po leczeniu zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.5). Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (ang. direct-acting antiviral , DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Sovaldi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny (patrz również punkt 5.2). Substancje pomocnicze Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym. Po podaniu doustnym produktu Sovaldi, sofosbuwir jest szybko wchłaniany i podlega rozległemu metabolizmowi pierwszego przejścia wątrobowemu i jelitowemu. Wewnątrzkomórkowy hydrolityczny rozpad proleku katalizowany przez enzymy, w tym karboksyloesterazę 1, oraz sekwencyjne etapy fosforylacji katalizowane przez kinazy nukleotydowe, prowadzą do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu nukleozydu – urydyny. Główny, nieaktywny, krążący we krwi metabolit GS-331007, który stanowi więcej niż 90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne, tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Macierzysty sofosbuwir stanowi około 4% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych farmakologii monitorowano sofosbuwir i GS-331007 dla celów analizy farmakokinetycznej.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje
Sofosbuwir jest substratem transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP), natomiast GS-331007 nim nie jest. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi i tym samym ich stosowanie razem z produktem Sovaldi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Sovaldi z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu, zatem produkt Sovaldi można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami P-gp i BCRP i tym samym nie przewiduje się, że będą zwiększać narażenie na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów. W wewnątrzkomórkowym aktywacyjnym szlaku metabolicznym sofosbuwiru pośredniczy szlak hydrolazy o zasadniczo małym powinowactwie i dużej wydajności i szlak fosforylacji nukleotydów, na które wpływ równocześnie podawanych produktów leczniczych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Sovaldi, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje
Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Inne interakcje Informacje o interakcjach produktu Sovaldi z potencjalnie równocześnie podawanymi produktami leczniczymi są podsumowane w tabeli 5 poniżej (gdzie 90% przedział ufności (CI) stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least - squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 5: Interakcje między produktem Sovaldi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
ANALEPTYKI
Modafinil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z modafinilem zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Wpływ na stężenia amiodaronu i sofosbuwiru jest nieznany. Równoczesne podawanie amiodaronuze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadkupodawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Sovaldi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Antagoniści witaminy K Nie zbadano interakcji. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcieleczenia produktem Sovaldi.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z fenobarbitalemi fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina Sofosbuwir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)Cmin (n.d.)GS 331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z okskarbazepiną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicynaf(600 mg dawka pojedyncza) Sofosbuwir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
Ryfabutyna Sofosbuwir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)Cmin (n.d.)GS 331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi w przypadku równoczesnego stosowania ryfabutyny.
Ryfapentyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z ryfapentyną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HCV: INHIBITORY PROTEAZY HCV
Boceprewir (BOC) Telaprewir (TPV) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Sofosbuwir (TPV)↔ Sofosbuwir (BOC)↔ GS-331007 (TPV lub BOC) Brak danych dotyczących interakcji lekowych dla równoczesnego podawania produktu Sovaldiz boceprewirem lub telaprewirem.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadonf(Leczenie podtrzymującemetadonem [30 do130 mg/dobę]) R-metadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S-metadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuwir↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub metadonu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i metadonu.

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporynae(600 mg dawka pojedyncza) Cyklosporyna↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Cmin (n.d.)Sofosbuwir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub cyklosporyny w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawkicyklosporyny.
Takrolimuse(5 mg dawka pojedyncza) Takrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Cmin (n.d.)Sofosbuwir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenzf(600 mg raz na dobę)d Efawirenz↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub efawirenzu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i efawirenzu.
Emtrycytabinaf(200 mg raz na dobę)d Emtrycytabina↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub emtrycytabiny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i emtrycytabiny.

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
Dizoproksyl tenofowiruf (245 mg raz na dobę)d Tenofowir↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub dizoproksylu tenofowiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui dizoproksylu tenofowiru.
Rylpiwirynaf(25 mg raz na dobę) Rylpiwiryna↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)Sofosbuwir↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub rylpiwiryny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i rylpiwiryny.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Darunawir wzmocniony rytonawiremf(800/100 mg raz na dobę) Darunawir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuwir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub darunawiru (wzmocnionego rytonawirem)w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i darunawiru.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawirf(400 mg dwa razy na dobę) Raltegrawir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuwir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub raltegrawiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i raltegrawiru.

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol Norgestromin↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)Cmin (n.d.)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)Cmin (n.d.)Etynyloestradiol↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki norgestymatu/etynyloestradiolu w przypadku równoczesnego podawania sofosbuwirui norgestymatu/etynyloestradiolu.

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Interakcje
n.d. = niedostępne/nie dotyczy a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku podawania z sofosbuwirem/bez sofosbuwiru i średni stosunek sofosbuwiru i GS-331007 z jednocześnie podawanym lekiem/bez jednocześnie podawanego leku. Brak wpływu = 1,00 b. Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników c. Porównanie oparte na kontroli historycznej d. Podawane w postaci produktu Atripla e. Granica biorównoważności 80%-125% f. Granica równoważności 70%-143%
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja mężczyzn i kobiet W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po zakończeniu leczenia zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów i królików nie obserwowano wpływu na rozwój płodu po podaniu największych badanych dawek. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów narażenia uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikać stosowania produktu Sovaldi w okresie ciąży. Jednak w przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z sofosbuwirem zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produkt Sovaldi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Sovaldi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Sovaldi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszano zmęczenie i zaburzenia uwagi, zawroty głowy i niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych Ocena działań niepożądanych jest oparta na danych zbiorczych z pięciu badań klinicznych III fazy (z grupą kontrolną i bez grupy kontrolnej). Produkt Sovaldi badano w skojarzeniu z rybawiryną, z peginterferonem alfa lub bez peginterferonu alfa. W tym kontekście nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla sofosbuwiru. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi u pacjentów otrzymujących sofosbuwir i rybawirynę lub sofosbuwir, rybawirynę i peginterferon alfa, były: zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (tabela 6). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Często zapalenie jamy nosowo-gardłowej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często zmniejszenie stężenia hemoglobiny niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi
Często niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często zmniejszenie apetytud zmniejszenie apetytu
Często zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często bezsenność bezsenność
Często depresja depresja, lęk, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często ból głowy zawroty głowy, ból głowy
Często zaburzenia uwagi migrena, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi
Zaburzenia oka:
Często niewyraźne widzenie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Bardzo często duszność, kaszel
Często duszność, duszność wysiłkowa, kaszel duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często nudności biegunka, nudności, wymioty
Często uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcia, niestrawność zaparcia, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo często zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często wysypka, świąd
Często łysienie, sucha skóra, świąd łysienie, sucha skóra
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często ból stawów, ból mięśni
Często ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśni ból pleców, skurcze mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często zmęczenie, drażliwość dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, drażliwość, ból, gorączka
Często gorączka, astenia ból w klatce piersiowej, astenia

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Działania niepożądane
a. SOF = sofosbuwir; b. RBV = rybawiryna; c. PEG = peginterferon alfa; d. Zmniejszenie apetytu zidentyfikowano jako działanie niepożądane w przypadku stosowania leku Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca obserwowano, gdy schematy leczenia zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z innym DAA (w tym daklataswirem, symeprewirem i ledipaswirem) i jednocześnie podawano amiodaron i (lub) inne produkty lecznicze zmniejszające częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Inne szczególne grupy pacjentów Równoczesne zakażenie HIV i HCV Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów tylko z zakażeniem samym HCV, leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Działania niepożądane
Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Sofosbuwir w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem podawano przez 12 tygodni 18 pacjentom z genotypem 1 CHC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 0154). Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Działania niepożądane
W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ESRD. Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). W badaniu 0126 zmniejszenie stężenia hemoglobiny w trakcie leczenia występowało bardzo często, przy czym u 32,5% (13/40 pacjentów) zmniejszenie stężenia hemoglobiny wyniosło <10 g/dl, w tym u jednego pacjenta osiągnęło <8,5 g/dl. Ośmiu pacjentów (20%) otrzymało epoetynę i (lub) produkt krwi. U 5 pacjentów (12,5%) odstawiono leki badane, zmodyfikowano lub przerwano ich podawanie z powodu działań niepożądanych.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych określono na podstawie danych pochodzących z otwartego badania klinicznego II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów leczonych produktem Sovaldi i rybawiryną przez 12 tygodni (pacjenci z genotypem 2) oraz przez 24 tygodnie (pacjenci z genotypem 3). Nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla produktu Sovaldi. Obserwowane działania niepożądane były ogólnie zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Sovaldi oraz rybawiryny u dorosłych (patrz tabela 6). Zmniejszenie apetytu było bardzo często obserwowanym działaniem niepożądanym w przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największą udokumentowaną dawką sofosbuwiru była pojedyncza dawka supraterapeutyczna 1 200 mg sofosbuwiru, podana 59 zdrowym osobom. W tym badaniu nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takiej dawce, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej 400 mg sofosbuwiru. Działanie większych dawek jest nieznane. Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Sovaldi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Sovaldi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit GS-331007 (53% współczynnik ekstrakcji). 4-godzinna sesja hemodializy usuwała 18% podanej dawki.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP08 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W teście biochemicznym GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a i 4a z 50% stężeniem hamującym (ang. inhibitory concentration , IC 50 ) w zakresie od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Aktywność przeciwwirusowa W testach z zastosowaniem replikonu HCV wartości stężenia skutecznego (EC 50 ) sofosbuwiru wobec replikonów pełnej długości genotypu 1a, 1b, 2a, 3a i 4a wynosiły odpowiednio: 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 i 0,04 μM oraz wartości EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów 1b kodujących NS5B genotypu 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 μM. Średnie wartości ± SD EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5B z izolatów klinicznych wynosiło 0,068 ± 0,024 μM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM dla genotypu 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM dla genotypu 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM dla genotypu 3a (n = 106). W tych testach aktywność przeciwwirusowa in vitro sofosbuwiru wobec mniej powszechnych genotypów 4, 5 i 6 była podobna do obserwowanej w przypadku genotypów 1, 2 i 3. Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W testach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a z ekspresją podstawienia S282T wykazywała zmniejszoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu do odpowiednich typów dzikich. W badaniach klinicznych – Dorośli W zbiorczej analizie 991 pacjentów otrzymujących sofosbuwir w badaniach III fazy, 226 pacjentów zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sekwencje NS5B po punkcie początkowym były dostępne dla 225 z 226 pacjentów, z danymi z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) od 221 z tych pacjentów. Podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir nie wykryto u żadnej z tych pacjentów metodą głębokiego sekwencjonowania lub sekwencjonowania populacyjnego. Podstawienie S282T w NS5B oznaczono u jednej osoby otrzymującej produkt Sovaldi w monoterapii w badaniu II fazy. U tej osoby znajdowało się <1% S282T HCV w punkcie początkowym i rozwinęło się S282T (>99%) 4 tygodnie po leczeniu, co prowadziło do 13,5-krotnej zmiany EC 50 sofosbuwiru i zmniejszonej zdolności replikacji wirusa. Podstawienie S282T powróciło do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni i nie było już oznaczalne metodą głębokiego sekwencjonowania 12 tygodni po leczeniu. W badaniach klinicznych III fazy w próbkach pobranych od wielu pacjentów zakażonych HCV genotypu 3 z nawrotem po leczeniu, wykryto dwa podstawienia NS5B, L159F i V321A.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W izolatach od osób z takimi podstawieniami nie wykryto przesunięcia wrażliwości fenotypowej na sofosbuwir lub rybawirynę. Ponadto podstawienia S282R i L320F wykryto podczas leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u osób przed przeszczepieniem z częściową odpowiedzią na leczenie. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Wpływ początkowych polimorfizmów HCV na wynik leczenia Dorośli Początkowe sekwencje NS5B uzyskano dla 1 292 pacjentów z badań III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego, a podstawienie S282T nie było wykryte u żadnej osoby z dostępną sekwencją początkową. W analizie oceniającej wpływ polimorfizmów początkowych na wynik leczenia nie zaobserwowano statystycznie znamiennego związku między obecnością jakiegokolwiek wariantu NS5B HCV w punkcie początkowym i wynikiem leczenia. Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; wszyscy pacjenci z RAV (ang.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Resistance-Associated Variants , RAV) nukleozydowego inhibitora NS5B na wizycie początkowej osiągnęli SVR po leczeniu sofosbuwirem. Oporność krzyżowa Replikony HCV z ekspresją podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir były całkowicie wrażliwe na inne grupy leków przeciw HCV. Sofosbuwir zachował aktywność wobec podstawień L159F i L320F w NS5B związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydów. Sofosbuwir był całkowicie aktywny wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 i inhibitory NS5A. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność sofosbuwiru oceniano w pięciu badaniach III fazy z udziałem łącznie 1568 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu od 1 do 6.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jedno badanie było przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6 w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną, a pozostałe cztery badania były przeprowadzane z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 lub 3 w skojarzeniu z rybawiryną, w tym jedno z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów, jedno z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem, jedno z udziałem pacjentów uprzednio leczonych schematem opartym na interferonie i jedno z udziałem wszystkich pacjentów niezależnie od uprzedniej historii leczenia lub możliwości leczenia interferenom. Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby, w tym marskość wątroby. Sofosbuwir podawano w dawce 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka rybawiryny wynosiła 1000-1200 mg na dobę w zależności od masy ciała, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a dawka peginterferonu alfa 2a wynosiła 180 μg na tydzień, jeśli właściwe. Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach i nie zależał od miana RNA HCV poszczególnych pacjentów (algorytm oparty o brak odpowiedzi). Wartości RNA HCV w osoczu były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Test miał dolną granicę oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) 25 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (ang. sustained virologic response , SVR) była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV dla wszystkich badań, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po zakończeniu leczenia (SVR12).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 i 6 Dorośli pacjenci uprzednio nieleczeni – badanie NEUTRINO (badanie 110) NEUTRINO było otwartym, prowadzonym w jednej grupie badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6. U leczonych pacjentów (n = 327) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 19 do 70); 64% pacjentów było płci męskiej; 79% było rasy białej; 17% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m 2 (zakres od 18 do 56 kg/m 2 ); 78% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 17% miało marskość wątroby; 89% miało HCV genotypu 1 i 11% miało HCV genotypu 4, 5 lub 6.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir, peginterferon alfa i rybawirynę. Tabela 7: Odsetki odpowiedzi w badaniu NEUTRINO
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SOF+PEG+RBV12 tygodni(n = 327)
Ogólne SVR12 91% (296/327)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/327
Nawróta 9% (28/326)
Innyb 1% (3/327)
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Odsetki odpowiedzi dla wybranych podgrup są przedstawione w tabeli 8. Tabela 8: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup w badaniu NEUTRINO
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SOF+PEG+RBV12 tygodni(n = 327)
Genotyp
Genotyp 1 90% (262/292)
Genotyp 4, 5 lub 6 97% (34/35)
Marskość wątroby
Nie 93% (253/273)
Tak 80% (43/54)
Rasa
czarna 87% (47/54)
inna niż czarna 91% (249/273)
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki SVR12 były podobnie duże u pacjentów z początkowym allelem IL28B C/C [94/95 (99%)] i allelem innym niż C/C (C/T lub T/T) [202/232 (87%)]. 27/28 pacjentów z HCV genotypu 4 uzyskało SVR12. Jedna osoba z zakażeniem HCV genotypu 5 i wszystkich 6 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 6 w tym badaniu uzyskały SVR12. Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 i 3 Osoby dorosłe uprzednio nieleczone – badanie FISSION (badanie 1231) FISSION było randomizowanym, otwartym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym leczeniem peginterferonem alfa 2a i rybawiryną z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawki rybawiryny, stosowane w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupie otrzymującej peginterferon alfa 2a i rybawirynę, wynosiły odpowiednio 1000-1200 mg/dobę w zależności od masy ciała i 800 mg/dobę niezależnie od masy ciała. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku), genotypu HCV (2 wobec 3) i początkowego miana RNA HCV (<6 log 10 j.m./ml wobec ≥6 log 10 j.m./ml). Pacjenci z HCV genotypu 2 lub 3 byli włączeni do badania w stosunku około 1:3. U leczonych pacjentów (n = 499) mediana wieku wynosiła 50 lat (zakres od 19 do 77); 66% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m 2 (zakres od 17 do 52 kg/m 2 ); 57% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 20% miało marskość wątroby; 72% miało HCV genotypu 3.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupy otrzymującej peginterferon alfa i rybawirynę. Tabela 9: Odsetki odpowiedzi w badaniu FISSION

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV12 tygodni(n = 256)a PEG+RBV24 tygodnie(n = 243)
Ogólne SVR12 67% (171/256) 67% (162/243)
Genotyp 2 95% (69/73) 78% (52/67)
Genotyp 3 56% (102/183) 63% (110/176)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia <1% (1/256) 7% (18/243)
Nawrótb 30% (76/252) 21% (46/217)
Innyc 3% (8/256) 7% (17/243)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Różnica w ogólnym odsetku SVR12 między grupą otrzymującą sofosbuwir i rybawirynę a grupą otrzymującą peginterferon alfa i rybawirynę wynosiła 0,3% (95% przedział ufności: -7,5% do 8,0%) i badanie spełniło wstępnie określone kryterium równoważności. Odsetki odpowiedzi dotyczących pacjentów z marskością wątroby w punkcie początkowym są przedstawione w tabeli 10 według genotypu HCV. Tabela 10: Odsetki SVR12 według marskości wątroby i genotypu w badaniu FISSION

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3
SOF+RBV12 tygodni(n = 73)a PEG+RBV24 tygodnie(n = 67) SOF+RBV12 tygodni(n = 183) PEG+RBV24 tygodnie(n = 176)
Marskość wątroby
Nie 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139)
Tak 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. Osoby dorosłe nietolerujące, niekwalifikujące się lub niechętne leczeniu interferonem – badanie POSITRON (badanie 107) POSITRON było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną (n = 207) w porównaniu do placebo (n = 71) z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 3:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku). U leczonych pacjentów (n = 278) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 21 do 75); 54% pacjentów było płci męskiej; 91% było rasy białej; 5% było rasy czarnej; 11% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m 2 (zakres od 18 do 53 kg/m 2 ); 70% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 16% miało marskość wątroby; 49% miało HCV genotypu 3.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia interferonem, nie kwalifikowali się do leczenia interferonem lub byli niechętni leczeniu interferonem, wynosił odpowiednio 9%, 44% i 47%. Większość pacjentów nie była uprzednio leczona z powodu HCV (81,3%). Tabela 11 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę oraz grupy otrzymującej placebo. Tabela 11: Odsetki odpowiedzi w badaniu POSITRON

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV12 tygodni(n = 207) Placebo 12 tygodni(n = 71)
Ogólne SVR12 78% (161/207) 0/71
Genotyp 2 93% (101/109) 0/34
Genotyp 3 61% (60/98) 0/37
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/207 97% (69/71)
Nawróta 20% (42/205) 0/0
Innyb 2% (4/207) 3% (2/71)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Odsetek SVR12 w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę był statystycznie znamienny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p <0,001). Tabela 12 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i klasyfikacji leczenia interferonem. Tabela 12: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu POSITRON

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV12 tygodni
Genotyp 2(n = 109) Genotyp 3(n = 98)
Marskość wątroby
Nie 92% (85/92) 68% (57/84)
Tak 94% (16/17) 21% (3/14)
Klasyfikacja leczenia interferonem
Niekwalifikujący się 88% (36/41) 70% (33/47)
Brak tolerancji 100% (9/9) 50% (4/8)
Niechętny 95% (56/59) 53% (23/43)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Osoby dorosłe uprzednio leczone – badanie FUSION (badanie 108) FUSION było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem oceniającym 12- lub 16-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie (pacjenci z nawrotem lub niereagujący na leczenie). Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku) i genotypu HCV (2 wobec 3). U leczonych pacjentów (n = 201) mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 24 do 70); 70% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 9% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m 2 (zakres od 19 do 44 kg/m 2 ); 73% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 34% miało marskość wątroby; 63% miało HCV genotypu 3; 75% miało uprzednio nawrót.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 13 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 16 tygodni. Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu FUSION

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV12 tygodni(n = 103)a SOF+RBV16 tygodni(n = 98)a
Ogólne SVR12 50% (51/103) 71% (70/98)
Genotyp 2 82% (32/39) 89% (31/35)
Genotyp 3 30% (19/64) 62% (39/63)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/103 0/98
Nawrótb 48% (49/103) 29% (28/98)
Innyc 3% (3/103) 0/98

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 6 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 14 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV. Tabela 14: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu FUSION

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3
SOF+RBV12 tygodni(n = 39) SOF+RBV16 tygodni(n = 35) SOF+RBV12 tygodni(n = 64) SOF+RBV16 tygodni(n = 63)
Marskość wątroby
Nie 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40)
Tak 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)
Odpowiedź na uprzednie leczenie HCV
Osoba z nawrotem 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46)
Osoba niereagująca na leczenie 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Osoby dorosłe uprzednio nieleczone i leczone – badanie VALENCE (badanie 133) VALENCE było badaniem III fazy oceniającym sofosbuwir w skojarzeniu z rybawiryną w zależności masy ciała w leczeniu zakażenia HCV genotypu 2 lub 3 u uprzednio nieleczonych pacjentów lub pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie, w tym pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. Badanie było zaplanowane jako bezpośrednie porównanie sofosbuwiru i rybawiryny z placebo przez 12 tygodni. Jednak na podstawie pojawiających się danych badanie zostało odślepione i wszyscy pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 2 nadal otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni, podczas gdy leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 przedłużono do 24 tygodni. W momencie zmiany 11 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 ukończyło już leczenie sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U leczonych pacjentów (n = 419) mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres od 19 do 74); 60% pacjentów było płci męskiej; mediana wskaźnika masy ciała wynosiła 25 kg/m 2 (zakres od 17 do 44 kg/m 2 ); średnie początkowe miano RNA HCV wynosiło 6,4 log 10 j.m./ml; 21% miało marskość wątroby; 78% miało HCV genotypu 3; 65% miało uprzednio nawrót. Tabela 15 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 24 tygodnie. Osoby otrzymujące placebo nie są przedstawione w tabelach, ponieważ żadna z nich nie osiągnęła SVR12. Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu VALENCE

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2SOF+RBV 12 tygodni(n = 73) Genotyp 3SOF+RBV 12 tygodni(n = 11) Genotyp 3SOF+RBV 24 tygodnie(n = 250)
Ogólne SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250)
Nawróta 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249)
Innyb 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 16 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 16: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu VALENCE

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2SOF+RBV 12 tygodni(n = 73) Genotyp 3SOF+RBV 24 tygodnie(n = 250)
Uprzednio nieleczeni 97% (31/32) 93% (98/105)
Bez marskości wątroby 97% (29/30) 93% (86/92)
Z marskością wątroby 100% (2/2) 92% (12/13)
Uprzednio leczeni 90% (37/41) 77% (112/145)
Bez marskości wątroby 91% (30/33) 85% (85/100)
Z marskością wątroby 88% (7/8) 60% (27/45)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodność SVR12 do SVR24 Zgodność między SVR12 i SVR24 (SVR 24 tygodnie po zakończeniu leczenia) po leczeniu sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną lub z rybawiryną i pegylowanym interferonem wykazuje dodatnią wartość predykcyjną wynoszącą 99% i ujemną wartość predykcyjną wynoszącą 99%. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w specjalnych grupach pacjentów Dorośli pacjenci z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV - PHOTON-1 (badanie 123) Sofosbuwir był badany w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12- lub 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 2 lub 3, z równoczesnym zakażeniem HIV-1. Pacjenci z genotypem 2 i 3 byli uprzednio nieleczeni lub leczeni, natomiast pacjenci z genotypem 1 byli uprzednio nieleczeni.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3 i 24 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3, jak również u wszystkich pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1. Pacjenci otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i rybawirynę w zależności od masy ciała (1000 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <75 kg lub 1200 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Pacjenci albo nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego mając liczbę komórek CD4+ >500 komórek/mm 3 , albo występowała u nich supresja wiremii HIV-1 z liczbą komórek CD4+ >200 komórek/mm 3 . 95% pacjentów otrzymywało leczenie przeciwretrowirusowe w momencie włączenia do badania. Wstępne dane SVR12 są dostępne dla 210 pacjentów. Tabela 17 przedstawia odsetki odpowiedzi według genotypu i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 17: Odsetki odpowiedzi w badaniu PHOTON-1

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2/3 Uprzednio nieleczeni SOF+RBV12 tygodni(n = 68) Genotyp 2/3 Uprzednio leczeni SOF+RBV24 tygodnie(n = 28) Genotyp 1 Uprzednio nieleczeni SOF+RBV24 tygodnie(n = 114)
Ogólne SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 1% (1/68) 0/28 1% (1/114)
Nawróta 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113)
Innyb 6% (4/68) 0/28 1% (1/114)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 18 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby. Tabela 18: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu PHOTON-1

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

HCV genotypu 2 HCV genotypu 3
SOF+RBV12 tygodniTE (n = 26) SOF+RBV24 tygodnieTE (n = 15) SOF+RBV12 tygodniTN (n = 42) SOF+RBV24 tygodnieTE (n = 13)
Łącznie 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13)
Bez marskości wątroby 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8)
Marskość wątroby 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TN = uprzednio nieleczeni (ang. treatment-naïve, TN); TE = uprzednio leczeni (ang. treatment-experienced , TE). Dorośli pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby – badanie 2025 Sofosbuwir badano u pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sofosbuwiru i rybawiryny podawanych przed przeszczepieniem w celu zapobiegnięcia ponownemu zakażeniu HCV po przeszczepieniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (ang. post-transplant virologic response, pTVR, RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). Pacjenci zakażeni HCV niezależnie od genotypu z rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular carcinoma , HCC), spełniający kryteria MILAN, otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i 1000-1200 mg rybawiryny codziennie przez maksymalnie 24 tygodnie, następnie zmienione na 48 tygodni, lub do czasu przeszczepienia wątroby, co wystąpiło pierwsze.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę przejściową przeprowadzono u 61 pacjentów, którzy otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę; większość pacjentów z HCV genotypu 1, 44 pacjentów miało stopień A według klasyfikacji CPT i 17 pacjentów miało stopień B według klasyfikacji CPT. U tych 61 pacjentów 44 pacjentów było poddanych przeszczepieniu wątroby po maksymalnie 48-tygodniowym leczeniu sofosbuwirem i rybawiryną; 41 miało miano RNA HCV <LLOQ w momencie przeszczepienia. Odsetki odpowiedzi wirusologicznej 41 pacjentów po przeszczepieniu z mianem RNA HCV <LLOQ są opisane w tabeli 19. Czas trwania supresji wirusa przed przeszczepieniem był najbardziej predykcyjnym czynnikiem dla pTVR u osób, których miano RNA HCV było <LLOQ w momencie przeszczepienia. Tabela 19: Odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu u pacjentów z mianem RNA HCV < LLOQ w momencie przeszczepienia wątroby
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tydzień 12po przeszczepieniu (pTVR)b
Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów podlegających oceniea 23/37 (62%)
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Pacjenci podlegający ocenie są zdefiniowani jako ci, którzy osiągnęli określony punkt czasowy w momencie przeprowadzania analizy przejściowej. b. pTVR: odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). U pacjentów, którzy przerwali leczenie po 24 tygodniach, zgodnie z protokołem, częstość nawrotów wynosiła 11/15. Dorośli pacjenci po przeszczepieniu wątroby – badanie 0126 Sofosbuwir badano w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Kwalifikujący się pacjenci byli w wieku ≥18 lat i zostali poddani przeszczepieniu wątroby od 6 do 150 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci ci mieli miano RNA HCV ≥10 4 j.m./ml w badaniu przesiewowym i udowodnione przewlekłe zakażenie HCV przed przeszczepieniem na podstawie dokumentacji.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka początkowa rybawiryny wynosiła 400 mg, podawana w podzielonej dawce dobowej. Jeśli u pacjentów badanych utrzymywało się stężenie hemoglobiny ≥12 g/dl, dawkę rybawiryny zwiększano w tygodniu 2. i 4. oraz maksymalnie co 4 tygodnie aż do osiągnięcia odpowiedniej dawki zależnej od masy ciała (1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg, 1200 mg na dobę u pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Mediana dawki rybawiryny wynosiła 600 mg-800 mg na dobę w tygodniach 4.-24. Włączono czterdziestu pacjentów (33 z zakażeniem HCV genotypu 1, 6 z zakażeniem HCV genotypu 3 i 1 z zakażeniem HCV genotypu 4), spośród których u 35 nie powiodło się leczenie oparte na interferonie, a 16 miało marskość wątroby. 28 z 40 (70%) pacjentów osiągnęło SVR12: 22/33 (73%) z zakażeniem HCV genotypu 1, 6/6 (100%) z zakażeniem HCV genotypu 3 i 0/1 (0%) z zakażeniem HCV genotypu 4. Wszyscy pacjenci, którzy osiągnęli SVR12, osiągnęli również SVR24 i SVR48.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przegląd wyników według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami Poniższe tabele (tabela 20 – tabela 23) przedstawiają dane z badań II fazy i III fazy dotyczące dawkowania w celu pomocy klinicystom w określeniu najlepszego schematu dla poszczególnych pacjentów. Tabela 20: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 1

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczenia (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łącznie 90% (262/292)
Genotyp 1a 92% (206/225)
Genotyp 1b 83% (55/66)
Bez marskości wątroby 93% (253/273)
Marskość wątroby 80% (43/54)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczenii równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 76% (87/114)
Genotyp 1a 82% (74/90)
Genotyp 1b 54% (13/24)
Bez marskości wątroby 77% (84/109)
Marskość wątroby 60% (3/5)
Uprzednio nieleczeni (QUANTUMb i 11-1-0258b) SOF+RBV 24 tygodnie Łączniec 65% (104/159)
Genotyp 1ac 69% (84/121)
Genotyp 1bc 53% (20/38)
Bez marskości wątrobyc 68% (100/148)
Marskość wątrobyc 36% (4/11)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak danych dotyczących skojarzenia sofosbuwiru, peginterferonu alfa i rybawiryny. Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i do 24 tygodni; zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryny, zaawansowane zwłóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. c. Dane sumaryczne z obu badań.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 21: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 2

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 95% (69/73)
Bez marskości wątroby 97% (59/61)
Marskość wątroby 83% (10/12)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniu interferonem(POSITRON) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 93% (101/109)
Bez marskości wątroby 92% (85/92)
Marskość wątroby 94% (16/17)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 82% (32/39)
Bez marskości wątroby 90% (26/29)
Marskość wątroby 60% (6/10)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 97% (31/32)
Bez marskości wątroby 97% (29/30)
Marskość wątroby 100% (2/2)
Uprzednio leczeni (VALENCE) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 90% (37/41)
Bez marskości wątroby 91% (30/33)
Marskość wątroby 88% (7/8)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 16 tygodni Łącznie 89% (31/35)
Bez marskości wątroby 92% (24/26)
Marskość wątroby 78% (7/9)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 88% (23/26)
Bez marskości wątroby 88% (22/25)
Marskość wątroby 100% (1/1)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 tygodnie Łączniea 93% (14/15)
Bez marskości wątrobya 92% (12/13)
Marskość wątrobya 100% (2/2)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łączniec 96% (25/26)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łącznie 96% (22/23)
Bez marskości wątroby 100% (9/9)
Marskość wątroby 93% (13/14)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby. Tabela 22: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 3

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 56% (102/183)
Bez marskości wątroby 61% (89/145)
Marskość wątroby 34% (13/38)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniu interferonem(POSITRON) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 61% (60/98)
Bez marskości wątroby 68% (57/84)
Marskość wątroby 21% (3/14)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 30% (19/64)
Bez marskości wątroby 37% (14/38)
Marskość wątroby 19% (5/26)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 16 tygodni Łącznie 62% (39/63)
Bez marskości wątroby 63% (25/40)
Marskość wątroby 61% (14/23)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 93% (98/105)
Bez marskości wątroby 94% (86/92)
Marskość wątroby 92% (12/13)
Uprzednio leczeni (VALENCE) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 77% (112/145)
Bez marskości wątroby 85% (85/100)
Marskość wątroby 60% (27/45)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 67% (28/42)
Bez marskości wątroby 67% (24/36)
Marskość wątroby 67% (4/6)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 tygodnie Łączniea 92% (12/13)
Bez marskości wątrobya 100% (8/8)
Marskość wątrobya 80% (4/5)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łączniec 97% (38/39)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łącznie 83% (20/24)
Bez marskości wątroby 83% (10/12)
Marskość wątroby 83% (10/12)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby. Tabela 23: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łącznie 97% (34/35)
Bez marskości wątroby 100% (33/33)
Marskość wątroby 50% (1/2)

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie 0154 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u 20 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy, zakażonych HCV z genotypem 1 lub 3. Po zakończeniu leczenia sofosbuwirem w dawce 200 mg lub 400 mg w skojarzeniu z rybawiryną odsetek SVR12 u pacjentów z ESRD wyniósł odpowiednio 40% oraz 60%. W ramach badania 0154 oceniano również bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem u 18 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagających dializy, zakażonych HCV z genotypem 1. Na początku leczenia dwóch pacjentów miało marskość wątroby, a średni eGFR wynosił 24,9 ml/min (zakres: 9,0–39,6).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SVR12 została osiągnięta u 100% (18/18) pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem. Badanie 4063 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem u 95 pacjentów zakażonych HCV i z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR dla grup leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniósł odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) oraz 79% (15/19). Spośród siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u żadnego nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne ani nawrót. Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z welpataswirem u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia sofosbuwirem i weltapaswirem nastąpił nawrót.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Skuteczność sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV w wieku 3 lat i starszych była poddana ocenie w otwartym badaniu klinicznym II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 31) lub genotypu 3 (n = 75). Pacjenci zakażeni HCV genotypu 2 i 3 byli leczeni w badaniu sofosbuwirem i rybawiryną odpowiednio przez 12 lub 24 tygodnie. Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 52 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 39). Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 40% pacjentów było płci żeńskiej, 90% pacjentów było rasy białej, 4% rasy czarnej, 2% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 4% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 60,4 kg (zakres: od 29,6 do 75,6 kg); 17% pacjentów było uprzednio leczonych; u 65% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (69%) doszło do zakażenia wertykalnego. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 98% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 97% [38/39] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 3 osiągnął SVR4, ale nie zgłosił się na wizytę SVR12. Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 41 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 28). Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 73% pacjentów było płci żeńskiej, 71% pacjentów było rasy białej, 20% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 15% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 33,7 kg (zakres: od 15,1 do 80,0 kg); 98% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 46% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia wertykalnego. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 100% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 100% [28/28] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia. Pacjenci w wieku od 3 do <6 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 13 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 5) lub genotypu 3 (n = 8). Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5 lat); 77% pacjentów było płci żeńskiej, 69% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 8% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 8% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 16,8 kg (zakres: od 13,0 do 19,2 kg); 100% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 23% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (85%) doszło do zakażenia wertykalnego. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12, wynosił 92% (80% [4/5] u pacjentów z genotypem 2 i 100% [8/8] u pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 2 przedwcześnie zakończył przyjmowanie leku badanego po trzech dniach leczenia z powodu nietypowego smaku leku i nie zgłosił się na wizytę w tygodniu 12 po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który jest w znacznym stopniu metabolizowany. Aktywny metabolit tworzy się w hepatocytach i nie obserwuje się jego występowania w osoczu. Główny (>90%) metabolit - GS-331007, jest nieaktywny. Tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru i głównego, krążącego we krwi metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych osób dorosłych i u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Po podaniu doustnym sofosbuwir był wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu było obserwowane ~0,5-2 godzin po podaniu dawki, niezależnie od wielkości dawki. Maksymalne stężenie GS-331007 w osoczu było obserwowane między 2 do 4 godzin po podaniu dawki.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 do 6 (n = 986) AUC 0 - 24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 1010 ng•h/ml i 7200 ng•h/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 284), AUC 0 - 24 dla sofosbuwiru i GS-331007 były odpowiednio o 57% większe i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. Wpływ pożywienia W przypadku przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej sofosbuwiru ze standaryzowanym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów spowolniało szybkość wchłaniania sofosbuwiru. Stopień wchłaniania sofosbuwiru zwiększył się około 1,8-krotnie, z małym wpływem na stężenie maksymalne. Narażenie na GS-331007 nie było zmienione w obecności posiłku o dużej zawartości tłuszczów. Dystrybucja Sofosbuwir nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego, polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 lub 1B3 ani transportera kationów organicznych (OCT) 1.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, w tym transportera anionów organicznych (OAT) 1 lub 3, OCT 2, MRP2, P-gp, BCRP lub MATE1 w czasie gdy podlega czynnemu wydzielaniu kanalikowemu. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leku P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 ani MATE1. Sofosbuwir wiąże się w około 85% z białkami osocza ludzkiego (dane ex vivo ), a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności 14 C w krwi do osocza wynosił około 0,7. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A (CatA) lub karboksyloesterazę 1 (CES1) i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro . Sofosbuwir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C, sofosbuwir i GS-331007 stanowiły odpowiednio około 4% i >90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (suma AUC skorygowanego według masy cząsteczkowej dla sofosbuwiru i jego metabolitów).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C, średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 wynosiła odpowiednio 0,4 i 27 godzin. Liniowość lub nieliniowość Liniowość dawki sofosbuwiru i jego głównego metabolitu GS-331007 była oceniana u osób zdrowych na czczo. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 mg do 400 mg. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Płeć i rasa Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru i GS-331007 ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 19 do 75 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Badania kliniczne sofosbuwiru obejmowały 65 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat były podobne do tych u pacjentów młodszych we wszystkich grupach terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 24 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (ang. Renal Impairment , RI) na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 24: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV Uczestnicy zakażeni HCV
Łagodne RI (eGFR≥50 oraz<80 ml/min/1,73 m2) Umiarkowan e RI(eGFR≥30 oraz<50 ml/min/1,73 m2) Ciężkie RI (eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRD wymagający dializy Ciężkie RI (eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRDwymagają cy dializy
Dawka podana 1 godz.przed dializą Dawka podana 1 godz. podializie
Sofosbuwir 1,6-krotnie↑ 2,1-krotnie↑ 2,7-krotnie↑ 1,3-krotn ie↑ 1,6-krotn ie↑ ~2-krotnie↑ 1,9-krotni e↑
GS-331007 1,6-krotnie↑ 1,9-krotnie↑ 5,5-krotnie↑ ≥10-krotn ie↑ ≥20-krotn ie↑ ~7-krotnie↑ 21-krotnie↑

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami dorosłymi z prawidłową czynnością nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru. U pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n = 10) lub leczonych sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n = 10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem 90/400 mg (n = 18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ujemnym wynikiem oznaczenia HCV.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru oraz GS-331007 badano u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem (n = 94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie lub sofosbuwirem/welpataswirem (n = 59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III ledipaswiru/sofosbuwiru oraz sofosbuwiru/welpataswiru (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0 - 24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0 - 24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Nie ma zaleceń odnośnie dostosowania dawki sofosbuwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Narażenia na sofosbuwir i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych były podobne do narażenia u dorosłych z badań II/III fazy po podaniu sofosbuwiru. Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wykazano, że skuteczność pod względem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej, jest zależna od narażenia na sofosbuwir i GS-331007. Jednak nie potwierdzono, aby którakolwiek z tych substancji była ogólnym markerem zastępczym skuteczności (SVR12) po podaniu dawki terapeutycznej 400 mg.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu dawki wielokrotnej szczurom i psom, duże dawki diastereomerycznej mieszaniny 1:1 powodowały działania niepożądane ze strony wątroby (psy) i serca (szczury) oraz reakcje żołądkowo-jelitowe (psy). Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy. Jednak narażenie na główny metabolit GS-331007 po podaniu dawki powodującej działania niepożądane było 29-krotnie (szczury) i 123-krotnie (psy) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 9-krotnie (szczury) i 27-krotnie (psy) większym niż narażenie kliniczne. Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rakotwórczością u myszy i szczurów nie wskazują na potencjał rakotwórczy sofosbuwiru podawanego w dawkach do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów. Narażenie na GS-331007 w tych badaniach było do 30-krotnie (myszy) i 15-krotnie (szczury) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. Sofosbuwir nie miał wpływu na żywotność zarodków i płodów ani na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego w badaniach rozwoju szczurów i królików. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych z zachowaniem, reprodukcją ani rozwojem potomstwa u szczurów. W badaniach na królikach narażenie na sofosbuwir było 9-krotnie większe niż oczekiwane narażenie kliniczne. W badaniach na szczurach nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir, ale marginesy narażenia w oparciu o główny metabolit u ludzi były od 8- do 28-krotnie większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pochodne sofosbuwiru były transportowane przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka karmiących szczurów.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulatu Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu fumaran stearylowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 Kopolimer metakrylanu amoniowego Talk Kwas stearynowy Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Granulat doustny produktu Sovaldi 150 mg i 200 mg jest dostarczany w saszetkach z folii poliestrowej/aluminiowej/polietylenowej umieszczonych w pudełkach. Każde pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Sovaldi 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru. Sovaldi 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach około 20 mm x 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7977” na drugiej stronie. Sovaldi 200 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie owalnym, o wymiarach około 15 mm x 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „200” na drugiej stronie.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dorosłych to jedna tabletka 400 mg, przyjmowana doustnie, raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Sovaldi jest dostępny granulat doustny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi granulat 150 mg lub 200 mg. Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów* Leczenie Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnia, b
Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4). 24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat istarsi z pWZW C genotypu 2 Sovaldid + rybawirynac, e 12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnib
Sovaldi + rybawirynac 24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW Cgenotypu 3 Sovaldid + rybawirynae 24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby Sovaldi + rybawirynac Do przeszczepienia wątrobyf

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
* W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg), podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. d.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące schematu dawkowania produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35 jedna tabletka 400 mg raz na dobęlubdwie tabletki 200 mg raz na dobę 400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna tabletka 200 mg raz na dobę 200 mg/dobę

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
* Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała <17 kg. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 150 mg lub 200 mg granulat. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dobowa dawka rybawiryny*
<47 (<103) 15 mg/kg mc./dobę
47-49 (103-108) 600 mg/dobę
50-65 (110-143) 800 mg/dobę
66-80 (145-176) 1000 mg/dobę
>81 (178) 1200 mg/dobę
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobąserca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego4-tygodniowego okresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(i) w całości. Tabletki(ek) powlekanej(ych) nie należy żuć ani kruszyć z powodu gorzkiego smaku substancji czynnej. Tabletkę(i) należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Produkt Sovaldi nie jest zalecany do podawania w monoterapii i należy go przepisywać w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Sovaldi należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego przepisanych do równoczesnego stosowania produktów leczniczych. Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Sovaldi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Sovaldi.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B) W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Uprzednio leczeni pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 Produktu Sovaldi nie badano w badaniu III fazy u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia w tej populacji (patrz również punkty 4.2 i 5.1). Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). Leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 lub 6 Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Sovaldi u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i 6 są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Leczenie bez interferonu zakażenia HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 W badaniach III fazy nie badano schematów leczenia produktem Sovaldi niezawierających interferonu u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono optymalnego schematu i czasu trwania leczenia. Takie schematy należy stosować tylko u pacjentów nietolerujących lub niekwalifikujących się do leczenia interferonem i wymagających niezwłocznie leczenia. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV Produkt Sovaldi należy podawać równocześnie z innymi przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o bezpośrednim działaniu, jeśli na podstawie dostępnych danych można uznać, że korzyści przeważają nad ryzykiem. Brak jest danych wspierających równoczesne podawanie produktu Sovaldi i telaprewiru lub boceprewiru. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Ciąża i równoczesne stosowanie z rybawiryną W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po leczeniu zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.5). Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (ang. direct-acting antiviral , DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Sovaldi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny (patrz również punkt 5.2). Substancje pomocnicze Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym. Po podaniu doustnym produktu Sovaldi, sofosbuwir jest szybko wchłaniany i podlega rozległemu metabolizmowi pierwszego przejścia wątrobowemu i jelitowemu. Wewnątrzkomórkowy hydrolityczny rozpad proleku katalizowany przez enzymy, w tym karboksyloesterazę 1, oraz sekwencyjne etapy fosforylacji katalizowane przez kinazy nukleotydowe, prowadzą do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu nukleozydu – urydyny. Główny, nieaktywny, krążący we krwi metabolit GS-331007, który stanowi więcej niż 90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne, tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Macierzysty sofosbuwir stanowi około 4% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych farmakologii monitorowano sofosbuwir i GS-331007 dla celów analizy farmakokinetycznej.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Sofosbuwir jest substratem transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP), natomiast GS-331007 nim nie jest. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi i tym samym ich stosowanie razem z produktem Sovaldi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Sovaldi z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu, zatem produkt Sovaldi można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami P-gp i BCRP i tym samym nie przewiduje się, że będą zwiększać narażenie na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów. W wewnątrzkomórkowym aktywacyjnym szlaku metabolicznym sofosbuwiru pośredniczy szlak hydrolazy o zasadniczo małym powinowactwie i dużej wydajności i szlak fosforylacji nukleotydów, na które wpływ równocześnie podawanych produktów leczniczych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Sovaldi, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Inne interakcje Informacje o interakcjach produktu Sovaldi z potencjalnie równocześnie podawanymi produktami leczniczymi są podsumowane w tabeli 5 poniżej (gdzie 90% przedział ufności (CI) stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least - squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 5: Interakcje między produktem Sovaldi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
ANALEPTYKI
Modafinil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z modafinilem zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi.Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Wpływ na stężenia amiodaronu i sofosbuwiru jest nieznany. Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Sovaldi (patrzpunkty 4.4 i 4.8).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Antagoniści witaminy K Nie zbadano interakcji. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodemzalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Sovaldi.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z fenobarbitalemi fenytoiną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Karbamazepina Sofosbuwir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)Cmin (n.d.)GS 331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z okskarbazepiną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi.Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicynaf(600 mg dawka pojedyncza) Sofosbuwir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Sofosbuwir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)Cmin (n.d.)GS 331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)Cmin (n.d.)(Indukcja P-gp) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi w przypadku równoczesnego stosowania ryfabutyny.
Ryfapentyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z ryfapentyną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi.Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp) Stosowanie produktu Sovaldi z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HCV: INHIBITORY PROTEAZY HCV
Boceprewir (BOC) Telaprewir (TPV) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Sofosbuwir (TPV)↔ Sofosbuwir (BOC)↔ GS-331007 (TPV lub BOC) Brak danych dotyczących interakcji lekowych dla równoczesnego podawania produktu Sovaldi z boceprewirem lub telaprewirem.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadonf(Leczenie podtrzymującemetadonem [30 do130 mg/dobę]) R-metadon↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)S-metadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)Sofosbuwir↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub metadonu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i metadonu.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporynae(600 mg dawka pojedyncza) Cyklosporyna↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)Cmin (n.d.)Sofosbuwir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub cyklosporyny w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawkicyklosporyny.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
Takrolimuse(5 mg dawka pojedyncza) Takrolimus↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)Cmin (n.d.)Sofosbuwir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenzf(600 mg raz na dobę)d Efawirenz↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub efawirenzu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i efawirenzu.
Emtrycytabinaf(200 mg raz na dobę)d Emtrycytabina↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub emtrycytabiny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui emtrycytabiny.
Dizoproksyl tenofowiruf (245 mg raz na dobę)d Tenofowir↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)Sofosbuwir↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)Cmin (n.d.)GS-331007↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub dizoproksylu tenofowiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
Rylpiwirynaf(25 mg raz na dobę) Rylpiwiryna↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)Sofosbuwir↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub rylpiwiryny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui rylpiwiryny.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Darunawir wzmocniony rytonawiremf(800/100 mg raz na dobę) Darunawir↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)Sofosbuwir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i darunawiru.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawirf(400 mg dwa razy na dobę) Raltegrawir↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)Sofosbuwir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)Cmin (n.d.)GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub raltegrawiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwirui raltegrawiru.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol Norgestromin↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)Cmin (n.d.)Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)Cmin (n.d.)Etynyloestradiol↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)Cmin (n.d.) Nie jest konieczne dostosowanie dawki norgestymatu/etynyloestradiolu w przypadku równoczesnego podawania sofosbuwirui norgestymatu/etynyloestradiolu.

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
n.d. = niedostępne/nie dotyczy a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku podawania z sofosbuwirem/bez sofosbuwiru i średni stosunek sofosbuwiru i GS-331007 z jednocześnie podawanym lekiem/bez jednocześnie podawanego leku. Brak wpływu = 1,00 b. Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników c. Porównanie oparte na kontroli historycznej d. Podawane w postaci produktu Atripla e. Granica biorównoważności 80%-125% f. Granica równoważności 70%-143%
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja mężczyzn i kobiet W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po zakończeniu leczenia zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U szczurów i królików nie obserwowano wpływu na rozwój płodu po podaniu największych badanych dawek. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów narażenia uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikać stosowania produktu Sovaldi w okresie ciąży. Jednak w przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z sofosbuwirem zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produkt Sovaldi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Sovaldi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Sovaldi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszano zmęczenie i zaburzenia uwagi, zawroty głowy i niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych Ocena działań niepożądanych jest oparta na danych zbiorczych z pięciu badań klinicznych III fazy (z grupą kontrolną i bez grupy kontrolnej). Produkt Sovaldi badano w skojarzeniu z rybawiryną, z peginterferonem alfa lub bez peginterferonu alfa. W tym kontekście nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla sofosbuwiru. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi u pacjentów otrzymujących sofosbuwir i rybawirynę lub sofosbuwir, rybawirynę i peginterferon alfa, były: zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (tabela 6). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Często zapalenie jamy nosowo-gardłowej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często zmniejszenie stężenia hemoglobiny niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi
Często niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często zmniejszenie apetytud zmniejszenie apetytu
Często zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania SOFa + RBVb SOF + PEGc + RBV
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często bezsenność bezsenność
Często depresja depresja, lęk, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często ból głowy zawroty głowy, ból głowy
Często zaburzenia uwagi migrena, zaburzenia pamięci, zaburzeniauwagi
Zaburzenia oka:
Często niewyraźne widzenie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Bardzo często duszność, kaszel
Często duszność, duszność wysiłkowa, kaszel duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często nudności biegunka, nudności, wymioty
Często uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcia, niestrawność zaparcia, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo często zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często wysypka, świąd
Często łysienie, sucha skóra, świąd łysienie, sucha skóra
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często ból stawów, ból mięśni
Często ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśni ból pleców, skurcze mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często zmęczenie, drażliwość dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, drażliwość, ból, gorączka
Często gorączka, astenia ból w klatce piersiowej, astenia

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
a. SOF = sofosbuwir; b. RBV = rybawiryna; c. PEG = peginterferon alfa; d. Zmniejszenie apetytu zidentyfikowano jako działanie niepożądane w przypadku stosowania leku Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca obserwowano, gdy schematy leczenia zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z innym DAA (w tym daklataswirem, symeprewirem i ledipaswirem) i jednocześnie podawano amiodaron i (lub) inne produkty lecznicze zmniejszające częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Inne specjalne grupy pacjentów Równoczesne zakażenie HIV i HCV Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów tylko z zakażeniem samym HCV, leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Sofosbuwir w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem podawano przez 12 tygodni 18 pacjentom z genotypem 1 CHC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 0154). Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ESRD. Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). W badaniu 0126 zmniejszenie stężenia hemoglobiny w trakcie leczenia występowało bardzo często, przy czym u 32,5% (13/40 pacjentów) zmniejszenie stężenia hemoglobiny wyniosło <10 g/dl, w tym u jednego pacjenta osiągnęło <8,5 g/dl. Ośmiu pacjentów (20%) otrzymało epoetynę i (lub) produkt krwi. U 5 pacjentów (12,5%) odstawiono leki badane, zmodyfikowano lub przerwano ich podawanie z powodu działań niepożądanych.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych określono na podstawie danych pochodzących z otwartego badania klinicznego II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów leczonych produktem Sovaldi i rybawiryną przez 12 tygodni (pacjenci z genotypem 2) oraz przez 24 tygodnie (pacjenci z genotypem 3). Nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla produktu Sovaldi. Obserwowane działania niepożądane były ogólnie zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Sovaldi oraz rybawiryny u dorosłych (patrz tabela 6). Zmniejszenie apetytu było bardzo często obserwowanym działaniem niepożądanym w przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największą udokumentowaną dawką sofosbuwiru była pojedyncza dawka supraterapeutyczna 1200 mg sofosbuwiru, podana 59 zdrowym osobom. W tym badaniu nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takiej dawce, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej 400 mg sofosbuwiru. Działanie większych dawek jest nieznane. Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Sovaldi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Sovaldi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit GS-331007 (53% współczynnik ekstrakcji). 4-godzinna sesja hemodializy usuwała 18% podanej dawki.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP08 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W teście biochemicznym GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a i 4a z 50% stężeniem hamującym (ang. inhibitory concentration , IC 50 ) w zakresie od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Aktywność przeciwwirusowa W testach z zastosowaniem replikonu HCV wartości stężenia skutecznego (EC 50 ) sofosbuwiru wobec replikonów pełnej długości genotypu 1a, 1b, 2a, 3a i 4a wynosiły odpowiednio: 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 i 0,04 μM oraz wartości EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów 1b kodujących NS5B genotypu 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 μM. Średnie wartości ± SD EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5B z izolatów klinicznych wynosiło 0,068 ± 0,024 μM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM dla genotypu 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM dla genotypu 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM dla genotypu 3a (n = 106). W tych testach aktywność przeciwwirusowa in vitro sofosbuwiru wobec mniej powszechnych genotypów 4, 5 i 6 była podobna do obserwowanej w przypadku genotypów 1, 2 i 3. Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W testach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a z ekspresją podstawienia S282T wykazywała zmniejszoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu do odpowiednich typów dzikich. W badaniach klinicznych – Dorośli W zbiorczej analizie 991 pacjentów otrzymujących sofosbuwir w badaniach III fazy, 226 pacjentów zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sekwencje NS5B po punkcie początkowym były dostępne dla 225 z 226 pacjentów, z danymi z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) od 221 z tych pacjentów. Podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir nie wykryto u żadnej z tych pacjentów metodą głębokiego sekwencjonowania lub sekwencjonowania populacyjnego. Podstawienie S282T w NS5B oznaczono u jednej osoby otrzymującej produkt Sovaldi w monoterapii w badaniu II fazy. U tej osoby znajdowało się <1% S282T HCV w punkcie początkowym i rozwinęło się S282T (>99%) 4 tygodnie po leczeniu, co prowadziło do 13,5-krotnej zmiany EC 50 sofosbuwiru i zmniejszonej zdolności replikacji wirusa. Podstawienie S282T powróciło do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni i nie było już oznaczalne metodą głębokiego sekwencjonowania 12 tygodni po leczeniu. W badaniach klinicznych III fazy w próbkach pobranych od wielu pacjentów zakażonych HCV genotypu 3 z nawrotem po leczeniu, wykryto dwa podstawienia NS5B, L159F i V321A.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W izolatach od osób z takimi podstawieniami nie wykryto przesunięcia wrażliwości fenotypowej na sofosbuwir lub rybawirynę. Ponadto podstawienia S282R i L320F wykryto podczas leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u osób przed przeszczepieniem z częściową odpowiedzią na leczenie. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Wpływ początkowych polimorfizmów HCV na wynik leczenia Dorośli Początkowe sekwencje NS5B uzyskano dla 1 292 pacjentów z badań III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego, a podstawienie S282T nie było wykryte u żadnej osoby z dostępną sekwencją początkową. W analizie oceniającej wpływ polimorfizmów początkowych na wynik leczenia nie zaobserwowano statystycznie znamiennego związku między obecnością jakiegokolwiek wariantu NS5B HCV w punkcie początkowym i wynikiem leczenia. Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; wszyscy pacjenci z RAV (ang.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Resistance-Associated Variants , RAV) nukleozydowego inhibitora NS5B na wizycie początkowej, osiągnęli SVR po leczeniu sofosbuwirem. Oporność krzyżowa Replikony HCV z ekspresją podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir były całkowicie wrażliwe na inne grupy leków przeciw HCV. Sofosbuwir zachował aktywność wobec podstawień L159F i L320F w NS5B związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydów. Sofosbuwir był całkowicie aktywny wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 i inhibitory NS5A. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność sofosbuwiru oceniano w pięciu badaniach III fazy z udziałem łącznie 1568 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu od 1 do 6.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jedno badanie było przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6 w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną, a pozostałe cztery badania były przeprowadzane z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 lub 3 w skojarzeniu z rybawiryną, w tym jedno z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów, jedno z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem, jedno z udziałem pacjentów uprzednio leczonych schematem opartym na interferonie i jedno z udziałem wszystkich pacjentów niezależnie od uprzedniej historii leczenia lub możliwości leczenia interferenom. Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby, w tym marskość wątroby. Sofosbuwir podawano w dawce 400 mg raz na dobę.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka rybawiryny wynosiła 1000-1200 mg na dobę w zależności od masy ciała, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a dawka peginterferonu alfa 2a wynosiła 180 μg na tydzień, jeśli właściwe. Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach i nie zależał od miana RNA HCV poszczególnych pacjentów (algorytm oparty o brak odpowiedzi). Wartości RNA HCV w osoczu były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Test miał dolną granicę oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) 25 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (ang. sustained virologic response , SVR) była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV dla wszystkich badań, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po zakończeniu leczenia (SVR12).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 i 6 Dorośli pacjenci uprzednio nieleczeni – badanie NEUTRINO (badanie 110) NEUTRINO było otwartym, prowadzonym w jednej grupie badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6. U leczonych pacjentów (n = 327) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 19 do 70); 64% pacjentów było płci męskiej; 79% było rasy białej; 17% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m 2 (zakres od 18 do 56 kg/m 2 ); 78% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 17% miało marskość wątroby; 89% miało HCV genotypu 1 i 11% miało HCV genotypu 4, 5 lub 6.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir, peginterferon alfa i rybawirynę. Tabela 7: Odsetki odpowiedzi w badaniu NEUTRINO
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SOF+PEG+RBV12 tygodni(n = 327)
Ogólne SVR12 91% (296/327)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/327
Nawróta 9% (28/326)
Innyb 1% (3/327)
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Odsetki odpowiedzi dla wybranych podgrup są przedstawione w tabeli 8. Tabela 8: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup w badaniu NEUTRINO
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SOF+PEG+RBV
12 tygodni
(n = 327)
Genotyp
Genotyp 1 90% (262/292)
Genotyp 4, 5 lub 6 97% (34/35)
Marskość wątroby
Nie 93% (253/273)
Tak 80% (43/54)
Rasa
czarna 87% (47/54)
inna niż czarna 91% (249/273)
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki SVR12 były podobnie duże u pacjentów z początkowym allelem IL28B C/C [94/95 (99%)] i allelem innym niż C/C (C/T lub T/T) [202/232 (87%)]. 27/28 pacjentów z HCV genotypu 4 uzyskało SVR12. Jedna osoba z zakażeniem HCV genotypu 5 i wszystkich 6 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 6 w tym badaniu uzyskały SVR12. Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 i 3 Osoby dorosłe uprzednio nieleczone– badanie FISSION (badanie 1231) FISSION było randomizowanym, otwartym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym leczeniem peginterferonem alfa 2a i rybawiryną z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawki rybawiryny, stosowane w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupie otrzymującej peginterferon alfa 2a i rybawirynę, wynosiły odpowiednio 1000-1200 mg/dobę w zależności od masy ciała i 800 mg/dobę niezależnie od masy ciała. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku), genotypu HCV (2 wobec 3) i początkowego miana RNA HCV (<6 log 10 j.m./ml wobec ≥6 log 10 j.m./ml). Pacjenci z HCV genotypu 2 lub 3 byli włączeni do badania w stosunku około 1:3. U leczonych pacjentów (n = 499) mediana wieku wynosiła 50 lat (zakres od 19 do 77); 66% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m 2 (zakres od 17 do 52 kg/m 2 ); 57% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 20% miało marskość wątroby; 72% miało HCV genotypu 3.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupy otrzymującej peginterferon alfa i rybawirynę. Tabela 9: Odsetki odpowiedzi w badaniu FISSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV PEG+RBV
12 tygodni 24 tygodnie
(n = 256)a (n = 243)
Ogólne SVR12 67% (171/256) 67% (162/243)
Genotyp 2 95% (69/73) 78% (52/67)
Genotyp 3 56% (102/183) 63% (110/176)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia <1% (1/256) 7% (18/243)
Nawrótb 30% (76/252) 21% (46/217)
Innyc 3% (8/256) 7% (17/243)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Różnica w ogólnym odsetku SVR12 między grupą otrzymującą sofosbuwir i rybawirynę a grupą otrzymującą peginterferon alfa i rybawirynę wynosiła 0,3% (95% przedział ufności: -7,5% do 8,0%) i badanie spełniło wstępnie określone kryterium równoważności. Odsetki odpowiedzi dotyczących pacjentów z marskością wątroby w punkcie początkowym są przedstawione w tabeli 10 według genotypu HCV. Tabela 10: Odsetki SVR12 według marskości wątroby i genotypu w badaniu FISSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3
SOF+RBV PEG+RBV SOF+RBV PEG+RBV
12 tygodni 24 tygodnie 12 tygodni 24 tygodnie
(n = 73)a (n = 67) (n = 183) (n = 176)
Marskość wątroby
Nie 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139)
Tak 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. Osoby dorosłe nietolerujące, niekwalifikujące się lub niechętne leczeniu interferonem – badanie POSITRON (badanie 107) POSITRON było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną (n = 207) w porównaniu do placebo (n = 71) z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 3:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku). U leczonych pacjentów (n = 278) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 21 do 75); 54% pacjentów było płci męskiej; 91% było rasy białej; 5% było rasy czarnej; 11% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m 2 (zakres od 18 do 53 kg/m 2 ); 70% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 16% miało marskość wątroby; 49% miało HCV genotypu 3.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia interferonem, nie kwalifikowali się do leczenia interferonem lub byli niechętni leczeniu interferonem, wynosił odpowiednio 9%, 44% i 47%. Większość pacjentów nie była uprzednio leczona z powodu HCV (81,3%). Tabela 11 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę oraz grupy otrzymującej placebo. Tabela 11: Odsetki odpowiedzi w badaniu POSITRON

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV Placebo
12 tygodni 12 tygodni
(n = 207) (n = 71)
Ogólne SVR12 78% (161/207) 0/71
Genotyp 2 93% (101/109) 0/34
Genotyp 3 61% (60/98) 0/37
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/207 97% (69/71)
Nawróta 20% (42/205) 0/0
Innyb 2% (4/207) 3% (2/71)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Odsetek SVR12 w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę był statystycznie znamienny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p <0,001). Tabela 12 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i klasyfikacji leczenia interferonem. Tabela 12: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu POSITRON

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV
12 tygodni
Genotyp 2 Genotyp 3
(n = 109) (n = 98)
Marskość wątroby
Nie 92% (85/92) 68% (57/84)
Tak 94% (16/17) 21% (3/14)
Klasyfikacja leczenia interferonem
Niekwalifikujący się 88% (36/41) 70% (33/47)
Brak tolerancji 100% (9/9) 50% (4/8)
Niechętny 95% (56/59) 53% (23/43)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Osoby dorosłe uprzednio leczone – badanie FUSION (badanie 108) FUSION było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem oceniającym 12- lub 16-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie (pacjenci z nawrotem lub niereagujący na leczenie). Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku) i genotypu HCV (2 wobec 3). U leczonych pacjentów (n = 201) mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 24 do 70); 70% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 9% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m 2 (zakres od 19 do 44 kg/m 2 ); 73% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log 10 j.m./ml; 34% miało marskość wątroby; 63% miało HCV genotypu 3; 75% miało uprzednio nawrót.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 13 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 16 tygodni. Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu FUSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF+RBV SOF+RBV
12 tygodni 16 tygodni
(n = 103)a (n = 98)a
Ogólne SVR12 50% (51/103) 71% (70/98)
Genotyp 2 82% (32/39) 89% (31/35)
Genotyp 3 30% (19/64) 62% (39/63)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/103 0/98
Nawrótb 48% (49/103) 29% (28/98)
Innyc 3% (3/103) 0/98

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Analiza skuteczności obejmuje 6 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 14 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV. Tabela 14: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu FUSION

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3
SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV
12 tygodni 16 tygodni 12 tygodni 16 tygodni
(n = 39) (n = 35) (n = 64) (n = 63)
Marskość wątroby
Nie 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40)
Tak 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)
Odpowiedź na uprzednie leczenieHCV
Osoba z nawrotem 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46)
Osoba niereagująca na leczenie 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Osoby dorosłe uprzednio nieleczone i leczone – badanie VALENCE (badanie 133) VALENCE było badaniem III fazy oceniającym sofosbuwir w skojarzeniu z rybawiryną w zależności masy ciała w leczeniu zakażenia HCV genotypu 2 lub 3 u uprzednio nieleczonych pacjentów lub pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie, w tym pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. Badanie było zaplanowane jako bezpośrednie porównanie sofosbuwiru i rybawiryny z placebo przez 12 tygodni. Jednak na podstawie pojawiających się danych badanie zostało odślepione i wszyscy pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 2 nadal otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni, podczas gdy leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 przedłużono do 24 tygodni. W momencie zmiany 11 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 ukończyło już leczenie sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U leczonych pacjentów (n = 419) mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres od 19 do 74); 60% pacjentów było płci męskiej; mediana wskaźnika masy ciała wynosiła 25 kg/m 2 (zakres od 17 do 44 kg/m 2 ); średnie początkowe miano RNA HCV wynosiło 6,4 log 10 j.m./ml; 21% miało marskość wątroby; 78% miało HCV genotypu 3; 65% miało uprzednio nawrót. Tabela 15 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 24 tygodnie. Osoby otrzymujące placebo nie są przedstawione w tabelach, ponieważ żadna z nich nie osiągnęła SVR12. Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu VALENCE

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3 Genotyp 3
SOF+RBV 12 tygodni SOF+RBV 12 tygodni SOF+RBV24 tygodnie
(n = 73) (n = 11) (n = 250)
Ogólne SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250)
Nawróta 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249)
Innyb 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 16 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 16: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu VALENCE

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2 Genotyp 3
SOF+RBV 12 tygodni SOF+RBV 24 tygodnie
(n = 73) (n = 250)
Uprzednio nieleczeni 97% (31/32) 93% (98/105)
Bez marskości wątroby 97% (29/30) 93% (86/92)
Z marskością wątroby 100% (2/2) 92% (12/13)
Uprzednio leczeni 90% (37/41) 77% (112/145)
Bez marskości wątroby 91% (30/33) 85% (85/100)
Z marskością wątroby 88% (7/8) 60% (27/45)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodność SVR12 do SVR24 Zgodność między SVR12 i SVR24 (SVR 24 tygodnie po zakończeniu leczenia) po leczeniu sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną lub z rybawiryną i pegylowanym interferonem wykazuje dodatnią wartość predykcyjną wynoszącą 99% i ujemną wartość predykcyjną wynoszącą 99%. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w specjalnych grupach pacjentów Dorośli pacjenci z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV – PHOTON-1 (badanie 123) Sofosbuwir był badany w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12- lub 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 2 lub 3, z równoczesnym zakażeniem HIV-1. Pacjenci z genotypem 2 i 3 byli uprzednio nieleczeni lub leczeni, natomiast pacjenci z genotypem 1 byli uprzednio nieleczeni.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3 i 24 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3, jak również u wszystkich pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1. Pacjenci otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i rybawirynę w zależności od masy ciała (1 000 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <75 kg lub 1200 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Pacjenci albo nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego mając liczbę komórek CD4+ >500 komórek/mm 3 , albo występowała u nich supresja wiremii HIV-1 z liczbą komórek CD4+ >200 komórek/mm 3 . 95% pacjentów otrzymywało leczenie przeciwretrowirusowe w momencie włączenia do badania. Wstępne dane SVR12 są dostępne dla 210 pacjentów. Tabela 17 przedstawia odsetki odpowiedzi według genotypu i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 17: Odsetki odpowiedzi w badaniu PHOTON-1

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 2/3 Genotyp 2/3 Genotyp 1
uprzednio nieleczeni uprzednio leczeni uprzednio nieleczeni
SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV
12 tygodni 24 tygodnie 24 tygodnie
(n = 68) (n = 28) (n = 114)
Ogólne SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzeniewirusologiczne podczas leczenia 1% (1/68) 0/28 1% (1/114)
Nawróta 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113)
Innyb 6% (4/68) 0/28 1% (1/114)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). Tabela 18 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby. Tabela 18: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu PHOTON-1

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

HCV genotypu 2 HCV genotypu 3
SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV
12 tygodni 24 tygodnie 12 tygodni 24 tygodnie
TN (n = 26) TE (n = 15) TN (n = 42) TE (n = 13)
Łącznie 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13)
Bez marskości wątroby 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8)
Marskość wątroby 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TN = uprzednio nieleczeni (ang. treatment-naïve, TN); TE = uprzednio leczeni (ang. treatment-experienced , TE). Dorośli pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby – badanie 2025 Sofosbuwir badano u pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sofosbuwiru i rybawiryny podawanych przed przeszczepieniem w celu zapobiegnięcia ponownemu zakażeniu HCV po przeszczepieniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (ang. post-transplant virologic response, pTVR, RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). Pacjenci zakażeni HCV niezależnie od genotypu z rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular carcinoma , HCC), spełniający kryteria MILAN, otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i 1000-1200 mg rybawiryny codziennie przez maksymalnie 24 tygodnie, następnie zmienione na 48 tygodni, lub do czasu przeszczepienia wątroby, co wystąpiło pierwsze.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę przejściową przeprowadzono u 61 pacjentów, którzy otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę; większość pacjentów z HCV genotypu 1, 44 pacjentów miało stopień A według klasyfikacji CPT i 17 pacjentów miało stopień B według klasyfikacji CPT. U tych 61 pacjentów 44 pacjentów było poddanych przeszczepieniu wątroby po maksymalnie 48-tygodniowym leczeniu sofosbuwirem i rybawiryną; 41 miało miano RNA HCV <LLOQ w momencie przeszczepienia. Odsetki odpowiedzi wirusologicznej 41 pacjentów po przeszczepieniu z mianem RNA HCV <LLOQ są opisane w tabeli 19. Czas trwania supresji wirusa przed przeszczepieniem był najbardziej predykcyjnym czynnikiem dla pTVR u osób, których miano RNA HCV było <LLOQ w momencie przeszczepienia. Tabela 19: Odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu u pacjentów z mianem RNA HCV < LLOQ w momencie przeszczepienia wątroby
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tydzień 12po przeszczepieniu (pTVR)b
Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów podlegających oceniea 23/37 (62%)
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Pacjenci podlegający ocenie są zdefiniowani jako ci, którzy osiągnęli określony punkt czasowy w momencie przeprowadzania analizy przejściowej. b. pTVR: odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). U pacjentów, którzy przerwali leczenie po 24 tygodniach, zgodnie z protokołem, częstość nawrotów wynosiła 11/15. Dorośli pacjenci po przeszczepieniu wątroby – badanie 0126 Sofosbuwir badano w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Kwalifikujący się pacjenci byli w wieku ≥18 lat i zostali poddani przeszczepieniu wątroby od 6 do 150 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci ci mieli miano RNA HCV ≥10 4 j.m./ml w badaniu przesiewowym i udowodnione przewlekłe zakażenie HCV przed przeszczepieniem na podstawie dokumentacji.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka początkowa rybawiryny wynosiła 400 mg, podawana w podzielonej dawce dobowej. Jeśli u pacjentów badanych utrzymywało się stężenie hemoglobiny ≥12 g/dl, dawkę rybawiryny zwiększano w tygodniu 2. i 4. oraz maksymalnie co 4 tygodnie aż do osiągnięcia odpowiedniej dawki zależnej od masy ciała (1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg, 1200 mg na dobę u pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Mediana dawki rybawiryny wynosiła 600 mg-800 mg na dobę w tygodniach 4.-24. Włączono czterdziestu pacjentów (33 z zakażeniem HCV genotypu 1, 6 z zakażeniem HCV genotypu 3 i 1 z zakażeniem HCV genotypu 4), spośród których u 35 nie powiodło się leczenie oparte na interferonie, a 16 miało marskość wątroby. 28 z 40 (70%) pacjentów osiągnęło SVR12: 22/33 (73%) z zakażeniem HCV genotypu 1, 6/6 (100%) z zakażeniem HCV genotypu 3 i 0/1 (0%) z zakażeniem HCV genotypu 4. Wszyscy pacjenci, którzy osiągnęli SVR12, osiągnęli również SVR24 i SVR48.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przegląd wyników według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami Poniższe tabele (tabela 20– tabela 23) przedstawiają dane z badań II fazy i III fazy dotyczące dawkowania w celu pomocy klinicystom w określeniu najlepszego schematu dla poszczególnych pacjentów. Tabela 20: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 1

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów(Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczenia (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 tygodni Łącznie 90% (262/292)
Genotyp 1a 92% (206/225)
Genotyp 1b 83% (55/66)
Bez marskości wątroby 93% (253/273)
Marskość wątroby 80% (43/54)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednio nieleczenii równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 76% (87/114)
Genotyp 1a 82% (74/90)
Genotyp 1b 54% (13/24)
Bez marskości wątroby 77% (84/109)
Marskość wątroby 60% (3/5)
Uprzednio nieleczeni (QUANTUMb i11-1-0258b) SOF+RBV 24 tygodnie Łączniec 65% (104/159)
Genotyp 1ac 69% (84/121)
Genotyp 1bc 53% (20/38)
Bez marskości wątrobyc 68% (100/148)
Marskość wątrobyc 36% (4/11)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak danych dotyczących skojarzenia sofosbuwiru, peginterferonu alfa i rybawiryny. Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i do 24 tygodni; zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryny, zaawansowane zwłóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. c. Dane sumaryczne z obu badań.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 21: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 2

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czastrwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 95% (69/73)
Bez marskości wątroby 97% (59/61)
Marskość wątroby 83% (10/12)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniu interferonem(POSITRON) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 93% (101/109)
Bez marskości wątroby 92% (85/92)
Marskość wątroby 94% (16/17)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 82% (32/39)
Bez marskości wątroby 90% (26/29)
Marskość wątroby 60% (6/10)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 97% (31/32)
Bez marskości wątroby 97% (29/30)
Marskość wątroby 100% (2/2)
Uprzednio leczeni (VALENCE) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 90% (37/41)
Bez marskości wątroby 91% (30/33)
Marskość wątroby 88% (7/8)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 16 tygodni Łącznie 89% (31/35)
Bez marskości wątroby 92% (24/26)
Marskość wątroby 78% (7/9)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 88% (23/26)
Bez marskości wątroby 88% (22/25)
Marskość wątroby 100% (1/1)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV24 tygodnie Łączniea 93% (14/15)
Bez marskości wątrobya 92% (12/13)
Marskość wątrobya 100% (2/2)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb) SOF+PEG+RBV12 tygodni Łączniec 96% (25/26)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czastrwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV12 tygodni Łącznie 96% (22/23)
Bez marskości wątroby 100% (9/9)
Marskość wątroby 93% (13/14)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby. Tabela 22: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 3

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów(Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 56% (102/183)
Bez marskości wątroby 61% (89/145)
Marskość wątroby 34% (13/38)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniuinterferonem (POSITRON) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 61% (60/98)
Bez marskości wątroby 68% (57/84)
Marskość wątroby 21% (3/14)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 30% (19/64)
Bez marskości wątroby 37% (14/38)
Marskość wątroby 19% (5/26)
Uprzednio leczeni (FUSION) SOF+RBV 16 tygodni Łącznie 62% (39/63)
Bez marskości wątroby 63% (25/40)
Marskość wątroby 61% (14/23)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 93% (98/105)
Bez marskości wątroby 94% (86/92)
Marskość wątroby 92% (12/13)
Uprzednio leczeni (VALENCE) SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie 77% (112/145)
Bez marskości wątroby 85% (85/100)
Marskość wątroby 60% (27/45)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 12 tygodni Łącznie 67% (28/42)
Bez marskości wątroby 67% (24/36)
Marskość wątroby 67% (4/6)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 tygodnie Łączniea 92% (12/13)
Bez marskości wątrobya 100% (8/8)
Marskość wątrobya 80% (4/5)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb) SOF+PEG+RBV12 tygodni Łączniec 97% (38/39)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b) SOF+PEG+RBV12 tygodni Łącznie 83% (20/24)
Bez marskości wątroby 83% (10/12)
Marskość wątroby 83% (10/12)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby. Tabela 23: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa) Schemat/Czas trwania Podgrupa Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV12 tygodni Łącznie 97% (34/35)
Bez marskości wątroby 100% (33/33)
Marskość wątroby 50% (1/2)

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie 0154 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u 20 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy, zakażonych HCV z genotypem 1 lub 3. Po zakończeniu leczenia sofosbuwirem w dawce 200 mg lub 400 mg w skojarzeniu z rybawiryną odsetek SVR12 u pacjentów z ESRD wyniósł odpowiednio 40% oraz 60%. W ramach badania 0154 oceniano również bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem u 18 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagających dializy, zakażonych HCV z genotypem 1. Na początku leczenia dwóch pacjentów miało marskość wątroby, a średni eGFR wynosił 24,9 ml/min (zakres: 9,0–39,6).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SVR12 została osiągnięta u 100% (18/18) pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem. Badanie 4063 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem u 95 pacjentów zakażonych HCV i z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR dla grup leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniósł odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) oraz 79% (15/19). Spośród siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u żadnego nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne ani nawrót. Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z welpataswirem u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia sofosbuwirem i weltapaswirem nastąpił nawrót.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Skuteczność sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV w wieku 3 lat i starszych była poddana ocenie w otwartym badaniu klinicznym II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 31) lub genotypu 3 (n = 75). Pacjenci zakażeni HCV genotypu 2 i 3 byli leczeni w badaniu sofosbuwirem i rybawiryną odpowiednio przez 12 lub 24 tygodnie. Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 52 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 39). Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 40% pacjentów było płci żeńskiej, 90% pacjentów było rasy białej, 4% rasy czarnej, 2% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 4% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 60,4 kg (zakres: od 29,6 do 75,6 kg); 17% pacjentów było uprzednio leczonych; u 65% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (69%) doszło do zakażenia wertykalnego. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 98% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 97% [38/39] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 3 osiągnął SVR4, ale nie zgłosił się na wizytę SVR12. Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 41 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 28). Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 73% pacjentów było płci żeńskiej, 71% pacjentów było rasy białej, 20% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 15% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 33,7 kg (zakres: od 15,1 do 80,0 kg); 98% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 46% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia wertykalnego. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 100% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 100% [28/28] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia. Pacjenci w wieku od 3 do <6 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 13 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 5) lub genotypu 3 (n = 8). Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5 lat); 77% pacjentów było płci żeńskiej, 69% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 8% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 8% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 16,8 kg (zakres: od 13,0 do 19,2 kg); 100% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 23% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (85%) doszło do zakażenia wertykalnego. Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 92% (80% [4/5] u pacjentów z genotypem 2 i 100% [8/8] u pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 2 przedwcześnie zakończył przyjmowanie leku badanego po trzech dniach leczenia z powodu nietypowego smaku leku i nie zgłosił się na wizytę w tygodniu 12 po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który jest w znacznym stopniu metabolizowany. Aktywny metabolit tworzy się w hepatocytach i nie obserwuje się jego występowania w osoczu. Główny (>90%) metabolit – GS-331007, jest nieaktywny. Tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru i głównego, krążącego we krwi metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych osób dorosłych i u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Po podaniu doustnym sofosbuwir był wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu było obserwowane ~0,5-2 godzin po podaniu dawki, niezależnie od wielkości dawki. Maksymalne stężenie GS-331007 w osoczu było obserwowane między 2 do 4 godzin po podaniu dawki.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 do 6 (n = 986) AUC 0 - 24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 1 010 ng•h/ml i 7 200 ng•h/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 284), AUC 0 - 24 dla sofosbuwiru i GS-331007 były odpowiednio o 57% większe i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. Wpływ pożywienia W przypadku przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej sofosbuwiru ze standaryzowanym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów spowolniało szybkość wchłaniania sofosbuwiru. Stopień wchłaniania sofosbuwiru zwiększył się około 1,8-krotnie, z małym wpływem na stężenie maksymalne. Narażenie na GS-331007 nie było zmienione w obecności posiłku o dużej zawartości tłuszczów. Dystrybucja Sofosbuwir nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego, polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 lub 1B3 ani transportera kationów organicznych (OCT) 1.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, w tym transportera anionów organicznych (OAT) 1 lub 3, OCT 2, MRP2, P-gp, BCRP lub MATE1 w czasie gdy podlega czynnemu wydzielaniu kanalikowemu. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leku P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 ani MATE1. Sofosbuwir wiąże się w około 85% z białkami osocza ludzkiego (dane ex vivo ), a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności 14 C w krwi do osocza wynosił około 0,7. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A (CatA) lub karboksyloesterazę 1 (CES1) i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro . Sofosbuwir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C, sofosbuwir i GS-331007 stanowiły odpowiednio około 4% i >90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (suma AUC skorygowanego według masy cząsteczkowej dla sofosbuwiru i jego metabolitów).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14 C, średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 wynosiła odpowiednio 0,4 i 27 godzin. Liniowość lub nieliniowość Liniowość dawki sofosbuwiru i jego głównego metabolitu GS-331007 była oceniana u osób zdrowych na czczo. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 mg do 400 mg. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Płeć i rasa Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru i GS-331007 ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 19 do 75 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Badania kliniczne sofosbuwiru obejmowały 65 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat były podobne do tych u pacjentów młodszych we wszystkich grupach terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 24 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (ang. Renal Impairment , RI) na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 24: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV Uczestnicy zakażeni HCV
Łagodne RI (eGFR≥50 oraz<80 ml/min/1,73 m2) Umiarkowan e RI(eGFR≥30 oraz<50 ml/min/1,73 m2) Ciężkie RI (eGFR<30 ml/min/1,73 m2) ESRD wymagający dializy Ciężkie RI (eGFR<30 ml/min/1,73 m2) ESRDwymagający dializy
Dawka podana 1 godz. przeddializą Dawka podana1 godz. podializie
Sofosbuwir 1,6-krotnie↑ 2,1-krotnie↑ 2,7-krotnie↑ 1,3-krotnie↑ 1,6-krotnie↑ ~2-krotnie↑ 1,9-krotnie↑
GS-331007 1,6-krotnie↑ 1,9-krotnie↑ 5,5-krotnie↑ ≥10-krotnie↑ ≥20-krotnie↑ ~7-krotnie↑ 21-krotnie↑

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami dorosłymi z prawidłową czynnością nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru. U pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n = 10) lub leczonych sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n = 10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem 90/400 mg (n = 18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ujemnym wynikiem oznaczenia HCV.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru oraz GS-331007 badano u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem (n = 94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie lub sofosbuwirem/welpataswirem (n = 59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III ledipaswiru/sofosbuwiru oraz sofosbuwiru/welpataswiru (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0 - 24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0 - 24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Nie ma zaleceń odnośnie dostosowania dawki sofosbuwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Narażenia na sofosbuwir i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych były podobne do narażenia u dorosłych z badań II/III fazy po podaniu sofosbuwiru. Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Wykazano, że skuteczność pod względem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej, jest zależna od narażenia na sofosbuwir i GS-331007. Jednak nie potwierdzono, aby którakolwiek z tych substancji była ogólnym markerem zastępczym skuteczności (SVR12) po podaniu dawki terapeutycznej 400 mg.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu dawki wielokrotnej szczurom i psom, duże dawki diastereomerycznej mieszaniny 1:1 powodowały działania niepożądane ze strony wątroby (psy) i serca (szczury) oraz reakcje żołądkowo-jelitowe (psy). Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy. Jednak narażenie na główny metabolit GS-331007 po podaniu dawki powodującej działania niepożądane było 29-krotnie (szczury) i 123-krotnie (psy) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 9-krotnie (szczury) i 27-krotnie (psy) większym niż narażenie kliniczne. Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rakotwórczością u myszy i szczurów nie wskazują na potencjał rakotwórczy sofosbuwiru podawanego w dawkach do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów. Narażenie na GS-331007 w tych badaniach było do 30-krotnie (myszy) i 15-krotnie (szczury) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. Sofosbuwir nie miał wpływu na żywotność zarodków i płodów ani na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego w badaniach rozwoju szczurów i królików. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych z zachowaniem, reprodukcją ani rozwojem potomstwa u szczurów. W badaniach na królikach narażenie na sofosbuwir było 9-krotnie większe niż oczekiwane narażenie kliniczne. W badaniach na szczurach nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir, ale marginesy narażenia w oparciu o główny metabolit u ludzi były od 8- do 28-krotnie większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pochodne sofosbuwiru były transportowane przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka karmiących szczurów.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 6 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki Sovaldi 400 mg są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierających 28 tabletek powlekanych z osuszającym żelem krzemionkowym i spiralą poliestrową. Tabletki Sovaldi 200 mg są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i spiralą poliestrową, zawierających 28 tabletek powlekanych.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań:  pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi  oraz tylko dla tabletek 400 mg, pudełka tekturowe zawierające 84 (3 butelki po 28 tabletek) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru i 50 mg welpataswiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie rombu, o wymiarach 20 mm x 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7916” na drugiej stronie. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana, o wymiarach 14 mm x 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „S/V” na drugiej stronie.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Epclusa jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Epclusa powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Epclusa u dorosłych to jedna tabletka 400 mg/100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zależy od masy ciała, jak zostało to wyszczególnione w tabeli 3. Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Epclusa jest dostępny granulat doustny. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Tabela 1: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dorosłych niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów dorosłycha Leczenie i czas trwania
Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby Epclusa przez 12 tygodniDodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby Epclusa + rybawiryna przez 12 tygodni

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
a. W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus , HIV) oraz pacjenci z nawracającym WZW typu C po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 4.4) . W przypadku stosowania w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Poniższe dawkowanie jest zalecane u dorosłych, jeśli dawka dobowa rybawiryny jest podzielona na dwie dawki i podawane z pożywieniem: Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej z produktem Epclusa dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Pacjent dorosły Dawka rybawiryny
Marskość wątroby stopnia B wgklasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem 1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg CPTprzed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wgCPT po przeszczepieniu Dawka początkowa 600 mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrzetolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000 mg lub 1200 mg (1000 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Informacje na temat modyfikacji dawki można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Tabela 3: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C przy użyciu produktu Epclusa tabletki powlekane*

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawkowanie produktuEpclusa tabletki Dawka dobowasofosbuwiru/welpataswiru Zalecany schematleczenia
≥ 30 jedna tabletka400 mg/100 mg raz na dobęlubdwie tabletki200 mg/50 mg raz na dobę 400 mg/100 mg na dobę Epclusa przez 12 tygodni
Od 17 do < 30 jedna tabletka200 mg/50 mg raz na dobę 200 mg/50 mg na dobę

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
*Produkt Epclusa dostępny jest także w postaci granulatu dla dzieci i młodzieży wieku 3 lat i starszych z przewlekłym zakażeniem HCV. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę produktu Epclusa. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Epclusa nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę produktu Epclusa i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Epclusa o zwykłej porze.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Epclusa. Dorośli pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Można rozważyć podawanie produktu Epclusa + rybawiryny przez 24 tygodnie (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epclusa oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT, ale nie oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia C według klasyfikacji CPT (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Epclusa u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę (tabletki) w całości z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletek powlekanych nie żuć ani nie kruszyć.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Epclusa nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir. Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Epclusa wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Epclusa. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) W trakcie leczenia przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o działaniu bezpośrednim lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku HBV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność sofosbuwiru/welpataswiru w leczeniu pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem. Jednak na podstawie wariantów wirusa związanych z opornością na NS5A (ang. Resistance Associated Variants , RAV) obserwowanych zwykle u pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem, farmakologii welpataswiru in vitro oraz wyników leczenia sofosbuwirem/welpataswirem u pacjentów nieleczonych wcześniej NS5A, u których na wizycie początkowej stwierdzono obecność RAV NS5A włączonych do badań ASTRAL, leczenie produktem Epclusa + RBV przez 24 tygodnie można rozważyć u pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem i uznaje się, że należą do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznego postępu choroby i oraz nie mają dostępnych innych opcji terapeutycznych.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagających hemodializy. Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 5.1 oraz 5.2). W przypadku stosowania produktu Epclusa w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz punkt 5.2). Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Epclusa (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Epclusa zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem Epclusa i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Epclusa z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Epclusa równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/ emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a schemat leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Marskość wątroby stopnia C wg CPT Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Epclusa u pacjentów z marskością wątroby stopnia C wg CPT (patrz punkt 5.1). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby Skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Epclusa w leczeniu zakażenia HCV nie oceniano u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Epclusa zgodnie z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Epclusa zawiera sofosbuwir i welpataswir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu Epclusa. Potencjalny wpływ produktu Epclusa na inne produkty lecznicze Welpataswir jest inhibitorem transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. Organic Anion-Transporting Polypeptide , OATP) 1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Epclusa z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przykładowe interakcje z wrażliwymi substratami P-gp (digoksyną), BCRP (rozuwastatyną) i OATP (prawastatyną) podano w tabeli 4.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Epclusa Sofosbuwir i welpataswir są substratami transportera leków P-gp i BCRP. Welpataswir jest także substratem transportera leków OATP1B. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i (lub) CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru i welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego sofosbuwiru/welpataswiru. Podawanie takich produktów leczniczych z produktem Epclusa jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Epclusa (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru w osoczu. Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Epclusa, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP, OATP lub CYP450; produkt Epclusa można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP, OATP i CYP. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Epclusa, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
Wpływ leczenia DAA na produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie (np. immunosupresyjnych produktów leczniczych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Interakcje między produktem Epclusa i innymi produktami leczniczymi Tabela 4 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [ang. confidence interval , CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od początkowo określonych granic interakcji). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem sofosbuwiru/welpataswiru lub welpataswiru i sofosbuwiru jako pojedynczych substancji lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania sofosbuwiru/welpataswiru.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 4: Interakcje między produktem Epclusa i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU SOLNEGO W ŻOŁĄDKU
Rozpuszczalnośćwelpataswiru zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty lecznicze zwiększające pH w żołądku będą zmniejszać stężenie welpataswiru.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
np. wodorotlenek glinu lubmagnezu; węglan wapnia (Zwiększenie pH w żołądku) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane.↔ Sofosbuwir↓ Welpataswir Zaleca się, aby międzypodaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Epclusa upłynęły4 godziny.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Antagoniści receptora H2
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana równocześnie z produktem EpclusadCymetydynae Nizatydynae Ranitydynae(Zwiększenie pH w żołądku) Sofosbuwir ↔ ↔ Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemienniez produktem Epclusaw dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnychz famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Welpataswir ↓ 0,80(0,70;0,91) ↓ 0,81(0,71;0,91)
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana12 godzin przed produktemEpclusad(Zwiększenie pH w żołądku) Sofosbuwir ↓0,77(0,68;0,87) ↓0,80(0,73;0,88)
Welpataswir ↔ ↔
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza, na czczo)cOmeprazol podawany równocześnie z produktem EpclusadLanzoprazole Rabeprazole Pantoprazole Ezomeprazole(Zwiększenie pH w żołądku) Sofosbuwir ↓0,66(0,55;0,78) ↓0,71(0,60;0,83) Równoczesne stosowaniez inhibitorami pompy protonowej nie jest zalecane. Jednak jeżeli jest to konieczne, produkt leczniczy Epclusa należy przyjmowaćz pożywieniem 4 godziny przed przyjęciem inhibitora pompy protonowejw maksymalnej dawce porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
Welpataswir ↓ 0,63(0,50;0,78) ↓ 0,64(0,52;0,79)
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza, po posiłku)cOmeprazol podawany 4 godziny po produkcie Epclusad(Zwiększenie pH w żołądku) Sofosbuwir ↓ 0,79(0,68;0,92) ↔
Welpataswir ↓ 0,67(0,58;0,78) ↓ 0,74(0,63;0,86)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Wpływ na stężenia amiodaronu, welpataswiru i sofosbuwiru jest nieznany. Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca siędokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniuz produktem Epclusa (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir Równoczesne podawanieproduktu Epclusa z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należyzachować ostrożnośći kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny w przypadku równoczesnego podawania z produktem Epclusa.
Digoksyna (0,25 mg dawkapojedyncza)f/welpataswir(100 mg dawka pojedyncza)(Hamowanie P-gp) Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
Obserwowane:Digoksyna ↑ 1,9(1,7;2,1) ↑ 1,3(1,1;1,6)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu(Hamowanie P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↑ Dabigatran↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir Zaleca się monitorowanie kliniczne zwracając uwagę na oznaki krwawieniai niedokrwistości w przypadku równoczesnegostosowania eteksylanu dabigatranu z produktem Epclusa. Przeprowadzanie badań koagulacji krwi pomaga zidentyfikować pacjentówze zwiększonym ryzykiem krwawieniaw wyniku zwiększonegonarażenia na eteksylan dabigatranu.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Antagoniści witaminy K Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji. Zaleca się ścisłekontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Epclusa.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenytoina Fenobarbital(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir Stosowanie produktu Epclusa z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Karbamazepina(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir Stosowanie produktu Epclusa z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir ↓ 0,52(0,43;0,62) ↓ 0,52(0,46;0,59)
Okskarbazepina(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir Oczekuje się, żerównoczesne podawanie produktu Epclusaz okskarbazepiną zmniejszy stężenie sofosbuwirui welpataswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani ketokonazolu.
Ketokonazol (200 mg dwarazy na dobę)/welpataswir(100 mg dawka pojedyncza)d(Hamowanie P-gp i CYP)Itrakonazole Worykonazole Pozakonazole Izawukonazole Nie badano wpływu ekspozycji naketokonazol.Oczekiwane:↔ Ketokonazol
Obserwowane:Welpataswir ↑ 1,3(1,0;1,6) ↑ 1,7(1,4;2,2)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)d(Indukcja P-gp i CYP) Nie badano wpływu ekspozycji na ryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna Stosowanie produktu Epclusa z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir ↓ 0,23(0,19;0,29) ↓ 0,28(0,24;0,32)
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/welpataswir (100 mgdawka pojedyncza) (Indukcja P-gp i CYP) Nie badano wpływu ekspozycji naryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna
Obserwowane:Welpataswir ↓0,29(0,23;0,37) ↓0,18(0,15;0,22)
Ryfabutyna(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir Stosowanie produktuEpclusa z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir ↓0,64(0,53;0,77) ↓0,76(0,63;0,91)
Ryfapentyna(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir Oczekuje się, żerównoczesne podawanie produktu Epclusaz ryfapentyną zmniejszy stężenie sofosbuwirui welpataswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrzpunkt 4.4).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Fumaran dizoproksylutenofowiru Wykazano, że produkt Epclusa zwiększa ekspozycję na tenofowir (inhibitorP-gp). Zwiększenie ekspozycji na tenofowir (AUC oraz Cmax) wynosiło około 40-80% podczas równoczesnego leczenia produktem Epclusa i fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną w ramach różnych schematów leczenia HIV.Pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktem Epclusa należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (600/200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Efawirenz ↔ ↔ ↔ Oczekuje się, żerównoczesne podawanie produktu Epclusaz efawirenzem/emtrycyta biną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru zmniejszy stężenie welpataswiru. Nie zaleca się podawania produktu Epclusa ze schematamizawierającymi efawirenz (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir ↑ 1,4(1,1;1,7) ↔
Welpataswir ↓0,53(0,43;0,64) ↓0,47(0,39;0,57) ↓0,43(0,36;0,52)
Emtrycytabina/rylpiwiryna/fumaran dizoproksylu tenofowiru(200/25/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Rylpiwiryna ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani emtrycytabiny/ rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Atazanawir wzmocnionyrytonawirem (300/100 mg raz na dobę) + emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Atazanawir ↔ ↔ ↑1,4 (1,2;1,6) Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa, atazanawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir ↔ ↑1,3 (1,5;1,4)
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↑1,6(1,4;1,7) ↑2,4(2,2;2,6) ↑4,0 (3,6;4,5)
Darunawir wzmocnionyrytonawirem (800/100 mg raz na dobę) + emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Darunawir ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa, darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↓0,62(0,54;0,71) ↓0,72(0,66;0,80)
Welpataswir ↓0,76(0,65;0,89) ↔ ↔
Lopinawir wzmocnionyrytonawirem(4 x 200 mg/50 mg raz na dobę) + emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Lopinawir ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa, lopinawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↓0,59(0,49;0,71) ↓0,7(0,6;0,8)
Welpataswir ↓0,70(0,59;0,83) ↔ ↑1,6 (1,4;1,9)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)g+ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir(400/100 mg raz na dobę)c, d Raltegrawir ↔ ↔ ↓ 0,79(0,42;1,5) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa, raltegrawiru ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru (150/150/200 mg/10 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Elwitegrawir ↔ ↔ ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani elwitegrawiru/ kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu alafenamidu tenofowiru.
Kobicystat ↔ ↔ ↑2,0 (1,7;2,5)
Alafenamidtenofowiru ↔ ↔
Sofosbuwir ↔ ↑ 1,4(1,2;1,5)
Welpataswir ↑ 1,3(1,2;1,5) ↑ 1,5(1,4;1,7) ↑1,6 (1,4;1,8)
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (150/150/200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d Elwitegrawir ↔ ↔ ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani elwitegrawiru/ kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Kobicystat ↔ ↔ ↑1,7 (1,5;1,9)
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↑1,4 (1,2;1,5)
Dolutegrawir (50 mg raz nadobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę) Dolutegrawir ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani dolutegrawiru.
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir Stosowanie produktuEpclusa z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna (40 mg pojedyncza dawka) + sofosbuwir/welpataswir(400/100 mg raz na dobę)d Obserwowane:Atorwastatyna ↑ 1,7(1,5;1,9) ↑ 1,5(1,5;1,6) Nie jest konieczne dostosowanie dawkiproduktu Epclusa ani atorwastatyny.
Rozuwastatyna Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir Równoczesne podawanieproduktu Epclusaz rozuwastatyną zwiększa stężenie rozuwastatyny, co związane jest ze zwiększonym ryzykiem miopatii, w tym rabdomiolizy.Rozuwastatyna, w dawce nieprzekraczającej 10 mg, może być podawanaz produktem Epclusa.
Rozuwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/ welpataswir (100 mg raz na dobę)d(Hamowanie OATP1B i BCRP) Obserwowane:Rozuwastatyna ↑2,6 (2,3;2,9) ↑ 2,7(2,5;2,9)
Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Prawastatyna Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani prawastatyny.
Prawastatyna (40 mg dawka pojedyncza)/welpataswir (100 mg raz na dobę)d(Hamowanie OATP1B) Obserwowane:Prawastatyna ↑ 1,3(1,1;1,5) ↑ 1,4(1,2;1,5)
Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
Inne statyny Oczekiwane:↑ Statyny Nie można wykluczyćinterakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Podczas równoczesnego stosowania z produktem Epclusa należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych statyn i w razie potrzeby rozważyć zmniejszeniedawki statyn.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg nadobę])/sofosbuwir (400 mgraz na dobę)d R-metadon ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani metadonu.
S-metadon ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↔ ↑1,3(1,0;1,7)
Metadon Interakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem.Oczekiwane:↔ Welpataswir
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)f Cyklosporyna ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani cyklosporyny w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny.
Sofosbuwir ↑2,5(1,9;3,5) ↑4,5(3,3;6,3)
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)f/ welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)d Cyklosporyna ↔ ↓ 0,88(0,78;1,0)
Welpataswir ↑ 1,6(1,2;2,0) ↑ 2,0(1,5;2,7)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Takrolimus(5 mg dawka pojedyncza)f/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)d Takrolimus ↓0,73(0,59;0,90) ↑1,1(0,84;1,4) Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Epclusa ani takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
Sofosbuwir ↓ 0,97(0,65;1,4) ↑ 1,1(0,81;1,6)
Takrolimus Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol(norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d Norelgestromin ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.
Norgestrel ↔ ↑ 1,2(0,98;1,5) ↑1,2 (1,0;1,5)
Etynyloestradiol ↔ ↔ ↔
Norgestymat/etynyloestradiol(norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etynyloestradiol 0,025 mg)/ welpataswir (100 mg raz na dobę)d Norelgestromin ↔ ↔ ↔
Norgestrel ↔ ↔ ↔
Etynyloestradiol ↑1,4(1,2;1,7) ↔ ↓0,83(0,65;1,1)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b. Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników. c. Podano w postaci produktu Epclusa. d. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70–143%. e. Są to produkty lecznicze z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. f. Zakres biorównoważności/równoważności: 80–125%. g. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 50–200%.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru lub produktu Epclusa u kobiet w okresie ciąży. Sofosbuwir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów ekspozycji osiąganych w przypadku sofosbuwiru u szczurów względem ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). Welpataswir W badaniach na zwierzętach wykazano możliwe powiązanie z toksycznym wpływem na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Epclusa w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity lub welpataswir przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie welpataswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym produkt Epclusa nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu produktu leczniczego Epclusa na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru lub welpataswiru na płodność. Jeśli rybawiryna podawana jest równocześnie z produktem Epclusa, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny, aby uzyskać szczegółowe zalecenia dotyczące ciąży, antykoncepcji i karmienia piersią.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Epclusa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu Epclusa określono na podstawie zbiorczych danych z badań klinicznych fazy III, w których wzięli udział pacjenci zakażeni genotypem 1., 2., 3., 4., 5. lub 6. HCV oraz danych zebranych po dopuszczeniu do obrotu. W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano działań niepożądanych produktu Epclusa. W okresie po dopuszczeniu do obrotu zaobserwowano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca, gdy produkty zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z amiodaronem; zaobserwowano także reaktywację HBV u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV/HBV po leczeniu DAA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych produktu Epclusa jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 5 wymieniono wszystkie działania niepożądane.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 5: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Epclusa
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania Działanie niepożądane leku
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często wymiotya
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często wysypkab
Niezbyt często obrzęk naczynioruchowyb
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
a. Działanie niepożądane obserwowano u dzieci w wieku od 3 do < 6 lat b. Działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia rytmu serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z amiodaronem i (lub) z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Dzieci i młodzież Obserwowane działania niepożądane były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Epclusa u osób dorosłych. Wymioty obserwowano jako bardzo często występujące działanie niepożądane produktu Epclusa u dzieci w wieku od 3 do < 6 lat.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych opiera się na danych pochodzących z badania klinicznego fazy II, prowadzonego metodą otwartej próby (badanie 1143), do którego włączono 216 pacjentów leczonych sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami sofosbuwiru i welpataswiru były dawki pojedyncze odpowiednio 1200 mg i 500 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników dorosłych nie zaobserwowano nieprzewidywalnych działań przy takich poziomach dawki. Wpływ większych dawek/ekspozycji jest nieznany. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Epclusa. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania produktu Epclusa polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia welpataswiru, ponieważ welpataswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP55 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trójfosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie zarówno dla replikacji RNA, jak i tworzenia wirionów HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że welpataswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania. Aktywność przeciwwirusowa Wartości stężenia skutecznego 50% (EC 50 ) sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje NS5B i NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 6. Wartości EC 50 sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 7. Tabela 6: Aktywność sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko pełnej długości lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Genotyp replikonu Sofosbuwir EC50, nMa Welpataswir EC50, nMa
1a 40 0,014
1b 110 0,016
2a 50 0,005–0,016c
2b 15b 0,002–0,006c
3a 50 0,004
4a 40 0,009
4d Nd. 0,004
5a 15b 0,021–0,054d
6a 14b 0,006–0,009
6e Nd. 0,130d
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nd. = niedostępne a. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego. b. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a. c. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31. d. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A. Tabela 7: Aktywność sofosbuwiru oraz welpataswiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym NS5A lub NS5B z izolatów klinicznych

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp replikonu Replikony zawierające NS5B z izolatówklinicznych Replikony zawierające NS5A z izolatówklinicznych
Liczba izolatówklinicznych Mediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres) Liczba izolatówklinicznych Mediana EC50 welpataswiru, nM (zakres)
1a 67 62 (29–128) 23 0,019 (0,011–0,078)
1b 29 102 (45–170) 34 0,012 (0,005–0,500)
2a 15 29 (14–81) 8 0,011 (0,006–0,364)
2b Nd. Nd. 16 0,002 (0,0003–0,007)
3a 106 81 (24–181) 38 0,005 (0,002–1,871)
4a Nd. Nd. 5 0,002 (0,001–0,004)
4d Nd. Nd. 10 0,007 (0,004–0,011)
4r Nd. Nd. 7 0,003 (0,002–0,006)
5a Nd. Nd. 42 0,005 (0,001–0,019)
6a Nd. Nd. 26 0,007 (0,0005–0,113)
6e Nd. Nd. 15 0,024 (0,005–0,433)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nd. = niedostępne Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru przeciwko HCV 13-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a. Ocena sofosbuwiru w skojarzeniu z welpataswirem nie wykazała antagonistycznego działania pod względem zmniejszenia stężeń RNA HCV w komórkach replikonu. Oporność W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach o genotypie od 1 do 6 warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach biochemicznych zdolność czynnego trójfosforanu sofosbuwiru (GS-461203) do hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a wykazujących ekspresję podstawienia S282T była zredukowana w porównaniu do zdolności hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B typu dzikiego, na co wskazuje 8,5- do 24-krotny wzrost stężenia hamującego 50% (IC 50 ). Replikony HCV in vitro ze zmniejszoną wrażliwością na welpataswir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a. Warianty wybrano na pozycjach 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 i 93 związanych z opornością NS5A. Wariantami związanymi z opornością (RAV) wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były F28S, L31I/V i Y93H. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G, A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żadne z poszczególnych podstawień badanych w przypadku genotypów 2a, 4a lub 5a nie przyczyniło się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir. Kombinacje tych wariantów wykazywały często silniejsze zmniejszenie wrażliwości na welpataswir niż pojedyncze RAV. W badaniach klinicznych Badania u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby W zbiorczej analizie pacjentów bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali produkt Epclusa przez 12 tygodni w trzech badaniach III fazy, 12 pacjentów (2 z genotypem 1 i 10 z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. Jeden kolejny pacjent z zakażeniem HCV genotypu 3 na wizycie początkowej został ponownie zakażony genotypem 1a w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego i został wykluczony z analiz wirusologicznych.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 2, 4, 5 lub 6 HCV. Spośród 2 pacjentów z genotypem 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego pacjenta występował wariant Y93N RAV NS5A, a u drugiego występowały warianty L31I/V oraz Y93H RAV NS5A w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. U obu pacjentów na wizycie początkowej występował wirus charakteryzujący się obecnością RAV NS5A. W momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego u tych 2 pacjentów nie zaobserwowano RAV nukleozydowego inhibitora (ang. nucleoside inhibitor , NI) NS5B. Spośród 10 pacjentów z genotypem 3, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, wariant Y93H zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego (6 miało wariant Y93H po leczeniu, a 4 miało wariant Y93H na wizycie początkowej i po leczeniu).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego u tych 10 pacjentów nie zaobserwowano RAV NI NS5B. Badania u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby W jednym badaniu III fazy u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni, 3 pacjentów (1 z genotypem 1 i 2 z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 4 należącego do grupy otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni. Jeden pacjent z genotypem 1, u którego wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, nie miał RAV NS5A ani NS5B w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. Spośród 2 pacjentów z genotypem 3, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego występował wariant Y93H RAV NS5A w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U innego pacjenta występował wariant Y93H wirusa na wizycie początkowej oraz w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. U pacjenta tego odnotowano także małe stężenia (< 5%) wariantów N142T i E237G RAV NI NS5B w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. Dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. W badaniu tym 2 pacjentów leczonych produktem Epclusa bez rybawiryny przez 12 tygodni lub 24 tygodnie miało wariant S282T NS5B w niskich stężeniach (< 5%) oraz wariant L159F. Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia na wizycie początkowej Badania u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS5A na wizycie początkowej i wynikiem leczenia u pacjentów bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby w trzech badaniach klinicznych III fazy (ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 1035 pacjentów leczonych sofosbuwirem/welpataswirem w trzech badaniach klinicznych III fazy, 1023 pacjentów włączono do analizy RAV NS5A; 7 pacjentów wykluczono, ponieważ nie uzyskali oni trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained virologic response , SVR12) ani nie wystąpiło u nich niepowodzenie wirusologiczne. 5 kolejnych pacjentów wykluczono z powodu niepowodzenia sekwencjonowania genu NS5A. W zbiorczej analizie badań III fazy u 380/1023 (37%) pacjentów na wizycie początkowej wirus charakteryzował się obecnością RAV NS5A. Pacjenci zakażeni genotypem 2, 4 i 6 HCV charakteryzowali się wyższą częstością występowania RAV NS5A (odpowiednio 70%, 63% i 52%) w porównaniu do pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (23%), genotypie 3 (16%) i genotypie 5 (18%). RAV na wizycie początkowej nie miały istotnego wpływu na odsetki SVR12 u pacjentów z genotypem 1, 2, 4, 5 oraz 6 HCV, jak zestawiono w tabeli 8.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zakażeni genotypem 3 z wariantem Y93H RAV NS5A na wizycie początkowej charakteryzowali się niższym odsetkiem odpowiedzi SVR12 niż pacjenci bez wariantu Y93H po leczeniu produktem Epclusa przez 12 tygodni, jak zestawiono w tabeli 9. W badaniu ASTRAL-3 wariant Y93H RAV wykryto na wizycie początkowej u 9% pacjentów leczonych produktem Epclusa. Tabela 8: SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej według genotypu HCV (badania ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Epclusa przez 12 tygodni
Genotyp 1 Genotyp 3 Genotypy 2, 4, 5 lub 6 Łącznie
Z dowolnymiRAV NS5A nawizycie początkowej 97% (73/75) 88% (38/43) 100% (262/262) 98% (373/380)
Bez RAVNS5A na wizycie początkowej 100% (251/251) 97% (225/231) 100% (161/161) 99% (637/643)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: SVR12 u pacjentów z i bez wariantu Y93H na wizycie początkowej, wartość odcięcia: 1% (zbiór populacji analizy oporności), badanie ASTRAL-3

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Epclusa przez 12 tygodni
Wszyscy uczestnicy (n = 274) Z marskością wątroby (n = 80) Bez marskości wątroby (n = 197)
Łącznie 95,3% (263/274) 91,3% (73/80) 97,9% (190/194)
95% CI 92,9% do 98,0% 82,8% do 96,4% 92,8% do 98,6%
SVR z wariantem Y93H 84,0% (21/25) 50,0% (2/4) 90,5% (19/21)
95% CI 63,9% do 95,5% 6,8% do 93,2% 69,6% do 98,8%
SVR bez wariantu Y93H 96,4% (242/249) 93,4% (71/76) 98,8% (171/173)
95% CI 94,3% do 98,9% 85,3% do 97,8% 95,9% do 99,9%

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RAV NI NS5B S282T nie wykryto w sekwencji NS5B na wizycie początkowej u żadnego z pacjentów w badaniach III fazy. SVR12 osiągnięto u wszystkich 77 pacjentów, u których na wizycie początkowej występowały RAV NI NS5B, w tym N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I oraz S282G + V321I. Badania u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (stopień B wg CPT) Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS5A na wizycie początkowej i wynikiem leczenia u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby w jednym badaniu klinicznym III fazy (ASTRAL-4). Spośród 87 pacjentów leczonych produktem Epclusa + RBV 85 pacjentów włączono do analizy RAV NS5A; 2 pacjentów wykluczono, ponieważ nie uzyskali oni SVR12 ani nie wystąpiło u nich niepowodzenie wirusologiczne. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni, u 29% (25/85) na wizycie początkowej wirus charakteryzował się obecnością RAV NS5A: odpowiednio w przypadku 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) i 50% (1/2) pacjentów z genotypem 1, 2, 3 i 4 HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej, którzy należeli do grupy otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni w ramach tego badania, przedstawiono w tabeli 10. Tabela 10: SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej według genotypu HCV (badanie ASTRAL-4)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni
Genotyp 1 Genotyp 3 Genotypy 2 lub 4 Łącznie
Z dowolnymiRAV NS5A nawizycie początkowej 100% (19/19) 50% (1/2) 100% (4/4) 96% (24/25)
Bez RAVNS5A na wizycie początkowej 98% (46/47) 91% (10/11) 100% (2/2) 98% (58/60)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U jednego pacjenta z genotypem 3 z RAV NS5A na wizycie początkowej, który nie osiągnął SVR12, występował wariant Y93H podstawienia NS5A na wizycie początkowej; dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. Trzech pacjentów w grupie otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni miało RAV NI NS5B (N142T i L159F) na wizycie początkowej i wszyscy oni osiągnęli SVR12. Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5A oraz NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; u wszystkich pacjentów z początkowym RAV NS5A (n=29) lub NS5B NI (n=6) osiągnięto SVR po 12 tygodniach leczenia produktem Epclusa. Oporność krzyżowa Dane z badań in vitro sugerują, że większość RAV NS5A, jakie przyczyniają się do oporności na ledipaswir i daklataswir, pozostaje wrażliwa na welpataswir.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Welpataswir był w pełni skuteczny w przypadku związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B, podczas gdy wszystkie podstawienia związane z opornością na welpataswir w NS5A były w pełni wrażliwe na sofosbuwir. Zarówno sofosbuwir, jak i welpataswir były w pełni skuteczne przeciwko podstawieniom związanym z opornością na inne klasy bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych o innych mechanizmach działania, takich jak nienukleozydowe inhibitory NS5B oraz inhibitory proteazy NS3. Skuteczność produktu Epclusa nie była oceniana u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie innym schematem zawierającym inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Epclusa oceniano w trzech badaniach fazy 3 u pacjentów z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV, z lub bez skompensowanej marskości wątroby, w jednym badaniu III fazy u pacjentów z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV ze zdekompensowaną marskością wątroby, jednym badaniu III fazy u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV oraz w jednym badaniu fazy II u pacjentów z zakażeniem HCV oraz ESRD wymagających dializy, jak przestawiono w tabeli 11.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11: Badania dotyczące produktu Epclusa u pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Populacja Grupy terapeutyczne (Liczba leczonych pacjentów)
ASTRAL-1 Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby Epclusa przez 12 tygodni (624)Placebo przez 12 tygodni (116)
ASTRAL-2 Genotyp 2TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby Epclusa przez 12 tygodni (134) SOF + RBV przez 12 tygodni (132)
ASTRAL-3 Genotyp 3TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby Epclusa przez 12 tygodni (277)SOF + RBV przez 24 tygodnie (275)
ASTRAL-4 Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 i 6TN i TE, ze zdekompensowaną marskością wątroby klasy B według klasyfikacji CPT Epclusa przez 12 tygodni (90)Epclusa + RBV przez 12 tygodni (87) Epclusa przez 24 tygodnie (90)
ASTRAL-5 Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 i 6TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby,z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 Epclusa przez 12 tygodni (106)
GS-US-342-4062 TN i TE z lub bez marskości wątroby, z ESRDwymagającą dializy Epclusa przez 12 tygodni (59)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TN = pacjenci wcześniej nieleczeni (ang. treatment-naïve ); TE = pacjenci wcześniej leczeni (ang. treatment-experienced ; w tym osoby, u których leczenie schematem zawierającym peginterferon alfa + rybawirynę z inhibitorem proteazy HCV lub bez niego zakończyło się niepowodzeniem) Dawkę rybawiryny ustalono na podstawie masy ciała (1000 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych u pacjentów o masie < 75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ≥ 75 kg) i podawano w dwóch dawkach podzielonych w skojarzeniu z sofosbuwirem w badaniach ASTRAL-2 i ASTRAL-3 lub z produktem Epclusa w badaniu ASTRAL-4. Dawkę rybawiryny dostosowywano zgodnie z dokumentacją dotyczącą przepisywania rybawiryny. Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0). Dolna granica oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) testu wynosiła 15 j.m./ml.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności z zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Badania kliniczne u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby Dorośli zakażeni genotypem 1, 2, 4, 5 i 6 HCV — ASTRAL-1 (badanie 1138) ASTRAL-1 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z , w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 12-tygodniowego podawania placebo u pacjentów z genotypem 1, 2, 4, 5 lub 6 HCV. Pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 4 lub 6 HCV zrandomizowano w stosunku 5:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa lub placebo przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem genotypem 5 HCV zostali włączeni do grupy otrzymującej produkt Epclusa.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja była stratyfikowana względem genotypu HCV (1, 2, 4, 6 oraz nieokreślony) i obecności lub braku marskości wątroby. Grupy otrzymujące produkt Epclusa oraz placebo były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Spośród 740 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres: 18 do 82); 60% pacjentów stanowili mężczyźni; 79% pacjentów było rasy białej, 9% rasy czarnej; 21% charakteryzowało się wartością masy ciała (ang. body mass index , BMI) na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 ; odsetki pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 4, 5 lub 6 HCV były następujące: 53%, 17%, 19%, 5% i 7%; u 69% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 74% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml; 19% miało skompensowaną marskość wątroby; 32% pacjentów było wcześniej leczonych. W tabeli 12 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-1 według genotypów HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR12. Tabela 12: SVR12 w badaniu ASTRAL-1 według genotypu HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusa przez 12 tygodni (n = 624)
Łącznie (wszystkie GT)(n = 624) GT-1 GT-2(n = 104) GT-4(n = 116) GT-5(n = 35) GT-6(n = 41)
GT-1a(n = 210) GT-1b(n = 118) Łącznie (n = 328)
SVR12 99%(618/624) 98%(206/210) 99%(117/118) 98%(323/328) 100%(104/104) 100%(116/116) 97%(34/35) 100%(41/41)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowo- dzenie wirusolo- gicznepodczas leczenia 0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 0/41
Nawróta < 1%(2/623) < 1%(1/209) 1%(1/118) 1%(2/327) 0/104 0/116 0/35 0/41
Inneb 1%(4/624) 1%(3/210) 0/118 1%(3/328) 0/104 0/116 3%(1/35) 0/41

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GT = genotyp (ang. genotype ) a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Dorośli zakażeni genotypem 2 HCV — ASTRAL-2 (badanie 1139) ASTRAL-2 było randomizowanym, otwartym badaniem, w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 12-tygodniowego podawania sofosbuwiru i rybawiryny (SOF + RBV) u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 HCV. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa lub SOF + RBV przez 12 tygodni. Randomizacja była stratyfikowana względem obecności lub braku marskości wątroby oraz wcześniejszego leczenia (pacjenci wcześniej nieleczeni w porównaniu do pacjentów wcześniej leczonych). Obie grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pośród 266 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: 23 do 81); 59% pacjentów stanowili mężczyźni; 88% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej; 33% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 ; u 62% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 80% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml; 14% miało skompensowaną marskość wątroby; 15% pacjentów było wcześniej leczonych. W tabeli 13 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-2. Tabela 13: SVR12 w badaniu ASTRAL-2 (genotyp 2 HCV)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusa przez 12 tygodni(n = 134) SOF + RBVprzez 12 tygodni(n = 132)
SVR12 99% (133/134) 94% (124/132)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/134 0/132
Nawróta 0/133 5% (6/132)
Inneb 1% (1/134) 2% (2/132)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Leczenie produktem Epclusa przez 12 tygodni okazało się być statystycznie bardziej skuteczne (p = 0,018) niż leczenie SOF + RBV przez 12 tygodni (różnica pomiędzy metodami leczenia +5,2%; 95% przedział ufności: +0,2% do +10,3%). Dorośli zakażeni genotypem 3 HCV — ASTRAL-3 (badanie 1140) ASTRAL-3 było randomizowanym, otwartym badaniem, w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 24-tygodniowego podawania sofosbuwiru i rybawiryny (SOF + RBV) u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 HCV. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa przez 12 tygodni lub SOF + RBV przez 24 tygodnie.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizacja była stratyfikowana względem obecności lub braku marskości wątroby oraz wcześniejszego leczenia (pacjenci wcześniej nieleczeni w porównaniu do pacjentów wcześniej leczonych). Obie grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Pośród 552 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 52 lata (zakres: 19 do 76); 62% pacjentów stanowili mężczyźni; 89% pacjentów było rasy białej, 9% rasy azjatyckiej, 1% rasy czarnej; 20% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 ; u 61% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 70% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml, 30% miało skompensowaną marskość wątroby, 26% pacjentów było wcześniej leczonych. W tabeli 14 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-3. Tabela 14: SVR12 w badaniu ASTRAL-3 (genotyp 3 HCV)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusa przez 12 tygodni(n = 277) SOF + RBVprzez 24 tygodnie(n = 275)
SVR12 95% (264/277) 80% (221/275)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/277 < 1% (1/275)
Nawróta 4% (11/276) 14% (38/272)
Inneb 1% (2/277) 5% (15/275)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Leczenie produktem Epclusa przez 12 tygodni okazało się być statystycznie bardziej skuteczne (p < 0,001) niż leczenie SOF + RBV przez 24 tygodnie (różnica pomiędzy metodami leczenia +14,8%; 95% przedział ufności: +9,6% do +20,0%). SVR12 w wybranych podgrupach przedstawiono w tabeli 15. Tabela 15: SVR12 w wybranych podgrupach w badaniu ASTRAL-3 (genotyp 3 HCV)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusaprzez 12 tygodni SOF + RBVprzez 24 tygodniea
SVR12 Pacjenci wcześniej nieleczeni(n = 206) Pacjenci wcześniej leczeni(n = 71) Pacjenci wcześniej nieleczeni(n = 201) Pacjenci wcześniej leczeni(n = 69)
Pacjenci bezmarskości wątroby 98% (160/163) 91% (31/34) 90% (141/156) 71% (22/31)
Pacjenci zmarskością wątroby 93% (40/43) 89% (33/37) 73% (33/45) 58% (22/38)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Z analizy w podgrupach wykluczono pięciu pacjentów z grupy otrzymującej SOF + RBV przez 24 tygodnie, w przypadku których status marskości był nieznany. Badania kliniczne u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby — ASTRAL-4 (badanie 1137) ASTRAL-4 było randomizowanym, otwartym badaniem u pacjentów z genotypem 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 HCV oraz marskością stopnia B według klasyfikacji CPT. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa przez 12 tygodni, produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni lub produkt Epclusa przez 24 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana względem genotypu HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 oraz nieokreślony). Grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Pośród 267 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres: od 40 do 73); 70% pacjentów stanowili mężczyźni; 90% pacjentów było rasy białej, 6% rasy czarnej; 42% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m 2 .
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki pacjentów zakażonych genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV wynosiły, odpowiednio, 78%, 4%, 15%, 3% i < 1% (1 pacjent). Do badania nie włączono żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 5 HCV. 76% pacjentów miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT), 56% charakteryzowało się mianami RNA HCV na wizycie początkowej co najmniej 800 000 j.m./ml; 55% było wcześniej leczonych; 90% i 95% miało odpowiednio marskość wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT oraz wynik w modelowej skali schyłkowej niewydolności wątroby (ang. model for end stage liver disease , MELD) ≤ 15 na wizycie początkowej. W tabeli 16 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-4 według genotypów HCV. Tabela 16: SVR12 w badaniu ASTRAL-4 według genotypu HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusaprzez 12 tygodni(n = 90) Epclusa + RBV przez 12 tygodni(n = 87) Epclusaprzez 24 tygodnie(n = 90)
SVR12 (łącznie) 83% (75/90) 94% (82/87) 86% (77/90)
Genotyp 1 88% (60/68) 96% (65/68) 92% (65/71)
Genotyp 1a 88% (44/50) 94% (51/54) 93% (51/55)
Genotyp 1b 89% (16/18) 100% (14/14) 88% (14/16)
Genotyp 3 50% (7/14) 85% (11/13) 50% (6/12)
Genotyp 2, 4 i 6 100% (8/8)a 100% (6/6)b 86% (6/7)c

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. n = 4 dla genotypu 2 i n = 4 dla genotypu 4 b. n = 4 dla genotypu 2 i n = 2 dla genotypu 4 c. n = 4 dla genotypu 2, n = 2 dla genotypu 4 i n = 1 dla genotypu 6. W tabeli 17 przedstawiono wynik wirusologiczny u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 lub 3 HCV w badaniu ASTRAL-4. Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 2, 4 lub 6 HCV. Tabela 17: Wynik wirusologiczny u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 i 3 HCV w badaniu ASTRAL-4

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusa przez12 tygodni Epclusa + RBV przez 12 tygodni Epclusa przez 24 tygodnie
Niepowodzenie wirusologiczne (nawrót i niepowodzenie w trakcie leczenia)
Genotyp 1a 7% (5/68) 1% (1/68) 4% (3/71)
Genotyp 1a 6% (3/50) 2% (1/54) 4% (2/55)
Genotyp 1b 11% (2/18) 0% (0/14) 6% (1/16)
Genotyp 3 43% (6/14) 15% (2b/13) 42% (5c/12)
Inned 5% (4/82) 2% (2/81) 5% (4/83)

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia nie wystąpiło u żadnego pacjenta z HCV genotypu 1. b. U jednego pacjenta wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia; dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. c. U jednego pacjenta wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia. d. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Zmiany parametrów klasyfikacji CPT u pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 w badaniu ASTRAL-4 (wszystkie 3 schematy) zostały przedstawione w tabeli 18. Tabela 18: Zmiany parametrów klasyfikacji CPT od wizyty początkowej do 12. i 24. tygodnia po leczeniu u pacjentów, którzy osiągnęli SVR12, ASTRAL-4

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Albumina Bilirubina INR Wodobrzusze Encefalopatia
Tydzień 12. po leczeniu (N = 236), % (n/N)
Mniejszy wynik(poprawa) 34,5%(79/229) 17,9%(41/229) 2,2%(5/229) 7,9%(18/229) 5,2%(12/229)
Bez zmian 60,3%(138/229) 76,4%(175/229) 96,5%(221/229) 89,1%(204/229) 91,3%(209/229)
Większy wynik(pogorszenie) 5,2% (12/229) 5,7% (13/229) 1,3% (3/229) 3,1% (7/229) 3,5% (8/229)
Brak oceny 7 7 7 7 7
Tydzień 24. po leczeniu (N = 236), % (n/N)
Mniejszy wynik(poprawa) 39,4%(84/213) 16,4%(35/213) 2,3%(5/213) 15,0%(32/213) 9,4%(20/213)
Brak zmian 54,0%(115/213) 80,8%(172/213) 94,8%(202/213) 81,2%(173/213) 88,3%(188/213)
Większy wynik(pogorszenie) 6,6% (14/213) 2,8% (6/213) 2,8% (6/213) 3,8% (8/213) 2,3% (5/213)
Brak oceny 23 23 23 23 23

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: Częstość występowania wodobrzusza podczas wizyty początkowej: brak - 20%, łagodne/umiarkowane - 77%, poważne - 3% Częstość występowania encefalopatii podczas wizyty początkowej: brak - 38%, stopień 1-2 - 62%. Badania kliniczne u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 — ASTRAL - 5 (badanie 1202) W badaniu ASTRAL-5 oceniano leczenie produktem Epclusa stosowanym przez 12 tygodni u pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV, u których występowało równoczesne zakażenie HIV-1 (HCV genotypu 5 i 6 było dopuszczalne, ale nie włączono żadnego pacjenta z takimi genotypami). Pacjenci otrzymywali stabilne leczenie przeciwretrowirusowe HIV-1, które obejmowało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub abakawir/lamiwudynę podawane z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem (atazanawir, darunawir lub lopinawir), rylpiwirynę, raltegrawir lub emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru/elwitegrawir/kobicystat.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 106 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres: 25 do 72); 86% pacjentów stanowili mężczyźni; 51% pacjentów było rasy białej, a 45% rasy czarnej, u 22% BMI na wizycie początkowej wynosił ≥ 30 kg/m 2 , 19 pacjentów (18%) miało skompensowaną marskość wątroby oraz 29% pacjentów było wcześniej leczonych. Ogólna średnia liczba komórek CD4+ wynosiła 598 komórek/µl (zakres: 183-1513 komórek/µl). W tabeli 19 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-5 według genotypów HCV. Tabela 19: SVR12 w badaniu ASTRAL-5 według genotypu HCV

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Epclusa przez 12 tygodni(n = 106)
Łącznie (wszystkie GT) (n = 106) GT-1 GT-2(n = 11) GT-3(n = 12) GT-4(n = 5)
GT-1a(n = 66) GT-1b(n = 12) Łącznie (n = 78)
SVR12 95%(101/106) 95%(63/66) 92%(11/12) 95%(74/78) 100%(11/11) 92%(11/12) 100%(5/5)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzeniewirusologiczne podczas leczenia 0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 0/5
Nawróta 2%(2/103) 3%(2/65) 0/11 3%(2/76) 0/11 0/11 0/5
Inneb 3%(3/106) 2%(1/66) 8%(1/12) 3%(2/78) 0/11 8%(1/12) 0/5

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GT = genotyp (ang. genotype ) a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. Inne uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. 19 z 19 pacjentów z marskością wątroby osiągnęło SVR12. W trakcie badania u żadnego z pacjentów nie wystąpił nawrót HIV-1, a liczba komórek CD4+ podczas leczenia była stabilna. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – badanie 4062 Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek pacjentów z genotypem 1, 2, 3, 4, 6 lub nieokreślonym zakażeniem HCV wynosił odpowiednio 42%, 12%, 27%, 7%, 3% oraz 9%.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku leczenia 29% pacjentów miało marskość wątroby, 22% było uprzednio leczonych, 32% przeszło przeszczep nerki, 92% było hemodializowanych, a 8% było poddawanych dializie otrzewnowej; średni czas trwania dializowania wyniósł 7,3 roku (zakres: 0–40 lat). Ogólny odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia produktem Epclusa nastąpił nawrót, a dwóch pacjentów nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego. Dzieci i młodzież Skuteczność 12-tygodniowego leczenia sofosbuwirem/welpataswirem u dzieci i młodzieży zakażonych HCV, w wieku 3 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym fazy II, prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 214 pacjentów z zakażeniem HCV. Pacjenci w wieku od 12 do < 18 lat: Stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru oceniano u 102 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 80 pacjentów (78%) nie było wcześniej leczonych, a 22 pacjentów (22%) było wcześniej leczonych. Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 51% pacjentów było płci żeńskiej; 73% było rasy białej, 9% rasy czarnej oraz 11% rasy azjatyckiej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 22,7 kg/m 2 (zakres: od 12,9 do 48,9 kg/m 2 ); średnia masa ciała wynosiła 61 kg (zakres: od 22 do 147 kg); u 58% miano RNA HCV podczas wizyty początkowej było większe niż lub równe 800 000 j.m/ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV wynosił odpowiednio 74%, 6%, 12%, 2% oraz 6%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. U większości pacjentów (89%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej. Ogólny odsetek SVR wyniósł 95% (97/102); 93% (71/76) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV oraz 100% u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 (6/6), genotypem 3 (12/12), genotypem 4 (2/2) oraz genotypem 6 (6/6) HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U jednego pacjenta, który przedwcześnie zakończył leczenie, nastąpił nawrót; czterech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji). Pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat: Stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru oceniano u 71 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 oraz 4 HCV. Ogółem 67 pacjentów (94%) nie było wcześniej leczonych, a 4 pacjentów (6%) było wcześniej leczonych. Mediana wieku wynosiła 8 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 54% pacjentów było płci żeńskiej; 90% było rasy białej, 6% rasy czarnej oraz 1% rasy azjatyckiej; 10% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 17,4 kg/m 2 (zakres: od 12,8 do 30,9 kg/m 2 ); średnia masa ciała wynosiła 30 kg (zakres: od 18 do 78 kg); u 48% miano RNA HCV podczas wizyty początkowej było większe niż lub równe 800 000 j.m/ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV wynosił odpowiednio 76%, 3%, 15% oraz 6%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (94%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej. Ogólny odsetek SVR wyniósł 93% (66/71), 93% (50/54) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, 91% u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 (10/11), 100% u pacjentów z genotypem 2 (2/2) i genotypem 4 (4/4) HCV. U jednego pacjenta nastąpiło niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia, kolejnych czterech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji). Pacjenci w wieku od 3 do < 6 lat: Skojarzenie sofosbuwir/welpataswir było oceniane u 41 nieleczonych uprzednio pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV. Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5); 59% pacjentów było płci żeńskiej; 78% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej, 10% pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 17,0 kg/m 2 (zakres: od 13,9 do 22,0 kg/m 2 ); średnia masa ciała wynosiła 19 kg (zakres: od 13 do 35 kg); 49% pacjentów miało początkowe miano RNA HCV wynoszące co najmniej 800 000 j.m./ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV wynosił, odpowiednio, 78%, 15%, 5% i 2%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej. Ogólny odsetek SVR wyniósł 83% (34/41); 88% (28/32) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, 50% (3/6) u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 oraz 100% u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 (2/2) i genotypem 4 (1/1) HCV. U żadnego pacjenta nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia. Siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne dotyczące produktu Epclusa obejmowały 156 pacjentów (12% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy 3) w wieku 65 lat i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach terapeutycznych.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru oceniano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z pWZW C. Po doustnym podaniu produktu Epclusa sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 1 godzinie od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 3 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 3 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów z zakażeniem HCV średnia wartość AUC 0-24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 982), GS-331007 (n = 1428) i welpataswiru (n = 1425) wynosiła odpowiednio 1260, 13 970 i 2970 ng•h/ml. C max w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru wynosiło odpowiednio 566, 868 i 259 ng/ml. AUC 0-24 i C max dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z zakażeniem HCV.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu do osób zdrowych (n = 331), AUC 0-24 i C max dla welpataswiru były odpowiednio o 37% mniejsze i 41% niższe u pacjentów zakażonych HCV. Wpływ pożywienia W odniesieniu do warunków na czczo podanie pojedynczej dawki produktu Epclusa z posiłkiem o umiarkowanej (~600 kcal, 30% tłuszczu) lub wysokiej (~800 kcal, 50% tłuszczu) zawartości tłuszczu prowadziło do wzrostu AUC 0-inf dla welpataswiru o odpowiednio 34% i 21% oraz do wzrostu C max dla welpataswiru o odpowiednio 31% i 5%. Posiłek o umiarkowanej lub wysokiej zawartości tłuszczu zwiększał AUC 0-inf sofosbuwiru o odpowiednio 60% i 78%, ale nie wpływał istotnie na C max sofosbuwiru. Posiłek o umiarkowanej lub wysokiej zawartości tłuszczu nie zmieniał AUC 0-inf GS-331007, ale prowadził do spadku C max o odpowiednio 25% i 37%. Odsetki odpowiedzi w badaniach III fazy były podobne u pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali produkt Epclusa z pożywieniem lub bez. Produkt Epclusa może być przyjmowany niezależnie od posiłków.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił około 0,7. Welpataswir wiąże się w > 99,5% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,52 do 0,67. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trójfosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
cathepsin A , CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang. carboxylesterase 1 , CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1 , HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro . Sofosbuwir oraz GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 lub CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Welpataswir jest substratem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir. Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Epclusa wynosiła odpowiednio 0,5 i 25 godzin.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Epclusa wynosiła około 15 godzin. Liniowość i (lub) nieliniowość AUC welpataswiru rośnie w sposób prawie proporcjonalny do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Potencjalny wpływ sofosbuwiru/welpataswiru na interakcje międzylekowe in vitro Sofosbuwir i welpataswir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Welpataswir jest także substratem OATP1B. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu w osoczu welpataswir nie jest inhibitorem pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump , BSEP) transporterów wątrobowych, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein , NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ani transportera kationów organicznych (ang.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
organic cation transporter , OCT) 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein , MRP2) ani transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein , MATE) 1 lub enzymów CYP bądź glukuronozylotransferazy urydynowej (ang. uridine glucuronosyltransferase , UGT) 1A1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007 ani welpataswiru ze względu na rasę lub płeć. Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 82 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007 ani welpataswir.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek W tabeli 20 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (ang. Renal Impairment , RI) na ekspozycję na składniki produktu Epclusa w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 20: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir, GS-331007 oraz welpataswir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV Uczestnicy zakażeniHCV
Łagodne RI(eGFR≥ 50 oraz< 80 ml/min/1,73 m2) Umiarkowane RI (eGFR≥ 30 oraz< 50 ml/min/1,73 m2) Ciężkie RI(eGFR< 30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRD wymagającydializy CiężkieRI (eGFR< 30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRDwymagający dializy
Dawkapodana 1 godz. przeddializą Dawkapodana 1 godz. podializie
Sofosbuwir 1,6-krotnie↑ 2,1-krotnie↑ 2,7-krotnie↑ 1,3-krotnie↑ 1,6-krotnie↑ ~2-krotnie↑ 1,8-krotnie↑
GS-331007 1,6-krotnie↑ 1,9-krotnie↑ 5,5-krotnie↑ ≥ 10-krotnie↑ ≥ 20-krotnie↑ ~7-krotnie↑ 18-krotnie↑
Welpataswir - - 1,5-krotnie↑ - - - 1,4-krotnie↑

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas 4-godzinnej hemodializy. U pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych produktem Epclusa (n=59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (w tym zdekompensowana) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007. Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby całkowita ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUC inf ) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (w tym zdekompensowana) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała U dorosłych masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir ani welpataswir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Dzieci i młodzież Ekspozycja na sofosbuwir, GS-331007 oraz welpataswir u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych otrzymujących doustnie, raz na dobę, dawki sofosbuwiru/welpataswiru wynoszące 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg na dobę była podobna do obserwowanej u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki sofosbuwiru/welpataswiru równe 400 mg/100 mg. Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru, GS-331007 ani welpataswiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 3 lat (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Sofosbuwir Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy i do oszacowania wartości granicznych narażenia zastosowano narażenie na główny metabolit GS 331007. Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej sofosbuwiru u szczurów i królików. Sofosbuwir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego. Sofosbuwir nie miał działania rakotwórczego w 2-letnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów i myszy przy ekspozycji na GS-331007 na poziomie do odpowiednio 15- i 9-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Welpataswir Welpataswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów. Welpataswir nie wykazał działania rakotwórczego w 6-miesięcznych badaniach u transgenicznych myszy rasH2 i 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów przy ekspozycjach odpowiednio co najmniej 50 razy i 5 razy większych niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir nie powodował działań niepożądanych wpływających na kojarzenie i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej welpataswiru u myszy i szczurów przy ekspozycjach AUC odpowiednio około 31- i 6-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak wykazano możliwe działanie teratogenne u królików, u których odnotowano wzrost wszystkich rozwojowych wad trzewnych przy ekspozycjach AUC do 0,7-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane u ludzi. Welpataswir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycjach AUC około 5-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon (E1208) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (ang. high density polyethylene , HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 28 tabletek powlekanych z watą poliestrową. Wielkość opakowania: 1 butelka zawierająca 28 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru, 50 mg welpataswiru i 50 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 20 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „3” na drugiej stronie.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana o owalnym kształcie, o wymiarach 8 mm x 15 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „SVV” na drugiej stronie.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vosevi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Vosevi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vosevi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg to jedna tabletka zawierająca 400 mg/100 mg/100 mg lub dwie tabletki zawierające 200 mg/50 mg/50 mg przyjmowane doustnie raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane czasy trwania leczenia odnoszące się do wszystkich genotypów HCV przedstawione są w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane czasy trwania leczenia produktem Vosevi dla wszystkich genotypów HCV u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów Czas trwania leczenia
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby 8 tygodni
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby 12 tygodni8 tygodni można rozważyć u pacjentów zakażonychgenotypem 3 (patrz punkt 5.1).
Pacjenci uprzednio leczeni DAA* bez marskościwątroby lub z wyrównaną marskością wątroby 12 tygodni

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie
DAA: bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy (ang. direct-acting antiviral agent , DAA). * W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tygodni). Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę produktu Vosevi i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę(tabletki) jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Vosevi o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Vosevi.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Vosevi. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Vosevi nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang . estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie
Nie badano stosowania produktu Vosevi u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt Vosevi nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vosevi u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(tabletki) w całości z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie
Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabletki powlekanej.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z rozuwastatyną lub eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub dopochwowe pierścienie antykoncepcyjne lub plastry transdermalne (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Vosevi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Vosevi. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie HCV i HBV Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Vosevi u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i WZW typu B (HBV). W trakcie leczenia DAA lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji HBV, niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HCV i HBV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz leczyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg skali CPT) nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vosevi. Nie zaleca się stosowania produktu Vosevi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C wg skali CPT) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Vosevi zgodnie z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp lub CYP Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenia sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi inhibitorami OATP1B Produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami OATP1B (np.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
cyklosporyna) mogą znacząco zwiększyć stężenie woksylaprewiru w osoczu; nie określono wpływu takiego zjawiska na bezpieczeństwo. Nie zaleca się równoczesnego podawania silnych inhibitorów OATP1B z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa narażenie na tenofowir, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem Vosevi i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Vosevi z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Vosevi równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Substancje pomocnicze Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Vosevi zawiera sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu Vosevi. Interakcje farmakokinetyczne Potencjalny wpływ produktu Vosevi na inne produkty lecznicze Welpataswir i woksylaprewir są inhibitorami transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide , OATP) OATP1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przeciwwskazane jest stosowanie produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami tych transporterów i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi zdarzeniami (patrz tabela 2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje
Przeciwwskazane jest stosowanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) i rozuwastatyny (substratu OATP1B i BCRP) (patrz punkt 4.3 i tabela 2). Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Vosevi Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP. Welpataswir i woksylaprewir są także substratami transporterów leków OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a woksylaprewiru głównie CYP3A4. Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i (lub) CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna i ziele dziurawca zwyczajnego,) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje
Podawanie takich produktów leczniczych z produktem Vosevi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów OATP1B (np. cyklosporyny) razem z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje
Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Vosevi, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP lub CYP. Produkt Vosevi można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP i CYP. Interakcje farmakodynamiczne Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Vosevi, zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Wpływ leczenia DAA na produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Pacjentki stosujące produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol Równoczesne stosowanie z produktami zawierającymi etynyloestradiol może zwiększyć ryzyko wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i Tabela 2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje
Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi Tabela 2 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [ang. confidence interval , CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od początkowo określonych granic interakcji). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru lub jego składników (sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru) lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Vosevi. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 2: Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE KWAŚNOŚĆ SOKU W ŻOŁĄDKU
Leki zobojętniające kwas solny w żołądku
np. wodorotlenek glinu lubmagnezu; węglan wapnia(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↓ Welpataswir↔ Woksylaprewir Zaleca się, aby międzypodaniem leku zobojętniającego kwas solny w żołądku i produktu Vosevi upłynęły 4 godziny.
Antagoniści receptora H2
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana równocześnie z produktem Vosevi Obserwowane:Sofosbuwir ↔ ↔ Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemienniez produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnychz famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Welpataswir ↔ ↔
Woksylaprewir ↔ ↔
Cymetydynad Nizatydynad Ranitydynad
(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)c Obserwowane:Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔
Woksylaprewir ↔ ↔
Famotydyna podawana12 godzin przed produktemVosevi
(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cOmeprazol podawany2 godziny przed produktemVosevidLanzoprazold Rabeprazold Pantoprazold Ezomeprazold(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru) Obserwowane:Sofosbuwir ↓0,77(0,65;0,91) ↓0,73(0,67;0,79) Inhibitory pompy protonowej mogą być stosowanez produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
Welpataswir ↓0,43(0,38;0,49) ↓0,46(0,41;0,52)
Woksylaprewir ↓0,76(0,69;0,85) ↔
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cOmeprazol podawany 4 godziny po produkcie Vosevi(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru) Obserwowane:Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↓0,49(0,43;0,55) ↓0,49(0,43;0,55)
Woksylaprewir ↔ ↔

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron Wpływ na stężenia amiodaronu, woksylaprewiru, welpataswiru i sofosbuwiru jest nieznany. Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłączniew przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowaniew przypadku podawania tego produktu leczniczegow skojarzeniu z produktemVosevi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna Interakcje badano wyłączniez welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Woksylaprewir Równoczesne podawanieproduktu Vosevi z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny.
Digoksyna (0,25 mg dawkapojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)(Hamowanie P-gp) Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
Obserwowane:Digoksyna ↑ 1,88(1,71;2,08) ↑1,34(1,13;1,60)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu(75 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)/ woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f(Hamowanie P-gp) Nie badano wpływu na stężeniesofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Podawanie produktu Vosevirazem z eteksylanem dabigatranu jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Dabigatran ↑ 2,87(2,61;3,15) ↑2,61(2,41;2,82)
Edoksaban(Hamowanie OATP1B1) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↑ Edoksaban (czynny metabolit)↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi z edoksabanem. Jeżeli konieczne okaże sięzastosowanie bezpośredniego inhibitora czynnika Xa, można rozważyć zastosowanie apiksabanu lub rywaroksabanu.
Antagoniści witaminy K(Zmiany czynności wątroby podczas leczenia produktem Vosevi) Nie zbadano interakcji. Zaleca się bardzo dokładnekontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K w razie równoczesnego podawaniaz produktem Vosevi.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenytoina Fenobarbital(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Stosowanie produktu Vosevi z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina (Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Produkt Vosevi jest przeciwwskazanyz karbamazepiną (patrzpunkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir ↓0,52(0,43;0,62) ↓0,52(0,46;0,59)
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol(Hamowanie P-gp i CYP3A) Interakcje badano wyłączniez welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↑ Woksylaprewir Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktuVosevi ani ketokonazolu.
Ketokonazol (200 mg dwarazy na dobę)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)fItrakonazold Pozakonazold Izawukonazold(Hamowanie P-gp i CYP3A) Nie badano wpływu ekspozycji naketokonazol.Oczekiwane:↔ Ketokonazol
Obserwowane:Welpataswir ↑1,29(1,02;1,64) ↑1,71(1,35;2,18)
Worykonazol (Hamowanie CYP3A) Interakcje badano wyłącznie z woksylaprewirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↑ Welpataswir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani worykonazolu.
Worykonazol (200 mg dwa razy na dobę)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f Obserwowane:Woksylaprewir ↔ ↑ 1,84(1,66;2,03)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (dawka pojedyncza)(Hamowanie OATP1B) Interakcje badano wyłącznie z welpataswiremi woksylaprewirem.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna↔ Sofosbuwir Stosowanie produktu Vosevi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfampicyna (600 mg dawka pojedyncza)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)f Obserwowane:Welpataswir ↑1,28(1,05;1,56) ↑1,46(1,17;1,83)
Ryfampicyna (600 mg dawkapojedyncza)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f Woksylaprewir ↑11,10(8,23;14,98) ↑7,91(6,20;10,09)
Ryfampicyna (dawkawielokrotna)(Indukcja P-gp i CYP) Nie badano wpływu ekspozycji naryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/sofosbuwir (400 mgdawka pojedyncza)f Obserwowane:Sofosbuwir ↓0,23(0,19;0,29) ↓ 0,28(0,24;0,32)
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/welpataswir (100 mgdawka pojedyncza)f Welpataswir ↓0,29(0,23;0,37) ↓0,18(0,15;0,22)
Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/woksylaprewir(100 mg dawka pojedyncza)f Woksylaprewir ↔ ↓0,27(0,23;0,31)
Ryfabutyna(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Stosowanie produktu Vosevi z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Obserwowane:Sofosbuwir ↓0,64(0,53;0,77) ↓0,76(0,63;0,91)
Ryfapentyna (Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Voseviz ryfapentyną (patrzpunkt 4.4).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY ODWROTNEJTRANSKRYPTAZY
Fumaran dizoproksylu tenofowiru(Hamowanie P-gp) Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa ekspozycję na tenofowir (inhibitorP-gp). Zwiększenie ekspozycji na tenofowir (AUC oraz Cmax) wynosiło około 40% podczas równoczesnego leczenia produktem Vosevi i darunawirem/ rytonawirem/fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną.Pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktem Vosevi należy monitorować, czy występują u nich działanianiepożądane związane z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
Efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (600/200/300 mg raz na dobę)g/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, h(Indukcja CYP) Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↓ Woksylaprewir Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Voseviz efawirenzem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
Obserwowane:Efavirenz ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↑1,38(1,14;1,67) ↔
Welpataswir ↓0,53(0,43;0,64) ↓0,47(0,39;0,57) ↓0,43(0,36;0,52)
Emtrycytabina/rylpiwiryna/alafenamid tenofowiru (200/25/25 mg raz na dobę)i/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f Obserwowane:Rylpiwiryna ↔ ↔ ↔ Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Vosevi ani emtrycytabiny/rylpiwiryny/ alafenamidu tenofowiru.
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
Woksylaprewir ↔ ↔ ↔

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY PROTEAZYHIV
Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300/100 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A) Nie badano wpływu ekspozycji na atazanawir ani rytonawir.Oczekiwane:↔ Atazanawir↔ Rytonawir Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Vosevii atazanawiru zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się podawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi atazanawir.
Obserwowane;Sofosbuwir ↑1,29(1,09;1,52) ↑1,40(1,25;1,57)
Welpataswir ↑ 1,29(1,07;1,56) ↑ 1,93(1,58;2,36)
Woksylaprewir ↑4,42(3,65;5,35) ↑4,31(3,76;4,93)
Darunawir wzmocnionyrytonawirem (800/100 mg raz na dobę)/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A) Obserwowane:Darunawir ↔ ↔ ↓0,66(0,58;0,74) Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Vosevi, darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Rytonawir ↑1,60(1,47;1,75) ↑1,45(1,35;1,57) ↔
Sofosbuwir ↓0,70(0,62;0,78) ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
Woksylaprewir ↑1,72(1,51;1,97) ↑2,43(2,15;2,75) ↑4,00(3,44;4,65)
Lopinawir(Hamowanie OATP1B) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwany:↔ Lopinawir↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↑ Woksylaprewir Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi lopinawir.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)k/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, h Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↔ Woksylaprewir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi, raltegrawiru ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
Obserwowane:Raltegrawir ↔ ↔ ↓ 0,79(0,42;1,48)
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru (150/150/200/10 mg raz na dobę)l/sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B,P-gp/BCRP i CYP3A) Obserwowane:Elwitegrawir ↔ ↔ ↑1,32(1,17;1,49) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani elwitegrawiru/kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu alafenamidu tenofowiru.
Kobicystat ↔ ↑1,50(1,44;1,58) ↑3,50(3,01;4,07)
Tenofowir ↓0,79(0,68;0,92) ↔
Sofosbuwir ↑1,27(1,09;1,48) ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↑1,46(1,30;1,64)
Woksylaprewir ↑1,92(1,63;2,26) ↑2,71(2,30;3,19) ↑4,50(3,68;5,50)
Dolutegrawir (50 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)h Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↔ Woksylaprewir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani dolutegrawiru.
Obserwowane:Dolutegrawir ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↔ ↔
Welpataswir ↔ ↔ ↔
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego(Indukcja P-gp i CYP) Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Stosowanie produktu Voseviz zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna Przeprowadzono jedynie badania dotyczące interakcji z sofosbuwirem/welpataswirem. Oczekiwane:↔ Woksylaprewir Atorwastatyna może być podawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 20 mg atorwastatyny.
Atorwastatyna (40 mg dawkapojedyncza) + sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f Obserwowane:atorwastatyna ↑1,7(1,5;1,9) ↑1,5(1,5;1,6)
Rozuwastatyna Nie badano wpływu na sofosbuwir,welpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Produkt Vosevi jestprzeciwwskazanyz rozuwastatyną (patrzpunkt 4.3).
Rozuwastatyna (10 mgdawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1Bi BCRP) Obserwowane:Rozuwastatyna ↑ 18,9(16,2;22,0) ↑7,4(6,7;8,2)
Prawastatyna Nie badano wpływu na sofosbuwir,welpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Prawastatyna może byćpodawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 40 mg prawastatyny
Prawastatyna (40 mg dawkapojedyncza)/sofosbuwir/ welpataswir/woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir(100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B) Obserwowane:Prawastatyna ↑ 1,89(1,53;2,34) ↑2,16(1,79;2,60)
Inne statyny (Hamowanie OATP1B) Nie badano wpływu na fluwastatynę, lowastatynę, pitawastatynę ani symwastatynę. Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie zaleca sięrównoczesnego stosowania z produktem Vosevi.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon Interakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem.Oczekiwane:↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani metadonu.
Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg na dobę])/sofosbuwir(400 mg raz na dobę)f Obserwowane:R-metadon ↔ ↔ ↔
S-metadon ↔ ↔ ↔
Sofosbuwir ↔ ↑1,30(1,00;1,69)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)f/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)e(Hamowanie OATP1B, P-gp lub BCRP) Obserwowane:Cyklosporyna ↔ ↔ Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir ↑2,54(1,87;3,45) ↑4,53(3,26;6,30)
Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)f Cyklosporyna ↔ ↓0,88(0,78;1,0)
Welpataswir ↑1,56(1,22;2,01) ↑2,03(1,51;2,71)
Cyklosporyna (dawka pojedyncza 600 mg)e/woksylaprewir (dawka pojedyncza 100 mg)f Cyklosporyna ↔ ↔
Woksylaprewir ↑19,0(14,1;25,6) ↑9,4(7,4;12,0)
Takrolimus Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Welpataswir↔ Woksylaprewir Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktuVosevi ani takrolimusuw momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowaniei ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
Takrolimus (5 mg dawkapojedyncza)e/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)f Obserwowane:Takrolimus ↓0,73(0,59;0,90) ↑ 1,09(0,84;1,40)
Sofosbuwir ↓0,97(0,65;1,43) ↑1,13(0,81;1,57)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcji Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
Substancjaczynna Cmax AUC Cmin
HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Podawany doustnie norgestymat/etynyloestradiol (norgestymat0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir(100 mg raz na dobę)f Obserwowane:Norelgestromin ↔ ↔ ↔ Stosowanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Należy rozważyć ich zamianę na inne metody antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjne zawierającetylko progestyn lub metody niehormonalne)
Norgestrel ↔ ↔ ↔
Etynyloestradiol ↔ ↔ ↔
LEKI STYMULUJĄCE
Modafinil(Indukcja P-gp i CYP) Nie badano interakcji.Oczekiwane:↔ Modafinil↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ Woksylaprewir Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Vosevi z modafinilem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje
a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b. Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników. c. Brak interakcji farmakokinetycznych w dolnym zakresie 70% d. Są to produkty lecznicze z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. e. Zakres biorównoważności/równoważności: 80–125%. f. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70–143%. g. Podawane jako efawirenz, emtrycytabina i tenofowir DF w skojarzeniu o stałej dawce. h. Podawane jako sofosbuwir i welpataswir w skojarzeniu o stałej dawce. i. Podawane jako emtrycytabina, rylpiwiryna i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. j. Podawane jako emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. k. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 50–200%. l.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Interakcje
Podawane jako elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru, woksylaprewiru lub produktu Vosevi u kobiet w okresie ciąży. Sofosbuwir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów ekspozycji osiąganych w przypadku sofosbuwiru u szczurów względem ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). Welpataswir W badaniach na zwierzętach wykazano możliwe powiązanie ze szkodliwym wpływem na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Woksylaprewir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu Vosevi w okresie ciąży.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity, welpataswir lub woksylaprewir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie welpataswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. W przypadku podawania karmiącym samicom szczurów, woksylaprewir wykrywany był w osoczu karmionych młodych. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym produktu Vosevi nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu produktu Vosevi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru na płodność.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vosevi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy II i III odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 0,1% dla pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni. Żaden z pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni nie przerwał trwale leczenia z powodu działań niepożądanych w kluczowych badaniach klinicznych fazy II i III. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych produktu Vosevi jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane. Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 3: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Vosevi

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często biegunka, nudności
Często ból w jamie brzusznej, zmniejszenie apetytu, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często wysypka
Niezbyt często obrzęk naczynioruchowya
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Często ból mięśni
Niezbyt często skurcze mięśni
Badania diagnostyczne:
Często zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Działania niepożądane
a. Działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowane były w skojarzeniu z amiodaronem i (lub) z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych Bilirubina całkowita W badaniach fazy III zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, spowodowane zahamowaniem OATP1B1 i OATP1B3 przez woksylaprewir, do wartości mniejszej lub równej 1,5x górnej granicy normy obserwowano u 4% pacjentów bez marskości wątroby oraz u 10% pacjentów ze skompensowaną marskością. Stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszyło się po zakończeniu leczenia produktem Vosevi.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja metabolitu sofosbuwir GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego, odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadku pacjentów z ESRD. Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych oparta jest na danych pochodzących od 21 nieleczonych uprzednio DAA pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 (bez marskości wątroby) leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowane działania niepożądane były zgodne z tymi, które były obserwowane w badaniach klinicznych produktu Vosevi u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru były dawki pojedyncze odpowiednio 1200 mg, 500 mg i 900 mg. W badaniach z udziałem zdrowych dorosłych ochotników otrzymujących sofosbuwir i welpataswir nie zaobserwowano nieprzewidywalnych działań przy takich poziomach dawki, a częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane u pacjentów, którzy otrzymali 900 mg woksylaprewiru: biegunka (34%), nudności (17%) i ból głowy (9%). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Vosevi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania produktu Vosevi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Przedawkowanie
Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do usunięcia znacznej ilości welpataswiru lub woksylaprewiru, ponieważ welpataswir i woksylaprewir w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP56 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która jest konieczna do replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W testach biochemicznych GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanej NS5B z HCV genotypów 1b, 2a, 3a i 4a. GS-461203 nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to pangenotypowy inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które jest konieczne do replikacji wirusa. Woksylaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Woksylaprewir działa jako niekowalentny, odwracalny inhibitor proteazy NS3/4A. Aktywność przeciwwirusowa Wartości stężenia skutecznego 50% (EC 50 ) sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje proteazy NS5B, NS5A i NS3 ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 4. Wartości EC 50 sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 5. Tabela 4: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko pełnej długości lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp replikonu Sofosbuwir EC50, nMa Welpataswir EC50, nMa Woksylaprewir EC50, nMa
1a 40 0,014 3,9e
1b 110 0,016 3,3e
2a 50 0,005–0,016c 3,7-4,5e
2b 15b 0,002–0,006c 1,8-6,6f
3a 50 0,004 6,1f
4a 40 0,009 2,9e
4d 33 0,004 3,2e
5a 15b 0,021–0,054d 1,9f
6a 14-25b 0,006–0,009 3,0-4,0e
6e Nd. 0,130d 0,33f
6n Nd. Nd. 2,9f

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nd.= niedostępne a. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego. b. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a. c. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31. d. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A. e. Stabilna linia komórek z ekspresją replikonów kodujących lucyferazę Renilla . f. Dane uzyskane z przejściowo transfekowanych replikonów. Tabela 5: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym proteazę NS5A, NS5B lub NS3 z izolatów klinicznych

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp replikonu Replikony zawierająceNS5B z izolatów klinicznych Replikony zawierające NS5Az izolatów klinicznych Replikony zawierające proteazę NS3 z izolatówklinicznych
Liczbaizolatów klinicznych Mediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres) Liczbaizolatów klinicznych Mediana EC50 welpataswiru, nM (zakres) Liczbaizolatów klinicznych Mediana EC50 woksylaprewir u, nM (zakres)
1a 67 62 23 0,019 58 0,59
(29–128) (0,011–0,078) (0,14-19,16)
1b 29 102 34 0,012 29 0,50
(45–170) (0,005–0,500) (0,19-2,87)
2a 1 28 8 0,011 18 2,8
(0,006–0,364) (1,78-6,72)
2b 14 30 16 0,002 43 2,1
(14-81) (0,0003–0,007) (0,92-8,3)
3a 106 81 38 0,005 32 6,3
(24–181) (0,002–1,871) (1,3-21,48)
4a Nd. Nd. 5 0,002 58 0,52
(0,001–0,004) (0,12-1,7)
4d Nd. Nd. 10 0,007 11 0,85
(0,004–0,011) (0,41-1,1)
4r Nd. Nd. 7 0,003 1 1,15
(0,002–0,006) Nd.
5a Nd. Nd. 42 0,005 16 1,8
(0,001–0,019) (0,87-5,63)
6a Nd. Nd. 26 0,007 15 2,7
(0,0005–0,113) (0,23-7,35)
6e Nd. Nd. 15 0,024(0,005–0,433) 12 0,2(0,12-0,43)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nd. = niedostępne Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko HCV, odpowiednio, 13-krotnie i 6,8-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a. Oporność W hodowli komórkowej W przypadku sofosbuwiru wybrano podstawienie S282T w NS5B w replikonach genotypów 1-6, które wiązało się z 2- do 18-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na sofosbuwir. W przypadku welpataswiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były L31I/V i Y93H. Mutageneza ukierunkowana wariantów związanych z opornością (ang. resistance associated variants , RAVs) NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G, A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2a, 4a ani 5a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir. W przypadku woksylaprewiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były Q41H, A156V/T/L i D168E/H/Y. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS3 wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na woksylaprewir to A156V, A156T i A156L w przypadku genotypów 1a, 1b, 2a, 3a i 4. Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2b, 5a ani 6a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na woksylaprewir. W przypadku welpataswiru, jak i woksylaprewiru, kombinacje RAV często wiązały się z większym zmniejszeniem wrażliwości, niż pojedyncze RAV.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność krzyżowa w hodowli komórkowej Woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS3 odpowiedzialnych za oporność na inhibitory proteaz NS3/4A pierwszej generacji. Ponadto, woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS5A odpowiedzialnych za oporność na ledipaswir i daklataswir. Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir były w pełni aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne klasy DAA o innych mechanizmach działania, np. woksylaprewir był w pełni aktywny wobec RAV NI NS5A i NS5B. W badaniach klinicznych Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Z 263 pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-1 (patrz tabela 10), 7 z 263 (3%) pacjentów (2 z genotypem 1, 4 z genotypem 3 i 1 z genotypem 4) nie osiągnęło trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR12) i kwalifikowało się do analizy oporności; u 6 pacjentów doszło do nawrotu, a u jednego doszło do przełomu wirusologicznego, przy czym dane farmakokinetyczne wskazywały na nieprzestrzeganie schematu leczenia.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjenta z genotypem 1a i przełomem wirusologicznym powstały RAV NS5A L31M i Y93H. U jednego pacjenta z genotypem 4d, u którego doszło do nawrotu, pojawił się RAV NS5A Y93H. U 5 pozostałych pacjentów z nawrotem nie wystąpiły RAV inhibitora nukleozydowego (ang. nucleoside inhibitor , NI) NS3, NS5A ani NS5B. Z 182 pacjentów z uprzednią ekspozycją na DAA leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-4 (patrz tabela 11), u 1 z 182 (1%) pacjenta doszło do nawrotu i pacjent ten kwalifikował się do analizy oporności. U tego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B. Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA W badaniu POLARIS-2 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 12), łącznie 21 z 501 (4%) pacjentów (16 z genotypem 1, 2 z genotypem 2, 2 z genotypem 4 i 1 z genotypem 5) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tych 21 pacjentów, u jednego stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawiły się RAV NS5A Q30R i L31M. U żadnego z tych 21 pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 3 z 440 (1%) pacjentów (2 z genotypem 1, 1 z genotypem 4) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. Z tych 3 pacjentów, u jednego (33%) stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawił się RAV NS5A Y93N. U żadnego z tych 3 pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W badaniu POLARIS-3 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 14), 2 z 110 (2%) pacjentów (z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 2 ze 109 (2%) pacjentów kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. U obydwu pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia wystąpiły RAV NS5A Y93H. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na początku leczenia na wynik leczenia Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS3 i NS5A na początku leczenia i wynikiem leczenia u pacjentów uprzednio leczonych DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni w badaniach POLARIS-1 i POLARIS-4. Wyniki przedstawione są w tabeli 6. Tabela 6: SVR12 u pacjentów uprzednio leczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni
POLARIS-1 (n = 260) POLARIS-4 (n = 179)
Bez RAV NS3 ani NS5A 98% (42/43) 99% (85/86)
Dowolny RAV NS3 lub NS5A 97% (199/205) 100% (83/83)
Tylko NS3 100% (9/9) 100% (39/39)
Tylko NS5A 97% (120/124) 100% (40/40)
NS3 i NS5A 97% (70/72) 100% (4/4)
RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa 100% (12/12) 100% (10/10)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A. W badaniu POLARIS-1, SVR12 osiągnięto u 18 z 19 (95%) pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B, w tym u 2 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI S282T NS5B oprócz RAV NS5A. W badaniu POLARIS-4, SVR12 osiągnięto łącznie u wszystkich 14 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B. Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Przeprowadzono analizy oceniające związki pomiędzy obecnymi na początku leczenia RAV NS5A i NS3, a efektami leczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych schematami DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni w badaniach POLARIS-2 i POLARIS-3. Ich wyniki przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7: SVR12 u pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni
POLARIS-2(n = 498) POLARIS-3(n = 108)
Bez RAV NS3 ani NS5A 98% (224/229) 98% (80/82)
Dowolny RAV NS3 lub NS5A 94% (234/250) 100% (23/23)
Tylko NS3 91% (100/110) 100% (2/2)
Tylko NS5A 95% (114/120) 100% (20/20)
NS3 i NS5A 100% (20/20) 100% (1/1)
RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa 100% (19/19) 100% (3/3)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A. SVR12 osiągnięto u wszystkich 39 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B w badaniu POLARIS-2 oraz u 2 z 3 (67%) pacjentów w badaniu POLARIS-3. U żadnego pacjenta z badań POLARIS-2 i POLARIS-3 nie wykryto RAV NI S282T NS5B. Wśród pacjentów z genotypem 1a w badaniu POLARIS-2, SVR12 osiągnięto u 87% (53/61) pacjentów z RAV Q80K/L/R oraz u 94% (99/105) pacjentów bez RAV Q80K/L/R. Badania obejmujące dzieci i młodzież W badaniu II fazy, u 21 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, nieleczonych uprzednio żadnym schematem DAA, oznaczono wyjściowe sekwencje NS3, NS5A i NS5B. Wśród tych 21 pacjentów, RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B wykryto u, odpowiednio, 1, 10 i 3 pacjentów. Po leczeniu produktem Vosevi przez 8 tygodni SVR12 osiągnięto u wszystkich 21 pacjentów, w tym wszystkich pacjentów z RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B na początku leczenia.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Vosevi (sofosbuwir [SOF]/welpataswir [VEL]/woksylaprewir [VOX]) oceniano w czterech badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów: dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio leczonych DAA i dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z zakażeniem HCV genotypu od 1 do 6 bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby, które podsumowane są w tabeli 8. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia we wszystkich badaniach przedstawione są w tabeli 9. Tabela 8: Przeprowadzone badania obejmujące produkt Vosevi

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Populacja Grupy i czas trwania badania(Liczba leczonych pacjentów) Dodatkowe informacje nt. badania
POLARIS-1(podwójnie ślepa próba z randomizacją) Pacjenci zuprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A, GT1-6,z marskością wątroby lub bez marskości wątroby 12 tygodni (n=263) Badanie z kontrolą placebo, w którympacjenci z zakażeniem GT1 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX lub placebo przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT2-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.
POLARIS-4(Otwarta próba) Pacjenci zuprzednią ekspozycją na DAA (którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A), GT1-6, zmarskością wątroby lub bez marskości wątroby 12 tygodni (n=182) Pacjenci z zakażeniem GT1-3 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOXlub SOF/VEL przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT4-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 SOF/VEL/VOX przez  Placebo przez 12 tygodni (n=152)  SOF/VEL/VOX przez  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=151)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Populacja Grupy i czas trwania badania(Liczba leczonych pacjentów) Dodatkowe informacje nt. badania
POLARIS-2(Otwarta próba) Pacjenci uprzednionieleczeni DAA, GT 1, 2, 4, 5 lub 6,z marskością lub bez marskości wątrobyGT3 bez marskości wątroby Pacjenci z zakażeniem GT1-4 zostalizrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez8 tygodni lub SOF/VEL przez12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT5-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni.
POLARIS-3(Otwarta próba) Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z GT3 i marskością wątroby Pacjenci zostali zrandomizowaniw stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni lub SOF/VEL przez 12 tygodni.

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=501)  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=440)  SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=110)  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=109) DAA: lek działający bezpośrednio przeciwwirusowo; GT: genotyp; SOF: sofosbuwir; VEL: welpataswir; VOX: woksylaprewir Tabela 9: Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia włączonych do badań POLARIS-1, -2, -3 i -4

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badania obejmujące pacjentówuprzednio leczonych DAA Badania obejmujące pacjentówuprzednio nieleczonych DAA
Charakterystyka pacjentów POLARIS-1(n = 415) POLARIS-4(n = 333) POLARIS-2(n = 941) POLARIS-3(n = 219)
Mediana wieku (lata), (zakres) 59 (27-84) 58 (24-85) 55 (18-82) 56 (25-75)
Płeć męska 77% (321) 77% (257) 52% (492) 72% (157)
Rasa/pochodzenie etniczne
Czarna/Afroamerykańska 14% (60) 9% (29) 10% (95) < 1% (1)
Biała 81% (335) 87% (291) 80% (756) 90% (197)
Latynoamerykańskie 6% (25) 8% (27) 9% (84) 8% (17)
Genotyp
Genotyp 1a 53% (218) 29% (98) 36% (341) 0
Genotyp 1b 18% (76) 14% (46) 13% (122) 0
Genotyp 2 1% (5) 19% (64) 12% (116) 0
Genotyp 3 19% (78) 32% (106) 19% (181) 100% (219)
Genotyp 4 5% (22) 5,7% (19) 13% (120) 0
Genotyp 5 < 1% (1) 0 2% (18) 0
Genotyp 6 2% (8) 0 4% (39) 0
IL28B CC 18% (74) 19% (62) 32% (302) 42% (93)
RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml 74% (306) 75% (249) 69% (648) 69% (151)
Wyrównana marskość wątroby 41% (172) 46% (153) 18% (174) 100% (219)
Lokalizacja
USA 57% (236) 56% (188) 59% (552) 44% (96)
Inne kraje 43% (179) 44% (145) 41% (389) 56% (123)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0) z dolną granicą oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) testu wynoszącą 15 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczenia zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Badania kliniczne pacjentów uprzednio leczonych DAA Dorośli z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A (POLARIS-1) W tabeli 10 przedstawiono SVR12 w badaniu POLARIS-1 według genotypów HCV. W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-1 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzednio stosowanego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi wyniosła 39 tygodni (zakres: od 11 do 299 tygodni). Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR4. Tabela 10: SVR12 u pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A z podziałem na genotyp HCV w badaniu POLARIS-1*

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni (n = 263)
Łącznie (wszystkie GT) a(n = 263) GT-1 GT-2(n = 5) GT-3(n = 78) GT-4(n = 22) GT-5(n = 1) GT-6(n = 6)
GT-1a(n = 101) GT-1b(n = 45) Łącznieb (n = 150)
SVR12 96% (253/263) 96% (97/101) 100% (45/45) 97% (146/150) 100% (5/5) 95% (74/78) 91% (20/22) 100% (1/1) 100% (6/6)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniac <1% (1/263) 1% (1/101) 0/45 1% (1/150) 0/5 0/78 0/22 0/1 0/6
Nawrótd 2% (6/261) 1% (1/100) 0/45 1% (1/149) 0/5 5% (4/78) 5% (1/21) 0/1 0/6
Innee 1% (3/263) 2% (2/101) 0/45 1% (2/150) 0/5 0/78 5% (1/22) 0/1 0/6

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GT = genotyp (ang. genotype ) * Najczęstsze uprzednio stosowane inhibitory NS5A to ledipaswir (LDV) (51%), daklataswir (27%) i ombitaswir (11%). a. Jeden pacjent z nieokreślonym genotypem osiągnął SVR12. b. Czterech pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; wszystkich 4 pacjentów osiągnęło SVR12. c. Dane farmakokinetyczne dotyczące 1 pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym podczas leczenia były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Dorośli z uprzednią ekspozycją na DAA, którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A (badanie POLARIS-4) W tabeli 11 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-4 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzedniego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi lub sofosbuwiru/welpataswiru wyniosła 76 tygodni (zakres: od 10 do 549 tygodni). Tabela 11: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF/VEL/VOX12 tygodni(n = 182) SOF/VEL12 tygodni(n = 151)
SVR12 (łącznie) 98% (178/182) 90% (136/151)
Genotyp 1 97% (76/78) 91% (60/66)
Genotyp 1a 98% (53/54) 89% (39/44)
Genotyp 1b 96% (23/24) 95% (21/22)
Genotyp 2 100% (31/31) 97% (32/33)
Genotyp 3 96% (52/54) 85% (44/52)
Genotyp 4 100% (19/19) 0/0
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniaa 0/182 1% (1/151)
Nawrótb 1% (1/182) 9% (14/150)
Innec 2% (3/182) 0/151

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. U większości (85%) pacjentów uprzednio nieskuteczny był schemat zawierający sofosbuwir. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. c. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Badania kliniczne obejmujące pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Dorośli uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 (POLARIS-2) W tabeli 12 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-2. Tabela 12: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS2*

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF/VEL/VOX8 tygodni(n = 501) SOF/VEL12 tygodni(n = 440)
SVR12 (łącznie)a 95% (477/501) 98% (432/440)
Genotyp 1b 93% (217/233) 98% (228/232)
Genotyp 1a 92% (155/169) 99% (170/172)
Genotyp 1b 97% (61/63) 97% (57/59)
Genotyp 2 97% (61/63) 100% (53/53)
Genotyp 3 99% (91/92) 97% (86/89)
Genotyp 4 94% (59/63) 98% (56/57)
Genotyp 5 94% (17/18) 0/0
Genotyp 6 100% (30/30) 100% (9/9)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/501 0/440
Nawrótc 4% (21/498) 1% (3/439)
Inned 1% (3/501) 1% (5/440)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* 23% pacjentów włączonych do badania POLARIS-2 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Dwóch pacjentów z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Dwóch pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; obaj pacjenci osiągnęli SVR12. c. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. d. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Leczenie produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu POLARIS-2 nie wykazało równoważności ( non-inferiority ) wobec leczenia sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni przy założonym z góry marginesie -5%. Różnica w zakresie SVR12 wynikała z mniejszego wskaźnika odpowiedzi u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1a i (lub) marskością wątroby.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów zakażonych genotypem 1a bez marskości wątroby leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni, wynik leczenia był zależny od następujących czynników na początku leczenia: wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m 2 , RAV Q80K/L/R, IL28B nie-CC, RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml. SVR12 wyniosło 98% wśród pacjentów z dwoma lub mniejszą liczbą tych czynników i 81% wśród pacjentów z trzema lub czterema czynnikami. W tabeli 13 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV i status marskości w badaniu POLARIS-2. Tabela 13: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla pacjentów z marskością wątroby lub bez, którzy otrzymywali produkt Vosevi w badaniu POLARIS-2

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF/VEL/VOX 8 tygodni
Bez marskości (411/501) Z marskością (90/501)
SVR12 (łącznie)a 96% (395/411) 91% (82/90)
Genotyp 1b 94% (162/172) 90% (55/61)
Genotyp 1a 92% (109/118)c 90% (46/51)
Genotyp 1b 98% (52/53) 90% (9/10)
Genotyp 2 96% (47/49) 100% (14/14)
Genotyp 3 99% (90/91) 100% (1/1)
Genotyp 4 96% (51/53) 80% (8/10)
Genotyp 5 94% (16/17) 100% (1/1)
Genotyp 6 100% (27/27) 100% (3/3)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/411 0/90
Nawrótd 3% (14/409) 8% (7/89)
Innee < 1% (2/411) 1% (1/90)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Dwóch pacjentów bez marskości z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Jeden pacjent miał podtyp genotypu 1 inny niż 1a lub 1b; pacjent ten osiągnął SVR12. c. SVR12 w 89% osiągnięta u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków w USA i w 97% u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków poza USA. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 3 i z wyrównaną marskością wątroby (POLARIS-3) Tabela 14 przedstawia SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3. Tabela 14: SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3 (HCV o genotypie 3 ze skompensowaną marskością wątroby)*

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SOF/VEL/VOX8 tygodni(n = 110) SOF/VEL12 tygodni(n = 109)
SVR12 96% (106/110) 96% (105/109)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia 0/110 1% (1/109)
Nawróta 2% (2/108) 1% (1/107)
Innyb 2% (2/110) 2% (2/109)

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* 29% pacjentów włączonych do badania POLARIS-3 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Dorośli pacjenci uprzednio leczeni schematami zawierającymi sofosbuwir/welpataswir Produkt leczniczy Vosevi podawany przez 12 tygodni był oceniany u pacjentów leczonych uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir. Mediana czasu do ponownego leczenia wynosiła 414 dni (zakres 198-1271 dni). Z 31 pacjentów włączonych do oceny 74% (23/31) było płci męskiej, 81% (25/31) było rasy białej, 71% (22/31) miało na początku wskaźnik masy ciała (BMI) < 30 kg/m 2 , 48% (15/31) miało wyrównaną marskość wątroby, 58% (18/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, a 42% (13/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir i welpataswir.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów było zakażonych HCV genotypu 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) lub genotypu 3 (26% (8/31)). Wskaźnik SVR12 łącznie wyniósł 100% (31/31). Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne dotyczące produktu Vosevi obejmowały 189 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (17% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy II i III). Wskaźniki odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach leczenia. Dzieci i młodzież Skuteczność 8-tygodniowego leczenia schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży z zakażeniem HCV w wieku 12 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175) u 21 pacjentów nieleczonych uprzednio DAA.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród 21 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 14 lat (zakres: 12-16); 62% pacjentów było płci żeńskiej; 76% było rasy białej, 5% rasy czarnej oraz 10% było pochodzenia azjatyckiego, a 10% pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia masa ciała wynosiła 54 kg (zakres: 38-86 kg); średni wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 20,5 kg/m 2 (zakres: 17-32 kg/m 2 ) oraz 52% miało początkowe stężenie RNA HCV wynoszące ≥ 800 000 j.m./ml. Odsetki pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 wynosiły, odpowiednio, 29%, 19%, 43% i 10%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. Większość pacjentów (76%) uległa zakażeniu na drodze przeniesienia wertykalnego. Łącznie wskaźnik SVR12 wyniósł 100%.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru i woksylaprewiru oceniano u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów z pWZW C. Sofosbuwir Po doustnym podaniu produktu Vosevi sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 2 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0 - 24 i C max w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 1038) wynosiły, odpowiednio, 1665 ng•h/ml i 678 ng/ml; średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla GS-331007 (n = 1593) wynosiły, odpowiednio, 12 834 ng•h/ml i 744 ng/ml. Wartości AUC 0-24 i C max dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów zakażonych HCV.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Welpataswir Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla welpataswiru (n = 1595) wynosiły, odpowiednio, 4041 ng•h/ml i 311 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 137), wartości AUC 0-24 i C max dla welpataswiru były, odpowiednio, o 41% mniejsze i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. Woksylaprewir Medianę maksymalnego stężenia woksylaprewiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla woksylaprewiru (n = 1591) wynosiły, odpowiednio, 2577 ng•h/ml i 192 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 63), wartości AUC 0-24 , jak i C max dla woksylaprewiru były o 260% większe u pacjentów zakażonych HCV.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ pożywienia W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartości AUC 0-inf i C max sofosbuwiru były odpowiednio 64% do 144% i 9% do 76% większe; wartości AUC 0-inf i C max welpataswiru były odpowiednio 40% do 166% i 37% do 187% większe, a wartości AUC 0-inf i C max woksylaprewiru były odpowiednio 112% do 435% i 147% do 680% większe. W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartość AUC 0-inf GS-331007 nie zmieniła się, natomiast C max było 19% do 35% mniejsze. Dystrybucja Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił około 0,7.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Welpataswir wiąże się w > 99% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,7. Woksylaprewir w około >99% wiąże się z białkami osocza człowieka. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,8. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang. cathepsin A , CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
carboxylesterase 1 , CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1 , HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro . Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Welpataswir jest substratem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem. Woksylaprewir jest substratem przede wszystkim CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C większość (około 91%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Głównymi metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były hydroksylowany i dehydrogenowany woksylaprewir. Niezmieniony woksylaprewir jest głównym związkiem wydalanym z kałem. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Vosevi wynosiła odpowiednio 0,5 i 29 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 17 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C wynosił 94%, przy czym całą radioaktywność zmierzono w kale, a nie stwierdzono jej w moczu.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niezmieniony woksylaprewir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 40% podanej dawki. Metabolity woksylaprewiru zidentyfikowane w kale obejmują także des-[metylocyklopropylosulfonamido]-woksylaprewir (22,1%), który powstaje w jelitach, dehydrowoksylaprewir (7,5%) oraz dwa des-[metylocyklopropylosulfonamido]-oksy metabolity woksylaprewiru (5,4% i 3,9%). Wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji woksylaprewiru. Mediana okresu półtrwania w fazie końcowej woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 33 godziny. Liniowość lub nieliniowość AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg. AUC welpataswiru zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny w zakresie dawek od 5 do 50 mg i w sposób mniejszy od proporcjonalnego w zakresie od 50 do 450 mg, co wskazuje, że wchłanianie welpataswiru jest ograniczone jego rozpuszczalnością.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC woksylaprewiru (podawanego na pełny żołądek) zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 100 do 900 mg. Potencjalne interakcje międzylekowe sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru in vitro Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Woksylaprewir i, w mniejszym stopniu, welpataswir są także substratami OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru głównie z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 oraz woksylaprewiru głównie przez CYP3A4. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein, MRP2), pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang . bile salt export pump , BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ani transportera kationów organicznych (ang.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
organic cation transporter , OCT) 1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, ani transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein , MATE) 1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani glukuronozylotransferazy urydynowej (UGT) 1A1. Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Welpataswir w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem wątrobowych transporterów BSEP, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein , NTCP), OATP1A2 ani OCT1, transporterów nerkowych OCT2, OAT1, OAT3, MRP2, MATE1, ani enzymów CYP czy UGT1A1.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Woksylaprewir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu woksylaprewir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych OCT 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3 ani MATE1 lub enzymów CYP bądź UGT1A1. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru ani woksylaprewiru ze względu na rasę lub płeć. Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 85 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir ani woksylaprewir.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U 13 pacjentów w wieku od 75 do 84 lat z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, średnia ekspozycja na woksylaprewir była o 93% większa, niż średnia ekspozycja obserwowana u pacjentów w wieku od 18 do 64 lat. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 15 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (RI) na ekspozycję na składniki produktu Vosevi w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 15: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na SOF, GS-331007, welpataswir oraz woksylaprewir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV Uczestnicy zakażeniHCV
Łagodne RI(eGFR ≥50oraz<80 ml/min/1,73 m2) UmiarkowaneRI (eGFR ≥30oraz<50 ml/min/1,73 m2) Ciężkie RI(eGFR<30 ml/min/1,73 m2) ESRD wymagającydializy Ciężkie RI(eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRDwyma- gający dializy
Dawkapodana 1 godz. przed dializą Dawkapodana 1 godz. po dializie
Sofosbuwir 1,6-krotnie↑ 2,1-krotnie↑ 2,7-krotnie↑ 1,3-krotnie↑ 1,6-krotnie↑ ~2-krotnie↑ 1,8-krotnie↑
GS-331007 1,6-krotnie↑ 1,9-krotnie↑ 5,5-krotnie↑ ≥10-krotnie↑ ≥20-krotnie↑ ~7-krotnie↑ 18-krotnie↑
Welpataswir - - 1,5-krotnie↑ - - - 1,4-krotnie↑
Woksylaprewir - - 1,7-krotnie↑ - - - -

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas 4-godzinnej hemodializy. U dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni, farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 były zgodne z tą obserwowaną u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Woksylaprewir nie jest wydalany przez nerki. Dodatkowo, farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetyki woksylaprewiru nie badano u pacjentów z ESRD wymagającym dializy (patrz punkt 4.2). Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów z zakażeniem HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych raz dziennie sofosbuwirem/welpataswirem w dawce 400/100 mg przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez ciężkich zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pomimo iż ekspozycje ustalonej dawki skojarzenia sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi nie były bezpośrednio oceniane u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, to oczekuje się, że ekspozycje sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru będą podobne do tych obserwowanych po podaniu sofosbuwiru/welpataswiru w dawce 400/100 mg u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007. Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). Ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUC inf ) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jak również w grupie kontrolnej obejmującej zdrowe osoby. Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W odniesieniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC inf woksylaprewiru było o 299% i 500% większe u pacjentów z, odpowiednio, ciężkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Niezwiązana frakcja woksylaprewiru była około 2 razy większa w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z umiarkowanymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wskazuje, że pacjenci z marskością wątroby (stopień A wg skali CPT) mają o 73% większą ekspozycję na woksylaprewir niż pacjenci bez marskości (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała U dorosłych pacjentów masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, welpataswir ani woksylaprewir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Dzieci i młodzież Parametry ekspozycji na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir i woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży w wieku 12 lat i starszych, otrzymujących doustnie raz na dobę sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir w dawce 400 mg/100 mg/100 mg były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Nie określono farmakokinetyki produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała mniejszej niż 30 kg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Sofosbuwir Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej sofosbuwiru u szczurów i królików. Sofosbuwir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego. Sofosbuwir nie miał działania rakotwórczego w 2-letnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów i myszy przy ekspozycji na GS-331007 na poziomie do odpowiednio 17- i 10-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir Welpataswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Welpataswir nie był rakotwórczy w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości na transgenicznych myszach i 2-letnim badaniu rakotwórczości na szczurach przy ekspozycji odpowiednio do 67-krotnie i 5-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir nie powodował działań niepożądanych wpływających na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej welpataswiru u myszy i szczurów przy ekspozycjach AUC, odpowiednio, około 23- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Jednak wykazano możliwe działanie teratogenne u królików, u których odnotowano wzrost wszystkich rozwojowych wad trzewnych przy ekspozycjach AUC wynoszących do 0,5 ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Znaczenie tej obserwacji u ludzi nie jest znane.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Welpataswir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycjach AUC około 3-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Woksylaprewir Woksylaprewir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego woksylaprewiru. Woksylaprewir nie miał negatywnego wpływu na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach szkodliwego wpływu woksylaprewiru na rozród i rozwój potomstwa u szczurów i królików przy ekspozycjach (AUC), odpowiednio około 141- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Woksylaprewir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, rozmnażanie ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycji (AUC) około 238-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Kopowidon Kroskarmeloza sodowa (E468) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol (E1521) Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (ang. high density polyethylene , HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 28 tabletek powlekanych ze spiralą poliestrową i silikonowym żelem pochłaniającym wilgoć.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rebetol 200 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda kapsułka preparatu Rebetol zawiera 200 mg rybawiryny. Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde Kapsułki twarde są białe, nieprzezroczyste i oznakowane niebieskim tuszem.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Preparat Rebetol jest wskazany w leczeniu przewlekłego, wirusowego zapalenia wątroby typu C. Może być stosowany tylko jako jeden ze składników w schemacie leczenia skojarzonego z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Nie wolno stosować preparatu Rebetol w monoterapii. Brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności stosowania preparatu Rebetol z innymi postaciami interferonu (tj. nie alfa-2b). Należy zapoznać się także z informacjami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) dla peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b. Pacjenci wcześniej nie leczeni Preparat Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy nie byli wcześniej leczeni, bez cech dekompensacji czynności wątroby, ze zwiększoną aktywnością AlAT i obecnością HCV-RNA w surowicy (patrz 4.4 ).
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
Pacjenci z nawrotem choroby Preparat Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie interferonem alfa stosowanym w monoterapii (pod koniec leczenia stwierdzono normalizację aktywności AlAT), i u których następnie doszło do nawrotu choroby.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego, wirusowego zapalenia wątroby typu C. Określenie dawki Dawkę preparatu Rebetol ustala się w zależności od masy ciała pacjenta ( Tabela 1 ). Kapsułki podaje się codziennie, doustnie, w dwóch dawkach podzielonych podawanych z posiłkiem (rano i wieczorem). Preparat Rebetol musi być stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) lub interferonem alfa-2b (3 miliony jednostek międzynarodowych [j.m.] trzy razy na tydzień). Wybór schematu leczenia zależy od stanu klinicznego pacjenta. Wybrany schemat leczenia powinien zależeć od spodziewanej skuteczności i bezpieczeństwa danego leczenia skojarzonego dla indywidualnego pacjenta (patrz 5.1 )
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Tabela 1 Dawka preparatu Rebetol w zależności od masy ciała pacjenta
Masa ciała pacjenta (kg) Dobowa dawka preparatu Rebetol Liczba kapsułek 200 mg
< 65 800 mg 4 a
65 - 85 1000 mg 5 b
> 85 1200 mg 6 c
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
a: 2 rano, 2 wieczorem b: 2 rano, 3 wieczorem c: 3 rano, 3 wieczorem Czas trwania leczenia : Na podstawie wyników badań klinicznych, zaleca się leczyć pacjenta przez co najmniej 6 miesięcy. W czasie badań klinicznych, w których pacjentów leczono przez 1 rok, pacjenci, u których nie stwierdzono odpowiedzi wirusologicznej po upływie 6 miesięcy leczenia (HCV-RNA poniżej dolnej granicy wykrywalności) mieli małą szansę, aby uzyskać stałą odpowiedź wirusologiczną (HCV-RNA poniżej dolnej granicy wykrywalności w 6 miesięcy po zakończeniu leczenia).  Genotyp 1 : Leczenie należy kontynuować przez kolejnych 6 miesięcy (tj. łącznie jeden rok) u pacjentów, u których stwierdza się ujemny wynik badania HCV-RNA po upływie 6 miesięcy leczenia.  Genotyp nie-1 : Decyzja dotycząca wydłużenia leczenia do 1 roku u pacjentów, u których stwierdza się ujemny wynik badania HCV-RNA po 6 miesiącach leczenia powinna być oparta o inne czynniki prognostyczne (np.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
wiek > 40 lat, mężczyźni, włóknienie z powstawaniem mostków). Modyfikacja dawkowania u wszystkich pacjentów W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych w czasie leczenia preparatem Rebetol i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa- 2b, należy, w razie potrzeby, zmodyfikować dawkowanie każdego z leków, aż do ustąpienia działań niepożądanych. Zasady modyfikacji dawkowania opracowano na podstawie badań klinicznych dotyczących dostosowania dawkowania (patrz Zasady modyfikowania dawkowania, Tabela 2 ). Nie wykazano, żeby podanie innego interferonu alfa mogło złagodzić objawy nietolerancji.

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie

Tabela 2 Zasady modyfikowania dawkowania
Parametry laboratoryjne Zmniejszyć tylko dawkę preparatu Rebetol do 600 mg/dobę*, jeśli: Zmniejszyć do połowy tylko dawkę peginterferonu alfa- 2b lub interferonu alfa-2b, jeśli: Przerwać leczenie skojarzone, jeśli:
Hemoglobina < 10 g/dl - < 8,5 g/dl
Hemoglobina u pacjentów ze stabilną chorobą serca wwywiadzie Zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥ 2g/dl w ciągu dowolnego, 4-tygodniowego okresu w trakcie trwania leczenia (stałe zmniejszeniedawki) < 12g/dl po 4 tygodniach od zmniejszenia dawki
Leukocyty - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l
Neutrofile - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l
Płytki krwi - < 50 x 109/l < 25 x 109/l
Bilirubina związana - - 2,5 x GGN**
Bilirubina niezwiązana > 5 mg/dl - > 4 mg/dl (przez > 4 tygodnie)

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Kreatynina - - > 2,0 mg/dl
AlAT/AspAT - - 2 x wartość początkowa lub> 10 x GGN**
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
* Pacjentom, u których dawkę dobową rybawiryny zmniejszono do 600 mg, podaje się 1 kapsułkę 200 mg rano i dwie kapsułki 200 mg wieczorem. ** Górna granica normy Szczególne grupy pacjentów Stosowanie w niewydolności nerek : Farmakokinetyka rybawiryny zmienia się u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszenia klirensu (patrz 5.2 ). Dlatego, zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia preparatem Rebetol ocenić czynność nerek. Nie wolno stosować preparatu Rebetol u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/minutę (patrz 4.3 ). Jeżeli stężenie kreatyniny w surowicy zwiększa się > 2 mg/dl (patrz Tabela 2 ), należy przerwać leczenie preparatem Rebetol i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Stosowanie w niewydolności wątroby : Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce rybawiryny u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz 5.2 ). Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Rebetol u pacjentów z niewydolnością wątroby.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (  65 lat) : Wydaje się, że wiek pacjenta nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę rybawiryny. Jednakże, podobnie jak w przypadku pacjentów młodszych, przed rozpoczęciem podawania preparatu Rebetol należy ocenić czynność nerek (patrz 5.2 ). Stosowanie u pacjentów w wieku poniżej 18 lat : Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności preparatu Rebetol w tej grupie wiekowej. Leczenie preparatem Rebetol nie jest zalecane u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz 4.1 ). Stosowanie u pacjentów z rzadko występującymi chorobami wrodzonymi: Każda kapsułka preparatu Rebetol zawiera 40 mg laktozy. Pacjenci z rzadko występującą wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lappa lub zaburzeniem wchłaniania glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować tego preparatu.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. - Ciąża (patrz 4.4, 4.6 i 5.3 ). Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Rebetol do czasu uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia. - Okres karmienia piersią. - Ciężka choroba serca w wywiadzie, w tym niestabilna lub nie poddająca się leczeniu choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy (patrz 4.4 ). - Ciężkie,wyniszczające choroby zasadnicze, w tym pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjenci z klirensem kreatyniny < 50 ml/minutę i (lub) pacjenci poddawani hemodializie. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub zdekompensowana marskość wątroby. - Hemoglobinopatie (np. talasemia, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa). Przeciwwskazania wynikające z jednoczesnego stosowania peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa- 2b: - Występujące obecnie lub w wywiadzie ciężkie zaburzenia psychiczne, szczególnie ciężka depresja, myśli samobójcze lub próby samobójcze.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
- Autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub choroby autoimmunologiczne w wywiadzie.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Na podstawie wyników badań klinicznych, stosowanie rybawiryny w monoterapii jest nieskuteczne i dlatego sam Rebetol nie powinien być stosowany. Bezpieczeństwo i skuteczność skojarzenia określono tylko dla rybawiryny w postaci kapsułek i peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b w postaci roztworu do wstrzykiwań. Brak doświadczenia w stosowaniu preparatu Rebetol w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2b u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu skojarzonym preparatem Rebetol z interferonem alfa-2b. Wszyscy pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu C mieli wykonaną biopsję wątroby przed włączeniem do badania, jednakże w pewnych przypadkach (np. u pacjentów z genotypem 2 i 3) możliwe jest leczenie bez histologicznego potwierdzenia. Należy poddać pod dyskusję aktualne wytyczne, aby ustalić, czy biopsja wątroby jest konieczna przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Teratogenność: Pacjentki : Kobietom ciężarnym nie wolno podawać preparatu Rebetol (patrz 4.3 ). Należy zachować szczególne środki ostrożności, aby uniknąć zajścia w ciążę przez pacjentkę (patrz 4.6 i 5.3) . Pacjenci i ich partnerki : Należy zachować szczególną ostrożność w celu uniknięcia zajścia w ciążę przez kobiety, będące partnerkami pacjentów przyjmujących preparat Rebetol (patrz 4.6 i 5.3) . Hemoliza : W badaniach klinicznych do 14 % pacjentów leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b miało zmniejszone stężenie hemoglobiny < 10 g/dl. Chociaż rybawiryna nie wywiera bezpośredniego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, niedokrwistość związana z podawaniem preparatu Rebetol może być przyczyną niewydolności serca lub zaostrzenia objawów choroby wieńcowej, albo wystąpienia obu tych objawów. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując preparat Rebetol u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie (patrz 4.3 ).
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stan wydolności serca musi być oceniony przed rozpoczęciem leczenia i monitorowany w trakcie leczenia; jeżeli wystąpi pogorszenie, leczenie należy przerwać (patrz 4.2 ). Układ sercowo-naczyniowy : Pacjenci z zastoinową chorobą serca, zawałem serca i (lub) zaburzeniami rytmu serca stwierdzonymi obecnie lub w wywiadzie muszą być dokładnie monitorowani. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności serca zaleca się wykonywanie badań elektrokardiograficznych przed i w trakcie leczenia. Zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe) odpowiadają zazwyczaj na konwencjonalne leczenie, ale mogą wymagać zaprzestania leczenia. Ostre reakcje nadwrażliwości : W razie wystąpienia ostrych reakcji nadwrażliwości (np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny) należy natychmiast przerwać podawanie preparatu Rebetol i zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia przemijającej wysypki nie ma konieczności przerwania leczenia.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby : Każdy pacjent, u którego wystąpi znaczne zaburzenie czynności wątroby w czasie leczenia, musi być dokładnie monitorowany. Przerwać leczenie u pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia wartości wskaźników krzepnięcia, co może wskazywać na dekompensację czynności wątroby. Zaburzenia psychiczne oraz objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) : U niektórych pacjentów w trakcie leczenia skojarzonego preparatem Rebetol i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b obserwowano ciężkie objawy ze strony OUN, szczególnie depresję, myśli samobójcze i próby samobójcze. Podczas leczenia interferonem alfa obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym agresywne zachowanie, splątanie i zmiany stanu psychicznego. Jeżeli u pacjenta wystąpią zaburzenia psychiczne lub objawy ze strony OUN, w tym depresja, zaleca się, aby lekarz prowadzący ściśle nadzorował pacjenta.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wystąpią takie objawy, lekarz prowadzący musi uświadomić sobie potencjalną ciężkość tych objawów niepożądanych. Jeżeli objawy utrzymują się lub nasilają, należy przerwać leczenie zarówno preparatem Rebetol, jak i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Współistniejące zakażenie wirusem HCV i HIV : Należy zachować ostrożność u pacjentów zakażonych wirusem HIV i HCV, którzy otrzymują leki z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) i jednocześnie są leczeni interferonem alfa-2b i rybawiryną. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, otrzymujących leki z grupy NRTI, lekarz powinien w czasie stosowania rybawiryny dokładnie monitorować wskaźniki świadczące o toksyczności mitochondrialnej oraz kwasicy mleczanowej. Badania laboratoryjne : Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać standardowe badania morfologii krwi i badania biochemiczne (morfologia z rozmazem, liczba płytek, elektrolity, stężenie kreatyniny w surowicy, testy wątrobowe, kwas moczowy).
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Wartości początkowe przed rozpoczęciem leczenia preparatem Rebetol, które można uważać za obowiązujące:  Hemoglobina  12 g/dl (kobiety);  13 g/dl (mężczyźni)  Płytki krwi  100 000/mm 3  Neutrofile  1500/mm 3 Badania laboratoryjne należy wykonać po upływie 2 i 4 tygodni leczenia, a następnie okresowo, gdy jest to uzasadnione klinicznie. Kobiety w wieku rozrodczym : Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonywane rutynowe testy ciążowe co miesiąc w czasie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Partnerki pacjentów muszą mieć wykonywane rutynowe testy ciążowe co miesiąc w czasie leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz 4.4 ). Z powodu hemolizy, w czasie leczenia preparatem Rebetol może zwiększać się stężenie kwasu moczowego. Dlatego pacjentów predysponowanych należy dokładnie monitorować ze względu na możliwość wystąpienia dny moczanowej.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wyniki badań in vitro z zastosowaniem wyizolowanych mikrosomów wątroby ludzkiej i szczurzej wykazały, że metabolizm rybawiryny nie zależy od cytochromu P450. Rybawiryna nie hamuje układu enzymatycznego cytochromu P450. W oparciu o badania toksykologiczne brak dowodów na to, aby rybawiryna pobudzała enzymy wątrobowe. Dlatego ryzyko wystąpienia interakcji związanych z cytochromem P450 jest minimalne. Nie wykonano badań dotyczących interakcji preparatu Rebetol z innymi lekami poza peginterferonem alfa-2b, interferonem alfa-2b oraz lekami zobojętniającymi. Interferon alfa-2b : Nie stwierdzono występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy preparatem Rebetol a peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b w badaniu farmakokinetyki po podaniu wielokrotnym.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Leki zobojętniające : Biodostępność rybawiryny podawanej w dawce 600 mg zmniejszała się po jednoczesnym podaniu leków zobojętniających zawierających magnez, glin i symetykon; AUC tf zmniejszało się o 14 %. Być może zmniejszenie biodostępności wykazane w tym badaniu było spowodowane opóźnieniem pasażu rybawiryny lub zmianą wartości pH. Interakcji tej nie uważa się za klinicznie istotną. Analogi nukleozydowe : W badaniach in vitro wykazano, że rybawiryna hamuje fosforylację zydowudyny i stawudyny. Kliniczne znaczenie takiego działania nie jest znane. Jednakże wyniki badań in vitro wskazują na możliwość, że jednoczesne stosowanie preparatu Rebetol z zydowudyną lub stawudyną może powodować zwiększenie wiremii HIV w osoczu. Dlatego zaleca się, aby u pacjentów leczonych równocześnie preparatem Rebetol i którymkolwiek z dwóch wyżej wymienionych leków, dokładnie monitorować stężenie RNA HIV w osoczu.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Jeżeli stężenie RNA HIV zwiększa się, należy rozważyć dalsze stosowanie preparatu Rebetol z inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Zastosowanie analogów nukleozydowych, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi nukleozydami powodowało wystąpienie kwasicy mleczanowej. W badaniu farmakologicznym in vitro rybawiryna zwiększa stężenie fosforylowanych metabolitów nukleozydów purynowych. Działanie to może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej wywołanej stosowaniem analogów nukleozydów purynowych (np. didanozyny czy abakawiru). Możliwość wystąpienia interakcji utrzymuje się do 2 miesięcy (pięć okresów półtrwania rybawiryny) po zakończeniu leczenia z powodu długiego okresu półtrwania preparatu Rebetol (patrz 5.2 ). Nie ma dowodów, że rybawiryna wchodzi w interakcje z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy czy inhibitorami proteaz. 4.6 Ciąża i laktacja Stosowanie preparatu Rebetol jest przeciwwskazane w czasie ciąży.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Dane przedkliniczne : - Płodność: W badaniach na zwierzętach rybawiryna ma przemijający wpływ na spermatogenezę (patrz 5.3 ). - Teratogenność: U wszystkich gatunków zwierząt, u których wykonano odpowiednie badania, wykazano, że rybawiryna ma znaczące działanie teratogenne i (lub) może powodować obumarcie zarodka. Działania te obserwowano po podaniu dawek 20-krotnie mniejszych niż dawki zalecane u ludzi (patrz 5.3 ). - Genotoksyczność: Rybawiryna indukuje działanie genotoksyczne (patrz 5.3 ). Pacjentki : Kobietom ciężarnym nie wolno podawać preparatu Rebetol (patrz 4.3, 4.4 i 5.3 ). Należy zachować szczególne środki ostrożności, aby uniknąć zajścia w ciążę przez pacjentkę. Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Rebetol do czasu uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy muszą stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
W tym okresie należy wykonywać rutynowe, comiesięczne testy ciążowe (patrz 4.6 ). Jeżeli w okresie leczenia lub w ciągu 4 miesięcy po jego zakończeniu, kobieta zajdzie w ciążę, musi być poinformowana o znacznym ryzyku uszkodzenia płodu przez rybawirynę. Pacjenci i ich partnerki : Należy zachować szczególną ostrożność w celu uniknięcia zajścia w ciążę przez kobiety, będące partnerkami pacjentów przyjmujących preparat Rebetol (patrz 4.3, 4.4 i 5.3 ). Rybawiryna gromadzi się wewnątrz komórek i jest usuwana z organizmu bardzo powoli. Nie wiadomo, czy rybawiryna zawarta w nasieniu może oddziaływać teratogennie lub genotoksycznie na ludzki zarodek i (lub) płód. Wyniki dotyczące prospektywnej obserwacji 300 ciąż w czasie trwania których ojciec był narażony na rybawirynę nie wykazały zwiększonego ryzyka występowania wad rozwojowych w porównaniu z populacją ogólną. Nie zaobserwowanego również żadnych charakterystycznych wad rozwojowych.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Jednakże pacjenci oraz ich partnerki muszą być poinformowani żeby każde z nich stosowało skuteczne środki zapobiegania ciąży w czasie leczenia preparatem Rebetol i przez siedem miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży muszą zostać poinstruowani, aby w czasie stosunku stosowali prezerwatywy dla zminimalizowania ryzyka przekazania rybawiryny partnerce. Okres karmienia : Nie wiadomo, czy rybawiryna wydalana jest z mlekiem matki. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia rybawiryną. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Preparat Rebetol nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednakże zdolność tę mogą zaburzać peginterferon alfa-2b lub interferon alfa-2b, które stosowane są w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Dlatego należy ostrzec pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpi uczucie zmęczenia, senność lub splątanie, żeby nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo stosowania preparatu Rebetol zostało określone na podstawie trzech badań klinicznych u pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali interferonu (pacjenci wcześniej nie leczeni interferonem): dwa badania u pacjentów leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z interferonem alfa-2b i jedno badanie u pacjentów leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b. Pacjenci leczeni interferonem alfa-2b i rybawiryną po wcześniejszym niepowodzeniu leczenia interferonem lub pacjenci leczeni krócej, mogą mieć lepszy profil bezpieczeństwa niż opisany poniżej. W Tabeli 3 podano schematy leczenia i ekspozycję pacjentów leczonych przez jeden rok, u których wcześniej nie stosowano interferonu.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Działania niepożądane występujące u tych pacjentów są przedstawione w Tabeli 4 .

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Tabela 3 Schematy leczenia i ekspozycja pacjentów
Leczenie Schemat leczenia Liczba pacjentów leczonych przez jeden rok
Rebetol +peginterferon alfa-2b Rebetol (> 10,6 mg/kg mc./dobę) + peginterferonalfa-2b (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) 188
Rebetol + interferon alfa-2b Rebetol (1000/1200 mg/dobę) + interferon alfa- 2b (3 mln j.m. trzy razy w tygodniu) 505

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Table 4 Działania niepożądane występujące (częstość 1 % - ≥ 10 %) u dorosłych pacjentów przyjmujących preparat Rebetol, kapsułki w skojarzeniu z pegylowanym interferonemalfa-2b lub interferonen alfa-2b w postaci wstrzyknięć
Układ organizmu ≥ 10 % 5 % - < 10 % 1 % - < 5 %
Stany w miejscu podania Zapalenie w miejscu wstrzyknięcia,odczyn w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia
Autonomicznyukład nerwowy Suchość w ustach Nadmierne pocenie Uderzenia gorąca, zaburzeniawydzielania łez
Krew i układ chłonny Niedokrwistość, neutropenia Limfopenia, limfadenopatia
Organizm jako całość Ból głowy, zmęczenie, gorączka, dreszcze, objawy grypopodobne,astenia, zmniejszenie masy ciała Ból w klatce piersiowej, ból w prawym, górnym podżebrzu Złe samopoczucie, nieokreślone nowotwory, obrzęki obwodowe
Układ sercowo- naczyniowy Tachykardia Niedociśnienie, nadciśnienie,kołatania serca, omdlenia, szmer sercowy
Ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy Zawroty głowy Parestezje Splątanie, zmniejszenie libido, nadwrażliwość na bodźce, osłabienie wrażliwości na bodźce, drżenia, migrena, wzmożone napięcie, ataksja,płaczliwość, dysfonia
Układ wydzielania wewnętrznego Niedoczynność tarczycy Nadczynność tarczycy
Układ pokarmowy Nudności, jadłowstręt, biegunka, bóle brzucha, wymioty Zaparcia, dyspepsja, zaburzenia smaku Wzdęcia, krwawienia z dziąseł, zapalenie języka, luźne stolce, zapalenie jamy ustnej, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenieokrężnicy, utrata smaku
Słuch i narząd przedsionkowy Zawroty głowy z uczuciem wirowania, upośledzenie lub utrata słuchu, szumy w uszach, ból ucha
Wątroba i drogiżółciowe Powiększenie wątroby,żółtaczka
Metabolizm i odżywianie Hiperglicemia, hiperurykemia, hipokalcemia, nadmierne pragnienie, odwodnienie
Układ mięśniowo- szkieletowy Bóle mięśni, bóle stawów, bólemięśniowe-kostne Zapalenie stawów
Układ krzepnięcia Trombocytopenia, wybroczyny

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje

Zaburzenia psychiczne Depresja, drażliwość, bezsenność, lęk, zaburzenia koncentracji, labilnośćemocjonalna Pobudzenie, nerwowość Zachowanie agresywne, senność, apatia, nasilenie łaknienia, niezwykłe sny, psychoza, zaburzenia snu, myśli samobójcze
Układ rozrodczy Kobiety: nadmierne krwawienie miesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania Kobiety: Brak miesiączki, bolesne miesiączki, bóle piersi, zaburzenia dotyczące jajników, zaburzenia dotyczące pochwy.Mężczyźni: impotencja
Zaburzenia układu odpornościowego Zakażenie wirusowe Zakażenie wirusem opryszczki Herpes simplex, zakażenia grzybicze, zapalenie ucha środkowego
Układ oddechowy Kaszel, duszność, zapalenie gardła Suchy kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie oskrzeli, przekrwienie błony śluzowej nosa, zaburzenia oddychania, wodnisty wyciek z nosa, zapalenie zatok, krwawieniaz nosa
Skóra i tkanka podskórna Łysienie, świąd, suchość skóry, wysypka Wyprysk, zaburzenia struktury włosów, nadwrażliwość na światło, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka grudkowo-plamkowa, trądzik, zapalenie skóry, łuszczyca, zaostrzeniełuszczycy, zaburzenia dotyczące skóry
Układ moczowy Częste oddawanie moczu, zakażenie dróg moczowych, zmiany w moczu, zapalenie gruczołu krokowego,wielomocz
Zaburzenia widzenia Niewyraźne widzenie Zapalenie spojówek, nieprawidłowe widzenie, bóle gałek ocznych

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny o > 4 g/dl obserwowano u 30 % pacjentów, leczonych preparatem Rebetol i peginterferonem alfa-2b oraz u 37 % pacjentów, leczonych preparatem Rebetol i interferonem alfa-2b. Stężenie hemoglobiny zmniejszyło się do wartości poniżej 10 g/dl u 14 % pacjentów leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Większość przypadków niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości miała charakter łagodny (wg WHO stopień 1 lub 2). Stwierdzono kilka przypadków neutropenii o cięższym przebiegu u pacjentów leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (wg WHO stopień 3: 39 z 186 pacjentów [21 %] oraz wg WHO stopień 4: 13 z 186 pacjentów [7 %]). W badaniach klinicznych, u pacjentów, leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b wystąpiły zagrażające życiu zaburzenia psychiczne. Należały do nich myśli samobójcze (1 %) i próby samobójcze (0.4 %).
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Po wprowadzeniu na rynek, rzadko obserwowano psychozy i omamy. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów, leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b stwierdzano zwiększenie stężenia kwasu moczowego i bilirubiny pośredniej spowodowane hemolizą. Jednakże wartości te powracały do początkowego poziomu w ciągu czterech tygodni po zakończeniu leczenia. Spośród pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego, tylko u kilku leczonych pacjentów wystąpiły kliniczne objawy dny moczanowej. U żadnego z pacjentów nie była konieczna modyfikacja leczenia ani wycofanie z badań klinicznych. Po wprowadzeniu na rynek preparatu Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b, bardzo rzadko obserwowano następujące działania: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Działanie toksyczne na mitochondria i kwasica mleczanowa występowały u pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie leki z grupy NRTI z powodu zakażenia wirusem HIV i rybawirynę z powodu zakażenia wirusem HCV.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie trzustki Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnson’a, toksyczna nekroliza naskórka. 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b największą przyjętą dawką było 10 g preparatu Rebetol (50 kapsułek po 200 mg) oraz 39 milionów j.m. interferonu alfa-2b (13 wstrzyknięć podskórnych po 3 miliony j.m.), które pacjent przyjął w ciągu jednego dnia w celu popełnienia samobójstwa. Pacjent poddany był obserwacji na oddziale intensywnej opieki medycznej przez dwa dni, w czasie których nie stwierdzono żadnych zdarzeń niepożądanych w związku z przedawkowaniem leków.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Stosowanie preparatu Rebetol jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Dane przedkliniczne : - Płodność: W badaniach na zwierzętach rybawiryna ma przemijający wpływ na spermatogenezę (patrz 5.3 ). - Teratogenność: U wszystkich gatunków zwierząt, u których wykonano odpowiednie badania, wykazano, że rybawiryna ma znaczące działanie teratogenne i (lub) może powodować obumarcie zarodka. Działania te obserwowano po podaniu dawek 20-krotnie mniejszych niż dawki zalecane u ludzi (patrz 5.3 ). - Genotoksyczność: Rybawiryna indukuje działanie genotoksyczne (patrz 5.3 ). Pacjentki : Kobietom ciężarnym nie wolno podawać preparatu Rebetol (patrz 4.3, 4.4 i 5.3 ). Należy zachować szczególne środki ostrożności, aby uniknąć zajścia w ciążę przez pacjentkę. Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Rebetol do czasu uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy muszą stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży w czasie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. W tym okresie należy wykonywać rutynowe, comiesięczne testy ciążowe (patrz 4.6 ). Jeżeli w okresie leczenia lub w ciągu 4 miesięcy po jego zakończeniu, kobieta zajdzie w ciążę, musi być poinformowana o znacznym ryzyku uszkodzenia płodu przez rybawirynę. Pacjenci i ich partnerki : Należy zachować szczególną ostrożność w celu uniknięcia zajścia w ciążę przez kobiety, będące partnerkami pacjentów przyjmujących preparat Rebetol (patrz 4.3, 4.4 i 5.3 ). Rybawiryna gromadzi się wewnątrz komórek i jest usuwana z organizmu bardzo powoli. Nie wiadomo, czy rybawiryna zawarta w nasieniu może oddziaływać teratogennie lub genotoksycznie na ludzki zarodek i (lub) płód.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki dotyczące prospektywnej obserwacji 300 ciąż w czasie trwania których ojciec był narażony na rybawirynę nie wykazały zwiększonego ryzyka występowania wad rozwojowych w porównaniu z populacją ogólną. Nie zaobserwowanego również żadnych charakterystycznych wad rozwojowych. Jednakże pacjenci oraz ich partnerki muszą być poinformowani żeby każde z nich stosowało skuteczne środki zapobiegania ciąży w czasie leczenia preparatem Rebetol i przez siedem miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży muszą zostać poinstruowani, aby w czasie stosunku stosowali prezerwatywy dla zminimalizowania ryzyka przekazania rybawiryny partnerce. Okres karmienia : Nie wiadomo, czy rybawiryna wydalana jest z mlekiem matki. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia rybawiryną.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Preparat Rebetol nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednakże zdolność tę mogą zaburzać peginterferon alfa-2b lub interferon alfa-2b, które stosowane są w leczeniu skojarzonym. Dlatego należy ostrzec pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpi uczucie zmęczenia, senność lub splątanie, żeby nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Bezpieczeństwo stosowania preparatu Rebetol zostało określone na podstawie trzech badań klinicznych u pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali interferonu (pacjenci wcześniej nie leczeni interferonem): dwa badania u pacjentów leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z interferonem alfa-2b i jedno badanie u pacjentów leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b. Pacjenci leczeni interferonem alfa-2b i rybawiryną po wcześniejszym niepowodzeniu leczenia interferonem lub pacjenci leczeni krócej, mogą mieć lepszy profil bezpieczeństwa niż opisany poniżej. W Tabeli 3 podano schematy leczenia i ekspozycję pacjentów leczonych przez jeden rok, u których wcześniej nie stosowano interferonu. Działania niepożądane występujące u tych pacjentów są przedstawione w Tabeli 4 .

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

Tabela 3 Schematy leczenia i ekspozycja pacjentów
Leczenie Schemat leczenia Liczba pacjentów leczonych przez jeden rok
Rebetol +peginterferon alfa-2b Rebetol (> 10,6 mg/kg mc./dobę) + peginterferonalfa-2b (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) 188
Rebetol + interferon alfa-2b Rebetol (1000/1200 mg/dobę) + interferon alfa- 2b (3 mln j.m. trzy razy w tygodniu) 505

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

Table 4 Działania niepożądane występujące (częstość 1 % - ≥ 10 %) u dorosłych pacjentów przyjmujących preparat Rebetol, kapsułki w skojarzeniu z pegylowanym interferonemalfa-2b lub interferonen alfa-2b w postaci wstrzyknięć
Układ organizmu ≥ 10 % 5 % - < 10 % 1 % - < 5 %
Stany w miejscu podania Zapalenie w miejscu wstrzyknięcia,odczyn w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia
Autonomicznyukład nerwowy Suchość w ustach Nadmierne pocenie Uderzenia gorąca, zaburzeniawydzielania łez
Krew i układ chłonny Niedokrwistość, neutropenia Limfopenia, limfadenopatia
Organizm jako całość Ból głowy, zmęczenie, gorączka, dreszcze, objawy grypopodobne,astenia, zmniejszenie masy ciała Ból w klatce piersiowej, ból w prawym, górnym podżebrzu Złe samopoczucie, nieokreślone nowotwory, obrzęki obwodowe
Układ sercowo- naczyniowy Tachykardia Niedociśnienie, nadciśnienie,kołatania serca, omdlenia, szmer sercowy
Ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy Zawroty głowy Parestezje Splątanie, zmniejszenie libido, nadwrażliwość na bodźce, osłabienie wrażliwości na bodźce, drżenia, migrena, wzmożone napięcie, ataksja,płaczliwość, dysfonia
Układ wydzielania wewnętrznego Niedoczynność tarczycy Nadczynność tarczycy
Układ pokarmowy Nudności, jadłowstręt, biegunka, bóle brzucha, wymioty Zaparcia, dyspepsja, zaburzenia smaku Wzdęcia, krwawienia z dziąseł, zapalenie języka, luźne stolce, zapalenie jamy ustnej, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenieokrężnicy, utrata smaku
Słuch i narząd przedsionkowy Zawroty głowy z uczuciem wirowania, upośledzenie lub utrata słuchu, szumy w uszach, ból ucha
Wątroba i drogiżółciowe Powiększenie wątroby,żółtaczka
Metabolizm i odżywianie Hiperglicemia, hiperurykemia, hipokalcemia, nadmierne pragnienie, odwodnienie
Układ mięśniowo- szkieletowy Bóle mięśni, bóle stawów, bólemięśniowe-kostne Zapalenie stawów
Układ krzepnięcia Trombocytopenia, wybroczyny

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne Depresja, drażliwość, bezsenność, lęk, zaburzenia koncentracji, labilnośćemocjonalna Pobudzenie, nerwowość Zachowanie agresywne, senność, apatia, nasilenie łaknienia, niezwykłe sny, psychoza, zaburzenia snu, myśli samobójcze
Układ rozrodczy Kobiety: nadmierne krwawienie miesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania Kobiety: Brak miesiączki, bolesne miesiączki, bóle piersi, zaburzenia dotyczące jajników, zaburzenia dotyczące pochwy.Mężczyźni: impotencja
Zaburzenia układu odpornościowego Zakażenie wirusowe Zakażenie wirusem opryszczki Herpes simplex, zakażenia grzybicze, zapalenie ucha środkowego
Układ oddechowy Kaszel, duszność, zapalenie gardła Suchy kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie oskrzeli, przekrwienie błony śluzowej nosa, zaburzenia oddychania, wodnisty wyciek z nosa, zapalenie zatok, krwawieniaz nosa
Skóra i tkanka podskórna Łysienie, świąd, suchość skóry, wysypka Wyprysk, zaburzenia struktury włosów, nadwrażliwość na światło, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka grudkowo-plamkowa, trądzik, zapalenie skóry, łuszczyca, zaostrzeniełuszczycy, zaburzenia dotyczące skóry
Układ moczowy Częste oddawanie moczu, zakażenie dróg moczowych, zmiany w moczu, zapalenie gruczołu krokowego,wielomocz
Zaburzenia widzenia Niewyraźne widzenie Zapalenie spojówek, nieprawidłowe widzenie, bóle gałek ocznych

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny o > 4 g/dl obserwowano u 30 % pacjentów, leczonych preparatem Rebetol i peginterferonem alfa-2b oraz u 37 % pacjentów, leczonych preparatem Rebetol i interferonem alfa-2b. Stężenie hemoglobiny zmniejszyło się do wartości poniżej 10 g/dl u 14 % pacjentów leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Większość przypadków niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości miała charakter łagodny (wg WHO stopień 1 lub 2). Stwierdzono kilka przypadków neutropenii o cięższym przebiegu u pacjentów leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (wg WHO stopień 3: 39 z 186 pacjentów [21 %] oraz wg WHO stopień 4: 13 z 186 pacjentów [7 %]). W badaniach klinicznych, u pacjentów, leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b wystąpiły zagrażające życiu zaburzenia psychiczne. Należały do nich myśli samobójcze (1 %) i próby samobójcze (0.4 %).
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu na rynek, rzadko obserwowano psychozy i omamy. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów, leczonych preparatem Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b stwierdzano zwiększenie stężenia kwasu moczowego i bilirubiny pośredniej spowodowane hemolizą. Jednakże wartości te powracały do początkowego poziomu w ciągu czterech tygodni po zakończeniu leczenia. Spośród pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego, tylko u kilku leczonych pacjentów wystąpiły kliniczne objawy dny moczanowej. U żadnego z pacjentów nie była konieczna modyfikacja leczenia ani wycofanie z badań klinicznych. Po wprowadzeniu na rynek preparatu Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b, bardzo rzadko obserwowano następujące działania: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Działanie toksyczne na mitochondria i kwasica mleczanowa występowały u pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie leki z grupy NRTI z powodu zakażenia wirusem HIV i rybawirynę z powodu zakażenia wirusem HCV.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie trzustki Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnson’a, toksyczna nekroliza naskórka.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b największą przyjętą dawką było 10 g preparatu Rebetol (50 kapsułek po 200 mg) oraz 39 milionów j.m. interferonu alfa-2b (13 wstrzyknięć podskórnych po 3 miliony j.m.), które pacjent przyjął w ciągu jednego dnia w celu popełnienia samobójstwa. Pacjent poddany był obserwacji na oddziale intensywnej opieki medycznej przez dwa dni, w czasie których nie stwierdzono żadnych zdarzeń niepożądanych w związku z przedawkowaniem leków.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające bezpośrednio na wirusy, nukleozydy i nukleotydy (z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy), kod ATC: J05A B04. Rybawiryna (Rebetol) jest syntetycznym analogiem nukleozydowym, który w warunkach in vitro wykazuje aktywność przeciwko niektórym wirusom RNA i DNA. Mechanizm działania preparatu Rebetol stosowanego w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b na wirusa HCV jest nieznany. Monoterapię doustnymi postaciami preparatu Rebetol badano jako metodę leczenia przewlekłego, wirusowego zapalenia wątroby typu C w kilku badaniach klinicznych. Wyniki tych badań wykazały, że preparat Rebetol w monoterapii nie ma wpływu na eliminację wirusa zapalenia wątroby (HCV-RNA) lub poprawę w badaniu histologicznym wątroby po 6 do 12 miesiącach leczenia i 6 miesięcy po jego zakończeniu.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne preparatu Rebetol Zastosowanie preparatu Rebetol w leczeniu skojarzonym z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b oceniano w pięciu badaniach klinicznych. Pacjenci zakwalifikowani do tych badań mieli przewlekłe, wirusowe zapalenie wątroby typu C potwierdzone dodatnim wynikiem HCV-RNA (> 100 kopii/ml) w oznaczeniu metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction – PCR), biopsją wątroby potwierdzającą histologicznie diagnozę przewlekłego, wirusowego zapalenia wątroby bez innych przyczyn przewlekłego zapalenia wątroby oraz nieprawidłową aktywnością AlAT w surowicy. Pacjenci z nawrotem choroby W dwóch badaniach określono zastosowanie preparatu Rebetol i interferonu alfa-2b u pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po wcześniejszym leczeniu (C95-144 i I95-145); 345 pacjentów z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby, u których doszło do nawrotu choroby po wcześniejszym leczeniu interferonem, leczono przez 6 miesięcy, a następnie obserwowano przez kolejne 6 miesięcy.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone preparatem Rebetol i interferonem alfa-2b spowodowało uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej u 10-krotnie większej liczby pacjentów niż po monoterapii interferonem alfa-2b (49 % wobec 5 %, p < 0,0001). Wynik ten był stały, niezależnie od standardowych czynników prognostycznych odpowiedzi na interferon alfa-2b, takich jak miano wirusa, genotyp HCV i obraz histologiczny. Pacjenci dotychczas nie leczeni W trzech badaniach oceniano zastosowanie interferonu u wcześniej nie leczonych pacjentów, w dwóch stosowano preparat Rebetol i interferon alfa-2b (C95-132 i I95-143), a w jednym preparat Rebetol i peginterferon alfa-2b (C/I98-580). We wszystkich przypadkach leczenie prowadzono przez rok, a następnie obserwowano przez 6 miesięcy. Trwała odpowiedź pod koniec okresu obserwacji była znamiennie większa w grupach leczonych preparatem Rebetol i interferonem alfa-2b (41 % wobec 16 %, p < 0,001).
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych C95-132 i I95-143 wykazano, że zastosowanie preparatu Rebetol w skojarzeniu z interferonem alfa-2b było znamiennie bardziej skuteczne niż zastosowanie interferonu alfa-2b w monoterapii (podwojenie wskaźników trwałej odpowiedzi). Leczenie skojarzone spowodowało również zmniejszenie wskaźnika nawrotu. Wynik taki uzyskano w odniesieniu do wszystkich genotypów HCV, w szczególności zaś genotypu 1, dla którego wskaźnik nawrotu był zmniejszony o 30 % w porównaniu z monoterapią interferonem alfa-2b. W badaniu klinicznym C/I98-580, 1530 dotychczas nie leczonych pacjentów otrzymywało przez rok jeden z poniższych schematów leczenia:  Rebetol (800 mg/dobę) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) (n = 511).  Rebetol (1000/1200 mg/dobę) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień przez jeden miesiąc, a następnie 0,5 mikrograma/kg mc./tydzień przez 11 miesięcy ) (n = 514).  Rebetol (1000/1200 mg/dobę) + interferon alfa-2b (3 mln j.m.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
trzy razy w tygodniu) (n = 505). W badaniu tym, skojarzenie preparatu Rebetol z peginterferonem alfa-2b (1,5 mikrograma/kg mc./tydzień) było znacznie skuteczniejsze niż skojarzenie preparatu Rebetol z interferonem alfa-2b, szczególnie u pacjentów zakażonych genotypem 1 wirusa. Długotrwałą odpowiedź oceniano na podstawie wskaźnika odpowiedzi w 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Genotyp HCV oraz początkowe miano wirusa są znanymi czynnikami pozwalającymi przewidzieć stopień odpowiedzi. W przeprowadzonym badaniu wykazano jednak, że stopień odpowiedzi zależy również od dawki rybawiryny podawanej w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. U pacjentów otrzymujących > 10,6 mg/kg mc. rybawiryny (dla typowego pacjenta o masie ciała 75 kg była to dawka 800 mg), bez względu na genotyp lub miano wirusa, stopień odpowiedzi był znacznie większy niż u pacjentów otrzymujących ≤ 10,6 mg/kg mc. rybawiryny (Tabela 5) . U pacjentów otrzymujących > 13,2 mg/kg mc.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
rybawiryny stopień odpowiedzi był jeszcze większy.

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Długotrwała odpowiedź wirusologiczna po leczeniu preparatem Rebetol + peginterferonem alfa-2b(w zależności od dawki preparatu Rebetol [mg/kg mc.], genotypu i miana wirusa)
Genotyp HCV Dawka preparatu Rebetol(mg/kg mc.) P 1,5/R P 0,5/R I/R
Wszystkie genotypy Wszystkie≤ 10,6> 10,6 54 %50 %61 % 47 %41 %48 % 47 %27 %47 %
Genotyp 1 Wszystkie≤ 10,6> 10,6 42 %38 %48 % 34 %25 %34 % 33 %20 %34 %
Genotyp 1≤ 2 miliony kopii/ml Wszystkie≤ 10,6> 10,6 73 %74 %71 % 51 %25 %52 % 45 %33 %45 %
Genotyp 1> 2 miliony kopii/ml Wszystkie≤ 10,6> 10,6 30 %27 %37 % 27 %25 %27 % 29 %17 %29 %
Genotyp 2/3 Wszystkie≤ 10,6> 10,6 82 %79 %88 % 80 %73 %80 % 79 %50 %80 %

CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
P 1,5/R Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrograma/kg mc.) P 0,5/R Rebetol (1000/1200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 do 0,5 mikrograma/kg mc.) I/R Rebetol (1000/1200 mg) + interferon alfa-2b (3 mln j.m.)
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po jednorazowym, doustnym podaniu rybawiryna szybko wchłania się z przewodu pokarmowego (średni t max =1,5 h), z szybką fazą dystrybucji i przedłużoną fazą eliminacji (po podaniu jednej dawki okres półtrwania absorpcji, dystrybucji i eliminacji wynoszą odpowiednio 0,05; 3,73 i 79 godzin). Wchłanianie leku jest znaczne. Tylko około 10 % dawki znakowanej radioaktywnie wydalane jest z kałem. Jednakże, całkowita biodostępność wynosi około 45 % - 65 %, co wydaje się, że jest spowodowane efektem pierwszego przejścia. Po jednorazowym podaniu rybawiryny w dawkach od 200 do 1200 mg istnieje liniowa zależność między podaną dawką a AUC tf . Objętość dystrybucji wynosi około 5000 l. Rybawiryna nie wiąże się z białkami osocza. Farmakokinetyka rybawiryny po podaniu jednorazowym cechuje się dużą zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą (zmienność międzyosobnicza wynosi około 30 % dla AUC i C max ), co może być związane ze znacznym efektem pierwszego przejścia oraz przemieszczeniem wewnątrz i poza kompartment krwi.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transport rybawiryny w kompartmentach nieosoczowych był najdokładniej badany w krwinkach czerwonych. Wykazano, że bierze w nim udział głównie równoważna translokaza nukleozydowa typu e s . Nośnik ten występuje na błonach komórkowych niemal wszystkich komórek i może odpowiadać za dużą objętość dystrybucji rybawiryny. Stosunek stężenia rybawiryny w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi około 60:1. Nadmiar rybawiryny w pełnej krwi spowodowany jest jej gromadzeniem w erytrocytach. Rybawiryna ma dwie drogi metabolizmu: 1) droga odwracalnej fosforylacji; 2) droga rozkładu, w której dochodzi do odłączenia rybozy i hydrolizy amidowej w wyniku czego powstaje metabolit - triazolowy kwas karboksylowy. Zarówno rybawiryna, jak i jej metabolity pochodne karboksyamidu triazolu i triazolowego kwasu karboksylowego są wydalane przez nerki. Po podaniu wielokrotnym rybawiryna jest gromadzona w osoczu z sześciokrotnym stosunkiem AUC 12h dawki wielokrotnej do jednorazowej.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po doustnym podaniu 600 mg dwa razy na dobę, stan równowagi osiągany jest mniej więcej w ciągu 4 tygodni, przy czym średnie stężenie w osoczu w stanie równowagi wynosi około 2200 ng/ml. Po przerwaniu leczenia, okres półtrwania wynosił około 298 h, co prawdopodobnie odzwierciedla powolną eliminację z kompartmentów pozaosoczowych. Wpływ pokarmu : Biodostępność rybawiryny po jednorazowym podaniu zwiększała się po jednoczesnym podaniu posiłku z dużą zawartością tłuszczu (AUC tf i C max zwiększały się o 70 %). Być może zwiększona biodostępność w tym badaniu była wynikiem opóźnionego pasażu leku lub zmiany pH. Znaczenie kliniczne wyników uzyskanych w badaniu po podaniu jednej dawki jest nieznane. W głównym badaniu oceniającym skuteczność kliniczną leku, pacjentów instruowano, aby przyjmowali rybawirynę w czasie posiłków w celu osiągnięcia maksymalnego stężenia rybawiryny w osoczu.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czynność nerek : Farmakokinetyka rybawiryny po jednorazowym podaniu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek była zmieniona (zwiększenie AUC tf i C max ) w porównaniu z grupą kontrolną (klirens kreatyniny > 90 ml/minutę). Najprawdopodobniej wynika to ze zmniejszonego klirensu leku u tych pacjentów. Hemodializa zasadniczo nie zmienia stężenia rybawiryny. Czynność wątroby : Farmakokinetyka rybawiryny po jednorazowym podaniu pacjentom z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasyfikacja Child-Pugh A, B lub C) jest podobna w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) : Nie wykonano badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Jednakże, w badaniach farmakokinetyki populacyjnej, wiek nie był istotnym czynnikiem wpływającym na kinetykę rybawiryny; czynnikiem najważniejszym jest czynność nerek. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat : Nie wykonano odpowiednich badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rebetol w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b jest wskazany do leczenia przewlekłego, wirusowego zapalenia wątroby typu C tylko u pacjentów w wieku 18 lat i starszych. Analizę farmakokinetyki populacyjnej wykonano na podstawie wartości stężeń w próbkach surowicy pobranych oddzielnie w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych. Wykazano, że głównymi czynnikami wpływającymi na klirens leku były masa ciała, płeć, wiek oraz stężenie kreatyniny w surowicy. Klirens u mężczyzn był o około 20 % większy niż u kobiet. Klirens zwiększał się proporcjonalnie do masy ciała i zmniejszał się po przekroczeniu wieku 40 lat. Wpływ tych zmiennych na klirens rybawiryny wydaje się mieć ograniczone znaczenie kliniczne ze względu na istotną zmienność resztkową nie uwzględnioną przez ten model.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rybawiryna: U wszystkich badanych gatunków zwierząt rybawiryna w dawkach dużo mniejszych niż zalecane u ludzi jest embriotoksyczna lub teratogenna, lub wykazuje oba te działania. Obserwowano nieprawidłowości w budowie czaszki, podniebienia, oka, żuchwy, kończyn, układu kostnego oraz przewodu pokarmowego. Częstość występowania i stopień ciężkości działania teratogennego zwiększał się ze zwiększeniem dawki rybawiryny. Przeżywalność płodów i nowo narodzonych zwierząt była zmniejszona. W badaniach na zwierzętach wykazano, że rybawiryna w pierwszej kolejności uszkadza erytrocyty. Wkrótce po rozpoczęciu podawania występuje niedokrwistość, która szybko ustępuje po zakończeniu leczenia. W 3. i 6. miesięcznych badaniach na myszach wykonanych w celu oceny wpływu rybawiryny na jądra i nasienie, nieprawidłowości w nasieniu w tym zmniejszenie liczby spermatyd w jądrach, zmniejszenie ruchliwości plemników oraz zwiększenie liczby morfologicznie zmienionych plemników w najądrzach, występowały po podaniu dawek 15 mg/kg i większych.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dawki te powodują u zwierząt narażenie układowe znacznie mniejsze od osiąganego u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. Po zaprzestaniu podawania całkowite ustąpienie zaburzeń czynności jąder spowodowanych przez rybawirynę następuje w ciągu jednego lub dwóch cykli spermatogenezy (patrz 4.6 ). Badania genotoksyczności wykazały, że rybawiryna wykazuje pewne działanie genotoksyczne. Rybawiryna była aktywna w Teście Transformacji Balb/3T3, przeprowadzanym w warunkach in vitro . Działanie genotoksyczne było obserwowane w teście chłoniaka u myszy, a w dawkach 20-200 mg/kg w teście mikrojądrowym u myszy. Test dominującej letalności u szczurów był negatywny, co wskazuje, że mutacje powstające u szczurów nie są przekazywane w plemnikach. Typowe badania działania rakotwórczego u gryzoni, w których narażenia w porównaniu do ekspozycji u ludzi w czasie leczenia było małe (u szczurów współczynnik 0,1 a u myszy 1), nie wykazały działania rakotwórczego rybawiryny.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto, w 26 tygodniowym badaniu działania rakotwórczego u szczepu heterozygotycznych myszy p53(+/-) rybawiryna w największej tolerowanej dawce 300 mg/kg nie powodowała rozwoju guzów (współczynnik narażenia na podstawie stężenia w osoczu około 2,5 w porównaniu do ekspozycji u ludzi). Badania te sugerują, że rakotwórcze działanie rybawiryny u ludzi jest nieprawdopodobne. Rybawiryna z interferonem alfa-2b : Rybawiryna stosowana w leczeniu skojarzonym z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b nie powodowała żadnych innych działań niepożądanych, których nie obserwowano wcześniej po podaniu każdego z tych leków osobno. Główną zmianą związaną z leczeniem była przemijająca, łagodna do umiarkowanej, niedokrwistość. Stopień jej nasilenia był większy niż po zastosowaniu każdego leku z osobna.
CHPL leku Rebetol, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Celuloza mikrokrystaliczna, Laktoza jednowodna, Kroskarmeloza sodowa, Stearynian magnezu. Otoczka kapsułki: Żelatyna, Dwutlenek tytanu. Tusz: Szelak, Glikol propylenowy, Wodorotlenek amonu, Barwnik (E 132). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kapsułki rybawiryny pakowane są w blistry z chlorku poliwinylu (PVC)/polietylenu (PE)/chlorku poliwinylidenu (PVdC). Kapsułki są dostępne w następujących opakowaniach: - 7 blistrów po 12 kapsułek (razem 84 kapsułki) - 14 blistrów po 10 kapsułek (razem 140 kapsułek) - 14 blistrów po 12 kapsułek (razem 168 kapsułek) Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 277 mg laktozy jednowodnej i 4 mikrogramy laku glinowego żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Fioletoworóżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, gładka z drugiej strony.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eviplera jest wskazany do leczenia dorosłych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności genotypowej i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Eviplera powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Eviplera to jedna tabletka zażywana doustnie jeden raz na dobę. Produkt Eviplera należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Eviplera z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabletkę produktu Eviplera z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu Eviplera aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki. Dostosowanie dawki Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność podając produkt Eviplera pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Niewydolność nerek Leczenie produktem Eviplera prowadziło do wczesnego, małego zwiększenia średniego stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zmieniało się w czasie i nie jest uznawane za znaczące klinicznie (patrz punkt 4.8). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niewydolność wątroby Dane dotyczące stosowania produktu Eviplera u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby [stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT)] są ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
W przypadku przerwania podawania produktu Eviplera pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eviplera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę (jeden ze składników produktu Eviplera), dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt Eviplera należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane jest połykanie produktu Eviplera w całości, popijając wodą.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić, ponieważ może to mieć wpływ na wchłanianie produktu Eviplera.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów cytochromu P450 [CYP]3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera:  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, ryfapentyna  inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol  glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Viread 245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 156 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnoniebieskie tabletki powlekane w kształcie migdała, o wymiarach 16,8 mm × 10,3 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GILEAD” oraz „4331”, zaś na drugiej stronie - oznaczeniem „300”.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Produkt Viread 245 mg tabletki powlekane w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1. U osób dorosłych wykaz korzyści, jakie daje Viread w zakażeniu HIV-1, oparto na wynikach jednego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, obejmującego także pacjentów z wysokim mianem wirusa (> 100 000 kopii/ml) oraz badań z udziałem pacjentów uprzednio poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (< 10 000 kopii/ml, gdzie większość pacjentów miała < 5 000 kopii/ml), zaś Viread dodano do ustalonego schematu terapii podstawowej (zasadniczo obejmującej trzy leki). Produkt Viread 245 mg tabletki powlekane wskazany jest również do leczenia zakażonej HIV-1 młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Wskazania do stosowania
Podejmując decyzję o leczeniu produktem Viread pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B Produkt Viread 245 mg tabletki powlekane jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych:  z wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkt 5.1).  z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B (patrz punkty 4.8 i 5.1).  z niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Wskazania do stosowania
Produkt Viread 245 mg tabletki powlekane jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat:  z wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego stopnia umiarkowanego do ciężkiego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci, patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie HIV-1 i przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Dorośli i młodzież w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg: Zalecana dawka produktu Viread do leczenia HIV lub do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B to 245 mg (jedna tabletka) przyjmowana raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Produkt Viread jest również dostępny w postaci granulatu 33 mg/g do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych lub młodzieży, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna. Decyzję o leczeniu dzieci i młodzieży (pacjentów nastoletnich) należy podejmować po starannym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta i z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym wartości informacji histologicznych z początku leczenia.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusa w przypadku kontynuowania leczenia w stosunku do ryzyka przedłużonego leczenia, w tym pojawienia się wirusa zapalenia wątroby typu B opornego na leczenie i niepewności związanych z długotrwałym wpływem toksycznym na kości i nerki (patrz punkt 4.4). Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez co najmniej 6 miesięcy przed leczeniem dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby w związku z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, i przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Czas trwania leczenia dorosłych i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: - u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe potwierdzonym w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępach co najmniej 3-6 miesięcy) lub do serokonwersji HBs lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. - u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić co najmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. Przerwanie leczenia można rozważyć po osiągnięciu stabilnej supresji wirusologicznej (tj. przez co najmniej 3 lata), pod warunkiem prowadzenia okresowych kontroli aktywności AlAT i DNA HBV w surowicy po przerwaniu leczenia, w celu wykrycia ewentualnego późnego nawrotu wirusologicznego. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ponowną ocenę w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Nie zaleca się przerywania leczenia u pacjentów dorosłych z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt Viread jest również dostępny w postaci granulatu do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat i w postaci tabletek o zmniejszonej mocy do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 6 do < 12 lat (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych Viread 33 mg/g granulat i Viread 123 mg tabletki powlekane, Viread 163 mg tabletki powlekane i Viread 204 mg tabletki powlekane. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dzieci zakażonych HIV-1ani u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Pominięta dawka Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Viread z posiłkiem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Viread u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Viread, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Tenofowir wydalany jest przez nerki i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wzrasta narażenie na działanie tenofowiru. Dorośli Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) oraz nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Z tego powodu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dizoproksyl tenofowiru należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają zagrożenia. U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, zaleca się podawanie produktu Viread 33 mg/g granulat w celu zapewnienia zmniejszonej dawki dobowej dizoproksylu tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Viread 33 mg/g granulat. Lekkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem 245 mg dizoproksylu tenofowiru raz na dobę, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) U pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować dizoproksyl tenofowiru w postaci granulatu, można wydłużyć przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami produktu Viread 245 mg tabletki powlekane.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Podawanie 245 mg dizoproksylu tenofowiru co 48 godzin jest możliwe w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki, u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w krańcowym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy, ale nie było potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować dizoproksyl tenofowiru w postaci granulatu i w przypadku braku dostępu do leczenia alternatywnego, można w następujący sposób wydłużyć przerwy między kolejnymi dawkami produktu Viread 245 mg tabletki powlekane. Ciężkie zaburzenia czynności nerek: 245 mg dizoproksylu tenofowiru można podawać co 72-96 godzin (dawkowanie dwa razy na tydzień).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani hemodializie: 245 mg dizoproksylu tenofowiru można podawać co 7 dni po ukończeniu zabiegu hemodializy*. Powyższe dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami nie było potwierdzone w badaniach klinicznych. Symulacje wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami produktu Viread 245 mg tabletki powlekane nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Dlatego też należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). * Zazwyczaj dawkowanie raz na tydzień, przyjmując trzy zabiegi hemodializy tygodniowo, z których każdy trwa około 4 godzin lub po 12-godzinnej hemodializie skumulowanej. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min niepoddawanych hemodializie. Dzieci i młodzież Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Viread pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z równoczesnym zakażeniem HIV lub bez, konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Tabletki Viread należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Dla pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek powlekanych dostępny jest dizoproksyl tenofowiru w postaci granulatu. Jednak w wyjątkowych przypadkach Viread 245 mg tabletki powlekane można podać po rozkruszeniu tabletki i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Truvada 200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 91 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GILEAD”, zaś na drugiej stronie - oznaczeniem „701”.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakażenia HIV-1: Produkt Truvada jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1). Produkt Truvada jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis): Produkt Truvada jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Truvada powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Truvada, dostępne są produkty zawierające samą emtrycytabinę lub sam dizoproksyl tenofowiru do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pominięto dawkę produktu Truvada i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt Truvada należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pominięto dawkę produktu Truvada i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Truvada wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Truvada, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Osoby dorosłe z niewydolnością nerek: Produkt Truvada należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z niewydolnością nerek

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie

Leczenie zakażenia HIV-1 Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ produkt nie był badany w tejpopulacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznychz modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek(patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania w tej populacji.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)i pacjenci poddawani hemodializie Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczasstosowania tabletek złożonych. Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek: Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Truvada u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu Truvada z pożywieniem. Tabletkę powlekaną można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 10,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 20 mm × 10 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie cyfrą „1” w kwadratowym polu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stribild jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w produkcie Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Produkt Stribild jest także wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zakażonej HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych produktu Stribild, u których wystąpiły działania toksyczne uniemożliwiające stosowanie innych schematów niezawierających dizoproksylu tenofowiru (TDF) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka raz na dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Stribild z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło więcej niż 18 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Stribild u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy zachować ostrożność podając produkt Stribild pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Dorośli z niewydolnością nerek Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Rozpoczynanie leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 90 ml/min - patrz punkt 4.4. Należy przerwać podawanie produktu Stribild, jeśli w czasie leczenia klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min, ponieważ konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Pacjenci ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny poniżej 70 ml/min podczas leczenia produktem Stribild - patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. Produktu Stribild nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Stribild pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Stribild należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia. Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Viread 33 mg/g granulat 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda miarka dostarcza jeden gram granulatu zawierający 33 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jeden gram granulatu zawiera 622 mg mannitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat. Biały granulat powlekany o zamaskowanym smaku.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Produkt Viread 33 mg/g granulat w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 6 lat i powyżej 6 lat, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna. Produkt Viread 33 mg/g granulat w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest również do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna. U osób dorosłych wykaz korzyści, jakie daje Viread w zakażeniu HIV-1, oparto na wynikach jednego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, obejmującego także pacjentów z wysokim mianem wirusa (> 100 000 kopii/ml) oraz badań z udziałem pacjentów uprzednio poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (< 10 000 kopii/ml, gdzie większość pacjentów miała < 5 000 kopii/ml), zaś Viread dodano do ustalonego schematu terapii podstawowej (zasadniczo obejmującej trzy leki).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Wskazania do stosowania
Podejmując decyzję o leczeniu produktem Viread pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B Viread 33 mg/g granulat jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna:  z wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkt 5.1)  z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B (patrz punkty 4.8 i 5.1).  z niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Wskazania do stosowania
Produkt Viread 33 mg/g granulat wskazany jest również do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna:  z wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego stopnia umiarkowanego do ciężkiego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci, patrzpunkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie HIV-1 i przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Dorośli i młodzież w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg: Zalecana dawka produktu Viread do leczenia HIV lub do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B to 245 mg, co odpowiada 7,5 miarkom granulatu, przyjmowane raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Produkt Viread jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 245 mg do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, o masie ciała ≥ 35 kg Dzieci w wieku od 2 do < 12 lat: Zalecana dawka to 6,5 mg dizoproksylu tenofowiru na kilogram masy ciała, przyjmowane raz na dobę, z posiłkiem. Patrz Tabela 1.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dawki 6,5 mg/kg granulatu. Z tego powodu konieczne jest ścisłe monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Tabela 1: dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Raz na dobę Miarki granulatu Dawka całkowita (mg) dizoproksylu tenofowiru
10 do < 12 2 65
12 do < 14 2,5 82
14 do < 17 3 98
17 do < 19 3,5 114
19 do < 22 4 131
22 do < 24 4,5 147
24 do < 27 5 163
27 do < 29 5,5 180
29 do < 32 6 196
32 do < 34 6,5 212
34 do < 35 7 229
≥ 35 7,5 245

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Produkt Viread jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 123 mg, 163 mg, 204 mg do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała ≥ 17 i < 35 kg, dla których odpowiednia jest stała postać farmaceutyczna. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego tych produktów leczniczych. Decyzję o leczeniu dzieci i młodzieży należy podejmować po starannym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta i z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym wartości informacji histologicznych z początku leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusa w przypadku kontynuowania leczenia w stosunku do ryzyka przedłużonego leczenia, w tym pojawienia się wirusa zapalenia wątroby typu B opornego na leczenie i niepewności związanych z długotrwałym wpływem toksycznym na kości i nerki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez co najmniej 6 miesięcy przed leczeniem dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby w związku z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, i przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Czas trwania leczenia dorosłych oraz dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: - u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe potwierdzonym w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępach co najmniej 3-6 miesięcy) lub do czasu potwierdzenia serokonwersji HBs lub do czasu utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. - u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić co najmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. Przerwanie leczenia można rozważyć po osiągnięciu stabilnej supresji wirusologicznej (t.j. przez co najmniej 3 lata), pod warunkiem prowadzenia regularnej kontroli aktywności AlAT i DNA HBV w surowicy po przerwaniu leczenia, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ponowną ocenę w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Nie zaleca się przerywania leczenia u dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Pominięta dawka Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Viread z posiłkiem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Viread u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną dawkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Viread, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Tenofowir wydalany jest przez nerki i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wzrasta narażenie na działanie tenofowiru. Dorośli Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) oraz nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Z tego powodu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dizoproksyl tenofowiru należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają zagrożenia. U pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min zalecane jest dostosowywanie dawki granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Lekkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem 245 mg dizoproksylu tenofowiru, co odpowiada 7,5 miarkom granulatu, raz na dobę, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek. Dostosowywanie dawki dobowej granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki, u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w krańcowym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy. Dane farmakokinetyczne z modelowania nie były potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) Zaleca się podawanie 132 mg (4 miarki) granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru raz na dobę. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów z klirensem kreatyniny 20-29 ml/min zaleca się podawanie 65 mg (2 miarki) granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru raz na dobę. U pacjentów z klirensem kreatyniny 10-19 ml/min zaleca się podawanie 33 mg (1 miarka) granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru raz na dobę. Pacjenci poddawani hemodializie: 16,5 mg (0,5 miarki) granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru można podawać po ukończeniu każdego 4-godzinnego zabiegu hemodializy. Powyższe modyfikacje dawek nie były potwierdzone w badaniach klinicznych. Dlatego też należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min niepoddawanych hemodializie. Dzieci i młodzież Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Viread pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z równoczesnym zakażeniem HIV lub bez, konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dzieci zakażonych HIV-1 ani u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Viread granulat należy odmierzać za pomocą miarki do dawkowania znajdującej się w opakowaniu. Jedna płaska miarka dostarcza 1 g granulatu zawierający 33 mg dizoproksylu tenofowiru. Produkt Viread granulat należy mieszać w pojemniku z miękkim pokarmem, niewymagającym przeżuwania, na przykład jogurtem, musem jabłkowym lub pokarmem dla niemowląt. Wymagana jest jedna łyżka stołowa (15 ml) miękkiego pokarmu na jedną płaską miarkę granulatu. Cała mieszanka powinna być natychmiast spożyta. Nie mieszać granulatu Viread z płynami. Produkt Viread należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Viread 123 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 123 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 78 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Białe tabletki powlekane w kształcie trójkąta, o średnicy 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie - oznaczeniem „150”.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Produkt Viread 123 mg tabletki powlekane w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała od 17 kg do mniej niż 22 kg, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu. Podejmując decyzję o leczeniu produktem Viread pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B Produkt Viread 123 mg tabletki powlekane jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała od 17 kg do mniej niż 22 kg: • z wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Wskazania do stosowania
czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem stanu zapalnego stopnia umiarkowanego do ciężkiego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci, patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie HIV-1 i przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Zalecana dawka w leczeniu zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 6 do < 12 lat, o masie ciała od 17 kg do < 22 kg, które są w stanie połykać tabletki powlekane, to jedna tabletka 123 mg przyjmowana raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych Viread 163 mg tabletki powlekane i Viread 204 mg tabletki powlekane odnośnie leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 6 do < 12 lat, o masie ciała odpowiednio od 22 kg do < 28 kg i od 28 kg do < 35 kg.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
Produkt Viread jest również dostępny w postaci granulatu 33 mg/g do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat, o masie ciała < 17 kg lub które nie są w stanie połykać tabletek powlekanych. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Viread 33 mg/g granulat. Decyzję o leczeniu dzieci należy podejmować po starannym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta i z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci, w tym wartości informacji histologicznych z początku leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusa w przypadku kontynuowania leczenia w stosunku do ryzyka przedłużonego leczenia, w tym pojawienia się wirusa zapalenia wątroby typu B opornego na leczenie i niepewności związanych z długotrwałym wpływem toksycznym na kości i nerki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez co najmniej 6 miesięcy przed leczeniem dzieci z wyrównaną czynnością wątroby w związku z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, i przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Czas trwania leczenia dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: – u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe potwierdzonym w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępach co najmniej 3-6 miesięcy) lub do czasu potwierdzenia serokonwersji HBs lub do czasu utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. – u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić co najmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. Przerwanie leczenia można rozważyć po osiągnięciu stabilnej supresji wirusologicznej, (tj. przez co najmniej 3 lata), pod warunkiem regularnej kontroli aktywności AlAT i DNA HBV w surowicy po przerwaniu leczenia, w celu wykrycia ewentualnego późnego nawrotu wirusologicznego. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ponowną ocenę w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Pominięta dawka Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Viread z posiłkiem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Viread u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Viread, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania tabletek powlekanych Viread 123 mg pacjentom równocześnie zakażonym HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dzieci zakażonych HIV-1 ani u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane Viread 123 mg należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum) w postaci tenofowiru dizoproksylu bursztynianu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jasnoniebieskie tabletki powlekane w kształcie migdała, o wymiarach około 17,0 mm × 10,5 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Produkt Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1. U osób dorosłych wykaz korzyści, jakie daje tenofowir w zakażeniu HIV-1, oparto na wynikach jednego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, obejmującego pacjentów z wysokim mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) oraz badań z udziałem pacjentów uprzednio poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (<10 000 kopii/ml, gdzie większość pacjentów miała <5 000 kopii/ml), zaś tenofowir dodano do ustalonego schematu terapii podstawowej (zasadniczo obejmującej trzy leki). Produkt Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane wskazany jest również do leczenia zakażonej HIV-1 młodzieży w wieku od 12 do <18 lat, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wskazania do stosowania
Podejmując decyzję o leczeniu produktem Tenofovir disoproxil Stada pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B Produkt Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych: z wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkt 5.1). z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B (patrz punkty 4.8 i 5.1). z niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wskazania do stosowania
Produkt Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat: z wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa, trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Tenofovir disoproxil Stada w leczeniu HIV lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, to 245 mg (jedna tabletka), przyjmowana raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Optymalna długość leczenia jest nieznana. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby lek należy podawać przez przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe) lub do serokonwersji HBs lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4); po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego; u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby lek należy podawać przynajmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecana jest regularna, ponowna ocena w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Dzieci i młodzież HIV-1: u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała ≥35 kg zalecana dawka produktu Tenofovir disoproxil Stada to 245 mg (jedna tabletka), przyjmowana raz na dobę, doustnie z posiłkiem (patrz punkty 4.8 i 5.1). Do stosowania u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do <12 lat wykorzystuje się tenofowir dizoproksylu o zmniejszonej mocy. Ponieważ Tenofovir disoproxil Stada jest dostępny tylko w postaci tabletek powlekanych 245 mg, nie jest on odpowiedni do stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat. Można sprawdzić dostępność innych właściwych produktów farmaceutycznych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tenofowiru dizoproksylu u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie ma dostępnych danych.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciała ≥35 kg zalecana dawka produktu Tenofovir disoproxil Stada to 245 mg (jedna tabletka), przyjmowana raz na dobę, doustnie z posiłkiem (patrz punkty 4.8 i 5.1). Optymalna długość leczenia jest obecnie nieznana. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tenofowiru dizoproksylu u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, w wieku od 2 do <12 lat lub o masie ciała <35 kg. Nie ma dostępnych danych. 4.3 Pominięta dawka Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tenofovir disoproxil Stada i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Tenofovir disoproxil Stada z posiłkiem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tenofovir disoproxil Stada i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Tenofovir disoproxil Stada u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Tenofovir disoproxil Stada, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. 4.4 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Tenofowir wydalany jest przez nerki i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wzrasta narażenie na działanie tenofowiru.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
Dorośli Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) oraz nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Z tego powodu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek tenofowiru dizoproksyl należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają zagrożenia. Zaleca się dostosowanie odstępu między dawkami dla dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Lekkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu raz na dobę, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) Jeśli podawanie niższej dawki nie jest możliwe, można wydłużyć przerwy między dawkami produktu w postaci tabletek powlekanych 245 mg. Podawanie 245 mg tenofowiru dizoproksylu co 48 godzin jest możliwe w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki, u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych wirusem HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w krańcowym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy, ale nie było to potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie Jeśli podawanie niższej dawki nie jest możliwe oraz przy braku alternatywnego leczenia, można w następujący sposób wydłużyć przerwy między dawkami produktu w postaci tabletek powlekanych 245 mg: ciężkie zaburzenia czynności nerek: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 72-96 godzin (dawkowanie dwa razy na tydzień); pacjenci poddawani hemodializie: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 7 dni po ukończeniu zabiegu hemodializy.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
∗ Zazwyczaj dawkowanie raz na tydzień, przyjmując trzy zabiegi hemodializy tygodniowo, z których 3. Powyższe dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami nie było potwierdzone w badaniach klinicznych. Symulacje wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami tenofowiru postaci tabletek powlekanych 245 mg nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Dlatego też należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min niepoddawanych hemodializie. Dzieci i młodzież Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
W przypadku przerwania podawania tenofowiru pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z równoczesnym zakażeniem HIV lub bez, konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). 4.5 Sposób podawania Tabletki produktu Tenofovir disoproxil Stada należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Dla pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek powlekanych, w wyjątkowych przypadkach Tenofovir disoproxil Stada 245 mg tabletki powlekane można podać do wypicia natychmiast po rozkruszeniu tabletki i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Przed rozpoczęciem leczenia tenofowiru dizoproksylem należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV (patrz poniżej Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B). HIV-1 Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Należy pouczyć pacjentów, iż nie dowiedziono, aby tenofowiru dizoproksyl zapobiegał przenoszeniu HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl lub tenofowiru alafenamid. Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma kombinacjami testowanymi w leczeniu zakażenia HIV-1. Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowiru dizoproksylem zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Postępowanie związane z nerkami Jeżeli u któregokolwiek dorosłego pacjenta otrzymującego tenofowiru dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub, gdy klirens kreatyniny obniżył się do 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego). Jeśli u dorosłego pacjenta klirens kreatyniny obniżył się do 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy również rozważyć przerwanie leczenia tenofowiru dizoproksylem. Przerwanie leczenia tenofowiru dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego Należy unikać podawania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli tenofowiru dizoproksyl podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłoszono występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy. Nie przeprowadzano badań klinicznych nad tenofowiru dizoproksylem z udziałem pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej w tym białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir, znany produkt leczniczy o działaniu nefrotoksycznym). Te nerkowe białka nośnikowe mogą warunkować wydzielanie kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru oraz cydofowiru przez nerki.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też farmakokinetyka tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4, mogłaby ulec zmianie, gdyby były one podawane równocześnie. O ile nie jest to wyraźnie konieczne, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej, jednak jeśli nie można tego uniknąć, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania tenofowiru dizoproksylu było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min). Dorośli pacjenci z klirensem kreatyniny <50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie. Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu tenofowir dizoproksylu należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Jeśli nie jest dostępne leczenie alternatywne, należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami i ściśle obserwować czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2). Wpływ na kości U pacjentów zakażonych HIV, podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano tenofowiru dizoproksyl ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
tygodniu leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej tenofowiru dizoproksyl. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco wyższe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło podwyższone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD) obserwowano u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, którzy są w grupie wysokiego ryzyka złamań. Zmiany w obrębie kości (niekiedy przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności, co do długotrwałego wpływu toksycznego na kości i nerki. Ponadto nie można w pełni stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego. Z tego powodu zalecane jest podejście multidyscyplinarne w celu odpowiedniego indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o właściwym monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia) i rozważenia potrzeby suplementacji. Wpływ na nerki Działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki były zgłaszane u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w badaniu klinicznym GS-US -104-0352 (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem i monitorować w czasie leczenia jak u osób dorosłych (patrz powyżej). Postępowanie związane z nerkami Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego tenofowiru dizoproksyl potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego). W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia tenofowiru dizoproksylem. Przerwanie leczenia tenofowiru dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego Obowiązują takie same zalecenia jak dla osób dorosłych (patrz powyżej). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać leczenia tenofowiru dizoproksylem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności nerek w czasie leczenia tenofowiru dizoproksylem. Wpływ na kości Tenofowir może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowiru dizoproksylem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań nie jest obecnie znany (patrz punkt 5.1). W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. 7.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Schorzenia wątroby Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepie wątroby są bardzo ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z >9 punktami według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT), są ograniczone. Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie poważnych działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Z tego względu w tej grupie pacjentów należy ściśle monitorować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz nerek. Zaostrzenie zapalenia wątroby Zaostrzenie związane z leczeniem: samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia. Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia występujące po leczeniu są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków, jak się wydaje, samoistnie ustępują. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne. Należy regularnie monitorować czynność wątroby, zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych, przez przynajmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie jest zalecane przerywanie leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami śmiertelne, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. Równoczesne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D. Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B Ze względu na ryzyko rozwoju oporności HIV tenofowiru dizoproksyl należy stosować tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Należy jednak zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem, patrz powyżej Zaostrzenie zapalenia wątroby. Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas podawania ledipaswiru/sofosbuwiru i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru i tenofowiru dizoproksylu podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawirem lub darunawirem), szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir równocześnie z tenofowiru dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylu. Masa ciała i parametry metaboliczne W trakcie leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała i stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane ze zwalczaniem choroby i stylem życia.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad tenofowiru dizoproksylem z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w podeszłym wieku. Produkt Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane, zawiera laktozę.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl lub tenofowiru alafenamid. Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Ze względu na to, iż takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie podczas jego równoczesnego podawania z tenofowiru dizoproksylem.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Inne interakcje W Tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między tenofowiru dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”). Tabela 1: interakcje między tenofowiru dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 300 mg 1 × d.) Lopinawir, rytonawir Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Atazanawir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinawir, rytonawir: Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z 245 mg tenofowiru dizoproksylu Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Darunawir, rytonawir (300 mg 2 × d., 100 mg 2 × d., 300 mg 1 × d.) Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Dydanozyna Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Adefowir dipiwoksylu AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4). Entekawir AUC: ↔ Cmax: ↔ Podczas równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu z entekawirem nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Ledipaswir: AUC: ↑ 96 % Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Atazanawir/Rytonawir (300 mg 1 x d./100 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/300 mg 1 x d.) Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118 % Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru/sofosbuwiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Darunawir/Rytonawir (800 mg/100 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/300 mg 1 x d.) Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 % Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu ledipaswiru/sofosbuwiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Efawirenz/Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (600 mg/200 mg/300 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/25 mg/300 mg 1 x d.) Sofosbuwir (400 mg 1 x d.) + Efawirenz/Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (600 mg/200 mg/300 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ ¹ Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. ² Główny metabolit sofosbuwiru. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Podczas równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat i etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Tenofowiru dizoproksyl należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz punkt 5.2). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane na podstawie ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że tenofowiru dizoproksyl wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód lub noworodka.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersi? Wykazano, że tenofowir przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Dlatego produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV i HBV na niemowlę zasadą jest zalecenie, aby kobieta zakażona HIV i HBV nie karmiła piersią. Płodność Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia tenofowiru dizoproksylem zgłaszano występowanie zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: u pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących tenofowir zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). HIV-1: można spodziewać się, że u około jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia tenofowiru dizoproksylem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane. Są to zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru i dydanozyny, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Wirusowe zapalenie wątroby typu B: można spodziewać się, że u około jednej czwartej pacjentów w następstwie leczenia tenofowiru dizoproksylem wystąpią działania niepożądane, większość z nich lekka. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym tenofowiru dizoproksylu były nudności (5,4%). Zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano u pacjentów poddawanych leczeniu, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu oparta jest na danych o bezpieczeństwie, pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 2. Badania kliniczne HIV-1: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z dwóch badań z udziałem 653 uprzednio leczonych pacjentów przyjmujących przez 24 tygodnie tenofowiru dizoproksyl (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, poddawanych przez 144 tygodnie terapii z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu (n = 299) lub stawudyny (n = 301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu B: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 641 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, poddawanych przez 48 tygodni leczeniu z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu na dobę (n = 426) lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu na dobę (n = 215). Działania niepożądane obserwowane podczas ciągłego leczenia przez 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu. 4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkty 4.8 i 5.3), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl lub tenofowiru alafenamid. Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Ze względu na to, iż takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie podczas jego równoczesnego podawania z tenofowiru dizoproksylem. Inne interakcje W Tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między tenofowiru dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Tabela 1: interakcje między tenofowiru dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 300 mg 1 × d.) Lopinawir, rytonawir Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Atazanawir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinawir, rytonawir: Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z 245 mg tenofowiru dizoproksylu Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Darunawir, rytonawir (300 mg 2 × d., 100 mg 2 × d., 300 mg 1 × d.) Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Dydanozyna Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.4). Adefowir dipiwoksylu AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Entekawir AUC: ↔ Cmax: ↔ Podczas równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu z entekawirem nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Ledipaswir: AUC: ↑ 96 % Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Atazanawir/Rytonawir (300 mg 1 x d./100 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/300 mg 1 x d.) Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118 % Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru/sofosbuwiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Darunawir/Rytonawir (800 mg/100 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/300 mg 1 x d.) Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 % Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu ledipaswiru/sofosbuwiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Efawirenz/Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (600 mg/200 mg/300 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/25 mg/300 mg 1 x d.) Sofosbuwir (400 mg 1 x d.) + Efawirenz/Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (600 mg/200 mg/300 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ ¹ Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. ² Główny metabolit sofosbuwiru. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Podczas równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat i etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Tenofowiru dizoproksyl należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane na podstawie ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że tenofowiru dizoproksyl wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersi? Wykazano, że tenofowir przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Dlatego produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV i HBV na niemowlę zasadą jest zalecenie, aby kobieta zakażona HIV i HBV nie karmiła piersią. Płodność Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia tenofowiru dizoproksylem zgłaszano występowanie zawrotów głowy.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: u pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących tenofowir zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). HIV-1: można spodziewać się, że u około jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia tenofowiru dizoproksylem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane. Są to zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Działania niepożądane
Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru i dydanozyny, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Wirusowe zapalenie wątroby typu B: można spodziewać się, że u około jednej czwartej pacjentów w następstwie leczenia tenofowiru dizoproksylem wystąpią działania niepożądane, większość z nich lekka. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym tenofowiru dizoproksylu były nudności (5,4%). Zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano u pacjentów poddawanych leczeniu, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu oparta jest na danych o bezpieczeństwie, pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 2. Badania kliniczne HIV-1: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z dwóch badań z udziałem 653 uprzednio leczonych pacjentów przyjmujących przez 24 tygodnie tenofowiru dizoproksyl (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, poddawanych przez 144 tygodnie terapii z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu (n = 299) lub stawudyny (n = 301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Działania niepożądane
Badania kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu B: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 641 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, poddawanych przez 48 tygodni leczeniu z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu na dobę (n = 426) lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu na dobę (n = 215). Działania niepożądane obserwowane podczas ciągłego leczenia przez 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkty 4.8 i 5.3), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Postępowanie Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF07. Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego. Bursztynian tenofowiru dizoproksylu jest solą prekursora leku tenofowiru dizoproksylu. Tenofowiru dizoproksyl jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu - difosforanu tenofowiru, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. peripheral blood mononuclear cells).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Wyniki testów in vitro pokazały, że tenofowir w stężeniach do 300 µmol/l, nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego. Dane dotyczące HIV Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV w warunkach in vitro: stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC50) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV- 1IIIB wynosi 1-6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych, a EC50 dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w PBMC wynosi 1,1 µmol/l. W pierwotnych monocytach (makrofagach) tenofowir działa również na podtypy A, C, D, E, F, G oraz O HIV-1 oraz na HIVBaL.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
W warunkach in vitro tenofowir działa na HIV-2, przy EC50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4. Oporność: w warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania) wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są szczepami z mutacją K65R (patrz punkt 4.4). Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwości na tenofowir. Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych wykazały działanie przeciwko HIV 245 mg tenofowiru dizoproksylu na szczepy HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wskazują, że pacjenci, u których wirus HIV wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM, ang. thymidine-analogue associated mutations), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazali obniżoną odpowiedź na terapię tenofowirem dizoproksylu w dawce 245 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie tenofowiru dizoproksylu u uprzednio leczonych i dotychczas nieleczonych osób dorosłych zakażonych HIV-1 wykazano odpowiednio podczas 48-tygodniowych i 144-tygodniowych badań. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów). Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak tenofowiru dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancja czynna tenofowiru dizoproksyl i jej główne produkty przemiany pozostają trwale w środowisku.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF07. Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego. Bursztynian tenofowiru dizoproksylu jest solą prekursora leku tenofowiru dizoproksylu. Tenofowiru dizoproksyl jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu - difosforanu tenofowiru, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. peripheral blood mononuclear cells).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Wyniki testów in vitro pokazały, że tenofowir w stężeniach do 300 µmol/l, nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego. Dane dotyczące HIV Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV w warunkach in vitro: stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC50) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV- 1IIIB wynosi 1-6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych, a EC50 dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w PBMC wynosi 1,1 µmol/l. W pierwotnych monocytach (makrofagach) tenofowir działa również na podtypy A, C, D, E, F, G oraz O HIV-1 oraz na HIVBaL.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro tenofowir działa na HIV-2, przy EC50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4. Oporność: w warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania) wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są szczepami z mutacją K65R (patrz punkt 4.4). Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwości na tenofowir. Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych wykazały działanie przeciwko HIV 245 mg tenofowiru dizoproksylu na szczepy HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wskazują, że pacjenci, u których wirus HIV wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM, ang. thymidine-analogue associated mutations), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazali obniżoną odpowiedź na terapię tenofowirem dizoproksylu w dawce 245 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie tenofowiru dizoproksylu u uprzednio leczonych i dotychczas nieleczonych osób dorosłych zakażonych HIV-1 wykazano odpowiednio podczas 48-tygodniowych i 144-tygodniowych badań. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów). Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak tenofowiru dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancja czynna tenofowiru dizoproksyl i jej główne produkty przemiany pozostają trwale w środowisku.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak tenofowiru dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancja czynna tenofowiru dizoproksyl i jej główne produkty przemiany pozostają trwale w środowisku.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Otoczka Indygotyna lak (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Alkohol poliwinylowy Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Po pierwszym otwarciu: 30 dni, przy przechowywaniu w temperaturze poniżej 25ᵒC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Po pierwszym otwarciu: przechowywać w temperaturze poniżej 25ᵒC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE zawierająca pojemnik ze środkiem pochłaniającym wilgoć oraz z wieczkiem z PP, zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Dostępne są następujące wielkości opakowań: 30 (1 × 30) tabletek powlekanych opakowanie zbiorcze zawierające 90 (3 × 30) tabletek powlekanych.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 216 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Błękitne tabletki powlekane w kształcie kapsułki o przybliżonych wymiarach 19 mm x 9 mm, z wytłoczonym napisem ‘H’ na jednej stronie i ‘E29’ na drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazane w leczeniu w skojarzonym u dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkt 5.1). Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest także wskazane w leczeniu młodzieży z zakażeniem HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg Jedna tabletka raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg Jedna tabletka raz na dobę. Jeśli konieczne będzie przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych tych leków. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
Jeśli od pominiętej dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Emtrycytabina i tenofowir są wydalane przez nerki i u osób z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się narażenie na działanie obu substancji czynnych (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
Dorośli z zaburzeniami czynności nerek U osób z klirensem kreatyniny (Clkr) <80 ml/min produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1. Tabela 1 Zalecone dawkowanie u dorosłych z zaburzeniami czynności nerek
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padviram, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum), co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 11 mm x 22 mm, gładkie po obu stronach.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Padviram jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, u których nastąpiło zmniejszenie wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Padviram należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Padviram (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wskazania do stosowania
Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego stanowiącego połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub poddawanych wcześniej intensywnemu leczeniu. Brak dostępnych danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli: Zalecaną dawką produktu Padviram jest jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Padviram i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Padviram minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Padviram u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Padviram, nie należy przyjmować drugiej dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i częstość działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w odniesieniu do jego działania na układ nerwowy, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu na czczo produktu leczniczego Padviram niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonej ekspozycji. Można oczekiwać, że u pacjentów ze zmniejszeniem wiremii znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty lecznicze zawierające sam efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram, należy brać pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na zmienność tych parametrów wśród pacjentów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania leczenia. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Padviram stosuje się jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (łącznie 800 mg), patrz punkt 4.5. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Produkt leczniczy Padviram należy stosować u osób w podeszłym wieku z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [Clkr] <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekką chorobą wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można stosować zwykle zalecaną dawkę produktu Padviram (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują działania niepożądane, zwłaszcza objawy dotyczące układu nerwowego związane z działaniem efawirenzu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Padviram należy połykać w całości, popijając wodą, raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), patrz punkt 5.2. Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby spowodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużającej się sedacji lub depresji oddechowej), patrz punkt 4.5. Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie jest możliwa zmiana dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Jest to wynikiem indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, co może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom: ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w badaniu EKG, lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc; z objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią albo zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie; z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
hipokaliemią lub hipomagnezemią. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do produktów tych należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

Populacja pacjentów*	Leczenie	Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6	Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa	12 tygodnia, b
Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4).	24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat istarsi z pWZW C genotypu 2	Sovaldid + rybawirynac, e	12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3	Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa	12 tygodnib
Sovaldi + rybawirynac	24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW Cgenotypu 3	Sovaldid + rybawirynae	24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby	Sovaldi + rybawirynac	Do przeszczepienia wątrobyf

Masa ciała w kg	Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki	Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35	jedna tabletka 400 mg raz na dobęlubdwie tabletki 200 mg raz na dobę	400 mg/dobę
od 17 do <35	jedna tabletka 200 mg raz na dobę	200 mg/dobę

Masa ciała w kg	Dobowa dawka rybawiryny*
<47 (<103)	15 mg/kg mc./dobę
47-49 (103-108)	600 mg/dobę
50-65 (110-143)	800 mg/dobę
66-80 (145-176)	1000 mg/dobę
>81 (178)	1200 mg/dobę

Wartości laboratoryjne	Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:	Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobąserca w wywiadzie	zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego4-tygodniowego okresu leczenia	<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

Produkty lecznicze wedługobszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dlaAUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawaniaz produktem Sovaldi
ANALEPTYKI
Modafinil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↔ GS-331007(Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z modafinilem zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi.Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron	Wpływ na stężenia amiodaronu i sofosbuwiru jest nieznany.	Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Sovaldi (patrzpunkty 4.4 i 4.8).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Antagoniści witaminy K	Nie zbadano interakcji.	Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodemzalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Sovaldi.

Częstość występowania	SOFa + RBVb	SOF + PEGc + RBV
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Często	zapalenie jamy nosowo-gardłowej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często	zmniejszenie stężenia hemoglobiny	niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi
Często	niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często	zmniejszenie apetytud	zmniejszenie apetytu
Często		zmniejszenie masy ciała

	SOF+PEG+RBV12 tygodni(n = 327)
Ogólne SVR12	91% (296/327)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/327
Nawróta	9% (28/326)
Innyb	1% (3/327)

	SOF+PEG+RBV
12 tygodni
(n = 327)
Genotyp
Genotyp 1	90% (262/292)
Genotyp 4, 5 lub 6	97% (34/35)
Marskość wątroby
Nie	93% (253/273)
Tak	80% (43/54)
Rasa
czarna	87% (47/54)
inna niż czarna	91% (249/273)

	SOF+RBV	PEG+RBV
12 tygodni	24 tygodnie
(n = 256)a	(n = 243)
Ogólne SVR12	67% (171/256)	67% (162/243)
Genotyp 2	95% (69/73)	78% (52/67)
Genotyp 3	56% (102/183)	63% (110/176)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	<1% (1/256)	7% (18/243)
Nawrótb	30% (76/252)	21% (46/217)
Innyc	3% (8/256)	7% (17/243)

	SOF+RBV	Placebo
12 tygodni	12 tygodni
(n = 207)	(n = 71)
Ogólne SVR12	78% (161/207)	0/71
Genotyp 2	93% (101/109)	0/34
Genotyp 3	61% (60/98)	0/37
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/207	97% (69/71)
Nawróta	20% (42/205)	0/0
Innyb	2% (4/207)	3% (2/71)

	Tydzień 12po przeszczepieniu (pTVR)b
Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów podlegających oceniea	23/37 (62%)

	Genotyp 2	Genotyp 3
SOF+RBV 12 tygodni	SOF+RBV 24 tygodnie
(n = 73)	(n = 250)
Uprzednio nieleczeni	97% (31/32)	93% (98/105)
Bez marskości wątroby	97% (29/30)	93% (86/92)
Z marskością wątroby	100% (2/2)	92% (12/13)
Uprzednio leczeni	90% (37/41)	77% (112/145)
Bez marskości wątroby	91% (30/33)	85% (85/100)
Z marskością wątroby	88% (7/8)	60% (27/45)

	Genotyp 2/3	Genotyp 2/3	Genotyp 1
uprzednio nieleczeni	uprzednio leczeni	uprzednio nieleczeni
SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV
12 tygodni	24 tygodnie	24 tygodnie
(n = 68)	(n = 28)	(n = 114)
Ogólne SVR12	75% (51/68)	93% (26/28)	76% (87/114)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzeniewirusologiczne podczas leczenia	1% (1/68)	0/28	1% (1/114)
Nawróta	18% (12/67)	7% (2/28)	22% (25/113)
Innyb	6% (4/68)	0/28	1% (1/114)

	HCV genotypu 2	HCV genotypu 3
SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV
12 tygodni	24 tygodnie	12 tygodni	24 tygodnie
TN (n = 26)	TE (n = 15)	TN (n = 42)	TE (n = 13)
Łącznie	88% (23/26)	93% (14/15)	67% (28/42)	92% (12/13)
Bez marskości wątroby	88% (22/25)	92% (12/13)	67% (24/36)	100% (8/8)
Marskość wątroby	100% (1/1)	100% (2/2)	67% (4/6)	80% (4/5)

Populacja pacjentów(Numer badania/nazwa)	Schemat/Czas trwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczenia (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV 12 tygodni	Łącznie	90% (262/292)
Genotyp 1a	92% (206/225)
Genotyp 1b	83% (55/66)
Bez marskości wątroby	93% (253/273)
Marskość wątroby	80% (43/54)

Uprzednio nieleczenii równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 tygodnie	Łącznie	76% (87/114)
Genotyp 1a	82% (74/90)
Genotyp 1b	54% (13/24)
Bez marskości wątroby	77% (84/109)
Marskość wątroby	60% (3/5)
Uprzednio nieleczeni (QUANTUMb i11-1-0258b)	SOF+RBV 24 tygodnie	Łączniec	65% (104/159)
Genotyp 1ac	69% (84/121)
Genotyp 1bc	53% (20/38)
Bez marskości wątrobyc	68% (100/148)
Marskość wątrobyc	36% (4/11)

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa)	Schemat/Czastrwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	95% (69/73)
Bez marskości wątroby	97% (59/61)
Marskość wątroby	83% (10/12)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniu interferonem(POSITRON)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	93% (101/109)
Bez marskości wątroby	92% (85/92)
Marskość wątroby	94% (16/17)
Uprzednio leczeni (FUSION)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	82% (32/39)
Bez marskości wątroby	90% (26/29)
Marskość wątroby	60% (6/10)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	97% (31/32)
Bez marskości wątroby	97% (29/30)
Marskość wątroby	100% (2/2)
Uprzednio leczeni (VALENCE)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	90% (37/41)
Bez marskości wątroby	91% (30/33)
Marskość wątroby	88% (7/8)
Uprzednio leczeni (FUSION)	SOF+RBV 16 tygodni	Łącznie	89% (31/35)
Bez marskości wątroby	92% (24/26)
Marskość wątroby	78% (7/9)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	88% (23/26)
Bez marskości wątroby	88% (22/25)
Marskość wątroby	100% (1/1)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV24 tygodnie	Łączniea	93% (14/15)
Bez marskości wątrobya	92% (12/13)
Marskość wątrobya	100% (2/2)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb)	SOF+PEG+RBV12 tygodni	Łączniec	96% (25/26)

	Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV	Uczestnicy zakażeni HCV
Łagodne RI (eGFR≥50 oraz<80 ml/min/1,73 m2)	Umiarkowan e RI(eGFR≥30 oraz<50 ml/min/1,73 m2)	Ciężkie RI (eGFR<30 ml/min/1,73 m2)	ESRD wymagający dializy	Ciężkie RI (eGFR<30 ml/min/1,73 m2)	ESRDwymagający dializy
Dawka podana 1 godz. przeddializą	Dawka podana1 godz. podializie
Sofosbuwir	1,6-krotnie↑	2,1-krotnie↑	2,7-krotnie↑	1,3-krotnie↑	1,6-krotnie↑	~2-krotnie↑	1,9-krotnie↑
GS-331007	1,6-krotnie↑	1,9-krotnie↑	5,5-krotnie↑	≥10-krotnie↑	≥20-krotnie↑	~7-krotnie↑	21-krotnie↑

Populacja pacjentów dorosłycha	Leczenie i czas trwania
Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodniDodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby	Epclusa + rybawiryna przez 12 tygodni

Pacjent dorosły	Dawka rybawiryny
Marskość wątroby stopnia B wgklasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem	1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg CPTprzed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wgCPT po przeszczepieniu	Dawka początkowa 600 mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrzetolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

Masa ciała (kg)	Dawkowanie produktuEpclusa tabletki	Dawka dobowasofosbuwiru/welpataswiru	Zalecany schematleczenia
≥ 30	jedna tabletka400 mg/100 mg raz na dobęlubdwie tabletki200 mg/50 mg raz na dobę	400 mg/100 mg na dobę	Epclusa przez 12 tygodni
Od 17 do < 30	jedna tabletka200 mg/50 mg raz na dobę	200 mg/50 mg na dobę

Sofosbuwir – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Czy sofosbuwir jest bezpieczny dla każdego?

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie sofosbuwiru u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Podsumowanie: Sofosbuwir – bezpieczeństwo stosowania w różnych grupach pacjentów

Pytania i odpowiedzi

Czy sofosbuwir można stosować w ciąży?

Czy sofosbuwir można stosować u osób z niewydolnością nerek?

Czy podczas leczenia sofosbuwirem można prowadzić samochód?

Jakie leki są przeciwwskazane podczas terapii sofosbuwirem?

Sofosbuwir – najważniejsze przeciwwskazania

Interakcje sofosbuwiru z innymi lekami

Wskazówki dotyczące przyjmowania sofosbuwiru

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgInterakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego.Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU SOLNEGO W ŻOŁĄDKU
		Rozpuszczalnośćwelpataswiru zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty lecznicze zwiększające pH w żołądku będą zmniejszać stężenie welpataswiru.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
np. wodorotlenek glinu lubmagnezu; węglan wapnia (Zwiększenie pH w żołądku)	Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane.↔ Sofosbuwir↓ Welpataswir	Zaleca się, aby międzypodaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Epclusa upłynęły4 godziny.

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
Substancjaczynna	Cmax	AUC	Cmin
Antagoniści receptora H2
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana równocześnie z produktem EpclusadCymetydynae Nizatydynae Ranitydynae(Zwiększenie pH w żołądku)	Sofosbuwir	↔	↔	Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemienniez produktem Epclusaw dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnychz famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Welpataswir	↓ 0,80(0,70;0,91)	↓ 0,81(0,71;0,91)
Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana12 godzin przed produktemEpclusad(Zwiększenie pH w żołądku)	Sofosbuwir	↓0,77(0,68;0,87)	↓0,80(0,73;0,88)
Welpataswir	↔	↔
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza, na czczo)cOmeprazol podawany równocześnie z produktem EpclusadLanzoprazole Rabeprazole Pantoprazole Ezomeprazole(Zwiększenie pH w żołądku)	Sofosbuwir	↓0,66(0,55;0,78)	↓0,71(0,60;0,83)	Równoczesne stosowaniez inhibitorami pompy protonowej nie jest zalecane. Jednak jeżeli jest to konieczne, produkt leczniczy Epclusa należy przyjmowaćz pożywieniem 4 godziny przed przyjęciem inhibitora pompy protonowejw maksymalnej dawce porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
Welpataswir	↓ 0,63(0,50;0,78)	↓ 0,64(0,52;0,79)
Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza, po posiłku)cOmeprazol podawany 4 godziny po produkcie Epclusad(Zwiększenie pH w żołądku)	Sofosbuwir	↓ 0,79(0,68;0,92)	↔
Welpataswir	↓ 0,67(0,58;0,78)	↓ 0,74(0,63;0,86)

Częstość występowania	Działanie niepożądane leku
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	wymiotya
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często	wysypkab
Niezbyt często	obrzęk naczynioruchowyb

Genotyp replikonu	Sofosbuwir EC50, nMa	Welpataswir EC50, nMa
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005–0,016c
2b	15b	0,002–0,006c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	Nd.	0,004
5a	15b	0,021–0,054d
6a	14b	0,006–0,009
6e	Nd.	0,130d

Genotyp replikonu	Replikony zawierające NS5B z izolatówklinicznych	Replikony zawierające NS5A z izolatówklinicznych
Liczba izolatówklinicznych	Mediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres)	Liczba izolatówklinicznych	Mediana EC50 welpataswiru, nM (zakres)
1a	67	62 (29–128)	23	0,019 (0,011–0,078)
1b	29	102 (45–170)	34	0,012 (0,005–0,500)
2a	15	29 (14–81)	8	0,011 (0,006–0,364)
2b	Nd.	Nd.	16	0,002 (0,0003–0,007)
3a	106	81 (24–181)	38	0,005 (0,002–1,871)
4a	Nd.	Nd.	5	0,002 (0,001–0,004)
4d	Nd.	Nd.	10	0,007 (0,004–0,011)
4r	Nd.	Nd.	7	0,003 (0,002–0,006)
5a	Nd.	Nd.	42	0,005 (0,001–0,019)
6a	Nd.	Nd.	26	0,007 (0,0005–0,113)
6e	Nd.	Nd.	15	0,024 (0,005–0,433)

	Produkt Epclusa przez 12 tygodni
Genotyp 1	Genotyp 3	Genotypy 2, 4, 5 lub 6	Łącznie
Z dowolnymiRAV NS5A nawizycie początkowej	97% (73/75)	88% (38/43)	100% (262/262)	98% (373/380)
Bez RAVNS5A na wizycie początkowej	100% (251/251)	97% (225/231)	100% (161/161)	99% (637/643)

	Produkt Epclusa przez 12 tygodni
Wszyscy uczestnicy (n = 274)	Z marskością wątroby (n = 80)	Bez marskości wątroby (n = 197)
Łącznie	95,3% (263/274)	91,3% (73/80)	97,9% (190/194)
95% CI	92,9% do 98,0%	82,8% do 96,4%	92,8% do 98,6%
SVR z wariantem Y93H	84,0% (21/25)	50,0% (2/4)	90,5% (19/21)
95% CI	63,9% do 95,5%	6,8% do 93,2%	69,6% do 98,8%
SVR bez wariantu Y93H	96,4% (242/249)	93,4% (71/76)	98,8% (171/173)
95% CI	94,3% do 98,9%	85,3% do 97,8%	95,9% do 99,9%

	Produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni
Genotyp 1	Genotyp 3	Genotypy 2 lub 4	Łącznie
Z dowolnymiRAV NS5A nawizycie początkowej	100% (19/19)	50% (1/2)	100% (4/4)	96% (24/25)
Bez RAVNS5A na wizycie początkowej	98% (46/47)	91% (10/11)	100% (2/2)	98% (58/60)

Badanie	Populacja	Grupy terapeutyczne (Liczba leczonych pacjentów)
ASTRAL-1	Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodni (624)Placebo przez 12 tygodni (116)
ASTRAL-2	Genotyp 2TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodni (134) SOF + RBV przez 12 tygodni (132)
ASTRAL-3	Genotyp 3TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodni (277)SOF + RBV przez 24 tygodnie (275)
ASTRAL-4	Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 i 6TN i TE, ze zdekompensowaną marskością wątroby klasy B według klasyfikacji CPT	Epclusa przez 12 tygodni (90)Epclusa + RBV przez 12 tygodni (87) Epclusa przez 24 tygodnie (90)
ASTRAL-5	Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 i 6TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby,z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1	Epclusa przez 12 tygodni (106)
GS-US-342-4062	TN i TE z lub bez marskości wątroby, z ESRDwymagającą dializy	Epclusa przez 12 tygodni (59)

	Epclusa przez 12 tygodni (n = 624)
Łącznie (wszystkie GT)(n = 624)	GT-1	GT-2(n = 104)	GT-4(n = 116)	GT-5(n = 35)	GT-6(n = 41)
GT-1a(n = 210)	GT-1b(n = 118)	Łącznie (n = 328)
SVR12	99%(618/624)	98%(206/210)	99%(117/118)	98%(323/328)	100%(104/104)	100%(116/116)	97%(34/35)	100%(41/41)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowo- dzenie wirusolo- gicznepodczas leczenia	0/624	0/210	0/118	0/328	0/104	0/116	0/35	0/41
Nawróta	< 1%(2/623)	< 1%(1/209)	1%(1/118)	1%(2/327)	0/104	0/116	0/35	0/41
Inneb	1%(4/624)	1%(3/210)	0/118	1%(3/328)	0/104	0/116	3%(1/35)	0/41