Sacytuzumab gowitekan -przedawkowanie substancji

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trodelvy 200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 200 mg sacytuzumabu gowitekanu. Po rekonstytucji jeden ml roztworu zawiera 10 mg sacytuzumabu gowitekanu. Sacytuzumab gowitekan jest koniugatem przeciwciało-lek (ang. antibody-drug conjugate , ADC) skierowanym przeciwko Trop-2. Sacytuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (hRS7 IgG1κ), które rozpoznaje Trop-2. Mała cząsteczka, SN-38, jest inhibitorem topoizomerazy I, który kowalencyjnie łączy się z przeciwciałem za pomocą łącznika hydrolizowalnego. Około 7-8 cząsteczek SN-38 łączy się z każdą cząsteczką przeciwciała. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Proszek o barwie białawej do żółtawej.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Trodelvy stosowany w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (ang. metastatic triple-negative breast cancer , mTNBC), którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego, w tym co najmniej jedną w zaawansowanej chorobie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Trodelvy stosowany w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatni), niewykazującym ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemny), którzy wcześniej otrzymali terapię hormonalną i co najmniej dwie dodatkowe linie leczenia systemowego w zaawansowanej chorobie (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Trodelvy może być przepisywany oraz podawany pacjentom wyłącznie przez fachowy personel medyczny mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych i podawany w warunkach pełnej dostępności sprzętu do resuscytacji. Dawkowanie Zalecana dawka sacytuzumabu gowitekanu to 10 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej w 21-dniowych cyklach leczenia raz w tygodniu w dniu 1. oraz dniu 8. Leczenie powinno być prowadzone do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie zapobiegawcze Przed podaniem każdej dawki sacytuzumabu gowitekanu zaleca się leczenie mające na celu zapobieganie wystąpieniu reakcji związanych z infuzją oraz nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting , CINV) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki w razie wystąpienia reakcji związanych z infuzją Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją, szybkość infuzji sacytuzumabu gowitekanu należy zmniejszyć lub przerwać infuzję. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją, które zagrażają życiu, należy całkowicie zaprzestać podawania sacytuzumabu gowitekanu (patrz punkt 4.4). Modyfikacje dawki w razie wystąpienia działań niepożądanych Modyfikacje dawki w ramach leczenia działań niepożądanych sacytuzumabu gowitekanu podano w tabeli 1. Dawki sacytuzumabu gowitekanu nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu w związku z wystąpieniem działań niepożądanych. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Wystąpienie	Modyfikacja dawki
Ciężka neutropenia
Neutropenia stopnia 4. ≥ 7 dni lub krócej, jeśli to klinicznie	Pierwsze	Podanie czynnika
wskazane		stymulującego tworzenie
LUB		kolonii granulocytów
Gorączka neutropeniczna stopnia 3.-4.		(ang. granulocyte-colony
LUB		stimulating factor,
W momencie zaplanowanego leczenia neutropenia stopnia 3.-4.,		G-CSF) tak szybko, jak to
która opóźnia podanie dawki od 2 do 3 tygodni w celu uzyskaniastopnia ≤ 1.		klinicznie wskazane
Drugie	Zmniejszenie dawki
		o 25%; podanie G-CSF
		tak szybko, jak to
		klinicznie wskazane
	Trzecie	Zmniejszenie dawki
		o 50%; podanie G-CSF
		tak szybko, jak to
		klinicznie wskazane
	Czwarte	Przerwanie leczenia;
		podanie G-CSF tak
		szybko, jak to klinicznie
		wskazane
W momencie zaplanowanego leczenia neutropenia stopnia 3.-4.,	Pierwsze	Przerwanie leczenia;
która opóźnia podanie dawki o więcej niż 3 tygodnie w celu		podanie G-CSF tak
uzyskania stopnia ≤ 1.		szybko, jak to klinicznie
		wskazane

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Wystąpienie	Modyfikacja dawki
Ciężka toksyczność nieneutropeniczna
Niehematologiczna toksyczność stopnia 4.o dowolnym czasie trwaniaLUBJakiekolwiek nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3.-4. w związku z terapią, które nie są leczone lekami przeciwwymiotnymi ani przeciwbiegunkowymiLUBInna niehematologiczna toksyczność stopnia 3.-4. utrzymująca się > 48 godzin pomimo optymalnego leczenia medycznego, LUBW momencie zaplanowanego leczenia nieneutropeniczna hematologiczna lub niehematologiczna toksyczność stopnia 3.-4., która opóźnia podanie dawki od 2 do 3 tygodni w celu uzyskania≤1. stopnia.	Pierwsze	Zmniejszenie dawkio 25%
Drugie	Zmniejszenie dawkio 50%
Trzecie	Przerwanie leczenia
W przypadku wystąpienia nieneutropenicznej hematologicznej lub niehematologicznej toksyczności stopnia 3.-4., nudności stopnia 3. lub wymiotów stopnia 3.-4., które nie ustępują dostopnia ≤ 1. w ciągu 3 tygodni	Pierwsze	Przerwanie leczenia

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Dane dotyczące sacytuzumabu gowitekanu pochodzące od pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w przypadku podawania sacytuzumabu gowitekanu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN) oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/aminotransferazy alaninowej (AlAT) < 3 GGN]. Nie określono bezpieczeństwa stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów w przypadku wystąpienia któregokolwiek: stężenie bilirubiny w surowicy wynosi > 1,5 GGN lub w przypadku aktywności AspAT lub AlAT > 3 GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby, lub aktywności AspAT lub AlAT > 5 GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Należy unikać stosowania sacytuzumabu gowitekanu u tych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w przypadku podawania sacytuzumabu gowitekanu pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek [klirens kreatyniny (CrCl) < 15 ml/min]. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sacytuzumabu gowitekanu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Sacytuzumab gowitekan jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Produkt leczniczy musi być zrekonstytuowany i rozcieńczony przez fachowy personel medyczny mający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowych. Produkt ten należy podawać w infuzji dożylnej, nie wolno go podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Pierwsza infuzja: infuzję należy podawać przez 3 godziny. Kolejne infuzje: infuzję należy podawać w czasie od 1 do 2 godzin, jeśli wcześniejsze infuzje były tolerowane. Pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji związanych z infuzją podczas każdej infuzji oraz przez co najmniej 30 minut po zakończeniu każdej infuzji (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rekonstytucji oraz rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Neutropenia Sacytuzumab gowitekan może powodować ciężką lub zagrażającą życiu neutropenię (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych sacytuzumabu gowitekanu zgłaszano przypadki zakażeń zakończonych zgonem w przebiegu neutropenii. Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać, jeśli bezwzględna liczba neutrofili wynosi poniżej 1500/mm 3 w dniu 1. któregokolwiek cyklu lub jeśli liczba neutrofilii wynosi poniżej 1000/mm 3 w dniu 8. któregokolwiek cyklu. W związku z tym w trakcie leczenia zaleca się monitorowanie morfologii krwi pacjenta zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać w przypadku gorączki neutropenicznej.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii może być konieczne leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów oraz zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 oraz 4.8). Biegunka Sacytuzumab gowitekan może powodować ciężką biegunkę (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zaobserwowano biegunkę prowadzącą do odwodnienia, a w konsekwencji do ostrego uszkodzenia nerek. Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać w przypadku biegunki stopnia 3.-4. w czasie zaplanowanego leczenia, a leczenie należy kontynuować wyłącznie wówczas, gdy biegunka ustąpi do stopnia ≤ 1. (patrz punkt 4.2 oraz 4.8) . W momencie wystąpienia biegunki i jeśli nie można wskazać przyczyny zakaźnej, należy rozpocząć leczenie loperamidem. Można również dodatkowo zastosować środki wspomagające (np. terapię zastępczą płynami i elektrolitami) według wskazań klinicznych. Pacjenci, u których występuje nadmierna cholinergiczna odpowiedź na leczenie sacytuzumabem gowitekanem (np.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

skurcze żołądka, biegunka, ślinotok, itp.) mogą otrzymać odpowiednie leczenie (np. atropinę) w kolejnych cyklach leczenia sacytuzumabem gowitekanem. Nadwrażliwość Sacytuzumab gowitekan może powodować ciężką oraz zagrażającą życiu nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych sacytuzumabu gowitekanu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych i w związku z tym stosowanie sacytuzumabu gowitekanu jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na sacytuzumab gowitekan (patrz punkt 4.3). U pacjentów otrzymujących sacytuzumab gowitekan przed podaniem infuzji zaleca się zastosowanie premedykacji, w tym podanie leków przeciwgorączkowych, leków blokujących receptory H 1 oraz H 2 lub kortykosteroidów (np. 50 mg hydrokortyzonu lub odpowiednika podanego doustnie lub dożylnie). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem reakcji związanych z infuzją podczas każdej infuzji sacytuzumabu gowitekanu oraz przez co najmniej 30 minut po zakończeniu każdej infuzji.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją, szybkość infuzji sacytuzumabu gowitekanu należy zmniejszyć lub należy przerwać infuzję. W przypadku wystąpienia zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją, należy trwale zaprzestać podawania sacytuzumabu gowitekanu (patrz punkt 4.2). Nudności i wymioty Sacytuzumab gowitekan działa wymiotnie (patrz punkt 4.8). W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (ang. chemotherapy - induced nausea and vomiting, CINV) zaleca się zastosowanie zapobiegawczego leczenia przeciwwymiotnego w postaci dwóch lub trzech produktów leczniczych [np. deksametazonu z antagonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 3 (5-HT3) lub antagonisty receptora neurokininy 1 (NK-1) oraz innych produktów leczniczych, jak wskazano]. Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać w przypadku wystąpienia nudności stopnia 3. lub wymiotów stopnia 3.-4.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

w momencie zaplanowanego podania leczenia, a leczenie należy kontynuować wyłącznie wraz z podawaniem środków wspomagających, gdy nudności lub wymioty ustąpią do stopnia ≤ 1. (patrz punkt 4.2) . Można również dodatkowo zastosować leki przeciwwymiotne oraz inne środki wspomagające według wskazań klinicznych. Wszyscy pacjenci powinni otrzymać produkty lecznicze, które mogą stosować w domu, z dokładnymi instrukcjami dotyczącymi zapobiegania oraz leczenia nudności i wymiotów. Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowej (ang. uridine diphosphate-glucuronosyl transferase , UGT1A1) SN-38 (mała część cząsteczki sacytuzumabu gowitekanu) jest metabolizowana za pośrednictwem transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowej (UGT1A1). Genetyczne odmiany genu UGT1A1, takie jak allel UGT1A1*28, prowadzą do zmniejszonej aktywności enzymatycznej UGT1A1.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, którzy są homozygotami pod względem allelu UGT1A1*28, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii, gorączki neutropenicznej i niedokrwistości oraz są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia innych działań niepożądanych po rozpoczęciu leczenia sacytuzumabem gowitekanem (patrz punkt 4.8). Około 20% populacji rasy czarnej, 10% populacji rasy białej oraz 2% populacji wschodnio-azjatyckiej jest homozygotami pod względem allelu UGT1A1*28. W niektórych populacjach mogą być obecne allele o zmniejszonej aktywności, inne niż UGT1A1*28. Pacjentów ze znaną zmniejszoną aktywnością UGT1A1 należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych. Jeśli brak danych, określenie aktywności UGT1A1 nie jest konieczne, ponieważ postępowanie w przypadku działań niepożądanych, w tym modyfikacja zalecanej dawki, będzie takie samo dla wszystkich pacjentów.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność dla zarodka i płodu Ze względu na mechanizm działania sacytuzumab gowitekan może powodować teratogenność i (lub) śmiertelność zarodka i płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Sacytuzumab gowitekan zawiera genotoksyczny składnik SN-38 i działa na szybko dzielące się komórki. Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia sacytuzumabem gowitekanem należy zweryfikować czy kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Sód Ten produkt leczniczy będzie następnie przygotowywany do podania z roztworem zawierającym sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozważyć w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi w ciągu doby.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Inhibitory UGT1A1 Jednoczesne podawanie sacytuzumabu gowitekanu z inhibitorami UGT1A1 może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych wskutek potencjalnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów otrzymujących inhibitory UGT1A1 [np. propofol, ketokonazol, inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor , EGFR)]. Induktory UGT1A1 Ekspozycja na SN-38 może ulec zmniejszeniu u pacjentów przyjmujących jednocześnie induktory enzymu UGT1A1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów otrzymujących induktory UGT1A1 (np. karbamazepinę, fenytoinę, ryfampicynę, rytonawir, typranawir).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Analiza ograniczonych danych pochodzących od pacjentów otrzymujących inhibitory (n=16) lub induktory (n=5) UGT1A1 podczas leczenia sacytuzumabem gowitekanem wskazuje, że ekspozycja na wolny SN-38 u tych pacjentów była porównywalna do ekspozycji u pacjentów, którzy nie otrzymywali inhibitora ani induktora UGT1A1.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn oraz kobiet W trakcie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. W trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki sacytuzumabu gowitekanu pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania sacytuzumabu gowitekanu u kobiet w ciąży. Jednakże, ze względu na mechanizm działania sacytuzumab gowitekan może powodować teratogenność i (lub) śmiertelność zarodka i płodu, jeśli zostanie podany w okresie ciąży. Sacytuzumab gowitekan zawiera genotoksyczny składnik SN-38 i działa na szybko dzielące się komórki. Sacytuzumabu gowitekanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia sacytuzumabem gowitekanem.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia sacytuzumabem gowitekanem należy zweryfikować czy kobieta nie jest w ciąży. Kobiety, które zajdą w ciążę, muszą niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sacytuzumab gowitekan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków/niemowląt. W trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki sacytuzumabu gowitekanu należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach sacytuzumab gowitekan może wpływać negatywnie na płodność u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych pochodzących od ludzi dotyczących wpływu sacytuzumabu gowitekanu na płodność.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sacytuzumab gowitekan wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, np. zawroty głowy, zmęczenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem to: neutropenia (67,6%), nudności (62,6%), biegunka (62,5%), zmęczenie (61,5%), łysienie (45,6%), niedokrwistość (40,7%), zaparcia (36,2%), wymioty (33,6%), zmniejszony apetyt (25,7%), duszność (22,1%) oraz ból brzucha (20,2%). Najczęściej występujące działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego to: neutropenia (50,7%), leukopenia (10,5%), biegunka (10,3%), niedokrwistość (9,3%), zmęczenie (6,8%), gorączka neutropeniczna (6,1%), hipofosfatemia (4,2%), duszność (3,1%), limfopenia (2,9%), ból brzucha (2,8%), nudności (2,8%), wymioty (2,5%), hipokaliemia (2,5%), zapalenie płuc (2,3%) oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,2%).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem to: gorączka neutropeniczna (4,8%), biegunka (3,9%), neutropenia (2,6%) oraz zapalenie płuc (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych opracowano na podstawie zbiorczych danych z trzech badań klinicznych z udziałem 688 pacjentów, którzy otrzymywali sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w leczeniu przerzutowego TNBC oraz HR+/HER2- raka piersi. Mediana czasu ekspozycji na sacytuzumab gowitekan w tym zbiorze danych wyniosła 4,63 miesiąca. Częstość występowania działań niepożądanych jest oparta na częstości występowania zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny, przy czym pewien odsetek działań niepożądanych mógł wystąpić z innej przyczyny niż stosowanie sacytuzumabu gowitekanu, na przykład z powodu choroby, stosowania innych produktów leczniczych lub przyczyny niepowiązanej.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Nasilenie działań niepożądanych leku oceniano na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE), definiowanych jako: stopień 1. = łagodne, stopień 2. = umiarkowane, stopień 3. = ciężkie, stopień 4. = zagrażające życiu oraz 5. = zgon. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania. Kategorie częstości występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2: Zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (ang. System organ class, SOC)	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
	Bardzo często	Zakażenie dróg moczowychZakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Sepsa Zapalenie płuc GrypaZapalenie oskrzeli Zapalenie nosogardła Zapalenie zatokOpryszczka jamy ustnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Bardzo często	Neutropenia1 Niedokrwistość2 Leukopenia3Limfopenia4
Często	Gorączka neutropeniczna Małopłytkowość5
Zaburzenia układu immunologicznego
	Bardzo często	Nadwrażliwość6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często	Zmniejszone łaknienieHipokaliemia Hipomagnezemia
Często	Odwodnienie Hiperglikemia HipofosfatemiaHipokalcemia Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne
	Bardzo często	Bezsenność
Często	Lęk
Zaburzenia układu nerwowego
	Bardzo często	Ból głowyZawroty głowy
Często	Zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe
	Często	Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Bardzo często	Duszność7 Kaszel
Często	Krwawienie z nosa Kaszel produktywny Wyciek z nosa Przekrwienie nosaZespół kaszlu z górnych dróg oddechowych

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
	Bardzo często	Biegunka Wymioty NudnościZaparcia Ból brzucha
Często	Neutropeniczne zapalenie okrężnicy8 Zapalenie okrężnicyZapalenie jamy ustnej Ból w nadbrzuszu DyspepsjaChoroba refluksowa przełyku Wzdęcie
Niezbyt często	Zapalenie jelit
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Bardzo często	Łysienie WysypkaŚwiąd
Często	Wysypka plamisto-grudkowa Hiperpigmentacja skóryTrądzikopodobne zapalenie skóry Suchość skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Bardzo często	Ból plecówBól stawów
Często	Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowejSkurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Często	Krwiomocz BiałkomoczDyzuria
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Bardzo często	Zmęczenie9
Często	BólDreszcze
Badania diagnostyczne
	Często	Zmniejszenie masy ciałaZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiWydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacjiZwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
	Niezbyt często	Reakcja związana z infuzją

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

1: Obejmuje następujące preferowane terminy: neutropenia, zmniejszona liczba neutrofili 2: Obejmuje następujące preferowane terminy: niedokrwistość; zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba czerwonych krwinek. 3: Obejmuje następujące preferowane terminy: leukopenia, zmniejszona liczba białych krwinek. 4: Obejmuje następujące preferowane terminy: limfopenia, zmniejszona liczba limfocytów. 5: Obejmuje następujące preferowane terminy: trombocytopenia, zmniejszona liczba płytek krwi. 6: Przypadki nadwrażliwości zgłaszano do zakończenia dnia po podaniu leku. Należą do nich zdarzenia zakodowane w ramach następujących preferowanych terminów: duszność, niedociśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry, rumień, dyskomfort w klatce piersiowej, alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa, świszczący oddech, obrzęk, pokrzywka, reakcja anafilaktyczna, owrzodzenie jamy ustnej, złuszczanie skóry, obrzęk języka, ucisk w gardle.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

7: Obejmuje następujące preferowane terminy: duszność, duszność wysiłkowa. 8: Obejmuje następujące preferowane terminy: neutropeniczne zapalenie okrężnicy oraz zdarzenia zgłaszane jako zapalenie jelita grubego. 9: Obejmuje następujące preferowane terminy: zmęczenie, astenia. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Mediana czasu do wystąpienia neutropenii (w tym gorączki neutropenicznej) po rozpoczęciu pierwszego cyklu leczenia wynosiła 16 dni. Mediana czasu trwania neutropenii wynosiła 8 dni. Neutropenia wystąpiła u 67,6% (465/688) pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem, przy czym neutropenia stopnia 3.–4. wystąpiła u 50,7% pacjentów. Neutropenia była przyczyną zmniejszenia dawki u 12,4% pacjentów. Neutropeniczne zapalenie okrężnicy obserwowano u 1% (7/688) pacjentów. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 6,1% (42/688) pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem. Gorączka neutropeniczna była przyczyną zmniejszenia dawki u 2,9% pacjentów.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Częstość występowania neutropenii stopnia 3.–4. wyniosła 60,6% (43/71) u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28, 52,9% (144/272) u pacjentów heterozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28 oraz 49,1% (140/285) u pacjentów homozygotycznych pod względem dzikiego typu allelu. Częstość występowania gorączki neutropenicznej stopnia 3.–4. wynosiła 14,1% (10/71) u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28, 5,9% (16/272) u pacjentów heterozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28 oraz 4,6% (13/285) u pacjentów homozygotycznych pod względem dzikiego typu allelu. Częstość występowania niedokrwistości stopnia 3.–4. wyniosła 15,5% (11/71) u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28, 7,4% (20/272) u pacjentów heterozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28 oraz 8,1% (23/285) u pacjentów homozygotycznych pod względem dzikiego typu allelu.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

W porównaniu z pacjentami homozygotycznymi pod względem dzikiego typu allelu, medianę wystąpienia wcześniejszej neutropenii oraz niedokrwistości obserwowano u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28 oraz u pacjentów heterozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28. Biegunka Mediana czasu do wystąpienia biegunki po rozpoczęciu pierwszego cyklu leczenia wyniosła 13 dni. Mediana czasu trwania biegunki wynosiła 8 dni. Biegunka wystąpiła u 62,5% (430/688) pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 10,3% (71/688) pacjentów. U trzech z 688 pacjentów (< 1%) przerwano leczenie z powodu biegunki. Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości zgłaszane do zakończenia dnia po podaniu dawki wystąpiły u 33,0% (227/688) pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem. Nadwrażliwość stopnia 3. i wyższego wystąpiła u 1,7% (12/688) pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania reakcji nadwrażliwości prowadzących do całkowitego zaprzestania stosowania sacytuzumabu gowitekanu wynosiła 0,1% (1/688). Immunogenność W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem, u 9 (1,1%) z 785 pacjentów wytworzyły się przeciwciała przeciwko sacytuzumabowi gowitekanowi; u 6 z tych pacjentów (0,8% spośród wszystkich pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem) wytworzyły się przeciwciała neutralizujące przeciwko sacytuzumabowi gowitekanowi. Szczególne grupy pacjentów Nie stwierdzono różnicy w częstości przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami z mTNBC. Stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (14%) w porównaniu z młodszymi pacjentami (3%) z przerzutowym HR+/HER2- rakiem piersi.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano większą częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (67%) w porównaniu z pacjentami w wieku 65 lat lub starszymi (43%) oraz pacjentami w wieku poniżej 65 lat (24%) z przerzutowym HR+/HER2- rakiem piersi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowanie dawek wynoszących maksymalnie 18 mg/kg mc. (około 1,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg/kg mc.) prowadziło do większej częstości występowania ciężkiej neutropenii. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych, w szczególności ciężkiej neutropenii, oraz rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne oraz koniugaty przeciwciało-lek, inne przeciwciała monoklonalne; kod ATC: L01FX17. Mechanizm działania Sacytuzumab gowitekan wiąże się z komórkami nowotworowymi z ekspresją Trop-2 i jest internalizowany z późniejszym uwolnieniem SN-38 z łącznika hydrolizowanego. SN-38 wchodzi w reakcję z topoizomerazą I i zapobiega ponownemu wiązaniu się pęknięć pojedynczych nici wywołanych topoizomerazą I. Wynikające z tego uszkodzenie DNA prowadzi do apoptozy i śmierci komórki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nieresekcyjny lub przerzutowy potrójnie ujemny rak piersi (badanie ASCENT) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania sacytuzumabu gowitekanu oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3 ASCENT (IMMU-132-05) z udziałem 529 pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (mTNBC), u których nastąpił nawrót choroby po co najmniej dwóch wcześniejszych chemioterapiach (brak górnej granicy) w związku z rakiem piersi.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsza terapia adjuwantowa lub neoadjuwantowa w przypadku bardziej ograniczonej choroby kwalifikowała się jako jeden z wymaganych uprzednich schematów, jeśli nastąpił rozwój nieoperacyjnej, miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby w okresie 12 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni taksanem na adjuwantowym, neoadjuwantowym lub zaawansowanym stadium choroby, chyba że mieli przeciwwskazania lub nie tolerowali taksanów. Inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (ang. poly-ADP ribose polymerase , PARP) były dopuszczone jako jedna z dwóch wcześniejszych chemioterapii w przypadku pacjentów z udokumentowaną mutacją BRCA1/BRCA2 linii zarodkowej. Pacjentów zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej w dniu 1.oraz dniu 8. 21-dniowego cyklu leczenia lub do grupy otrzymującej schemat leczenia wybrany przez lekarza (ang.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Treatment of Physician’s Choice , TPC), którego dawkowanie ustalano na podstawie powierzchni ciała oraz zgodnie z zatwierdzoną informacją o produkcie. TPC określał badacz przed randomizacją, wybierając jeden z poniższych jednoskładnikowych schematów leczenia: erybulina (n=139), kapecytabina (n=33), gemcytabina (n=38) lub winorelbina (chyba, że u pacjenta występowała neuropatia stopnia≥ 2., n=52). Do badania kwalifikowali się pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu (wcześniej leczeni, bez progresji choroby, nieprzyjmujący przeciwdrgawkowych produktów leczniczych oraz przyjmujący stałą dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie). Przeprowadzenie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego w celu określenia obecności przerzutów do mózgu było wymagane wyłącznie u pacjentów z rozpoznanymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączeni byli pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta, chorobą wyłącznie kości, potwierdzoną niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego lub zastoinową niewydolnością serca, aktywną przewlekłą zapalną chorobą jelit lub perforacją przewodu pokarmowego, zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, pacjenci, którzy w okresie 30 dni otrzymali żywą szczepionkę lub którzy wcześniej przyjmowali irynotekan. Pacjenci byli leczeni do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS) u pacjentów bez przerzutów do mózgu w punkcie początkowym (tj. ang. brain metastates negative population , BMNeg) mierzony przez zaślepioną, niezależną, komisję oceny danych radiologicznych (ang.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

blinded, independent, centralised review , BICR) dokonującą oceny z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours , RECIST) wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS według BICR dla łącznej populacji, w tym wszystkich pacjentów z przerzutami i bez przerzutów do mózgu, całkowitym czasem przeżycia (ang. overall survival , OS), odsetkiem obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate , ORR) oraz czasem trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DOR). Analiza pierwotna obejmowała 235 pacjentów z BMNeg w grupie przyjmującej sacytuzumab gowitekan oraz 233 pacjentów z BMNeg w grupie otrzymującej TPC. Analiza ogólnej populacji obejmowała 267 pacjentów w grupie przyjmującej sacytuzumab gowitekan oraz 262 pacjentów w grupie otrzymującej TPC.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka demograficzna oraz charakterystyka w punkcie początkowym ogólnej populacji (n=529) była następująca: mediana wieku 54 lata (zakres: od 27 do 82 lat) oraz 81% w wieku < 65 lat; 99,6% stanowiły kobiety; 79% stanowiła rasa biała; 12% stanowiła rasa czarna; mediana liczby wcześniejszych terapii systemowych wynosiła 4; 69% pacjentów otrzymało wcześniej od 2 do 3 schematów chemioterapii; 31% otrzymało wcześniej > 3 chemioterapie; 42% pacjentów miało przerzuty do wątroby; 12% miało przerzuty do mózgu obecnie lub w wywiadzie; u 8% potwierdzono mutację BRCA1/BRCA2, status BRCA był znany dla 339 pacjentów. W momencie włączenia do badania u wszystkich pacjentów stan sprawności w skali ECOG był równy 0 (43%) lub 1 (57%). Mediana czasu od rozpoznania stadium 4. do momentu włączenia do badania wyniosła 16,2 miesiąca (zakres: od -0,4 do 202,9 miesiąca).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej stosowanymi wcześniejszymi schematami chemioterapii były: cyklofosfamid (83%), antracyklina (83%), w tym doksorubicyna (53%), paklitaksel (78%), karboplatyna (65%), kapecytabina (67%), gemcytabina (36%), docetaksel (35%) oraz erybulina (33%). Łącznie 29% pacjentów otrzymywało wcześniej terapię PD-1/PD-L1. 13% pacjentów w grupie otrzymującej sacytuzumab gowitekan w ogólnej populacji otrzymało wcześniej wyłącznie 1 linię terapii systemowej w związku z przerzutami. Wyniki skuteczności w populacji pacjentów z BMNeg wykazały statystycznie istotną poprawę w grupie otrzymującej sacytuzumab gowitekan w stosunku do grupy otrzymującej TPC w zakresie PFS oraz OS przy współczynniku ryzyka (HR, ang. hazard ratio ) wynoszącym odpowiednio 0,41 (n=468; 95% CI: 0,32; 0,52; wartość p: < 0,0001) oraz 0,48 (n=468; 95% CI: 0,38; 0,59; wartość p: < 0,0001).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 5,6 miesiąca w porównaniu z 1,7 miesiąca, natomiast mediana OS wyniosła 12,1 miesiąca w porównaniu z 6,7 miesiąca, odpowiednio u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem i TPC. Wyniki dotyczące skuteczności w populacji ogólnej były zgodne z wynikami w populacji z BMNeg we wcześniej zdefiniowanej analizie końcowej (data odcięcia 11 marca 2020 r.) i zostały podsumowane w tabeli 3. Tabela 3: Punkty końcowe dotyczące skuteczności (populacja ogólna) – wcześniej zdefiniowana analiza końcowa

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wcześniej zdefiniowana analiza końcowa (data odcięcia 11 marca 2020 r.)
	Sacytuzumab gowitekan n=267	Schemat leczenia wybranyprzez lekarza (TPC)n=262
Czas przeżycia bez progresji choroby1
Liczba zdarzeń (%)	190 (71,2)	171 (65,3)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	4,8(4,1; 5,8)	1,7(1,5; 2,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,43 (0,35; 0,54)
wartość p2	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia
Liczba zgonów (%)	179 (67,0)	206 (78,6)
Mediana OS w miesiącach (95% CI)	11,8(10,5; 13,8)	6,9(5,9; 7,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,51 (0,41; 0,62)
wartość p2	< 0,0001
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR)
Liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (%)	83 (31)	11 (4)
Iloraz szans (95% CI)	10,99 (5,66; 21,36)
wartość p3	< 0,0001
Odpowiedź całkowita, n (%)	10 (4)	2 (1)
Odpowiedź częściowa, n (%)	73 (27)	9 (3)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Mediana DOR w miesiącach(95% CI)	6,3(5,5; 9,0)	3,6(2,8; NE)

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 PFS zdefiniowano jako okres od daty randomizacji do daty pierwszej progresji choroby potwierdzonej w badaniu radiologicznym lub do zgonu wskutek dowolnej przyczyny, w zależności od tego, które zdarzenie nastąpi wcześniej. 2. Stratyfikowany test log-rank dostosowany do czynników stratyfikacji: liczby wcześniejszych chemioterapii, obecności rozpoznanych przerzutów do mózgu w momencie włączenia do badania oraz obszaru. 3. Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela. CI = przedział ufności W zaktualizowanej analizie skuteczności (końcowe zamknięcie bazy danych 25 lutego 2021 r.) wyniki były zgodne z wcześniej zdefiniowaną analizą końcową. Mediana PFS według BICR wyniosła 4,8 miesiąca w porównaniu z 1,7 miesiąca, odpowiednio u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem i TPC (HR równy 0,41; 95% CI: 0,33; 0,52). Mediana OS wyniosła odpowiednio 11,8 miesiąca w porównaniu z 6,9 miesiąca (HR równy 0,51; 95% CI: 0,42; 0,63).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywe Kaplana-Meiera dla zaktualizowanego PFS według BICR i OS przedstawiono na rysunkach 1 i 2. Rysunek 1: Czas przeżycia wolny od progresji choroby (populacja ogólna, końcowe zamknięcie bazy danych 25 lutego 2021 r.) według BICR Trodelvy TPC Ocenzurowano

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS (%) Czas (miesiące)

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trodelvy	267	184	135	82	55	34	23	17	11	8	5	1	0
TPC	262	86	36	12	6	3	1	1	0	0	0	0	0

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów w grupie ryzyka Rysunek 2: Całkowity czas przeżycia (populacja ogólna, końcowe zamknięcie bazy danych 25 lutego 2021 r.) Trodelvy TPC Ocenzurowano

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo OS (%) Czas (miesiące)

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trodelvy	267 250	232	209	178	152	125	108	79	62	49	37	25	14	7	2	0
TPC	262 222	174	132	101	66	54	45	34	31	26	12	7	3	2	0	0

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów w grupie ryzyka Analiza podgrup W analizach podgrup poprawa w zakresie PFS oraz OS u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem w porównaniu z pacjentami leczonymi TPC była spójna w poszczególnych podgrupach pacjentów niezależnie od wieku, rasy, statusu BRCA, liczby wcześniejszych terapii systemowych ogółem (2 oraz > 2, 2-3 oraz > 3) oraz w przypadku przerzutów (1 oraz > 1), wcześniejszej terapii antracykliną lub PD-L1 oraz przerzutów do wątroby. Przerzuty do mózgu Analiza eksploracyjna PFS oraz OS u pacjentów wcześniej leczonych ze stabilnymi przerzutami do mózgu wykazała stratyfikowany HR wynoszący odpowiednio 0,65 (n=61; 95% CI: 0,35; 1,22) oraz 0,87 (n=61, 95% CI: 0,47, 1,63). Mediana PFS u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem oraz u pacjentów leczonych TPC wyniosła odpowiednio 2,8 miesiąca w porównaniu z 1,6 miesiąca, natomiast mediana OS odpowiednio 6,8 miesiąca w porównaniu z 7,5 miesiąca.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspresja Trop-2 Dodatkowe analizy podgrup przeprowadzono w celu oceny skuteczności zależności od poziomu ekspresji Trop-2 w obrębie guza, a wyniki były spójne w obrębie różnych zastosowanych metod obliczeniowych. U pacjentów z niskim stężeniem Trop-2 określonym za pomocą błonowego współczynnika H (ang. H-score ) według kwartyli wykazano korzyści z leczenia sacytuzumabem gowitekanem w porównaniu z TPC zarówno dla PFS (HR równy 0,64; 95% CI: 0,37; 1,11), jak i dla OS (HR równy 0,71; 95% CI: 0,42; 1,21). Nieresekcyjny lub przerzutowy rak piersi wykazujący ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatni)/niewykazujący ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemny) (badanie TROPiCS-02) Skuteczność sacytuzumabu gowitekanu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu TROPiCS-02 (IMMU-132-09) z udziałem 543 pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym HR-dodatnim, HER2-ujemnym (IHC 0, IHC 1+ lub IHC 2+/ISH-) rakiem piersi, u których nastąpiła progresja choroby po dowolnym leczeniu: inhibitorem CDK 4/6, terapią hormonalną oraz taksanem; pacjenci otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze chemioterapie w chorobie przerzutowej (jedna z nich mogła być terapią neoadjuwantową lub adjuwantową, jeśli progresja lub nawrót nastąpiły w ciągu 12 miesięcy od zakończenia chemioterapii).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączeni byli pacjenci z chorobą wyłącznie kości, aktywną przewlekłą zapalną chorobą jelit lub potwierdzoną w wywiadzie niedrożnością jelit, niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego, lub zastoinową niewydolnością serca, lub z czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C. Pacjentów zrandomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej sacytuzumab gowitekan w dawce 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej w dniu 1. oraz dniu 8. 21-dniowego cyklu leczenia (n=272) lub do grupy otrzymującej TPC (n=271). TPC określał badacz przed randomizacją, wybierając jeden z poniższych jednoskładnikowych schematów leczenia: erybulina (n=130), winorelbina (n=63), gemcytabina (n=56) lub kapecytabina (n=22). Randomizacja była stratyfikowana na podstawie wcześniejszych schematów chemioterapii w chorobie przerzutowej (2 lub 3-4), przerzutów do narządów trzewnych (tak lub nie) oraz terapii hormonalnej w chorobie przerzutowej przez co najmniej 6 miesięcy (tak lub nie).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli leczeni do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS określony przez BICR według RECIST v1.1. Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały OS, ORR według BICR oraz DOR według BICR. Mediana wieku populacji badania wynosiła 56 lat (zakres: od 27 do 86 lat), a 26% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Prawie wszyscy pacjenci to kobiety (99%). Większość pacjentów była rasy białej (67%), 4% stanowiła rasa czarna, 3% rasa azjatycka, a u 26% nie określono rasy. Mediana wcześniejszych terapii systemowych otrzymanych przez pacjentów wynosiła 7 (zakres: od 3 do 17) w dowolnym stopniu choroby oraz 3 (zakres: od 0 do 8) wcześniejszych schematów chemioterapii systemowych w chorobie przerzutowej. Około 42% pacjentów otrzymało wcześniej 2 schematy chemioterapii w chorobie przerzutowej w porównaniu z 58% pacjentów, którzy otrzymali od 3 do 4 wcześniejszych schematów chemioterapii.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów otrzymywała terapię hormonalną w chorobie przerzutowej przez ≥ 6 miesięcy (86%). Pacjenci mieli stan sprawności w skali ECOG równy 0 (44%) lub 1 (56%). 95% pacjentów miało przerzuty do narządów trzewnych; 4,6% pacjentów miało stabilne, wcześniej leczone przerzuty do mózgu. W przypadku sacytuzumabu gowitekanu wykazano statystycznie znamienna poprawę PFS według BICR oraz OS w stosunku do grupy otrzymującej TPC. Poprawa PFS według BICR oraz OS była zasadniczo spójna w ramach wcześniej określonych podgrup. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 4. Tabela 4. Punkty końcowe dotyczące skuteczności – wcześniej zdefiniowana analiza końcowa

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Sacytuzumab gowitekann=272	TPC n=271
Czas przeżycia bez progresji choroby według BICR1
Liczba zdarzeń (%)	170 (62,5%)	159 (58,7%)
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	5,5 (4,2; 7,0)	4,0 (3,1; 4,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,661 (0,529; 0,826)
wartość p2	0,0003
Współczynnik PFS po 12miesiącach, % (95% CI)	21,3 (15,2; 28,1)	7,1 (2,8; 13,9)
Całkowity czas przeżycia3
Liczba zdarzeń (%)	191 (70,2%)	199 (73,4%)
Mediana OS w miesiącach (95% CI)	14,4 (13,0; 15,7)	11,2 (10,1; 12,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,789 (0,646; 0,964)
wartość p2	0,0200
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej według BICR3
Liczba pacjentów, u którychuzyskano odpowiedź (%)	57 (21,0%)	38 (14,0%)
Iloraz szans (95% CI)	1,625 (1,034; 2,555)
wartość p	0,0348

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 PFS zdefiniowano jako okres od daty randomizacji do daty pierwszej progresji choroby potwierdzonej w badaniu radiologicznym lub zgonu wskutek dowolnej przyczyny, w zależności od tego, które zdarzenie nastąpi wcześniej (data odcięcia danych: 3 stycznia 2022 r.). 2. Stratyfikowany test log-rang dostosowany do czynników stratyfikacji: liczby wcześniejszych chemioterapii w chorobie przerzutowej (2 lub 3-4), przerzutów do narządów trzewnych (tak lub nie) oraz terapii hormonalnej w chorobie przerzutowej przez co najmniej 6 miesięcy (tak lub nie). 3. Na podstawie drugiej pośredniej analizy OS (data odcięcia danych: 1 lipca 2022 r.). BICR = Zaślepiona, niezależna, scentralizowana grupa ekspertów; CI = przedział ufności W zaktualizowanej analizie skuteczności o medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 12,8 miesiąca (data odcięcia danych: 1 grudnia 2022 r.) wyniki były zgodne z wcześniej zdefiniowaną analizą końcową.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS według BICR wyniosła 5,5 miesiąca w porównaniu z 4,0 miesiąca u pacjentów leczonych, odpowiednio, sacytuzumabem gowitekanem i TPC (HR równy 0,65; 95% CI: 0,53; 0,81). Mediana OS wyniosła, odpowiednio, 14,5 miesiąca w porównaniu z 11,2 miesiąca (HR równy 0,79; 95% CI: 0,65; 0,95). Krzywe Kaplana Meiera dla zaktualizowanego PFS według BICR i OS przedstawiono na rysunkach 3 i 4. Trodelvy TPC Ocenzurowano Czas (miesiące) Liczba pacjentów w grupie ryzyka Trodelvy TPC

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS (%) Rysunek 3: Czas przeżycia wolny od progresji choroby (data odcięcia danych: 1 grudnia 2022 r.) według BICR Rysunek 4: Całkowity czas przeżycia (data odcięcia danych: 1 grudnia 2022 r.)

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo OS (%) Trodelvy TPC Ocenzurowano Czas (miesiące) Liczba pacjentów w grupie ryzyka Trodelvy TPC Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sacytuzumabu gowitekanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę sacytuzumabu gowitekanu oraz SN-38 w surowicy oceniano w badaniu ASCENT w populacji pacjentów z mTNBC, którzy otrzymywali sacytuzumab gowitekan w monoterapii w dawce 10 mg/kg mc. Parametry farmakokinetyczne (PK) sacytuzumabu gowitekanu oraz wolnego SN-38 przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5: Podsumowanie średnich wartości parametrów PK (CV%) sacytuzumabu gowitekanu oraz wolnego SN-38

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Sacytuzumab gowitekan	Wolny SN-38
Cmax [ng/ml]	242 000 (22%)	91 (65%)
AUC0-168 [ng*h/ml]	5 560 000 (24%)	2730 (41%)

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

C max : maksymalne stężenie w surowicy AUC 0-168 : pole pod krzywą stężenia w surowicy przez 168 godzin Dystrybucja Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym sacytuzumabu gowitekanu wyniosła 3,58 l. Eliminacja Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) sacytuzumabu gowitekanu oraz wolnego SN-38 u pacjentów z przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi wyniosła, odpowiednio, 23,4 godziny oraz 17,6 godziny. Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych klirens sacytuzumabu gowitekanu wynosi 0,128 l/h. Metabolizm Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu sacytuzumabu gowitekanu. SN-38 (mała część cząsteczki sacytuzumabu gowitekanu) jest metabolizowana przez UGT1A1. Szczególne grupy pacjentów Analizy farmakokinetyczne u pacjentów leczonych sacytuzumabem gowitekanem (n=789) nie wykazały wpływu wieku, rasy ani łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sacytuzumabu gowitekanu.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wiadomo, że wydalanie przez nerki w minimalnym stopniu przyczynia się do wydalania SN-38, małej części cząsteczki sacytuzumabu gowitekanu. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na sacytuzumab gowitekan u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN oraz aktywność AspAT > GGN, lub stężenie bilirubiny od > 1,0 do ≤ 1,5 GGN oraz AspAT w dowolnej aktywności; n=257) jest podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny oraz aktywność AspAT ≤ GGN; n=526). Parametry ekspozycji na sacytuzumab gowitekan oraz wolny SN-38 u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są znane.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie SN-38 wykazywał działanie klastogenne w teście mikrojądrowym in vitro przeprowadzanym na komórkach ssaków z zastosowaniem komórek jajnika chomika chińskiego i nie wykazywał działania mutagennego w teście odwrotnej mutacji bakterii (Amesa) in vitro . W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u makaków krabożernych dożylne podanie sacytuzumabu gowitekanu w dawkach ≥ 60 mg/kg mc. (1,9 razy większych od dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 10 mg/kg mc. przy użyciu skalowania allometrycznego masy ciała) powodowało zanik endometrium, krwotok maciczny, zwiększoną atrezję pęcherzyków jajnikowych oraz zanik komórek nabłonka pochwy. Dane niekliniczne dotyczące nowej substancji pomocniczej, kwasu 2-( N -morfolino)-etanosulfonowego (ang. 2 -(N-morpholino)ethane sulfonic acid , MES), wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas 2-( N -morfolino)-etanosulfonowy (MES) Polisorbat 80 (E433) Trehaloza dwuwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po rekonstytucji Roztwór po rekonstytucji należy natychmiast zużyć do przygotowania rozcieńczonego roztworu do infuzji. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, worek do infuzji zawierający rozcieńczony roztwór można przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) przez maksymalnie 24 godziny, chroniąc przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania po rekonstytucji i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna fiolka z przezroczystego szkła typu I o pojemności 50 ml, z korkiem z elastomeru butylowego i zabezpieczona kapslem aluminiowym typu flip-off , zawierająca 200 mg sacytuzumabu gowitekanu. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Trodelvy jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Należy stosować się do obowiązujących, specjalnych procedur dotyczących postępowania i utylizacji. Rekonstytucja  Obliczyć wymaganą dawkę (mg) produktu Trodelvy na postawie masy ciała pacjenta na początku każdego cyklu leczenia (lub częściej, jeśli masa ciała pacjenta zmieniła się o więcej niż 10% od poprzedniego podania).  Pozostawić wymaganą liczbę fiolek do osiągnięcia temperatury pokojowej (od 20°C do 25°C).  Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 20 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do każdej fiolki.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Otrzymane w ten sposób stężenie będzie wynosiło 10 mg/ml.  Delikatnie obracać fiolkami i pozostawić do rozpuszczenia proszku przez maksymalnie 15 minut. Nie wstrząsać. Przed podaniem produkt należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych i odbarwień. Roztwór powinien być wolny od widocznych cząstek, przezroczysty i o żółtym zabarwieniu. Nie stosować roztworu po rekonstytucji, jeśli jest zmętniały lub odbarwiony.  Użyć natychmiast do przygotowania rozcieńczonego roztworu do infuzji. Rozcieńczenie  Obliczyć wymaganą objętość zrekonstytuowanego roztworu, niezbędną do uzyskania właściwej dawki wyliczonej na podstawie masy ciała pacjenta.  Określić końcową objętość roztworu do infuzji w celu podania odpowiedniej dawki sacytuzumabu gowitekanu o stężeniu w zakresie od 1,1 mg/ml do 3,4 mg/ml.  Pobrać oraz usunąć objętość 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z końcowego worka do infuzji, która jest równoważna wymaganej objętości zrekonstytuowanego roztworu.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

 Pobrać obliczoną objętość zrekonstytuowanego roztworu z fiolki (fiolek) za pomocą strzykawki. Usunąć wszelkie niewykorzystane pozostałości znajdujące się w fiolce (fiolkach).  W celu zminimalizowania pienienia powoli wstrzykiwać wymaganą objętość zrekonstytuowanego roztworu do worka do infuzji wykonanego z polichlorku winylu, poliolefin (polipropylenu i (lub) polietylenu) lub etylenu/octanu winylu. Nie wstrząsać.  Jeśli to konieczne, dostosować objętość w worku do infuzji według potrzeby, dodając 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia w zakresie od 1,1 mg/ml do 3,4 mg/ml. Należy stosować wyłącznie 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, ponieważ nie określono stabilności zrekonstytuowanego produktu w innych roztworach stosowanych do infuzji.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

 Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, worek do infuzji zawierający rozcieńczony roztwór można przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny, chroniąc przed światłem. Nie zamrażać. Przechowywany w lodówce rozcieńczony roztwór należy podać w temperaturze pokojowej do 25°C w ciągu 8 godzin (wliczając czas infuzji). Podawanie  Produkt Trodelvy należy podać w infuzji dożylnej. Worek do infuzji należy chronić przed światłem. Worek do infuzji należy przykryć podczas podawania pacjentowi aż do zakończenia podawania. Nie ma konieczności przykrywania przewodów infuzyjnych ani stosowania przewodów chroniących przed światłem podczas infuzji.  Można zastosować pompę infuzyjną.  Nie wolno mieszać produktu Trodelvy ani podawać w infuzji z innymi produktami leczniczymi.  Po zakończeniu infuzji linię infuzyjną należy przepłukać 20 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

CHPL leku Trodelvy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg enfortumabu wedotyny. Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 30 mg enfortumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 10 mg enfortumabu wedotyny. Enfortumab wedotyny składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule, monometylo aurystatyną E (ang. Monomethyl Auristatin E, MMAE) za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łącznika rozszczepianego przez proteazę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały do białawego liofilizowany proszek.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Padcev w skojarzeniu z pembrolizumabem jest wskazany w pierwszej linii leczenia raka urotelialnego nieresekcyjnego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Produkt leczniczy Padcev jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Padcev powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić dobry dostęp żylny (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka enfortumabu wedotyny w monoterapii wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28 - dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Zalecana dawka enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1. i 8. dniu każdego trzytygodniowego (21-dniowego) cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka pembrolizumabu to 200 mg co 3 tygodnie albo 400 mg co 6 tygodni podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Jeżeli oba leki są podawane tego samego dnia, pacjenci powinni otrzymać pembrolizumab po enfortumabie wedotyny. Dodatkowe informacje na temat dawkowania pembrolizumabu, patrz ChPL pembrolizumabu. Tabela 1. Zalecane zmniejszenie dawki enfortumabu wedotyny w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

	Stopień zmniejszenia dawki
Dawka początkowa	1,25 mg/kg mc. do 125 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	1,0 mg/kg mc. do 100 mg
Drugie zmniejszenie dawki	0,75 mg/kg mc. do 75 mg
Trzecie zmniejszenie dawki	0,5 mg/kg mc. do 50 mg

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki Tabela 2. Przerwanie, zmniejszenie i odstawienie dawki enfortumabu wedotyny u pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Modyfikacja dawki*
Reakcje skórne	Podejrzewany zespółStevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS) lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), lub zmianypęcherzowe	Natychmiast wstrzymać podawanie i objąć pacjenta opieką specjalistyczną.
Potwierdzony SJS lub TEN; stopień 4. lub nawracający stopień 3.	Zakończyć leczenie
Pogorszenie stopnia 2. Stopień 2. z gorączką Stopień 3.	dawce lub rozważyć zmniejszeniedawki o jeden stopień (patrz Tabela 1)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1.  Rozważyć objęcie pacjenta opieką specjalistyczną  Wznowić podawanie w tej samej

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Hiperglikemia	Glikemia>13,9 mmol/l (>250 mg/dl)	≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl)
Nieinfekcyjne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)	Stopień 2.	stopień (patrz Tabela 1)
Stopień ≥3.	Zakończyć leczenie
Neuropatia obwodowa	Stopień 2.	stopnia ≤1.a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień (patrz Tabela 1)
Stopień ≥3.	Zakończyć leczenie

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie, dopóki zwiększone stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości  Wznowić leczenie w tej samej dawce  Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., następnie wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden  Wstrzymać podawanie do uzyskania  W przypadku pierwszego wystąpienia wznowić leczenie w tej samej dawce  W przypadku nawrotu wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., *Toksyczności oceniano według Wspólnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI-CTCA), wersja 5,0, zgodnie z którymi stopień 1. oznacza nasilenie łagodne, stopień 2. umiarkowane, stopień 3. ciężkie, a stopień 4. zagrażające życiu Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (ang. Creatinine Clearance, CrCL) >60–90 ml/min], umiarkowanymi (CrCL 30–60 ml/min) ani ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × górnej granicy normy (GGN) i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN]. Enfortumab wedotyny oceniano tylko w ograniczonej grupie pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Należy spodziewać się, że zaburzenia czynności wątroby zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na MMAE (lek cytotoksyczny); dlatego też należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku potencjalnych działań niepożądanych. Ze względu na niewielką liczbę danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie enfortumabu wedotyny u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenie raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Sposób podawania Produkt leczniczy Padcev podaje się dożylnie. Zalecana dawka musi być podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Enfortumabu wedotyny nie można podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy dokładnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje skórne Reakcje skórne związane z podawaniem enfortumabu wedotyny są wynikiem jego wiązania do nektyny-4 ulegającej ekspresji w skórze. W przypadku wystąpienia gorączki lub objawów grypopodobnych, które mogą być pierwszymi objawami ciężkiej reakcji skórnej, należy obserwować pacjentów. Donoszono o występowaniu reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w związku ze stosowaniem enfortumabu wedotyny, głównie w postaci wysypki plamisto-grudkowej. Częstość występowania reakcji skórnych była większa, gdy enfortumab wedotyny podawano w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do enfortumabu wedotyny podawanego w monoterapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały również skórne działania niepożądane o ciężkim nasileniu, w tym SJS i TEN, ze skutkiem śmiertelnym, głównie w trakcie pierwszego cyklu leczenia. Należy monitorować pacjentów w kierunku reakcji skórnych, począwszy od pierwszego cyklu i przez cały czas leczenia. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego można rozważyć odpowiednie leczenie, takie jak miejscowe podawanie kortykosteroidów i podawanie leków przeciwhistaminowych. W razie podejrzenia SJS lub TEN, lub w przypadku wystąpienia zmian pęcherzowych należy natychmiast wstrzymać leczenie i objąć pacjentów opieką specjalistyczną; potwierdzenie histologiczne, w tym rozważenie wykonania kilku biopsji, ma kluczowe znaczenie dla wczesnego rozpoznania, ponieważ diagnoza i interwencja mogą poprawić rokowanie. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Padcev w przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, reakcji stopnia 4.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

lub nawracających reakcji skórnych stopnia 3. W przypadku pogorszenia reakcji stopnia 2., wystąpienia reakcji stopnia 2. z gorączką lub wystąpienia reakcji skórnych stopnia 3. należy wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia ≤1. i rozważyć objęcie pacjentów opieką specjalistyczną. Wznowić leczenie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz punkt 4.2). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD o ciężkim nasileniu, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. Częstość występowania nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, w tym zdarzeń o ciężkim nasileniu, była większa podczas podawania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do enfortumabu wedotyny podawanego w monoterapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, takich jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniach radiologicznych. W przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. należy podać kortykosteroidy (np. prednizon lub jego odpowiednik w dawce początkowej 1-2 mg/kg mc./dobę, którą następnie należy stopniowo zmniejszać). Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia 2. i rozważyć zmniejszenie dawki. Należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia Hiperglikemia i kwasica ketonowa cukrzycowa (ang. Diabetic Ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zgonów, występowały u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub bez niej, leczonych enfortumabem wedotyny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia występowała częściej u pacjentów z wcześniej istniejącą hiperglikemią lub wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI ≥30 kg/m 2 ). Pacjentów ze stężeniem HbA1c ≥8% w punkcie wyjściowym wykluczono z badań klinicznych. Przed podaniem dawki i okresowo przez cały czas trwania leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy monitorować stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą lub narażonych na ryzyko cukrzycy bądź hiperglikemii. Jeżeli stężenie glukozy jest podwyższone, tj. ma wartość >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), należy odstawić produkt leczniczy Padcev do czasu aż stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2). Ciężkie zakażenia Donoszono o występowaniu ciężkich zakażeń, takich jak posocznica (w tym przypadków śmiertelnych) u pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny. Podczas leczenia należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku pojawienia się ewentualnych cięzkich zakażeń.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa Podczas podawania enfortumabu wedotyny występowała neuropatia obwodowa, głównie neuropatia obwodowa czuciowa, w tym reakcje stopnia ≥3. (patrz punkt 4.8). Pacjentów z wcześniej istniejącą neuropatią obwodową stopnia ≥2. wykluczono z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia objawów lub nasilenia istniejącej neuropatii obwodowej, ponieważ tacy pacjenci mogą wymagać opóźnienia w podawaniu, zmniejszenia dawki lub odstawienia enfortumabu wedotyny (patrz Tabela 1). Produkt leczniczy Padcev należy trwale odstawić w przypadku neuropatii obwodowej stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2). Zaburzenia oka U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały zaburzenia oka, głównie zespół suchego oka (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w kierunku zaburzenia oka. W ramach profilaktyki zespołu suchego oka należy rozważyć podawanie sztucznych łez i skierowanie na badanie okulistyczne, jeżeli objawy oczne nie ustąpiły lub uległy pogorszeniu.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Wynaczynienie w miejscu podania wlewu W przypadku wynaczynienia obserwowano uszkodzenie skóry i tkanek miękkich po podaniu enfortumabu wedotyny (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Padcev należy zapewnić dobry dostęp żylny i w trakcie podawania monitorować możliwe wynaczynienia w miejscu podania wlewu. Jeżeli nastąpi wynaczynienie, należy przerwać wlew i monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. Toksyczność dla zarodka lub płodu i antykoncepcja Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia enfortumabem wedotyny, stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Informacja dla pacjenta Lekarz przepisujący Padcev ma obowiązek omówić z pacjentem ryzyka związane z leczeniem tym produktem leczniczym, w tym z leczeniem skojarzonym z pembrolizumabem. Każdorazowo po przepisaniu leku pacjent powinien otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z enfortumabem wedotyny. Jednoczesne podawanie enfortumabu wedotyny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 (substraty) nie wiąże się z klinicznie istotnym ryzykiem wywołania interakcji farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na substancję czynną enfortumab wedotyny Inhibitory, substraty lub induktory CYP3A4 Na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. Physiologically-based Pharmacokinetics, PBPK) przewiduje się, że jednoczesne podawanie enfortumabu wedotyny z ketokonazolem (skojarzony inhibitor P - gp i silny inhibitor CYP3A) zwiększa wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami CYP3A4. Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Interakcje

boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indinawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) powinni być ściśle monitorowani w kierunku oznak toksyczności. Nie przewiduje się, aby niesprzężona MMAE zmieniała AUC jednocześnie stosowanych leków będących substratami CYP3A4 (np. midazolam). Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) mogą zmniejszać ekspozycję na niesprzężoną MMAE z umiarkowanym skutkiem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Ciąża Na podstawie wyników badań na zwierzętach można podejrzewać, że produkt leczniczy Padcev podawany kobiecie w ciąży może uszkodzić płód. Badania rozwoju zarodka lub płodu przeprowadzone u samic szczurów wykazały, że dożylne podawanie enfortumabu wedotyny spowodowało zmniejszenie liczby żywych płodów, zmniejszenie wielkości miotu i zwiększenie częstości występowania wczesnych resorpcji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Padcev nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy enfortumab wedotyny przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev należy przerwać karmienie piersią. Płodność W szczurów, wielokrotne podanie enfortumabu wedotyny powodowało toksyczne działanie na jądra i może zmieniać płodność u samców. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne (patrz punkt 5.3). W związku z tym zaleca się, aby mężczyźni leczeni tym produktem leczniczym oddali próbki nasienia do zamrożenia i przechowania przed rozpoczęciem leczenia. Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Padcev na płodność u ludzi.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Padcev nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enfortumab wedotyny w monoterapii Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w monoterapii oceniano u 793 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w dwóch badaniach fazy I (EV-101 i EV-102), trzech badaniach fazy II (EV-103, EV-201 i EV-203) oraz jednym badaniu fazy III (EV-301) (patrz Tabela 3). Mediana czasu ekspozycji pacjentów na enfortumab wedotyny wynosiła 4,7 miesiąca (zakres: od 0,3 do 55,7 miesiąca). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny były łysienie (47,7%), zmniejszony apetyt (47,2%), zmęczenie (46,8%), biegunka (39,1%), neuropatia obwodowa czuciowa (38,5%), nudności (37,8%), świąd (33,4%), zaburzenia smaku (30,4%), niedokrwistość (29,1%), zmniejszenie masy ciała (25,2%), wysypka plamisto-grudkowa (23,6%), suchość skóry (21,8%), wymioty (18,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (17%), hiperglikemia, (14,9%), zespół suchego oka (12,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,7%) i wysypka (11,6%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były biegunka (2,1%) i hiperglikemia (2,1%). Dwadzieścia jeden procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych; najczęstszym działaniem niepożądanym (≥2%) prowadzącym do odstawienia dawki była neuropatia obwodowa czuciowa (4,8%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki wystąpiły u 62% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (14,8%), zmęczenie (7,4%), wysypka plamisto-grudkowa (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (3,4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (3,2%), niedokrwistość (3,2%), hiperglikemia (3,2%), zmniejszona liczba neutrofilów (3%), biegunka (2,8%), wysypka (2,4%) i neuropatia obwodowa ruchowa (2,1%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Trzydzieści osiem procent pacjentów wymagało zmniejszenia dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (10,3%), zmęczenie (5,3%), wysypka plamisto-grudkowa (4,2%) i zmniejszony apetyt (2,1%). Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem  Jeżeli enfortumab wedotyny jest podawany w skojarzeniu z pembrolizumabem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL pembrolizumabu. Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 564 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę enfortumabu wedotyny wynoszącą 1,25 mg/kg mc. w skojarzeniu z pembrolizumabem w jednym badaniu fazy II (EV-103) oraz jednym badaniu fazy III (EV-302) (patrz Tabela 3). Mediana czasu ekspozycji pacjentów na enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosiła 9,4 miesiąca (zakres: od 0,3 do 34,4 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem były neuropatia obwodowa czuciowa (53,4%), świąd (41,1%), zmęczenie (40,4%), biegunka (39,2%), łysienie (38,5%), wysypka plamisto-grudkowa (36%), zmniejszona masa ciała (36%), zmniejszony apetyt (33,9%), nudności (28,4%), niedokrwistość (25,7%), zaburzenia smaku (24,3%), suchość skóry (18,1%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (16,8%), hiperglikemia (16,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (15,4%), zespół suchego oka (14,4%), wymioty (13,3%), wysypka plamista (11,3%), niedoczynność tarczycy (10,5%) i neutropenia (10,1%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były biegunka (3%) i nieinfekcyjne zapalenie płuc (2,3%). Trzydzieści sześć procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do odstawienia były neuropatia obwodowa czuciowa (12,2%) i wysypka plamisto-grudkowa (2%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki enfortumabu wedotyny wystąpiły u 72% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były neuropatia obwodowa czuciowa (17%), wysypka plamisto-grudkowa (6,9%), biegunka (4,8%), zmęczenie (3,7%), nieinfekcyjne zapalenie płuc (3,7%), hiperglikemia (3,4%), neutropenia (3,2%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (3%), świąd (2,3%) i niedokrwistość (2%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki enfortumabu wedotyny wystąpiły u 42,4% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były neuropatia obwodowa czuciowa (9,9%), wysypka plamisto-grudkowa (6,4%), zmęczenie (3,2%), biegunka (2,3%) i neutropenia (2,1%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem lub zgłaszane po wprowadzeniu enfortumabu wedotyny do obrotu wymieniono w tym punkcie według częstości występowania.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

	Monoterapia	W skojarzeniu z pembrolizumabem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Posocznica	Posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistość	Niedokrwistość
Nieznana1	Neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili	Neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często		Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hiperglikemia, zmniejszony apetyt	Hiperglikemia, zmniejszony apetyt
Nieznana1	Cukrzycowa kwasica ketonowa	Cukrzycowa kwasica ketonowa

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku	Neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku
Często	Neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo- ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu,osłabienie mięśni	Neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo- ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni
Niezbyt często	Polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia, neurotoksyczność, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia czucia, atrofia mięśni, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego,utrata czucia, uczucie pieczenia skóry, uczucie pieczenia	Neurotoksyczność, zaburzenia czucia, miastenia rzekomoporaźna, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego, uczucie pieczenia skóry
Zaburzenia oka
Bardzo często	Zespół suchego oka	Zespół suchego oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często		Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD2
Często	Nieinfekcyjne zapaleniepłuc/ILD2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, wymioty, nudności	Biegunka, wymioty, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, suchość skóry	Łysienie, świąd, wysypkaplamisto-grudkowa, suchość skóry,wysypka plamista
Często	Wykwit polekowy, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa,wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa	Wysypka, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, zapalenieskóry
Niezbyt często	Uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, wysypka plamisto- pęcherzykowa, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy, pęcherzz krwią	Wykwit polekowy, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, pemfigoid, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy
Nieznana1	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona, martwicanaskórka, związane z lekiem	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, związane z lekiem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

	symetryczne wyprzenie i wykwity zgięciowe,	symetryczne wyprzenie i wykwityzgięciowe,
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często		Zapalenie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie
Często	Wynaczynienie w miejscu wlewu	Wynaczynienie w miejscu wlewu
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszonamasa ciała	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszona masa ciała
Często		Lipaza podwyższona
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Reakcje związane z wlewem	Reakcje związane z wlewem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

1 Na podstawie danych zgromadzonych na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. 2. Obejmuje: zespół ostrej niewydolności oddechowej, autoimmunologiczną chorobę płuc, chorobę płuc o podłożu immunologicznym, śródmiąższową chorobę płuc, zmętnienie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, toksyczność płucną i sarkoidozę. Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność Łącznie 697 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny podanego w dawce 1,25 mg/kg mc. w monoterapii; 16 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. Anti Drug Antibodies, ADA) w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 681), łącznie 24 (3,5%) było później dodatnich. Łącznie 490 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny po podawaniu enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem; 24 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności ADA w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 466), łącznie 14 (3%) było później dodatnich.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania przeciwciał przeciwko enfortumabowi wedotyny wywołanych leczeniem była spójna z oceną po podawaniu enfortumabu wedotyny w monoterapii oraz w skojarzeniu z pembrolizumabem. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów, u których potwierdzono obecność przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Padcev, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących możliwego wpływu immunogenności na skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu. Reakcje skórne W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii reakcje skórne wystąpiły u 57% (452) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Reakcje skórne o ciężkim nasileniu (stopień 3. lub 4.) wystąpiły u 14% (108) pacjentów i większość z tych reakcji obejmowała wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie jamy ustnej, wysypkę rumieniowatą, wysypkę lub wykwit polekowy. Mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,7 miesiąca (zakres od 0,1 do 8,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Ciężkie reakcje skórne wystąpiły u 4,3% (34) pacjentów. Wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia (N = 366), u 61% objawy ustąpiły całkowicie, u 24% uzyskano częściową poprawę, a u 15% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 39% pacjentów z resztkowymi reakcjami skórnymi podczas ostatniej oceny 38% miało zdarzenia stopnia ≥2. W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem reakcje skórne wystąpiły u 70% (392) spośród 564 pacjentów, a większość tych reakcji skórnych obejmowała wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę plamistą oraz wysypkę grudkową. Ciężkie (stopnia 3. lub 4.) reakcje skórne wystąpiły u 17% (97) pacjentów (stopnia 3.: 16%, stopnia 4.: 1%). Mediana czasu do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych wynosiła 1,7 miesiąca (zakres: od 0,1 do 17,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne i którzy mieli dane dotyczące ustąpienia (N = 391), u 59% objawy ustąpiły całkowicie, u 30% uzyskano częściową poprawę, a u 10% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 41% pacjentów z resztkowymi reakcjami skórnymi w momencie ostatniej oceny 27% miało zdarzenia stopnia ≥2. Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 26 (3,3%) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Mniej niż 1% pacjentów doświadczyło ciężkiego (stopień 3. lub 4.) nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD (stopień 3.: 0,5%, stopień 4.: 0,3%). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny u 0,5% pacjentów. Nie było zgonów z powodu nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD dowolnego stopnia wynosiła 2,7 miesiąca (zakres od 0,6 do 6,0 miesięcy), a mediana czasu trwania nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD wynosiła 1,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 43,0 miesięcy). Spośród 26 pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD, u 18 (30,8%) objawy ustąpiły. W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 58 (10,3%), spośród 564 pacjentów. Ciężkie (stopnia 3. lub 4.) nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 20 pacjentów (stopnia 3.: 3,0 %, stopnia 4.: 0,5%). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny u 2,1% pacjentów. U dwóch pacjentów nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD zakończyło się zgonem. Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD wynosiła 4 miesiące (zakres: od 0,3 do 26,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Hiperglikemia W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi >13,9 mmol/l) wystąpiła u 17% (133) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Ciężkie zdarzenia hiperglikemii wystąpiły u 2,5% pacjentów, u 7% pacjentów wystąpiła ciężka (stopnia 3. lub 4.) hiperglikemia, a u 0,3% pacjentów nastąpił zgon, u jednego pacjenta hiperglikemia a u drugiego kwasica ketonowa cukrzycowa. Częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.–4. systematycznie rosła u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała i u pacjentów z większym stężeniem hemoglobiny A1C (HbA1c) w punkcie wyjściowym. Mediana czasu do wystąpienia hiperglikemii wynosiła 0,5 miesiąca (zakres od 0 do 20,3). Wśród pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia(N = 106), u 66% objawy ustąpiły całkowicie, u 19% nastąpiła częściowa poprawa, a u 15% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Spośród 34% pacjentów z resztkową hiperglikemią podczas ostatniej oceny 64% miało zdarzenia stopnia ≥2. Neuropatia obwodowa W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii neuropatia obwodowa wystąpiła u 53% (422) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Pięć procent pacjentów doświadczyło ciężkiej (stopień 3. lub 4.) neuropatii obwodowej, w tym zdarzeń czuciowych i ruchowych. Mediana czasu do wystąpienia neuropatii obwodowej stopnia ≥2. wynosiła 4,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 20,2). Wśród pacjentów, u których wystąpiła neuropatia i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia (N = 340), u 14% objawy ustąpiły całkowicie, u 46% nastąpiła częściowa poprawa, a u 41% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 86% pacjentów z resztkową neuropatią podczas ostatniej oceny 51% miało zdarzenia stopnia ≥2.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii 30% pacjentów miało zespół suchego oka w trakcie leczenia enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Leczenie przerwało 1,5% pacjentów, a 0,1% trwale przerwało leczenie z powodu zespołu suchego oka. Ciężki (stopnia 3.) zespół suchego oka wystąpił jedynie u 3 pacjentów (0,4%). Mediana czasu do wystąpienia zespołu suchego oka wynosiła 1,7 miesiąca (zakres od 0 do 30,6 miesiąca). Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 173 pacjentów <65 roku życia i 391 pacjentów ≥65 roku życia. Ogólnie częstość występowania zdarzeń niepożądanych była wyższa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat, szczególnie w przypadku ciężkich zdarzeń niepożądanych (odpowiednio 56,3% i 35,3%) oraz zdarzeń ≥ stopnia 3. (odpowiednio 80,3% i 64,2%), podobnie jak w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma znanego antidotum w przypadku przedawkowania enfortumabu wedotyny. W razie przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące, uwzględniając okresy półtrwania 3,6 dnia (ADC) oraz 2,6 dnia (MMAE).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inne środki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX13 Mechanizm działania Enfortumab wedotyny to koniugat przeciwciało-lek (ang. Antibody Drug Conjugate, ADC) ukierunkowany na nektynę4, białko adhezyjne znajdujące się na powierzchni komórek raka urotelialnego. Składa się ono z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule MMAE za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łącznika rozszczepianego przez proteazę. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność przeciwnowotworowa enfortumabu wedotyny polega na wiązaniu ADC do komórek wykazujących ekspresję nektyny-4, a następnie internalizacji kompleksu ADC-nektyna4 i uwolnieniu MMAE przez rozszczepienie proteolityczne. Uwolnienie MMAE rozrywa sieć mikrotubul w komórce, powodując następnie zatrzymanie cyklu komórkowego, apoptozę oraz immunogenną śmierć komórki.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MMAE uwalniana z komórek, na które jest ukierunkowany enfortumab wedotyny, może dyfundować do pobliskich komórek wykazujących niewielką ekspresję nektyny-4, powodując cytotoksyczną śmierć komórki. Skojarzenie enfortumabu wedotyny z inhibitorami PD-1 powoduje zwiększoną aktywność przeciwnowotworową spójną z komplementarnymi mechanizmami działania indukowanej przez MMAE cytotoksyczności komórkowej oraz indukcją immunogennej śmierci komórki oraz wzmożenie aktywności układu odpornościowego poprzez hamowanie PD-1. Elektrofizjologia serca W zalecanej dawce równej 1,25 mg/kg mc. enfortumab wedotyny nie wydłużał średniego odstępu QTc w klinicznie istotnym zakresie w badaniu EKG u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem Nieleczony wcześniej rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami EV-302 (KEYNOTE-A39) Skuteczność produktu leczniczego Padcev w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano w badaniu EV-302 (KEYNOTE-A39) - otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy, do którego włączono 886 pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy nie otrzymali wcześniej terapii ogólnoustrojowej w chorobie miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej. Pacjenci, u których zastosowano chemioterapię neoadjuwantową oraz pacjenci, u których zastosowano chemioterapię adjuwantową po cystektomii, zostali włączeni do badania, jeśli nawrót nastąpił >12 miesięcy po ukończeniu leczenia. Pacjentów uznano za niekwalifikujących się do przyjmowania cisplatyny, jeśli spełniali przynajmniej jedno z następujących kryteriów: współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) pomiędzy 30–59 ml/min, status sprawności według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, utrata słuchu stopnia ≥2 lub niewydolność serca klasy III według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. New York Heart Association, NYHA).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 i otrzymywali oni enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem (Grupa A) albo gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny (cisplatynie lub karboplatynie) (Grupa B). Pacjenci w grupie A otrzymywali enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu, a następnie pembrolizumab w dawce 200 mg w 1. dniu 21-dniowego cyklu około 30 minut po podaniu enfortumabu wedotyny. Pacjenci w grupie B otrzymywali gemcytabinę w dawce 1000 mg/m 2 podawane w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu z cisplatyną w dawce 70 mg/m 2 lub karboplatyną (AUC = 4,5 lub 5 mg/ml/min zgodnie z lokalnymi wytycznymi) podawaną w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub ukończenia maksymalnej liczby cykli leczenia (chemioterapia, 6 cykli; pembrolizumab, 35 cykli, enfortumab wedotyny, nie określono maksymalnej liczby cykli).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny mogli otrzymywać immunoterapię podtrzymującą (np. awelumab). Randomizacja była stratyfikowana według zakwalifikowania do przyjmowania cisplatyny (zakwalifikowani albo niezakwalifikowani), ekspresji PD-L1 (CPS≥10 albo CPS<10) i obecności przerzutów do wątroby (obecne albo nieobecne). Ekspresję PD-L1 oceniano na podstawie zestawu testowego PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacjentów wykluczano z badania, jeżeli stwierdzono u nich aktywne przerzuty do OUN, czuciową lub ruchową neuropatię stopnia ≥2., niekontrolowaną cukrzycę określoną jako stężenie A1C (HbA1c) ≥8% lub HbA1c ≥7% z powiązanymi objawami cukrzycy, chorobę autoimmunologiczną lub chorobę wymagającą zastosowania immunosupresji, nieinfekcyjne zapalenie płuc lub inne rodzaje śródmiąższowej choroby płuc. Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: od 22 do 91); 77% stanowili mężczyźni, w większości rasy białej (67%) lub azjatyckiej (22%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów wyjściowy status sprawności według skali ECOG wynosił 0 (49%), 1 (47%) lub 2 (3%). Czterdzieści siedem procent pacjentów miało udokumentowane wyjściowe stężenie HbA1c wynoszące <5,7%. Wyjściowo 95% pacjentów miało raka urotelialnego z przerzutami, a 5% pacjentów miało nieresekcyjnego raka urotelialnego. Wyjściowo siedemdziesiąt dwa procent pacjentów miało przerzuty trzewne, w tym 22% przerzuty do wątroby. Osiemdziesiąt pięć procent pacjentów miało typ histologiczny w postaci raka urotelialnego (ang. urothelial carcinoma, UC), 6% miało UC z różnicowaniem płaskonabłonkowym mieszanym, a 2% miało inne mieszane warianty histologiczne UC. Czterdzieści sześć procent pacjentów nie kwalifikowało się do otrzymywania cisplatyny, a 54% kwalifikowało się do otrzymywania cisplatyny w momencie randomizacji.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 877 przebadanych pacjentów, których tkanka była dostępna do badania PD-L1, 58% pacjentów miało guzy wykazujące ekspresję PD-L1 na poziomie CPS ≥10, a 42% pacjentów miało guzy wykazujące ekspresję PD-L1 na poziomie CPS<10. Mediana czasu obserwacji wynosiła 17,3 miesiąca (zakres: od 0,3 do 37,2). Pierwszorzędowymi parametrami oceny wyników skuteczności były całkowity czas przeżycia (ang. Overall Survival, OS), czas przeżycia wolny od progresji (ang. Progression Free Survival, PFS) w ocenie według BICR przy użyciu RECIST v.1.1. Drugorzędowym parametrem oceny wyników skuteczności był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) w ocenie według BICR przy użyciu RECIST v.1.1. Badanie wykazało istotną statystycznie poprawę OS, PFS i ORR u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do gemcytabiny i chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie wyników skuteczności w badaniu EV-302 znajduje się w tabeli 4 oraz na rycinach 1 i 2. Tabela 4. Wyniki skuteczności w badaniu EV-302

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Produkt leczniczy Padcev + pembrolizumabn = 442	Gemcytabina+platyna n = 444
Całkowity czas przeżycia
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	133 (30,1)	226 (50,9)
Mediana w miesiącach (95% CI)a	31,5 (25,4; -)	16,1 (13,9; 18,3)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,468 (0,376; 0,582)
2-stronna wartość pc	<0,00001
Czas przeżycia bez progresjid
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	223 (50,5)	307 (69,1)
Mediana w miesiącach (95% CI)a	12,5 (10,4; 16,6)	6,3 (6,2; 6,5)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,450 (0,377, 0,538)
2-stronna wartość pc	<0,00001
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)d,f
Potwierdzony wskaźnik ORR (%) (95%CI)e	67,7 (63,1; 72,1)	44,4 (39,7; 49,2)
2-stronna wartość pg	<0,00001
Czas trwania odpowiedzid,f
Mediana w miesiącach (95% CI)a	NR (20,2; -)	7,0 (6,2; 10,2)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = Nie osiągnięto. a. Na podstawie metody komplementarnej transformacji log-log (Collett, 1994). b. Na podstawie modelu proporcjonalnych stratyfikowanych zagrożeń Coxa. Współczynnik ryzyka < 1 wypada korzystniej w grupie enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem. c. Na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. d. Ocenione według BICR przy użyciu RECIST v1.1 e. Na podstawie metody Cloppera-Pearsona (Clopper 1934). f. Obejmuje jedynie pacjentów z mierzalną chorobą wyjściowo (n = 437 w przypadku enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem, n = 441 w przypadku gemcytabiny w skojarzeniu z pochodnymi platyny). Czas trwania odpowiedzi oszacowano w przypadku osób odpowiadających. g. Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według ekspresji PD-L1, zakwalifikowania do otrzymywania cisplatyny i przerzutów do wątroby P Czas (miesiące) Padcev+Pembro Plat+Gem Plat+Gem cenzorowane Plat+Gem adcev+Pembro cenzorowane Padcev+Pembro N narażonych na ryzyko

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia (%) Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia, EV-302 Padcev+Pembro Plat+Gem Padcev+Pembro cenzorowane Plat+Gem cenzorowane Czas (miesiące) N narażonych na ryzyko Padcev+Pembro Plat+Gem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%) Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji, EV-302 Enfortumab wedotyny w monoterapii Wcześniej leczony rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami EV-301 Skuteczność produktu leczniczego Padcev w monoterapii oceniano w badaniu EV - 301 - otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy, do którego włączono 608 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którym podano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD - 1) lub ligandu programowanej śmierci komórki 1 (PD - L1). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (ang. Overall Survival, OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression Free Survival, PFS) i wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ang.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objective Response Rate, ORR) [PFS i ORR były oceniane przez badacza przy użyciu kryteriów RECIST wersja 1,1]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 i otrzymali oni enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w 1., 8. i 15. dniu 28 - dniowego cyklu lub jedną z następujących chemioterapii według decyzji badacza: docetaksel 75 mg/m 2 (38%), paklitaksel 175 mg/m 2 (36%) lub winflunina 320 mg/m 2 (25%) w 1. dniu 21 - dniowego cyklu. Pacjentów wykluczano z badania, jeżeli stwierdzono u nich aktywne przerzuty do OUN, czuciową lub ruchową neuropatię stopnia ≥2., zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) (HIV 1 lub 2) w wywiadzie, aktywne zapalenie wątroby typu B lub C lub niekontrolowaną cukrzycę określoną jako stężenie HbA1c ≥8% lub HbA1c ≥7% z powiązanymi objawami cukrzycy. Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres od 30 do 88 lat), 77% stanowili mężczyźni, w większości rasy białej (52%) lub azjatyckiej (33%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów wyjściowy stan sprawności według skali ECOG wynosił 0 (40%) lub 1 (60%). Dziewięćdziesiąt pięć procent (95%) pacjentów miało chorobę przerzutową, a 5% chorobę miejscowo zaawansowaną. Osiemdziesiąt procent pacjentów miało przerzuty trzewne, w tym 31% przerzuty do wątroby. Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów miało typ histologiczny raka urotelialnego/raka przejściowokomórkowego (ang. Transitional Cell Carcinoma, TCC), 14% miało raka urotelialnego/przejściowokomórkowego mieszanego, a około 10% miało inne warianty histologiczne. Łącznie 76 (13%) pacjentów otrzymało ≥3 cykle wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej. Pięćdziesiąt dwa procent (314) pacjentów otrzymało wcześniej inhibitor PD- 1, 47% (284) otrzymało wcześniej inhibitor PD-L1 i dodatkowo 1% (9) pacjentów otrzymało inhibitory zarówno PD-1, jak i PD-L1. Tylko 18% (111) pacjentów odpowiedziało na wcześniejszą terapię inhibitorem PD-1 lub PD-L1.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesiąt trzy procent (383) pacjentów otrzymało wcześniej schematy oparte na cisplatynie, 26% (159) otrzymało wcześniej schematy oparte na karboplatynie i dodatkowe 11% (65) otrzymało schematy oparte zarówno na cisplatynie, jak i karboplatynie. W tabeli 5 podsumowano wyniki skuteczności w badaniu EV - 301, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 11,1 miesiąca (95% CI: 10,6 do 11,6). Tabela 6. Wyniki skuteczności w badaniu EV - 301

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Padcev n = 301	Chemioterapia n = 307
Całkowity czas przeżycia
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	134 (44,5)	167 (54,4)
Mediana w miesiącach (95% CI)	12,9 (10,6; 15,2)	9,0 (8,1; 10,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,702 (0,556; 0,886)
1-stronna wartość p	0,00142*
Czas przeżycia bez progresji†
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	201 (66,8)	231 (75,2)
Mediana w miesiącach (95% CI)	5,6 (5,3; 5,8)	3,7 (3,5; 3,9)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,615 (0,505; 0,748)
1-stronna wartość p	<0,00001‡
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)†
ORR (%) (95% CI)	40,6 (35,0; 46,5)	17,9 (13,7; 22,8)
1-stronna wartość p	<0,001§
Wskaźnik odpowiedzi całkowitej (%)	4,9	2,7
Wskaźnik odpowiedzi częściowej (%)	35,8	15,2
Czas trwania odpowiedzi u pacjentów odpowiadających na leczenie
Mediana w miesiącach (95% CI)	7,4 (5,6; 9,5)	8,1 (5,7; 9,6)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wcześniej określony próg skuteczności = 0,00679, 1-stronny (dostosowany według obserwowanych 301 zgonów) † ocenione przez badacza przy użyciu kryteriów RECIST wersja 1.1 ‡ wcześniej określony próg skuteczności = 0,02189, 1-stronny (dostosowany według obserwowanych 432 zdarzeń PFS1) § wcześniej określony próg skuteczności = 0,025, 1-stronny (dostosowany według frakcji 100% danych) Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia, EV-301

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enfortumabu wedotyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak urotelialny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Średnia szacowana objętość dystrybucji ADC w stanie stacjonarnym wynosiła 12,8 l po podaniu enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. W warunkach in vitro , stopień wiązania niesprzężonej MMAE z białkami osocza ludzkiego wahał się od 68% do 82%. Niesprzężona MMAE prawdopodobnie nie wypiera leków wiążących się w dużym stopniu z białkami ani nie jest wypierana przez te produkty lecznicze. Badania w warunkach in vitro wskazują, że niesprzężona MMAE jest substratem glikoproteiny P. Metabolizm Niewielka część niesprzężonej MMAE uwalniana z enfortumabu wedotyny ulega metabolizmowi. Dane z badań w warunkach in vitro wskazują, że metabolizm niesprzężonej MMAE odbywa się głównie na drodze utleniania przez CYP3A4. Eliminacja Średni klirens ADC i niesprzężonej MMAE u pacjentów wynosiły odpowiednio 0,11 l/h i 2,11 l/h. Spadek stężenia ADC w fazie eliminacji opisywała funkcja wielowykładnicza z okresem półtrwania równym 3,6 dnia.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydaje się, że eliminacja niesprzężonej MMAE jest ograniczona szybkością uwalniania z enfortumabu wedotyny. Spadek stężenia niesprzężonej MMAE w fazie eliminacji opisywała funkcja wielowykładnicza z okresem półtrwania równym 2,6 dnia. Wydalanie Niesprzężona MMAE wydala się głównie w kale i w mniejszym stopniu w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki innego ADC, który zawierał niesprzężoną MMAE, około 24% całkowitej ilości podanej niesprzężonej MMAE stwierdzono w kale i w moczu w postaci niezmienionej niesprzężonej MMAE przez okres 1 tygodnia. Większość odzyskanej niesprzężonej MMAE wydalała się w kale (72%). Oczekuje się, że po podaniu enfortumabu wedotyny profil wydalania niesprzężonej MMAE będzie podobny. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych wskazuje, że wiek [zakres: od 24 do 90 lat; 60% (450/748) >65 lat, 19% (143/748) >75 lat] nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę enfortumabu wedotyny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa i płeć Na podstawie analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych stwierdzono, że rasa [69% (519/748) biała, 21% (158/748) azjatycka, 1% (10/748) czarna i 8% (61/748) inna lub nieznana] ani płeć [73% (544/748) mężczyźni] nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę enfortumabu wedotyny. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę ADC i niesprzężonej MMAE oceniano po podaniu enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. pacjentom z łagodnymi (CrCL >60–90 ml/min), umiarkowanymi (CrCL = 30– 60 ml/min) i ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano znaczących różnic AUC ekspozycji na ADC lub niesprzężoną MMAE w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, wykorzystując dane z badań klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem urotelialnym z przerzutami nie stwierdzono istotnych różnic między ekspozycją ADC. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AST lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN) z wcześniej leczonym oraz wcześniej nieleczonym rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami obserwowano odpowiednio 37% i 16% wzrost wartości średniego stężenia niesprzężonej MMAE w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Enfortumab wedotyny badano jedynie u ograniczonej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n = 5) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (n=1).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna aktywność AST) lub przeszczepienia wątroby na farmakokinetykę ADC lub niesprzężonej MMAE nie jest znany. Przewidywania modelowania farmakokinetycznego oparte na fizjologii Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny z ketokonazolem (skojarzony inhibitor P - gp i silny inhibitor CYP3A) zwiększy wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny z ryfampicyną (skojarzony induktor P-gp i silny induktor CYP3A) zmniejszy wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Pełen wpływ ryfampicyny na C max niesprzężonej MMAE w modelu PBPK może być niedoszacowany. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny nie wpłynie na ekspozycję na midazolam (czuły substrat CYP3A).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania w warunkach in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że niesprzężona MMAE hamuje CYP3A4/5, ale nie wpływa na inne izoformy CYP450. Niesprzężona MMAE nie indukowała głównych enzymów CYP450 w ludzkich hepatocytach. Badania w warunkach in vitro Dane z badań w warunkach in vitro wskazują, że niesprzężona MMAE jest substratem, ale nie inhibitorem, białka transportującego pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp). W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że niesprzężona MMAE nie była substratem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), białka oporności wielolekowej 2 (ang. Multidrug Resistance-Associated Protein 2, MRP2), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1) lub 1B3 (OATP1B3), nośnika 2 kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) ani nośnika 1 (ang. Organic Anion Transporter 1, OAT1) lub 3 (OAT3) anionów organicznych.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niesprzężona MMAE nie była inhibitorem pompy eksportującej kwasy żółciowe (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3 w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania genotoksyczności wykazały, że MMAE nie ma zauważalnego potencjału genotoksycznego w bakteryjnym teście mutacji powrotnych (test Amesa) ani w teście mutacji na mysich komórkach chłoniaka L5178Y TK+/-. MMAE indukowała aberracje chromosomalne w teście mikrojądrowym u szczurów, co było spójne z działaniem farmakologicznym środków niszczących mikrotubule. W badaniach na szczurach (4- i 13-tygodniowych) i na małpach (4-tygodniowych) po podaniu wielokrotnym zaobserwowano zmiany skórne. Zmiany skórne w pełni ustępowały pod koniec 6- tygodniowego okresu zdrowienia. Hiperglikemia zgłaszana w badaniach klinicznych nie występowała w badaniach toksyczności zarówno na szczurach jak i na małpach i u żadnego z gatunków nie stwierdzono zmian histopatologicznych w trzustce. Obserwowano toksyczne działanie na płód (zmniejszenie wielkości miotu lub całkowita utrata miotu), a zmniejszenie wielkości miotu odzwierciedlał wzrost wczesnych resorpcji.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Średnia masa ciała płodu u przeżywających płodów dla dawki 2 mg/kg mc. była zmniejszona w porównaniu z grupą kontrolną. Związane ze stosowaniem enfortumabu wedotyny deformacje szkieletu płodu uznano za opóźnienia rozwojowe. Stosowanie dawki 2 mg/kg mc (w przybliżeniu podobnej do ekspozycji występującej po zastosowaniu dawki zalecanej u ludzi) prowadziło do toksyczności dla matki, śmierci zarodka lub płodu oraz strukturalnych wad rozwojowych, które obejmowały wytrzewienie, nieprawidłowo skręcone kończyny tylne, brak przednich łap, nieprawidłowe położenie narządów wewnętrznych oraz połączenie łuków szyjnych. Ponadto zaobserwowano nieprawidłowości w obrębie szkieletu (asymetryczne, połączone, nie w pełni skostniałe i zniekształcone mostki, zniekształcone łuki szyjne oraz jednostronne skostnienie środkowej części klatki piersiowej) oraz zmniejszoną masę ciała płodów.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie na jądra, obserwowane wyłącznie u szczurów, było częściowo odwracalne na koniec 24-tygodniowego okresu zdrowienia. Nie przeprowadzono oddzielnych badań przedklinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Roztwór przygotowany w fiolce Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rekonstytucji roztwór z fiolki należy natychmiast dodać do worka infuzyjnego. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania fiolek z przygotowanym roztworem do czasu użycia odpowiada użytkownik, jednak nie powinno się ich przechowywać dłużej niż 24 godziny w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C. Nie zamrażać. Rozcieńczony roztwór do podawania w worku infuzyjnym Z mikrobiologicznego punktu widzenia po rozcieńczeniu w worku infuzyjnym rozcieńczony roztwór z worka należy natychmiast podać pacjentowi.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu do podawania do czasu użycia odpowiada użytkownik, jednak nie powinno się go przechowywać dłużej niż 16 godzin w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C, wliczając czas infuzji. Nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Przechowywać w lodówce (od 2°C do 8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z produktem leczniczym Padcev 20 mg w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiową uszczelką 20 mm z zielonym pierścieniem i zielonym wieczkiem. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Fiolka z produktem leczniczym Padcev 30 mg w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiową uszczelką 20 mm ze srebrnym pierścieniem i żółtym wieczkiem. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja przygotowania i podawania Rekonstytucja w fiolce jednodawkowej 1. Należy przestrzegać procedury właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. 2. Należy zastosować odpowiednią technikę aseptyczną w celu rekonstytucji i przygotowywania roztworów do podawania. 3. Obliczyć zalecaną dawkę na podstawie masy ciała pacjenta w celu określenia liczby i mocy (20 mg lub 30 mg) potrzebnych fiolek. 4.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotować roztwór w każdej fiolce w opisany poniżej sposób i w miarę możliwości kierować strumień sterylnej wody do wstrzykiwań wzdłuż ścianek fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek: a. Fiolka 20 mg: dodać 2,3 ml sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór enfortumabu wedotyny o stężeniu 10 mg/ml. b. Fiolka 30 mg: dodać 3,3 ml sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór enfortumabu wedotyny o stężeniu 10 mg/ml. 5. Powoli obracać każdą fiolkę, aż zawartość całkowicie się rozpuści. Umożliwić osiadanie przygotowanej zawartości fiolki lub fiolek przez co najmniej 1 minutę, aż znikną pęcherzyki. Nie potrząsać fiolką. Nie narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6. Sprawdzić wzrokowo roztwór na obecność cząstek stałych i przebarwień. Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do żółtego i wolny od widocznych cząstek stałych. Usunąć wszelkie fiolki z widocznymi cząstkami stałymi lub przebarwieniami.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczanie w worku infuzyjnym 7. Pobrać obliczoną wielkość dawki przygotowanego roztworu z fiolki lub fiolek i przenieść do worka infuzyjnego. 8. Rozcieńczyć enfortumab wedotyny dekstrozą 50 mg/ml (5%) lub chlorkiem sodu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem Ringera z mleczanem do wstrzykiwań. Wielkość worka infuzyjnego powinna umożliwić dodanie wystarczającej objętości rozpuszczalnika do osiągnięcia końcowego stężenia enfortumabu wedotyny od 0,3 mg/ml do 4 mg/ml. Rozcieńczony roztwór enfortumabu wedotyny do podawania jest zgodny z workami do wlewów dożylnych składającymi się z polichlorku winylu (PVC), octanu etylowinylu, poliolefiny na przykład polipropylenu (PP) lub butelkami i.v. składającymi się z polietylenu (PE), politereftalanu etylenu modyfikowanego glikolem oraz z zestawami do infuzji składającymi się z PVC i plastyfikatora: ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP) lub trimelitanu tris(2-etyloheksylu) (TOTM)), PE oraz membranami filtracyjnymi (wielkość porów: od 0,2 do 1,2 μm) składającymi się z polietylenosulfonu, polifluorku winylidenu lub mieszanych estrów celulozy.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

9. Wymieszać rozcieńczony roztwór, delikatnie odwracając worek. Nie potrząsać workiem. Nie narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 10. Przed użyciem sprawdzić wzrokowo worek infuzyjny na obecność jakichkolwiek cząstek stałych i przebarwień. Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do żółtego i wolny od widocznych cząstek stałych. Nie używać worka infuzyjnego w razie zaobserwowania cząstek stałych lub przebarwień. 11. Usunąć wszelkie niezużyte pozostałości we fiolkach jednodawkowych. Podawanie 12. Podawać we wlewie przez 30 minut przez linię dożylną. Nie podawać jako wstrzyknięcie dożylne ani bolus. Nie zaobserwowano żadnej niezgodności między przygotowanym roztworem a wyrobem do podawania leków w systemie zamkniętym składającym się z kopolimeru akrylonitrylo-butadieno- styrenowego (ABS), akrylu, węgla aktywowanego, monomerów etylenowo- propylenowo - dienowych, kopolimeru metakrylanu i ABS, poliwęglanu, poliizoprenu, polioksymetylenu, PP, silikonu, stali nierdzewnej i elastomeru termoplastycznego.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

13. Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. 14. Podczas podawania zaleca się stosowanie filtrów liniowych lub strzykawkowych (wielkość porów: od 0,2 do 1,2 μm; zalecane materiały: polietylenosulfon, polifluorek winylidenu, mieszane estry celulozy). Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg enfortumabu wedotyny. Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 30 mg enfortumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 10 mg enfortumabu wedotyny. Enfortumab wedotyny składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule, monometylo aurystatyną E (ang. Monomethyl Auristatin E, MMAE) za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łącznika rozszczepianego przez proteazę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały do białawego liofilizowany proszek.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Padcev w skojarzeniu z pembrolizumabem jest wskazany w pierwszej linii leczenia raka urotelialnego nieresekcyjnego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Produkt leczniczy Padcev jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Padcev powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić dobry dostęp żylny (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka enfortumabu wedotyny w monoterapii wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28 - dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Zalecana dawka enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1. i 8. dniu każdego trzytygodniowego (21-dniowego) cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka pembrolizumabu to 200 mg co 3 tygodnie albo 400 mg co 6 tygodni podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Jeżeli oba leki są podawane tego samego dnia, pacjenci powinni otrzymać pembrolizumab po enfortumabie wedotyny. Dodatkowe informacje na temat dawkowania pembrolizumabu, patrz ChPL pembrolizumabu. Tabela 1. Zalecane zmniejszenie dawki enfortumabu wedotyny w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

	Stopień zmniejszenia dawki
Dawka początkowa	1,25 mg/kg mc. do 125 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	1,0 mg/kg mc. do 100 mg
Drugie zmniejszenie dawki	0,75 mg/kg mc. do 75 mg
Trzecie zmniejszenie dawki	0,5 mg/kg mc. do 50 mg

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki Tabela 2. Przerwanie, zmniejszenie i odstawienie dawki enfortumabu wedotyny u pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Modyfikacja dawki*
Reakcje skórne	Podejrzewany zespółStevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS) lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), lub zmianypęcherzowe	Natychmiast wstrzymać podawanie i objąć pacjenta opieką specjalistyczną.
Potwierdzony SJS lub TEN; stopień 4. lub nawracający stopień 3.	Zakończyć leczenie
Pogorszenie stopnia 2. Stopień 2. z gorączką Stopień 3.	dawce lub rozważyć zmniejszeniedawki o jeden stopień (patrz Tabela 1)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1.  Rozważyć objęcie pacjenta opieką specjalistyczną  Wznowić podawanie w tej samej

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Hiperglikemia	Glikemia>13,9 mmol/l (>250 mg/dl)	≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl)
Nieinfekcyjne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)	Stopień 2.	stopień (patrz Tabela 1)
Stopień ≥3.	Zakończyć leczenie
Neuropatia obwodowa	Stopień 2.	stopnia ≤1.a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień (patrz Tabela 1)
Stopień ≥3.	Zakończyć leczenie

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie, dopóki zwiększone stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości  Wznowić leczenie w tej samej dawce  Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., następnie wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden  Wstrzymać podawanie do uzyskania  W przypadku pierwszego wystąpienia wznowić leczenie w tej samej dawce  W przypadku nawrotu wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., *Toksyczności oceniano według Wspólnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI-CTCA), wersja 5,0, zgodnie z którymi stopień 1. oznacza nasilenie łagodne, stopień 2. umiarkowane, stopień 3. ciężkie, a stopień 4. zagrażające życiu Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (ang. Creatinine Clearance, CrCL) >60–90 ml/min], umiarkowanymi (CrCL 30–60 ml/min) ani ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × górnej granicy normy (GGN) i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN]. Enfortumab wedotyny oceniano tylko w ograniczonej grupie pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Należy spodziewać się, że zaburzenia czynności wątroby zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na MMAE (lek cytotoksyczny); dlatego też należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku potencjalnych działań niepożądanych. Ze względu na niewielką liczbę danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie enfortumabu wedotyny u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenie raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Sposób podawania Produkt leczniczy Padcev podaje się dożylnie. Zalecana dawka musi być podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Enfortumabu wedotyny nie można podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy dokładnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje skórne Reakcje skórne związane z podawaniem enfortumabu wedotyny są wynikiem jego wiązania do nektyny-4 ulegającej ekspresji w skórze. W przypadku wystąpienia gorączki lub objawów grypopodobnych, które mogą być pierwszymi objawami ciężkiej reakcji skórnej, należy obserwować pacjentów. Donoszono o występowaniu reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w związku ze stosowaniem enfortumabu wedotyny, głównie w postaci wysypki plamisto-grudkowej. Częstość występowania reakcji skórnych była większa, gdy enfortumab wedotyny podawano w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do enfortumabu wedotyny podawanego w monoterapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały również skórne działania niepożądane o ciężkim nasileniu, w tym SJS i TEN, ze skutkiem śmiertelnym, głównie w trakcie pierwszego cyklu leczenia. Należy monitorować pacjentów w kierunku reakcji skórnych, począwszy od pierwszego cyklu i przez cały czas leczenia. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego można rozważyć odpowiednie leczenie, takie jak miejscowe podawanie kortykosteroidów i podawanie leków przeciwhistaminowych. W razie podejrzenia SJS lub TEN, lub w przypadku wystąpienia zmian pęcherzowych należy natychmiast wstrzymać leczenie i objąć pacjentów opieką specjalistyczną; potwierdzenie histologiczne, w tym rozważenie wykonania kilku biopsji, ma kluczowe znaczenie dla wczesnego rozpoznania, ponieważ diagnoza i interwencja mogą poprawić rokowanie. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Padcev w przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, reakcji stopnia 4.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

lub nawracających reakcji skórnych stopnia 3. W przypadku pogorszenia reakcji stopnia 2., wystąpienia reakcji stopnia 2. z gorączką lub wystąpienia reakcji skórnych stopnia 3. należy wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia ≤1. i rozważyć objęcie pacjentów opieką specjalistyczną. Wznowić leczenie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz punkt 4.2). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD o ciężkim nasileniu, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. Częstość występowania nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, w tym zdarzeń o ciężkim nasileniu, była większa podczas podawania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do enfortumabu wedotyny podawanego w monoterapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, takich jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniach radiologicznych. W przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. należy podać kortykosteroidy (np. prednizon lub jego odpowiednik w dawce początkowej 1-2 mg/kg mc./dobę, którą następnie należy stopniowo zmniejszać). Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia 2. i rozważyć zmniejszenie dawki. Należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia Hiperglikemia i kwasica ketonowa cukrzycowa (ang. Diabetic Ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zgonów, występowały u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub bez niej, leczonych enfortumabem wedotyny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia występowała częściej u pacjentów z wcześniej istniejącą hiperglikemią lub wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI ≥30 kg/m 2 ). Pacjentów ze stężeniem HbA1c ≥8% w punkcie wyjściowym wykluczono z badań klinicznych. Przed podaniem dawki i okresowo przez cały czas trwania leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy monitorować stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą lub narażonych na ryzyko cukrzycy bądź hiperglikemii. Jeżeli stężenie glukozy jest podwyższone, tj. ma wartość >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), należy odstawić produkt leczniczy Padcev do czasu aż stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2). Ciężkie zakażenia Donoszono o występowaniu ciężkich zakażeń, takich jak posocznica (w tym przypadków śmiertelnych) u pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny. Podczas leczenia należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku pojawienia się ewentualnych cięzkich zakażeń.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa Podczas podawania enfortumabu wedotyny występowała neuropatia obwodowa, głównie neuropatia obwodowa czuciowa, w tym reakcje stopnia ≥3. (patrz punkt 4.8). Pacjentów z wcześniej istniejącą neuropatią obwodową stopnia ≥2. wykluczono z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia objawów lub nasilenia istniejącej neuropatii obwodowej, ponieważ tacy pacjenci mogą wymagać opóźnienia w podawaniu, zmniejszenia dawki lub odstawienia enfortumabu wedotyny (patrz Tabela 1). Produkt leczniczy Padcev należy trwale odstawić w przypadku neuropatii obwodowej stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2). Zaburzenia oka U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały zaburzenia oka, głównie zespół suchego oka (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w kierunku zaburzenia oka. W ramach profilaktyki zespołu suchego oka należy rozważyć podawanie sztucznych łez i skierowanie na badanie okulistyczne, jeżeli objawy oczne nie ustąpiły lub uległy pogorszeniu.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Wynaczynienie w miejscu podania wlewu W przypadku wynaczynienia obserwowano uszkodzenie skóry i tkanek miękkich po podaniu enfortumabu wedotyny (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Padcev należy zapewnić dobry dostęp żylny i w trakcie podawania monitorować możliwe wynaczynienia w miejscu podania wlewu. Jeżeli nastąpi wynaczynienie, należy przerwać wlew i monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. Toksyczność dla zarodka lub płodu i antykoncepcja Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia enfortumabem wedotyny, stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Informacja dla pacjenta Lekarz przepisujący Padcev ma obowiązek omówić z pacjentem ryzyka związane z leczeniem tym produktem leczniczym, w tym z leczeniem skojarzonym z pembrolizumabem. Każdorazowo po przepisaniu leku pacjent powinien otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z enfortumabem wedotyny. Jednoczesne podawanie enfortumabu wedotyny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 (substraty) nie wiąże się z klinicznie istotnym ryzykiem wywołania interakcji farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na substancję czynną enfortumab wedotyny Inhibitory, substraty lub induktory CYP3A4 Na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. Physiologically-based Pharmacokinetics, PBPK) przewiduje się, że jednoczesne podawanie enfortumabu wedotyny z ketokonazolem (skojarzony inhibitor P - gp i silny inhibitor CYP3A) zwiększa wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami CYP3A4. Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indinawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) powinni być ściśle monitorowani w kierunku oznak toksyczności. Nie przewiduje się, aby niesprzężona MMAE zmieniała AUC jednocześnie stosowanych leków będących substratami CYP3A4 (np. midazolam). Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) mogą zmniejszać ekspozycję na niesprzężoną MMAE z umiarkowanym skutkiem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Ciąża Na podstawie wyników badań na zwierzętach można podejrzewać, że produkt leczniczy Padcev podawany kobiecie w ciąży może uszkodzić płód. Badania rozwoju zarodka lub płodu przeprowadzone u samic szczurów wykazały, że dożylne podawanie enfortumabu wedotyny spowodowało zmniejszenie liczby żywych płodów, zmniejszenie wielkości miotu i zwiększenie częstości występowania wczesnych resorpcji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Padcev nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy enfortumab wedotyny przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev należy przerwać karmienie piersią. Płodność W szczurów, wielokrotne podanie enfortumabu wedotyny powodowało toksyczne działanie na jądra i może zmieniać płodność u samców. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne (patrz punkt 5.3). W związku z tym zaleca się, aby mężczyźni leczeni tym produktem leczniczym oddali próbki nasienia do zamrożenia i przechowania przed rozpoczęciem leczenia. Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Padcev na płodność u ludzi.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Padcev nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enfortumab wedotyny w monoterapii Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w monoterapii oceniano u 793 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w dwóch badaniach fazy I (EV-101 i EV-102), trzech badaniach fazy II (EV-103, EV-201 i EV-203) oraz jednym badaniu fazy III (EV-301) (patrz Tabela 3). Mediana czasu ekspozycji pacjentów na enfortumab wedotyny wynosiła 4,7 miesiąca (zakres: od 0,3 do 55,7 miesiąca). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny były łysienie (47,7%), zmniejszony apetyt (47,2%), zmęczenie (46,8%), biegunka (39,1%), neuropatia obwodowa czuciowa (38,5%), nudności (37,8%), świąd (33,4%), zaburzenia smaku (30,4%), niedokrwistość (29,1%), zmniejszenie masy ciała (25,2%), wysypka plamisto-grudkowa (23,6%), suchość skóry (21,8%), wymioty (18,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (17%), hiperglikemia, (14,9%), zespół suchego oka (12,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,7%) i wysypka (11,6%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były biegunka (2,1%) i hiperglikemia (2,1%). Dwadzieścia jeden procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych; najczęstszym działaniem niepożądanym (≥2%) prowadzącym do odstawienia dawki była neuropatia obwodowa czuciowa (4,8%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki wystąpiły u 62% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (14,8%), zmęczenie (7,4%), wysypka plamisto-grudkowa (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (3,4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (3,2%), niedokrwistość (3,2%), hiperglikemia (3,2%), zmniejszona liczba neutrofilów (3%), biegunka (2,8%), wysypka (2,4%) i neuropatia obwodowa ruchowa (2,1%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Trzydzieści osiem procent pacjentów wymagało zmniejszenia dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (10,3%), zmęczenie (5,3%), wysypka plamisto-grudkowa (4,2%) i zmniejszony apetyt (2,1%). Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem  Jeżeli enfortumab wedotyny jest podawany w skojarzeniu z pembrolizumabem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL pembrolizumabu. Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 564 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę enfortumabu wedotyny wynoszącą 1,25 mg/kg mc. w skojarzeniu z pembrolizumabem w jednym badaniu fazy II (EV-103) oraz jednym badaniu fazy III (EV-302) (patrz Tabela 3). Mediana czasu ekspozycji pacjentów na enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosiła 9,4 miesiąca (zakres: od 0,3 do 34,4 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem były neuropatia obwodowa czuciowa (53,4%), świąd (41,1%), zmęczenie (40,4%), biegunka (39,2%), łysienie (38,5%), wysypka plamisto-grudkowa (36%), zmniejszona masa ciała (36%), zmniejszony apetyt (33,9%), nudności (28,4%), niedokrwistość (25,7%), zaburzenia smaku (24,3%), suchość skóry (18,1%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (16,8%), hiperglikemia (16,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (15,4%), zespół suchego oka (14,4%), wymioty (13,3%), wysypka plamista (11,3%), niedoczynność tarczycy (10,5%) i neutropenia (10,1%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były biegunka (3%) i nieinfekcyjne zapalenie płuc (2,3%). Trzydzieści sześć procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do odstawienia były neuropatia obwodowa czuciowa (12,2%) i wysypka plamisto-grudkowa (2%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki enfortumabu wedotyny wystąpiły u 72% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były neuropatia obwodowa czuciowa (17%), wysypka plamisto-grudkowa (6,9%), biegunka (4,8%), zmęczenie (3,7%), nieinfekcyjne zapalenie płuc (3,7%), hiperglikemia (3,4%), neutropenia (3,2%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (3%), świąd (2,3%) i niedokrwistość (2%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki enfortumabu wedotyny wystąpiły u 42,4% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były neuropatia obwodowa czuciowa (9,9%), wysypka plamisto-grudkowa (6,4%), zmęczenie (3,2%), biegunka (2,3%) i neutropenia (2,1%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem lub zgłaszane po wprowadzeniu enfortumabu wedotyny do obrotu wymieniono w tym punkcie według częstości występowania.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

	Monoterapia	W skojarzeniu z pembrolizumabem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Posocznica	Posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistość	Niedokrwistość
Nieznana1	Neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili	Neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często		Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hiperglikemia, zmniejszony apetyt	Hiperglikemia, zmniejszony apetyt
Nieznana1	Cukrzycowa kwasica ketonowa	Cukrzycowa kwasica ketonowa

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku	Neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku
Często	Neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo- ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu,osłabienie mięśni	Neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo- ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni
Niezbyt często	Polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia, neurotoksyczność, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia czucia, atrofia mięśni, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego,utrata czucia, uczucie pieczenia skóry, uczucie pieczenia	Neurotoksyczność, zaburzenia czucia, miastenia rzekomoporaźna, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego, uczucie pieczenia skóry
Zaburzenia oka
Bardzo często	Zespół suchego oka	Zespół suchego oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często		Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD2
Często	Nieinfekcyjne zapaleniepłuc/ILD2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, wymioty, nudności	Biegunka, wymioty, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, suchość skóry	Łysienie, świąd, wysypkaplamisto-grudkowa, suchość skóry,wysypka plamista
Często	Wykwit polekowy, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa,wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa	Wysypka, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, zapalenieskóry
Niezbyt często	Uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, wysypka plamisto- pęcherzykowa, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy, pęcherzz krwią	Wykwit polekowy, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, pemfigoid, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy
Nieznana1	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona, martwicanaskórka, związane z lekiem	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, związane z lekiem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

	symetryczne wyprzenie i wykwity zgięciowe,	symetryczne wyprzenie i wykwityzgięciowe,
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często		Zapalenie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie
Często	Wynaczynienie w miejscu wlewu	Wynaczynienie w miejscu wlewu
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszonamasa ciała	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszona masa ciała
Często		Lipaza podwyższona
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Reakcje związane z wlewem	Reakcje związane z wlewem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

1 Na podstawie danych zgromadzonych na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. 2. Obejmuje: zespół ostrej niewydolności oddechowej, autoimmunologiczną chorobę płuc, chorobę płuc o podłożu immunologicznym, śródmiąższową chorobę płuc, zmętnienie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, toksyczność płucną i sarkoidozę. Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność Łącznie 697 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny podanego w dawce 1,25 mg/kg mc. w monoterapii; 16 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. Anti Drug Antibodies, ADA) w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 681), łącznie 24 (3,5%) było później dodatnich. Łącznie 490 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny po podawaniu enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem; 24 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności ADA w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 466), łącznie 14 (3%) było później dodatnich.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania przeciwciał przeciwko enfortumabowi wedotyny wywołanych leczeniem była spójna z oceną po podawaniu enfortumabu wedotyny w monoterapii oraz w skojarzeniu z pembrolizumabem. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów, u których potwierdzono obecność przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Padcev, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących możliwego wpływu immunogenności na skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu. Reakcje skórne W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii reakcje skórne wystąpiły u 57% (452) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Reakcje skórne o ciężkim nasileniu (stopień 3. lub 4.) wystąpiły u 14% (108) pacjentów i większość z tych reakcji obejmowała wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie jamy ustnej, wysypkę rumieniowatą, wysypkę lub wykwit polekowy. Mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,7 miesiąca (zakres od 0,1 do 8,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Ciężkie reakcje skórne wystąpiły u 4,3% (34) pacjentów. Wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia (N = 366), u 61% objawy ustąpiły całkowicie, u 24% uzyskano częściową poprawę, a u 15% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 39% pacjentów z resztkowymi reakcjami skórnymi podczas ostatniej oceny 38% miało zdarzenia stopnia ≥2. W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem reakcje skórne wystąpiły u 70% (392) spośród 564 pacjentów, a większość tych reakcji skórnych obejmowała wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę plamistą oraz wysypkę grudkową. Ciężkie (stopnia 3. lub 4.) reakcje skórne wystąpiły u 17% (97) pacjentów (stopnia 3.: 16%, stopnia 4.: 1%). Mediana czasu do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych wynosiła 1,7 miesiąca (zakres: od 0,1 do 17,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne i którzy mieli dane dotyczące ustąpienia (N = 391), u 59% objawy ustąpiły całkowicie, u 30% uzyskano częściową poprawę, a u 10% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 41% pacjentów z resztkowymi reakcjami skórnymi w momencie ostatniej oceny 27% miało zdarzenia stopnia ≥2. Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 26 (3,3%) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Mniej niż 1% pacjentów doświadczyło ciężkiego (stopień 3. lub 4.) nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD (stopień 3.: 0,5%, stopień 4.: 0,3%). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny u 0,5% pacjentów. Nie było zgonów z powodu nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD dowolnego stopnia wynosiła 2,7 miesiąca (zakres od 0,6 do 6,0 miesięcy), a mediana czasu trwania nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD wynosiła 1,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 43,0 miesięcy). Spośród 26 pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD, u 18 (30,8%) objawy ustąpiły. W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 58 (10,3%), spośród 564 pacjentów. Ciężkie (stopnia 3. lub 4.) nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 20 pacjentów (stopnia 3.: 3,0 %, stopnia 4.: 0,5%). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny u 2,1% pacjentów. U dwóch pacjentów nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD zakończyło się zgonem. Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD wynosiła 4 miesiące (zakres: od 0,3 do 26,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Hiperglikemia W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi >13,9 mmol/l) wystąpiła u 17% (133) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Ciężkie zdarzenia hiperglikemii wystąpiły u 2,5% pacjentów, u 7% pacjentów wystąpiła ciężka (stopnia 3. lub 4.) hiperglikemia, a u 0,3% pacjentów nastąpił zgon, u jednego pacjenta hiperglikemia a u drugiego kwasica ketonowa cukrzycowa. Częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.–4. systematycznie rosła u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała i u pacjentów z większym stężeniem hemoglobiny A1C (HbA1c) w punkcie wyjściowym. Mediana czasu do wystąpienia hiperglikemii wynosiła 0,5 miesiąca (zakres od 0 do 20,3). Wśród pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia(N = 106), u 66% objawy ustąpiły całkowicie, u 19% nastąpiła częściowa poprawa, a u 15% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Spośród 34% pacjentów z resztkową hiperglikemią podczas ostatniej oceny 64% miało zdarzenia stopnia ≥2. Neuropatia obwodowa W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii neuropatia obwodowa wystąpiła u 53% (422) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Pięć procent pacjentów doświadczyło ciężkiej (stopień 3. lub 4.) neuropatii obwodowej, w tym zdarzeń czuciowych i ruchowych. Mediana czasu do wystąpienia neuropatii obwodowej stopnia ≥2. wynosiła 4,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 20,2). Wśród pacjentów, u których wystąpiła neuropatia i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia (N = 340), u 14% objawy ustąpiły całkowicie, u 46% nastąpiła częściowa poprawa, a u 41% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 86% pacjentów z resztkową neuropatią podczas ostatniej oceny 51% miało zdarzenia stopnia ≥2.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii 30% pacjentów miało zespół suchego oka w trakcie leczenia enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Leczenie przerwało 1,5% pacjentów, a 0,1% trwale przerwało leczenie z powodu zespołu suchego oka. Ciężki (stopnia 3.) zespół suchego oka wystąpił jedynie u 3 pacjentów (0,4%). Mediana czasu do wystąpienia zespołu suchego oka wynosiła 1,7 miesiąca (zakres od 0 do 30,6 miesiąca). Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 173 pacjentów <65 roku życia i 391 pacjentów ≥65 roku życia. Ogólnie częstość występowania zdarzeń niepożądanych była wyższa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat, szczególnie w przypadku ciężkich zdarzeń niepożądanych (odpowiednio 56,3% i 35,3%) oraz zdarzeń ≥ stopnia 3. (odpowiednio 80,3% i 64,2%), podobnie jak w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma znanego antidotum w przypadku przedawkowania enfortumabu wedotyny. W razie przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące, uwzględniając okresy półtrwania 3,6 dnia (ADC) oraz 2,6 dnia (MMAE).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inne środki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX13 Mechanizm działania Enfortumab wedotyny to koniugat przeciwciało-lek (ang. Antibody Drug Conjugate, ADC) ukierunkowany na nektynę4, białko adhezyjne znajdujące się na powierzchni komórek raka urotelialnego. Składa się ono z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule MMAE za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łącznika rozszczepianego przez proteazę. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność przeciwnowotworowa enfortumabu wedotyny polega na wiązaniu ADC do komórek wykazujących ekspresję nektyny-4, a następnie internalizacji kompleksu ADC-nektyna4 i uwolnieniu MMAE przez rozszczepienie proteolityczne. Uwolnienie MMAE rozrywa sieć mikrotubul w komórce, powodując następnie zatrzymanie cyklu komórkowego, apoptozę oraz immunogenną śmierć komórki.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MMAE uwalniana z komórek, na które jest ukierunkowany enfortumab wedotyny, może dyfundować do pobliskich komórek wykazujących niewielką ekspresję nektyny-4, powodując cytotoksyczną śmierć komórki. Skojarzenie enfortumabu wedotyny z inhibitorami PD-1 powoduje zwiększoną aktywność przeciwnowotworową spójną z komplementarnymi mechanizmami działania indukowanej przez MMAE cytotoksyczności komórkowej oraz indukcją immunogennej śmierci komórki oraz wzmożenie aktywności układu odpornościowego poprzez hamowanie PD-1. Elektrofizjologia serca W zalecanej dawce równej 1,25 mg/kg mc. enfortumab wedotyny nie wydłużał średniego odstępu QTc w klinicznie istotnym zakresie w badaniu EKG u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem Nieleczony wcześniej rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami EV-302 (KEYNOTE-A39) Skuteczność produktu leczniczego Padcev w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano w badaniu EV-302 (KEYNOTE-A39) - otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy, do którego włączono 886 pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy nie otrzymali wcześniej terapii ogólnoustrojowej w chorobie miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej. Pacjenci, u których zastosowano chemioterapię neoadjuwantową oraz pacjenci, u których zastosowano chemioterapię adjuwantową po cystektomii, zostali włączeni do badania, jeśli nawrót nastąpił >12 miesięcy po ukończeniu leczenia. Pacjentów uznano za niekwalifikujących się do przyjmowania cisplatyny, jeśli spełniali przynajmniej jedno z następujących kryteriów: współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) pomiędzy 30–59 ml/min, status sprawności według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, utrata słuchu stopnia ≥2 lub niewydolność serca klasy III według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. New York Heart Association, NYHA).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 i otrzymywali oni enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem (Grupa A) albo gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny (cisplatynie lub karboplatynie) (Grupa B). Pacjenci w grupie A otrzymywali enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu, a następnie pembrolizumab w dawce 200 mg w 1. dniu 21-dniowego cyklu około 30 minut po podaniu enfortumabu wedotyny. Pacjenci w grupie B otrzymywali gemcytabinę w dawce 1000 mg/m 2 podawane w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu z cisplatyną w dawce 70 mg/m 2 lub karboplatyną (AUC = 4,5 lub 5 mg/ml/min zgodnie z lokalnymi wytycznymi) podawaną w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub ukończenia maksymalnej liczby cykli leczenia (chemioterapia, 6 cykli; pembrolizumab, 35 cykli, enfortumab wedotyny, nie określono maksymalnej liczby cykli).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny mogli otrzymywać immunoterapię podtrzymującą (np. awelumab). Randomizacja była stratyfikowana według zakwalifikowania do przyjmowania cisplatyny (zakwalifikowani albo niezakwalifikowani), ekspresji PD-L1 (CPS≥10 albo CPS<10) i obecności przerzutów do wątroby (obecne albo nieobecne). Ekspresję PD-L1 oceniano na podstawie zestawu testowego PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacjentów wykluczano z badania, jeżeli stwierdzono u nich aktywne przerzuty do OUN, czuciową lub ruchową neuropatię stopnia ≥2., niekontrolowaną cukrzycę określoną jako stężenie A1C (HbA1c) ≥8% lub HbA1c ≥7% z powiązanymi objawami cukrzycy, chorobę autoimmunologiczną lub chorobę wymagającą zastosowania immunosupresji, nieinfekcyjne zapalenie płuc lub inne rodzaje śródmiąższowej choroby płuc. Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: od 22 do 91); 77% stanowili mężczyźni, w większości rasy białej (67%) lub azjatyckiej (22%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów wyjściowy status sprawności według skali ECOG wynosił 0 (49%), 1 (47%) lub 2 (3%). Czterdzieści siedem procent pacjentów miało udokumentowane wyjściowe stężenie HbA1c wynoszące <5,7%. Wyjściowo 95% pacjentów miało raka urotelialnego z przerzutami, a 5% pacjentów miało nieresekcyjnego raka urotelialnego. Wyjściowo siedemdziesiąt dwa procent pacjentów miało przerzuty trzewne, w tym 22% przerzuty do wątroby. Osiemdziesiąt pięć procent pacjentów miało typ histologiczny w postaci raka urotelialnego (ang. urothelial carcinoma, UC), 6% miało UC z różnicowaniem płaskonabłonkowym mieszanym, a 2% miało inne mieszane warianty histologiczne UC. Czterdzieści sześć procent pacjentów nie kwalifikowało się do otrzymywania cisplatyny, a 54% kwalifikowało się do otrzymywania cisplatyny w momencie randomizacji.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 877 przebadanych pacjentów, których tkanka była dostępna do badania PD-L1, 58% pacjentów miało guzy wykazujące ekspresję PD-L1 na poziomie CPS ≥10, a 42% pacjentów miało guzy wykazujące ekspresję PD-L1 na poziomie CPS<10. Mediana czasu obserwacji wynosiła 17,3 miesiąca (zakres: od 0,3 do 37,2). Pierwszorzędowymi parametrami oceny wyników skuteczności były całkowity czas przeżycia (ang. Overall Survival, OS), czas przeżycia wolny od progresji (ang. Progression Free Survival, PFS) w ocenie według BICR przy użyciu RECIST v.1.1. Drugorzędowym parametrem oceny wyników skuteczności był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) w ocenie według BICR przy użyciu RECIST v.1.1. Badanie wykazało istotną statystycznie poprawę OS, PFS i ORR u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do gemcytabiny i chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie wyników skuteczności w badaniu EV-302 znajduje się w tabeli 4 oraz na rycinach 1 i 2. Tabela 4. Wyniki skuteczności w badaniu EV-302

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Produkt leczniczy Padcev + pembrolizumabn = 442	Gemcytabina+platyna n = 444
Całkowity czas przeżycia
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	133 (30,1)	226 (50,9)
Mediana w miesiącach (95% CI)a	31,5 (25,4; -)	16,1 (13,9; 18,3)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,468 (0,376; 0,582)
2-stronna wartość pc	<0,00001
Czas przeżycia bez progresjid
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	223 (50,5)	307 (69,1)
Mediana w miesiącach (95% CI)a	12,5 (10,4; 16,6)	6,3 (6,2; 6,5)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,450 (0,377, 0,538)
2-stronna wartość pc	<0,00001
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)d,f
Potwierdzony wskaźnik ORR (%) (95%CI)e	67,7 (63,1; 72,1)	44,4 (39,7; 49,2)
2-stronna wartość pg	<0,00001
Czas trwania odpowiedzid,f
Mediana w miesiącach (95% CI)a	NR (20,2; -)	7,0 (6,2; 10,2)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = Nie osiągnięto. a. Na podstawie metody komplementarnej transformacji log-log (Collett, 1994). b. Na podstawie modelu proporcjonalnych stratyfikowanych zagrożeń Coxa. Współczynnik ryzyka < 1 wypada korzystniej w grupie enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem. c. Na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. d. Ocenione według BICR przy użyciu RECIST v1.1 e. Na podstawie metody Cloppera-Pearsona (Clopper 1934). f. Obejmuje jedynie pacjentów z mierzalną chorobą wyjściowo (n = 437 w przypadku enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem, n = 441 w przypadku gemcytabiny w skojarzeniu z pochodnymi platyny). Czas trwania odpowiedzi oszacowano w przypadku osób odpowiadających. g. Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według ekspresji PD-L1, zakwalifikowania do otrzymywania cisplatyny i przerzutów do wątroby P Czas (miesiące) Padcev+Pembro Plat+Gem Plat+Gem cenzorowane Plat+Gem adcev+Pembro cenzorowane Padcev+Pembro N narażonych na ryzyko

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia (%) Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia, EV-302 Padcev+Pembro Plat+Gem Padcev+Pembro cenzorowane Plat+Gem cenzorowane Czas (miesiące) N narażonych na ryzyko Padcev+Pembro Plat+Gem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%) Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji, EV-302 Enfortumab wedotyny w monoterapii Wcześniej leczony rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami EV-301 Skuteczność produktu leczniczego Padcev w monoterapii oceniano w badaniu EV - 301 - otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy, do którego włączono 608 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którym podano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD - 1) lub ligandu programowanej śmierci komórki 1 (PD - L1). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (ang. Overall Survival, OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression Free Survival, PFS) i wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ang.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objective Response Rate, ORR) [PFS i ORR były oceniane przez badacza przy użyciu kryteriów RECIST wersja 1,1]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 i otrzymali oni enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w 1., 8. i 15. dniu 28 - dniowego cyklu lub jedną z następujących chemioterapii według decyzji badacza: docetaksel 75 mg/m 2 (38%), paklitaksel 175 mg/m 2 (36%) lub winflunina 320 mg/m 2 (25%) w 1. dniu 21 - dniowego cyklu. Pacjentów wykluczano z badania, jeżeli stwierdzono u nich aktywne przerzuty do OUN, czuciową lub ruchową neuropatię stopnia ≥2., zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) (HIV 1 lub 2) w wywiadzie, aktywne zapalenie wątroby typu B lub C lub niekontrolowaną cukrzycę określoną jako stężenie HbA1c ≥8% lub HbA1c ≥7% z powiązanymi objawami cukrzycy. Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres od 30 do 88 lat), 77% stanowili mężczyźni, w większości rasy białej (52%) lub azjatyckiej (33%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów wyjściowy stan sprawności według skali ECOG wynosił 0 (40%) lub 1 (60%). Dziewięćdziesiąt pięć procent (95%) pacjentów miało chorobę przerzutową, a 5% chorobę miejscowo zaawansowaną. Osiemdziesiąt procent pacjentów miało przerzuty trzewne, w tym 31% przerzuty do wątroby. Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów miało typ histologiczny raka urotelialnego/raka przejściowokomórkowego (ang. Transitional Cell Carcinoma, TCC), 14% miało raka urotelialnego/przejściowokomórkowego mieszanego, a około 10% miało inne warianty histologiczne. Łącznie 76 (13%) pacjentów otrzymało ≥3 cykle wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej. Pięćdziesiąt dwa procent (314) pacjentów otrzymało wcześniej inhibitor PD- 1, 47% (284) otrzymało wcześniej inhibitor PD-L1 i dodatkowo 1% (9) pacjentów otrzymało inhibitory zarówno PD-1, jak i PD-L1. Tylko 18% (111) pacjentów odpowiedziało na wcześniejszą terapię inhibitorem PD-1 lub PD-L1.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesiąt trzy procent (383) pacjentów otrzymało wcześniej schematy oparte na cisplatynie, 26% (159) otrzymało wcześniej schematy oparte na karboplatynie i dodatkowe 11% (65) otrzymało schematy oparte zarówno na cisplatynie, jak i karboplatynie. W tabeli 5 podsumowano wyniki skuteczności w badaniu EV - 301, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 11,1 miesiąca (95% CI: 10,6 do 11,6). Tabela 6. Wyniki skuteczności w badaniu EV - 301

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Padcev n = 301	Chemioterapia n = 307
Całkowity czas przeżycia
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	134 (44,5)	167 (54,4)
Mediana w miesiącach (95% CI)	12,9 (10,6; 15,2)	9,0 (8,1; 10,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,702 (0,556; 0,886)
1-stronna wartość p	0,00142*
Czas przeżycia bez progresji†
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	201 (66,8)	231 (75,2)
Mediana w miesiącach (95% CI)	5,6 (5,3; 5,8)	3,7 (3,5; 3,9)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,615 (0,505; 0,748)
1-stronna wartość p	<0,00001‡
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)†
ORR (%) (95% CI)	40,6 (35,0; 46,5)	17,9 (13,7; 22,8)
1-stronna wartość p	<0,001§
Wskaźnik odpowiedzi całkowitej (%)	4,9	2,7
Wskaźnik odpowiedzi częściowej (%)	35,8	15,2
Czas trwania odpowiedzi u pacjentów odpowiadających na leczenie
Mediana w miesiącach (95% CI)	7,4 (5,6; 9,5)	8,1 (5,7; 9,6)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wcześniej określony próg skuteczności = 0,00679, 1-stronny (dostosowany według obserwowanych 301 zgonów) † ocenione przez badacza przy użyciu kryteriów RECIST wersja 1.1 ‡ wcześniej określony próg skuteczności = 0,02189, 1-stronny (dostosowany według obserwowanych 432 zdarzeń PFS1) § wcześniej określony próg skuteczności = 0,025, 1-stronny (dostosowany według frakcji 100% danych) Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia, EV-301

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enfortumabu wedotyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak urotelialny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Średnia szacowana objętość dystrybucji ADC w stanie stacjonarnym wynosiła 12,8 l po podaniu enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. W warunkach in vitro , stopień wiązania niesprzężonej MMAE z białkami osocza ludzkiego wahał się od 68% do 82%. Niesprzężona MMAE prawdopodobnie nie wypiera leków wiążących się w dużym stopniu z białkami ani nie jest wypierana przez te produkty lecznicze. Badania w warunkach in vitro wskazują, że niesprzężona MMAE jest substratem glikoproteiny P. Metabolizm Niewielka część niesprzężonej MMAE uwalniana z enfortumabu wedotyny ulega metabolizmowi. Dane z badań w warunkach in vitro wskazują, że metabolizm niesprzężonej MMAE odbywa się głównie na drodze utleniania przez CYP3A4. Eliminacja Średni klirens ADC i niesprzężonej MMAE u pacjentów wynosiły odpowiednio 0,11 l/h i 2,11 l/h. Spadek stężenia ADC w fazie eliminacji opisywała funkcja wielowykładnicza z okresem półtrwania równym 3,6 dnia.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydaje się, że eliminacja niesprzężonej MMAE jest ograniczona szybkością uwalniania z enfortumabu wedotyny. Spadek stężenia niesprzężonej MMAE w fazie eliminacji opisywała funkcja wielowykładnicza z okresem półtrwania równym 2,6 dnia. Wydalanie Niesprzężona MMAE wydala się głównie w kale i w mniejszym stopniu w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki innego ADC, który zawierał niesprzężoną MMAE, około 24% całkowitej ilości podanej niesprzężonej MMAE stwierdzono w kale i w moczu w postaci niezmienionej niesprzężonej MMAE przez okres 1 tygodnia. Większość odzyskanej niesprzężonej MMAE wydalała się w kale (72%). Oczekuje się, że po podaniu enfortumabu wedotyny profil wydalania niesprzężonej MMAE będzie podobny. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych wskazuje, że wiek [zakres: od 24 do 90 lat; 60% (450/748) >65 lat, 19% (143/748) >75 lat] nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę enfortumabu wedotyny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa i płeć Na podstawie analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych stwierdzono, że rasa [69% (519/748) biała, 21% (158/748) azjatycka, 1% (10/748) czarna i 8% (61/748) inna lub nieznana] ani płeć [73% (544/748) mężczyźni] nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę enfortumabu wedotyny. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę ADC i niesprzężonej MMAE oceniano po podaniu enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. pacjentom z łagodnymi (CrCL >60–90 ml/min), umiarkowanymi (CrCL = 30– 60 ml/min) i ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano znaczących różnic AUC ekspozycji na ADC lub niesprzężoną MMAE w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, wykorzystując dane z badań klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem urotelialnym z przerzutami nie stwierdzono istotnych różnic między ekspozycją ADC. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AST lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN) z wcześniej leczonym oraz wcześniej nieleczonym rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami obserwowano odpowiednio 37% i 16% wzrost wartości średniego stężenia niesprzężonej MMAE w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Enfortumab wedotyny badano jedynie u ograniczonej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n = 5) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (n=1).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna aktywność AST) lub przeszczepienia wątroby na farmakokinetykę ADC lub niesprzężonej MMAE nie jest znany. Przewidywania modelowania farmakokinetycznego oparte na fizjologii Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny z ketokonazolem (skojarzony inhibitor P - gp i silny inhibitor CYP3A) zwiększy wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny z ryfampicyną (skojarzony induktor P-gp i silny induktor CYP3A) zmniejszy wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Pełen wpływ ryfampicyny na C max niesprzężonej MMAE w modelu PBPK może być niedoszacowany. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny nie wpłynie na ekspozycję na midazolam (czuły substrat CYP3A).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania w warunkach in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że niesprzężona MMAE hamuje CYP3A4/5, ale nie wpływa na inne izoformy CYP450. Niesprzężona MMAE nie indukowała głównych enzymów CYP450 w ludzkich hepatocytach. Badania w warunkach in vitro Dane z badań w warunkach in vitro wskazują, że niesprzężona MMAE jest substratem, ale nie inhibitorem, białka transportującego pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp). W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że niesprzężona MMAE nie była substratem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), białka oporności wielolekowej 2 (ang. Multidrug Resistance-Associated Protein 2, MRP2), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1) lub 1B3 (OATP1B3), nośnika 2 kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) ani nośnika 1 (ang. Organic Anion Transporter 1, OAT1) lub 3 (OAT3) anionów organicznych.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niesprzężona MMAE nie była inhibitorem pompy eksportującej kwasy żółciowe (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3 w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania genotoksyczności wykazały, że MMAE nie ma zauważalnego potencjału genotoksycznego w bakteryjnym teście mutacji powrotnych (test Amesa) ani w teście mutacji na mysich komórkach chłoniaka L5178Y TK+/-. MMAE indukowała aberracje chromosomalne w teście mikrojądrowym u szczurów, co było spójne z działaniem farmakologicznym środków niszczących mikrotubule. W badaniach na szczurach (4- i 13-tygodniowych) i na małpach (4-tygodniowych) po podaniu wielokrotnym zaobserwowano zmiany skórne. Zmiany skórne w pełni ustępowały pod koniec 6- tygodniowego okresu zdrowienia. Hiperglikemia zgłaszana w badaniach klinicznych nie występowała w badaniach toksyczności zarówno na szczurach jak i na małpach i u żadnego z gatunków nie stwierdzono zmian histopatologicznych w trzustce. Obserwowano toksyczne działanie na płód (zmniejszenie wielkości miotu lub całkowita utrata miotu), a zmniejszenie wielkości miotu odzwierciedlał wzrost wczesnych resorpcji.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Średnia masa ciała płodu u przeżywających płodów dla dawki 2 mg/kg mc. była zmniejszona w porównaniu z grupą kontrolną. Związane ze stosowaniem enfortumabu wedotyny deformacje szkieletu płodu uznano za opóźnienia rozwojowe. Stosowanie dawki 2 mg/kg mc (w przybliżeniu podobnej do ekspozycji występującej po zastosowaniu dawki zalecanej u ludzi) prowadziło do toksyczności dla matki, śmierci zarodka lub płodu oraz strukturalnych wad rozwojowych, które obejmowały wytrzewienie, nieprawidłowo skręcone kończyny tylne, brak przednich łap, nieprawidłowe położenie narządów wewnętrznych oraz połączenie łuków szyjnych. Ponadto zaobserwowano nieprawidłowości w obrębie szkieletu (asymetryczne, połączone, nie w pełni skostniałe i zniekształcone mostki, zniekształcone łuki szyjne oraz jednostronne skostnienie środkowej części klatki piersiowej) oraz zmniejszoną masę ciała płodów.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie na jądra, obserwowane wyłącznie u szczurów, było częściowo odwracalne na koniec 24-tygodniowego okresu zdrowienia. Nie przeprowadzono oddzielnych badań przedklinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Roztwór przygotowany w fiolce Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rekonstytucji roztwór z fiolki należy natychmiast dodać do worka infuzyjnego. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania fiolek z przygotowanym roztworem do czasu użycia odpowiada użytkownik, jednak nie powinno się ich przechowywać dłużej niż 24 godziny w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C. Nie zamrażać. Rozcieńczony roztwór do podawania w worku infuzyjnym Z mikrobiologicznego punktu widzenia po rozcieńczeniu w worku infuzyjnym rozcieńczony roztwór z worka należy natychmiast podać pacjentowi.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu do podawania do czasu użycia odpowiada użytkownik, jednak nie powinno się go przechowywać dłużej niż 16 godzin w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C, wliczając czas infuzji. Nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Przechowywać w lodówce (od 2°C do 8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z produktem leczniczym Padcev 20 mg w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiową uszczelką 20 mm z zielonym pierścieniem i zielonym wieczkiem. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Fiolka z produktem leczniczym Padcev 30 mg w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiową uszczelką 20 mm ze srebrnym pierścieniem i żółtym wieczkiem. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja przygotowania i podawania Rekonstytucja w fiolce jednodawkowej 1. Należy przestrzegać procedury właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. 2. Należy zastosować odpowiednią technikę aseptyczną w celu rekonstytucji i przygotowywania roztworów do podawania. 3. Obliczyć zalecaną dawkę na podstawie masy ciała pacjenta w celu określenia liczby i mocy (20 mg lub 30 mg) potrzebnych fiolek. 4.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotować roztwór w każdej fiolce w opisany poniżej sposób i w miarę możliwości kierować strumień sterylnej wody do wstrzykiwań wzdłuż ścianek fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek: a. Fiolka 20 mg: dodać 2,3 ml sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór enfortumabu wedotyny o stężeniu 10 mg/ml. b. Fiolka 30 mg: dodać 3,3 ml sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór enfortumabu wedotyny o stężeniu 10 mg/ml. 5. Powoli obracać każdą fiolkę, aż zawartość całkowicie się rozpuści. Umożliwić osiadanie przygotowanej zawartości fiolki lub fiolek przez co najmniej 1 minutę, aż znikną pęcherzyki. Nie potrząsać fiolką. Nie narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6. Sprawdzić wzrokowo roztwór na obecność cząstek stałych i przebarwień. Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do żółtego i wolny od widocznych cząstek stałych. Usunąć wszelkie fiolki z widocznymi cząstkami stałymi lub przebarwieniami.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczanie w worku infuzyjnym 7. Pobrać obliczoną wielkość dawki przygotowanego roztworu z fiolki lub fiolek i przenieść do worka infuzyjnego. 8. Rozcieńczyć enfortumab wedotyny dekstrozą 50 mg/ml (5%) lub chlorkiem sodu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem Ringera z mleczanem do wstrzykiwań. Wielkość worka infuzyjnego powinna umożliwić dodanie wystarczającej objętości rozpuszczalnika do osiągnięcia końcowego stężenia enfortumabu wedotyny od 0,3 mg/ml do 4 mg/ml. Rozcieńczony roztwór enfortumabu wedotyny do podawania jest zgodny z workami do wlewów dożylnych składającymi się z polichlorku winylu (PVC), octanu etylowinylu, poliolefiny na przykład polipropylenu (PP) lub butelkami i.v. składającymi się z polietylenu (PE), politereftalanu etylenu modyfikowanego glikolem oraz z zestawami do infuzji składającymi się z PVC i plastyfikatora: ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP) lub trimelitanu tris(2-etyloheksylu) (TOTM)), PE oraz membranami filtracyjnymi (wielkość porów: od 0,2 do 1,2 μm) składającymi się z polietylenosulfonu, polifluorku winylidenu lub mieszanych estrów celulozy.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

9. Wymieszać rozcieńczony roztwór, delikatnie odwracając worek. Nie potrząsać workiem. Nie narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 10. Przed użyciem sprawdzić wzrokowo worek infuzyjny na obecność jakichkolwiek cząstek stałych i przebarwień. Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do żółtego i wolny od widocznych cząstek stałych. Nie używać worka infuzyjnego w razie zaobserwowania cząstek stałych lub przebarwień. 11. Usunąć wszelkie niezużyte pozostałości we fiolkach jednodawkowych. Podawanie 12. Podawać we wlewie przez 30 minut przez linię dożylną. Nie podawać jako wstrzyknięcie dożylne ani bolus. Nie zaobserwowano żadnej niezgodności między przygotowanym roztworem a wyrobem do podawania leków w systemie zamkniętym składającym się z kopolimeru akrylonitrylo-butadieno- styrenowego (ABS), akrylu, węgla aktywowanego, monomerów etylenowo- propylenowo - dienowych, kopolimeru metakrylanu i ABS, poliwęglanu, poliizoprenu, polioksymetylenu, PP, silikonu, stali nierdzewnej i elastomeru termoplastycznego.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

13. Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. 14. Podczas podawania zaleca się stosowanie filtrów liniowych lub strzykawkowych (wielkość porów: od 0,2 do 1,2 μm; zalecane materiały: polietylenosulfon, polifluorek winylidenu, mieszane estry celulozy). Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Herceptin, 150 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 150 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania. Przygotowany roztwór produktu Herceptin zawiera 21 mg/ml trastuzumabu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do bladożółtej.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Rak piersi z przerzutami Herceptin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi z przerzutami: - w monoterapii do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowane schematy chemioterapii muszą zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. - w skojarzeniu z paklitakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracykliny są niewskazane. - w skojarzeniu z docetakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

- w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy do leczenia pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których doszło do rozwoju choroby nowotworowej z przerzutami, nieleczonych wcześniej trastuzumabem. Wczesne stadium raka piersi Produkt Herceptin jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z HER2—dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium: - po operacji, chemioterapii (neoadjuwantowej lub adjuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana) (patrz punkt 5.1.). - po chemioterapii adjuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem. - w skojarzeniu z chemioterapią adjuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny. - w skojarzeniu z neoadjuwantową chemioterapią i następnie w terapii adjuwantowej opartej o Herceptin w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza > 2 cm średnicy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono, za pomocą odpowiednio walidowanych testów, w komórkach guza, albo nadekspresję receptora HER2 albo amplifikację genu HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rak żołądka z przerzutami Herceptin w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub połączenia żołądkowo-przełykowego, których nie poddawano wcześniej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby rozsianej. Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami, u których stwierdzono w komórkach guza nadekspresję HER2, określaną jako IHC2+ i potwierdzoną wynikami SISH lub FISH lub przez wynik IHC3+. W diagnostyce guza powinny być zastosowane odpowiednie i zwalidowane metody oceny (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2 (patrz: punkt 4.4 oraz punkt 5.1). Leczenie produktem Herceptin powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.4) i powinno być podawane wyłącznie przez personel medyczny. Przed podaniem produktu leczniczego należy sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub postać o stałej dawce do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Postać dożylna produktu Herceptin nie jest przeznaczona do podawania podskórnego i należy podawać ja wyłącznie we wlewie dożylnym. Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie, w co 3-tygodniowym schemacie dawkowania (q3w), była oceniana w badaniu MO22982 (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

W celu zapobiegnięcia pomyłkom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach aby upewnić się, że lekiem przygotowywanym i podawanym jest Herceptin (trastuzumab), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab emtanzyna lub trastuzumab derukstekan). Dawkowanie Rak piersi z przerzutami Schemat trzytygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po podaniu dawki nasycającej. Schemat tygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca produktu Herceptin wynosi 4 mg/kg masy ciała . Zalecana cotygodniowa dawka podtrzymująca produktu Herceptin wynosi 2 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po upływie tygodnia od podania dawki nasycającej.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem W kluczowych badaniach (H0648g, M77001) paklitaksel lub docetaksel był podawany następnego dnia od podania pierwszej dawki produktu Herceptin (dawkowanie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) paklitakselu lub docetakselu) i natychmiast po kolejnych dawkach produktu Herceptin, jeżeli poprzednio podana dawka produktu Herceptin była dobrze tolerowana. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy W kluczowym badaniu (BO16216) produkt Herceptin i anastrozol były podawane od pierwszego dnia. Nie stosowano ograniczeń odstępów czasowych podawania produktu Herceptin i anastrozolu (dawkowanie patrz ChPL) anastrozolu lub innego inhibitora aromatazy). Wczesne stadium raka piersi Schemat trzytygodniowy i tygodniowy W schemacie trzytygodniowym zalecana początkowa dawka nasycająca produktu Herceptin wynosi 8 mg/kg masy ciała.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka podtrzymująca produktu Herceptin powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po podaniu dawki nasycającej. W schemacie tygodniowym (początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg masy ciała, a następnie 2 mg/kg masy ciała co tydzień) w skojarzeniu z paklitakselem po chemioterapii z użyciem doksorubicyny i cyklofosfamidu. Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią, patrz punkt 5.1 Rak żołądka z przerzutami Schemat trzytygodniowy Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w trzytygodniowych odstępach wynosi 6 mg/kg masy ciała, zaczynając trzy tygodnie po dawce nasycającej. Rak piersi i rak żołądka Czas trwania leczenia Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni produktem Herceptin do progresji choroby.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni być leczeni produktem Herceptin przez rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności, co wystąpi pierwsze. U chorych z rakiem piersi we wczesnym stadium nie zaleca się prowadzenia terapii przez okres dłuższy niż rok (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie dawki W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki produktu Herceptin. Pacjenci mogli kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej, wywołanej chemioterapią, mielosupresji, powinni być jednakże, w tym czasie, uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie ChPL. Jeżeli wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej ≥ 10 punktów procentowych ORAZ poniżej 50 %, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Jeżeli wartość LVEF nie uległa poprawie lub doszło do jej dalszego zmniejszenia lub jeśli rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF ang. congestive heart failure ), zdecydowanie zaleca się przerwanie stosowania produktu Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji. Dawki pominięte W przypadku pominięcia podania dawki o tydzień lub mniej, należy podać jak najszybciej zwykłą dawkę podtrzymującą (schemat tygodniowy: 2 mg/kg; schemat trzytygodniowy: 6 mg/kg). Nie należy czekać na następny zaplanowany cykl. Następne dawki podtrzymujące powinny być podawane odpowiednio po 7 lub 21 dniach zgodnie z cotygodniowym lub trzytygodniowym schematem podawania. W przypadku pominięcia podania dawki o więcej niż tydzień, należy jak najszybciej podać ponownie dawkę nasycającą produktu Herceptin przez około 90 minut (schemat tygodniowy: 4 mg/kg; schemat trzytygodniowy: 8 mg/kg).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Następne dawki podtrzymujące produktu Herceptin powinny być podawane odpowiednio 7 dni lub 21 później zgodnie z cotygodniowym lub trzytygodniowym schematem podawania. Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki ukierunkowanych na stosowanie leku u osób starszych, ani u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. W populacyjnych analizach farmakokinetyki leku nie stwierdzono, że wiek lub niewydolność nerek wpływają na dystrybucję trastuzumabu. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Herceptin u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Dawka nasycająca produktu Herceptin powinna być podawana w 90-minutowym wlewie dożylnym. Nie podawać we wstrzyknięciu lub bolusie. Wlew dożylny produktu Herceptin powinien być prowadzony przez wykwalifikowany personel przygotowany do leczenia anafilaksji i mający zapewniony dostęp do zestawu ratującego życie.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej sześć godzin, od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez 2 godziny od rozpoczęcia kolejnych wlewów, pod kątem wystąpienia objawów takich jak: gorączka, dreszcze lub innych objawów związanych z wlewem dożylnym (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew może być wznowiony po zmniejszeniu nasilenia objawów. Jeżeli początkowa dawka nasycająca była dobrze tolerowana, dawki kolejne mogą być podawane w 30-minutowym wlewie. Instrukcja dotycząca rozpuszczania dożylnej postaci produktu Herceptin przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca tlenoterapii.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinna być czytelnie udokumentowana. W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników, oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium (patrz punkt. 5.1). Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii, po wcześniejszej terapii adjuwantowej produktem Herceptin. Zaburzenia czynności serca Zalecenia ogólne Pacjenci poddani terapii produktem leczniczym Herceptin mają zwiększone ryzyko wystąpienia CHF (Klasa II–IV wg klasyfikacji NYHA, ang. New York Heart) lub bezobjawowego zaburzenia czynności serca. Zaburzenia te stwierdzono u pacjentów, u których stosowano Herceptin w monoterapii, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nasilenie tych zaburzeń było umiarkowane lub duże i mogły one prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.8). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych, takich jak nadciśnienie tętnicze, udokumentowana choroba wieńcowa, niewydolność serca, LVEF < 55 %, zaawansowany wiek. Wszyscy kandydaci do leczenia lekiem Herceptin, a zwłaszcza osoby uprzednio leczone antracyklinami i cyklofosfamidem, powinny zostać poddane ocenie wyjściowej czynności serca obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram, i (lub) badanie izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonans magnetyczny (MRI). Kontrola chorych może pomóc w określeniu pacjentów, u których doszło do zaburzeń czynności serca. Ocenę kardiologiczną należy przeprowadzać wyjściowo, a następnie powtarzać ją co 3 miesiące w trakcie terapii oraz co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez 24 miesiące od podania ostatniej dawki produktu Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem terapii produktem Herceptin należy dokonać dokładnej oceny korzyści i ryzyka. W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych (patrz punkt 5.2) trastuzumab może być obecny w krążeniu przez okres do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem Herceptin. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu produktu Herceptin mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 miesięcy po zakończeniu podawania produktu Herceptin. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca. Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po wstępnej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tygodni) u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia kardiologiczne. U pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia kardiologiczne zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tygodni). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie produktu Herceptin, jeśli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Bezpieczeństwa kontynuacji lub wznowienia terapii produktem Herceptin u chorych, u których doszło do zaburzeń czynności serca, nie oceniono w prospektywnych badaniach klinicznych. Jeżeli wartość LVEF zmniejszy się w stosunku do wartości wyjściowej ≥10 punktów procentowych ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie, lub wystąpi objawowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania produktu Herceptin, chyba, że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji. Jeżeli podczas leczenia produktem Herceptin rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie farmakologiczne. U większości chorych, u których wystąpiła niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca w trakcie kluczowych badań klinicznych, zaburzenie to ustąpiło po stosowaniu standardowej terapii w niewydolności serca składającej się z inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokera receptora angiotensyny (ARB) i beta-adrenolityka.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia produktem Herceptini kontynuowało leczenie i nie obserwowano dodatkowych zdarzeń sercowych. Rak piersi z przerzutami Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w przerzutowym raku piersi. Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii produktem Herceptin, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania produktu Herceptin i antracyklin. Wczesne stadium raka piersi U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia, powinny być powtarzane, co 3 miesiące w trakcie leczenia, a następnie, co 6 miesięcy od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki produktu Herceptin lub dłużej, w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF. Pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową wymagająca stosowania leków, przebytą lub obecną CHF (NYHA Klasa II – IV), LVEF < 55%, inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (bez przypadków nadciśnienia tętniczego dobrze kontrolowanego farmakologicznie) lub z hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym byli wykluczeni z udziału w kluczowych badaniach klinicznych z użyciem produktu leczniczego Herceptin, stosowanego w ramach leczenia adjuwantowego lub neoadjuwantowego niezaawansowanego raka piersi. Z tego powodu u tych chorych nie zaleca się terapii produktem Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie adjuwantowe Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinny być stosowane jednocześnie w leczeniu adjuwantowym. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych zdarzeń sercowych w populacji, w której Herceptin był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu do populacji otrzymującej schemat niezawierający antracyklin, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był silniej zaznaczony w przypadkach, gdy Herceptin był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych zdarzeń sercowych występowało w ciągu pierwszych 18 miesięcy. W jednym z 3 rejestracyjnych badań, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku (BCIRG006) zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych zdarzeń sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptin jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37% w porównaniu z około 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i Herceptin).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie analizy 4 dużych badań klinicznych dotyczących terapii uzupełniającej chorych a raka piersi określono następujące czynniki ryzyka wystąpienia powikłań kardiologicznych: starszy wiek (> 50 lat), mała LVEF (< 55%) wyjściowo, przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii paklitakselem, zmniejszenie LVEF o 10 – 15 punktów procentowych oraz stosowanie leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu obecnie lub w przeszłości. U pacjentów poddanych terapii produktem Herceptin ryzyko wystąpienia zaburzeń kardiologicznych po zakończeniu chemioterapii było większe w przypadku stosowania większej dawki całkowitej antracykliny przed rozpoczęciem terapii produktem Herceptin oraz u pacjentów z nadwagą (indeks masy ciała [BMI] > 25 kg/m 2 ). Leczenie neoadjuwantowe – adjuwantowe U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadjuwantowego- adjuwantowego, produkt Herceptin powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin np.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

maksymalna dawka kumulacyjna: doksorubicyny 180 mg/m 2 lub epirubicyny 360 mg/m 2 . Jeżeli pacjentów poddano jednoczasowo pełnemu leczeniu składającemu się z produktu Herceptin i antracykliny w małej dawce, stosowanych w ramach terapii neoadjuwantowej, nie należy podawać dodatkowej chemioterapii po leczeniu operacyjnym. W pozostałych sytuacjach klinicznych decyzja o potrzebie użycia dodatkowej chemioterapii zależy od indywidulanych czynników. Doświadczenie z jednoczesnej terapii trastuzumabem i antracyklinami w małej dawce jest obecnie ograniczone do wyników 2 badań klinicznych (MO16432 oraz BO22227). W kluczowym badaniu MO16432 produkt Herceptin podawano równocześnie z chemioterapią neoadjuwantową, zawierającą 3 cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m 2 ) Częstość występowania objawowego zaburzenia czynności serca wyniosła 1,7 % w ramienu, w którym stosowano produkt Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Kluczowe badanie BO22227 zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności ( non- inferiority ) leczenia produktem Herceptin w formie podskórnej wobec leczenia produktem Herceptin w formie dożylnej na podstawie dwóch równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, PK i skuteczności leczenia (odpowiednio C trough trastuzumabu przed podaniem dawki w cyklu 8 i współczynnik pCR podczas zabiegu radykalnego) (Patrz punkt 5.1. Charakterystyka Produktu leczniczego Herceptin w formie podskórnej).W kluczowym badaniu BO22227, Herceptin podawano jednocześnie z chemioterapią neoadjuwantową zawierającą 4 cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m 2 ); przy medianie okresu obserwacji przekraczającej 70 miesięcy częstość występowania niewydolności serca/zastoinowej niewydolności serca wyniosła 0,3% w ramieniu z Herceptin w formie dożylnej. Doświadczenia kliniczne u chorych po 65 roku życia są ograniczone.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z wlewem (IRRs) i nadwrażliwość Raportowano ciężkie IRRs, związane z wlewem produktu Herceptin obejmujące duszność, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, świsty, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmię nadkomorową, zmniejszoną saturację tlenem, anafilaksję, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Można stosować premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań. Większość tych działań niepożądanych występuje podczas lub w ciągu 2,5 godziny od chwili rozpoczęcia pierwszego wlewu. Jeśli wystąpią objawy niepożądane związane z wlewem, wlew powinien zostać zatrzymany lub zwolniony, a pacjent powinien być obserwowany, aż do ustąpienia wszystkich stwierdzonych objawów (patrz punkt 4.2). W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe, takie jak petydyna lub paracetamol, albo leki antyhistaminowe, takie jak difenhydramina.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów doszło do ustąpienia objawów i następnie otrzymali oni kolejne wlewy produktu Herceptin. W leczeniu poważnych reakcji niepożądanych z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające takie jak: tlenoterapia, leki z grupy agonistów receptora beta i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym kończącym się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań kończących się zgonem związanych z wlewem może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3). Opisywano również początkową poprawę z następowym pogorszeniem i reakcjami opóźnionymi z gwałtownym przebiegiem klinicznym. Powikłania kończące się zgonem występowały w okresie od kilku godzin, aż do jednego tygodnia następującego po wlewie.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko początek objawów związanych z wlewem i zaburzeniami oddechowymi występował u chorych po czasie większym niż 6 godzin od rozpoczęcia wlewu produktu Herceptin. Pacjenci powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia oraz powinni być poinstruowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli tylko objawy te wystąpią. Objawy ze strony układu oddechowego Po wprowadzeniu produktu Herceptin do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji oddechowych związanych z podawaniem produktu (patrz punkt 4.8). Przypadki te czasem kończyły się zgonem pacjenta. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należą wcześniejsze lub aktualnie prowadzone inne terapie przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że są z nią związane. Terapie te obejmują: stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. Te zdarzenia niepożądane mogą wystąpić jako część reakcji związanych z wlewem lub jako reakcje opóźnione. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego też, tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia śródmiąższowego zapalenie płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano formalnych badań nad interakcjami leków. Nie obserwowano w badaniach klinicznych klinicznie istotnych interakcji pomiędzy produktem Herceptin a innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 u kobiet z przerzutowym rakiem piersi (MBC) HER2-dodatnim sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (i ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel POH i doksorubicynol DOL) nie została zmieniona w obecności trastuzumabu (8 mg/kg lub 4 mg/kg iv. dawka nasycająca, a następnie odpowiednio dawki 6 mg/kg iv . co 3 tygodnie lub 2 mg/kg iv. co tydzień). Jednakże, trastuzumab może podnosić całkowitą ekspozycję na jeden metabolit doksorubicyny (7- deoksy-1,3-dihydro doksorubicynon D7D).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Bioaktywność D7D i kliniczne znaczenie wpływu podniesienia poziomu tego metabolitu były niejasne. Dane z badania JP16003, jednoramiennego badania produktu Herceptin (4 mg/kg dawka nasycająca iv. i 2 mg/kg iv. raz w tygodniu) i docetakselu (60 mg/m 2 iv. ) u japońskich kobiet z MBC HER2- dodatnim, sugerują, że jednoczesne stosowanie produktu Herceptin nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym badania BO18255 (ToGA) prowadzonym u japońskich mężczyzn i kobiet jako pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny stosowanymi z produktem Herceptin lub bez produktu Herceptin. Wyniki tego małego dodatkowego badania sugeruwały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny nie była zmieniona przez jednoczesne stosowanie cisplatyny lub jednoczesne stosowanie cisplatyny z produktem Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Jednak sama kapecytabina wykazywała wyższe stężenie i dłuższy okres półtrwania w połączeniu z produktem Herceptin. Dane sugerują również, że farmakokinetyka cisplatyny nie była zmieniona pod wpływem jednoczesnego stosowania kapecytabiny lub jednoczesnego stosowania kapecytabiny z produktem Herceptin. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny. Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu Przez porównanie symulowanych stężeń trastuzumabu po stosowaniu produktu Herceptin w monoterapii (4 mg/kg dawka nasycająca /2 mg/kg raz w tygodniu iv. ) i obserwowanych stężeniach w surowicy krwi u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC (badanie JP16003) nie znaleziono dowodów na występowanie efektu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań II fazy (BO15935 i M77004) i jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjentów leczono jednocześnie produktem Herceptin z paklitakselem i z dwóch badań II fazy, w których produkt Herceptin był podawany w monoterapii (W016229 i MO 16982), u kobiet z MBC HER2-dodatnim wskazuje, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie produktem Herceptin z paklitakselem i doksorubicyną do danych farmakokinetycznych trastuzumabu w badaniach, w których Herceptin był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w kombinacji z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne stosowanie anastrozolu nie wpływa na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia produktem Herceptin i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 5.2). Ciąża Badania postaci dożylnej produktu Herceptin dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach Cynomolgus podając im dawkę 25 razy większą od cotygodniowej dawki podtrzymującej u ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc., nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności, ani niekorzystnego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (dni od 20 do 50 dnia ciąży) i późnego (dni od 120 do 150 dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy produkt Herceptin może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, dlatego też nie należy stosować produktu Herceptin podczas ciąży chyba, że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po wprowadzeniu produktu na rynek, u ciężarnych kobiet otrzymujących produkt Herceptin obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i/lub funkcji nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona produktem Herceptin lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania leku Herceptin lub w ciągu 7 miesięcy po otrzymniu ostatniej dawki produktu Herceptin, powinna być poddana kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Karmienie piersią Badania postaci dożylnej produktu Herceptin, przeprowadzone u małp Cynomolgus w okresie od 120. do 150. dnia ciąży z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg, wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem po porodzie.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Narażenie na trastuzumab w macicy i obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp, nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, to nie należy karmić piersią podczas leczenia produktem Herceptin, jak też przez okres 7 miesięcy od podania ostatniej dawki. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Herceptin ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Herceptin mogą wystąpić zawroty głowy i nadmierna senność (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.4) należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wśród najbardziej ciężkich i (lub) częstych działań niepożądanych zgłaszanych po zastosowaniu produktu Herecptin (postaci dożylnej i podskórnej) do chwili obecnej wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z wlewem, toksyczność hematologiczna (zwłaszcza neutropenia), zakażenia i reakcje związane z układem oddechowym. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W tej sekcji zostały zastosowane następujące kategorie częstości: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. W tabeli 1.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

przedstawiono działania niepożądane, które zgłaszano w związku ze stosowaniem dożylnie produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w kluczowych badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane procentowo najczęściej w kluczowych badaniach. Ponadto, w Tabeli 1 uwzględniono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania postaci dożylnej produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w kluczowych badaniach klinicznych (n = 8 386) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie	Bardzo często
Zapalenie nosogardzieli	Bardzo często
Posocznica neutropeniczna	Często
Zapalenie pęcherza	Często
Grypa	Często
Zapalenie zatok	Często
Infekcje skóry	Często
Zapalenie śluzówki nosa	Często
Infekcje górnych dróg oddechowych	Często
Infekcje układu moczowego	Często
Zapalenie gardła	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Rozwój nowotworu złośliwego	Nieznana
Progresja choroby nowotworowej	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często
Neutropenia	Bardzo często
Zmniejszenie liczby białychkrwinek/leukopenia	Bardzo często
Trombocytopenia	Bardzo często
Hipoprotrombinemia	Nieznana
Trombocytopenia immunologiczna	Nieznana
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość	Często
+Reakcja anafilaktyczna	Rzadko
+Wstrząs anafilaktyczny	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często
Jadłowstręt	Bardzo często
Zespół rozpadu guza	Nieznana
Hiperkaliemia	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Bardzo często
Lęk	Często
Depresja	Często

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układunerwowego	1Drżenia	Bardzo często
Zawroty głowy	Bardzo często
Bóle głowy	Bardzo często
Parestezje	Bardzo często
Zaburzenia smaku	Bardzo często
Neuropatia obwodowa	Często
Wzmożone napięcie	Często
Nadmierna senność	Często
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek	Bardzo często
Zwiększone łzawienie	Bardzo często
Zespół suchego oka	Często
Tarcza zastoinowa	Nieznana
Krwawienie siatkówkowe	Nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Głuchota	Niezbyt często
Zaburzenia serca	1Obniżenie ciśnienia	Bardzo często
1Zwiększenie ciśnienia	Bardzo często
1Nieregularne bicie serca	Bardzo często
1Trzepotanie serca	Bardzo często
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej*	Bardzo często
+Niewydolność serca (zastoinowa)	Często
+1Tachyarytmia nadkomorowa	Często
Kardiomiopatia	Często
1Kołatanie serca	Często
Wysięk osierdziowy	Niezbyt często
Wstrząs sercowy	Nieznana
Obecność rytmu cwałowego	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca	Bardzo często
+1Hipotensja	Często
Rozszerzenie naczyń	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	+Duszność	Bardzo często
Kaszel	Bardzo często
Krwawienie z nosa	Bardzo często
Wodnisty katar	Bardzo często
+Zapalenie płuc	Często
Astma	Często
Zaburzenia płuc	Często
+Wysięk opłucnowy	Często
+1Świszczący oddech	Niezbyt często
Śródmiąższowe zapalenie płuc	Niezbyt często
+Zwłóknienie płuc	Nieznana
+Zaburzenia czynności oddechowej	Nieznana
+Niewydolność oddechowa	Nieznana
+Nacieki płucne	Nieznana
+Ostry obrzęk płucny	Nieznana
+Ostry zespół oddechowy	Nieznana
+Skurcz oskrzeli	Nieznana
+Niedotlenienie	Nieznana
+Zmniejszona saturacja tlenem	Nieznana
Obrzęk krtani	Nieznana

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
	Prawidłowe oddychanie tylko w pozycji stojącej	Nieznana
Obrzęk płuc	Nieznana
Choroba śródmiąższowa płuc	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często
Wymioty	Bardzo często
Nudności	Bardzo często
1Opuchnięcie wargi	Bardzo często
Ból brzucha	Bardzo często
Niestrawność	Bardzo często
Zaparcia	Bardzo często
Zapalenie jamy ustnej	Bardzo często
Żylaki odbytu	Często
Suchość błon śluzowych jamy ustnej	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Uszkodzenie komórek wątroby	Często
Zapalenie wątroby	Często
Tkliwość wątroby	Często
Żółtaczka	Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rumień	Bardzo często
Wysypka	Bardzo często
1Opuchnięcie twarzy	Bardzo często
Łysienie	Bardzo często
Zaburzenia paznokci	Bardzo często
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Bardzo często
Trądzik	Często
Suchość skóry	Często
Wybroczyny krwawe	Często
Nadmierne pocenie się	Często
Wysypka grudkowo-plamista	Często
Świąd	Często
Łamliwość paznokci	Często
Zapalenie skóry	Często
Pokrzywka	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawowe	Bardzo często
1Napięcie mięśniowe	Bardzo często
Bóle mięśniowe	Bardzo często
Zapalenie stawów	Często
Bóle pleców	Często
Bóle kostne	Często
Skurcze mięśni	Często
Ból karku	Często
Ból kończyn	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zaburzenia nerek	Często
Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek	Nieznana
Glomerulonefropatia	Nieznana
Niewydolność nerek	Nieznana

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy	Małowodzie	Nieznana
Hipoplazja nerek	Nieznana
Hipoplazja płuc	Nieznana
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Zapalenie piersi/zapalenie sutka	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie	Bardzo często
Ból w klatce piersiowej	Bardzo często
Dreszcze	Bardzo często
Zmęczenie	Bardzo często
Objawy grypopodobne	Bardzo często
Reakcje związane z wlewem	Bardzo często
Ból	Bardzo często
Gorączka	Bardzo często
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często
Obrzęki obwodowe	Bardzo często
Złe samopoczucie	Często
Obrzęki	Często
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	Stłuczenia	Często

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

+ Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone w związku ze zgonem. 1. Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone głównie w związku z reakcjami związanymi z wlewem. Szczegółowe dane procentowe nie są dostępne. * Obserwowane w terapii skojarzonej po antracyklinach w skojarzeniu z taksanami. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności serca Zastoinowa niewydolność serca (NYHA Klasa II–IV) jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Herceptin i może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). U chorych poddanych terapii produktem Herceptin wystąpiły objawy zaburzenia czynności serca, takie jak duszność (również w pozycji leżącej), nasilenie kaszlu, obrzęk płuc, obecność trzeciego tonu serca lub zmniejszenie wartości LVEF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

W 3 rejestracyjnych badaniach klinicznych z terapią adjuwantową produktem Herceptin podawanym w skojarzeniu z chemioterapią częstość zaburzeń czynności serca stopnia 3/4 (w szczególności objawowa zastoinowa niewydolność serca) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali samą chemioterapię (tzn. nie otrzymywali produktu Herceptin), i u pacjentów, którzy otrzymali Herceptin sekwencyjnie po chemioterapii z taksanem (0,3-0,4%). Częstość ta była największa u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptin jednocześnie z taksanem (2,0%). Dane dotyczące jednoczesnego stosowania produktu Herceptin i antracykliny w małej dawce w ramach leczenia neoadjuwantowego są ograniczone (patrz punkt 4.4). Gdy Herceptin podawano po zakończeniu chemioterapii adjuwantowej, po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy, niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA obserwowano u 0,6 % pacjentów z grupy leczonej 1 rok.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat, częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (NYHA klasa III i IV) w trakcie 1 roku leczenia produktem Herceptin wynosiła 0,8 %, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6 %. Odwracalność ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (zdefiniowanej jako ciąg przynajmniej dwóch kolejnych wartości LVEF ≥ 50% po zdarzeniu) obserwowano u 71,4 % pacjentów przyjmujących Herceptin. Odwracalność łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wykazano u 79,5% pacjentów. Około 17 % kardiologicznych zdarzeń związanych z zaburzeniami czynności serca wystąpiło po zakończeniu terapii produktem Herceptin. W kluczowych badaniach klinicznych, w których Herceptin stosowano w ramach leczenia paliatywnego, częstość zaburzeń czynności serca wyniosła 9 % – 12 %, w przypadku terapii skojarzonej z paklitakselem w porównaniu z 1 % - 4 % u chorych poddanych leczeniu paklitakselem w monoterapii.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Natomiast u chorych, u których Herceptin stosowano w monoterapii, częstość zaburzeń serca wyniosła 6 % – 9%. Zaburzenia czynności serca najczęściej stwierdzano u chorych poddanych jednocześnie terapii produktem Herceptin i chemioterapii zawierającej antracyklinę i cyklofosfamid (27 %) i była ona istotnie większa w porównaniu z częstością tego powikłania u chorych, u których stosowano jedynie chemioterapię złożoną z antracykliny i cyklofosfamidu (7 % – 10 %). W kolejnym przeprowadzonym badaniu, w którym czynność serca monitorwano prospektywnie, objawowa niewydolność serca wystąpiła u 2,2 % chorych poddanych terapii Herceptin z docetakselem, natomiast u chorych w ramieniu z docetakselem w monoterapii nie obserwowano tego powikłania (0 %). U większości chorych (79 %) biorących udział w badaniach dotyczących leczenia paliatywnego, u których wystąpiły zaburzenia czynności serca, stwierdzono poprawę stanu zdrowia po zastosowaniu standardowego leczenia farmakologicznego CHF.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Reakcje związane z wlewem, reakcje rzekomoalergiczne i nadwrażliwość Ocenia się, że około 40% pacjentów, którzy byli leczeni produktem Herceptin, doświadczyło jakiejkolwiek formy reakcji związanej z wlewem. Jednakże, większość reakcji związanych z wlewem ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (według kategorii systemu NCI-CTC) i występuje zazwyczaj na początku terapii na przykład podczas pierwszego, drugiego i trzeciego wlewu zmniejszając częstość w kolejnych wlewach. Obserwowano następujące reakcje: dreszcze, gorączkę, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardię, zmniejszenie saturacji krwi, niewydolność oddechową, wysypkę, nudności, wymioty i ból głowy (patrz punkt 4.4). Częstość wystąpienia reakcji związanych z wlewem biorąc pod uwagę wszystkie stopnie nasilenia różniła się pomiędzy badaniami w zależności od wskazania, metodologii zbierania danych oraz od faktu, czy trastuzumab stosowano jednocześnie z chemioterapią, czy w monoterapii.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowej dodatkowej interwencji mogą wystąpić zazwyczaj podczas pierwszego lub drugiego wlewu produktu Herceptin (patrz punkt 4.4) i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta. W pojedynczych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktoidalne. Toksyczność hematologiczna Gorączka neutropeniczna, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często. Częstość występowania hipoprotrombinemii nie jest znana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem u pacjenów po leczeniu antracyklinami. Zdarzenia związane z układem oddechowym Ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego występują w związku ze stosowaniem produktu Herceptin i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Zawierają one wymieniane poniżej, ale nieograniczone tylko do tych wymienianych nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechowa (patrz punkt. 4.4). Szczegóły dotyczące minimalizacji ryzyka są spójne z europejskim planem zarządzania ryzykiem i są przedstawione w (sekcji 4.4) Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności. Immunogenność W badaniu z leczeniem neoadjuwantowym-adjuwantowym EBC (BO22227), przy medianie obserwacji przekraczającej 70 miesięcy, 10,1% (30/296) pacjentów leczonych produktem Herceptin w formie dożylnej wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko trastuzumabowi. Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach po rozpoczęciu leczenia u 2 z 30 pacjentów z grupy leczonej produktem Herceptin w formie dożylnej. Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Obecność przeciwciał przeciwko trastuzumabowi nie miała wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną przez całkowitą odpowiedź patologiczną [pCR] i przeżycie wolne od zdarzeń [EFS]) i bezpieczeństwo wyrażone przez wystąpienie reakcji związanych z podaniem (ARRs) produktu Herceptin w formie dożylnej. Brak jest dostępnych danych dotyczących immunogenności produktu Herceptin w raku żołądka. Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie. Badanie MO22982 oceniało zmianę leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego z piewszorzędowym celem końcowym oceniającym preferencję pajenta w dożylnej lub podskórnej drodze podania trastuzumabu. W badaniu tym 2 kohorty (jedna stosująca formę podskórną w fiolce druga stosująca formę podskórną w urządzeniu do iniekcji) były oceniane w dwóch ramionach badania z zaplanowaną zamianą leczenia (cross-over), po randomizacji 488 pacjentów do dwóch różnych 3-tygodnowych cykli leczenia (IV [cykle1-4] →SC [cykle 5-8], lub SC [cykle1-4] →IV [cykle 5-8]).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Byli to zarówno pacjenci nieleczeni (20,3 %) jak i leczeni wcześniej (79,7 %) produktem Herceptin IV. Dla sekwencji IV→SC (połączone kokorty dla SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji), częstość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia (cykle 1-4) i po zmianie leczenia (cykle 5-8) wyniosła odpowiednio 53,8% versus 56,4%; dla sekwencji SC→IV (połączone kokorty SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji) czestość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia i po zmianie leczenia wyniosła odpowiednio 65,4% versus 48,7%. Częstość poważnych zdarzeń nieożądanych przed zamianą leczenia (cykle 1-4), zdarzeń niepożądanych w stopniu 3 i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była niska (<5 %) i porównywalna z częstością po zamianie leczenia (cykle 5-8). Nie odnotowano zdarzeń niepożądanych w stopniu 4 i stopniu 5.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych u ludzi. W badaniach klinicznych nie podawano produktu Herceptin w pojedynczych dawkach większych niż 10 mg/kg mc; w badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami oceniano stosowanie dawki podtrzymującej 10 mg/kg w co 3 tygodniowym schemacie dawkowania po wcześniejszym zastosowaniu dawki nasycającej 8 mg/kg. Dawki nieprzekraczające tego poziomu były dobrze tolerowane.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC03 Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Nadekspresja HER2 występuje w 20%-30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi. Badania mające na celu określenie częstości występowania nadekspresji HER2 w raku żołądka z wykorzystaniem badań immunohistochemicznych (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacj in situ (CISH) wykazały dużą zmienność w tym zakresie z wartościami od 6,8% do 34,0% dla IHC oraz 7,1% do 42,6% w przypadku FISH. Badania dowodzą, że pacjenci z rakiem piersi, w których występuje nadekspresja receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi. Mechanizm działania Trastuzumab wiąże się z dużym powinowactwem i specyficznością z subdomeną IV związaną z błoną w regionie zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2. Związanie trastuzumabu z receptorem HER2 hamuje niezależne od ligandu, przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu zewnątrzkomórkowej domeny jako mechanizmowi aktywacji HER2. W rezultacie trastuzumab hamuje proliferację komórek guza, które wykazują nadekspresję receptora HER2 co wykazano zarówno w badaniach in vitro jak i u zwierząt. Dodatkowo, trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). In vitro wykazano, że cytotoksyczność typu ADCC stymulowana trastuzumabem jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami guza bez nadekspresji HER2.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2 Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2 w raku piersi Produkt Herceptin należy podawać wyłącznie pacjentom z nadekspresją receptora HER2 w komórkach guza lub amplifikacją genu HER2, oznaczoną za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Nadekspresję HER2 należy diagnozować za pomocą metody immunohistochemicznej (IHC) – analizy utrwalonych produktów guza (patrz punkt 4.4). Amplifikacja genu HER2 powinna być badana przy użyciu metody fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH) w tkance guza utrwalonej w bloczkach parafinowych. Do leczenia produktem Herceptin kwalifikują się pacjenci, u których występuje silna nadekspresja receptora HER2, oceniana w skali stosowanej metody immunohistochemicznej (IHC) na 3+ lub dodatni wynik FISH lub CISH.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu zapewnienia dokładności i powtarzalności wyników, testy powinny być przeprowadzane w specjalistycznych laboratoriach zapewniających wiarygodność metod diagnostycznych. Zalecaną skalę oceny barwienia za pomocą metody IHC przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC w raku piersi

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skala	Wzór barwienia	Wynik oceny nadekspresji HER2
0	Brak wybarwienia lub wybarwieniebłony komórkowej obserwowane w< 10% komórek guza	Negatywny
1+	Blade/ledwie zauważalne wybarwieniewykryte w > 10% komórek guza. Wkomórkach są wybarwione jedynie części ich błony komórkowej	Negatywny
2+	Lekkie do umiarkowanego całkowite wybarwienie błony komórkowej wykrywane w > 10% komórek guza	Wątpliwy
3+	Silne wybarwienie całkowite błonykomórkowej wykrywane w > 10% komórek guza	Dodatni

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Generalnie, wynik badania FISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby chromosomu17 jest większy lub równy 2, a w przypadku gdy nie oznaczano liczby chromosomu17, gdy w komórce nowotworowej występują więcej niż 4 kopie genu HER2. Generalnie, wynik badania CISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy liczba kopii genu HER2 w ponad 50% komórek nowotworowych jest większa niż 5 kopii na jądro komórkowe. W celu uzyskania szczegółowych instrukcji wykonywania analizy i interpretacji wyników badań metodami FISH lub CISH należy zapoznać się z informacjami zawartymi w opakowaniach odpowiednich zaaprobowanych zestawów testów. Należy również uwzględnić obowiązujące zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego w oznaczaniu HER2.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania innych metod oznaczania ekspresji białka HER2 lub amplifikacji genu, oznaczenia takie powinny być wykonywane tylko w laboratoriach zdolnych do zapewnienia odpowiedniej jakości oznaczeń. Oznaczenia takie muszą być wystarczająco precyzyjne i dokładne, aby wykazać nadekspresję HER2 i muszą umożliwiać rozróżnienie pomiędzy umiarkowaną (2+) a silną (3+) nadekspresją HER2. Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku żołądka Do wykrywania nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacji genów powinny być używane tylko dokładne i walidowane testy. IHC jest metodą rekomendowaną jako badanie przesiewowe i w przypadku, kiedy ocena statusu amplifikacji genu HER2 jest potrzebna, powinna być używana zarówno metoda hybrydyzacji in situ z użyciem srebra (SISH) jak i technika FISH. Technika SISH jest zalecana do jednoczesnej oceny histologii guza i morfologii.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu zapewnienia walidacji i powtarzalności procedur badania, ocena HER2 musi być wykonywana w pracowniach, gdzie personel był przeszkolony. Pełna instrukcja dotycząca dokładności oceny i interpretacji wyników powinna być zaczerpnięta z informacji dołączonej do komercyjnych testów do oznaczenia HER2. W badaniu ToGA (BO18255), pacjenci z nadekspresją receptora HER2 wyrażoną przez IHC3+ lub pozytywny wynik FISH byli definiowani jako HER2-dodatni i włączani do badania. W oparciu o wyniki tego badania należy stwierdzić, że korzystne efekty były ograniczone do pacjentów z najwyższym poziomem nadekspresji białka HER2, zdefiniowanym jako IHC na 3+ lub IHC na 2+ z pozytywnym wynikiem oceny FISH. W badaniu porównującym metody (badanie D008548) zaobserwowano wysoki stopień zgodności (> 95%) dla badań technikami SISH i FISH stosowaną do wykrywania amplifikacji genu HER2 u chorych na raka żołądka.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nadekspresja receptora HER2 powinna być wykrywana przy użyciu metod immunohistochemicznych (IHC) - utrwalonych bloczków guza; amplifikacja genu HER2 powinna być wykazywana metodami hybrydyzacji in situ używając SISH albo FISH w utrwalonych bloczkach guza. Zalecaną skalę oceny barwienia za pomocą metody IHC przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC w raku żołądka

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skala	Materiał chirurgiczny – wzór barwienia	Materiał biopsyjny – Wzór barwienia	Wynik ocenynadekspresji HER2
0	Brak wybarwienia lubwybarwienie błonykomórkowej obserwowane w < 10% komórek guza	Brak wybarwienia lub wybarwienie błony komórkowej jakiejkolwiek komórki guza	Negatywny
1+	Blade/ledwie zauważalnewybarwienie wykryte w≥ 10% komórek guza; w komórkach są wybarwione jedynie części ich błony komórkowej	Grupa komórek nowotworowych z bladym/ledwie zauważalnym wybarwieniem błony komórkowej niezależnie od odsetka wybarwionych komórek	Negatywny
2+	Lekkie do umiarkowanego całkowite, podstawnoboczne lub boczne wybarwienie błony komórkowejwykrywane w ≥ 10% komórek guza	Grupa komórek nowotworowych z lekkim do umiarkowanego całkowitym, podstawnobocznym lub bocznym wybarwieniem błony komórkowej niezależnie ododsetka wybarwionych komórek	Wątpliwy
3+	Silne całkowite, podstawnoboczne lub boczne wybarwienie błony komórkowej wykrywane w≥ 10% komórek guza	Grupa komórek nowotworowych z silnym całkowitym, podstawnobocznym lub bocznym wybarwieniem błony komórkowej niezależnie od odsetkawybarwionych komórek	Dodatni

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Generalnie, wynik badania SISH lub FISH jest określany jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi z przerzutami Produkt Herceptin był stosowany w badaniach klinicznych w monoterapii u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję receptora HER2 oraz u pacjentów niereagujących na leczenie rozsianej choroby nowotworowej jednym lub więcej niż jednym schematem chemioterapii (tylko Herceptin). Produkt Herceptin stosowano również w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny, byli leczeni paklitakselem (175 mg/m² w ponad 3-godzinnym wlewie dożylnym) w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem Herceptin. W kluczowym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii (podawany w dawce 100 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu) z terapią skojarzoną z produktem Herceptin, 60% pacjentów otrzymywało uprzednio chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny. Pacjenci byli leczeni produktem Herceptin do czasu wystąpienia progresji choroby. Skuteczność produktu Herceptin stosowanego w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia uzupełniającego antracyklinami nie była badana. Jednakże terapia skojarzona Herceptin plus docetaksel była równie skuteczna niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali wcześniej antracykliny w leczeniu uzupełniającym czy nie.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metodą diagnostyczną oceniającą nadekspresję receptora HER2 stosowaną w celu określenia kwalifikacji pacjentów do kluczowych badań monoterapii produktem Herceptin i w skojarzeniu z paklitakselem, była metoda barwienia immunohistochemicznego receptora HER2 z komórek guza piersi (produktów utrwalonych) z użyciem mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5. Tkanki guzów były utrwalane w formalinie lub w środku utrwalającym Bouin. Test wykorzystywany w badaniach klinicznych był wykonany w centralnym laboratorium z wykorzystaniem skali barwienia od 0 do 3+. Pacjenci klasyfikowani w zalecanej skali oceny barwienia na 2+ i 3+ byli włączani do badania, natomiast ci, którzy wykazali 0 lub 1+ nie byli kwalifikowani do badania. Powyżej 70% zakwalifikowanych pacjentów wykazywało nadekspresję 3+. Wyniki badania sugerują, iż większe korzyści z leczenia odnieśli pacjenci z większą nadekspresją HER2 (3+).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główną metodą diagnostyczną służącą do określenia czy pacjent jest HER2-dodatni, w kluczowym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii z leczeniem skojarzonym Herceptin plus docetaksel, była metoda immunohistochemiczna. Mała część pacjentów diagnozowana przy pomocy fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). W badaniu tym, 87% włączonych pacjentów wykazywało nadekspresję na IHC3+, a 95% pacjentów miało nadekspresję na IHC3+ i/lub było FISH- dodatnich. Tygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami Wyniki badań dotyczące skuteczności leczenia produktem Herceptin w monoterapii lub w terapii skojarzonej przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4 Wyniki badań dotyczące skuteczności leczenia produktem Herceptin stosowanym w monoterapii i terapii skojarzonej

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry	Monoterapia	Leczenie skojarzone
	Herceptin1N=172	Herceptin +paklitaksel2 N=68	paklitaksel2N=77	Herceptin +docetaksel3 N=92	docetaksel3N=94
Odsetek odpowiedzi (95 CI %)	18%(13 – 25)	49%(36 – 61)	17%(9 – 27)	61%(50 – 71)	34%(25 – 45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi(w miesiącach)(95 CI %)	9,1(5,6 - 10,3)	8,3(7,3 - 8,8)	4,6(3,7 - 7,4)	11,7(9,3 – 15,0)	5,7(4,6 – 7,6)
Mediana czasu do progresji (miesiące) (95 CI %)	3,2(2,6 - 3,5)	7,1(6,2 - 12,0)	3,0(2,0 - 4,4)	11,7(9,2 – 13,5)	6,1(5,4 – 7,2)
Mediana czasu przeżycia (w miesiącach)(95 CI %)	16,4(12,3 - no)	24,8(18,6 - 33,7)	17,9(11,2 - 23,8)	31,2(27,3 –40,8)	22,74(19,1 – 30,8)

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty. 1. Badania H0649g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+ 2. Badania H0648g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+ 3. Badanie M77001: wszyscy pacjenci poddani analizie (intent-to-treat), wyniki po 24 miesiącach Terapia skojarzona z produktem Herceptin i anastrozolem Produkt Herceptin był badany w leczeniu skojarzonym z anastrozolem, stosowanym w pierwszej linii terapii raka piersi z przerzutami, u pacjentów z potwierdzoną nadekspresją HER2 i obecnością receptorów hormonalnych (tj. receptorów dla estrogenów (ER) i (lub) receptorów dla progestagenów (PgR)). Czas wolny od progresji (PFS) był dwukrotnie wydłużony w ramieniu badania obejmującego produkt Herceptin plus anastrozol w stosunku do anastrozolu w monoterapii. (4,8 miesiąca versus 2,4 miesiąca.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne parametry opisujące poprawę terapii skojarzonej to; ogólna odpowiedź (OR; 16,5% versus 6,7%); poziom korzyści klinicznej (42,7% versus 27,9%); czas do progresji (4,8 miesiąca versus 2,4 miesiąca. Nie zanotowano różnic między ramionami badania w ocenie czasu do odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi. Mediana ogólnej odpowiedzi (OR) była wydłużona do 4,6 miesiąca dla pacjentów stosujących terapię skojarzoną. Różnica nie była istotna statystycznie, jakkolwiek u ponad połowy pacjentów stosujących anastrozol w monoterapii, została włączona terapia produktem Herceptin po progresji choroby. Trzytygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami Wyniki badań oceniających skuteczność produktu Herceptin stosowanego w monoterapii lub w terapii skojarzonej, w których nie było ramienia kontrolnego, przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5 Wyniki nieporównawczych badań oceniających skuteczność w monoterapii i terapii skojarzonej

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry	Monoterapia	Leczenie skojarzone
	Herceptin1N=105	Herceptin2N=72	Herceptin plus paclitaxel3 N=32	Herceptin plus docetaxel4 N=110
Odsetek odpowiedzi (95 CI %)	24%(15 - 35)	27%(14 - 43)	59%(41-76)	73%(63-81)
Mediana czasu trwania odpowiedzi(w miesiącach)(zakres)	10,1(2,8-35,6)	7,9(2,1-18,8)	10,5(1,8-21)	13,4(2,1-55,1)
Mediana czasu do progresji(miesiące)(95 CI %)	3,4(2,8-4,1)	7,7(4,2-8,3)	12,2 (6,2-no)	13,6(11-16)
Mediana czasu przeżycia (w miesiącach)(95 CI %)	no	no	no	47,3 (32-no)

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty. 1. Badanie WO 16229: dawka nasycająca 8 mg/kg, następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie 2. Badanie MO 16982: dawka nasycająca 6 mg/kg tygodniowo X 3; następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie 3. Badanie BO 15935 4. Badanie MO 16419 Lokalizacja przerzutów Częstość występowania przerzutów w wątrobie była statystycznie mniejsza u pacjentów leczonych produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem (21,8% versus 45,7%; p=0,004). Większa liczba pacjentów leczonych produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem wykazywała progresję choroby do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do leczonych tylko paklitakselem (12,6% versus 6,5%; p=0,377). Wczesne stadium raka piersi (terapia adjuwantowa) Wczesne stadium raka piersi jest definiowane jako pierwotny, inwazyjny rak piersi bez przerzutów.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Herceptin w leczeniu adjuwantowym badano w 4 dużych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach: - W badaniu BO16348 porównywano leczenie produktem Herceptin przez jeden rok i dwa lata co trzy tygodnie do grupy obserwacji pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium po zabiegu operacyjnym, zakończeniu chemioterapii i radioterapii (jeżeli były stosowane). Przeprowadzono również porównanie terapii produktem Herceptin trwającej dwa lata z terapią produktem Herceptin trwającą rok. Pacjenci przypisani do grupy leczenia produktem Herceptin przyjmowali początkową dawkę nasycającą 8 mg/kg, a następnie co trzy tygodnie dawkę 6 mg/kg przez dwa lata lub jeden rok. - W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 objętych połączoną analizą badano kliniczną użyteczność połączenia terapii produktem Herceptin i paklitakselem po chemioterapii AC.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo przedmiotem badania NCCTG N9831 było także sekwencyjne dodawanie produktu Herceptin do chemioterapii AC→P, u pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym. - W badaniu BCIRG 006 porównywano połączenie leczenia produktem Herceptin z docetakselem po chemioterapii AC lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną u pacjentów z HER2- dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym. W badaniu HERA wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków operacyjnego, pierwotnego, inwazyjnego gruczolakoraka piersi z występującymi lub niewystępującymi przerzutami w węzłach chłonnych, jeśli średnica guza wynosiła przynajmniej 1 cm. W połączonej analizie wyników badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z operacyjnym rakiem piersi, zdefiniowanym jako HER2-dodatni rak z ogniskami w węzłach chłonnych i bez ognisk w węzłach chłonnych, lub rak HER2-dodatni bez ognisk w węzłach chłonnych z cechami wysokiego ryzyka (guz wielkości > 1 cm i ER-negatywny lub guz wielkości > 2 cm, niezależnie od statusu hormonalnego).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu BCIRG 006 wczesny rak piersi HER2 dodatni był rozpoznawany albo u pacjentów z zajętymi węzłami chłonnymi, albo u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka bez zajęcia węzłów chłonnych (pN0) oraz z przynajmniej 1 z następujących czynników: wielkość guza powyżej 2 cm, brak ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych, stopień histologiczny i (lub) jądrowy 2- 3 lub wiek < 35 lat. Wyniki skuteczności badania BO16348 po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy* i 8 lat** podsumowano w tabeli 6. Tabela 6 Wyniki badania BO16348

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana czasu obserwacji12 miesięcy*	Mediana czasu obserwacji8 lat*
Parametry	Obserwacja N=1693	Herceptin1 rokN = 1693	ObserwacjaN=1697***	Herceptin1 rok N = 1702***
Czas wolny od objawów choroby
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	219 (12,9 %)	127 (7,5 %)	570 (33,6 %)	471 (27,7 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1474 (87,1 %)	1566 (92,5 %)	1127 (66,4 %)	1231 (72,3 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik ryzyka względemobserwacji	0,54	0,76
Czas wolny od nawrotu
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	208 (12,3 %)	113 (6,7 %)	506 (29,8 %)	399 (23,4 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1485 (87,7 %)	1580 (93,3 %)	1191 (70,2 %)	1303 (76,6 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik ryzyka względemobserwacji	0,51	0,73
Czas wolny od przerzutówodległych
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	184 (10,9 %)	99 (5,8 %)	488 (28,8 %)	399 (23,4 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1508 (89,1 %)	1594 (94,6 %)	1209 (71,2 %)	1303 (76,6 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik ryzyka względemobserwacji	0,50	0,76
Całkowity czas przeżycia (zgon)
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	40 (2,4 %)	31 (1,8 %)	350 (20,6 %)	278 (16,3 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1653 (97,6 %)	1662 (98,2 %)	1347 (79,4 %)	1424 (83,7 %)
Wartość p względem obserwacji	0,24	0,0005
Współczynnik ryzyka względemobserwacji	0,75	0,76

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Równorzędny główny punkt końcowy, tj. czas wolny od objawów choroby (DFS) wynoszący 1 rok względem obserwacji mieścił się we wcześniej określonym zakresie statystycznym **Analiza końcowa (uwzględniająca przeniesienie 52 % pacjentów z grupy obserwacji do grupy przyjmującej Herceptin) *** Istnieje rozbieżność w zakresie całkowitej wielkości próby z powodu małej liczby pacjentów, których zrandomizowano po terminie zakończenia gromadzenia danych do analizy okresu obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy Dane skuteczności z pośredniej analizy skuteczności przekroczyły określony w protokole zakres statystyczny dla porównania rocznej terapii produktem Herceptin z wyłączną obserwacją. Po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy współczynnik ryzyka (HR) dla czasu wolnego od objawów choroby (DFS) wynosił 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), co przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka przeżywających 2 lata bez choroby w wysokości 7,6 punktów procentowych (85,8% versus 78,2%) na korzyść ramienia produktu Herceptin.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę końcową przeprowadzono po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat. Wykazała ona, że roczne leczenie produktem Herceptin jest związane ze zmniejszeniem ryzyka o 24 % w porównaniu z obserwacją (HR = 0,76; 95% CI 0,67; 0,86). Przekłada się to na korzyść bezwzględną w zakresie 8- letniego wskaźnika czasu wolnego od objawów choroby wynoszącego 6,4 punktów procentowych na korzyść rocznej terapii produktem Herceptin. Analiza ta wykazała również, że dwuletnia terapia produktem Herceptin nie zapewnia dodatkowych korzyści w porównaniu z leczeniem prowadzonym przez 1 rok [HR dla DFS w populacji ITT (intent to treat) leczonej przez 2 lata w porównaniu z 1 rokiem = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), wartość p=0,90 oraz HR dla OS = 0,98 (0,83; 1,15); wartość p= 0,78]. W grupie leczonej 2 lata obserwowano zwiększony wskaźnik bezobjawowych zaburzeń czynności serca (8,1% względem 4,6% w grupie leczonej rok).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przynajmniej jedno działanie niepożądane 3 lub 4 stopnia wystąpiło u większej liczby pacjentów z grupy leczonej 2 lata (20,4%) niż w grupie leczonej rok (16,3%). W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii AC. Doksorubicynę i cyklofosfamid podawano w następujący sposób: - doksorubicyna dożylnie – 60 mg/m 2 , co 3 tygodnie przez 4 cykle - cyklofosfamid dożylnie – 600 mg/m 2 przez 30 minut, co 3 tygodnie przez 4 cykle lub Paklitaksel w skojarzeniu z produktem Herceptin podawano w następujący sposób: - paklitaksel dożylnie – 80 mg/m 2 w postaci wlewu ciągłego dożylnego co tydzień przez 12 tygodni - paklitaksel dożylnie – 175 mg/m 2 w postaci wlewu ciągłego dożylnego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 1. każdego cyklu) Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 w chwili ostatecznej analizy DFS*, podsumowano w tabeli 7.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC→PH. Tabela 7 Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 w chwili ostatecznej analizy DFS*

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→P (n = 1679)	AC→PH (n = 1672)	Współczynnik ryzyka względnego AC→P(95% CI)wartość p
Czas przeżycia bez objawów chorobyLiczba pacjentów ze zdarzeniem (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59)p <0,0001
Odległy nawrótLiczba pacjentów ze zdarzeniem	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60)p <0,0001
Zgon (zdarzenie w zakresiecałkowitego czasu przeżycia)Liczba pacjentów ze zdarzeniem	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48, 0,92)p = 0,014**

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab * Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC→PH. **współczynnik p dla OS nie przekroczył wstępnie określonej granicy statystycznej dla porównania AC→P H wobec AC→P W przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem spowodowało 52% spadek ryzyka nawrotu choroby. Współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 11,8 punktów procentowych (87,2% versus 75,4%) na korzyść ramienia AC→PH (Herceptin). W chwili aktualizacji danych o bezpieczeństwie po upływie średnio 3,5–3,8 lat obserwacji analiza DFS ponownie potwierdziła zakres korzyści wykazanych w ostatecznej analizie DFS.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo przechodzenia na Herceptin w ramieniu kontrolnym (cross-over), dołączenie Herceptin do chemioterapii z paklitakselem zapewniło 52% spadek ryzyka nawrotu choroby. Dołączenie Herceptin do chemioterapii z paklitakselem wiązało się również z 37% spadkiem ryzyka zgonu. Zaplanowana ostateczna analiza OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 została przeprowadzona gdy wystąpiło 707 zgonów. (mediana czasu obserwacji 8,3 roku w grupie AC→P H). Leczenie AC→PH spowodowało statystycznie istotną poprawę w OS wobec AC→P (stratyfikowany HR=0,64; 95% CI [0,55, 0.74]; log-rank p-value < 0,0001). W ciągu 8 lat, wskaźnik przeżycia oszacowano na 86,9% w ramieniu AC→PH i 79,4% w ramieniu AC→P, przy korzyści bezwzględnej 7.4% (95% CI 4,9%, 10,0%). Ostateczne wyniki OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 przedstawiono poniżej w Tabeli 8: Tabela 8. Ostateczna analiza przezycia całkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831:

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→P(N=2032)	AC→PH(N=2031)	Współczynnik znamienności statystycznej p wobec AC→P	Współczynnik Ryzyka (HR)wobec AC→P (95% CI)
Zgony (zdarzenia dla OS): Liczba pacjentów ze zdarzeniem (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64(0,55; 0,74)

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab Przeprowadzono również analizę czasu wolnego od nawrotu (DFS) w ramach ostatecznej analizy preżycia całkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831. Zaktualizowane wyniki analizy DFS (stratyfikowany HR=0,61, 95% CI [0,54, 0,69]) wykazały podobną korzyść w zakresie DFS wobec DFS w ostatecznej pierwotnej analizie, pomimo, że 24,8% pacjentek w ramieniu AC→P przeszło (cross-over) na leczenie produktem Herceptin.W 8-letniej obserwacji wskaźnik przeżycia wolnego od choroby oszacowano na 77,2% (95%CI: 75,4, 79,1) w ramieniu AC→PH, bezwzględna korzyść na 11,8% w porównaniu z ramieniem AC→P. W badaniu BCIRG 006 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z docetakselem, po chemioterapii AC (AC→DH) lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną (DCarbH).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Docetaksel był podawany w następujący sposób: - docetaksel dożylnie - 100 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 2. pierwszego cyklu docetakselu, a następnie dzień 1. każdego kolejnego cyklu) lub - docetaksel dożylnie - 75 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 2. cyklu 1., a następnie dzień 1. każdego cyklu) następnie podawano: - karboplatynę – w docelowym AUC = 6 mg/ml/min we wlewie dożylnym trwającym 30- 60 minut podawanym co 3 tygodnie przez 6 cykli Herceptin był podawany co tydzień wraz z chemioterapią, a następnie co 3 tygodnie przez łączny okres 52 tygodni. Wyniki analizy skuteczności badania BCIRG 006 podsumowano w tabeli 9. i 10.. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 2,9 lat w ramieniu AC→D oraz 3,0 lata w ramionach AC→DH i DCarbH. Tabela 9. Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem AC→DH

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→D(N=1073)	AC→DH(N=1074)	Współczynnik ryzyka względnego AC→D(95% CI)wartość p
Czas przeżycia bez choroby
Liczba pacjentów ze	195	134	0,61 (0,49, 0,77)
zdarzeniem			p< 0,0001
Odległy nawrót
Liczba pacjentów ze	144	95	0,59 (0,46, 0,77)
zdarzeniem			p<0,0001
Ogólne przeżycie (zgon)
Liczba pacjentów ze	80	49	0,58 (0,40, 0,83)
zdarzeniem			p=0,0024

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; AC→DH = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel plus trastuzumab; CI = przedział ufności Tabela 10 Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem DCarbH

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→D(N=1073)	DCarbH (N=1074)	Współczynnik ryzyka względnego AC→D(95% CI)
Czas przeżycia bez choroby
Liczba pacjentów ze	195	145	0,67 (0,54, 0,83)
zdarzeniem			p=0,0003
Odległy nawrót
Liczba pacjentów ze	144	103	0,65 (0,50, 0,84)
zdarzeniem			p=0,0008
Zgon (zdarzenie w zakresieogólnego czasu przeżycia)
Liczba pacjentów ze	80	56	0,66 (0,47, 0,93)
zdarzeniem			p=0,0182

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatyna i trastuzumab; CI = przedział ufności W badaniu BCIRG 006, w przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 5,8 punktów procentowych (86,7 % versus 80,9 %) na korzyść ramienia AC→DH (Herceptin) i 4,6 punktów procentowych (85,5 % versus 80,9 %) na korzyść ramienia DCarbH (Herceptin), w porównaniu do ramienia AC→D. W badaniu BCIRG 006, 213/1075 pacjentów w ramieniu DCarbH (TCH), 221/1074 pacjentów w ramieniu AC  DH (AC  TH) oraz 217/1073 pacjentów w ramieniu AC→D (AC  T) charakteryzowało się stanem ogólnym wg Karnofsky’ego ≤90 (80 lub 90). W tej podgrupie pacjentów nie stwierdzono korzyści pod względem przeżycia wolnego od choroby (disease-free survival, DFS) (współczynnik ryzyka = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] dla DCarbH (TCH) w porównaniu z AC  D (AC  T); współczynnik ryzyka 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] dla AC  DH (AC  TH) w porównaniu z AC  D).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo retrospektywna analiza eksploracyjna została przeprowadzona na danych z analizy łączonej (ang. JA - joint analysis) badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006 zdarzeń przeżycia bez progresji choroby (DFS) i objawowych incydentów sercowych, wyniki podsumowano w tabeli 11. Tabela 11 Wyniki retrospektywnej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej na danych z połączonej analizy badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831 * i BCIRG006 obejmującej czas wolny od objawów choroby (DFS) i objawowe incydenty sercowe

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ACPH(vs. ACP) (NSABP B-31 i NCCTG N9831) *	ACDH(vs. ACD) (BCIRG 006)	DCarbH (vs. ACD) (BCIRG 006)
Pierwotna analiza skuteczności Współczynnik ryzyka w zakresie DFS(95 % CI)wartość p	0,48(0,39, 0,59) p<0,0001	0,61(0,49, 0,77)p< 0,0001	0,67(0,54, 0,83) p=0,0003
Długoterminowa analiza skuteczności** Współczynnik ryzyka w zakresie DFS(95 % CI)wartość p	0,61(0,54, 0,69) p<0,0001	0,72(0,61, 0,85) p<0,0001	0,77(0,65, 0,90) p=0,0011
Analiza retrospektywna eksploracyjna Współczynnik ryzyka w zakresie DFS i objawowych incydentów sercowych wdługoterminowej obserwacji**(95 % CI)	0,67(0,60, 0,75)	0,77(0,66, 0,90)	0,77(0,66, 0,90)

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatyna; H: trastuzumab, CI – przedział ufności * W chwili ostatecznej analizy dla DFS. Mediana długości czasu obserwacji wyniosła 1,8 roku w ramieniu AC→P i 2,0 lata w ramieniu AC→PH ** Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji dla połączonej analizy badań klinicznych wyniosła 8,3 roku (zakres: 0,1 to 12,1) dla ramienia AC→PH oraz 7,9 roku (zakres : 0,0 to 12,2) dla ramienia AC; Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji w badaniu BCIRG 006 wyniosła 10,3 roku zarówno w ramieniu AC→D (zakres: 0,0-12,6 roku) jak i w ramieniu DCarbH (zakres: 0,0-13,1 roku) oraz 10,4 roku w ramieniu AC→DH (zakres: 0,0-12,7 roku) Wczesne stadium raka piersi (leczenie neoadjuwantowe-adjuwantowe) Dotychczas nie są dostępne wyniki, które porównują skuteczność produktu Herceptin podawanego w skojarzeniu z chemioterapią w terapii adjuwantowej z uzyskanymi w terapii neo- adjuwantowej/adjuwantowej.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W terapii neoadjuwantowej-adjuwantowej, wieloośrodkowe randomizowane badanie MO16432, zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej jednoczesnego stosowania produktu Herceptin z chemioterapią neoadjuwantową z zastosowaniem antracyklin i taksanów i następnie uzupełniającego zastosowania Herceptin, do łącznej długości leczenia przez 1 rok. Do badania włączano pacjentów z nowo rozpoznaną miejscowo zaawansowaną chorobą (stopień III) lub zapalnym rakiem piersi we wczesnym stadium. Pacjenci z HER2 + guzami byli randomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię neoadjuwantową stosowaną równocześnie z neoadjuwantowo- adjuwantowo stosowanym produktem Herceptin, lub samej chemioterapii neoadjuwantowej. W badaniu MO16432 produkt Herceptin (dawka nasycająca 8 mg/kg, następnie dawka podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie) podawany był równocześnie z 10 cyklami chemioterapii neoadjuwantowej w następującej kolejności:  Doksorubicyna 60 mg/m 2 i paklitaksel 150 mg/m 2 podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle, Następnie  Paklitaksel 175 mg/m 2 podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle, następnie  CMF w dniu 1.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 8. co 4 tygodnie przez 3 cykle Następnie, po zabiegu operacyjnym  dodatkowe cykle adjuwantowe produktu Herceptin (do ukończenia 1 roku terapii) Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432 podsumowano w tabeli 12. Mediana czasu obserwacji w ramieniu z produktem Herceptin wyniosła 3,8 roku. Tabela 12 Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Chemioterapia +Herceptin (n=115)	Sama chemioterapia (n=116)
Przeżycie wolne od zdarzenia			Współczynnik
			ryzyka
			(95% CI)
Liczba pacjentów ze	46	59	0,65 (0,44, 0,96)
zdarzeniem			p=0,0275
Całkowita odpowiedź	40 %	20,7 %	P=0,0014
patologiczna* (95 % CI)	(31,0, 49,6)	(13,7, 29,2)
Przeżycie całkowite			Współczynnik
			ryzyka
			(95 % CI)
Liczba pacjentów ze			0,59 (0,35, 1,02)
zdarzeniem	22	33	p=0,0555

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* definiuje się, jako brak jakiegokolwiek raka inwazyjnego zarówno w piersi jak i węzłach pachowych Bezwzględna korzyść w postaci 3-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń została oszacowana na 13 punktów procentowych (65 % versus 52 %) na korzyść ramienia z leczeniem produktem Herceptin. Rak żołądka z przerzutami Herceptin był oceniany w jednym randomizowanym, otwartym badaniu fazy III ToGA (BO18255) w połączeniu z chemioterapią vs. wyłącznie chemioterapia. Chemioterapia była podawana w następujący sposób: - kapecytabina – 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni co 3 tygodnie przez 6 cykli (wieczorem dnia 1. do rana dnia 15. każdego cyklu) lub - dożylnie 5-fluorouracyl – 800 mg/m 2 /dobę w postaci dożylnego wlewu stałego przez 5 dni, podawana co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 1. do 5. każdego cyklu) Każdy z nich był podawany z: - cisplatyną – 80 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli, pierwszego dnia każdego cyklu. Wyniki skuteczności z badania BO18225 podsumowano w tabeli 13.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu BO18225

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	FP N=290	FP+H N=294	HR (95% CI)	wartość p
Przeżycie całkowite,Mediana w miesiącach	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
Przeżycie wolne odprogresji,Mediana w miesiącach	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Czas do progresji choroby, Mediana w miesiącach	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003
Całkowity odsetekodpowiedzi, %	34,5%	47,3%	1,70a (1,22, 2,38)	0,0017
Czas odpowiedzi, Medianaw miesiącach	4,8	6,9	0,54 (0,40-0,73)	< 0,0001

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FP+H: Fluoropyrymidyna/cisplatyna+Herceptin FP: Fluoropyrymidyna/cisplatyna a Iloraz szans Pacjenci rekrutowani do badania nie byli wcześniej leczeni z powodu HER2 dodatniego nieoperacyjnego lokalnie zaawansowanego lub po wznowie i (lub) z przerzutami raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego o typie gruczolakoraka, niekwalifikujacego się do leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite definiowane jako czas od randomizacji do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. W czasie analizy w sumie 349 zrandomizowanych pacjentów zmarło: 182 (62,8%) w ramieniu kontrolnym i 167 pacjentów (56,8%) w ramieniu aktywnie leczonym. Większość zgonów była związana z podstawową choroba nowotworową. Dodatkowa późniejsza analiza wykazała, że uzyskane korzyści są ograniczone do guzów z wyższym poziomem białka receptorowego HER2 (IHC 2+/FISH+ lub IHC 3+).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia całkowitego dla grupy z wysokim poziomem ekspresji HER2 wynosiła 11,8 miesięcy versus 16 miesięcy, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) a mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła odpowiednio 5,5 miesiąca vs. 7,6 miesiąca, HR 0,64 (95 % CI 0,51-0,79) dla FP versus FP+H. Dla przeżycia całkowitego [HR] wynosił 0,75 (95% CI 0,51-1,11) w grupie IHC 2+/FISH+ i HR 0,58 (95% CI 0,41-0,81) w grupie IHC 3+/ FISH+. Eksploracyjna analiza podgrup wykonana w badaniu ToGA (BO18255) wykazała brak widocznych korzyści na przeżycie całkowite z dodania produktu Herceptin u pacjentów z ECOG PS2 w momencie wejścia do badania [HR 0,96 (95 % CI 0,51-1,79)], o niemierzalnej [HR 1,78 (95 % CI 0,87-3,66)] i lokalnie zaawansowanej chorobie [HR 1,20 (95 % CI 0,29-4,97)]. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek złożenia wyników badan z produktem Herceptin we wszystkich podgrupach populacji pacjentów pediatrycznych w raku piersi i raku żołądka patrz punkt 4.2 informacje dotyczące stosowania u dzieci.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka trastuzumabu była oceniana w modelu populacyjnej analizy farmakokinetycznej przy wykorzystaniu danych zbiorczych pochodzących z 1582 badanych, wśród których byli pacjenci z HER2- dodatnim MBC, EBC, AGC lub innymi typami nowotworów oraz zdrowi ochotnicy w 18 badaniach fazy I, II i III otrzymujący produkt Herceptin w formie dożylnej. Model dwukompartmentowy z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego opisywał profil stężenia trastuzumabu zależnego od czasu. Z powodu nieliniowej eliminacji, całkowity klirens wzrósł wraz ze spadkiem stężenia. Dlatego nie można przewidzić stałej wartości dla okresu półtrwania trastuzumabu. T 1/2 spada wraz ze spadkiem stężenia pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz Tab 16) . Pacjenci z MBC i EBC mieli podobne parametry PK (np.klirens (CL), objętość kompartmentu centralnego (Vc) ) i populacyjnie oczekiwaną ekspozycję w stanie stacjonarnym (C min , C max i AUC).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens liniowy wynosił 0,136 l/dzień dla MBC, 0,112 l/dzień dla EBC i 0,176 l/dzień dla AGC. Wartości nieliniowego parametru eliminacji wynosiły 8,81 mg/dzień dla maksymalnego poziomu eliminacji (V max ) i 8,92 µg/ml dla stałej Michaelis-Menten (K m ) u pacjentów z MBC, EBC i AGC. Objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,62 l u pacjentów z MBC i EBC i 3,63 l u pacjentów z AGC. W ostatecznym farmakokinetycznym modelu populacyjnym, oprócz rodzaju guza pierwotnego, masa ciała, poziom w surowicy aminotransferazy asparaginianowej i albumin były określone jako istotnie statystycznie zmienne wpływające na ekspozycję na trastuzumab. Jednakże wielkość wpływu tych zmiennych na ekspozycję na trastuzumab nie wskazuje, aby miały one klinicznie istotny wpływ na stężenia trastuzumabu. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) i wartości parametrów farmakokinetycznych przy stężeniach klinicznie istotnych (C max i C min ) u pacjentów MBC, EBC i AGC leczonych w zatwierdzonych 1- i 3- tygodniowych schematach dawkowania przedstawiono w tabeli 14 (cykl 1), tabeli 15 (stan stacjonarny) i tabeli 16 (parametry farmakokinetyczne PK).

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 14 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji w cyklu 1 (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) dla schematu dawkowania Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat	Pierwotny typ nowotworu	N	Cmin (µg/ml)	Cmax (µg/ml)	AUC0-21dni(µg.dzień/ml)
	MBC	805	28,7(2,9 – 46,3)	182(134 - 280)	1376(728 - 1998)
8mg/kg + 6mg/kg co trzy tygodnie
EBC	390		176(127 - 227)	1390(1039 - 1895)
AGC	274
	23,1	132	1109
	(6,1 – 50,3)	(84,2 – 225)	(588 – 1938)
4mg/kg + 2mg/kg co tydzień	MBC	805	37,4(8,7 – 58,9)	76.5(49,4 - 114)	1073(597 – 1584)
EBC	390	38,9(25,3 – 58,8)	76.0(54,7 - 104)	1074(783 - 1502)

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 15 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycj w stanie równowagi (od 5-ego - 95-ego percentyla) dla schematu dawkowania Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat	Pierwotny typ nowotworu	N	Cmin,ss* (µg/ml)	Cmax,ss** (µg/ml)	AUCss, 0-21dni(µg.dzień/ml)	Czas do osiągnięcia stanu równowagi***(tydzień)
	MBC	805	44,2	179	1736	12
	(1,8 – 85,4)	(123 - 266)	(618 - 2756)
8mg/kg + 6mg/kg cotrzy tygodnie
EBC	390	53,8(28,7 – 85,8)	184(134 - 247)	1927(1332 -2771)	15
AGC	274				9
	32,9	131	1338
	(6,1 – 88,9)	(72,5 -251)	(557 - 2875)
4mg/kg + 2mg/kg co tydzień	MBC	805	63,1(11,7 - 107)	107(54,2 - 164)	1710(581 - 2715)	12
EBC	390	72,6(46 - 109)	115(82,6 - 160)	1893(1309 -2734)	14

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*Cmin,ss – Cmin w stanie równowagi **Cmax,ss = Cmax w stanie równowagi *** time to 90% stnu równowagi Tabela 16 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości parametru w stanie równowagi dla schematu dawkowania Herceptin IV u pacjentów z MBC, EBC i AGC

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat	Pierwotny typ nowotworu	N	Całkowity zakres CL od Cmax,ss do Cmin,ss(l/dzień)	Zakres t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss (dzień)
8mg/kg + 6mg/kg co trzy tygodnie	MBC	805	0,183 – 0,302	15,1 – 23,3
EBC	390	0,158 – 0,253	17,5 – 26,6
AGC	274	0,189 – 0,337	12,6 – 20,6
4mg/kg + 2mg/kg co tydzień	MBC	805	0,213 – 0,259	17,2 – 20,4
EBC	390	0,184 – 0,221	19,7 – 23,2

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja trastuzumabu Okres eliminacji trastuzumabu był oceniany w czasie 1- lub 3-tygodniowych wlewów dożylnych przy użyciu farmakokinetycznego modelu populacyjnego. Wyniki tych symulacji wskazują, że co najmniej 95% pacjentów osiąga stężenia poniżej <1 μg/ml (około 3% przewidywanej populacji osiagnie C min , ss a 97% wyeliminuje lek) w ciągu 7 miesięcy. Krążąca odszczepiona domena zewnątrzkomórkowa HER2-ECD Analizy badawcze zmiennych towarzyszących z informacji tylko w podgrupie pacjentów sugerują, że pacjenci z większym poziomem odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej HER2-ECD mieli szybszy nieliniowy klirens (niższy K m ) (P<0,001). Zaobserwowano korelację pomiędzy złuszczonym antygenem a poziomem SGOT/AST; częściowo wpływu odszczepionej domeny na klirens może być wyjaśniony przez poziomy SGOT/AST.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poziomy wyjściowe odszczepionej domeny zewnątrzkomórkowej HER2-ECD obserwowane u pacjentów z MGC (rak żołądka z przerzutami), były porównywalne do poziomów u pacjentów z MBC oraz EBC i nie zaobserwowano widocznego wpływu na klirens trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach w ciągu 6 miesięcy podawania nie obserwowano ostrej, czy związanej z wielokrotną dawką toksyczności ani też toksycznego wpływu na reprodukcję w teratologii, na płodność kobiet, czy też późnej toksyczności ciążowej/w badaniach transportu łożyskowego. Produkt Herceptin nie jest genotoksyczny. Badanie trehalozy, głównej substancji pomocniczej, nie ujawniło żadnej toksyczności. Nie przeprowadzano długoterminowych badań na zwierzętach, dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego produktu Herceptin ani określających wpływu na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Jednowodny chlorowodorek L-histydyny L-histydyna  ,  -trehalozy dwuwodzian polisorbat 20 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać, ani nie rozcieńczać, produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do rozcieńczania produktu Herceptin nie należy stosować roztworów glukozy, ponieważ powodują one agregację białek. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 4 lata Aseptyczne rozpuszczenie i rozcieńczenie produktu: Wykazano, że po dokonaniu aseptycznego rozpuszcenia w jałowej wodzie do iniekcji roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze od 2°C - 8  C. Wykazano, że po dokonaniu aseptycznego rozcieńczenia w opakowaniach z chlorku poliwinylu, polietylenu lub polipropylenu zawierających chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%) roztwór do wstrzykiwań, produkt Herceptin zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8  C, i przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 30  C.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozpuszczony roztwór, jak również sporządzony, rozcieńczony roztwór produktu Herceptin do wlewu dożylnego powinien być zużyty natychmiast. W przypadku, gdy roztwór nie został zużyty natychmiast za okres i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba przygotowująca i podająca produkt. Okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8  C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie produktu miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać rozpuszczonego roztworu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu, patrz punkt 6.3 i 6.6. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka Produktu Herceptin: Jedna fiolka 15 ml, wykonana ze szkła typu I, przezroczysta, z butylowym gumowym korkiem powlekanym warstwą fluoro-żywicy zawiera 150 mg trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Herceptin do podawania dożylnego jest dostępny w sterylnych, niepirogennych, jednorazowych fiolkach bez zawartości substancji konserwujących. Należy przestrzegać właściwych technik aseptyki podczas procedury rozpuszczania i rozcieńczania. Należy zachować ostrożność, by zapewnić sterylność przygotowanych roztworów. Ponieważ ten produkt leczniczy nie zawiera żadnych przeciwbakteryjnych substancji konserwujących ani substancji bakteriostatycznych, należy stosować techniki aseptyczne. Aseptyczne przygotowanie, postępowanie i przechowywanie produktu: Podczas przygotowania infuzji należy postępować z produktem zachowując zasady aseptyki. Przygotowanie powinno:  Być wykonywane w warunkach aseptycznych przez przeszkolony personel zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptycznego przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

 Być wykonywane w komorze z przepływem laminarnym lub komorze bezpieczeństwa biologicznego z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego postępowania z substancjami podawanymi dożylnie.  Po przygotowaniu przygotowany roztwór do infuzji dożylnej powinien być odpowiednio przechowywany, aby zapewnić utrzymanie warunków aseptycznych. Każdą fiolkę produktu Herceptin rozpuszcza się w 7,2 ml jałowej wody do iniekcji (nie załączonej w opakowaniu). Należy unikać stosowania innych rozpuszczalników. Roztwór produktu Herceptin w objętości 7,4 ml zawiera 21 mg/ml trastuzumabu do pojedynczego użycia o pH około 6,0. Nadmiar objętości wynoszący 4% zapewnia uzyskanie dawki 150 mg trastuzumabu z każdej fiolki. Zaleca się ostrożność podczas rozpuszczania produktu Herceptin. Nadmierne spienienie podczas rozcieńczania lub wstrząsanie rozcieńczonego roztworu może spowodować trudności w pobraniu odpowiedniej ilości produktu Herceptin z fiolki.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotowanego roztworu nie należy zamrażać. Instrukcja aseptycznego przygotowywania roztworu: 1) Z użyciem jałowej igły powoli wprowadzić 7,2 ml jałowej wody do iniekcji do fiolki zawierającej liofilizat produktu Herceptin, kierując strumień bezpośrednio na liofilizowany krążek. 2) W celu rozpuszczenia delikatnie poruszać fiolką. NIE WSTRZĄSAĆ! Czasami może wystąpić lekkie spienienie roztworu podczas rozpuszczania. Fiolkę należy odstawić na około 5 minut. Rozpuszczony Herceptin jest roztworem o kolorze bezbarwnym do bladożółtego i nie powinien zawierać widocznych cząsteczek. Instrukcja aseptycznego rozcieńczania przygotowanego roztworu: Ustalenie właściwej objętości roztworu,  odpowiednio dla dawki nasycającej 4 mg trastuzumabu/kg masy ciała oraz dla dawki podtrzymującej 2 mg trastuzumabu/kg masy ciała podawanej raz w tygodniu, jest następujące: Objętość (ml) = Masa ciała (kg) x dawka ( 4 mg/kg dla nasycającej lub 2 mg/kg dla podtrzymującej) 21 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu)  Dla dawki nasycającej 8 mg trastuzumabu na kg masy ciała lub kolejnych, podawanych co 3 tygodnie dawek 6 mg trastuzumabu na kg masy ciała: Objętość (ml) = Masa ciała (kg) x dawka ( 8 mg/kg dla nasycającej lub 6 mg/kg dla podtrzymującej) 21 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu) Właściwa ilość przygotowanego roztworu powinna być pobrana z fiolki z użyciem jałowej igły oraz strzykawki i dodana do 250 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu.

CHPL leku Herceptin, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować roztworów zawierających glukozę (patrz punkt 6.2). W celu wymieszania roztworu opakowanie powinno być delikatnie odwracane, tak aby uniknąć spienienia. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie obserwowano niezgodności między produktem Herceptin, a chlorkiem poliwinylu, polietylenem czy polipropylenem używanych w pojemnikach do wlewów.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Herceptin, 600 mg, roztwór do wstrzykiwań w fiolce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 600 mg/5 ml trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty lub opalizujący roztwór, bezbarwny lub żółtawy.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) Produkt Herceptin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi z przerzutami: - w monoterapii w leczeniu tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowane schematy chemioterapii muszą zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. - w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracykliny są niewskazane.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

- w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. - w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w leczeniu pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których doszło do rozwoju choroby nowotworowej z przerzutami, nieleczonych wcześniej trastuzumabem. Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) Produkt Herceptin jest wskazany w leczenia dorosłych pacjentów z HER2 dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium: - po operacji, chemioterapii (neoadjuwantowej lub adjuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana) (patrz punkt 5.1.). - po chemioterapii adjuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem. - w skojarzeniu z chemioterapią adjuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

- w skojarzeniu z chemioterapią neoadjuwantową i następnie w terapii adjuwantowej opartej o lek Herceptin w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza o średnicy > 2 cm (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których za pomocą odpowiednio zwalidowanych testów w komórkach guza stwierdzono albo nadekspresję receptora HER2 albo amplifikację genu HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Stosowanie leku Herceptin powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt 4.4). Ważne jest, aby każdorazowo sprawdzać etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub postać o stałej dawce do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt Herceptin o stałej dawce do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być stosowany wyłącznie w formie wstrzyknięcia podskórnego. Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie, w co 3-tygodniowym schemacie dawkowania (q3w), była oceniana w badaniu MO22982 (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

W celu zapobiegnięcia pomyłkom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach aby upewnić się, że lekiem przygotowywanym i podawanym jest Herceptin (trastuzumab), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab emtanzyna lub trastuzumab derukstekan). Dawkowanie Zalecana stała dawka leku Herceptin do podawania podskórnego wynosi 600 mg niezależnie od masy ciała pacjenta. Nie ma konieczności podawania dawki nasycającej. Dawkę należy podawać podskórnie przez 2–5 minut co 3 tygodnie. W badaniu rejestracyjnym (BO22227) produkt Herceptin do podawania podskórnego był stosowany w chemioterapii neoadjuwantowej/adjuwantowej u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium. Schemat chemioterapii przedoperacyjnej obejmował stosowanie docetakselu (75 mg/m²), po którym podawano FEC (5FU, epirubicynę i cyklofosfamid) w standardowej dawce. Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami powinni być leczeni lekiem Herceptin do progresji choroby. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni otrzymywać lek Herceptin przez 1 rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności, co wystąpi pierwsze. Nie zaleca się leczenia chorych na niezaawansowanego raka piersi dłużej niż 1 rok (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie dawki W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki produktu Herceptin. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, w tym czasie powinni być jednakże uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

W przypadku zmniejszenia wartości frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) w stosunku do wartości wyjściowej o > 10 punktów procentowych ORAZ poniżej poziomu 50% leczenie należy wstrzymać, a następnie powtórzyć ocenę parametru LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF nie uległa poprawie, lub doszło do jej dalszego zmniejszenia lub jeśli rozwinęła się objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF ang. congestive heart failure ), zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania leku Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa, a następnie poddani obserwacji. Dawki pominięte W przypadku pominięcia dawki leku Herceptin do podawania podskórnego zaleca się jak najszybsze podanie dawki 600 mg (tj. dawki pominiętej). Przerwa między kolejnymi podaniami leku Herceptin do podawania podskórnego nie powinna być krótsza niż 3 tygodnie.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki ukierunkowanych na stosowanie leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością nerek czy wątroby. W populacyjnych analizach farmakokinetyki leku nie stwierdzono, że wiek lub niewydolność nerek wpływają na dystrybucję trastuzumabu. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Herceptin u dzieci i młodzieży nie jest wskazane. Sposób podawania Dawkę 600 mg należy podawać wyłącznie w postaci wstrzyknięcia podskórnego trwającego 2–5 minut co trzy tygodnie. Zastrzyk należy podawać zamiennie w lewe i prawe udo. Kolejne zastrzyki należy podawać w miejscu oddalonym od miejsca podawania poprzedniego o przynajmniej 2,5 cm. Nie należy podawać zastrzyku w miejscu, w którym skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, bolesna lub stwardniała. Jeżeli podczas terapii produktem Herceptin stosowane są inne leki podawane podskórnie, należy wstrzykiwać je w innym miejscu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dawkowanie

Pacjentów należy obserwować, przez 30 minut po pierwszym wstrzyknięciu leku oraz przez 15 minut po kolejnych wstrzyknięciach pod kątem objawów reakcji związanych z podaniem leku (patrz punkty 4.4 i 4.8). Instrukcja dotycząca stosowania i podawania leku Herceptin do podawania podskórnego, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca tlenoterapii.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinna być czytelnie udokumentowana. W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników, oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium, zapewniającym odpowiednią walidację badania (patrz punkt. 5.1). Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii, po wcześniejszej terapii adjuwantowej lekiem Herceptin. Zaburzenia czynności serca Zalecenia ogólne Pacjenci leczeni lekiem Herceptin są obarczeni podwyższonym ryzykiem wystąpienia CHF (New York Heart Association [NYHA] Klasa II-IV) lub bezobjawowego zaburzenia czynności serca.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia te obserwowano u pacjentów przyjmujących lek Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii z użyciem antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna). Zaburzenia mogą mieć nasilenie umiarkowane lub ciężkie, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Ponadto należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych, takich jak nadciśnienie tętnicze, udokumentowana choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca, LVEF <55%, zaawansowany wiek. Wszyscy kandydaci do leczenia lekiem Herceptin, a zwłaszcza osoby uprzednio leczone antracyklinami i cyklofosfamidem, powinny zostać poddane ocenie wyjściowej czynności serca obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, elektrokardiogram (EKG) echokardiogram i (lub) badanie izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonans magnetyczny (MRI). Obserwacja może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia kardiologiczne.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Podobna ocena kardiologiczna powinna być wykonywana co 3 miesiące podczas terapii i co 6 miesięcy po jej zakończeniu aż do upływu 24 miesięcy od podania ostatniej dawki leku Herceptin. Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia lekiem Herceptin należy dokonać dokładnej oceny ryzyka i korzyści. W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych (patrz punkt 5.2), trastuzumab może być obecny w krążeniu do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem Herceptin. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu leku Herceptin mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 miesięcy po zakończeniu podawania leku Herceptin. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po wstępnej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tygodni) u wszystkich pacjentów. Obserwacja może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia czynności serca. U pacjentów, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia kardiologiczne zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tygodni). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie leku Herceptin, jeżeli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Nie przeprowadzono prospektywnych badań koncentrujących się na bezpieczeństwie kontynuowania lub wznowienia terapii lekiem Herceptin u pacjentów, u których występują zaburzenia czynności serca.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli wartość LVEF spadnie w stosunku do wartości wyjściowej o > 10 punktów procentowych ORAZ poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tygodni. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub dojdzie do dalszego jej zmniejszenia bądź wystąpienia objawowej zastoinowej niewydolności serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania leku Herceptin, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwowacji. Jeżeli podczas terapii lekiem Herceptin wystąpi objawowa niewydolność serca, należy wdrożyć leczenie standardowo stosowane w przypadku niewydolności serca. W rejestracyjnych badaniach klinicznych, u większości pacjentów, u których wystąpiła niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca, nastąpiła poprawa po wdrożeniu leczenia standardowego z użyciem inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonisty receptora angiotensyny (ARB) i beta blokera.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Większość pacjentów z objawami zaburzeń czynności serca i udokumentowanymi korzyściami z terapii lekiem Herceptin kontynuowała leczenie bez dodatkowych klinicznych zaburzeń serca. Rak piersi z przerzutami Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w przerzutowym raku piersi. Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami, są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii lekiem Herceptin, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania leku Herceptin i antracyklin. Wczesne stadium raka piersi U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia, powinny być powtarzane co 3 miesiące w trakcie leczenia, a następnie co 6 miesięcy od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 miesięcy od podania ostatniej dawki leku Herceptin.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki leku Herceptin lub dłużej, w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF. Pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową wymagającą leczenia farmakologicznego, zastoinową niewydolność serca obecnie lub w przeszłości (NYHA II –IV), LVEF <55%, inną kardiomiopatię, zaburzenia rytmu pracy serca wymagające leczenia farmakologicznego, klinicznie istotną zastawkową chorobą serca, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami standardowymi spełniają kryteria kwalifikacji) oraz hemodynamicznie znaczący wysięk osierdziowy, wyłączono z badań rejestracyjnych dotyczących terapii aduwantowej i neoadjuwantowej z użyciem leku Herceptin we wczesnym stadium raka piersi.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym nie można rekomendować stosowania leku w tej grupie pacjentów. Leczenie adjuwantowe Produkt Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinny być stosowane jednocześnie w leczeniu adjuwantowym. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych zdarzeń sercowych w populacji, w której lek Herceptin (postać podawana dożylnie) był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu z populacją otrzymującą schemat niezawierający antracyklin, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był silniej zaznaczony w przypadkach, gdy produkt Herceptin (postać podawana dożylnie) był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu, większość objawowych zdarzeń sercowych występowało w ciągu pierwszych 18 miesięcy.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W jednym z 3 badań rejestracyjnych, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku (BCIRG006) zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych zdarzeń sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali Herceptin jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37% w porównaniu z około 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i Herceptin). Do czynników ryzyka incydentów sercowych zidentyfikowanych w czterech dużych badaniach terapii adjuwantowej należał zaawansowany wiek (> 50 lat), niska wartość wyjściowa LVEF (<55%) przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem lub po jego rozpoczęciu, spadek wartości LVEF o 10– 15 punktów procentowych, oraz stosowanie leków hipotensyjnych aktualnie lub w przeszłości.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących produkt Herceptin po zakończeniu chemioterapii adjuwantowej ryzyko zaburzeń czynności serca miało związek z większą skumulowaną dawką antracykliny podawanej przez rozpoczęciem terapii lekiem Herceptin i BMI > 25 kg/m 2 . Leczenie neoadjuwantowe – adjuwantowe U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadjuwantowego- adjuwantowego, produkt Herceptin powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami jedynie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin (maksymalna skumulowana dawka: doksorubicyny 180 mg/m 2 lub epirubicyny 360 mg/m 2 ). Jeżeli pacjenci byli leczeni jednocześnie lekiem Herceptin i małą dawką antracyklin w terapii neoadjuwantowej, po leczeniu operacyjnym nie należy stosować dodatkowych leków cytotoksycznych. W pozostałych przypadkach decyzje dotyczące konieczności stosowania dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej powinny być oparte na indywidualnych czynnikach.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie z jednoczesnego podawania trastuzumabu i małej dawki antracyklin jest obecnie ograniczone do dwóch badań klinicznych (MO16432 i BO22227). W kluczowym badaniu MO16432, produkt Herceptin był podawany równocześnie z chemioterapią neoadjuwantową, która zawierała trzy do czterech cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m 2 ). Częstość występowania objawowego zaburzenia czynności serca wynosiła 1,7% w ramieniu, w którym podawano lek Herceptin. W kluczowym badaniu BO22227 produkt Herceptin podawano jednocześnie z chemioterapią neoadjuwantową, która zwierała cztery cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m 2 ); przy medianie okresu obserwacji przekraczającej 70 miesięcy częstość występowania niewydolności serca/zastoinowej niewydolności serca wyniosła 0,3% w ramieniu, w którym stosowano Herceptin w formie dożylnej i 0,7% w ramieniu z Herceptin w formie podskórnej.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z niższą masa ciała (<59 kg, najniższy kwartyl masy ciała) stała dawka stosowana w ramieniu z Herceptin w formie podskórnej nie wiązała się ze zwiększonym ryzykiem występowania zdarzeń sercowych i znaczącym spadkiem LVEF. Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Reakcje związane z podaniem leku Stwierdzono występowanie reakcji związanych z podskórnym podaniem leku Herceptin. W celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia takich reakcji można zastosować odpowiednią premedykację. Mimo iż podczas badań klinicznych leku Herceptin podawanego podskórnie nie zgłaszano przypadków duszności, hipotonii, rzężenia, skurczu oskrzeli, tachykardii, obniżonej saturacji krwi i niewydolności oddechowej, należy zachować ostrożność, ponieważ reakcje te obserwowano u osób leczonych lekiem podawanym dożylnie.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy prowadzić obserwację pacjentów w kierunku reakcji związanych z podaniem leku przez 30 minut po pierwszym wstrzyknięciu oraz przez 15 minut po kolejnych wstrzyknięciach. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z podaniem leku o lekkim nasileniu można zastosować leczenie środkami przeciwbólowymi/przeciwgorączkowymi (np. meperidyną lub paracetamolem) albo lekiem antyhistaminowym (np. difenhydraminą). W przypadku reakcji ciężkich na lek Herceptin podawany dożylnie skuteczna jest terapia wspomagająca, w tym tlenoterapia oraz podawanie beta-agonistów i kortykosteroidów. W rzadkich przypadkach reakcje związane z podaniem leku mogą zakończyć się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami współistniejącymi, ryzyko zgonu w wyniku reakcji związanych z podaniem leku może być zwiększone. Z tego względu tym pacjentom nie należy podawać produktu Herceptin (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy ze strony układu oddechowego Podczas stosowania produktu Herceptin do podawania podskórnego należy zachować ostrożność, ponieważ po wprowadzeniu do obrotu postaci podawanej dożylnie zgłaszano przypadki ciężkich zaburzeń ze strony układu oddechowego związanych z podawaniem leku (patrz punkt 4.8), niekiedy zakończonych zgonem pacjenta. Objawy te mogą mieć postać reakcji związanej z podaniem wlewu lub wystąpić w późniejszym czasie. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, ś ródmiąższowe zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należy wcześniejsze lub aktualnie prowadzone leczenie z użyciem innych leków przeciwnowotworowych, o których wiadomo, że są z nią związane. Należy do nich stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem Herceptin (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany. Sód Herceptin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji leków. Nie obserwowano w badaniach klinicznych klinicznie istotnych interakcji pomiędzy produkten Herceptin a innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 oraz M77004 prowadzonych u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel [POH] oraz doksorubicynol [DOL]) nie zostały zmienione w obecności trastuzumabu (podawana dożylnie dawka nasycająca 8 mg/kg lub 4 mg/kg, po której podawano dożylnie odpowiednio dawkę 6 mg/kg co 3 tygodnie lub 2 mg/kg co tydzień). Jednak stosowanie trastuzumabu może powodować zwiększenie ogólnego narażenia na jeden metabolit doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicinon, D7D).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Interakcje

Aktywność biologiczna D7D oraz kliniczny wpływ podniesienia stężenia tego metabolitu były niejasne. Dane pochodzące z badania JP16003 bez grupy kontrolnej, dotyczące stosowania produktu Herceptin (podawana dożylnie dawka nasycająca 4 mg/kg, a następnie 2 mg/kg dożylnie co tydzień) oraz docetakselu (podawana dożylnie dawka 60 mg/m 2 ) u japońskich kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami sugerowały, że jednoczesne podawanie produktu Herceptin nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 stanowiło część badania BO18255 (ToGA) przeprowadzonego na terenie Japonii wśród pacjentów płci męskiej i żeńskiej z zaawansowanym rakiem żołądka, w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny w przypadku ich samodzielnego stosowania oraz w połączeniu z produktem Herceptin. Wyniki tego niewielkiego badania sugerują, że narażenie na biologicznie czynne metabolity kapecytabiny (np.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Interakcje

5- FU) nie ulegało zmianie w przypadku jednoczesnego stosowania cisplatyny lub cisplatyny w połączeniu z produktem Herceptin. Jednak stwierdzono wyższe stężenie samej kapecytabiny oraz jej dłuższy okres półtrwania w przypadku skojarzonego podawania z produktem Herceptin. Uzyskane dane również sugerują, że jednoczesne stosowanie kapecytabiny lub kapecytabiny podawanej wraz z produktem Herceptin nie miało wpływu na farmakokinetykę cisplatyny. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny. Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu Po porównaniu symulowanych stężeń produktu Herceptin w surowicy (podawana dożylnie dawka nasycająca 4 mg/kg/dawka 2 mg/kg raz w tygodniu) i obserwowanych stężeń w surowicy po monoterapii z użyciem trastuzumabu u japońskich kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami (badanie JP16003) nie stwierdzono wpływu jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Interakcje

Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań II fazy (BO15935 oraz M77004) i jednego badania III fazy (H0648g), w ramach których pacjenci byli jednocześnie leczeni lekiem Herceptin oraz paklitakselem, a także dwóch badań II fazy, w których produkt Herceptin był podawany w monoterapii (W016229 oraz MO16982) u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, wykazało, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie produktem Herceptin z paklitakselem i doksorubicyną do danych farmakokinetycznych trastuzumabu w badaniach, w których Herceptin był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w kombinacji z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Interakcje

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO 01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne podawanie anastrozolu nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia lekiem Herceptin i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 5.2). Ciąża Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach Cynomolgus podając im dawkę do 25 razy większą od cotygodniowej dawki podtrzymującej podawanej dożylnie postaci leku Herceptin u ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc., nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności, ani niekorzystnego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (dni od 20. do 50. dnia ciąży) i późnego (dni od 120. do 150. dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy produkt Herceptin może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, dlatego należy unikać stosowania produktu Herceptin podczas ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po wprowadzeniu produktu na rynek, u ciężarnych kobiet otrzymujących produkt Herceptin obserwowano przypadki upośledzenia rozwoju i/lub czynności nerek związanych z małowodziem, z których niektóre związane były ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeżeli kobieta w ciąży jest leczona lekiem Herceptin lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania leku Herceptin lub w ciągu 7 miesięcy po otrzymniu ostatniej dawki produktu Herceptin, powinna być poddana kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Karmienie piersią Badania postaci dożylnej produktu Herceptin, przeprowadzone u małp Cynomolgus w okresie od 120. do 150. dnia ciąży z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg, wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem po porodzie.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Narażenie na trastuzumab w macicy i obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp, nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do 1 miesiąca życia. Nie wiadomo czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, nie należy karmić piersią podczas leczenia lekiem Herceptin oraz przez okres 7 miesięcy od podania ostatniej dawki. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Herceptin ma niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Herceptin mogą wystąpić zawroty głowy i senność (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.4), należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wśród najbardziej ciężkich i/lub częstych działań niepożądanych zgłaszanych po zastosowaniu leku Herceptin (postaci podawanych dożylnie i podskórnie) do chwili obecnej wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z podaniem leku, toksyczność hematologiczna (w szczególności neutropenia), zakażenia i zdarzenia niepożądane związane z układem oddechowym. Profil bezpieczeństwa leku Herceptin do podawania podskórnego (oceniony u 298 i 297 pacjentów leczonych odpowiednio postacią podawaną dożylnie i postacią do podawania podskórnego) określony w rejestracyjnym badaniu dotyczącym raka piersi we wczesnym stadium był zasadniczo zbliżony do znanego profilu bezpieczeństwa postaci podawanej dożylnie. Ciężkie zdarzenia niepożądane (określone według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [stopień ≥3.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

NCI CTCAE], wersja 3.0) występowały ze zbliżoną częstością w przypadku obu postaci produktu Herceptin (52,3 % w porównaniu z 53,5 % odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci o stałej dawce do podawania podskórnego). Niektóre ze zdarzeń/reakcji niepożądanych występowały z większą częstością w przypadku postaci do podawania podskórnego:  Ciężkie zdarzenia niepożądane (z których większość została zidentyfikowana z powodu hospitalizacji pacjenta lub przedłużenia trwającej już hospitalizacji): 14,1% w przypadku postaci podawanej dożylnie w porównaniu do 21,5% w przypadku postaci do podawania podskórnego. Różnica w częstości występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych pomiędzy postaciami leku w głównej mierze wynikała z liczby zakażeń przebiegających z neutropenią lub bez niej (4,4 % w porównaniu do 8,1 %), a także liczby incydentów sercowych (0,7 % w porównaniu do 1,7 %).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

 Pooperacyjne zakażenia rany (ciężkie i(lub) poważne): 1,7 % w porównaniu do 3,0% odpowiednio dla postaci dożylnej w porównaniu do postaci do podawania podskórnego.  Reakcje związane z podaniem leku: 37,2% w por. z 47,8% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego podczas okresu leczenia.  Nadciśnienie: 4,7% w porównaniu z 9,8% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego. Tabela działań niepożądanych dotyczących postaci podawanej dożylnie W tym punkcie zostały zastosowane następujące kategorie częstości: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej kategorii częstość powinny być wymieniane według malejącego stopnia ciężkości.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Przedstawione w Tabeli 1 działania niepożądane są zgłaszanymi w związku ze stosowaniem podawanego dożylnie produktu Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w rejestracyjnych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane procentowo najczęściej w rejestracyjnych badaniach klinicznych. Ponadto, w Tabeli 1 uwzględniono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem podawanego dożylnie leku Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w rejestracyjnych badaniach klinicznych (n = 8386) oraz po wprowadzeniu leku na rynek

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie	Bardzo często
Zapalenie nosogardzieli	Bardzo często
Posocznica neutropeniczna	Często
Zapalenie pęcherza	Często
Grypa	Często
Zapalenie zatok	Często
Infekcje skóry	Często
Zapalenie śluzówki nosa	Często
Zakażenia górnych dróg oddechowych	Często
Infekcje układu moczowego	Często
Zapalenie gardła	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Rozwój nowotworu złośliwego	Nieznana
Progresja choroby nowotworowej	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często
Neutropenia	Bardzo często
Zmniejszenie liczby białych krwinek/leukopenia	Bardzo często
Trombocytopenia	Bardzo często
Hipoprotrombinemia	Nieznana
Trombocytopenia immunologiczna	Nieznana

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość	Często
+Reakcja anafilaktyczna	Rzadko
+Wstrząs anafilaktyczny	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Zmniejszenie masy ciała/utrata masy ciała	Bardzo często
Jadłowstręt	Bardzo często
Zespół rozpadu guza	Nieznana
Hiperkaliemia	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Bardzo często
Lęk	Często
Depresja	Często
Zaburzenia układunerwowego	1Drżenia	Bardzo często
Zawroty głowy	Bardzo często
Bóle głowy	Bardzo często
Parestezje	Bardzo często
Zaburzenia smaku	Bardzo często
Neuropatia obwodowa	Często
Wzmożone napięcie	Często
Nadmierna senność	Często
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek	Bardzo często
Zwiększone łzawienie	Bardzo często
Zespół suchego oka	Często
Tarcza zastoinowa	Nieznana
Krwawienie siatkówkowe	Nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Głuchota	Niezbyt często
Zaburzenia serca	1Obniżenie ciśnienia	Bardzo często
1Zwiększenie ciśnienia	Bardzo często
1Nieregularne bicie serca	Bardzo często
1Trzepotanie serca	Bardzo często
+Niewydolność serca (zastoinowa)	Często
+1Tachyarytmia nadkomorowa	Często
Kardiomiopatia	Często
1Kołatanie serca	Często
Wysięk osierdziowy	Niezbyt często
Wstrząs sercowy	Nieznana
Obecność rytmu cwałowego	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca	Bardzo często
+1Hipotensja	Często
Rozszerzenie naczyń	Często

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	+Duszność	Bardzo często
Kaszel	Bardzo często
Krwawienie z nosa	Bardzo często
Wyciek wodnisty z nosa	Bardzo często
+Zapalenie płuc	Często
Astma	Często
Zaburzenia płuc	Często
+Wysięk opłucnowy	Często
+1Świszczący oddech	Niezbyt często
Śródmiąższowe zapalenie płuc	Niezbyt często
+Zwłóknienie płuc	Nieznana
+Zaburzenia czynności oddechowej	Nieznana
+Niewydolność oddechowa	Nieznana
+Nacieki płucne	Nieznana
+Ostry obrzęk płucny	Nieznana
+Ostry zespół oddechowy	Nieznana
+Skurcz oskrzeli	Nieznana
+Niedotlenienie	Nieznana
+Zmniejszona saturacja tlenem	Nieznana
Obrzęk krtani	Nieznana
Prawidłowe oddychanie tylko w pozycji stojącej	Nieznana
Obrzęk płuc	Nieznana
Choroba śródmiąższowa płuc	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często
Wymioty	Bardzo często
Nudności	Bardzo często
1Opuchnięcie wargi	Bardzo często
Ból brzucha	Bardzo często
Niestrawność	Bardzo często
Zaparcia	Bardzo często
Zapalenie jamy ustnej	Bardzo często
Żylaki odbytu	Często
Suchość błon śluzowych jamy ustnej	Często

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Uszkodzenie komórek wątroby	Często
Zapalenie wątroby	Często
Tkliwość wątroby	Często
Żółtaczka	Rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rumień	Bardzo często
Wysypka	Bardzo często
1Opuchnięcie twarzy	Bardzo często
Łysienie	Bardzo często
Zaburzenia paznokci	Bardzo często
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Bardzo często
Trądzik	Często
Suchość skóry	Często
Wybroczyny krwawe	Często
Nadmierne pocenie się	Często
Wysypka grudkowo-plamista	Często
Świąd	Często
Łamliwość paznokci	Często
Zapalenie skóry	Często
Pokrzywka	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawowe	Bardzo często
1Napięcie mięśniowe	Bardzo często
Bóle mięśniowe	Bardzo często
Zapalenie stawów	Często
Bóle pleców	Często
Bóle kostne	Często
Skurcze mięśni	Często
Ból karku	Często
Ból kończyn	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zaburzenia nerek	Często
Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek	Nieznana
Glomerulonefropatia	Nieznana
Niewydolność nerek	Nieznana
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy	Małowodzie	Nieznana
Hipoplazja nerek	Nieznana
Hipoplazja płuc	Nieznana
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Zapalenie piersi/zapalenie sutka	Często

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie	Bardzo często
Ból w klatce piersiowej	Bardzo często
Dreszcze	Bardzo często
Zmęczenie	Bardzo często
Objawy grypopodobne	Bardzo często
Reakcje związane z wlewem	Bardzo często
Ból	Bardzo często
Gorączka	Bardzo często
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często
Obrzęki obwodowe	Bardzo często
Złe samopoczucie	Często
Obrzęki	Często
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	Stłuczenia	Często

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

+ Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone w związku ze zgonem. 1. Oznacza działania niepożądane, które zostały zgłoszone głównie w związku z reakcjami związanymi z wlewem. Szczegółowe dane procentowe nie są dostępne. * Obserwowane w terapii skojarzonej po antracyklinach w skojarzeniu z taksanami. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności serca Zastoinowa niewydolność serca (NYHA Klasa II–IV) to często występujące zdarzenie niepożądane podczas stosowania produktu Herceptin. Jego przebieg może zakończyć się zgonem pacjenta. U pacjentów, którym podawano Herceptin, obserwowano objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń czynności serca takie jak duszność (również w pozycji leżącej), nasilony kaszel, obrzęk płuc, cwał komorowy lub zmniejszoną frakcję wyrzutową lewej komory serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

W trzech rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących terapii adjuwantowej we wczesnym raku piersi z użyciem produktu leczniczego Herceptin podawanego dożylnie w skojarzeniu z chemioterapią, częstość występowania zaburzeń czynności serca 3/4 stopnia (szczególnie objawowa zastoinowa niewydolność serca) u pacjentów, którym podawano samą chemioterapię i u pacjentów, którym podawano Herceptin dożylnie sekwencyjnie po taksanach (0,3–0,4%) była podobna. Wskaźnik zaburzeń kardiologicznych był najwyższy u pacjentów, którym podawano Herceptin dożylnie jednocześnie z taksanem (2,0%). Dane dotyczące jednoczesnego stosowania produktu Herceptin i antracykliny w małej dawce w ramach leczenia neoadjuwantowego są ograniczone (patrz punkt 4.4). Gdy produkt Herceptin stosowano przez 1 rok po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej, niewydolność serca Klasa III–IV wg klasyfikacji NYHA stwierdzono u 0,6 % chorych po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat, częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (NYHA Klasa III i IV) w trakcie 1 roku leczenia produktem Herceptin wynosiła 0,8 %, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6 %. Odwracalność ciężkiej niewydolności serca (definiowanej jako LVEF ≥ 50 % w przynajmniej 2 kolejnych pomiarach po zdarzeniu) obserwowano u 71,4% chorych, u których stosowano Herceptin. Z kolei odwracalność objawowego o umiarkowanym nasileniu lub bezobjawowego zaburzenia czynności lewej komory serca stwierdzono u 79,5 % chorych poddanych terapii Herceptin. Około 17 % kardiologicznych zdarzeń związanych z zaburzeniami czynności serca wystąpiło po zakończeniu terapii produktem Herceptin.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

W rejestracyjnych badaniach z zastosowaniem dożylnej postaci produktu Herceptin, częstość występowania zaburzeń czynności serca wynosiła pomiędzy 9 % - 12% w podgrupie, gdzie równocześnie podawano paklitaksel, w porównaniu z 1 % – 4 % dla podgrupy samego paklitakselu. W przypadku monoterapii produktem Herceptin w postaci dożylnej odsetek ten wynosił 6% –9%. Najwyższy wskaźnik zaburzenia funkcji serca zaobserwowano u pacjentów leczonych produktem Herceptin podawanym razem z antracykliną/cyklofosfamidem (27 %), i był znacznie wyższy niż w podgrupie, gdzie podawano jedynie antracyklinę /cyklofosfamid (7 % –10 %). W kolejnym badaniu z prospektywnym monitorowaniem czynności serca, występowanie objawów zastoinowej niewydolności serca wynosiło 2,2 % u pacjentów otrzymujących Herceptin oraz docetaksel, w porównaniu do 0 % u pacjentów otrzymujących tylko docetaksel.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

U większości pacjentów (79%), u których rozwinęły się zaburzenia czynności serca nastąpiła poprawa po otrzymaniu standardowego leczenia zastoinowej niewydolności serca. Reakcje związane z podaniem/nadwrażliwość W badaniach klinicznych z użyciem produktu leczniczego Herceptin zgłaszano przypadki reakcji związanych z wlewem/reakcji nadwrażliwości, w tym dreszczy i/lub gorączki, duszności, hipotonii, rzężenia, skurczu oskrzeli, tachykardii, obniżonej saturacji krwi, niewydolności oddechowej, wysypki, nudności, wymiotów i bólu głowy (patrz punkt 4.4). Wskaźnik występowania reakcji związanych z wlewem każdego stopnia w różnych badaniach był zmienny w zależności od wskazania i podawania trastuzumabu jednocześnie z chemioterapią lub w monoterapii oraz metody gromadzenia danych. Zgłaszano pojedyncze przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych. Toksyczność hematologiczna Gorączka neutropeniczna, leukopenia,niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania hipoprotrombinemii nie jest znana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem u pacjentów po leczeniu antracyklinami. Zdarzenia związane z układem oddechowym Ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego występują w związku ze stosowaniem produktu Herceptin i mogą wiązać się ze śmiercią pacjenta. Zawierają one wymieniane poniżej ale nie ograniczone tylko do tych wymienianych nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową (patrz punkt. 4.4). Opis wybranych zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania postaci o stałej dawce do podawania podskórnego Reakcje związane z podaniem W badaniu rejestracyjnym wskaźnik częstości występowania reakcji związanych z podaniem wynosił 37,2% w przypadku postaci produktu Herceptin podawanej dożylnie oraz 47,8% w przypadku produktu Herceptin do podawania podskórnego.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Ciężkie zdarzenia stopnia 3. wystąpiły odpowiednio w przypadku 2,0% i 1,7% pacjentów podczas okresu leczenia. Nie stwierdzono wystąpienia zdarzeń stopnia 4. i 5. Wszystkie ciężkie reakcje związane z podaniem produktu Herceptin do podawania podskórnego wystąpiły w trakcie jednoczesnego stosowania docetakselu. Najczęściej występującym ciężkim zdarzeniem niepożądanym była nadwrażliwość na lek. Reakcje ogólnoustrojowe obejmowały nadwrażliwość, niskie ciśnienie tętnicze , tachykardię, kaszel i duszność. Wśród reakcji miejscowych stwierdzano występowanie rumienia, świądu, obrzęku, wysypki i bólu w miejscu podania. Zakażenia Częstość występowania ciężkich zakażeń (stopień > 3. NCI CTCAE) wyniosła 5,0% w porównaniu z 7,1% odpowiednio w grupie otrzymującej podawaną dożylnie postać produktu Herceptin i grupie otrzymującej produkt Herceptin do podawania podskórnego.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych obejmujących zakażenia (z których większość została zidentyfikowana z powodu hospitalizacji pacjenta lub przedłużenia trwającej już hospitalizacji) wyniosła 4,4% w grupie otrzymującej podawaną dożylnie postać produktu Herceptin oraz 8,1% w grupie otrzymującej produkt Herceptin do podawania podskórnego. Różnice pomiędzy postaciami leku były głównie obserwowane w czasie adjuwantowej fazy leczenia (monoterapii) i wynikały w głównej mierze z liczby pooperacyjnych zakażeń rany, a także innych rodzajów zakażeń, takich jak zakażenia układu oddechowego, ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica. Zdarzenia ustąpiły (średnio w ciągu 13 dni w grupie otrzymującej podawaną dożylnie postać produktu Herceptin oraz średnio w ciągu 17 dni w grupie otrzymującej produkt Herceptin podawany podskórnie).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Zdarzenia związane z nadciśnieniem tętniczym W badaniu rejestracyjnym BO22227 stwierdzono ponad dwukrotnie częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego w przypadku pacjentów otrzymujących produkt Herceptin do podawania podskórnego (4,7% w porównaniu z 9,8% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego) z większym odsetkiem pacjentów ze zdarzeniami ciężkimi (stopień >3.) < 1% w porównaniu z 2,0% odpowiednio w przypadku postaci podawanej dożylnie i postaci do podawania podskórnego. Tylko u jednego z tych pacjentów, którzy zgłosili wystąpienie ciężkiego zdarzenia związanego z nadciśnieniem tętniczym, nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego w wywiadzie przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Niektóre z tych ciężkich zdarzeń wystąpiły w dniu wykonania wstrzyknięcia.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniu z leczeniem neoadjuwantowym-adjuwantowym EBC (BO22227), przy medianie obserwacji przekraczającej 70 miesięcy, 10,1 % (30/296) pacjentów leczonych produktem Herceptin w formie dożylnej oraz u 15,9% (47/295) pacjentów otrzymujących produkt Herceptin w formie podskórnej wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko trastuzumabowi. Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach po rozpoczęciu leczenia u 2 z 30 pacjentów z grupy leczonej produktem Herceptin w formie dożylnej i 3 z 47 pacjentów z grupy leczonej produktem Herceptin w formie podskórnej. 21,0% pacjentów przyjmujących produkt Herceptin podskórnie wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko substancji pomocniczej hialuronidazie (rHuPH20). Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Obecność przeciwciał przeciwko trastuzumabowi nie miała wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną na podstawie całkowitej odpowiedzi patologicznej [pCR] i przeżycie wolne od zdarzeń [EFS)] i bezpieczeństwo wyrażone przez wystąpienie reakcji związanych z podaniem (ARRs, ang. administration related reactions) produktu leczniczego Herceptin podawanego dożylnie i produktu Herceptin podawanego podskórnie. Szczegółowe informacje dotyczące działań w celu minimalizacji ryzyka, spójnych z europejskim planem zarządzania ryzykiem, przedstawiono w punkcie 4.4. Zamiana leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego i odwrotnie. Badanie MO22982 oceniało zmianę leczenia z produktu Herceptin do podawania dożylnego na produkt Herceptin do podawania podskórnego z piewszorzędowym celem końcowym oceniającym preferencję pajenta w dożylnej lub podskórnej drodze podania trastuzumabu.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

W badaniu tym 2 kohorty (jedna stosująca formę podskórną w fiolce druga stosująca formę podskórną w urządzeniu do iniekcji) były oceniane w dwóch ramionach badania z zaplanowaną zamianą leczenia (cross-over), po randomizacji 488 pacjentów do dwóch różnych 3-tygodnowych cykli leczenia (IV [cykle1-4] →SC [cykle 5-8], lub SC [cykle1-4] →IV [cykle 5-8]). Byli to zarówno pacjenci nieleczeni (20,3 %) jak i leczeni wcześniej (79,7 %) produktem Herceptin IV. Dla sekwencji IV→SC (połączone kokorty dla SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji), częstość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia (cykle 1-4) i po zmianie leczenia (cykle 5-8) wyniosła odpowiednio 53,8% versus 56,4%; dla sekwencji SC→IV (połączone kokorty SC w fiolce i SC w urządzeniu do iniekcji) czestość działań niepożądanych (wszystkie stopnie) przed zmianą leczenia i po zmianie leczenia wyniosła odpowiednio 65,4% versus 48,7%.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Działania niepożądane

Częstość poważnych zdarzeń nieożądanych przed zamianą leczenia (cykle 1-4), zdarzeń niepożądanych w stopniu 3 i przerwania leczenia z powodu działań niepożądanyc była niska (<5 %) i porównywalna z częstością po zamianie leczenia (cykle 5-8). Nie odnotowano zdarzeń niepożądanych w stopniu 4 i stopniu 5. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po podskórnym podaniu pojedynczych dawek produktu leczniczego Herceptin wynoszących maksymalnie 960 mg nie zgłaszano przypadków nieoczekiwanych reakcji.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC03 Produkt Herceptin do podawania podskórnego zawiera rekombinowaną hialuronidazę ludzką (rHuPH20), enzym wykorzystywany do zwiększenia dyspersji i wchłaniania podawanych jednocześnie leków w przypadku wstrzyknięć podskórnych. Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Nadekspresja HER2 występuje w 20% − 30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi. Badania dowodzą, że pacjenci z rakiem piersi, u których występuje nadekspresja receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Trastuzumab wiąże się z dużym powinowactwem i specyficznością z subdomeną IV zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 w regionie wiązania go z błoną komórkową. Związanie trastuzumabu z receptorem HER2 hamuje niezależne od ligandu, przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu zewnątrzkomórkowej domeny, jako mechanizmowi aktywacji HER2. W rezultacie trastuzumab hamuje proliferację komórek guza, które wykazują nadekspresję receptora HER2, co wykazano zarówno w badaniach in vitro jak i u zwierząt. Dodatkowo, trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). In vitro wykazano, że cytotoksyczność typu ADCC stymulowana trastuzumabem jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami guza bez nadekspresji HER2.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2 Wykrywanie nadekspresji receptora HER2 lub amplifikacja genu HER2 w raku piersi Produkt Herceptin należy podawać wyłącznie pacjentom z nadekspresją receptora HER2 w komórkach guza lub amplifikacją genu HER2, oznaczoną za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Nadekspresję HER2 należy diagnozować za pomocą metody immunohistochemicznej (IHC) – analizy utrwalonych produktów guza (patrz punkt 4.4). Amplifikacja genu HER2 powinna być badana przy użyciu metody fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacji in situ (CISH) w tkance guza utrwalonej w bloczkach parafinowych. Do leczenia lekiem Herceptin kwalifikują się pacjenci, u których występuje silna nadekspresja receptora HER2, oceniana w skali stosowanej metody immunohistochemicznej (IHC) na 3+ lub dodatni wynik FISH lub CISH.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W celu zapewnienia dokładności i powtarzalności wyników, testy powinny być przeprowadzane w specjalistycznych laboratoriach zapewniających wiarygodność metod diagnostycznych. Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC została przedstawione w Tabeli 2: Tabela 2: Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skala	Wzór barwienia	Wynik oceny nadekspresji HER2
0	Brak wybarwienia lub wybarwienie błony komórkowejobserwowane w < 10% komórek guza	Negatywny
1+	Blade/ledwie zauważalne wybarwienie wykryte w> 10% komórek guza. W komórkach są wybarwione jedynie części ich błony komórkowej	Negatywny
2+	Lekkie do umiarkowanego całkowite wybarwieniebłony komórkowej wykrywane w > 10% komórek guza	Wątpliwy
3+	Silne wybarwienie całkowite błony komórkowejwykrywane w > 10% komórek guza.	Dodatni

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Generalnie, wynik badania FISH jest określany, jako dodatni w przypadku, gdy stosunek liczby kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby chromosomu 17 jest większy lub równy 2, a w przypadku, gdy nie oznaczano liczby chromosomu 17, gdy w komórce nowotworowej występują więcej niż 4 kopie genu HER2. Generalnie, wynik badania CISH jest określany, jako dodatni w przypadku, gdy liczba kopii genu HER2 w ponad 50% komórek nowotworowych jest większa niż 5 kopii na jądro komórkowe. W celu uzyskania szczegółowych instrukcji wykonywania analizy i interpretacji wyników badań metodami FISH lub CISH należy zapoznać się z informacjami zawartymi w opakowaniach odpowiednich zaaprobowanych zestawów testów. Należy również uwzględnić obowiązujące zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego w oznaczaniu HER2.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania innych metod oznaczania ekspresji białka HER2 lub amplifikacji genu, oznaczenia takie powinny być wykonywane tylko w laboratoriach zdolnych do zapewnienia odpowiedniej jakości oznaczeń. Oznaczenia takie muszą być wystarczająco precyzyjne i dokładne, aby wykazać nadekspresję HER2 i muszą umożliwiać rozróżnienie pomiędzy umiarkowaną (2+) a silną (3+) nadekspresją HER2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania MBC – rak piersi z przerzutami Postać dożylna Produkt Herceptin był stosowany w badaniach klinicznych w monoterapii u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję receptora HER2 oraz u pacjentów niereagujących na leczenie rozsianej choroby nowotworowej jednym lub więcej niż jednym schematem chemioterapii (tylko Herceptin).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Herceptin stosowano również w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny, byli leczeni paklitakselem (175 mg/m² w ponad 3-godzinnym wlewie dożylnym) w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem Herceptin. W rejestracyjnym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii (podawany w dawce 100 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu) z terapią skojarzoną z lekiem Herceptin, 60% pacjentów otrzymywało uprzednio chemioterapię uzupełniającą zawierającą antracykliny. Pacjenci byli leczeni lekiem Herceptin do czasu wystąpienia progresji choroby. Skuteczność produktu Herceptin, stosowanego w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia uzupełniającego antracyklinami nie była badana.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże terapia skojarzona Herceptin plus docetaksel była równie skuteczna niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali wcześniej antracykliny w leczeniu uzupełniającym czy nie. Metodą diagnostyczną oceniającą nadekspresję receptora HER2 stosowaną w celu określenia kwalifikacji pacjentów do badań rejestracyjnych w monoterapii produktem Herceptin i w skojarzeniu z paklitakselem, była metoda barwienia immunohistochemicznego receptora HER2 z komórek guza piersi (produktów utrwalonych) z użyciem mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5. Tkanki guzów były utrwalane w formalinie lub w środku utrwalającym Bouin. Test wykorzystywany w badaniach klinicznych był wykonany w centralnym laboratorium z wykorzystaniem skali barwienia od 0 do 3+. Pacjenci klasyfikowani w zalecanej skali oceny barwienia na 2+ i 3+ byli włączani do badania, natomiast ci, którzy wykazali 0 lub 1+ nie byli kwalifikowani do badania. Powyżej 70% zakwalifikowanych pacjentów wykazywało nadekspresję 3+.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania sugerują, iż większe korzyści z leczenia odnieśli pacjenci z większą nadekspresją HER2 (3+). Główną metodą diagnostyczną służącą do określenia czy pacjent jest HER2-dodatni, w rejestracyjnym badaniu porównującym docetaksel w monoterapii z leczeniem skojarzonym Herceptin plus docetaksel, była metoda immunohistochemiczna. Niewielka część pacjentów była diagnozowana przy pomocy fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). W badaniu tym, 87% włączonych pacjentów wykazywało nadekspresję na IHC3+, a 95% pacjentów miało nadekspresję na IHC3+ i/lub było FISH- dodatnich. Tygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami Wyniki badań dotyczące skuteczności leczenia lekiem Herceptin stosowanym w monoterapii, jak i terapii skojarzonej, przedstawiono w Tabeli 3: Tabela 3: Wyniki badań skuteczności stosowania leku w monoterapii i w terapii skojarzonej

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry	Monoterapia	Leczenie skojarzone
	Herceptin1n=172	Herceptin + paklitaksel2n=68	paklitaksel2n=77	Herceptin + docetaksel3n=92	Docetaksel3n=94
Odsetek odpowiedzi (95 CI%)	18%(13 – 25)	49%(36 – 61)	17%(9 – 27)	61%(50 – 71)	34%(25 – 45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi(w miesiącach)(95 CI%)	9,1(5,6 - 10,3)	8,3(7,3 - 8,8)	4,6(3,7 - 7,4)	11,7(9,3 – 15,0)	5,7(4,6 – 7,6)
Mediana czasu do progresji (miesiące) (95 CI%)	3,2(2,6 - 3,5)	7,1(6,2 - 12,0)	3,0(2,0 - 4,4)	11,7(9,2 – 13,5)	6,1(5,4 – 7,2)
Mediana czasu przeżycia (w miesiącach)(95 CI%)	16,4(12,3 - no)	24,8(18,6 - 33,7)	17,9(11,2 - 23,8)	31,2(27,3 –40,8)	22,74(19,1 – 30,8)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty. 1. Badania H0649g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+ 2. Badania H0648g/H0648g: grupa pacjentów IHC 3+ 3. Badanie M77001: wszyscy pacjenci poddani analizie (intent-to-treat), wyniki po 24 miesiącach Terapia skojarzona z lekiem Herceptin i anastrozolem Produkt Herceptin był badany w leczeniu skojarzonym z anastrozolem, stosowanym w leczeniu pierwszej linii raka piersi z przerzutami, u pacjentek z potwierdzoną nadekspresją HER2 i obecnością receptorów hormonalnych (tj. receptorów dla estrogenów (ER) i (lub) receptorów dla progestagenów (PgR)) po menopauzie. Przeżycie wolne od progresji (PFS) był dwukrotnie wydłużony w ramieniu badania obejmującego produkt Herceptin plus anastrozol w stosunku do anastrozolu w monoterapii. (4.8 miesięcy versus 2.4 miesiące).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Inne parametry opisujące poprawę terapii skojarzonej to; ogólna odpowiedź (OR; 16,5% versus 6,7%); poziom korzyści klinicznej (42,7% versus 27,9%); czas do progresji (4.8 miesięcy versus 2,4 miesiące). Nie zanotowano różnic między ramionami badania w ocenie czasu do odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi. Mediana ogólnej odpowiedzi (OR) była wydłużona o 4,6 miesiące dla pacjentów stosujących terapię skojarzoną. Różnica nie była istotna statystycznie, jakkolwiek u ponad połowy pacjentów stosujących anastrozol w monoterapii, została włączona terapia lekiem Herceptin po progresji choroby. Trzytygodniowy schemat dawkowania w raku piersi z przerzutami Wyniki nieporównawczych badań oceniających efektywność w monoterapii i terapii skojarzonej, zostały przedstawione w Tabeli 4: Tabela 4: Wyniki skuteczności nieporównawczych badań w monoterapii i terapii skojarzonej

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Monoterapia	Leczenie skojarzone
	Herceptin1n=105	Herceptin2n=72	Herceptin plus paclitaxel3 n=32	Herceptin plus docetaxel4 n=110
Odsetek odpowiedzi (95 CI%)	24%(15 - 35)	27%(14 - 43)	59%(41-76)	73%(63-81)
Mediana czasu trwania odpowiedzi(w miesiącach)(zakres)	10,1(2,8-35,6)	7,9(2,1-18,8)	10,5(1,8-21)	13,4(2,1-55,1)
Mediana czasu do progresji(miesiące)(95 CI%)	3,4(2,8-4,1)	7,7(4,2-8,3)	12,2 (6,2-no)	13,6(11-16)
Mediana czasu przeżycia (w miesiącach)(95 CI%)	no	No	no	47,3 (32-no)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

TTP = czas do wystąpienia progresji; "no" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został on jeszcze osiągnięty. 1. Badanie WO 16229: dawka nasycająca 8 mg/kg, następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie 2. Badanie MO 16982: dawka nasycająca 6 mg/kg tygodniowo X 3; następowo 6 mg/kg co 3 tygodnie 3. Badanie BO 15935 4. Badanie MO 16419 Lokalizacja przerzutów Częstość występowania przerzutów w wątrobie była statystycznie mniejsza u pacjentów leczonych lekiem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem (21,8% versus 45,7%; p=0,004). Większa liczba pacjentów leczonych lekiem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem wykazywała progresję choroby do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do leczonych tylko paklitakselem (12,6% versus 6,5%; p=0,377). Wczesne stadium raka piersi (leczenie uzupełniające) Postać dożylna Wczesne stadium raka piersi jest definiowane jako pierwotny, inwazyjny rak piersi bez przerzutów.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Herceptin w leczeniu adjuwantowym badano w 4 dużych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych. - Badanie BO16348 zostało zaprojektowane w celu porównania leczenia produktem Herceptin przez 1 rok lub 2 lata w odstępach co 3 tygodnie z grupą poddaną jedynie obserwacji u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi po leczeniu operacyjnym oraz zakończonej chemioterapii i radioterapii (jeżeli były stosowane). Dodatkowo przeprowadzono analizę porównującą dwuletnie stosowanie Herceptin wobec stosowania Herceptin przez jeden rok. Pacjenci przypisani do grupy otrzymującej produkt Herceptin przyjmowali początkową dawkę nasycającą 8 mg/kg, a następnie co trzy tygodnie dawkę 6 mg/kg przez 1 lub 2 lata. - W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 objętych połączoną analizą badano kliniczną użyteczność połączenia terapii produktem Herceptin i paklitakselem po chemioterapii AC.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo przedmiotem badania NCCTG N9831 było także sekwencyjne dodawanie produktu Herceptin do chemioterapii AC→P, u pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym. - W badaniu BCIRG 006 porównywano połączenie leczenia lekiem Herceptin z docetakselem po chemioterapii AC lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną u pacjentów z HER2- dodatnim wczesnym stadium raka piersi po zabiegu operacyjnym. W badaniu BO16348 wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków operacyjnego, pierwotnego, inwazyjnego gruczolakoraka piersi z występującymi lub niewystępującymi przerzutami w węzłach chłonnych, jeżeli średnica guza wynosiła przynajmniej 1 cm. W połączonej analizie wyników badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 wczesne stadium raka piersi było ograniczone do przypadków pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z operacyjnym rakiem piersi, zdefiniowanym jako HER2-dodatni rak z ogniskami w węzłach chłonnych i bez ognisk w węzłach chłonnych, lub rak HER2-dodatni bez ognisk w węzłach chłonnych z cechami wysokiego ryzyka (guz wielkości > 1 cm i ER-negatywny lub guz wielkości > 2 cm, niezależnie od statusu hormonalnego).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu BCIRG 006 wczesny rak piersi HER2 dodatni był rozpoznawany albo u pacjentów z zajętymi węzłami chłonnymi, albo u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka bez zajęcia węzłów chłonnych (pN0) oraz z przynajmniej 1 z następujących czynników: wielkość guza powyżej 2 cm, brak ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych, stopień histologiczny i (lub) jądrowy 2- 3 lub wiek < 35 lat. Wyniki badania BO16348 po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesiecy* i 8 lat** podsumowano w tabeli 5. Tabela 5: Wyniki skuteczności badania BO16348

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana czasu obserwacji 12 miesięcy*	Mediana czasu obserwacji 8 lat**
Parametr	Obserwacja n = 1 693	Herceptin przez1 rokn = 1 693	Obserwacja n = 1 697***	Herceptin przez 1 rokn = 1 702***
Czas przeżycia bez objawów choroby
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	219 (12,9 %)	127 (7,5 %)	570 (33,6 %)	471 (27,7 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1474 (87,1 %)	1566 (92,5 %)	1127 (66,4 %)	1231 (72,3 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Hazard względny do obserwacji	0,54	0,76
Czas przeżycia bez nawrotu choroby
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	208 (12,3 %)	113 (6,7 %)	506 (29,8 %)	399 (23,4 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1485 (87,7 %)	1580 (93,3 %)	1191 (70,2 %)	1303 (76,6 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Hazard względny do obserwacji	0,51	0,73
Czas przeżycia bez przerzutówodległych
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	184 (10,9 %)	99 (5,8 %)	488 (28,8 %)	399 (23,4 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1508 (89,1 %)	1594 (94,6 %)	1209 (71,2 %)	1303 (76,6 %)
Wartość p względem obserwacji	< 0,0001	< 0,0001
Hazard względny do obserwacji	0,50	0,76
Całkowity czas przeżycia (zgon)
- Liczba pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	40 (2,4 %)	31 (1,8 %)	350 (20,6 %)	278 (16,3 %)
- Liczba pacjentów, u których niewystąpiło zdarzenie	1653 (97,6 %)	1662 (98,2 %)	1347 (79,4 %)	1424 (83,7 %)
Wartość p względem obserwacji	0,24	0,0005
Hazard względny do obserwacji	0,75	0,76

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Odsetek pacjentów bez objawów choroby po 1 roku, który był równorzędnym punktem końcowym badania, osiągnął wcześniej określony zakres istotności statystycznej w porównaniu z wyłączną obserwacją **Analiza końcowa (uwzględniająca przejście 52 % pacjentów z grupy poddanej obserwacji do grupy, w której stosowano Herceptin) *** Istnieje rozbieżność w zakresie całkowitej wielkości próby z powodu małej liczby pacjentów, których losowo przydzielono do badania po terminie zakończenia gromadzenia danych do analizy czasu obserwacji o medianie wynoszącej 12 miesięcy We wstępnej analizie skuteczności osiągnięto założony w protokole zakres istotności statystycznej dla porównania rocznej terapii Herceptin z wyłączną obserwacją. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy hazard względny (HR) czasu przeżycia bez objawów choroby wyniósł 0,54 (95% przedział ufności [CI]: 0,44; 0,67), co przełożyło się na bezwzględną korzyść w postaci zwiększenia odsetka osób przeżywających 2 lata bez objawów choroby o 7,6 % (85,8% versus 78,2%) na korzyść w grupie poddanej terapii produktem Herceptin.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Końcową analizę przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 8 lat. Wykazano, że stosowanie produktu Herceptin przez 1 rok zmniejsza ryzyko nawrotu choroby o 24 % w porównaniu z wyłączną obserwacją chorych (HR = 0,76, 95% CI: 0,67; 0,86). Wynik ten oznacza bezwzględną korzyść w odsetku pacjentów bez objawów choroby po 8 latach wynoszącym 6,4 % na korzyść rocznej terapii Herceptin. W analizie końcowej wykazano również, że wydłużenie czasu leczenia produktem Herceptin do 2 lat nie przekłada się na dodatkową korzyść w porówaniu z roczną terapią [HR czasu przeżycia bez objawów w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) poddanej 2-letniej terapii w porównaniu z rocznym leczeniem = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p = 0,90, HR całkowitego czasu przeżycia = 0,98 (0,83; 1,15), p = 0,78]. Częstość bezobjawowych zaburzeń czynności serca była większa w ramieniu, w którym leczenie stosowano przez 2 lata (8,1% versus 4,6% w ramieniu z rocznym leczeniem).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U większej liczby pacjentów poddanej 2-letniej terapii (20,4%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane w 3. lub 4. stopniu toksyczności w porównaniu z grupą, u której produkt Herceptin stosowano przez 1 rok (16,3 %), W badaniach NSABP B-31 i NCCTG N9831 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z paklitakselem, po chemioterapii AC. Doksorubicynę i cyklofosfamid podawano w następujący sposób: - doksorubicyna dożylnie – 60 mg/m 2 , co 3 tygodnie przez 4 cykle - cyklofosfamid dożylnie – 600 mg/m 2 przez 30 minut, co 3 tygodnie przez 4 cykle lub Paklitaksel w skojarzeniu z lekiem Herceptin podawano w następujący sposób: - paklitaksel dożylnie – 80 mg/m 2 w postaci ciągłego wlewu dożylnego, co tydzień przez 12 tygodni - paklitaksel dożylnie – 175 mg/m 2 w postaci ciągłego wlewu dożylnego, co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 1. każdego cyklu) Wyniki skuteczności z połączonej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG 9831 streszczono w Tabeli 6.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w grupie AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w grupie AC→PH. Tabela 6. Wyniki badań skuteczności pochodzące ze wspólnej analizy badań NSABP B-31 oraz NCCTG 9831 w chwili ostatecznej analizy dla DFS*

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→P (n=1679)	AC→PH (n=1672)	Współczynnik ryzyka względnego AC→P(95% CI)wartość p
Czas przeżycia bez chorobyLiczba pacjentów ze zdarzeniem (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59) p<0,0001
Odległy nawrót Liczba pacjentów ze zdarzeniem	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60) p<0,0001
Zgon (zdarzenie w zakresie ogólnego czasu przeżycia): Liczba pacjentów zezdarzeniem	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48, 0,92)p=0,014**

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab * Mediana długości obserwacji wyniosła 1,8 roku u pacjentów w ramieniu AC→P oraz 2,0 lata u pacjentów w ramieniu AC→PH. **współczynnik p dla OS nie przekroczył wstępnie określonej granicy staystycznej dla porównania AC→P H wobec AC→P W przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, dodanie produktu Herceptin do chemioterapii paklitakselem spowodowało zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 52%. Współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do odsetka 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 11,8 punktów procentowych (87,2% versus 75,4%) na korzyść grupy AC→PH (Herceptin). W chwili aktualizacji danych o bezpieczeństwie po upływie średnio 3,5–3,8 lat obserwacji analiza DFS ponownie potwierdziła zakres korzyści wykazanych w ostatecznej analizie DFS.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo przechodzenia na Herceptin w grupie kontrolnej (cross-over), dołączenie produktu Herceptin do chemioterapii z paklitakselem zmniejszyło ryzyko nawrotu choroby o 52%. Dołączenie produktu Herceptin do chemioterapii z paklitakselem wiązało się również ze spadkiem ryzyka zgonu o 37%. Zaplanowana ostateczna analiza OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 została przeprowadzona gdy wystąpiło 707 zgonów. (Mediana czasu obserwacji 8,3 roku w grupie AC→P H). Leczenie AC→P H spowodowało statystycznie istotną poprawę w OS wobec AC→P (stratyfikowany HR=0,64; 95% CI [0,55, 0,74]; log-rank p-value < 0,0001). W ciągu 8 lat, wskaźnik przeżycia oszacowano na 86,9% w ramieniu AC→PH i 79,4% w ramieniu AC→P ., przy korzyści bezwzględnej 7,4% (95% CI 4,9%, 10,0%). Ostateczne wyniki OS dla wspólnej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 przedstawiono poniżej w Tabeli 7: Tabela 7. Ostateczna analiza przezycia calkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831 :

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→P (N=2032)	AC→PH(N=2031)	Współczynnik znamienności statystycznej p wobec AC→P	Współczynnik Ryzyka (HR)wobecAC→P(95% CI)
Zgony (zdarzenia dla OS) Liczba pacjentów ze zdarzeniem (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64(0,55, 0,74)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab Przeprowadzono również analizę czasu wolnego od nawrotu (DFS) w ramach ostatecznej analizy preżycia całkowitego dla łącznej analizy badań NSABP B-31 i NCCTG N9831. Zaktualizowane wyniki analizy DFS (stratyfikowany HR=0,61, 95% CI [0,54, 0,69]) wykazały podobną korzyść w zakresie DFS wobec DFS w ostatecznej pierwotnej analizie, pomimo, że 24,8% pacjentek w ramieniu AC→P przeszło (cross-over) na leczenie produktem Herceptin.W 8-letniej obserwacji wskaźnik przeżycia wolnego od choroby oszacowano na 77,2% (95%CI: 75,4, 79,1) w ramieniu AC→PH, bezwzględna korzyść na 11,8% w porównaniu z ramieniem AC→P. W badaniu BCIRG 006 produkt Herceptin był podawany w skojarzeniu z docetakselem, po chemioterapii AC (AC→DH) lub w skojarzeniu z docetakselem i karboplatyną (DCarbH).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Docetaksel był podawany w następujący sposób: - docetaksel dożylnie - 100 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego, trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 4 cykle (dzień 2 pierwszego cyklu docetakselu, a następnie dzień 1 każdego kolejnego cyklu) lub - docetaksel dożylnie - 75 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego, trwającego 1 godzinę, podawanego co 3 tygodnie przez 6 cykli (dzień 2 cyklu 1, a następnie dzień 1 każdego cyklu) następnie podawano: - karboplatynę – w docelowym AUC = 6 mg/ml/min we wlewie dożylnym , trwającym 30-60 minut podawanym co 3 tygodnie przez 6 cykli Produkt Herceptin był podawany, co tydzień wraz z chemioterapią a następnie, co 3 tygodnie przez łączny okres 52 tygodni. Wyniki analizy skuteczności badania BCIRG 006 zostały podsumowane w Tabelach 8 i 9. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,9 lat w grupie AC→D oraz 3,0 lata w grupach AC→DH oraz DCarbH. Tabela 8: Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem AC→DH

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→D(n=1073)	AC→DH(n=1074)	Współczynnik ryzyka względnego AC→D(95% CI)wartość p
Czas przeżycia bez choroby	195	134	0,61 (0,49, 0,77)p< 0,0001
Liczba pacjentów zezdarzeniem
Odległy nawrót	144	95	0,59 (0,46, 0,77) p<0,0001
Liczba pacjentów zezdarzeniem
Ogólne przeżycie (zgon)	80	49	0,58 (0,40, 0,83) p=0,0024
Liczba pacjentów ze zdarzeniem

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; AC→DH = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel plus trastuzumab; CI = przedział ufności Tabela 9: Przegląd analiz skuteczności BCIRG 006 AC→D względem DCarbH

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	AC→D(n=1073)	DCarbH (n=1074)	Współczynnik ryzyka względnego AC→D(95% CI)
Czas przeżycia bez choroby	195	145	0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003
Liczba pacjentów zezdarzeniem
Odległy nawrót	144	103	0,65 (0,50, 0,84) p=0,0008
Liczba pacjentów zezdarzeniem
Zgon (zdarzenie w zakresieogólnego czasu przeżycia)	80	56	0,66 (0,47, 0,93) p=0,0182
Liczba pacjentów ze zdarzeniem

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

AC→D = doksorubicyna plus cyklofosfamid, a następnie docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatyna i trastuzumab; CI = przedział ufności W badaniu BCIRG 006, w przypadku głównego punktu końcowego, czasu przeżycia bez choroby, współczynnik ryzyka przekłada się na bezwzględną korzyść w odniesieniu do 3-letniego czasu przeżycia bez choroby w wysokości 5,8 punktów procentowych (86,7% versus 80,9%) na korzyść grupy AC→DH (Herceptin) i 4,6 punktów procentowych (85,5% versus 80,9%) na korzyść grupy DCarbH (Herceptin), w porównaniu do grupy AC→D. W badaniu BCIRG 006, 213/1075 pacjentów w grupie DCarbH (TCH), 221/1074 pacjentów w grupie AC  DH (AC  TH) oraz 217/1073 pacjentów w grupie AC→D (AC  T) charakteryzowało się stanem ogólnym wg Karnofsky’ego ≤90 (80 lub 90). W tej podgrupie pacjentów nie stwierdzono korzyści pod względem przeżycia wolnego od choroby (disease-free survival, DFS) (współczynnik ryzyka = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] dla DCarbH (TCH) versus AC  D (AC  T); współczynnik ryzyka 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] dla AC  DH (AC  TH) versus AC  D).

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo retrospektywna analiza eksploracyjna została przeprowadzona na danych z analizy łączonej (ang. JA - joint analysis) badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831 * i BCIRG006 zdarzeń przeżycia bez progresji choroby (DFS) i objawowych incydentów sercowych, wyniki podsumowano w tabeli10: Tabela 10: Wyniki retrospektywnej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej na podstawie analizy łącznej badań klinicznych NSABP B-31/NCCTG N9831 * oraz BCIRG006 dotyczące czasu przeżycia bez objawów choroby oraz objawowych zdarzeń sercowych

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	ACPH(vs. ACP) (NSABP B-31 i NCCTG N9831) *	ACDH(vs. ACD) (BCIRG 006)	DCarbH (vs. ACD) (BCIRG 006)
Pierwotna analiza skuteczności Współczynnik ryzyka w zakresie DFS(95% CI)wartość p	0,48(0,39, 0,59) p<0,0001	0,61(0,49, 0,77)p< 0,0001	0,67(0,54, 0,83) p=0,0003
Długoterminowa analiza skuteczności** Współczynnik ryzyka w zakresie DFS(95 % CI)wartość p	0,61(0,54, 0,69) p<0,0001	0,72(0,61, 0,85) p<0,0001	0,77(0,65, 0,90) p=0,0011
Analiza retrospektywna eksploracyjna Współczynnik ryzyka w zakresie DFS i objawowych incydentów sercowych wdługoterminowej obserwacji**(95% CI)	0,67(0,60, 0,75)	0,77(0,66, 0,90)	0,77(0,66, 0,90)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

A: doksorubicyna; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatyna; H: trastuzumab, CI – przedział ufności * W chwili ostatecznej analizy dla DFS. Mediana długości czasu obserwacji wyniosła 1,8 roku w ramieniu AC→P i 2,0 lata w ramieniu AC→PH ** Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji dla połączonej analizy badań klinicznych wyniosła 8,3 roku (zakres: 0,1 to 12,1) dla ramienia AC→PH oraz 7,9 roku (zakres : 0,0 to 12,2) dla ramienia AC; Mediana czasu trwania długoterminowej obserwacji w badaniu BCIRG 006 wyniosła 10,3 roku zarówno w ramieniu AC→D (zakres: 0,0-12,6 roku) jak i w ramieniu DCarbH (zakres: 0,0-13,1 roku) oraz 10,4 roku w ramieniu AC→DH (zakres: 0,0-12,7 roku) Wczesny rak piersi - (leczenie neoadjuwantowe-adjuwantowe) Postać dożylna Dotychczas nie są dostępne wyniki, które porównują skuteczność produktu Herceptin podawanego w skojarzeniu z chemioterapią w terapii adjuwantowej z uzyskanymi w terapii neo- adjuwantowej/adjuwantowej.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W terapii neoadjuwantowej-adjuwantowej, wieloośrodkowe randomizowane badanie MO16432, zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności klinicznej jednoczesnego stosowania produktu Herceptin z chemioterapią neoadjuwantową z zastosowaniem antracyklin i taksanów i następnie uzupełniającego zastosowania Herceptin, do łącznej długości leczenia przez 1 rok. Do badania włączano pacjentów z nowo rozpoznaną miejscowo zaawansowaną chorobą (stopień III) lub zapalnym rakiem piersi. Pacjenci z HER2 + guzami byli randomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię neoadjuwantową stosowaną równocześnie z neoadjuwantowo-adjuwantowo stosowanym lekiem Herceptin, lub samej chemioterapii neoadjuwantowej. W badaniu MO16432 produkt Herceptin (dawka nasycająca 8 mg/kg, następnie dawka podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie) podawany był równocześnie z 10 cyklami chemioterapii neoadjuwantowej w następującej kolejności:  Doksorubicyna 60 mg/m 2 i paklitaksel 150 mg/m 2 podawane co 3 tygodnie przez 3 cykle, następnie  Paklitaksel 175 mg/m 2 podawany co 3 tygodnie przez 4 cykle, następnie  CMF w dniu 1.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

i 8. co 4 tygodnie przez 3 cykle Następnie, po zabiegu operacyjnym  dodatkowe cykle adjuwantowe produktu Herceptin (do ukończenia 1 roku terapii) Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MO16432 przedstawiono w Tabeli 11. Mediana czasu obserwacji w grupie przyjmującej produkt Herceptin wyniosła 3,8 lat. Tabela 11: Wyniki badań skuteczności w badaniu MO16432

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Chemioterapia + Herceptin (n=115)	Sama chemioterapia (n=116)
Przeżycie wolne od zdarzenia			Współczynnik
			ryzyka
			(95% CI)
Liczba pacjentów ze	46	59	0,65 (0,44, 0,96)
zdarzeniem			p=0,0275
Całkowita odpowiedź	40%	20,7%	P=0,0014
patologiczna* (95% CI)	(31,0, 49,6)	(13,7, 29,2)
Przeżycie całkowite			Współczynnik
			ryzyka
Liczba pacjentów ze			(95% CI)
zdarzeniem	22	33	0,59 (0,35, 1,02)
			p=0,0555

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* definiuje się, jako brak jakiegokolwiek raka inwazyjnego zarówno w piersi jak i węzłach pachowych Bezwzględna korzyść w postaci 3-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń została oszacowana na 13 punktów procentowych (65 % w porównaniu do 52 %) na korzyść grupy otrzymującej produkt Herceptin. Postać podskórna Badanie BO22227 zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności leczenia produktem Herceptin podawanego podskórnie względem produktu Herceptin podawanego dożylnie na podstawie pierwszorzędowych punktów końcowych PK i skuteczności (odpowiednio C trough trastuzumabu przed dawką cyklu 8 i współczynnik pCR podczas zabiegu radykalnego). Ogółem 595 pacjentów z HER2- dodatnim operacyjnym lub miejscowo zaawansowanym rakiem piersi (w tym zapalnym rakiem piersi) przyjmowało 8 cykli produktu Herceptin podawanego dożylnie lub produktu Herceptin podawanego podskórnie jednocześnie z chemioterapią (4 cykle docetakselu, 75 mg/m 2 we wlewie dożylnym, a następnie FEC([5-fluorouracyl, 500 mg/m 2 ; epirubicynę, 75 mg/m 2 , cyklofosfamid, po 500 mg/m 2 w bolusie lub wlewie dożylnym]), a następnie byli poddani leczeniu operacyjnemu i kontynuowali leczenie z użyciem produktu Herceptin podawanego dożylnie lub produktu Herceptin podawanego podskórnie wg randomizacji początkowej przez dodatkowe 10 cykli przez 1 rok leczenia.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, pCR, zdefiniowanego jako brak inwazyjnych komórek nowotworowych w piersi, uzyskano wskaźniki 40,7% (95% CI: 34,7; 46,9) w grupie przyjmującej produkt Herceptin dożylnie oraz 45,4% (95% CI: 39,2%; 51,7%) w grupie przyjmującej produkt Herceptin podskórnie; różnica wynosiła 4,7 punktów procentowych na korzyść produktu Herceptin podawanego podskórnie. Dolna granica jednostronnego 97,5% przedziału ufności dla różnicy w zakresie wskaźników pCR wynosiła -4,0, wykazując równoważność produktu Herceptin podawanego podskórnie dla punktu końcowego. Tabela 12 Podsumowanie całkowitej odpowiedzi patomorfologicznej (pCR)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Herceptin IV (N = 263)	Herceptin SC (N=260)
pCR (brak inwazyjnych komórek nowotworowych w piersi)	107 (40,7%)	118 (45,4%)
Nieodpowiadający na leczenie	156 (59,3%)	142 (54,6%)
Dokładnie 95% CI dla współczynnika pCR*	(34,7; 46,9)	(39,2; 51,7)
Różnica w pCR (SC minus IV ramię)	4,70
Dolna granica jednostronna 97,5% CI dla różnic wpCR**	-4,0

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*przedział ufności dla jednej próbki dwumianowej metodą Pearson-Clopper **Korekta ciągłości Anderson i Hauck (1986) została użyta w obliczeniach Analizy z długoterminową medianą okresu obserwacji przekraczającą 40 miesięcy potwierdziły nie mniejszą skuteczność Herceptin w formie podskórnej wobec produktu Herceptin w formie dożylnej wraz z porównywalnymi wynikami EFS i OS (w ramieniu z produktem Herceptin w formie dożylnej 3-letni odsetek EFS wyniósł 73% wobec 76% w ramieniu z Herceptin w formie podskórnej, oraz w ramieniu z produktem Herceptin w formie dożylnej 3-letni odsetek OS wyniósł 90% wobec 92% w ramieniu z produktem Herceptin w formie podskórnej). Informacje dotyczące równoważności punktu końcowego PK, wartość C trough trastuzumabu w stanie równowagi na końcu cyklu 7, znajdują się w punkcie

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu fazy III BO22227 porównywano właściwości farmakokinetyczne trastuzumabu w dawce wynoszącej 600 mg podawanej co trzy tygodnie podskórnie do postaci podawanej dożylnie (dawka nasycająca 8 mg/kg, dawka podtrzymująca 6 mg/kg co trzy tygodnie). Dane farmakokinetyczne dla pierwszorzędowego punktu końcowego, C min przed podaniem dawki w cyklu 8 wykazały równoważność PK dla produktu leczniczego Herceptin podawanego podskórnie względem grupy, w której Herceptin podawano dożylnie, po skorygowaniu wyników z uwzględnieniem masy ciała. Średnie wartości C trough podczas neoadjuwantowej fazy leczenia przed podaniem dawki w cyklu 8, były wyższe w grupie przyjmującej Herceptin podskórnie (78,7µg/ml) niż w grupie przyjmującej Herceptin dożylnie (57,8µg/ml). Podczas adjuwantowej fazy leczenia, przed podaniem dawki w cyklu 13 średnie obserwowane wartości C trough w grupie przyjmującej Herceptin podskórnie i grupie przyjmującej Herceptin dożylnie wynosiły odpowiednio 90,4 µg/ml i 62,1 µg/ml.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie obserwowanych danych w badaniu BO22227 stan stacjonarny dla postaci dożylnej został osiągnięty w cyklu 8. Przy formie podskórnej produktu Herceptin, stężenia w stanie stacjonarnym w przybliżeniu ustalały się po dawce podanej w 7 cyklu (dawka przed cyklem 8) z małym wzrostem stężenia (<15%) do cyklu 13. Wartość średnia C trough przed podaniem podskórnym w cyklu 18 wyniosła 90,7 µg/ml i była zbliżona do wartości w cyklu 13, co sugeruje brak dalszego wzrostu po cyklu 13. Mediana T max po podaniu podskórnym wynosiła około 3 dni z wysoką zmiennością międzyosobniczą (zakres 1–14 dni). Wartość średnia C max była zgodnie z oczekiwaniami niższa w przypadku podskórnej postaci Herceptin (149 μg/ml) w porównaniu z grupą otrzymującą postać dożylną (wartość po wlewie: 221 μg/ml). Średnia wartość AUC 0-21 po podaniu dawki w cyklu 7 w przypadku podawanej podskórnej postaci produktu Herceptin była około 10% wyższa niż w przypadku postaci produktu Herceptin podawanej dożylnie; średnie wartości AUC wynosiły odpowiednio 2268 µg/ml•dobę i 2056 µg/ml•dobę.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC 0-21 w cyklu 12 (adjuwant) w przypadku produktu Herceptin do podawania podskórnego była o około 20% wyższa niż w przypadku postaci podawanej dożylnie; średnie wartości wynosiły odpowiednio 2610 µg/ml•dobę i 2179 µg/ml•dobę. Ze względu na znaczący wpływ masy ciała na eliminację trastuzumabu i stosowanie stałej dawki w przypadku podania podskórnego różnica w narażeniu pomiędzy postacią podawaną podskórnie a postacią dożylną była zależna od masy ciała: w przypadku pacjentów o wadze <51 kg średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była o około 80% wyższa po podaniu podskórnym niż po podaniu dożylnym, natomiast w grupie o najwyższej masie ciała (>90 kg) wartość AUC była o 20% niższa po podaniu podskórnym niż po podaniu dożylnym. Populacyjny farmakokinetyczny model z równoległą liniową i nieliniową eliminacją z kompartmentu centralnego został skonstruowany przy użyciu zbiorczych danych farmakokinetycznych dla Herceptin SC i Herceptin IV pochodzących z badania III fazy BO22227 opisujących obserwowane stężenia farmakokinetyczne po podaniu Herceptin IV i Herceptin SC u pacjentów z EBC.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Biodostepność trastuzumabu podawanego w formie podskórnej oszacowano na poziomie 77,1% a stałą współczynnika absorbcji pierwszego podania oszacowano na 0,4 dnia-1. Klirens liniowy wynosił 0,111 l/dzień a objętość kompartmentu centralnego (V c ) 2,91 l. Wartość parametru Michaelis-Menten wynosiła 11,9 mg/dzień i 33,9 µg/ml odpowiednio dla V max i K m. Masa ciała i poziom aminotransferazy asparaginianowej (SGPT/ALT) w surowicy wykazywały istotny statystycznie wpływ na farmakokinetykę, chociaż symulacje wykazały, że nie jest konieczna zmiana dawkowania trastuzumabu u pacjentów z EBC. Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) dla schematów dawkowania produktu Herceptin SC u pacjentów z EBC przedstawiono w tabeli 13. Tabela 13 Populacyjne przewidywane farmakokinetyczne wartości ekspozycji (mediana od 5-ego - 95-ego percentyla) w trzytygodniowym schemacie dawkowania produktu Herceptin SC 600mg u pacjentów z EBC

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pierwotny typ nowotworu i schemat dawkowania	Cykl	N	Cmin (µg/ml)	Cmax (µg/ml)	AUC0-21dni(µg.dzień/ml)
EBC 600 mgHerceptin SC co trzy tygodnie	Cykl 1	297	28,2(14,8 – 40,9)	79,3(56,1 - 109)	1065(718 - 1504)
Cykl 7 (stan równowagi)	297	75,0(35,1 - 123)	149(86,1 - 214)	2337(1258 - 3478)

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja trastuzumabu Okres eliminacji trastuzumabu był oceniany w czasie podania podskórnego przy użyciu farmakokinetycznego modelu populacyjnego. Wyniki tych symulacji wskazują, że co najmniej 95% pacjentów osiąga stężenia poniżej <1 μg/ml (około 3% przewidywanej populacji osiagnie C min , ss a 97% wyeliminuje lek) w ciągu 7 miesięcy.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Herceptin w formie dożylnej W badaniach w ciągu 6 miesięcy podawania nie obserwowano ostrej, czy związanej z wielokrotną dawką toksyczności, ani też toksycznego wpływu na reprodukcję w teratologii, na płodność kobiet, czy też późnej toksyczności ciążowej/w badaniach transportu łożyskowego. Produkt Herceptin nie jest genotoksyczny. Badanie trehalozy, głównej substancji pomocniczej, nie ujawniło żadnej toksyczności. Nie przeprowadzano długoterminowych badań na zwierzętach, dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego produktu Herceptin, ani określających wpływu na płodność u mężczyzn. Herceptin w formie podskórnej Przeprowadzono badanie na królikach z zastosowaniem pojedynczej dawki i 13-tygodniowe badanie toksyczności na małpach Cynomolgus z zastosowaniem dawek wielokrotnych. Celem badania na królikach była analiza tolerancji po podaniu miejscowym.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie 13-tygodniowe przeprowadzono w celu potwierdzenia, że zmiana drogi podania produktu i zastosowanie nowatorskiej substancji pomocniczej, rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy (rHuPH20), nie miały wpływu na bezpieczeństwo produktu Herceptin. Produkt Herceptin podawany podskórnie był dobrze tolerowany zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo. Hialuronidaza występuje w większości tkanek organizmu ludzkiego. Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej hialuronidazy ludzkiej nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności wielokrotnych dawek z uwzględnieniem punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego. Badania toksyczności reprodukcyjnej z użyciem enzymu rHuPH20 wykazały działanie toksyczne dla zarodka i płodu u myszy przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym, jednak nie stwierdzono w nich potencjału teratogennego.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna Jednowodny chlorowodorek L-histydyny  ,  -trehalozy dwuwodzian L-metionina Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt Herceptin podawany podskórnie jest gotowym do użycia roztworem, którego nie należy mieszać ani rozcieńczać z innymi produktami. Nie obserwowano niezgodności między produktem Herceptin w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych, a strzykawkami z polipropylenu lub poliwęglanu, igłami transferowymi i iniekcyjnymi ze stali nierdzewnej oraz korkami Luer z polietylenu. 6.3 Okres ważności 21 miesięcy Po przeniesieniu produktu leczniczego z fiolki do strzykawki zachowuje on stabilność fizyczną i chemiczną przez 28 dni w temperaturze 2˚C − 8˚C oraz przez 6 godzin (łączny czas przebywania produktu w fiolce i w strzykawce) w temperaturze otoczenia (maks. 30˚C) w rozproszonym świetle dziennym.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Ze względu na fakt, iż produkt Herceptin nie zawiera żadnych środków bakteriobójczych, z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C–8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki należy podać lek Herceptin podskórnie w ciągu 6 godzin; produktu nie należy przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po otwarciu zawiera punkt 6.3 i 6.6. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedna fiolka o objętości 6 ml wykonana za szkła typu I, przezroczysta, z korkiem z gumy butylowej powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zawierająca 5 ml (600 mg trastuzumabu). Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produktu Herceptin należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Produkt Herceptin podawany podskórnie jest przeznaczony do jednorazowego użytku. Ze względu na fakt, iż produkt Herceptin nie zawiera żadnych środków bakteriobójczych, z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być zużyty natychmiast. W przypadku, gdy lek nie zostanie wykorzystany natychmiast przygotowanie powinno mieć miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych. Po przeniesieniu roztworu do strzykawki zaleca się zabezpieczenie igły w celu uniknięcia wysychania roztworu w igle, tym samym pogarszając jakość leku. Igłę do zastrzyków podskórnych należy zamocować na strzykawce bezpośrednio przed podaniem leku po skorygowaniu objętości leku do 5 ml.

CHPL leku Herceptin, roztwór do wstrzykiwań, 600 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna. Po rozpuszczeniu jedna fiolka z 5 mL roztworu zawiera 20 mg/ml koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 6.6). Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 160 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna. Po rozpuszczeniu jedna fiolka z 8 mL roztworu zawiera 20 mg/ml koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trastuzumab emtanzyna jest koniugatem przeciwciała z lekiem, który zawiera trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaczych (komórki jajnika chomika chińskiego), związane kowalencyjnie z DM1, inhibitorem mikrotubul, poprzez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek liofilizatu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) Produkt leczniczy Kadcyla, stosowany w monoterapii, jest wskazany w adiuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium, u których występuje inwazyjna choroba resztkowa w piersi i (lub) przerzuty w węzłach chłonnych, po przedoperacyjnej terapii zawierającej taksoid i lek anty-HER2. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) Produkt leczniczy Kadcyla, stosowany w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim, nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, poddanych wcześniej terapii trastuzumabem i taksoidem, w połączeniu lub oddzielnie. Pacjenci:  po wcześniejszym leczeniu z powodu miejscowo zaawansowanej lub uogólnionej postaci choroby lub  u których wystąpił nawrót choroby w trakcie lub przed upływem sześciu miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kadcyla powinien być przepisywany przez lekarza i podawany w infuzji dożylnej pod nadzorem personelu medycznego, który ma doświadczenie w leczeniu chorych na nowotwory (np. przygotowanego do leczenia reakcji alergicznych/anafilaktycznych na wlew oraz w warunkach zapewniających pełny i natychmiastowy dostęp do sprzętu niezbędnego do przeprowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4)). Pacjenci otrzymujący koniugat trastuzumab emtanzyna powinni mieć HER2-dodatniego raka - wynik 3 + w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub stosunek ≥ 2,0 w badaniu hybrydyzacji in situ (ISH) lub w badaniu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Badania te należy wykonać za pomocą testów do diagnostyki in vitro (ang. In Vitro Diagnostic - IVD) z oznaczeniem CE. W przypadku niedostępności testu CE IVD badanie należy wykonać za pomocą innego zwalidowanego testu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym i podawanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Dawkowanie Zalecaną dawką koniugatu trastuzumab emtanzyna jest 3,6 mg/kg masy ciała podawane w formie wlewu dożylnego co 3 tygodnie (cykl 21-dniowy). Dawkę początkową należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. Pacjenci powinni być obserwowani w trakcie infuzji i przez co najmniej 90 minut po pierwszym wlewie, gdyż może wystąpić gorączka, dreszcze lub inne reakcje związane z infuzją. Należy ściśle monitorować miejsce wkłucia ze względu na możliwość podskórnego przenikania produktu leczniczego podczas podawania. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki opóźnionego uszkodzenia lub martwicy naskórka po wynaczynieniu (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli wcześniejszy wlew produktu był dobrze tolerowany, kolejne dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna można podawać w 30-minutowych wlewach. Pacjenci powinni być obserwowani w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu. Szybkość wlewu koniugatu trastuzumab emtanzyna należy zmniejszyć lub przerwać go, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z infuzją (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku zagrażających życiu reakcji na wlew należy zakończyć terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Czas trwania leczenia Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) Pacjenci powinni otrzymywać leczenie łącznie przez 14 cykli, chyba, że nastąpi nawrót choroby lub niemożliwe do opanowania działania toksyczne. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) Pacjenci powinni otrzymywać leczenie do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do opanowania działań toksycznych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki Postępowanie w przypadku objawowych działań niepożądanych może wiązać się z okresowym przerwaniem terapii, zmniejszeniem dawki lub zakończeniem leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna, jak podano w wytycznych zawartych w tekście i tabelach 1. i 2. Nie należy zwiększać dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna po jej redukcji. Tabela 1 Schemat redukcji dawki

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Schemat redukcji dawki(Dawka początkowa wynosi 3,6 mg/kg)	Zredukowana dawka
Pierwsze zmniejszenie dawki	3 mg/kg
Drugie zmniejszenie dawki	2,4 mg/kg
Konieczne dalsze zmniejszenie dawki	Przerwać leczenie

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zasady modyfikacji dawki

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Małopłytkowość	Stopień 2.–3. w dniu wyznaczonego podania leku (25 000 do < 75 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie. Jeśli u pacjenta konieczne jest dwukrotne opóźnienie podania leku z powodu małopłytkowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki o jeden poziom.
Stopień 4. w dowolnym momencie< 25 000/mm3	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)	Stopień 2.-3.(> 3,0 do ≤ 20  GGN w dniu wyznaczonego podania leku	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AlAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.(> 20  GGN w dowolnym momencie)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)	Stopień 2.(> 3,0 do ≤ 5  GGN w dniu wyznaczonego podania leku )	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.(> 5 do ≤ 20  GGN w dniu wyznaczonego podania leku )	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.(> 20  GGN w dowolnym momencie)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Hiperbilirubinemia	TBILI> 1,0 do ≤ 2,0  GGN w dniu wyznaczonego podania leku	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do ≤ 1,0 × GGN, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
TBILI> 2  GGN w dowolnym momencie	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Polekowe uszkodzeniewątroby (DILI)	Aminotransferazy w surowicy > 3 x GGN i jednocześnie bilirubina całkowita > 2  GGN	Definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy braku innej prawdopodobnej przyczyny wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, np. przerzutów do wątroby lub jednocześnie przyjmowanych leków.
Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH)	Wszystkie stopnie nasilenia	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zaburzenia czynnościlewej komory serca	LVEF < 45%	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF < 45% potwierdzi się, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 45% do < 50%, przy czym zmniejszenie wynosi ≥ 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej*	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli LVEF nadal wynosi < 50% i nie wróciła do wartości mieszczących się w zakresie <10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej, należy zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 45% do < 50%, przy czym zmniejszenie wynosi < 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej*	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni.
LVEF ≥ 50%	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Neuropatia obwodowa	Stopień 3.- 4.	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu ustąpienia neuropatii obwodowej do stopnia  
Niewydolność serca	Objawowa CHF,LVSD stopnia 3.- 4. lubniewydolność serca stopnia 3.- 4. lub niewydolność serca stopnia 2., której towarzyszy LVEF < 45%	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Toksyczny wpływ na płuca	Śródmiąższowa choroba płuc(ILD) lub zapalenie płuc	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zapalenie płuc spowodowane radioterapią	Stopień 2.	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna, jeśli zdarzenie nie ustąpi pod wpływem standardowego leczenia.
Stopień 3.– 4.	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z MBC
Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Małopłytkowość	Stopień 3.(25 000 do  50 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 4. 25 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT/AlAT)	Stopień 2.( 2,5 do ≤ 5  GGN)	Stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.( 5 do ≤ 20  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT/AlAT zmniejszy się do stopnia ≤ 2., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.( 20  GGN)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Hiperbilirubinemia	Stopień 2.( 1,5 do ≤ 3  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.( 3 do ≤ 10  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.( 10  GGN)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z MBC
Polekowe uszkodzeniewątroby (DILI)	Aminotransferazy w surowicy > 3 x GGN i jednocześnie bilirubina całkowita > 2 GGN	Definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy braku innej prawdopodobnej przyczyny wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, np. przerzutów do wątroby lub jednocześnie przyjmowanych leków.
Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH)	Wszystkie stopnie nasilenia	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zaburzenia czynnościlewej komory serca	Objawowa CHF	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF < 40%	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF < 40% potwierdzi się, zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 40% do ≤ 45%, przy czym zmniejszenie wynosi ≥ 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni. Jeśli wartość LVEF nie powróciła do wartości mieszczących się w zakresie 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 40% do ≤ 45%, przy czym zmniejszenie wynosi < 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni.
LVEF > 45%	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Neuropatia obwodowa	Stopień 3.-4.	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu ustąpienia neuropatii obwodowej do stopnia  
Toksyczność płucna	Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)lub zapalenie płuc	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

AlAT  aminotransferaza alaninowa; AspAT  aminotransferaza asparaginianowa, CHF = zastoinowa niewydolność serca, LVEF  frakcja wyrzutowa lewej komory, LVSD  zaburzenia czynności skurczowej lewej komory, TBILI = bilirubina całkowita, GGN  górna granica normy * Przed rozpoczęciem leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna. Opóźnienie lub pominięcie podania W przypadku pominięcia podania planowanej dawki, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe; nie czekając do następnego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3- tygodniowego odstępu pomiędzy dawkami. Następną dawkę należy podać zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Neuropatia obwodowa Terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna należy czasowo przerwać u chorych, u których stwierdzono neuropatię obwodową w stopniu 3. lub 4., aż do momentu uzyskania stopnia ≤ 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku wznowienia terapii można rozważyć redukcję dawki zgodnie z postępowaniem przedstawionym w schemacie redukcji dawki (patrz tabela 1). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Nie ma wystarczających danych, pozwalających na określenie bezpieczeństwa i skuteczności terapii u pacjentów w wieku ≥75 lat ze względu na ograniczoną liczbę danych w tej podgrupie chorych. Jednak w przypadku chorych w wieku ≥ 65 lat analiza podgrupy 345 pacjentów z badania MO28231 wykazuje tendencję do częstszego występowania działań niepożądanych stopnia 3., 4. i 5., ciężkich działań niepożądanych i zdarzeń prowadzących do przerwania lub wstrzymania stosowania leku, ale z podobną częstością występowania działań niepożądanych stopnia 3. i wyższego sklasyfikowanych jako związane z lekiem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Populacyjne dane farmakokinetyczne wskazują, że wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt: 5.1 i 5.2). Niewydolność nerek Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Ze względu na brak wystarczających danych, nie można określić potencjalnej konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, dlatego należy dokładnie monitorować chorych z ciężką niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Trastuzumab emtanzyna nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na znaną hepatotoksyczność zaobserwowaną w trakcie leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna (patrz sekcja 4.4 i 5.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż w tej populacji nie stwierdza się raka piersi. Sposób podawania Produkt leczniczy Kadcyla jest przeznaczony do podawania dożylnego. Trastuzumab emtanzyna powinien zostać rozpuszczony i rozcieńczony przez personel medyczny i podany w formie wlewu dożylnego. Nie wolno podawać leku w szybkim wstrzyknięciu lub w bolusie. Instrukcja dotycząca rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny być czytelnie wpisane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym i podawanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Małopłytkowość Małopłytkowość, czyli zmniejszenie liczby płytek krwi, była częstym powikłaniem obserwowanym w trakcie terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna i była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia terapii, zmniejszenia dawki oraz wstrzymania leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych częstość występowania oraz nasilenie małopłytkowości były większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi przed podaniem każdej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Pacjenci z małopłytkowością (≤ 100 000/mm 3 ) oraz pacjenci stosujący leczenie przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, heparynę, heparyny drobnocząsteczkowe) powinni być ściśle monitorowani podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Nie badano koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z liczbą płytek krwi ≤ 100 000/mm 3 przed rozpoczęciem terapii. W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi do poziomu odpowiadającemu małopłytkowości stopnia 3. lub większego (< 50 000/mm 3 ) nie należy stosować koniugatu trastuzumab emtanzyna do momentu powrotu liczby płytek krwi do stopnia 1. (≥ 75 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotok W związku z leczeniem koniugatem trastuzumab emtanzyna zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych, w tym krwotoku w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego i przewodu pokarmowego. Niektóre z tych zdarzeń związanych z krwawieniem zakończyły się zgonem. W niektórych spośród obserwowanych przypadków u pacjentów występowała małopłytkowość lub otrzymywali oni również leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe; w innych przypadkach nie stwierdzono znanych dodatkowych czynników ryzyka. Stosując te leki, należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy ich jednoczesne użycie jest konieczne z przyczyn medycznych. Hepatotoksyczność W przeprowadzonych badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiła hepatotoksyczność, przede wszystkim pod postacią bezobjawowego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (stopień 1.– 4.; patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz było zasadniczo przemijające, osiągając największe nasilenie w 8. dobie po podaniu produktu leczniczego, a następnie obserwowano zmniejszenie do stopnia 1. lub ustąpienie tego efektu przed następnym cyklem. Stwierdzono również skumulowany wpływ na aminotransferazy (odsetek pacjentów z nieprawidłowościami dotyczącymi AlAT/AspAT w stopniu 1.–2. wzrastał w kolejnych cyklach). W większości przypadków u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna następowała poprawa w postaci zmniejszenia efektu do stopnia 1. lub powrotu do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna obserwowano ciężkie zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych, w tym guzkowy przerost regeneracyjny (NRH) wątroby albo przypadki zgonów z powodu polekowego uszkodzenia wątroby.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wystąpienie tych powikłań mogły mieć również choroby współistniejące i (lub) jednocześnie stosowane leki o znanym potencjale hepatotoksycznym. Czynność wątroby należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem kolejnych dawek. Pacjenci z podwyższoną aktywnością AlAT (np. w związku z przerzutami do wątroby) przed rozpoczęciem leczenia mogą być predysponowani do uszkodzenia wątroby i większego ryzyka wystąpienia toksyczności wątrobowej w stopniu 3.–5. lub wystąpienia podwyższonych wyników prób wątrobowych. Informacje dotyczące zmniejszania dawki lub zakończenia terapii w wyniku zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przedstawiono w punkcie 4.2. Przypadki guzkowego przerostu regeneracyjnego (NRH) wątroby rozpoznano, pobierając próbki biopsyjne wątroby u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH) jest rzadką chorobą wątroby charakteryzującą się rozległą, łagodną transformacją miąższu wątroby w małe guzki regeneracyjne; NRH może prowadzić do nadciśnienia wrotnego bez marskości. Rozpoznanie NRH można potwierdzić wyłącznie za pomocą badania histopatologicznego. Wystąpienie NRH należy wziąć pod uwagę u wszystkich chorych z klinicznymi objawami nadciśnienia wrotnego i (lub) obrazem podobnym do marskości wątroby widocznym w tomografii komputerowej (TK) wątroby, ale z prawidłową aktywnością aminotransferaz i bez innych cech marskości wątroby. W przypadku rozpoznania NRH należy przerwać terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Koniugatu trastuzumab emtanzyna nie badano u pacjentów z aktywnością aminotransferaz w surowicy > 2,5  GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5  GGN przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku aktywności aminotransferaz w surowicy > 3  GGN oraz jednocześnie stężenia bilirubiny całkowitej > 2  GGN należy zakończyć terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.2 i 5.2). Neurotoksyczność W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiły przypadki neuropatii obwodowej, głównie stopnia 1. i w większości czuciowej. Pacjentów z MBC z neuropatią obwodową stopnia  3. oraz pacjentów z EBC z neuropatią obwodową stopnia  2. przed rozpoczęciem leczenia wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. Leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna u chorych z neuropatią obwodową stopnia 3. lub 4. należy tymczasowo przerwać do momentu ustąpienia objawów bądź zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤ 2. Chorych należy regularnie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i (lub) podmiotowych objawów neurotoksyczności.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności lewej komory U pacjentów poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory. U chorych leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) < 40% i dlatego istnieje ryzyko wystąpienia objawowej zastoinowej niewydolności serca (CHF; patrz punkt 4.8). Do ogólnych czynników ryzyka powikłań kardiologicznych, w tym czynników poznanych w badaniach klinicznych z trastuzumabem stosowanym w ramach leczenia uzupełniającego, należą: starszy wiek (> 50 lat), początkowa niska wartość LVEF (<55%), niska wartość LVEF przed terapią paklitakselem lub po stosowaniu paklitakselu w leczeniu uzupełniającym, wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, wcześniejsza terapia antracyklinami oraz wysoki wskaźnik BMI (> 25 kg/m 2 ).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wykonywać standardowe badania oceniające czynność serca (echokardiogram lub wielobramkową angiografię radioizotopową, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia a także w regularnych odstępach czasu (np. co trzy miesiące) w trakcie terapii. W przypadku wystąpienia dysfunkcji lewej komory serca należy odroczyć podanie kolejnej dawki lub zakończyć terapię (patrz punkt 4.2). Do badań klinicznych włączano pacjentów z wyjściową wartością LVEF wynoszącą  50%. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono chorych z zastoinową niewydolnością serca, ciężkimi, wymagającymi leczenia zaburzeniami rytmu serca, zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub z dusznością spoczynkową spowodowaną zaawansowaną chorobą nowotworową. W badaniu obserwacyjnym (BO39807) w warunkach rzeczywistych z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (MBC) z wyjściową wartością LVEF wynoszącą 40-49% obserwowano epizody spadku LVEF o > 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i/lub zastoinową niewydolność serca.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów z MBC ze zmniejszeniem LVEF można rozpocząć wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka; w trakcie leczenia należy dokładnie monitorować czynność serca w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.8). Toksyczność płucna W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD), w tym zapalenia płuc; niektóre z nich prowadziły do ostrej niewydolności oddechowej lub zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały duszność, kaszel, zmęczenie i nacieki zapalne w płucach. Zaleca się zakończenie leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których rozpoznano ILD lub śródmiąższowe zapalenie płuc, z wyjątkiem zapalenia płuc po radioterapii w leczeniu adiuwantowym, kiedy to leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna należy definitywnie zakończyć w przypadku zdarzenia stopnia ≥3. lub zdarzenia stopnia 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

niereagującego na standardowe leczenie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej, chorobami towarzyszącymi i u pacjentów otrzymujących jednocześnie radioterapię płuc może występować zwiększone ryzyko powikłań płucnych. Reakcje związane z wlewem Nie badano wpływu terapii koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu wystąpienia reakcji związanej z wlewem (IRR); nie zaleca się terapii tym produktem leczniczym w tej grupie pacjentów. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia reakcji związanych z wlewem, zwłaszcza podczas pierwszego podania. Obserwowano reakcje związane z wlewem (w wyniku uwolnienia cytokin) charakteryzujące się wystąpieniem jednego lub więcej z podanych objawów: zaczerwienienie skóry, dreszcze, gorączka, duszność, niskie ciśnienie tętnicze, świszczący oddech, skurcz oskrzeli i tachykardia.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zazwyczaj nasilenie tych objawów nie było duże (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy te ustępowały w ciągu kilku godzin lub jednego dnia po przerwaniu wlewu. Terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem, aż do ustąpienia objawów. Ponowne włączenie terapii należy rozważyć na podstawie klinicznej oceny stopnia nasilenia reakcji. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją zagrażających życiu (patrz punkt 4.2). Reakcje nadwrażliwości Nie badano wpływu terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu nadwrażliwości; nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u tych chorych. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nadwrażliwości/reakcji alergicznych, których objawy mogą być takie same jak w przypadku reakcji związanej z wlewem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano ciężkie reakcje anafilaktyczne. Leki stosowane w przypadku takich reakcji, a także sprzęt ratowniczy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. Jeśli wystąpi nadwrażliwość (z nasileniem reakcji podczas kolejnych wlewów), należy zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Wynaczynienie koniugatu trastuzumab emtanzyna podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból. Wyjątkowo mogą wystąpić przypadki nasilonych zmian w obrębie tkanek i martwica naskórka. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, infuzję należy natychmiast zakończyć, a pacjenta należy regularnie badać, ponieważ martwica może wystąpić w ciągu kilku dni lub kilku tygodni po infuzji. Zawartość sodu w substancjach pomocniczych Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wyniki badań dotyczących metabolizmu, przeprowadzone w warunkach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby, wskazują, że DM1, składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, jest metabolizowany przede wszystkim przez enzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, atazanawiru, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu) z koniugatem trastuzumab emtanzyna, ponieważ może to zwiększać stężenie DM1 i toksyczność. Należy rozważyć stosowanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie hamuje lub hamuje w bardzo małym stopniu CYP3A4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, o ile to możliwe, należy rozważyć opóźnienie podania koniugatu trastuzumab emtanzyna, aż do momentu usunięcia inhibitorów CYP3A4 z krążenia (około 3 czasy półtrwania inhibitorów). Natomiast jeżeli jednocześnie stosuje się silny inhibitor CYP3A4, a terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna nie można opóźnić, w takich przypadkach należy ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna oraz przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Mężczyźni lub ich partnerki powinni również stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Trastuzumab, składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, może powodować uszkodzenie lub zgon płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu, u dzieci kobiet ciężarnych poddanych tej terapii stwierdzono przypadki małowodzia, niektóre z nich prowadzące do śmiertelnej hipoplazji płuc. Wyniki badań na zwierzętach z wykorzystaniem majtanzyny, ściśle powiązanym związkiem chemicznym tej samej klasy majtanzynoidu co DM1, sugerują, że DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, hamujący mikrotubule, może wykazywać działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Kobiety przed zajściem w ciążę powinny zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu. Natomiast chore, które zaszły w ciążę, powinny natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli kobietę ciężarną poddaje się terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna, zaleca się ścisłe monitorowanie przez wielodyscyplinarny zespół. Karmienie piersią Nie ustalono, czy trastuzumab przenika do mleka matki. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Pacjentki mogą rozpocząć karmienie piersią po 7 miesiącach od zakończeniu leczenia. Płodność Nie przeprowadzono badań z zakresu zaburzeń płodności i toksyczności rozwoju u chorych leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trastuzumab emtanzyna wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie ustalono znaczenia zgłaszanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, bóle i zawroty głowy lub zaburzenie widzenia na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjenci, u których występują reakcje związane z wlewem (zaczerwienienie twarzy, napady dreszczy, gorączka, duszność, niskie ciśnienie krwi, świszczący oddech, skurcz oskrzeli lub częstoskurcz) nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna oceniono w badaniach klinicznych u 2 611 pacjentów z rakiem piersi. W populacji biorącej udział w tych badaniach: • najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (u > 0,5% pacjentów) były krwawienia, gorączka, małopłytkowość, duszność, ból brzucha, bóle mięśniowo-szkieletowe i wymioty • najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem koniugatu trastuzumab emtanzyna (≥ 25%) były: nudności, zmęczenie, bóle mięśniowo-szkieletowe, krwotok, ból głowy, zwiększenie aktywności aminotransferaz, małopłytkowość i neuropatia obwodowa. Większość zgłoszonych działań niepożądanych było w 1. lub 2. stopniu nasilenia toksyczności. • najczęstszymi (> 2%) działaniami niepożądanymi w stopniu ≥3. według kategorii (ang.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

NCI- CTCAE) National Cancer Institute –Common Terminology Criteria for Adverse Events były małopłytkowość, zwiększenie aktywności aminotransferaz, niedokrwistość, neutropenia, zmęczenie i hipokaliemia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, które wystąpiły u 2 611 pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna, przedstawiono w tabeli 3. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji MedDRA uwzględniając podstawowe klasy układowo-narządowe (SOC) oraz kategorie częstości. Częstość zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy oraz klas układowo-narządowych (SOC) częstości występowania działań niepożądanych wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszano zgodnie z kryteriami toksyczności NCI-CTCAE. Tabela 3 Tabelaryczna lista działań niepożądanych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniach klinicznych

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt częste
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	zakażenie układumoczowego
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	małopłytkowość,niedokrwistość	neutropenia,leukopenia
Zaburzenia układuimmunologicznego		nadwrażliwość naprodukt leczniczy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania		hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt częste
Zaburzenia układunerwowego	neuropatia obwodowa, bólgłowy	zawroty głowy, zaburzenia smaku,zaburzenia pamięci
Zaburzenia oka		zespół suchego oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		dysfunkcja lewejkomory
Zaburzenia naczyniowe	Krwawienia	nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	krwawienie z nosa,kaszel, duszność		śródmiąższowe zapalenie płuc(ILD)
Zaburzenia żołądka i jelit	zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, suchość wjamie ustnej, ból brzucha	niestrawność, krwawienie dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	hepatotoksyczność, niewydolność wątroby, guzowaty przerost regeneracyjny,nadciśnienie wrotne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka, świąd skóry, łysienie, zaburzenia paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa,pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania leku	zmęczenie, gorączka,osłabienie	obrzęki obwodowe,dreszcze	wynaczynienie wmiejscu iniekcji
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach		reakcje związane zwlewem	zapalenie płucspowodowaneradioterapią

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W tabeli 3 przedstawiono zbiorcze dane z całego okresu leczenia w badaniach z MBC (N= 1871; mediana liczby cykli leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna wyniosła 10) oraz w badaniu KATHERINE (N=740; mediana liczby cykli leczenia wyniosła 14). Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość Małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi), wystąpiła u 24,9 % pacjentów z MBC w badaniach klinicznych z koniugatem trastuzumab emtanzyna i była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia terapii (2,6 %). W badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna małopłytkowość zgłoszono u 28,5% pacjentów z EBC, przy czym było to najczęściej zgłaszane działanie niepożądane wszystkich stopni oraz stopnia ≥ 3. jak również było to najczęstsze działanie niepożądane prowadzące do trwałego przerwania leczenia (4,2%), tymczasowego przerwania leczenia i zmniejszenia dawki. U większości pacjentów małopłytkowość wystąpiła w 1. lub 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

stopniu nasilenia (≥ 50 000/mm 3 ) osiągając nadir w 8. dobie i zazwyczaj dochodziło do zmniejszenia stopnia nasilenia do 0 lub 1. (≥ 75 000/mm 3 ) przed podaniem następnej dawki. W badaniach klinicznych częstość oraz nasilenie małopłytkowości były większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Niezależnie od rasy częstość występowania działań w stopniu 3. lub 4. (< 50 000/mm 3 ) wyniosła 8,7% u pacjentów z MBC poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna oraz 5,7% u pacjentów z EBC. Modyfikacje dawki w przypadku małopłytkowości, patrz punkty 4.2 i 4.4. Krwotok W badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna zdarzenia związane z krwotokiem zgłoszono u 34,8% pacjentów z MBC. Częstość występowania ciężkich przypadków zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) wynosiła 2,2%. Zdarzenia krwotoczne zgłoszono u 29% pacjentów z EBC, a częstość występowania ciężkich przypadków zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) wynosiła 0,4%, w tym jedno zdarzenie stopnia 5.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W niektórych obserwowanych przypadkach u pacjentów występowała małopłytkowość lub otrzymywali oni także leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe; w innych przypadkach nie stwierdzono znanych dodatkowych czynników ryzyka. Zarówno w przypadku MBC, jak i EBC obserwowano przypadki krwawień zakończone zgonem. Zwiększenie stężenia aminotransferaz (AspAT/AlAT) W badaniach klinicznych podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (stopień 1. – 4.) (patrz punkt 4.4), które było na ogół przemijające. Obserwowano kumulacyjny efekt koniugatu trastuzumab emtanzyna na aminotransferazy, który zazwyczaj ustępował po zakończeniu leczenia. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wystąpiło u 24,2 % pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z MBC. Zwiększenie stężenia aminotransferaz AspAT i AlAT w stopniu 3. lub 4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

stwierdzono odpowiednio u 4,2% i 2,7 % pacjentów z MBC; najczęściej powikłanie to występowało w pierwszych cyklach (1. – 6.). Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u 32,4% pacjentów z EBC. Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych stopnia 3. i 4. zgłaszano u 1,5% pacjentów z EBC. Ogólnie, nie stwierdzono zwiększenia niepowodzeń u chorych z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu ≥3.; kolejne pomiary aktywności aminotransferaz były mniejsze pozwalając na pozostanie chorego w badaniu i kontynuowanie terapii w tej samej lub zredukowanej dawce. Nie obserwowano związku między ekspozycją na koniugat trastuzumab emtanzyna (AUC), maksymalnym stężeniem koniugatu trastuzumab emtanzyna w surowicy (C max ), całkowitą ekspozycją na trastuzumab (AUC) lub maksymalnym stężeniem (C max ) DM1, a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Modyfikacje dawki w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, patrz punkty 4.2 oraz 4.4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Dysfunkcja lewej komory Dysfunkcję lewej komory stwierdzono u 2,2% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi biorących udział w badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna. W większości przypadków zmniejszenie LVEF było bezobjawowe w stopniu 1. lub 2. Toksyczność w stopniu 3. lub 4. obserwowano u 0,4% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W badaniu obserwacyjnym (BO39807) stwierdzono, że u około 22% (7 z 32) pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (MBC), u których rozpoczęto leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy wartości wyjściowej LVEF 40- 49%, występowały zmniejszenie wartości LVEF o >10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i/lub zastoinowa niewydolność serca; u większości tych pacjentów występowały inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Dysfunkcja lewej komory wystąpiła u 3,0% pacjentów z EBC, przy czym u 0,5% pacjentów była to dysfunkcja stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Informacje na temat modyfikacji dawki w przypadku zmniejszenia wartości LVEF znajdują się w Tabeli 2 w punkcie 4.2 i w punkcie 4.4. Neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa, głównie stopnia 1. i w większości czuciowa, była obserwowana w badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna. U pacjentów z MBC ogólna częstość występowania neuropatii obwodowej wynosiła 29,0% oraz 8,6% w przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. U pacjentów z EBC ogólna częstość występowania wynosiła 32,3% i 10,3% w przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z wlewem charakteryzują się wystąpieniem jednego lub więcej z objawów: zaczerwienienia skóry, dreszczy, gorączki, duszności, niskiego ciśnienia tętniczego, świszczącego oddechu, skurczu oskrzeli i tachykardii. Reakcje związane z infuzją stwierdzono u 4,0% pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z MBC z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna, w tym zgłoszono sześć przypadków nasilenia toksyczności w stopniu 3.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

i żadnych przypadków w stopniu 4. Reakcje związane z wlewem zgłoszono u 1,6% pacjentów z EBC, przy czym nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3. lub 4. Reakcje związane z wlewem ustępowały w ciągu kilku godzin do doby po przerwaniu infuzji. W badaniach klinicznych nie obserwowano zależności pomiędzy dawką produktu leczniczego a wystąpieniem powikłania. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem, patrz punkty 4.2 i 4.4. Reakcje nadwrażliwości Nadwrażliwość wystąpiła u 2,6% pacjentów z MBC leczonych w badaniach klinicznych z koniugatem trastuzumab emtanzyna, z jednym przypadkiem toksyczności 3. i jednym przypadkiem 4. stopnia. Nadwrażliwość zgłoszono u 2,7% pacjentów z EBC, przy czym zdarzenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 0,4% pacjentów. Większość reakcji nadwrażliwości miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała po zakończeniu leczenia. Modyfikacje dawki w przypadku reakcji nadwrażliwości, patrz punkty 4.2 i 4.4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Immunogenność W wyniku stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna, tak jak w przypadku stosowania wszystkich leków będących produktami białkowymi, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji immunologicznej. Zbadano 1243 pacjentów biorących udział w siedmiu badaniach klinicznych w wielu punktach czasowych, aby określić obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA) skierowanych przeciw koniugatowi trastuzumab emtanzyna. U 5,1% (63/1243) pacjentów po podaniu koniugatu trastuzumab emtanzyna stwierdzono pozytywny wynik badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciw koniugatowi trastuzumab emtanzyna w jednym lub więcej punktów czasowych. W badaniach fazy I i fazy II 6,4% (24/376) pacjentów uzyskało dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna. W badaniu EMILIA (TDM4370g/BO21977) 5,2% (24/466) pacjentów uzyskało dodatni wynik testów na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna, a u 13 z nich stwierdzono również obecność przeciwciał neutralizujących.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu KATHERINE (BO27938) u 3,7% (15/401) pacjentów odnotowano dodatni wynik badań na obecność przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna, z czego 5 pacjentów uzyskało także dodatni wynik na obecność przeciwciał neutralizujących. Ze względu na małą częstość występowania ADA, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna na farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność koniugatu trastuzumab emtanzyna. Wynaczynienie W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano reakcje po wynaczynieniu. Były one zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i obejmowały zmiany pod postacią rumienia, tkliwości, podrażnienia skóry, bólu lub obrzęku w miejscu wkłucia. Reakcje te częściej obserwowano w ciągu 24 godzin od podania wlewu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu wyjątkowo obserwowano przypadki uszkodzenia lub martwicy naskórka w przypadku wynaczynienia, występujące w ciągu kilku dni lub tygodni po infuzji. Nie ustalono do tej pory swoistego leczenia w przypadku wynaczynienia koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W tabelach 4 i 5 przedstawiono zestawienie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych zaobserwowanych u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym TDM4370g/BO21977/EMILIA i w badaniu BO27938/KATHERINE. Tabela 4 Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym TDM4370g/BO21977/EMILIA

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Parametr	Trastuzumab emtanzyna (N=490)
Wszystkie stopnie łącznie(%)	Stopień 3. (%)	Stopień 4. (%)
Wątrobowe
Hiperbilirubinemia	21	<1	0
Zwiększenie aktywnościAspAT	98	8	<1
Zwiększenie aktywności AlAT	82	5	<1
Hematologiczne
Małopłytkowość	85	14	3
Niedokrwistość	63	5	1
Neutropenia	41	4	<1
Potas
Hipokaliemia	35	3	< 1

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 5 Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym BO27938/KATHERINE

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Parametr	Trastuzumab emtanzyna (N=740)
Wszystkie stopniełącznie (%)	Stopień 3. (%)	Stopień 4. (%)
Wątrobowe
Hiperbilirubinemia	11	0	0
Zwiększenie aktywności AspAT	79	<1	0
Zwiększenie aktywności AlAT	55	<1	0
Hematologiczne
Małopłytkowość	51	4	2
Niedokrwistość	31	1	0
Neutropenia	24	1	0
Potas
Hipokaliemia	26	2	<1

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie poznano dotychczas antidotum do stosowania w przypadku przedawkowania koniugatu trastuzumab emtanzyna. W takiej sytuacji pacjent powinien być ściśle monitorowany w celu wykrycia objawów działań niepożądanych, w razie potrzeby należy rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. W zgłoszonych przypadkach przedawkowania koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiła głównie małopłytkowość. Stwierdzono jeden zgon, w przypadku którego pacjentowi nieprawidłowo podano koniugat trastuzumab emtanzyna w dawce 6 mg/kg. Pacjent zmarł 3 tygodnie po przedawkowaniu; nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem koniugatu trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory HER2, kod ATC: L01FD03 Mechanizm działania Kadcyla, trastuzumab emtanzyna, jest koniugatem leku chemicznego i przeciwciała skierowanego przeciw HER2 – trastuzumabu, który jest humanizowanym przeciwciałem anty-HER2 IgG1, związanego kowalentnie z inhibitorem mikrotubul DM1 (pochodna majtanzyny) przez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan). Emtanzyna jest kompleksem MCC-DM1. Średnio 3,5 cząsteczki DM1 jest sprzężonych z każdą cząsteczką trastuzumabu. Sprzężenie DM1 z trastuzumabem powoduje selektywne działanie leków cytotoksycznych przeciw komórkom nowotworowym wykazującym nadmierną ekspresję HER2, a tym samym zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie DM1 bezpośrednio w komórkach rakowych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po połączeniu z HER2, trastuzumab emtanzyna ulega internalizacji za pośrednictwem receptora, a następnie degradacji lizosomalnej, powodując uwolnienie katabolitów zawierających DM1 (przede wszystkim lizynę- MCC-DM1). Mechanizm działania koniugatu trastuzumab emtanzyna wynika z aktywności trastuzumabu i DM1. • Trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, łączy się z domeną IV zewnątrzkomórkowej domeny (ECD) receptora, a także z receptorami Fcγ i dopełniaczem C1q. Poza tym trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, hamuje aktywność domeny ECD receptora HER2, hamując przekazywanie sygnału szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3-K) i pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi wykazujących nadmierną ekspresję HER2. • DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, łączy się z tubuliną.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamując polimeryzację tubuliny zarówno DM1, jak i trastuzumab emtanzyna, powodują zatrzymanie komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórek na drodze apoptozy. Wyniki badań przeprowadzonych w warunkach in vitro dotyczących wpływu cytotoksycznego wykazały, że DM1 jest 20–200 razy bardziej skuteczny niż taksoidy i alkaloidy vinca . • Łącznik MCC ogranicza ogólnoustrojowe uwalnianie DM1 i zwiększa jego stężenie w miejscu docelowym, co wykazano stwierdzając bardzo małe stężenie wolnego DM1 w osoczu. Skuteczność kliniczna Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) BO27938 (KATHERINE) BO27938 (KATHERINE) było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem z udziałem 1486 pacjentów z HER2-dodatnim, wczesnym rakiem piersi z obecnością resztkowego raka inwazyjnego (pacjenci, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR)) w piersi i (lub) pachowych węzłach chłonnych po zakończeniu systemowego leczenia przedoperacyjnego obejmującego chemioterapię i leczenie ukierunkowane na HER2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać więcej niż jedną terapię ukierunkowaną na HER2. Jednocześnie z badanym leczeniem pacjenci otrzymywali radioterapię i (lub) terapię hormonalną, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. Konieczne było dostarczenie próbek guza piersi w celu potwierdzenia nadmiernej ekspresji HER2 definiowanej jako wynik 3+ w oznaczeniu metodą IHC lub stosunek amplifikacji genu ≥ 2,0 określany metodą ISH w laboratorium centralnym. Pacjenci byli losowo przydzielani (w stosunku 1:1) do leczenia trastuzumabem lub koniugatem trastuzumab emtanzyna. Randomizacja była stratyfikowana pod względem stopnia zaawansowania klinicznego w momencie rozpoznania (operacyjny lub nieoperacyjny), statusu receptorów hormonalnych, przedoperacyjnej terapii ukierunkowanej na HER2 (trastuzumab, trastuzumab plus dodatkowy(e) lek(i) ukierunkowany(e) na HER2) oraz pod względem wyniku badania histopatologicznego węzłów chłonnych ocenianych po zakończeniu terapii przedoperacyjnej.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Koniugat trastuzumab emtanzyna podawano dożylnie w dawce 3,6 mg/kg mc. w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Pacjenci byli leczeni koniugatem trastuzumab emtanzyna lub trastuzumabem łącznie przez 14 cykli, chyba że nastąpił nawrót choroby, wycofanie zgody na udział w badaniu lub niemożliwe do zaakceptowania działania toksyczne, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Pacjenci, u których odstawiono koniugat trastuzumab emtanzyna mogli do końca przewidzianego czasu trwania badania wynoszącego maksymalnie 14 cykli stosować terapię ukierunkowaną na HER2 trastuzumabem, jeśli było to właściwe z uwagi na ewentualne działanie toksyczne i ocenę badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu było przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (ang. Invasive Disease-Free Survival, IDFS).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IDFS definiowano jako czas od daty randomizacji do pierwszego wystąpienia nawrotu inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, miejscowego lub regionalnego nawrotu inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, nawrotu odległego, wystąpienia inwazyjnego raka piersi po przeciwnej stronie lub zgonu z dowolnej przyczyny. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały: IDFS, z uwzględnieniem zdarzenia - drugi pierwotny nowotwór niebędący rakiem piersi, przeżycie wolne od choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie całkowite (OS) oraz odstęp pomiędzy randomizacją a nawrotem odległym (ang. distant recurrence-free interval (DRFI). Dane demograficzne pacjentów i wyjściowe charakterystyki guza były zrównoważone między grupami terapeutycznymi. Mediana wieku pacjentów wyniosła około 49 lat (zakres 23-80 lat), 72,8% pacjentów było rasy białej, 8,7% było rasy żółtej, a 2,7% było rasy czarnej lub zaliczali się do Afroamerykanów.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 5 mężczyzn; 3 mężczyzn było włączonych do ramienia z trastuzumabem, 2 - do ramienia z koniugatem trastuzumab emtanzyna. 22,5% pacjentów zostało włączonych do badania w Ameryce Północnej, 54,2% w Europie, a 23,3% w pozostałych regionach świata. Cechy prognostyczne guzów, obejmujące obecność lub brak receptorów hormonalnych (obecność: 72,3%, brak: 27,7%), stopnia zaawansowania klinicznego w momencie rozpoznania (guz nieoperacyjny: 25,3%, guz operacyjny: 74,8%) oraz stan węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym po zakończeniu terapii przedoperacyjnej (zajęcie węzłów chłonnych: 46,4%, brak zajęcia węzłów chłonnych lub brak oceny: 53,6%) były podobne w obu ramionach badania. Większość pacjentów (76,9%) otrzymywała wcześniej chemioterapię neoadiuwantową zawierającą antracykliny. 19,5% pacjentów oprócz trastuzumabu otrzymywało inny lek ukierunkowany na HER2, jako składnik terapii neoadiuwantowej; 93,8% spośród tych pacjentów otrzymywało pertuzumab.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali taksoidy jako składową terapii neoadiuwantowej. U pacjentów otrzymujących koniugat trastuzumab emtanzyna obserwowano klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną poprawę w IDFS w porównaniu z pacjentami leczonymi trastuzumabem (HR = 0,50, 95% CI [0,39; 0,64], p <0,0001). Szacunkowy odsetek IDFS po 3 latach wyniósł 88,3% w por. z 77,0% odpowiednio w grupie otrzymujacej koniugat trastuzumab emtanzyna i w grupie trastuzumabu. Patrz Tabela 6 i Rycina 1. Tabela 6 Podsumowanie skuteczności w badaniu BO27938 (KATHERINE)

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Trastuzumab N = 743	Trastuzumab emtanzynaN = 743
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (IDFS)3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	165 (22,2%)	91 (12,2%)
HR [95% CI]	0,50 [0,39; 0,64]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	77,02 [73,78; 80,26]	88,27 [85,81; 90,72]
Drugorzędowe punkty końcowe1
Przeżycie całkowite (OS)
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	56 (7,5%)	42 (5,7%)
HR [95% CI]	0,70 [0,47, 1,05]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	0,0848
Odsetek przeżycia w okresie 5 lat2, % [95% CI]	86,8 [80,95, 92,63]	92,1 [89,44, 94,74]
IDFS, z uwzględnieniem zdarzenia - drugi pierwotny nowotwór niebędący rakiem piersi3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	167 (22,5%)	95 (12,8%)
HR [95% CI]	0,51 [0,40; 0,66]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	76,9 [73,65; 80,14]	87,7 [85,18; 90,18]
Przeżycie wolne od choroby (DFS) 3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	167 (22,5%)	98 (13,2%)
HR [95% CI]	0,53 [0,41; 0,68]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	76,9 [73,65; 80,14]	87,41 [84,88; 89,93]
Odstęp między randomizacją a nawrotem odległym(DRFI)3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	121 (16,3%)	78 (10,5%)
HR [95% CI]	0,60 [0,45; 0,79]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	0,0003
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	83,0 [80,10; 85,92]	89,7 [87,37; 92,01]

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z pierwszej analizy etapowej z 25 lipca 2018 Klucz do skrótów (Tabela 6): HR: współczynnik ryzyka; CI: przedziały ufności, 1. W przypadku IDFS i OS zastosowano hierarchiczne testowanie hipotez. 2. Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat i odsetek 5-letniego przeżycia pochodzą z estymatorów Kaplana- Meiera 3. Te drugorzędowe punkty końcowe nie zostały skorygowane pod względem różnorodności. Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od choroby inwazyjnej w badaniu KATHERINE

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu KATHERINE korzyści z leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna w odniesieniu do IDFS obserwowano spójnie we wszystkich określonych wcześniej podgrupach poddanych ocenie, potwierdzając uzyskany wynik ogólny. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) TDM4370g/BO21977 (EMILIA) Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte, międzynarodowe badanie kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z HER2 dodatnim, nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym (LABC) lub przerzutowym rakiem piersi (MBC). Do badania włączono pacjentów wcześniej poddanych terapii trastuzumabem i taksoidem, w tym chorych u których leki te stosowano w ramach leczenia uzupełniającego, u których nawrót nowotworu wystąpił w trakcie terapii uzupełniającej lub do 6 miesięcy od jej zakończenia. Włączano jedynie chorych, u których stan sprawności-PS według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oceniono na 0 lub 1.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed włączeniem pacjenta do badania, w laboratorium centralnym w próbkach pochodzących z guza piersi potwierdzano dodatni status receptora HER2 określany na 3 + za pomocą IHC lub przeprowadzając badanie amplifikacji genu z użyciem ISH. Grupy w badaniu były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych cech pacjentów i nowotworu. Istniała możliwość włączenia do badania pacjentów z przerzutami do mózgu, jeśli wcześniej stosowano leczenie z tego powodu, a pacjenci nie wymagali leczenia kontrolującego objawy. Mediana wieku chorych w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna wyniosła 53 lata, większość chorych w tym ramieniu badania stanowiły kobiety (99,8%) rasy kaukaskiej (72%), u 57% występowała ekspresja receptorów estrogenowych i (lub) progesteronowych. W badaniu porównano bezpieczeństwo i skuteczność koniugatu trastuzumab emtanzyna z terapią lapatynibem w połączeniu z kapecytabiną.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do dwóch ramion badania z koniugatem trastuzumab emtanzyna lub lapatynibem w połączeniu z kapecytabiną przydzielono losowo w następujący sposób 991 pacjentów: • ramię trastuzumab emtanzyna: trastuzumab emtanzyna podawany dożylnie w dawce 3,6 mg/kg w ciągu 30–90 minut w pierwszym dniu 21-dniowego cyklu; • ramię kontrolne (lapatynib z kapecytabiną): lapatynib w dawce 1250 mg/dobę podawany doustnie raz na dobę w cyklu 21-dniowym oraz kapecytabina w dawce 1000 mg/m 2 podawana doustnie dwa razy na dobę w dniach 1.–14. w 21-dniowym cyklu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania oceniającymi skuteczność terapii były równorzędnie: czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) określany przez niezależny komitet oceniający (IRC) oraz czas przeżycia całkowitego (OS) (patrz tabela 7 i ryc.2 do 3). Podczas badania klinicznego oceniano również czas do nasilenia objawów choroby, definiowany jako zmniejszenie liczby punktów o 5 w skali Trials Outcome Index-Breast (TOI-B), która wchodzi w skład kwestionariusza Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life (FACT-B QoL).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że zmiana o 5 punktów w skali TOI-B ma istotne znaczenie kliniczne. W tym otwartym badaniu klinicznym Kadcyla opóźniała czas do wystąpienia objawów klinicznych progresji raportowanych przez pacjenta do 7,1 miesiąca wobec 4,6 miesiąca raportowanych w ramieniu kontrolnym (współczynnik ryzyka HR 0,796 (0,667, 0,951); wartość p=0,0121). Tabela 7 Podsumowanie skuteczności terapii w badaniu TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lapatynib +Kapecytabina n = 496	Trastuzumab emtanzynan = 495
Pierwszorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg niezależnego komitetu oceniającego
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	304 (61,3%)	265 (53,5%)
Mediana PFS (miesiące)	6,4	9,6
Współczynnik ryzyka (HR) (stratyfikowany*)	0,650
95% przedział ufności (CI) HR	(0,549; 0,771)
p (test log-rank, stratyfikowany*)	< 0,0001
Czas przeżycia całkowitego (OS)**
Liczba zgonów (%)	182 (36,7%)	149 (30,1%)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	25,1	30,9
Współczynnik ryzyka (HR) (stratyfikowany*)	0,682
95% przedział ufności (CI) HR	(0,548; 0,849)
p (test log-rank*)	0,0006
Główne drugorzędowe punkty końcowe
PFS określany przez badacza
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	335 (67,5%)	287 (58,0%)
Mediana PFS (miesiące)	5,8	9,4
Współczynnik ryzyka (HR) (95% CI)	0,658 (0,560, 0,774)
p (test log-rank*)	< 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)
Pacjenci z chorobą mierzalną	389	397
Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią (%)	120 (30,8%)	173 (43,6%)
Różnica (95% Cl)	12,7% (6,0; 19,4)
p (test chi-kwadrat Mantela-Haenszela*)	0,0002
Czas trwania obiektywnej odpowiedzi (miesiące)
Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią	120	173
Mediana czasu odpowiedzi (95% CI)	6,5 (5,5; 7,2)	12,6 (8,4; 20,8)

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS: przeżycie całkowite, PFS: czas przeżycia bez progresji choroby, ORR: odsetek obiektywnych odpowiedzi, OR: obiektywna odpowiedź, IRC: niezależny komitet oceniający, HR: współczynnik ryzyka, CI: przedział ufności *Stratyfikacja pod względem: regionu świata (Stany Zjednoczone, Europa Zachodnia, inne), liczby wcześniejszych linii chemioterapii z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi (0–1 vs. >1) oraz obecności przerzutów do narządów miąższowych (tak vs . nie). ** Wyniki wstępnej analizy OS przeprowadzonej po wystąpieniu 331 zdarzeń. W analizie tej uzyskano istotność statystyczną, dlatego jej wyniki uznano za końcowe. Korzyść z leczenia odnieśli pacjenci, u których do nawrotu choroby doszło w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego i których nie poddano wcześniej paliatywnej terapii systemowej (n = 118); współczynnik ryzyka PFS i OS wyniosły odpowiednio 0,51 (95% CI: 0,30; 0,85) i 0,61 (95% CI: 0,32; 1,16).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna wyniosła 10,8 miesięcy, nie osiągnięto mediany OS. Natomiast w ramieniu, w którym stosowano lapatynib z kapecytabiną, mediany PFS i OS wyniosły odpowiednio 5,7 i 27,9 miesięcy. Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) określanego przez niezależny komitet oceniający

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera całkowitego przeżycia

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu TDM4370g/BO21977 korzyść z terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna wykazano zgodnie w większości określonych wcześniej podgrup, co potwierdza poprawność wyników w całej grupie chorych. W podgrupie pacjentów, u których w guzach nie stwierdzono ekspresji receptorów steroidowych (n = 426), współczynniki ryzyka PFS i OS wyniosły odpowiednio 0,56 (95% CI: 0,44; 0,72) i 0,75 (95% CI: 0,54; 1,03). Natomiast w podgrupie pacjentów z ekspresją receptorów hormonalnych (n =545), współczynniki ryzyka PFS i OS wyniosły odpowiednio 0,72 (95% CI: 0,58; 0,91) i 0,62 (95% CI: 0,46; 0,85). W podgrupie pacjentów z chorobą niemierzalną (n = 205) współczynniki ryzyka PFS i OS określone na podstawie niezależnego komitetu oceniającego wyniosły odpowiednio 0,91 (95% CI: 0,59; 1,42) i 0,96 (95% CI: 0,54; 1,68).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów od 65 roku życia (n=138 w obu ramionach badania) względne współczynniki ryzyka HR czasu wolnego od progresji PFS oraz czasu całkowitego przeżycia (OS), ocenione retrospektywnie, wyniosły odpowiednio: 1,06 (95% CI: 0,68; 1,66) oraz 1,05 (95% CI: 0,58; 1,91). Dla chorych w wieku 65–74 lat (n =113) współczynniki ryzyka PFS i OS określone na podstawie niezależnego komitetu oceniającego wyniosły odpowiednio 0,88 (95% Cl: 0,53; 1,45) oraz 0,74 (95% CI: 0,37; 1,47). Natomiast w przypadku pacjentów w wieku ≥75 lat współczynniki ryzyka PFS i OS określone na podstawie niezależnego komitetu oceniającego wyniosły odpowiednio 3,51 (95% CI: 1,22; 10,13) oraz 3,45 (95% CI: 0,94; 12,65). W podgrupie pacjentów w wieku ≥75 lat nie wykazano korzyści pod względem PFS ani OS, jednak grupa chorych była zbyt mała (n = 25), aby wyciągnąć ostateczne wnioski. W opisowej analizie przeżycia całkowitego po okresie obserwacji, współczynnik ryzyka wynosił 0,75 (95% CI: 0,64; 0,88).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 29,9 miesiąca w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna wobec 25,9 miesięcy w ramieniu z lapatynibem i kapecytabiną. W czasie opisowej analizy przeżycia całkowitego po okresie obserwacji, ogólnie 27,4 % pacjentów przeszło z ramienia lapatynib z kapecytabiną do ramienia trastuzumab emtanzyna. W analizie wrażliwości współczynnik ryzyka dla obserwacji cenzurowanych pacjentów w czasie zmiany leczenia ( cross-over ), wynosił 0,69 (95% CI: 0,59; 0,82). Wyniki tej opisowej analizy obserwacji są zgodne z analizą potwierdzającą OS. TDM4450g W randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu II fazy oceniono wpływ koniugatu trastuzumab emtanzyna w porównaniu z terapią trastuzumabem i docetakselem u chorych na rozsianego HER2 dodatniego raka piersi, u których wcześniej nie stosowano chemioterapii.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów losowo przydzielono do grupy z koniugatem trastuzumab emtanzyna stosowaną w dawce 3,6 mg/kg dożylnie co 3 tygodnie (n = 67) lub do ramienia z trastuzumabem podawanym dożylnie w dawce nasycającej 8 mg/kg, a następnie podawanym co 3 tygodnie w dawce 6 mg/kg, w połączeniu z docetakselem w dawce 75 – 100 mg/m2 podawanym dożylnie również co 3 tygodnie (n = 70). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oceniany przez badaczy. Mediana PFS w ramieniu trastuzumabu z docetakselem wyniosła 9,2 miesięcy w porównaniu z 14,2 miesiącami w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna (HR = 0,59, p = 0,035), przy medianie czasu obserwacji wynoszącej około 14 miesięcy w obu ramionach. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 58,0% w ramieniu z trastuzumabem w połączeniu z docetakselem i 64,2% w ramieniu z koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie osiągnięto mediany czasu odpowiedzi u chorych stosujących koniugat trastuzumab emtanzyna, natomiast w grupie kontrolnej wyniosła ona 9,5 miesięcy. TDM4374g W otwartym, 1-ramiennym badaniu II fazy oceniono skuteczność koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z opornym na leczenie, HER2 dodatnim miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi. U wszystkich pacjentów wcześniej stosowano terapię skierowaną przeciw HER2 (trastuzumab i lapatynib) oraz chemioterapię (antracykliny, taksoidy i kapecytabinę) w ramach leczenia neoadiuwantowego, uzupełniającego, lub z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi. Średnia liczba linii leczenia przeciwnowotworowego stosowanego wcześniej u pacjentów biorąc pod uwagę wszystkie wymienione sytuacje wyniosła 8,5 (zakres 5–19), a u chorych w ramach leczenia paliatywnego wynosiła 7,0 (zakres 3–17), biorąc pod uwagę wszystkie leki sosowane w terapii raka piersi.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom (n = 110) podawano dożylnie koniugat trastuzumab emtanzyna w dawce 3,6 mg/kg co 3 tygodnie do czasu progresji nowotworu lub do osiągnięcia niedopuszczalnej toksyczności. Przeprowadzono podstawową analizę skuteczności oceniając odsetek odpowiedzi całkowitych (ORR) na podstawie niezależnej opinii radiologicznej oraz określono czas trwania obiektywnej odpowiedzi. ORR wyniósł 32,7% (95% CI: 24,1; 42,1), odpowiedź na leczenie stwierdzono u 36 pacjentów, zarówno w ocenie niezależnego komitetu, jak i w ocenie badaczy. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi ocenianej przez niezależny komitet (95% CI; 4,6 miesiące do wartości nie do oszacowania). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołącza nia wyników badań produktu leczniczego trastuzumab emtanzyna we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika brak różnic w ekspozycji na koniugat trastuzumab emtanzyna, w zależności od stadium choroby (leczenie adiuwantowe w porównaniu z leczeniem choroby rozsianej). Wchłanianie Koniugat trastuzumab emtanzyna należy podawać dożylnie. Nie przeprowadzono badań z innymi drogami podania. Dystrybucja Średnie maksymalne stężenie koniugatu trastuzumab emtanzyna w osoczu (C max ) w cyklu 1 u pacjentów biorących udział w badaniu TDM4370g/BO21977 i w badaniu BO29738, u których dożylnie podawano dawkę 3,6 mg/kg masy ciała w odstępach co 3 tygodnie, wyniosło odpowiednio 83,4 (± 16,5)  g/ml i 72,6 (± 24,3)  g/ml. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji objętość dystrybucji kompartmentu centralnego po dożylnym podaniu koniugatu trastuzumab emtanzyna wyniosła 3,13 l i była zbliżona do objętości osocza.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm (koniugatu trastuzumab emtanzyna i DM1) Trastuzumab emtanzyna ulega dekoniugacji, a następnie jest katabolizowany na zasadzie proteolizy w lizosomach komórek. W badaniach dotyczących metabolizmu, przeprowadzonych w warunkach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby, wykazano, że DM1, mała cząsteczka wchodząca w skład koniugatu trastuzumab emtanzyna, jest metabolizowana przede wszystkim przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. DM1 w warunkach in vitro nie hamował głównych enzymów cytochromu CYP 450. Stężenie metabolitów koniugatu trastuzumab emtanzyna: MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 oraz DM1 w ludzkim osoczu było małe. W badaniach in vitro DM1 był substratem glikoproteiny P (P-gp). Wydalanie Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej, przeprowadzonej w oparciu o dane chorych na HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi, u których dożylnie stosowano koniugat trastuzumab emtanzyna, stwierdzono, że klirens koniugatu trastuzumab emtanzyna wyniósł 0,68 l/dobę, a okres półtrwania (t 1/2 ) około 4 dni.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano kumulacji koniugatu trastuzumab emtanzyna po wielokrotnym podaniu wlewów dożylnych w odstępie 3-tygodniowym. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wykazano, że następujące czynniki miały istotnie statystyczny wpływ na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna: masa ciała, stężenie albumin, suma najdłuższych wymiarów zmian targetowych ocenianych według kryteriów Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), obecność zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 w osoczu (ECD), wyjściowe stężenie trastuzumabu w surowicy i stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Jednak mały wpływ tych czynników na aktywność koniugatu trastuzumab emtanzyna sugeruje, że nie będą one miały żadnego istotnego klinicznie wpływu na działanie koniugatu trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo w analizie eksploratywnej wykazano, że wpływ czynników (parametrów nerkowych, rasy i wieku) na farmakokinetykę trastuzumabu połączonego z DM1 był niewielki i nie był kliniczne istotny. W badaniach nieklinicznych stwierdzono, że metabolity koniugatu trastuzumab emtanzyna, w tym DM1, Lys-MCC- DM1 i MCC-DM1 są wydalane przede wszystkim z żółcią i w minimalnym stopniu z moczem. Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki Trastuzumab emtanzyna wykazywał farmakokinetykę liniową po dożylnym podaniu w dawkach od 2,4 do 4,8 mg/kg w odstępach co 3 tygodnie; pacjenci, u których stosowano dawki ≤ 1,2 mg/kg wykazywali większy klirens. Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w farmakokinetyce koniugatu trastuzumab emtanzyna wśród pacjentów < 65 lat (n = 577), pacjentów w wieku 65 – 75 lat (n = 78) oraz pacjentów > 75 lat (n = 16).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek Nie przeprowadzono badania oceniającego farmakokinetykę u pacjentów z niewydolnością nerek. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej stwierdzono, że klirens kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna. Farmakokinetyka koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny [Cl kr ] 60 – 89 ml/min, n = 254) lub umiarkowaną (Cl kr 30 – 59 ml/min, n = 53) niewydolnością nerek była podobna do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Cl kr  90 ml/min, n = 361). Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl kr 15 – 29 ml/min) są ograniczone (n = 1), w związku z tym nie można zaprezentować zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Niewydolność wątroby Głównym organem eliminującym DM1 i katabolity zawierające DM1 jest wątroba. Farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna i katabolitów zawierających DM1 oceniano po podaniu koniugatu trastuzumab emtanzyna w dawce 3,6 mg/kg mc.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

pacjentom z przerzutowym HER2+ rakiem piersi z prawidłową czynnością wątroby (n = 10) oraz łagodnymi (skala Child-Pugh A; n = 10) lub umiarkowanymi (skala Child-Pugh B, n = 8) zaburzeniami czynności wątroby. - Stężenie w osoczu DM1 i katabolitów zawierających DM1 (Lys-MCC-DM1 i MCC-DM1) było niskie i porównywalne pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i bez. - Całkowita ekspozycja (pole powierzchni pod krzywą - AUC) na koniugat trastuzumab emtanzyna w cyklu 1 u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby była odpowiednio o około 38% i 67% niższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja (AUC) na koniugat trastuzumab emtanzyna w cyklu 3, po kolejnych podaniach dawki pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mieściła się w przedziale obserwowanym dla pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono formalnego badania farmakokinetyki i nie zgromadzono danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej pochodzących od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Inne szczególne grupy pacjentów Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że rasa nie ma wpływu na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna. Większość pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna stanowiły kobiety, dlatego nie badano wpływu płci na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksykologia i/lub farmakologia u zwierząt Stosowanie koniugatu trastuzumab emtanzyna w dawce do 20 mg/kg i 10 mg/kg odpowiednio u szczurów i małp było dobrze tolerowane i przekładało się na dawkę DM1 = 2040 µg/m 2 u obu gatunków zwierząt, co odpowiada w przybliżeniu dawce koniugatu trastuzumab emtanzyna stosowanej u ludzi. W badaniach nad toksycznością, przeprowadzonych zgodnie z zasadami dobrej praktyki laboratoryjnej stwierdzono w obu modelach zwierzęcych częściowo lub całkowicie odwracalną toksyczność zależną od dawki, z wyjątkiem nieodwracalnego uszkodzenia aksonów obwodowych (które wystąpiło tylko u małp po stosowaniu dawki  10 mg/kg) i uszkodzenia czynności narządów układu rozrodczego (u szczurów w przypadku dawki 60 mg/kg). Najczęstszymi powikłaniami toksycznymi były: uszkodzenie wątroby (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) po stosowaniu dawki  20 mg/kg i  10 mg/kg, szpiku kostnego (małopłytkowość i leukopenia)/powikłania hematologiczne po dawce  20 mg/kg i  10 mg/kg oraz uszkodzenie organów limfopoezy po podaniu dawki  20 mg/kg i  3 mg/kg, odpowiednio u szczurów i małp.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność DM1 wykazywało działanie aneugeniczne lub klastogenne na jąderka komórek szpiku kostnego w badaniu przeprowadzonym w warunkach in vivo po podaniu pojedynczej dawki szczurom, która była porównywalna ze średnimi maksymalnymi stężeniami DM1, zmierzonymi u ludzi otrzymujących koniugat trastuzumab emtanzyna. DM1 nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście mutacji bakteryjnych (test Amesa). Zaburzenia płodności i efekt teratogenny Nie przeprowadzono badań płodności zwierząt w celu oceny wpływu koniugatu trastuzumab emtanzyna. Jednakże biorąc pod uwagę wyniki badań dotyczących ogólnej toksyczności u zwierząt, można oczekiwać szkodliwego wpływu produktu leczniczego na płodność. Nie przeprowadzono badań ukierunkowanych na ocenę wpływu koniugatu trastuzumab emtanzyna na rozwój zarodka i płodu u zwierząt. Toksyczność trastuzumabu na rozwój stwierdzono w ramach praktyki klinicznej, chociaż nie stwierdzono jej w badaniach nieklinicznych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, w badaniach nieklinicznych wykazano toksyczność majtanzyny na rozwój, co sugeruje, że DM1, cytotoksyczny składnik koniuagtu trastuzumab emtanzyna, będący pochodną majtanzyny, hamujący mikrotubule, będzie wykazywał podobne działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Wodorotlenek sodu Sacharoza Polisorbat 20 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać ani nie rozcieńczać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Nie należy stosować 5% roztworu glukozy w celu przygotowania roztworu lub rozcieńczenia, ponieważ powoduje on agregację białek. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Przygotowany roztwór Przygotowany roztwór wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po jego sporządzeniu. Jeśli nie zostanie zużyty od razu, można go przechowywać do 24 godzin w temperaturze 2°C do 8°C, pod warunkiem, że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach pełnej aseptyki. Po upływie tego czasu produkt leczniczy należy wyrzucić.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczony roztwór Przygotowany roztwór produktu leczniczego Kadcyla rozcieńczony w workach do infuzji, zawierający roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), jest trwały przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, pod warunkiem, że został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach pełnej aseptyki. Podczas przechowywania można zaobserwować cząsteczki, jeśli jako rozpuszczalnik wykorzystano 0,9% chlorek sodu (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Kadcyla jest dostępny w fiolkach o pojemności 15 mL (100 mg) wykonanych ze szkła typu I, zamkniętych szarym korkiem z gumy butylowej powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zabezpieczonym aluminiowym uszczelnieniem z białym plastikowym wieczkiem typu flip-off.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 1 fiolkę. Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Kadcyla jest dostępny w fiolkach o pojemności 20 mL (160 mg) wykonanych ze szkła typu I, zamkniętych szarym korkiem z gumy butylowej powlekanym warstwą fluoro-żywicy, zabezpieczonym aluminiowym uszczelnieniem z fioletowym plastikowym wieczkiem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać właściwych technik aseptyki. Przygotowując produkt leczniczy należy stosować odpowiednie procedury dotyczące przygotowania chemioterapeutyków. Przygotowany roztwór produktu leczniczego Kadcyla powinien być rozcieńczony w workach z polichlorku winylu (PVC) lub z poliolefiny bez lateksu i bez PVC.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Stosowanie wbudowanego filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów 0,20 lub 0,22 mikronów jest wymagane, jeśli koncentrat do infuzji jest rozcieńczany roztworem chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Instrukcja rozpuszczania  Fiolka zawierająca 100 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna: przy użyciu jałowej igły powoli wprowadzić do fiolki 5 mL jałowej wody do wstrzykiwań.  Fiolka zawierająca 160 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna: przy użyciu jałowej igły powoli wprowadzić do fiolki 8 mL jałowej wody do wstrzykiwań.  Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia. Nie wstrząsać.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem przygotowany roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmiany barwy. Przygotowany roztwór nie powinien zawierać widocznych cząsteczek stałych, powinien być przezroczysty do lekko opalizującego. Przygotowany roztwór powinien być bezbarwny do jasnobrązowego. Nie należy używać przygotowanego roztworu, jeśli zawiera widoczne cząsteczki stałe, jest mętny lub przebarwiony. Instrukcja rozcieńczania Należy określić objętość przygotowanego wcześniej roztworu do rozcieńczenia na podstawie wyliczonej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna 3,6 mg na 1kg masy ciała (patrz punkt 4.2): Objętość (ml) = Całkowita dawka przygotowana do podania = ( masa ciała (kg) x dawka (mg/kg)) 20 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu) Odpowiednią ilość roztworu należy pobrać z fiolki i dodać do worka zawierającego 250 mL roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) lub roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować (5%) roztworu glukozy (patrz punkt 6.2). Roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) można używać bez wbudowanego filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów 0,20 lub 0,22 μm. W przypadku użycia roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) wymagane jest zastosowanie wbudowanego filtra polieterosulfonowego (PES) o średnicy porów 0,20 lub 0,22 mikronów. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. Nie należy zamrażać ani wstrząsać produktu leczniczego podczas przechowywania. Postępowanie z odpadami Rozpuszczony produkt nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystaną dawkę produktu leczniczego należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kadcyla 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 100 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna. Po rozpuszczeniu jedna fiolka z 5 mL roztworu zawiera 20 mg/ml koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 6.6). Kadcyla 160 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 160 mg koniugatu trastuzumab emtanzyna. Po rozpuszczeniu jedna fiolka z 8 mL roztworu zawiera 20 mg/ml koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trastuzumab emtanzyna jest koniugatem przeciwciała z lekiem, który zawiera trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaczych (komórki jajnika chomika chińskiego), związane kowalencyjnie z DM1, inhibitorem mikrotubul, poprzez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek liofilizatu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) Produkt leczniczy Kadcyla, stosowany w monoterapii, jest wskazany w adiuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium, u których występuje inwazyjna choroba resztkowa w piersi i (lub) przerzuty w węzłach chłonnych, po przedoperacyjnej terapii zawierającej taksoid i lek anty-HER2. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) Produkt leczniczy Kadcyla, stosowany w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim, nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, poddanych wcześniej terapii trastuzumabem i taksoidem, w połączeniu lub oddzielnie. Pacjenci:  po wcześniejszym leczeniu z powodu miejscowo zaawansowanej lub uogólnionej postaci choroby lub  u których wystąpił nawrót choroby w trakcie lub przed upływem sześciu miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kadcyla powinien być przepisywany przez lekarza i podawany w infuzji dożylnej pod nadzorem personelu medycznego, który ma doświadczenie w leczeniu chorych na nowotwory (np. przygotowanego do leczenia reakcji alergicznych/anafilaktycznych na wlew oraz w warunkach zapewniających pełny i natychmiastowy dostęp do sprzętu niezbędnego do przeprowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4)). Pacjenci otrzymujący koniugat trastuzumab emtanzyna powinni mieć HER2-dodatniego raka - wynik 3 + w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub stosunek ≥ 2,0 w badaniu hybrydyzacji in situ (ISH) lub w badaniu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Badania te należy wykonać za pomocą testów do diagnostyki in vitro (ang. In Vitro Diagnostic - IVD) z oznaczeniem CE. W przypadku niedostępności testu CE IVD badanie należy wykonać za pomocą innego zwalidowanego testu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym i podawanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Dawkowanie Zalecaną dawką koniugatu trastuzumab emtanzyna jest 3,6 mg/kg masy ciała podawane w formie wlewu dożylnego co 3 tygodnie (cykl 21-dniowy). Dawkę początkową należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. Pacjenci powinni być obserwowani w trakcie infuzji i przez co najmniej 90 minut po pierwszym wlewie, gdyż może wystąpić gorączka, dreszcze lub inne reakcje związane z infuzją. Należy ściśle monitorować miejsce wkłucia ze względu na możliwość podskórnego przenikania produktu leczniczego podczas podawania. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki opóźnionego uszkodzenia lub martwicy naskórka po wynaczynieniu (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Jeśli wcześniejszy wlew produktu był dobrze tolerowany, kolejne dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna można podawać w 30-minutowych wlewach. Pacjenci powinni być obserwowani w trakcie infuzji i przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu. Szybkość wlewu koniugatu trastuzumab emtanzyna należy zmniejszyć lub przerwać go, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z infuzją (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku zagrażających życiu reakcji na wlew należy zakończyć terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Czas trwania leczenia Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) Pacjenci powinni otrzymywać leczenie łącznie przez 14 cykli, chyba, że nastąpi nawrót choroby lub niemożliwe do opanowania działania toksyczne. Rak piersi z przerzutami (MBC – Metastatic Breast Cancer) Pacjenci powinni otrzymywać leczenie do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do opanowania działań toksycznych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki Postępowanie w przypadku objawowych działań niepożądanych może wiązać się z okresowym przerwaniem terapii, zmniejszeniem dawki lub zakończeniem leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna, jak podano w wytycznych zawartych w tekście i tabelach 1. i 2. Nie należy zwiększać dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna po jej redukcji. Tabela 1 Schemat redukcji dawki

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Schemat redukcji dawki(Dawka początkowa wynosi 3,6 mg/kg)	Zredukowana dawka
Pierwsze zmniejszenie dawki	3 mg/kg
Drugie zmniejszenie dawki	2,4 mg/kg
Konieczne dalsze zmniejszenie dawki	Przerwać leczenie

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zasady modyfikacji dawki

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Małopłytkowość	Stopień 2.–3. w dniu wyznaczonego podania leku (25 000 do < 75 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie. Jeśli u pacjenta konieczne jest dwukrotne opóźnienie podania leku z powodu małopłytkowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki o jeden poziom.
Stopień 4. w dowolnym momencie< 25 000/mm3	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)	Stopień 2.-3.(> 3,0 do ≤ 20  GGN w dniu wyznaczonego podania leku	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AlAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.(> 20  GGN w dowolnym momencie)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)	Stopień 2.(> 3,0 do ≤ 5  GGN w dniu wyznaczonego podania leku )	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.(> 5 do ≤ 20  GGN w dniu wyznaczonego podania leku )	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.(> 20  GGN w dowolnym momencie)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Hiperbilirubinemia	TBILI> 1,0 do ≤ 2,0  GGN w dniu wyznaczonego podania leku	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do ≤ 1,0 × GGN, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
TBILI> 2  GGN w dowolnym momencie	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Polekowe uszkodzeniewątroby (DILI)	Aminotransferazy w surowicy > 3 x GGN i jednocześnie bilirubina całkowita > 2  GGN	Definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy braku innej prawdopodobnej przyczyny wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, np. przerzutów do wątroby lub jednocześnie przyjmowanych leków.
Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH)	Wszystkie stopnie nasilenia	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zaburzenia czynnościlewej komory serca	LVEF < 45%	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF < 45% potwierdzi się, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 45% do < 50%, przy czym zmniejszenie wynosi ≥ 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej*	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli LVEF nadal wynosi < 50% i nie wróciła do wartości mieszczących się w zakresie <10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej, należy zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 45% do < 50%, przy czym zmniejszenie wynosi < 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej*	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni.
LVEF ≥ 50%	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Neuropatia obwodowa	Stopień 3.- 4.	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu ustąpienia neuropatii obwodowej do stopnia  
Niewydolność serca	Objawowa CHF,LVSD stopnia 3.- 4. lubniewydolność serca stopnia 3.- 4. lub niewydolność serca stopnia 2., której towarzyszy LVEF < 45%	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z EBC
Toksyczny wpływ na płuca	Śródmiąższowa choroba płuc(ILD) lub zapalenie płuc	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zapalenie płuc spowodowane radioterapią	Stopień 2.	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna, jeśli zdarzenie nie ustąpi pod wpływem standardowego leczenia.
Stopień 3.– 4.	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z MBC
Działanie niepożądane	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Małopłytkowość	Stopień 3.(25 000 do  50 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 4. 25 000/mm3)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się do stopnia  1. (≥ 75 000/mm3), a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT/AlAT)	Stopień 2.( 2,5 do ≤ 5  GGN)	Stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.( 5 do ≤ 20  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy AspAT/AlAT zmniejszy się do stopnia ≤ 2., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.( 20  GGN)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Hiperbilirubinemia	Stopień 2.( 1,5 do ≤ 3  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie stosować dawkę na tym samym poziomie.
Stopień 3.( 3 do ≤ 10  GGN)	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu, gdy stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszy się do stopnia ≤ 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom.
Stopień 4.( 10  GGN)	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki u pacjentów z MBC
Polekowe uszkodzeniewątroby (DILI)	Aminotransferazy w surowicy > 3 x GGN i jednocześnie bilirubina całkowita > 2 GGN	Definitywnie zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy braku innej prawdopodobnej przyczyny wzrostu stężenia enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny, np. przerzutów do wątroby lub jednocześnie przyjmowanych leków.
Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH)	Wszystkie stopnie nasilenia	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
Zaburzenia czynnościlewej komory serca	Objawowa CHF	Zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF < 40%	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tygodni. Jeśli wartość LVEF < 40% potwierdzi się, zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 40% do ≤ 45%, przy czym zmniejszenie wynosi ≥ 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni. Jeśli wartość LVEF nie powróciła do wartości mieszczących się w zakresie 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej, zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
LVEF 40% do ≤ 45%, przy czym zmniejszenie wynosi < 10 punktów procentowych względem wartości wyjściowej	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.Powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3tygodni.
LVEF > 45%	Kontynuować leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna.
Neuropatia obwodowa	Stopień 3.-4.	Nie podawać koniugatu trastuzumab emtanzyna do czasu ustąpienia neuropatii obwodowej do stopnia  
Toksyczność płucna	Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)lub zapalenie płuc	Definitywnie zakończyć leczeniekoniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

AlAT  aminotransferaza alaninowa; AspAT  aminotransferaza asparaginianowa, CHF = zastoinowa niewydolność serca, LVEF  frakcja wyrzutowa lewej komory, LVSD  zaburzenia czynności skurczowej lewej komory, TBILI = bilirubina całkowita, GGN  górna granica normy * Przed rozpoczęciem leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna. Opóźnienie lub pominięcie podania W przypadku pominięcia podania planowanej dawki, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe; nie czekając do następnego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3- tygodniowego odstępu pomiędzy dawkami. Następną dawkę należy podać zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Neuropatia obwodowa Terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna należy czasowo przerwać u chorych, u których stwierdzono neuropatię obwodową w stopniu 3. lub 4., aż do momentu uzyskania stopnia ≤ 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

W przypadku wznowienia terapii można rozważyć redukcję dawki zgodnie z postępowaniem przedstawionym w schemacie redukcji dawki (patrz tabela 1). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Nie ma wystarczających danych, pozwalających na określenie bezpieczeństwa i skuteczności terapii u pacjentów w wieku ≥75 lat ze względu na ograniczoną liczbę danych w tej podgrupie chorych. Jednak w przypadku chorych w wieku ≥ 65 lat analiza podgrupy 345 pacjentów z badania MO28231 wykazuje tendencję do częstszego występowania działań niepożądanych stopnia 3., 4. i 5., ciężkich działań niepożądanych i zdarzeń prowadzących do przerwania lub wstrzymania stosowania leku, ale z podobną częstością występowania działań niepożądanych stopnia 3. i wyższego sklasyfikowanych jako związane z lekiem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Populacyjne dane farmakokinetyczne wskazują, że wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt: 5.1 i 5.2). Niewydolność nerek Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Ze względu na brak wystarczających danych, nie można określić potencjalnej konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, dlatego należy dokładnie monitorować chorych z ciężką niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Trastuzumab emtanzyna nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na znaną hepatotoksyczność zaobserwowaną w trakcie leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna (patrz sekcja 4.4 i 5.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż w tej populacji nie stwierdza się raka piersi. Sposób podawania Produkt leczniczy Kadcyla jest przeznaczony do podawania dożylnego. Trastuzumab emtanzyna powinien zostać rozpuszczony i rozcieńczony przez personel medyczny i podany w formie wlewu dożylnego. Nie wolno podawać leku w szybkim wstrzyknięciu lub w bolusie. Instrukcja dotycząca rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny być czytelnie wpisane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. W celu uniknięcia błędów w podawaniu produktu leczniczego ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, w celu upewnienia się, że przygotowanym i podawanym produktem leczniczym jest Kadcyla (trastuzumab emtanzyna), a nie inny produkt leczniczy zawierający trastuzumab (np. trastuzumab lub trastuzumab derukstekan). Małopłytkowość Małopłytkowość, czyli zmniejszenie liczby płytek krwi, była częstym powikłaniem obserwowanym w trakcie terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna i była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia terapii, zmniejszenia dawki oraz wstrzymania leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych częstość występowania oraz nasilenie małopłytkowości były większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi przed podaniem każdej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Pacjenci z małopłytkowością (≤ 100 000/mm 3 ) oraz pacjenci stosujący leczenie przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, heparynę, heparyny drobnocząsteczkowe) powinni być ściśle monitorowani podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Nie badano koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów z liczbą płytek krwi ≤ 100 000/mm 3 przed rozpoczęciem terapii. W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi do poziomu odpowiadającemu małopłytkowości stopnia 3. lub większego (< 50 000/mm 3 ) nie należy stosować koniugatu trastuzumab emtanzyna do momentu powrotu liczby płytek krwi do stopnia 1. (≥ 75 000/mm 3 ) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotok W związku z leczeniem koniugatem trastuzumab emtanzyna zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych, w tym krwotoku w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego i przewodu pokarmowego. Niektóre z tych zdarzeń związanych z krwawieniem zakończyły się zgonem. W niektórych spośród obserwowanych przypadków u pacjentów występowała małopłytkowość lub otrzymywali oni również leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe; w innych przypadkach nie stwierdzono znanych dodatkowych czynników ryzyka. Stosując te leki, należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy ich jednoczesne użycie jest konieczne z przyczyn medycznych. Hepatotoksyczność W przeprowadzonych badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiła hepatotoksyczność, przede wszystkim pod postacią bezobjawowego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (stopień 1.– 4.; patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz było zasadniczo przemijające, osiągając największe nasilenie w 8. dobie po podaniu produktu leczniczego, a następnie obserwowano zmniejszenie do stopnia 1. lub ustąpienie tego efektu przed następnym cyklem. Stwierdzono również skumulowany wpływ na aminotransferazy (odsetek pacjentów z nieprawidłowościami dotyczącymi AlAT/AspAT w stopniu 1.–2. wzrastał w kolejnych cyklach). W większości przypadków u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna następowała poprawa w postaci zmniejszenia efektu do stopnia 1. lub powrotu do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna obserwowano ciężkie zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych, w tym guzkowy przerost regeneracyjny (NRH) wątroby albo przypadki zgonów z powodu polekowego uszkodzenia wątroby.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wystąpienie tych powikłań mogły mieć również choroby współistniejące i (lub) jednocześnie stosowane leki o znanym potencjale hepatotoksycznym. Czynność wątroby należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem kolejnych dawek. Pacjenci z podwyższoną aktywnością AlAT (np. w związku z przerzutami do wątroby) przed rozpoczęciem leczenia mogą być predysponowani do uszkodzenia wątroby i większego ryzyka wystąpienia toksyczności wątrobowej w stopniu 3.–5. lub wystąpienia podwyższonych wyników prób wątrobowych. Informacje dotyczące zmniejszania dawki lub zakończenia terapii w wyniku zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przedstawiono w punkcie 4.2. Przypadki guzkowego przerostu regeneracyjnego (NRH) wątroby rozpoznano, pobierając próbki biopsyjne wątroby u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Guzkowy przerost regeneracyjny (NRH) jest rzadką chorobą wątroby charakteryzującą się rozległą, łagodną transformacją miąższu wątroby w małe guzki regeneracyjne; NRH może prowadzić do nadciśnienia wrotnego bez marskości. Rozpoznanie NRH można potwierdzić wyłącznie za pomocą badania histopatologicznego. Wystąpienie NRH należy wziąć pod uwagę u wszystkich chorych z klinicznymi objawami nadciśnienia wrotnego i (lub) obrazem podobnym do marskości wątroby widocznym w tomografii komputerowej (TK) wątroby, ale z prawidłową aktywnością aminotransferaz i bez innych cech marskości wątroby. W przypadku rozpoznania NRH należy przerwać terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Koniugatu trastuzumab emtanzyna nie badano u pacjentów z aktywnością aminotransferaz w surowicy > 2,5  GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5  GGN przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku aktywności aminotransferaz w surowicy > 3  GGN oraz jednocześnie stężenia bilirubiny całkowitej > 2  GGN należy zakończyć terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.2 i 5.2). Neurotoksyczność W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiły przypadki neuropatii obwodowej, głównie stopnia 1. i w większości czuciowej. Pacjentów z MBC z neuropatią obwodową stopnia  3. oraz pacjentów z EBC z neuropatią obwodową stopnia  2. przed rozpoczęciem leczenia wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. Leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna u chorych z neuropatią obwodową stopnia 3. lub 4. należy tymczasowo przerwać do momentu ustąpienia objawów bądź zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤ 2. Chorych należy regularnie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i (lub) podmiotowych objawów neurotoksyczności.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności lewej komory U pacjentów poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory. U chorych leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) < 40% i dlatego istnieje ryzyko wystąpienia objawowej zastoinowej niewydolności serca (CHF; patrz punkt 4.8). Do ogólnych czynników ryzyka powikłań kardiologicznych, w tym czynników poznanych w badaniach klinicznych z trastuzumabem stosowanym w ramach leczenia uzupełniającego, należą: starszy wiek (> 50 lat), początkowa niska wartość LVEF (<55%), niska wartość LVEF przed terapią paklitakselem lub po stosowaniu paklitakselu w leczeniu uzupełniającym, wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, wcześniejsza terapia antracyklinami oraz wysoki wskaźnik BMI (> 25 kg/m 2 ).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wykonywać standardowe badania oceniające czynność serca (echokardiogram lub wielobramkową angiografię radioizotopową, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia a także w regularnych odstępach czasu (np. co trzy miesiące) w trakcie terapii. W przypadku wystąpienia dysfunkcji lewej komory serca należy odroczyć podanie kolejnej dawki lub zakończyć terapię (patrz punkt 4.2). Do badań klinicznych włączano pacjentów z wyjściową wartością LVEF wynoszącą  50%. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono chorych z zastoinową niewydolnością serca, ciężkimi, wymagającymi leczenia zaburzeniami rytmu serca, zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub z dusznością spoczynkową spowodowaną zaawansowaną chorobą nowotworową. W badaniu obserwacyjnym (BO39807) w warunkach rzeczywistych z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (MBC) z wyjściową wartością LVEF wynoszącą 40-49% obserwowano epizody spadku LVEF o > 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i/lub zastoinową niewydolność serca.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów z MBC ze zmniejszeniem LVEF można rozpocząć wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka; w trakcie leczenia należy dokładnie monitorować czynność serca w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.8). Toksyczność płucna W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD), w tym zapalenia płuc; niektóre z nich prowadziły do ostrej niewydolności oddechowej lub zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały duszność, kaszel, zmęczenie i nacieki zapalne w płucach. Zaleca się zakończenie leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których rozpoznano ILD lub śródmiąższowe zapalenie płuc, z wyjątkiem zapalenia płuc po radioterapii w leczeniu adiuwantowym, kiedy to leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna należy definitywnie zakończyć w przypadku zdarzenia stopnia ≥3. lub zdarzenia stopnia 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

niereagującego na standardowe leczenie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej, chorobami towarzyszącymi i u pacjentów otrzymujących jednocześnie radioterapię płuc może występować zwiększone ryzyko powikłań płucnych. Reakcje związane z wlewem Nie badano wpływu terapii koniugatu trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu wystąpienia reakcji związanej z wlewem (IRR); nie zaleca się terapii tym produktem leczniczym w tej grupie pacjentów. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia reakcji związanych z wlewem, zwłaszcza podczas pierwszego podania. Obserwowano reakcje związane z wlewem (w wyniku uwolnienia cytokin) charakteryzujące się wystąpieniem jednego lub więcej z podanych objawów: zaczerwienienie skóry, dreszcze, gorączka, duszność, niskie ciśnienie tętnicze, świszczący oddech, skurcz oskrzeli i tachykardia.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Zazwyczaj nasilenie tych objawów nie było duże (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy te ustępowały w ciągu kilku godzin lub jednego dnia po przerwaniu wlewu. Terapię koniugatem trastuzumab emtanzyna należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem, aż do ustąpienia objawów. Ponowne włączenie terapii należy rozważyć na podstawie klinicznej oceny stopnia nasilenia reakcji. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją zagrażających życiu (patrz punkt 4.2). Reakcje nadwrażliwości Nie badano wpływu terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna u pacjentów, u których przerwano leczenie trastuzumabem z powodu nadwrażliwości; nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u tych chorych. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nadwrażliwości/reakcji alergicznych, których objawy mogą być takie same jak w przypadku reakcji związanej z wlewem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano ciężkie reakcje anafilaktyczne. Leki stosowane w przypadku takich reakcji, a także sprzęt ratowniczy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. Jeśli wystąpi nadwrażliwość (z nasileniem reakcji podczas kolejnych wlewów), należy zakończyć leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Wynaczynienie koniugatu trastuzumab emtanzyna podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból. Wyjątkowo mogą wystąpić przypadki nasilonych zmian w obrębie tkanek i martwica naskórka. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, infuzję należy natychmiast zakończyć, a pacjenta należy regularnie badać, ponieważ martwica może wystąpić w ciągu kilku dni lub kilku tygodni po infuzji. Zawartość sodu w substancjach pomocniczych Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wyniki badań dotyczących metabolizmu, przeprowadzone w warunkach in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby, wskazują, że DM1, składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, jest metabolizowany przede wszystkim przez enzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP3A5. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, atazanawiru, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu) z koniugatem trastuzumab emtanzyna, ponieważ może to zwiększać stężenie DM1 i toksyczność. Należy rozważyć stosowanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie hamuje lub hamuje w bardzo małym stopniu CYP3A4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, o ile to możliwe, należy rozważyć opóźnienie podania koniugatu trastuzumab emtanzyna, aż do momentu usunięcia inhibitorów CYP3A4 z krążenia (około 3 czasy półtrwania inhibitorów). Natomiast jeżeli jednocześnie stosuje się silny inhibitor CYP3A4, a terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna nie można opóźnić, w takich przypadkach należy ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna oraz przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Mężczyźni lub ich partnerki powinni również stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Trastuzumab, składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, może powodować uszkodzenie lub zgon płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu, u dzieci kobiet ciężarnych poddanych tej terapii stwierdzono przypadki małowodzia, niektóre z nich prowadzące do śmiertelnej hipoplazji płuc. Wyniki badań na zwierzętach z wykorzystaniem majtanzyny, ściśle powiązanym związkiem chemicznym tej samej klasy majtanzynoidu co DM1, sugerują, że DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, hamujący mikrotubule, może wykazywać działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Kobiety przed zajściem w ciążę powinny zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu. Natomiast chore, które zaszły w ciążę, powinny natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli kobietę ciężarną poddaje się terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna, zaleca się ścisłe monitorowanie przez wielodyscyplinarny zespół. Karmienie piersią Nie ustalono, czy trastuzumab przenika do mleka matki. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Pacjentki mogą rozpocząć karmienie piersią po 7 miesiącach od zakończeniu leczenia. Płodność Nie przeprowadzono badań z zakresu zaburzeń płodności i toksyczności rozwoju u chorych leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trastuzumab emtanzyna wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie ustalono znaczenia zgłaszanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, bóle i zawroty głowy lub zaburzenie widzenia na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjenci, u których występują reakcje związane z wlewem (zaczerwienienie twarzy, napady dreszczy, gorączka, duszność, niskie ciśnienie krwi, świszczący oddech, skurcz oskrzeli lub częstoskurcz) nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna oceniono w badaniach klinicznych u 2 611 pacjentów z rakiem piersi. W populacji biorącej udział w tych badaniach: • najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (u > 0,5% pacjentów) były krwawienia, gorączka, małopłytkowość, duszność, ból brzucha, bóle mięśniowo-szkieletowe i wymioty • najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem koniugatu trastuzumab emtanzyna (≥ 25%) były: nudności, zmęczenie, bóle mięśniowo-szkieletowe, krwotok, ból głowy, zwiększenie aktywności aminotransferaz, małopłytkowość i neuropatia obwodowa. Większość zgłoszonych działań niepożądanych było w 1. lub 2. stopniu nasilenia toksyczności. • najczęstszymi (> 2%) działaniami niepożądanymi w stopniu ≥3. według kategorii (ang.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

NCI- CTCAE) National Cancer Institute –Common Terminology Criteria for Adverse Events były małopłytkowość, zwiększenie aktywności aminotransferaz, niedokrwistość, neutropenia, zmęczenie i hipokaliemia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, które wystąpiły u 2 611 pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna, przedstawiono w tabeli 3. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji MedDRA uwzględniając podstawowe klasy układowo-narządowe (SOC) oraz kategorie częstości. Częstość zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy oraz klas układowo-narządowych (SOC) częstości występowania działań niepożądanych wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszano zgodnie z kryteriami toksyczności NCI-CTCAE. Tabela 3 Tabelaryczna lista działań niepożądanych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniach klinicznych

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt częste
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	zakażenie układumoczowego
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	małopłytkowość,niedokrwistość	neutropenia,leukopenia
Zaburzenia układuimmunologicznego		nadwrażliwość naprodukt leczniczy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania		hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt częste
Zaburzenia układunerwowego	neuropatia obwodowa, bólgłowy	zawroty głowy, zaburzenia smaku,zaburzenia pamięci
Zaburzenia oka		zespół suchego oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		dysfunkcja lewejkomory
Zaburzenia naczyniowe	Krwawienia	nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	krwawienie z nosa,kaszel, duszność		śródmiąższowe zapalenie płuc(ILD)
Zaburzenia żołądka i jelit	zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, suchość wjamie ustnej, ból brzucha	niestrawność, krwawienie dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	hepatotoksyczność, niewydolność wątroby, guzowaty przerost regeneracyjny,nadciśnienie wrotne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka, świąd skóry, łysienie, zaburzenia paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa,pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania leku	zmęczenie, gorączka,osłabienie	obrzęki obwodowe,dreszcze	wynaczynienie wmiejscu iniekcji
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach		reakcje związane zwlewem	zapalenie płucspowodowaneradioterapią

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

W tabeli 3 przedstawiono zbiorcze dane z całego okresu leczenia w badaniach z MBC (N= 1871; mediana liczby cykli leczenia koniugatem trastuzumab emtanzyna wyniosła 10) oraz w badaniu KATHERINE (N=740; mediana liczby cykli leczenia wyniosła 14). Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość Małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi), wystąpiła u 24,9 % pacjentów z MBC w badaniach klinicznych z koniugatem trastuzumab emtanzyna i była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia terapii (2,6 %). W badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna małopłytkowość zgłoszono u 28,5% pacjentów z EBC, przy czym było to najczęściej zgłaszane działanie niepożądane wszystkich stopni oraz stopnia ≥ 3. jak również było to najczęstsze działanie niepożądane prowadzące do trwałego przerwania leczenia (4,2%), tymczasowego przerwania leczenia i zmniejszenia dawki. U większości pacjentów małopłytkowość wystąpiła w 1. lub 2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

stopniu nasilenia (≥ 50 000/mm 3 ) osiągając nadir w 8. dobie i zazwyczaj dochodziło do zmniejszenia stopnia nasilenia do 0 lub 1. (≥ 75 000/mm 3 ) przed podaniem następnej dawki. W badaniach klinicznych częstość oraz nasilenie małopłytkowości były większe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Niezależnie od rasy częstość występowania działań w stopniu 3. lub 4. (< 50 000/mm 3 ) wyniosła 8,7% u pacjentów z MBC poddanych terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna oraz 5,7% u pacjentów z EBC. Modyfikacje dawki w przypadku małopłytkowości, patrz punkty 4.2 i 4.4. Krwotok W badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna zdarzenia związane z krwotokiem zgłoszono u 34,8% pacjentów z MBC. Częstość występowania ciężkich przypadków zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) wynosiła 2,2%. Zdarzenia krwotoczne zgłoszono u 29% pacjentów z EBC, a częstość występowania ciężkich przypadków zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) wynosiła 0,4%, w tym jedno zdarzenie stopnia 5.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

W niektórych obserwowanych przypadkach u pacjentów występowała małopłytkowość lub otrzymywali oni także leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe; w innych przypadkach nie stwierdzono znanych dodatkowych czynników ryzyka. Zarówno w przypadku MBC, jak i EBC obserwowano przypadki krwawień zakończone zgonem. Zwiększenie stężenia aminotransferaz (AspAT/AlAT) W badaniach klinicznych podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (stopień 1. – 4.) (patrz punkt 4.4), które było na ogół przemijające. Obserwowano kumulacyjny efekt koniugatu trastuzumab emtanzyna na aminotransferazy, który zazwyczaj ustępował po zakończeniu leczenia. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wystąpiło u 24,2 % pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z MBC. Zwiększenie stężenia aminotransferaz AspAT i AlAT w stopniu 3. lub 4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

stwierdzono odpowiednio u 4,2% i 2,7 % pacjentów z MBC; najczęściej powikłanie to występowało w pierwszych cyklach (1. – 6.). Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u 32,4% pacjentów z EBC. Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych stopnia 3. i 4. zgłaszano u 1,5% pacjentów z EBC. Ogólnie, nie stwierdzono zwiększenia niepowodzeń u chorych z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu ≥3.; kolejne pomiary aktywności aminotransferaz były mniejsze pozwalając na pozostanie chorego w badaniu i kontynuowanie terapii w tej samej lub zredukowanej dawce. Nie obserwowano związku między ekspozycją na koniugat trastuzumab emtanzyna (AUC), maksymalnym stężeniem koniugatu trastuzumab emtanzyna w surowicy (C max ), całkowitą ekspozycją na trastuzumab (AUC) lub maksymalnym stężeniem (C max ) DM1, a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Modyfikacje dawki w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, patrz punkty 4.2 oraz 4.4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Dysfunkcja lewej komory Dysfunkcję lewej komory stwierdzono u 2,2% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi biorących udział w badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna. W większości przypadków zmniejszenie LVEF było bezobjawowe w stopniu 1. lub 2. Toksyczność w stopniu 3. lub 4. obserwowano u 0,4% pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W badaniu obserwacyjnym (BO39807) stwierdzono, że u około 22% (7 z 32) pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (MBC), u których rozpoczęto leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna przy wartości wyjściowej LVEF 40- 49%, występowały zmniejszenie wartości LVEF o >10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i/lub zastoinowa niewydolność serca; u większości tych pacjentów występowały inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Dysfunkcja lewej komory wystąpiła u 3,0% pacjentów z EBC, przy czym u 0,5% pacjentów była to dysfunkcja stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Informacje na temat modyfikacji dawki w przypadku zmniejszenia wartości LVEF znajdują się w Tabeli 2 w punkcie 4.2 i w punkcie 4.4. Neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa, głównie stopnia 1. i w większości czuciowa, była obserwowana w badaniach klinicznych dotyczących koniugatu trastuzumab emtanzyna. U pacjentów z MBC ogólna częstość występowania neuropatii obwodowej wynosiła 29,0% oraz 8,6% w przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. U pacjentów z EBC ogólna częstość występowania wynosiła 32,3% i 10,3% w przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z wlewem charakteryzują się wystąpieniem jednego lub więcej z objawów: zaczerwienienia skóry, dreszczy, gorączki, duszności, niskiego ciśnienia tętniczego, świszczącego oddechu, skurczu oskrzeli i tachykardii. Reakcje związane z infuzją stwierdzono u 4,0% pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z MBC z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna, w tym zgłoszono sześć przypadków nasilenia toksyczności w stopniu 3.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

i żadnych przypadków w stopniu 4. Reakcje związane z wlewem zgłoszono u 1,6% pacjentów z EBC, przy czym nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3. lub 4. Reakcje związane z wlewem ustępowały w ciągu kilku godzin do doby po przerwaniu infuzji. W badaniach klinicznych nie obserwowano zależności pomiędzy dawką produktu leczniczego a wystąpieniem powikłania. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem, patrz punkty 4.2 i 4.4. Reakcje nadwrażliwości Nadwrażliwość wystąpiła u 2,6% pacjentów z MBC leczonych w badaniach klinicznych z koniugatem trastuzumab emtanzyna, z jednym przypadkiem toksyczności 3. i jednym przypadkiem 4. stopnia. Nadwrażliwość zgłoszono u 2,7% pacjentów z EBC, przy czym zdarzenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 0,4% pacjentów. Większość reakcji nadwrażliwości miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała po zakończeniu leczenia. Modyfikacje dawki w przypadku reakcji nadwrażliwości, patrz punkty 4.2 i 4.4.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Immunogenność W wyniku stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna, tak jak w przypadku stosowania wszystkich leków będących produktami białkowymi, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji immunologicznej. Zbadano 1243 pacjentów biorących udział w siedmiu badaniach klinicznych w wielu punktach czasowych, aby określić obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA) skierowanych przeciw koniugatowi trastuzumab emtanzyna. U 5,1% (63/1243) pacjentów po podaniu koniugatu trastuzumab emtanzyna stwierdzono pozytywny wynik badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciw koniugatowi trastuzumab emtanzyna w jednym lub więcej punktów czasowych. W badaniach fazy I i fazy II 6,4% (24/376) pacjentów uzyskało dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna. W badaniu EMILIA (TDM4370g/BO21977) 5,2% (24/466) pacjentów uzyskało dodatni wynik testów na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna, a u 13 z nich stwierdzono również obecność przeciwciał neutralizujących.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

W badaniu KATHERINE (BO27938) u 3,7% (15/401) pacjentów odnotowano dodatni wynik badań na obecność przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna, z czego 5 pacjentów uzyskało także dodatni wynik na obecność przeciwciał neutralizujących. Ze względu na małą częstość występowania ADA, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu przeciwciał przeciwko koniugatowi trastuzumab emtanzyna na farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność koniugatu trastuzumab emtanzyna. Wynaczynienie W badaniach klinicznych z użyciem koniugatu trastuzumab emtanzyna obserwowano reakcje po wynaczynieniu. Były one zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i obejmowały zmiany pod postacią rumienia, tkliwości, podrażnienia skóry, bólu lub obrzęku w miejscu wkłucia. Reakcje te częściej obserwowano w ciągu 24 godzin od podania wlewu.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu wyjątkowo obserwowano przypadki uszkodzenia lub martwicy naskórka w przypadku wynaczynienia, występujące w ciągu kilku dni lub tygodni po infuzji. Nie ustalono do tej pory swoistego leczenia w przypadku wynaczynienia koniugatu trastuzumab emtanzyna (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W tabelach 4 i 5 przedstawiono zestawienie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych zaobserwowanych u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym TDM4370g/BO21977/EMILIA i w badaniu BO27938/KATHERINE. Tabela 4 Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym TDM4370g/BO21977/EMILIA

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Parametr	Trastuzumab emtanzyna (N=490)
Wszystkie stopnie łącznie(%)	Stopień 3. (%)	Stopień 4. (%)
Wątrobowe
Hiperbilirubinemia	21	<1	0
Zwiększenie aktywnościAspAT	98	8	<1
Zwiększenie aktywności AlAT	82	5	<1
Hematologiczne
Małopłytkowość	85	14	3
Niedokrwistość	63	5	1
Neutropenia	41	4	<1
Potas
Hipokaliemia	35	3	< 1

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Tabela 5 Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które wystąpiły u pacjentów leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna w badaniu klinicznym BO27938/KATHERINE

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Parametr	Trastuzumab emtanzyna (N=740)
Wszystkie stopniełącznie (%)	Stopień 3. (%)	Stopień 4. (%)
Wątrobowe
Hiperbilirubinemia	11	0	0
Zwiększenie aktywności AspAT	79	<1	0
Zwiększenie aktywności AlAT	55	<1	0
Hematologiczne
Małopłytkowość	51	4	2
Niedokrwistość	31	1	0
Neutropenia	24	1	0
Potas
Hipokaliemia	26	2	<1

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie poznano dotychczas antidotum do stosowania w przypadku przedawkowania koniugatu trastuzumab emtanzyna. W takiej sytuacji pacjent powinien być ściśle monitorowany w celu wykrycia objawów działań niepożądanych, w razie potrzeby należy rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. W zgłoszonych przypadkach przedawkowania koniugatu trastuzumab emtanzyna wystąpiła głównie małopłytkowość. Stwierdzono jeden zgon, w przypadku którego pacjentowi nieprawidłowo podano koniugat trastuzumab emtanzyna w dawce 6 mg/kg. Pacjent zmarł 3 tygodnie po przedawkowaniu; nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem koniugatu trastuzumab emtanzyna.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory HER2, kod ATC: L01FD03 Mechanizm działania Kadcyla, trastuzumab emtanzyna, jest koniugatem leku chemicznego i przeciwciała skierowanego przeciw HER2 – trastuzumabu, który jest humanizowanym przeciwciałem anty-HER2 IgG1, związanego kowalentnie z inhibitorem mikrotubul DM1 (pochodna majtanzyny) przez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan). Emtanzyna jest kompleksem MCC-DM1. Średnio 3,5 cząsteczki DM1 jest sprzężonych z każdą cząsteczką trastuzumabu. Sprzężenie DM1 z trastuzumabem powoduje selektywne działanie leków cytotoksycznych przeciw komórkom nowotworowym wykazującym nadmierną ekspresję HER2, a tym samym zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie DM1 bezpośrednio w komórkach rakowych.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po połączeniu z HER2, trastuzumab emtanzyna ulega internalizacji za pośrednictwem receptora, a następnie degradacji lizosomalnej, powodując uwolnienie katabolitów zawierających DM1 (przede wszystkim lizynę- MCC-DM1). Mechanizm działania koniugatu trastuzumab emtanzyna wynika z aktywności trastuzumabu i DM1. • Trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, łączy się z domeną IV zewnątrzkomórkowej domeny (ECD) receptora, a także z receptorami Fcγ i dopełniaczem C1q. Poza tym trastuzumab emtanzyna, tak jak trastuzumab, hamuje aktywność domeny ECD receptora HER2, hamując przekazywanie sygnału szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3-K) i pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi wykazujących nadmierną ekspresję HER2. • DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, łączy się z tubuliną.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamując polimeryzację tubuliny zarówno DM1, jak i trastuzumab emtanzyna, powodują zatrzymanie komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórek na drodze apoptozy. Wyniki badań przeprowadzonych w warunkach in vitro dotyczących wpływu cytotoksycznego wykazały, że DM1 jest 20–200 razy bardziej skuteczny niż taksoidy i alkaloidy vinca . • Łącznik MCC ogranicza ogólnoustrojowe uwalnianie DM1 i zwiększa jego stężenie w miejscu docelowym, co wykazano stwierdzając bardzo małe stężenie wolnego DM1 w osoczu. Skuteczność kliniczna Wczesne stadium raka piersi (EBC – Early Breast Cancer) BO27938 (KATHERINE) BO27938 (KATHERINE) było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem z udziałem 1486 pacjentów z HER2-dodatnim, wczesnym rakiem piersi z obecnością resztkowego raka inwazyjnego (pacjenci, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR)) w piersi i (lub) pachowych węzłach chłonnych po zakończeniu systemowego leczenia przedoperacyjnego obejmującego chemioterapię i leczenie ukierunkowane na HER2.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać więcej niż jedną terapię ukierunkowaną na HER2. Jednocześnie z badanym leczeniem pacjenci otrzymywali radioterapię i (lub) terapię hormonalną, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. Konieczne było dostarczenie próbek guza piersi w celu potwierdzenia nadmiernej ekspresji HER2 definiowanej jako wynik 3+ w oznaczeniu metodą IHC lub stosunek amplifikacji genu ≥ 2,0 określany metodą ISH w laboratorium centralnym. Pacjenci byli losowo przydzielani (w stosunku 1:1) do leczenia trastuzumabem lub koniugatem trastuzumab emtanzyna. Randomizacja była stratyfikowana pod względem stopnia zaawansowania klinicznego w momencie rozpoznania (operacyjny lub nieoperacyjny), statusu receptorów hormonalnych, przedoperacyjnej terapii ukierunkowanej na HER2 (trastuzumab, trastuzumab plus dodatkowy(e) lek(i) ukierunkowany(e) na HER2) oraz pod względem wyniku badania histopatologicznego węzłów chłonnych ocenianych po zakończeniu terapii przedoperacyjnej.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Koniugat trastuzumab emtanzyna podawano dożylnie w dawce 3,6 mg/kg mc. w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Pacjenci byli leczeni koniugatem trastuzumab emtanzyna lub trastuzumabem łącznie przez 14 cykli, chyba że nastąpił nawrót choroby, wycofanie zgody na udział w badaniu lub niemożliwe do zaakceptowania działania toksyczne, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Pacjenci, u których odstawiono koniugat trastuzumab emtanzyna mogli do końca przewidzianego czasu trwania badania wynoszącego maksymalnie 14 cykli stosować terapię ukierunkowaną na HER2 trastuzumabem, jeśli było to właściwe z uwagi na ewentualne działanie toksyczne i ocenę badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu było przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (ang. Invasive Disease-Free Survival, IDFS).

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IDFS definiowano jako czas od daty randomizacji do pierwszego wystąpienia nawrotu inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, miejscowego lub regionalnego nawrotu inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, nawrotu odległego, wystąpienia inwazyjnego raka piersi po przeciwnej stronie lub zgonu z dowolnej przyczyny. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały: IDFS, z uwzględnieniem zdarzenia - drugi pierwotny nowotwór niebędący rakiem piersi, przeżycie wolne od choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie całkowite (OS) oraz odstęp pomiędzy randomizacją a nawrotem odległym (ang. distant recurrence-free interval (DRFI). Dane demograficzne pacjentów i wyjściowe charakterystyki guza były zrównoważone między grupami terapeutycznymi. Mediana wieku pacjentów wyniosła około 49 lat (zakres 23-80 lat), 72,8% pacjentów było rasy białej, 8,7% było rasy żółtej, a 2,7% było rasy czarnej lub zaliczali się do Afroamerykanów.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 5 mężczyzn; 3 mężczyzn było włączonych do ramienia z trastuzumabem, 2 - do ramienia z koniugatem trastuzumab emtanzyna. 22,5% pacjentów zostało włączonych do badania w Ameryce Północnej, 54,2% w Europie, a 23,3% w pozostałych regionach świata. Cechy prognostyczne guzów, obejmujące obecność lub brak receptorów hormonalnych (obecność: 72,3%, brak: 27,7%), stopnia zaawansowania klinicznego w momencie rozpoznania (guz nieoperacyjny: 25,3%, guz operacyjny: 74,8%) oraz stan węzłów chłonnych w badaniu histopatologicznym po zakończeniu terapii przedoperacyjnej (zajęcie węzłów chłonnych: 46,4%, brak zajęcia węzłów chłonnych lub brak oceny: 53,6%) były podobne w obu ramionach badania. Większość pacjentów (76,9%) otrzymywała wcześniej chemioterapię neoadiuwantową zawierającą antracykliny. 19,5% pacjentów oprócz trastuzumabu otrzymywało inny lek ukierunkowany na HER2, jako składnik terapii neoadiuwantowej; 93,8% spośród tych pacjentów otrzymywało pertuzumab.

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali taksoidy jako składową terapii neoadiuwantowej. U pacjentów otrzymujących koniugat trastuzumab emtanzyna obserwowano klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną poprawę w IDFS w porównaniu z pacjentami leczonymi trastuzumabem (HR = 0,50, 95% CI [0,39; 0,64], p <0,0001). Szacunkowy odsetek IDFS po 3 latach wyniósł 88,3% w por. z 77,0% odpowiednio w grupie otrzymujacej koniugat trastuzumab emtanzyna i w grupie trastuzumabu. Patrz Tabela 6 i Rycina 1. Tabela 6 Podsumowanie skuteczności w badaniu BO27938 (KATHERINE)

CHPL leku Kadcyla, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Trastuzumab N = 743	Trastuzumab emtanzynaN = 743
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (IDFS)3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	165 (22,2%)	91 (12,2%)
HR [95% CI]	0,50 [0,39; 0,64]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	77,02 [73,78; 80,26]	88,27 [85,81; 90,72]
Drugorzędowe punkty końcowe1
Przeżycie całkowite (OS)
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	56 (7,5%)	42 (5,7%)
HR [95% CI]	0,70 [0,47, 1,05]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	0,0848
Odsetek przeżycia w okresie 5 lat2, % [95% CI]	86,8 [80,95, 92,63]	92,1 [89,44, 94,74]
IDFS, z uwzględnieniem zdarzenia - drugi pierwotny nowotwór niebędący rakiem piersi3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	167 (22,5%)	95 (12,8%)
HR [95% CI]	0,51 [0,40; 0,66]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	76,9 [73,65; 80,14]	87,7 [85,18; 90,18]
Przeżycie wolne od choroby (DFS) 3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	167 (22,5%)	98 (13,2%)
HR [95% CI]	0,53 [0,41; 0,68]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	<0,0001
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	76,9 [73,65; 80,14]	87,41 [84,88; 89,93]
Odstęp między randomizacją a nawrotem odległym(DRFI)3
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	121 (16,3%)	78 (10,5%)
HR [95% CI]	0,60 [0,45; 0,79]
wartość p (logarytmiczny test rang, bez stratyfikacji)	0,0003
Odsetek braku zdarzeń w okresie 3 lat2, % [95% CI]	83,0 [80,10; 85,92]	89,7 [87,37; 92,01]