Rukaparyb

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rubraca 200 mg tabletki powlekane Rubraca 250 mg tabletki powlekane Rubraca 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rubraca 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kamsylan rucaparybu w ilości odpowiadającej 200 mg rucaparybu. Rubraca 250 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kamsylan rucaparybu w ilości odpowiadającej 250 mg rucaparybu. Rubraca 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kamsylan rucaparibu w ilości odpowiadającej 300 mg rucaparibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rubraca 200 mg tabletka powlekana Niebieska, okrągła tabletka powlekana o średnicy 11 mm, z wytłoczonym napisem „C2”. Rubraca 250 mg tabletka powlekana Biała tabletka powlekana w kształcie rombu o wymiarach 11 x 15 mm, z wytłoczonym napisem „C25”. Rubraca 300 mg tabletka powlekana Żółta, owalna tabletka powlekana o wymiarach 8 x 16 mm, z wytłoczonym napisem „C3”.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rubraca jest wskazany do stosowania jako monoterapia w leczeniu wrażliwego na związki platyny pochodzenia nabłonkowego raka jajników, raka jajowodów, pierwotnego raka otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, we wznowie lub postępującego , z mutacjami BRCA w komórkach linii zarodkowej i (lub) komórkach somatycznych u dorosłych pacjentek, które otrzymały wcześniej dwie lub więcej linii chemioterapii opartej na platynie i które nie są w stanie tolerować dalszej chemioterapii opartej na platynie.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie rucaparybem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wykrywanie mutacji BRCA Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Rubraca, u pacjentki należy potwierdzić obecność predysponujących mutacji zarodkowych lub somatycznych genu podatności na raka piersi 1 (breast cancer 1, BRCA1) lub genu podatności na raka piersi 2 (breast cancer 2, BRCA2) z użyciem walidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 600 mg rucaparybu dwa razy na dobę, co daje całkowitą dawkę dobową 1200 mg, do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnych działań toksycznych. Jeżeli pacjentka zwymiotuje po przyjęciu produktu leczniczego Rubraca, nie powinna ponownie przyjmować dawki, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna wznowić przyjmowanie produktu leczniczego Rubraca od kolejnej zaplanowanej dawki.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych Działania niepożądane można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki w przypadku działań o nasileniu umiarkowanym do silnego (tj. stopień 3. lub 4. wg CTCAE) takich jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. We wczesnej fazie leczenia występuje zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa [AST] i (lub) aminotransferaza alaninowa [ALT]) i zazwyczaj ma ono charakter przemijający. Zwiększenie aktywności AST/ALT stopnia 1.-3. można opanować bez zmiany dawki rucaparybu lub za pomocą modyfikacji leczenia (przerwanie leczenia i (lub) redukcja dawki). Reakcje stopnia 4 wymagają modyfikacji leczenia. Inne niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do silnego, takie jak nudności i wymioty, można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki, jeżeli nie będą one odpowiednio kontrolowane za pomocą właściwego leczenia objawowego. Tabela 1.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zalecane modyfikacje dawki

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	Dawka
Dawka początkowa	600 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 300 mg dwa razy na dobę)
Pierwsze zmniejszenie dawki	500 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 250 mg dwa razy na dobę)
Drugie zmniejszenie dawki	400 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 200 mg dwa razy na dobę)
Trzecie zmniejszenie dawki	300 mg dwa razy na dobę (jedna tabletka 300 mg dwa razy nadobę)

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje Pacjentki w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentek w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkty 4.8 i 5.2). Nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości niektórych starszych pacjentów w wieku ≥ 65 lat na zdarzenia niepożądane. Istnieją nieliczne dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku od 75 lat. Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Dane kliniczne uzyskane u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego produkt leczniczy Rubraca nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Brak jest danych klinicznych uzyskanych u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego rucaparyb nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rucaparyb może być stosowany u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko, jeżeli korzyści przewyższają potencjalne ryzyko i w tym przypadku pacjentki należy uważnie monitorować pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rubraca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rubraca jest przeznaczony do stosowania doustnego i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Należy zachować około 12 godzin przerwy pomiędzy przyjmowaniem dawek. Patrz punkt 5.2.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Rubraca nie poddano badaniom skuteczności u pacjentek przyjmujących wcześniej leczenie z zastosowaniem inhibitorów PARP, w tym jako leczenie podtrzymujące. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej populacji pacjentek. Toksyczność hematologiczna W trakcie leczenia rucaparybem można zaobserwować przypadki mielosupresji (niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość); zazwyczaj występują one po raz pierwszy po 8-10 tygodniach leczenia rucaparybem. Działania te można opanować za pomocą rutynowego leczenia i (lub) dostosowania dawki w cięższych przypadkach. Zaleca się wykonanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rubraca, a następnie co miesiąc; pacjentki nie powinny rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Rubraca do momentu ustąpienia hematologicznych działań toksycznych wywołanych wcześniejszą chemioterapią (stopień ≤ 1. wg CTCAE).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować leczenie wspomagające w celu poprawy morfologii krwi; może to obejmować stosowanie czynnika stymulujących erytropoezę w celu leczenia niedokrwistości oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w celu leczenia neutropenii. Należy odstawić produkt leczniczy Rubraca lub zmniejszyć jego dawkę zgodnie z Tabelą 1 (patrz punkt 4.2) oraz monitorować morfologię krwi raz w tygodniu do momentu poprawy wyników. Jeżeli po 4 tygodniach liczba krwinek nie zwiększy się do stopnia 1. wg CTCAE lub wyższego, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (MDS/AML) występowały niezbyt często u pacjentek przyjmujących rucaparyb. Czas trwania leczenia rucaparybem u pacjentek, u których wystąpił MDS/AML, wynosił od mniej niż 1 miesiąca do około 29 miesięcy.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia MDS/AML pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych. W przypadku potwierdzenia MDS/AML po przeprowadzeniu badań pod kątem toksyczności hematologicznej należy odstawić produkt leczniczy Rubraca. Nadwrażliwość na światło U pacjentek leczonych rucaparybem obserwowano nadwrażliwość na światło. Pacjentki powinny unikać bezpośredniego narażenia na światło słoneczne, ponieważ podczas leczenia rucaparybem mogą łatwiej ulegać oparzeniom; podczas przebywania na zewnątrz pacjentki powinny nosić kapelusz i odzież ochronną, a także używać środka ochrony przeciwsłonecznej i balsamu do ust o współczynniku ochrony przed słońcem (SPF) 50 lub większym. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy W związku ze stosowaniem rucaparybu często zgłaszano działania toksyczne na przewód pokarmowy (nudności i wymioty), na ogół łagodne (stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

wg CTCAE), które można opanować poprzez zmniejszenie dawki (patrz Tabela 1) lub odstawienie leczenia; w celu leczenia nudności lub wymiotów można zastosować środki przeciwwymiotne, takie jak antagoniści 5-HT3, deksametazon, aprepitant i fosaprepitant; można także rozważyć zastosowanie ich profilaktycznie (tzn. zapobiegawczo) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Rubraca. Toksyczne działanie na zarodek i płód Produkt leczniczy Rubraca może uszkodzić płód w przypadku podawania go kobietom w ciąży, w związku z mechanizmem działania tego produktu i wnioskami z badań na zwierzętach. W badaniu nad rozrodczością zwierząt, podawanie rucaparybu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy spowodowało toksyczne działanie na zarodek i płód przy ekspozycji niższej niż w przypadku pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dla człowieka w wysokości 600 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża lub antykoncepcja Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce produktu leczniczego Rubraca (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na rucaparyb Nie zidentyfikowano enzymów odpowiedzialnych za metabolizm rucaparybu. Na podstawie danych in vitro , w metabolizmie rucaparybu uczestniczą enzymy CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP3A4. Choć metabolizowanie rucaparybu w przypadku in vitro za pośrednictwem CYP3A4 przebiegało powoli, nie można wykluczyć istotnego wpływu CYP3A4 in vivo. W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów induktorów CYP3A4 należy zachować ostrożność. In vitro, wykazano, że rucaparyb jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Nie można wykluczyć skutków inhibitorów glikoproteiny P oraz inhibitorów BCRP na PK rucaparybu. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania rucaparybu wraz z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Wpływ rucaparybu na inne produkty lecznicze W ramach badania interakcji produktu leczniczego u udziałem pacjentek onkologicznych oceniano działanie rucaparybu w stanie stacjonarnym w dawce 600 mg dwa razy na dobę na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A i glikoproteiny P po zastosowaniu pojedynczych dawek doustnych wrażliwych substancji próbnych (odpowiednio kofeina, S-warfaryna, omeprazol, midazolam i digoksyna). Z danych wynika, że rucaparib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i łagodnym inhibitorem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A. Rucaparyb w minimalnym stopniu hamuje także glikoproteinę P w jelicie. Substraty CYP1A2 Rucaparib nie wykazał wpływu na C max kofeiny, ale umiarkowanie zwiększał AUC inf kofeiny (2,55- krotnie) (90% CI: 2,12, 3,08). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP1A2, zwłaszcza leków o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tizanidyna, teofilina), można rozważyć dostosowanie dawki przy zapewnieniu odpowiedniego monitorowania klinicznego.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Substraty CYP2C9 Rucaparyb odpowiednio zwiększał C max S-warfaryny 1,05-krotnie (90% CI: 0,99 do 1,12) i AUC 0-96h 1,49-krotnie (90% CI: 1,40 do 1,58). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna, fenytoina), można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie. Należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) po jednoczesnym podawaniu warfaryny i monitorowanie stężenia terapeutycznego fenytoiny, jeśli jest ona stosowana jednocześnie z rucaparybem. Substraty CYP2C19 Rucaparib zwiększał C max omeprazolu 1,09-krotnie (90% CI: 0,93 do 1,27) i AUC inf 1,55-krotnie (90% CI: 1,32 do 1,83). Prawdopodobieństwo ryzyka wystąpienia kliniczne istotnych reakcji w związku z jednoczesnym podawaniem inhibitorów pompy protonowej (proton pump inhibitor, PPI) jest niewielkie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami CYP2C19. Substraty CYP3A Rucaparyb zwiększał C max midazolamu 1,13-krotnie (90% CI: 0,95 do 1,36) i AUC inf 1,38-krotnie (90% CI: 1,13 do 1,69). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanil, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna). Można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie na podstawie obserwowanych zdarzeń niepożądanych. Nie badano interakcji pomiędzy rucaparybem i doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. Substraty glikoproteiny P Rucaparyb nie wykazał wpływu na C max digoksyny, ale minimalnie zwiększał AUC 0-72h (1,20-krotnie) (90% CI: 1,12 do 1,29).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P. Interakcje rucaparybu z innymi enzymami i transporterami oceniano in vitro . Rucaparyb jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rucaparyb zmniejszał ilość CYP2B6 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. Rucaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2- K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. Jako że hamowanie tych transporterów może zwiększyć wydalanie metforminy z moczem i zmniejszyć wychwyt metforminy w wątrobie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metforminy z rucaparybem. Ponadto rucaparyb jest inhibitorem BCRP, przy czym wartość IC 50 sugeruje potencjalne hamowanie BCRP i zwiększoną ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP (np. rosuwastatyna). Znaczenie kliniczne hamowania UGT1A1 przez rucaparyb nie jest jasne. Podczas podawania rucaparybu wraz z substratami UGT1A1 (np.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

irynotecan) pacjentom z UGT1A1*28 (słaby metabolizer) należy zachować ostrożność w związku z możliwym wzrostem ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotecanu) i powiązaną toksyczność.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do posiadania potomstwa lub antykoncepcja u kobiet Kobietom zdolnym do posiadania potomstwa należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania rucaparybu. Pacjentkom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rucaparybu. Ciąża Brak jest danych lub istnieją bardzo nieliczne dane na temat stosowania rucaparybu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Rucaparyb, ze względu na swój mechanizm działania i na podstawie danych przedklinicznych, może uszkadzać płód w przypadku przyjmowania go przez kobietę w ciąży. Produktu leczniczego Rubraca nie należy przyjmować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia za pomocą rucaparybu. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania rucaparybu do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rucaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produktu leczniczego Rubraca nie wolno stosować w okresie karmienia piersią. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią w związku z przyjmowaniem przez ich matki rucaparybu, karmienie piersią jest przeciwskazane podczas leczenia produktem leczniczym Rubraca i przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej jego dawki (patrz punkt 4.3). Płodność Brak jest danych dotyczących działania rucaparybu na płodność u ludzi. W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu na płodność w związku ze stosowaniem rucaparybu (patrz punkt 5.3). Ponadto, w związku ze swoimi mechanizmami działania, rucaparyb może wpływać na płodność u ludzi.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rubraca wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn u pacjentek, które podczas leczenia produktem leczniczym Rubraca zgłaszają zmęczenie, nudności lub zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa stosowania Działania niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentek otrzymujących rucaparyb obejmowały: zmęczenie lub osłabienie, nudności, podwyższenie stężenia kreatyniny, podwyższenie aktywności ALT, podwyższenie aktywności AST, wymioty, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, zaburzenia smaku, biegunkę i małopłytkowość. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Działania niepożądane stopnia ≥ 3. występujące u > 5% pacjentek obejmowały niedokrwistość (23%), podwyższenia aktywności ALT (10%), zmęczenie lub osłabienie (9%), neutropenię (9%) i małopłytkowość (5%). Jedynym poważnym działaniem niepożądanym występującym u > 2% pacjentek była niedokrwistość (5%). Działaniami niepożądanymi, które najczęściej powodowały zmniejszenie lub przerwanie leczenia były niedokrwistość (22%), zmęczenie lub osłabienie (19%) i nudności (15%).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do trwałego odstawienia leczenia wystąpiły u 8% pacjentek, przy czym działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do trwałego odstawienia leczenia było osłabienie lub zmęczenie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA z zastosowaniem preferowanych terminów. Częstość występowania działań niepożądanych została określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabeli 2 zawarto dane pochodzące z badań klinicznych prowadzonych w jednej grupie, Study 10, ARIEL2 i RUCAPANC, z wyjątkiem MDS/AML, co obejmuje dane z ogólnej bazy danych dotyczących bezpieczeństwa dla 1077 pacjentek ze wszystkich dotychczas prowadzonych badań klinicznych rucaparybu.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 2. Podsumowanie działań niepożądanych w tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

	Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania wszystkich stopni wg CTCAE	Częstość występowania w stopniu 3 i powyżej wg CTCAE
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowaa	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowaa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Niedokrwistośćb, małopłytkowośćb, Neutropeniab, CzęstoLeukopeniab, limfopeniabNiezbyt częstoGorączka z neutropenią	Bardzo często Niedokrwistośćb, , CzęstoMałopłytkowośćb, neutropeniabNiezbyt częstoLeukopeniab, gorączka zneutropenią
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoZmniejszenie łaknienia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwiCzęstoHipercholesterolemiab	CzęstoZmniejszenie łaknienia,Niezbyt częstoZwiększenie stężenia kreatyniny we krwiHipercholesterolemiab
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo częstoZaburzenia smaku, zawrotygłowy	Niezbyt częstoZaburzenia smaku, zawrotygłowy
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	CzęstoDuszność	CzęstoDuszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoWymioty, biegunka, nudnościCzęstoNiestrawność	Bardzo częstoWymioty, biegunka, nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo częstoZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminostransferazy asparaginianowejCzęsto	CzęstoZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminostransferazy asparaginianowejNiezyt często

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

	Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo częstoReakcja nadwrażliwości na światłoCzęstoWysypka, wysypka grudkowo- plamista, świąd cNiezbyt częstoWysypka rumieniowa, zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej	Niezbyt częstoWysypkaWysypka grudkowo-plamista
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczenie d CzęstoGorączka	CzęstoZmęczenie

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

a Częstość występowania MDS/AML jest oparta na całej populacji 1077 pacjentek, które otrzymały jedną dawkę doustną rucaparybu. b Obejmuje wyniki badań laboratoryjnych c Obejmuje świąd i uogólniony świąd d Obejmuje zmęczenie i osłabienie Opis wybranych reakcji niepożądanych Toksyczność hematologiczna Następujące hematologiczne działania niepożądane wszystkich stopni wg CTCAE: niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenii zostały zgłoszone odpowiednio u 43%, 22% i 17% pacjentek. Niedokrwistość i małopłytkowość prowadziły do przerwania leczenia u 1,2% pacjentek. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE wystąpiły u 23% (niedokrwistość), 9% (neutropenia) i 5% (małopłytkowość) pacjentek. Początek działań niepożądanych w postaci mielosupresji stopnia 3. lub wyższego następował zazwyczaj na późniejszym etapie leczenia (po 2 miesiącach lub później). Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa MDS/AML to poważne działania niepożądane występujące niezbyt często: Odsetek 0,5% wśród pacjentek przyjmujących leczenie i w trakcie 28-dniowej obserwacji kontrolnej, oraz 0,9% wśród wszystkich pacjentek w trakcie długotrwałej obserwacji kontrolnej pod kątem bezpieczeństwa stosowania (odsetek obliczono na podstawie ogólnej populacji bezpieczeństwa obejmującej 1077 pacjentek, które przyjęły co najmniej jedną dawkę doustną rucaparybu w ramach wszystkich badań klinicznych). Czas trwania leczenia rucaparybem u pacjentek, u których wystąpił MDS/AML wynosił od mniej niż 1 miesiąca do około 29 miesięcy. Przypadki obejmowały zazwyczaj wtórny MDS/AML związaną z leczeniem przeciwnowotworowym. U wszystkich pacjentek występowały potencjalne czynniki, które mogły przyczynić się do rozwoju MDS/AML; we wszystkich przypadkach pacjentki otrzymywały wcześniej chemioterapię zawierającą związki platyny i (lu)b inne leki uszkadzające DNA.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Wymioty i nudności były zgłaszane u odpowiednio 47% i 76% pacjentek i zazwyczaj miały niewielkie nasilenie (stopnia 1. do 3. wg CTCAE). Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Nadwrażliwość na światło Nadwrażliwość na światło była zgłaszana u 10% pacjentek jako reakcje skórne o niewielkim nasileniu (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE). Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, głównie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE) było zgłaszane u 41% pacjentek w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia rucaparybem. Działanie to było odwracalne i rzadko wiązało się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności normalizowało się z upływem czasu w miarę leczenia.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, głównie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE) było zgłaszane u 21% pacjentek w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia rucaparybem. Zwiększenie stężenia kreatyniny podczas leczenia rucaparybem może wynikać z hamowania transporterów nerkowych MATE1 i MATE2-K (patrz punkt 4.5). Takie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy przebiegało bez objawów klinicznych. Pacjentki w podeszłym wieku U pacjentek w wieku ≥ 75 lat częstość występowania niektórych działań niepożądanych, w tym zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, zaburzeń pamięci i zawrotów głowy była większa (odpowiednio 32%, 10% i 24%) niż u pacjentek w wieku < 75 lat (odpowiednio 20%, 1% i 17%). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań pod kątem farmakokinetyki rucaparybu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnego swoistego leczenia, które należałoby zastosować po przedawkowaniu produktu leczniczego Rubraca, a objawy przedawkowania nie zostały określone. Przy podejrzeniu przedawkowania lekarze powinni stosować działania ogólnie podtrzymujące i prowadzić leczenie objawowe.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX55 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Rucaparyb jest inhibitorem enzymów z grupy polimeraz poli(ADP-rybozy) (poly(ADP-ribose) polymerase, PARP), w tym PARP-1, PARP-2 i PARP-3, które odgrywają rolę w naprawie DNA. Badania in vitro wykazały, że toksyczność wywołana przez rucaparyb wiąże się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zablokowaniem kompleksów PARP-DNA, co skutkuje zwiększeniem uszkodzenia DNA, apoptozą i śmiercią komórki. Rucaparyb wykazał aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo w liniach komórek z mutacją BRCA na drodze mechanizmu znanego pod nazwą syntetycznej letalności, zgodnie z którym do śmierci komórki konieczna jest utrata dwóch szlaków naprawy DNA.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność rucaparybu badano u 106 pacjentek w 2 wieloośrodkowych, prowadzonych w jednej grupie metodą otwartej próby badaniach, Study 10 i ARIEL2, z udziałem pacjentek z zaawansowanym, pochodzenia nabłonkowego, rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z mutacją BRCA, u których nastąpiła progresja po 2 lub większej liczbie wcześniejszych chemioterapii (populacja analizowana pod kątem pierwszorzędowego wskaźnika oceny skuteczności). Badania histologiczne wykazały, że u 91,5% pacjentek występował wysoce surowiczy nowotwór, u 2,8% nowotwór endometrioidalny, a u 4,7% nowotwór o histologii mieszanej. Z obu badań wyłączono osoby, które uprzednio stosowały inhibitory PARP. Mutację BRA określono na podstawie lokalnych badań w przypadku niektórych pacjentek w momencie ich włączenia do badania. Centralne badanie pod kątem mutacji BRCA wykonano retrospektywnie po włączeniu pacjentek.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie 106 pacjentek przyjmowało rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Kryterium wykluczenia była hospitalizacja z powodu niedrożności jelit w okresie 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności w obu badaniach był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (objective response rate, ORR) oceniany przez badacza według kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) wersja 1.1. Przeprowadzono także analizę przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, PFS). Cechy populacji w badaniu Study 10 z udziałem 42 pacjentek były następujące: mediana wieku 57 lat (w przedziale od 42 do 84 lat), rasa biała (83%), stan sprawności ogólnej według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (62%) lub 1 (38%), niskozróżnicowany rak jajnika (100%), 3 lub więcej wcześniejszych linii chemioterapii (36%), mediana czasu od rozpoznania raka jajnika 43 miesiące [zakres: 6 -178], mediana odstępu czasu wolnego od progresji od ostatniego leczenia platyną 8,0 miesięcy [zakres: 6,0 - 116,4].

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cechy populacji w badaniu ARIEL2 z udziałem 64 pacjentek były następujące: mediana wieku 60 lat (w przedziale od 33 do 80 lat), rasa biała (75%), stan sprawności ogólnej według ECOG 0 (61%) lub 1 (39%), niskozróżnicowany rak jajnika (100%), 3 lub więcej wcześniejszych linii chemioterapii (78%), mediana czasu od rozpoznania raka jajnika (53 miesiące [zakres: 22-197]), mediana odstępu czasu wolnego od progresji od ostatniego leczenia platyną (7,6 miesięcy [zakres: 0,7-26,5]). Populacja analizowana pod kątem pierwszorzędowego wskaźnika oceny skuteczności w większości obejmowała pacjentki z rakiem jajnika: wrażliwym na związki platyny (n=79, 74,5%), pozostałe pacjentki chorowały na raka opornego na związki platyny (n=20, 18,9%) lub niewrażliwego na związki platyny (n=7, 6,6%). Obejmowała ona pacjentki z mutacją zarodkową BRCA (n=88, 83,0%) lub z mutacją somatyczną BRCA (n=18, 17,0%).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze pacjentek z rakiem jajnika wrażliwym na związki platyny okres czasu wolny od progresji choroby, licząc od podania ostatniej dawki związku platyny, wynosił ≥ 6 – 12 miesięcy dla 55 (69,6%) pacjentek i > 12 miesięcy dla 24 (30,4%) pacjentek. Pacjentki z rakiem jajnika wrażliwym na związki platyny otrzymały uprzednio 2 (n=47, 59,5%), 3 (n=28, 35,4%) lub > 3 (n=4, 5.1%) linie chemioterapii opartej na związkach platyny. Proporcja pacjentek z rakiem jajnika wrażliwym na związki platyny z mutacją zarodkową BRCA i mutacją somatyczną BRCA była porównywalna do populacji analizowanej pod kątem pierwszorzędowego wskaźnika oceny skuteczności, wynosząc odpowiednio n=66 (83,5%) i n=13, 16,5%. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od wszystkich pacjentek poddanych leczeniu podsumowano w Tabeli 3. Tabela 3.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowych wskaźników oceny skuteczności u pacjentek z rakiem jajnika z mutacją BRCA, które przyjmowały rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę i dwa lub więcej wcześniejszych schematów chemioterapii na podstawie oceny odpowiedzi przez badacza

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pierwszorzędowy wskaźnik oceny skutecznościN=106	Wrażliwość na związki platynyN=79
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
(objective response rate, ORR)	58	51
n	54,7	64,6
% (95% CI)	(44,8, 64,4)	(53,0, 75,0)
Remisja całkowita %	8,5	10,1
Remisja częściowa %	46,2	54,4
Mediana czasu trwania odpowiedzia – dni (95% CI)	288	294
	(202-392)	(224-393)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji	289	332
choroby – dni (95% CI)	(226-337)	(255-391)
Liczba obserwacji cenzorowanych (%)	23 (21,7)	19 (24,1)
Mediana czasu przeżycia – miesiące (95% CI)	NA (21,7-NA)	NA (NA-NA)
Liczba obserwacji cenzorowanych (%)	82 (77,4)	68 (86,1)

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Średni czas odpowiedzi jest ustalany na podstawie danych pacjentek, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź guza według wytycznych RECIST, po leczeniu rucaparybem. NA: Nie osiągnięto CI: Przedział ufności U czterech (5,1%) spośród 79 pacjentek z rakiem wrażliwym na związki platyny najlepszą odpowiedzią na leczenie była progresja choroby. Wartość ORR była podobna u pacjentek z rakiem jajnika z mutacją zarodkową lub somatyczną BRCA i u pacjentek z mutacją genu BRCA1 lub BRCA2. ORR, na podstawie niezależnej oceny radiologicznej, w przypadku populacji z rakiem wrażliwym na związki platyny wynosił 42/79, 53,2% (95% CI [41,6-64,5]). W populacji z rakiem wrażliwym na związki platyny (N=20), ORR, według oceny badacza, wynosił 35,0% (95% CI [15,4, 59,2], przy czym odsetek całkowitej odpowiedzi na leczenie wynosił 5,0% i odsetek częściowej odpowiedzi na leczenie wynosił 30,0%. Mediana czasu odpowiedzi wynosiła 196 dni (95% CI [113 – NA]).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 282 dni (95% CI [218-335]), zaś mediana czasu przeżycia 18,8 miesięcy (95% CI [12,9-NA]). W populacji z rakiem opornym na związki platyny (N=7), nie było pacjentek wykazujących odpowiedź na leczenie. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 162 dni (95% CI [51-223]). Mediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w tej populacji. Elektrofizjologia serca Analizę wydłużonego odstępu QTcF przeprowadzono na podstawie danych 54 pacjentek z guzami litymi, którym podawano stale dawki rucaparibu wynoszące od 40 mg raz na dobę do 840 mg dwa razy na dobę (1,4-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki). Przy przewidywanej średniej wielkości stanu ustalonego C max po podaniu rucaparibu w dawce 600 mg dwa razy na dobę, przewidywane wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu z punktem początkowym wyniosło 11,5 msek. (90% CI: 8,77 do 14,2 msek).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W związku z tym, zagrożenie wystąpienia klinicznie znaczącego wzrostu odstępu QTcF (tj. > 20 msek) względem punktu wyjściowego jest niskie. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Rubraca we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przypadku raka jajnika (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenie rucaparybu w osoczu, na podstawie pomiaru C max i AUC, było w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w przypadku ocenianych dawek (40 do 500 mg na dobę, 240 do 840 mg dwa razy na dobę). Stan stacjonarny osiągano po 1 tygodniu podawania produktu leczniczego. Po wielokrotnym podawaniu dwa razy na dobę, akumulacja na podstawie AUC wynosiła od 3,5 do 6,2- krotności. Wchłanianie U pacjentek z rakiem, które otrzymywały rucaparyb 600 mg dwa razy na dobę, średnia C max w stanie stacjonarnym wynosiła 1940 ng/ml, a AUC 0-12h wynosiło 16900 h  ng/ml, natomiast T max 1,9 godziny. Średnia bezwzględna biodostępność doustna po podaniu doustnym pojedynczej dawki 12 do 120 mg rucaparybu wyniosła 36%. Do tej pory nie określono bezwzględnej biodostępności doustnej dla dawki 600 mg.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentek z nowotworem, po spożyciu posiłku o dużej zawartości tłuszczu C max wzrosło o 20%, AUC 0-24h wzrosło o 38%, a T max opóźniło się o 2,5 godziny, w porównaniu ze stosowaniem na czczo. Wpływu posiłku na PK nie uznano za istotny klinicznie. Produkt leczniczy Rubraca można przyjmować podczas posiłków lub pomiędzy nimi. Dystrybucja Wiązanie rucaparybu z białkami w ludzkim osoczu w warunkach in vitro wynosi 70,2% w stężeniach terapeutycznych. Rucaparyb jest preferencyjnie dystrybuowany do krwinek czerwonych, przy czym stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 1,83. U pacjentek z nowotworem, objętość dystrybucji rucaparybu w stanie stacjonarnym wynosiła od 113 l do 262 l po podaniu pojedynczej dawki dożylnej rucaparybu wynoszącej od 12 mg do 40 mg. Metabolizm W warunkach in vitro metabolizm rucaparybu zachodzi głównie przy udziale CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 oraz CYP3A4.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W populacyjnej analizie PK nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pod względem PK wśród pacjentek z różnymi fenotypami CYP2D6 (w tym słabe metabolizery, n=9; średnie metabolizery, n=71; normalne metabolizery, n=76; i ultra-szybkie metabolizery, n=4) lub pacjentem z różnymi fenotypami CYP1A2 (w tym normalne metabolizery, n=28; hiperinduktory, n=136). Wyniki powinny być odczytywane z przezorności, biorąc pod uwagę ograniczone dane odnośnie niektórych podgrup fenotypowych. Eliminacja Średni okres półtrwania (t 1/2 ) wynosił 17 do 19 godzin po podaniu pojedynczej dawki 600 mg rucaparybu. Klirens wynosił od 13,9 do 18,4 l/godzinę po podaniu pojedynczej dawki dożylnej rucaparybu wynoszącej 12 mg do 40 mg. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W warunkach in vitro wykazano, że rucaparyb jest substratem glikoproteiny P i BCRP, ale nie jest substratem transporterów wychwytu nerkowego OAT1, OAT3 i OCT2, ani transporterów nerkowych OAPT1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można wykluczyć wpływu inhibitorów glikoproteiny P i BCRP na PK rucaparybu. W warunkach in vitro rucaparyb odwracalnie hamował CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rucaparyb indukował CYP1A2 i zmniejszał ilość CYP2B6 i CYP3A4 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. W warunkach in vitro rucaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2-K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. W stężeniach klinicznych rucaparyb nie hamował pompy eksportu soli kwasów żółciowych (bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1ani OAT3. W warunkach ekspozycji klinicznej nie można całkowicie wykluczyć hamowania MRP4 przez rucaparyb. Nie zaobserwowano interakcji z MRP2 ani MRP3 w warunkach in vitro w stężeniach klinicznych rucaparybu, jednak zaobserwowano łagodną dwufazową aktywację i hamowanie MRP2 i zależne od stężenia hamowanie MRP3 w stężeniach wyższych niż obserwowane C max rucaparybu w osoczu.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Znaczenie kliniczne interakcji z MRP2 i MRP3 w jelicie nie jest znane. W warunkach in vitro rucaparyb jest inhibitorem BCRP i transporterów napływu glikoproteiny P. Nie można wykluczyć potencjalnego hamowania BCRP in vivo . Nie zaobserwowano istotnego hamowania glikoproteiny P in vivo (punkt 4.5). Analiza populacyjna PK sugeruje, że równoległe stosowanie PPI raczej nie odnosi klinicznie znaczącego wpływu na PK rucaparybu. Ponieważ w przypadku PPI nie udokumentowano szczegółowo wielkości dawki ani czasu ich stosowania, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie wpływu jednoczesnego podawania rucaparybu i PPI. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Wiek, rasa i masa ciała Na podstawie analizy PK w populacji nie stwierdzono klinicznie istotnych relacji pomiędzy przewidywaną ekspozycją w stanie stacjonarnym a wiekiem pacjentki, jej rasą i masą ciała.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjentki włączone do badania populacyjnego PK miały od 21 do 86 lat (58% < 65 lat, 31% 65-74 lat i 11% > 75 lat), 82% było rasy kaukaskiej, a ich masa ciała wynosiła od 41 do 171 kg (73% miało masę ciała > 60 kg). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań rucaparybu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. Analizę populacyjną PK przeprowadzono w celu dokonania oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na klirens rucaparybu u pacjentek przyjmujących rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic pomiędzy 34 pacjentkami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górnej granicy normy [GGN] i AST > GGN lub bilirubina całkowita > 1,0 do 1,5 razy powyżej GGN i dowolna aktywność AST) a 337 pacjentkami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań rucaparybu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Analizę populacyjną PK przeprowadzono w celu dokonania oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na klirens rucaparybu u pacjentek przyjmujących rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. U pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N=149; CLcr pomiędzy 60 a 89 ml/min, na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N=76; CLcr pomiędzy 30 a 59 ml/min) stwierdzono AUC w stanie stacjonarnym wyższe o odpowiednio 15% i 33% w porównaniu z pacjentkami z prawidłową czynnością nerek (N=147; CLcr większy niż lub równy 90 ml/min). Nieznana jest charakterystyka farmakokinetyczna rucaparybu u pacjentek z CLcr poniżej 30 ml/min lub pacjentek dializowanych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksykologia Wyniki przedklinicznych badań toksykologicznych rucaparybu do podawania doustnego były ogólnie spójne ze zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi podczas badań klinicznych. W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podawaniu dawek wielokrotnych szczurom i małpom, narządami docelowymi były układ pokarmowy, krwiotwórczy i limfatyczny. Wyniki te uzyskano w stężeniach niższych niż obserwowane u pacjentek leczonych zalecanymi dawkami i były one w dużym stopniu odwracalne w ciągu 4 tygodni od zaprzestania leczenia. W warunkach in vitro, IC 50 rucaparybu względem ludzkiego genu ether-à-go-go (hERG) wynosiło 22,6 µM, co oznacza wynik około 13 razy wyższy niż C max u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę. Dożylne podawanie rucaparybu u szczurów i psów wywołało działania na serce przy wysokim C max (5,4 do 7,3 razy wyższym niż u pacjentów), lecz nie przy niższym C max (1,3 do 3,8 razy wyższym niż u pacjentów).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano żadnych działań na serce w przypadku doustnego podawania rucaparybu w badaniach toksyczności powtórnej dawki, przy C max dla rucaparybu na poziomie porównywalnym z zaobserwowanym u pacjentów. Choć po dawkowaniu doustnym nie zaobserwowano żadnych działań na serce, w oparciu o wnioski z badań nad dawkowaniem dożylnym i marginesy bezpieczeństwa nie można wyłączyć działań na serce u pacjentów w przypadku doustnego podawania rucaparybu. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości rucaparybu. Genotoksyczność Rucaparyb nie wykazał mutagenności w teście odwrotnej mutacji bakterii (test Amesa). Rucaparyb indukował aberracje strukturalne w chromosomach w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów w warunkach in vitro . Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniu dotyczącym rozwoju zarodków i płodów szczurów rucaparyb powodował utratę zarodka po implantacji przy ekspozycji około 0,04 razy większej niż wartość AUC u ludzi w zalecanej dawce.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań dotyczących płodności dla rucaparybu. Nie obserwowano wpływu na płodność osobników męskich i żeńskich podczas 3-miesięcznych badań toksyczności ogólnej z udziałem szczurów i psów przy ekspozycji 0,09 do 0,3 razy większej niż wartość AUC u ludzi w zalecanej dawce. Nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia w oparciu o zaobserwowany margines bezpieczeństwa. Dodatkowo, ze względu na swój mechanizm działania rucaparyb może jednak zaburzać płodność u ludzi.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Rubraca 200 mg tabletki powlekane Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Macrogol 4000 (E 1521) Talk (E 553b) Błękit brylantowy FCF, lak aluminiowy (E 133) Indygokarmin, lak aluminiowy (E 132) Rubraca 250 mg tabletki powlekane Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Macrogol 4000 (E 1521) Talk (E 533b) Rubraca 300 mg tabletki powlekane Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Macrogol 4000 (E 1521) Talk (E 533b) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką polipropylenową (PP) z zamknięciem zgrzewanym, zawierająca 60 tabletek. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Niezużyty produkt leczniczy lub odpady należy poddać utylizacji zgodnie z wymogami lokalnymi.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rubraca 200 mg tabletki powlekane Rubraca 250 mg tabletki powlekane Rubraca 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rubraca 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kamsylan rucaparybu w ilości odpowiadającej 200 mg rucaparybu. Rubraca 250 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kamsylan rucaparybu w ilości odpowiadającej 250 mg rucaparybu. Rubraca 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kamsylan rucaparibu w ilości odpowiadającej 300 mg rucaparibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rubraca 200 mg tabletka powlekana Niebieska, okrągła tabletka powlekana o średnicy 11 mm, z wytłoczonym napisem „C2”. Rubraca 250 mg tabletka powlekana Biała tabletka powlekana w kształcie rombu o wymiarach 11 x 15 mm, z wytłoczonym napisem „C25”. Rubraca 300 mg tabletka powlekana Żółta, owalna tabletka powlekana o wymiarach 8 x 16 mm, z wytłoczonym napisem „C3”.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rubraca jest wskazany do stosowania jako monoterapia w leczeniu wrażliwego na związki platyny pochodzenia nabłonkowego raka jajników, raka jajowodów, pierwotnego raka otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, we wznowie lub postępującego , z mutacjami BRCA w komórkach linii zarodkowej i (lub) komórkach somatycznych u dorosłych pacjentek, które otrzymały wcześniej dwie lub więcej linii chemioterapii opartej na platynie i które nie są w stanie tolerować dalszej chemioterapii opartej na platynie.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie rucaparybem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wykrywanie mutacji BRCA Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Rubraca, u pacjentki należy potwierdzić obecność predysponujących mutacji zarodkowych lub somatycznych genu podatności na raka piersi 1 (breast cancer 1, BRCA1) lub genu podatności na raka piersi 2 (breast cancer 2, BRCA2) z użyciem walidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 600 mg rucaparybu dwa razy na dobę, co daje całkowitą dawkę dobową 1200 mg, do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnych działań toksycznych. Jeżeli pacjentka zwymiotuje po przyjęciu produktu leczniczego Rubraca, nie powinna ponownie przyjmować dawki, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna wznowić przyjmowanie produktu leczniczego Rubraca od kolejnej zaplanowanej dawki.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych Działania niepożądane można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki w przypadku działań o nasileniu umiarkowanym do silnego (tj. stopień 3. lub 4. wg CTCAE) takich jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. We wczesnej fazie leczenia występuje zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa [AST] i (lub) aminotransferaza alaninowa [ALT]) i zazwyczaj ma ono charakter przemijający. Zwiększenie aktywności AST/ALT stopnia 1.-3. można opanować bez zmiany dawki rucaparybu lub za pomocą modyfikacji leczenia (przerwanie leczenia i (lub) redukcja dawki). Reakcje stopnia 4 wymagają modyfikacji leczenia. Inne niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do silnego, takie jak nudności i wymioty, można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki, jeżeli nie będą one odpowiednio kontrolowane za pomocą właściwego leczenia objawowego. Tabela 1.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Zalecane modyfikacje dawki

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	Dawka
Dawka początkowa	600 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 300 mg dwa razy na dobę)
Pierwsze zmniejszenie dawki	500 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 250 mg dwa razy na dobę)
Drugie zmniejszenie dawki	400 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 200 mg dwa razy na dobę)
Trzecie zmniejszenie dawki	300 mg dwa razy na dobę (jedna tabletka 300 mg dwa razy nadobę)

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje Pacjentki w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentek w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkty 4.8 i 5.2). Nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości niektórych starszych pacjentów w wieku ≥ 65 lat na zdarzenia niepożądane. Istnieją nieliczne dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku od 75 lat. Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Dane kliniczne uzyskane u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego produkt leczniczy Rubraca nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Brak jest danych klinicznych uzyskanych u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego rucaparyb nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rucaparyb może być stosowany u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko, jeżeli korzyści przewyższają potencjalne ryzyko i w tym przypadku pacjentki należy uważnie monitorować pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rubraca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rubraca jest przeznaczony do stosowania doustnego i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Należy zachować około 12 godzin przerwy pomiędzy przyjmowaniem dawek. Patrz punkt 5.2.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Rubraca nie poddano badaniom skuteczności u pacjentek przyjmujących wcześniej leczenie z zastosowaniem inhibitorów PARP, w tym jako leczenie podtrzymujące. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej populacji pacjentek. Toksyczność hematologiczna W trakcie leczenia rucaparybem można zaobserwować przypadki mielosupresji (niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość); zazwyczaj występują one po raz pierwszy po 8-10 tygodniach leczenia rucaparybem. Działania te można opanować za pomocą rutynowego leczenia i (lub) dostosowania dawki w cięższych przypadkach. Zaleca się wykonanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rubraca, a następnie co miesiąc; pacjentki nie powinny rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Rubraca do momentu ustąpienia hematologicznych działań toksycznych wywołanych wcześniejszą chemioterapią (stopień ≤ 1. wg CTCAE).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować leczenie wspomagające w celu poprawy morfologii krwi; może to obejmować stosowanie czynnika stymulujących erytropoezę w celu leczenia niedokrwistości oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w celu leczenia neutropenii. Należy odstawić produkt leczniczy Rubraca lub zmniejszyć jego dawkę zgodnie z Tabelą 1 (patrz punkt 4.2) oraz monitorować morfologię krwi raz w tygodniu do momentu poprawy wyników. Jeżeli po 4 tygodniach liczba krwinek nie zwiększy się do stopnia 1. wg CTCAE lub wyższego, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (MDS/AML) występowały niezbyt często u pacjentek przyjmujących rucaparyb. Czas trwania leczenia rucaparybem u pacjentek, u których wystąpił MDS/AML, wynosił od mniej niż 1 miesiąca do około 29 miesięcy.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia MDS/AML pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych. W przypadku potwierdzenia MDS/AML po przeprowadzeniu badań pod kątem toksyczności hematologicznej należy odstawić produkt leczniczy Rubraca. Nadwrażliwość na światło U pacjentek leczonych rucaparybem obserwowano nadwrażliwość na światło. Pacjentki powinny unikać bezpośredniego narażenia na światło słoneczne, ponieważ podczas leczenia rucaparybem mogą łatwiej ulegać oparzeniom; podczas przebywania na zewnątrz pacjentki powinny nosić kapelusz i odzież ochronną, a także używać środka ochrony przeciwsłonecznej i balsamu do ust o współczynniku ochrony przed słońcem (SPF) 50 lub większym. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy W związku ze stosowaniem rucaparybu często zgłaszano działania toksyczne na przewód pokarmowy (nudności i wymioty), na ogół łagodne (stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

wg CTCAE), które można opanować poprzez zmniejszenie dawki (patrz Tabela 1) lub odstawienie leczenia; w celu leczenia nudności lub wymiotów można zastosować środki przeciwwymiotne, takie jak antagoniści 5-HT3, deksametazon, aprepitant i fosaprepitant; można także rozważyć zastosowanie ich profilaktycznie (tzn. zapobiegawczo) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Rubraca. Toksyczne działanie na zarodek i płód Produkt leczniczy Rubraca może uszkodzić płód w przypadku podawania go kobietom w ciąży, w związku z mechanizmem działania tego produktu i wnioskami z badań na zwierzętach. W badaniu nad rozrodczością zwierząt, podawanie rucaparybu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy spowodowało toksyczne działanie na zarodek i płód przy ekspozycji niższej niż w przypadku pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dla człowieka w wysokości 600 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża lub antykoncepcja Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce produktu leczniczego Rubraca (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na rucaparyb Nie zidentyfikowano enzymów odpowiedzialnych za metabolizm rucaparybu. Na podstawie danych in vitro , w metabolizmie rucaparybu uczestniczą enzymy CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP3A4. Choć metabolizowanie rucaparybu w przypadku in vitro za pośrednictwem CYP3A4 przebiegało powoli, nie można wykluczyć istotnego wpływu CYP3A4 in vivo. W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów induktorów CYP3A4 należy zachować ostrożność. In vitro, wykazano, że rucaparyb jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Nie można wykluczyć skutków inhibitorów glikoproteiny P oraz inhibitorów BCRP na PK rucaparybu. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania rucaparybu wraz z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Wpływ rucaparybu na inne produkty lecznicze W ramach badania interakcji produktu leczniczego u udziałem pacjentek onkologicznych oceniano działanie rucaparybu w stanie stacjonarnym w dawce 600 mg dwa razy na dobę na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A i glikoproteiny P po zastosowaniu pojedynczych dawek doustnych wrażliwych substancji próbnych (odpowiednio kofeina, S-warfaryna, omeprazol, midazolam i digoksyna). Z danych wynika, że rucaparib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i łagodnym inhibitorem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A. Rucaparyb w minimalnym stopniu hamuje także glikoproteinę P w jelicie. Substraty CYP1A2 Rucaparib nie wykazał wpływu na C max kofeiny, ale umiarkowanie zwiększał AUC inf kofeiny (2,55- krotnie) (90% CI: 2,12, 3,08). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP1A2, zwłaszcza leków o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tizanidyna, teofilina), można rozważyć dostosowanie dawki przy zapewnieniu odpowiedniego monitorowania klinicznego.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Substraty CYP2C9 Rucaparyb odpowiednio zwiększał C max S-warfaryny 1,05-krotnie (90% CI: 0,99 do 1,12) i AUC 0-96h 1,49-krotnie (90% CI: 1,40 do 1,58). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna, fenytoina), można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie. Należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) po jednoczesnym podawaniu warfaryny i monitorowanie stężenia terapeutycznego fenytoiny, jeśli jest ona stosowana jednocześnie z rucaparybem. Substraty CYP2C19 Rucaparib zwiększał C max omeprazolu 1,09-krotnie (90% CI: 0,93 do 1,27) i AUC inf 1,55-krotnie (90% CI: 1,32 do 1,83). Prawdopodobieństwo ryzyka wystąpienia kliniczne istotnych reakcji w związku z jednoczesnym podawaniem inhibitorów pompy protonowej (proton pump inhibitor, PPI) jest niewielkie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami CYP2C19. Substraty CYP3A Rucaparyb zwiększał C max midazolamu 1,13-krotnie (90% CI: 0,95 do 1,36) i AUC inf 1,38-krotnie (90% CI: 1,13 do 1,69). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanil, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna). Można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie na podstawie obserwowanych zdarzeń niepożądanych. Nie badano interakcji pomiędzy rucaparybem i doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. Substraty glikoproteiny P Rucaparyb nie wykazał wpływu na C max digoksyny, ale minimalnie zwiększał AUC 0-72h (1,20-krotnie) (90% CI: 1,12 do 1,29).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P. Interakcje rucaparybu z innymi enzymami i transporterami oceniano in vitro . Rucaparyb jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rucaparyb zmniejszał ilość CYP2B6 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. Rucaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2- K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. Jako że hamowanie tych transporterów może zwiększyć wydalanie metforminy z moczem i zmniejszyć wychwyt metforminy w wątrobie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metforminy z rucaparybem. Ponadto rucaparyb jest inhibitorem BCRP, przy czym wartość IC 50 sugeruje potencjalne hamowanie BCRP i zwiększoną ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP (np. rosuwastatyna). Znaczenie kliniczne hamowania UGT1A1 przez rucaparyb nie jest jasne. Podczas podawania rucaparybu wraz z substratami UGT1A1 (np.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

irynotecan) pacjentom z UGT1A1*28 (słaby metabolizer) należy zachować ostrożność w związku z możliwym wzrostem ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotecanu) i powiązaną toksyczność.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do posiadania potomstwa lub antykoncepcja u kobiet Kobietom zdolnym do posiadania potomstwa należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania rucaparybu. Pacjentkom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rucaparybu. Ciąża Brak jest danych lub istnieją bardzo nieliczne dane na temat stosowania rucaparybu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Rucaparyb, ze względu na swój mechanizm działania i na podstawie danych przedklinicznych, może uszkadzać płód w przypadku przyjmowania go przez kobietę w ciąży. Produktu leczniczego Rubraca nie należy przyjmować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia za pomocą rucaparybu. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania rucaparybu do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rucaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produktu leczniczego Rubraca nie wolno stosować w okresie karmienia piersią. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią w związku z przyjmowaniem przez ich matki rucaparybu, karmienie piersią jest przeciwskazane podczas leczenia produktem leczniczym Rubraca i przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej jego dawki (patrz punkt 4.3). Płodność Brak jest danych dotyczących działania rucaparybu na płodność u ludzi. W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu na płodność w związku ze stosowaniem rucaparybu (patrz punkt 5.3). Ponadto, w związku ze swoimi mechanizmami działania, rucaparyb może wpływać na płodność u ludzi.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rubraca wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn u pacjentek, które podczas leczenia produktem leczniczym Rubraca zgłaszają zmęczenie, nudności lub zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa stosowania Działania niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentek otrzymujących rucaparyb obejmowały: zmęczenie lub osłabienie, nudności, podwyższenie stężenia kreatyniny, podwyższenie aktywności ALT, podwyższenie aktywności AST, wymioty, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, zaburzenia smaku, biegunkę i małopłytkowość. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Działania niepożądane stopnia ≥ 3. występujące u > 5% pacjentek obejmowały niedokrwistość (23%), podwyższenia aktywności ALT (10%), zmęczenie lub osłabienie (9%), neutropenię (9%) i małopłytkowość (5%). Jedynym poważnym działaniem niepożądanym występującym u > 2% pacjentek była niedokrwistość (5%). Działaniami niepożądanymi, które najczęściej powodowały zmniejszenie lub przerwanie leczenia były niedokrwistość (22%), zmęczenie lub osłabienie (19%) i nudności (15%).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do trwałego odstawienia leczenia wystąpiły u 8% pacjentek, przy czym działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do trwałego odstawienia leczenia było osłabienie lub zmęczenie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA z zastosowaniem preferowanych terminów. Częstość występowania działań niepożądanych została określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabeli 2 zawarto dane pochodzące z badań klinicznych prowadzonych w jednej grupie, Study 10, ARIEL2 i RUCAPANC, z wyjątkiem MDS/AML, co obejmuje dane z ogólnej bazy danych dotyczących bezpieczeństwa dla 1077 pacjentek ze wszystkich dotychczas prowadzonych badań klinicznych rucaparybu.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Tabela 2. Podsumowanie działań niepożądanych w tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

	Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania wszystkich stopni wg CTCAE	Częstość występowania w stopniu 3 i powyżej wg CTCAE
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowaa	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowaa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Niedokrwistośćb, małopłytkowośćb, Neutropeniab, CzęstoLeukopeniab, limfopeniabNiezbyt częstoGorączka z neutropenią	Bardzo często Niedokrwistośćb, , CzęstoMałopłytkowośćb, neutropeniabNiezbyt częstoLeukopeniab, gorączka zneutropenią
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoZmniejszenie łaknienia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwiCzęstoHipercholesterolemiab	CzęstoZmniejszenie łaknienia,Niezbyt częstoZwiększenie stężenia kreatyniny we krwiHipercholesterolemiab
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo częstoZaburzenia smaku, zawrotygłowy	Niezbyt częstoZaburzenia smaku, zawrotygłowy
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	CzęstoDuszność	CzęstoDuszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoWymioty, biegunka, nudnościCzęstoNiestrawność	Bardzo częstoWymioty, biegunka, nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo częstoZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminostransferazy asparaginianowejCzęsto	CzęstoZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminostransferazy asparaginianowejNiezyt często

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

	Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo częstoReakcja nadwrażliwości na światłoCzęstoWysypka, wysypka grudkowo- plamista, świąd cNiezbyt częstoWysypka rumieniowa, zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej	Niezbyt częstoWysypkaWysypka grudkowo-plamista
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczenie d CzęstoGorączka	CzęstoZmęczenie

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

a Częstość występowania MDS/AML jest oparta na całej populacji 1077 pacjentek, które otrzymały jedną dawkę doustną rucaparybu. b Obejmuje wyniki badań laboratoryjnych c Obejmuje świąd i uogólniony świąd d Obejmuje zmęczenie i osłabienie Opis wybranych reakcji niepożądanych Toksyczność hematologiczna Następujące hematologiczne działania niepożądane wszystkich stopni wg CTCAE: niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenii zostały zgłoszone odpowiednio u 43%, 22% i 17% pacjentek. Niedokrwistość i małopłytkowość prowadziły do przerwania leczenia u 1,2% pacjentek. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE wystąpiły u 23% (niedokrwistość), 9% (neutropenia) i 5% (małopłytkowość) pacjentek. Początek działań niepożądanych w postaci mielosupresji stopnia 3. lub wyższego następował zazwyczaj na późniejszym etapie leczenia (po 2 miesiącach lub później). Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa MDS/AML to poważne działania niepożądane występujące niezbyt często: Odsetek 0,5% wśród pacjentek przyjmujących leczenie i w trakcie 28-dniowej obserwacji kontrolnej, oraz 0,9% wśród wszystkich pacjentek w trakcie długotrwałej obserwacji kontrolnej pod kątem bezpieczeństwa stosowania (odsetek obliczono na podstawie ogólnej populacji bezpieczeństwa obejmującej 1077 pacjentek, które przyjęły co najmniej jedną dawkę doustną rucaparybu w ramach wszystkich badań klinicznych). Czas trwania leczenia rucaparybem u pacjentek, u których wystąpił MDS/AML wynosił od mniej niż 1 miesiąca do około 29 miesięcy. Przypadki obejmowały zazwyczaj wtórny MDS/AML związaną z leczeniem przeciwnowotworowym. U wszystkich pacjentek występowały potencjalne czynniki, które mogły przyczynić się do rozwoju MDS/AML; we wszystkich przypadkach pacjentki otrzymywały wcześniej chemioterapię zawierającą związki platyny i (lu)b inne leki uszkadzające DNA.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Wymioty i nudności były zgłaszane u odpowiednio 47% i 76% pacjentek i zazwyczaj miały niewielkie nasilenie (stopnia 1. do 3. wg CTCAE). Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Nadwrażliwość na światło Nadwrażliwość na światło była zgłaszana u 10% pacjentek jako reakcje skórne o niewielkim nasileniu (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE). Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, głównie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE) było zgłaszane u 41% pacjentek w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia rucaparybem. Działanie to było odwracalne i rzadko wiązało się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności normalizowało się z upływem czasu w miarę leczenia.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, głównie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE) było zgłaszane u 21% pacjentek w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia rucaparybem. Zwiększenie stężenia kreatyniny podczas leczenia rucaparybem może wynikać z hamowania transporterów nerkowych MATE1 i MATE2-K (patrz punkt 4.5). Takie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy przebiegało bez objawów klinicznych. Pacjentki w podeszłym wieku U pacjentek w wieku ≥ 75 lat częstość występowania niektórych działań niepożądanych, w tym zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, zaburzeń pamięci i zawrotów głowy była większa (odpowiednio 32%, 10% i 24%) niż u pacjentek w wieku < 75 lat (odpowiednio 20%, 1% i 17%). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań pod kątem farmakokinetyki rucaparybu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnego swoistego leczenia, które należałoby zastosować po przedawkowaniu produktu leczniczego Rubraca, a objawy przedawkowania nie zostały określone. Przy podejrzeniu przedawkowania lekarze powinni stosować działania ogólnie podtrzymujące i prowadzić leczenie objawowe.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX55 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Rucaparyb jest inhibitorem enzymów z grupy polimeraz poli(ADP-rybozy) (poly(ADP-ribose) polymerase, PARP), w tym PARP-1, PARP-2 i PARP-3, które odgrywają rolę w naprawie DNA. Badania in vitro wykazały, że toksyczność wywołana przez rucaparyb wiąże się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zablokowaniem kompleksów PARP-DNA, co skutkuje zwiększeniem uszkodzenia DNA, apoptozą i śmiercią komórki. Rucaparyb wykazał aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo w liniach komórek z mutacją BRCA na drodze mechanizmu znanego pod nazwą syntetycznej letalności, zgodnie z którym do śmierci komórki konieczna jest utrata dwóch szlaków naprawy DNA.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność rucaparybu badano u 106 pacjentek w 2 wieloośrodkowych, prowadzonych w jednej grupie metodą otwartej próby badaniach, Study 10 i ARIEL2, z udziałem pacjentek z zaawansowanym, pochodzenia nabłonkowego, rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z mutacją BRCA, u których nastąpiła progresja po 2 lub większej liczbie wcześniejszych chemioterapii (populacja analizowana pod kątem pierwszorzędowego wskaźnika oceny skuteczności). Badania histologiczne wykazały, że u 91,5% pacjentek występował wysoce surowiczy nowotwór, u 2,8% nowotwór endometrioidalny, a u 4,7% nowotwór o histologii mieszanej. Z obu badań wyłączono osoby, które uprzednio stosowały inhibitory PARP. Mutację BRA określono na podstawie lokalnych badań w przypadku niektórych pacjentek w momencie ich włączenia do badania. Centralne badanie pod kątem mutacji BRCA wykonano retrospektywnie po włączeniu pacjentek.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie 106 pacjentek przyjmowało rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Kryterium wykluczenia była hospitalizacja z powodu niedrożności jelit w okresie 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności w obu badaniach był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (objective response rate, ORR) oceniany przez badacza według kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) wersja 1.1. Przeprowadzono także analizę przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, PFS). Cechy populacji w badaniu Study 10 z udziałem 42 pacjentek były następujące: mediana wieku 57 lat (w przedziale od 42 do 84 lat), rasa biała (83%), stan sprawności ogólnej według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (62%) lub 1 (38%), niskozróżnicowany rak jajnika (100%), 3 lub więcej wcześniejszych linii chemioterapii (36%), mediana czasu od rozpoznania raka jajnika 43 miesiące [zakres: 6 -178], mediana odstępu czasu wolnego od progresji od ostatniego leczenia platyną 8,0 miesięcy [zakres: 6,0 - 116,4].

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cechy populacji w badaniu ARIEL2 z udziałem 64 pacjentek były następujące: mediana wieku 60 lat (w przedziale od 33 do 80 lat), rasa biała (75%), stan sprawności ogólnej według ECOG 0 (61%) lub 1 (39%), niskozróżnicowany rak jajnika (100%), 3 lub więcej wcześniejszych linii chemioterapii (78%), mediana czasu od rozpoznania raka jajnika (53 miesiące [zakres: 22-197]), mediana odstępu czasu wolnego od progresji od ostatniego leczenia platyną (7,6 miesięcy [zakres: 0,7-26,5]). Populacja analizowana pod kątem pierwszorzędowego wskaźnika oceny skuteczności w większości obejmowała pacjentki z rakiem jajnika: wrażliwym na związki platyny (n=79, 74,5%), pozostałe pacjentki chorowały na raka opornego na związki platyny (n=20, 18,9%) lub niewrażliwego na związki platyny (n=7, 6,6%). Obejmowała ona pacjentki z mutacją zarodkową BRCA (n=88, 83,0%) lub z mutacją somatyczną BRCA (n=18, 17,0%).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze pacjentek z rakiem jajnika wrażliwym na związki platyny okres czasu wolny od progresji choroby, licząc od podania ostatniej dawki związku platyny, wynosił ≥ 6 – 12 miesięcy dla 55 (69,6%) pacjentek i > 12 miesięcy dla 24 (30,4%) pacjentek. Pacjentki z rakiem jajnika wrażliwym na związki platyny otrzymały uprzednio 2 (n=47, 59,5%), 3 (n=28, 35,4%) lub > 3 (n=4, 5.1%) linie chemioterapii opartej na związkach platyny. Proporcja pacjentek z rakiem jajnika wrażliwym na związki platyny z mutacją zarodkową BRCA i mutacją somatyczną BRCA była porównywalna do populacji analizowanej pod kątem pierwszorzędowego wskaźnika oceny skuteczności, wynosząc odpowiednio n=66 (83,5%) i n=13, 16,5%. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od wszystkich pacjentek poddanych leczeniu podsumowano w Tabeli 3. Tabela 3.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowych wskaźników oceny skuteczności u pacjentek z rakiem jajnika z mutacją BRCA, które przyjmowały rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę i dwa lub więcej wcześniejszych schematów chemioterapii na podstawie oceny odpowiedzi przez badacza

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pierwszorzędowy wskaźnik oceny skutecznościN=106	Wrażliwość na związki platynyN=79
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
(objective response rate, ORR)	58	51
n	54,7	64,6
% (95% CI)	(44,8, 64,4)	(53,0, 75,0)
Remisja całkowita %	8,5	10,1
Remisja częściowa %	46,2	54,4
Mediana czasu trwania odpowiedzia – dni (95% CI)	288	294
	(202-392)	(224-393)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji	289	332
choroby – dni (95% CI)	(226-337)	(255-391)
Liczba obserwacji cenzorowanych (%)	23 (21,7)	19 (24,1)
Mediana czasu przeżycia – miesiące (95% CI)	NA (21,7-NA)	NA (NA-NA)
Liczba obserwacji cenzorowanych (%)	82 (77,4)	68 (86,1)

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Średni czas odpowiedzi jest ustalany na podstawie danych pacjentek, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź guza według wytycznych RECIST, po leczeniu rucaparybem. NA: Nie osiągnięto CI: Przedział ufności U czterech (5,1%) spośród 79 pacjentek z rakiem wrażliwym na związki platyny najlepszą odpowiedzią na leczenie była progresja choroby. Wartość ORR była podobna u pacjentek z rakiem jajnika z mutacją zarodkową lub somatyczną BRCA i u pacjentek z mutacją genu BRCA1 lub BRCA2. ORR, na podstawie niezależnej oceny radiologicznej, w przypadku populacji z rakiem wrażliwym na związki platyny wynosił 42/79, 53,2% (95% CI [41,6-64,5]). W populacji z rakiem wrażliwym na związki platyny (N=20), ORR, według oceny badacza, wynosił 35,0% (95% CI [15,4, 59,2], przy czym odsetek całkowitej odpowiedzi na leczenie wynosił 5,0% i odsetek częściowej odpowiedzi na leczenie wynosił 30,0%. Mediana czasu odpowiedzi wynosiła 196 dni (95% CI [113 – NA]).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 282 dni (95% CI [218-335]), zaś mediana czasu przeżycia 18,8 miesięcy (95% CI [12,9-NA]). W populacji z rakiem opornym na związki platyny (N=7), nie było pacjentek wykazujących odpowiedź na leczenie. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 162 dni (95% CI [51-223]). Mediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w tej populacji. Elektrofizjologia serca Analizę wydłużonego odstępu QTcF przeprowadzono na podstawie danych 54 pacjentek z guzami litymi, którym podawano stale dawki rucaparibu wynoszące od 40 mg raz na dobę do 840 mg dwa razy na dobę (1,4-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki). Przy przewidywanej średniej wielkości stanu ustalonego C max po podaniu rucaparibu w dawce 600 mg dwa razy na dobę, przewidywane wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu z punktem początkowym wyniosło 11,5 msek. (90% CI: 8,77 do 14,2 msek).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W związku z tym, zagrożenie wystąpienia klinicznie znaczącego wzrostu odstępu QTcF (tj. > 20 msek) względem punktu wyjściowego jest niskie. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Rubraca we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przypadku raka jajnika (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenie rucaparybu w osoczu, na podstawie pomiaru C max i AUC, było w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w przypadku ocenianych dawek (40 do 500 mg na dobę, 240 do 840 mg dwa razy na dobę). Stan stacjonarny osiągano po 1 tygodniu podawania produktu leczniczego. Po wielokrotnym podawaniu dwa razy na dobę, akumulacja na podstawie AUC wynosiła od 3,5 do 6,2- krotności. Wchłanianie U pacjentek z rakiem, które otrzymywały rucaparyb 600 mg dwa razy na dobę, średnia C max w stanie stacjonarnym wynosiła 1940 ng/ml, a AUC 0-12h wynosiło 16900 h  ng/ml, natomiast T max 1,9 godziny. Średnia bezwzględna biodostępność doustna po podaniu doustnym pojedynczej dawki 12 do 120 mg rucaparybu wyniosła 36%. Do tej pory nie określono bezwzględnej biodostępności doustnej dla dawki 600 mg.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentek z nowotworem, po spożyciu posiłku o dużej zawartości tłuszczu C max wzrosło o 20%, AUC 0-24h wzrosło o 38%, a T max opóźniło się o 2,5 godziny, w porównaniu ze stosowaniem na czczo. Wpływu posiłku na PK nie uznano za istotny klinicznie. Produkt leczniczy Rubraca można przyjmować podczas posiłków lub pomiędzy nimi. Dystrybucja Wiązanie rucaparybu z białkami w ludzkim osoczu w warunkach in vitro wynosi 70,2% w stężeniach terapeutycznych. Rucaparyb jest preferencyjnie dystrybuowany do krwinek czerwonych, przy czym stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 1,83. U pacjentek z nowotworem, objętość dystrybucji rucaparybu w stanie stacjonarnym wynosiła od 113 l do 262 l po podaniu pojedynczej dawki dożylnej rucaparybu wynoszącej od 12 mg do 40 mg. Metabolizm W warunkach in vitro metabolizm rucaparybu zachodzi głównie przy udziale CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 oraz CYP3A4.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W populacyjnej analizie PK nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pod względem PK wśród pacjentek z różnymi fenotypami CYP2D6 (w tym słabe metabolizery, n=9; średnie metabolizery, n=71; normalne metabolizery, n=76; i ultra-szybkie metabolizery, n=4) lub pacjentem z różnymi fenotypami CYP1A2 (w tym normalne metabolizery, n=28; hiperinduktory, n=136). Wyniki powinny być odczytywane z przezorności, biorąc pod uwagę ograniczone dane odnośnie niektórych podgrup fenotypowych. Eliminacja Średni okres półtrwania (t 1/2 ) wynosił 17 do 19 godzin po podaniu pojedynczej dawki 600 mg rucaparybu. Klirens wynosił od 13,9 do 18,4 l/godzinę po podaniu pojedynczej dawki dożylnej rucaparybu wynoszącej 12 mg do 40 mg. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W warunkach in vitro wykazano, że rucaparyb jest substratem glikoproteiny P i BCRP, ale nie jest substratem transporterów wychwytu nerkowego OAT1, OAT3 i OCT2, ani transporterów nerkowych OAPT1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można wykluczyć wpływu inhibitorów glikoproteiny P i BCRP na PK rucaparybu. W warunkach in vitro rucaparyb odwracalnie hamował CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rucaparyb indukował CYP1A2 i zmniejszał ilość CYP2B6 i CYP3A4 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. W warunkach in vitro rucaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2-K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. W stężeniach klinicznych rucaparyb nie hamował pompy eksportu soli kwasów żółciowych (bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1ani OAT3. W warunkach ekspozycji klinicznej nie można całkowicie wykluczyć hamowania MRP4 przez rucaparyb. Nie zaobserwowano interakcji z MRP2 ani MRP3 w warunkach in vitro w stężeniach klinicznych rucaparybu, jednak zaobserwowano łagodną dwufazową aktywację i hamowanie MRP2 i zależne od stężenia hamowanie MRP3 w stężeniach wyższych niż obserwowane C max rucaparybu w osoczu.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Znaczenie kliniczne interakcji z MRP2 i MRP3 w jelicie nie jest znane. W warunkach in vitro rucaparyb jest inhibitorem BCRP i transporterów napływu glikoproteiny P. Nie można wykluczyć potencjalnego hamowania BCRP in vivo . Nie zaobserwowano istotnego hamowania glikoproteiny P in vivo (punkt 4.5). Analiza populacyjna PK sugeruje, że równoległe stosowanie PPI raczej nie odnosi klinicznie znaczącego wpływu na PK rucaparybu. Ponieważ w przypadku PPI nie udokumentowano szczegółowo wielkości dawki ani czasu ich stosowania, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie wpływu jednoczesnego podawania rucaparybu i PPI. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Wiek, rasa i masa ciała Na podstawie analizy PK w populacji nie stwierdzono klinicznie istotnych relacji pomiędzy przewidywaną ekspozycją w stanie stacjonarnym a wiekiem pacjentki, jej rasą i masą ciała.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjentki włączone do badania populacyjnego PK miały od 21 do 86 lat (58% < 65 lat, 31% 65-74 lat i 11% > 75 lat), 82% było rasy kaukaskiej, a ich masa ciała wynosiła od 41 do 171 kg (73% miało masę ciała > 60 kg). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań rucaparybu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. Analizę populacyjną PK przeprowadzono w celu dokonania oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na klirens rucaparybu u pacjentek przyjmujących rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic pomiędzy 34 pacjentkami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górnej granicy normy [GGN] i AST > GGN lub bilirubina całkowita > 1,0 do 1,5 razy powyżej GGN i dowolna aktywność AST) a 337 pacjentkami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań rucaparybu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Analizę populacyjną PK przeprowadzono w celu dokonania oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na klirens rucaparybu u pacjentek przyjmujących rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. U pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N=149; CLcr pomiędzy 60 a 89 ml/min, na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N=76; CLcr pomiędzy 30 a 59 ml/min) stwierdzono AUC w stanie stacjonarnym wyższe o odpowiednio 15% i 33% w porównaniu z pacjentkami z prawidłową czynnością nerek (N=147; CLcr większy niż lub równy 90 ml/min). Nieznana jest charakterystyka farmakokinetyczna rucaparybu u pacjentek z CLcr poniżej 30 ml/min lub pacjentek dializowanych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksykologia Wyniki przedklinicznych badań toksykologicznych rucaparybu do podawania doustnego były ogólnie spójne ze zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi podczas badań klinicznych. W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podawaniu dawek wielokrotnych szczurom i małpom, narządami docelowymi były układ pokarmowy, krwiotwórczy i limfatyczny. Wyniki te uzyskano w stężeniach niższych niż obserwowane u pacjentek leczonych zalecanymi dawkami i były one w dużym stopniu odwracalne w ciągu 4 tygodni od zaprzestania leczenia. W warunkach in vitro, IC 50 rucaparybu względem ludzkiego genu ether-à-go-go (hERG) wynosiło 22,6 µM, co oznacza wynik około 13 razy wyższy niż C max u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę. Dożylne podawanie rucaparybu u szczurów i psów wywołało działania na serce przy wysokim C max (5,4 do 7,3 razy wyższym niż u pacjentów), lecz nie przy niższym C max (1,3 do 3,8 razy wyższym niż u pacjentów).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano żadnych działań na serce w przypadku doustnego podawania rucaparybu w badaniach toksyczności powtórnej dawki, przy C max dla rucaparybu na poziomie porównywalnym z zaobserwowanym u pacjentów. Choć po dawkowaniu doustnym nie zaobserwowano żadnych działań na serce, w oparciu o wnioski z badań nad dawkowaniem dożylnym i marginesy bezpieczeństwa nie można wyłączyć działań na serce u pacjentów w przypadku doustnego podawania rucaparybu. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości rucaparybu. Genotoksyczność Rucaparyb nie wykazał mutagenności w teście odwrotnej mutacji bakterii (test Amesa). Rucaparyb indukował aberracje strukturalne w chromosomach w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów w warunkach in vitro . Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniu dotyczącym rozwoju zarodków i płodów szczurów rucaparyb powodował utratę zarodka po implantacji przy ekspozycji około 0,04 razy większej niż wartość AUC u ludzi w zalecanej dawce.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań dotyczących płodności dla rucaparybu. Nie obserwowano wpływu na płodność osobników męskich i żeńskich podczas 3-miesięcznych badań toksyczności ogólnej z udziałem szczurów i psów przy ekspozycji 0,09 do 0,3 razy większej niż wartość AUC u ludzi w zalecanej dawce. Nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia w oparciu o zaobserwowany margines bezpieczeństwa. Dodatkowo, ze względu na swój mechanizm działania rucaparyb może jednak zaburzać płodność u ludzi.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Rubraca 200 mg tabletki powlekane Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Macrogol 4000 (E 1521) Talk (E 553b) Błękit brylantowy FCF, lak aluminiowy (E 133) Indygokarmin, lak aluminiowy (E 132) Rubraca 250 mg tabletki powlekane Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Macrogol 4000 (E 1521) Talk (E 533b) Rubraca 300 mg tabletki powlekane Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Macrogol 4000 (E 1521) Talk (E 533b) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką polipropylenową (PP) z zamknięciem zgrzewanym, zawierająca 60 tabletek. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Niezużyty produkt leczniczy lub odpady należy poddać utylizacji zgodnie z wymogami lokalnymi.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rubraca 200 mg tabletki powlekane Rubraca 250 mg tabletki powlekane Rubraca 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rubraca 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kamsylan rucaparybu w ilości odpowiadającej 200 mg rucaparybu. Rubraca 250 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kamsylan rucaparybu w ilości odpowiadającej 250 mg rucaparybu. Rubraca 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kamsylan rucaparibu w ilości odpowiadającej 300 mg rucaparibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Rubraca 200 mg tabletka powlekana Niebieska, okrągła tabletka powlekana o średnicy 11 mm, z wytłoczonym napisem „C2”. Rubraca 250 mg tabletka powlekana Biała tabletka powlekana w kształcie rombu o wymiarach 11 x 15 mm, z wytłoczonym napisem „C25”. Rubraca 300 mg tabletka powlekana Żółta, owalna tabletka powlekana o wymiarach 8 x 16 mm, z wytłoczonym napisem „C3”.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rubraca jest wskazany do stosowania jako monoterapia w leczeniu wrażliwego na związki platyny pochodzenia nabłonkowego raka jajników, raka jajowodów, pierwotnego raka otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, we wznowie lub postępującego , z mutacjami BRCA w komórkach linii zarodkowej i (lub) komórkach somatycznych u dorosłych pacjentek, które otrzymały wcześniej dwie lub więcej linii chemioterapii opartej na platynie i które nie są w stanie tolerować dalszej chemioterapii opartej na platynie.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie rucaparybem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wykrywanie mutacji BRCA Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Rubraca, u pacjentki należy potwierdzić obecność predysponujących mutacji zarodkowych lub somatycznych genu podatności na raka piersi 1 (breast cancer 1, BRCA1) lub genu podatności na raka piersi 2 (breast cancer 2, BRCA2) z użyciem walidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 600 mg rucaparybu dwa razy na dobę, co daje całkowitą dawkę dobową 1200 mg, do wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnych działań toksycznych. Jeżeli pacjentka zwymiotuje po przyjęciu produktu leczniczego Rubraca, nie powinna ponownie przyjmować dawki, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna wznowić przyjmowanie produktu leczniczego Rubraca od kolejnej zaplanowanej dawki.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych Działania niepożądane można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki w przypadku działań o nasileniu umiarkowanym do silnego (tj. stopień 3. lub 4. wg CTCAE) takich jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. We wczesnej fazie leczenia występuje zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa [AST] i (lub) aminotransferaza alaninowa [ALT]) i zazwyczaj ma ono charakter przemijający. Zwiększenie aktywności AST/ALT stopnia 1.-3. można opanować bez zmiany dawki rucaparybu lub za pomocą modyfikacji leczenia (przerwanie leczenia i (lub) redukcja dawki). Reakcje stopnia 4 wymagają modyfikacji leczenia. Inne niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do silnego, takie jak nudności i wymioty, można opanować poprzez przerwanie leczenia i (lub) redukcję dawki, jeżeli nie będą one odpowiednio kontrolowane za pomocą właściwego leczenia objawowego. Tabela 1.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Zalecane modyfikacje dawki

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	Dawka
Dawka początkowa	600 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 300 mg dwa razy na dobę)
Pierwsze zmniejszenie dawki	500 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 250 mg dwa razy na dobę)
Drugie zmniejszenie dawki	400 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 200 mg dwa razy na dobę)
Trzecie zmniejszenie dawki	300 mg dwa razy na dobę (jedna tabletka 300 mg dwa razy nadobę)

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje Pacjentki w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentek w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkty 4.8 i 5.2). Nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości niektórych starszych pacjentów w wieku ≥ 65 lat na zdarzenia niepożądane. Istnieją nieliczne dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku od 75 lat. Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Dane kliniczne uzyskane u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego produkt leczniczy Rubraca nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Brak jest danych klinicznych uzyskanych u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego rucaparyb nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rucaparyb może być stosowany u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko, jeżeli korzyści przewyższają potencjalne ryzyko i w tym przypadku pacjentki należy uważnie monitorować pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rubraca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rubraca jest przeznaczony do stosowania doustnego i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Należy zachować około 12 godzin przerwy pomiędzy przyjmowaniem dawek. Patrz punkt 5.2.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Rubraca nie poddano badaniom skuteczności u pacjentek przyjmujących wcześniej leczenie z zastosowaniem inhibitorów PARP, w tym jako leczenie podtrzymujące. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej populacji pacjentek. Toksyczność hematologiczna W trakcie leczenia rucaparybem można zaobserwować przypadki mielosupresji (niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość); zazwyczaj występują one po raz pierwszy po 8-10 tygodniach leczenia rucaparybem. Działania te można opanować za pomocą rutynowego leczenia i (lub) dostosowania dawki w cięższych przypadkach. Zaleca się wykonanie morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rubraca, a następnie co miesiąc; pacjentki nie powinny rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Rubraca do momentu ustąpienia hematologicznych działań toksycznych wywołanych wcześniejszą chemioterapią (stopień ≤ 1. wg CTCAE).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować leczenie wspomagające w celu poprawy morfologii krwi; może to obejmować stosowanie czynnika stymulujących erytropoezę w celu leczenia niedokrwistości oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w celu leczenia neutropenii. Należy odstawić produkt leczniczy Rubraca lub zmniejszyć jego dawkę zgodnie z Tabelą 1 (patrz punkt 4.2) oraz monitorować morfologię krwi raz w tygodniu do momentu poprawy wyników. Jeżeli po 4 tygodniach liczba krwinek nie zwiększy się do stopnia 1. wg CTCAE lub wyższego, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (MDS/AML) występowały niezbyt często u pacjentek przyjmujących rucaparyb. Czas trwania leczenia rucaparybem u pacjentek, u których wystąpił MDS/AML, wynosił od mniej niż 1 miesiąca do około 29 miesięcy.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia MDS/AML pacjentkę należy skierować do hematologa w celu przeprowadzenia dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych. W przypadku potwierdzenia MDS/AML po przeprowadzeniu badań pod kątem toksyczności hematologicznej należy odstawić produkt leczniczy Rubraca. Nadwrażliwość na światło U pacjentek leczonych rucaparybem obserwowano nadwrażliwość na światło. Pacjentki powinny unikać bezpośredniego narażenia na światło słoneczne, ponieważ podczas leczenia rucaparybem mogą łatwiej ulegać oparzeniom; podczas przebywania na zewnątrz pacjentki powinny nosić kapelusz i odzież ochronną, a także używać środka ochrony przeciwsłonecznej i balsamu do ust o współczynniku ochrony przed słońcem (SPF) 50 lub większym. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy W związku ze stosowaniem rucaparybu często zgłaszano działania toksyczne na przewód pokarmowy (nudności i wymioty), na ogół łagodne (stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

wg CTCAE), które można opanować poprzez zmniejszenie dawki (patrz Tabela 1) lub odstawienie leczenia; w celu leczenia nudności lub wymiotów można zastosować środki przeciwwymiotne, takie jak antagoniści 5-HT3, deksametazon, aprepitant i fosaprepitant; można także rozważyć zastosowanie ich profilaktycznie (tzn. zapobiegawczo) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Rubraca. Toksyczne działanie na zarodek i płód Produkt leczniczy Rubraca może uszkodzić płód w przypadku podawania go kobietom w ciąży, w związku z mechanizmem działania tego produktu i wnioskami z badań na zwierzętach. W badaniu nad rozrodczością zwierząt, podawanie rucaparybu ciężarnym samicom szczurów w okresie organogenezy spowodowało toksyczne działanie na zarodek i płód przy ekspozycji niższej niż w przypadku pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dla człowieka w wysokości 600 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża lub antykoncepcja Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce produktu leczniczego Rubraca (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na rucaparyb Nie zidentyfikowano enzymów odpowiedzialnych za metabolizm rucaparybu. Na podstawie danych in vitro , w metabolizmie rucaparybu uczestniczą enzymy CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP3A4. Choć metabolizowanie rucaparybu w przypadku in vitro za pośrednictwem CYP3A4 przebiegało powoli, nie można wykluczyć istotnego wpływu CYP3A4 in vivo. W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów induktorów CYP3A4 należy zachować ostrożność. In vitro, wykazano, że rucaparyb jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Nie można wykluczyć skutków inhibitorów glikoproteiny P oraz inhibitorów BCRP na PK rucaparybu. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania rucaparybu wraz z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Wpływ rucaparybu na inne produkty lecznicze W ramach badania interakcji produktu leczniczego u udziałem pacjentek onkologicznych oceniano działanie rucaparybu w stanie stacjonarnym w dawce 600 mg dwa razy na dobę na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A i glikoproteiny P po zastosowaniu pojedynczych dawek doustnych wrażliwych substancji próbnych (odpowiednio kofeina, S-warfaryna, omeprazol, midazolam i digoksyna). Z danych wynika, że rucaparib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i łagodnym inhibitorem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A. Rucaparyb w minimalnym stopniu hamuje także glikoproteinę P w jelicie. Substraty CYP1A2 Rucaparib nie wykazał wpływu na C max kofeiny, ale umiarkowanie zwiększał AUC inf kofeiny (2,55- krotnie) (90% CI: 2,12, 3,08). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP1A2, zwłaszcza leków o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tizanidyna, teofilina), można rozważyć dostosowanie dawki przy zapewnieniu odpowiedniego monitorowania klinicznego.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Substraty CYP2C9 Rucaparyb odpowiednio zwiększał C max S-warfaryny 1,05-krotnie (90% CI: 0,99 do 1,12) i AUC 0-96h 1,49-krotnie (90% CI: 1,40 do 1,58). W przypadku jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna, fenytoina), można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie. Należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) po jednoczesnym podawaniu warfaryny i monitorowanie stężenia terapeutycznego fenytoiny, jeśli jest ona stosowana jednocześnie z rucaparybem. Substraty CYP2C19 Rucaparib zwiększał C max omeprazolu 1,09-krotnie (90% CI: 0,93 do 1,27) i AUC inf 1,55-krotnie (90% CI: 1,32 do 1,83). Prawdopodobieństwo ryzyka wystąpienia kliniczne istotnych reakcji w związku z jednoczesnym podawaniem inhibitorów pompy protonowej (proton pump inhibitor, PPI) jest niewielkie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami CYP2C19. Substraty CYP3A Rucaparyb zwiększał C max midazolamu 1,13-krotnie (90% CI: 0,95 do 1,36) i AUC inf 1,38-krotnie (90% CI: 1,13 do 1,69). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych będących substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanil, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna). Można rozważyć dostosowanie dawki, o ile będzie to wskazane klinicznie na podstawie obserwowanych zdarzeń niepożądanych. Nie badano interakcji pomiędzy rucaparybem i doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. Substraty glikoproteiny P Rucaparyb nie wykazał wpływu na C max digoksyny, ale minimalnie zwiększał AUC 0-72h (1,20-krotnie) (90% CI: 1,12 do 1,29).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku jednocześnie stosowanych produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P. Interakcje rucaparybu z innymi enzymami i transporterami oceniano in vitro . Rucaparyb jest słabym inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rucaparyb zmniejszał ilość CYP2B6 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. Rucaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2- K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. Jako że hamowanie tych transporterów może zwiększyć wydalanie metforminy z moczem i zmniejszyć wychwyt metforminy w wątrobie, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metforminy z rucaparybem. Ponadto rucaparyb jest inhibitorem BCRP, przy czym wartość IC 50 sugeruje potencjalne hamowanie BCRP i zwiększoną ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP (np. rosuwastatyna). Znaczenie kliniczne hamowania UGT1A1 przez rucaparyb nie jest jasne. Podczas podawania rucaparybu wraz z substratami UGT1A1 (np.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

irynotecan) pacjentom z UGT1A1*28 (słaby metabolizer) należy zachować ostrożność w związku z możliwym wzrostem ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotecanu) i powiązaną toksyczność.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do posiadania potomstwa lub antykoncepcja u kobiet Kobietom zdolnym do posiadania potomstwa należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania rucaparybu. Pacjentkom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rucaparybu. Ciąża Brak jest danych lub istnieją bardzo nieliczne dane na temat stosowania rucaparybu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Rucaparyb, ze względu na swój mechanizm działania i na podstawie danych przedklinicznych, może uszkadzać płód w przypadku przyjmowania go przez kobietę w ciąży. Produktu leczniczego Rubraca nie należy przyjmować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia za pomocą rucaparybu. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania rucaparybu do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rucaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Produktu leczniczego Rubraca nie wolno stosować w okresie karmienia piersią. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią w związku z przyjmowaniem przez ich matki rucaparybu, karmienie piersią jest przeciwskazane podczas leczenia produktem leczniczym Rubraca i przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej jego dawki (patrz punkt 4.3). Płodność Brak jest danych dotyczących działania rucaparybu na płodność u ludzi. W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu na płodność w związku ze stosowaniem rucaparybu (patrz punkt 5.3). Ponadto, w związku ze swoimi mechanizmami działania, rucaparyb może wpływać na płodność u ludzi.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Rubraca wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn u pacjentek, które podczas leczenia produktem leczniczym Rubraca zgłaszają zmęczenie, nudności lub zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa stosowania Działania niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentek otrzymujących rucaparyb obejmowały: zmęczenie lub osłabienie, nudności, podwyższenie stężenia kreatyniny, podwyższenie aktywności ALT, podwyższenie aktywności AST, wymioty, niedokrwistość, zmniejszony apetyt, zaburzenia smaku, biegunkę i małopłytkowość. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Działania niepożądane stopnia ≥ 3. występujące u > 5% pacjentek obejmowały niedokrwistość (23%), podwyższenia aktywności ALT (10%), zmęczenie lub osłabienie (9%), neutropenię (9%) i małopłytkowość (5%). Jedynym poważnym działaniem niepożądanym występującym u > 2% pacjentek była niedokrwistość (5%). Działaniami niepożądanymi, które najczęściej powodowały zmniejszenie lub przerwanie leczenia były niedokrwistość (22%), zmęczenie lub osłabienie (19%) i nudności (15%).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do trwałego odstawienia leczenia wystąpiły u 8% pacjentek, przy czym działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do trwałego odstawienia leczenia było osłabienie lub zmęczenie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA z zastosowaniem preferowanych terminów. Częstość występowania działań niepożądanych została określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabeli 2 zawarto dane pochodzące z badań klinicznych prowadzonych w jednej grupie, Study 10, ARIEL2 i RUCAPANC, z wyjątkiem MDS/AML, co obejmuje dane z ogólnej bazy danych dotyczących bezpieczeństwa dla 1077 pacjentek ze wszystkich dotychczas prowadzonych badań klinicznych rucaparybu.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Tabela 2. Podsumowanie działań niepożądanych w tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

	Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania wszystkich stopni wg CTCAE	Częstość występowania w stopniu 3 i powyżej wg CTCAE
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowaa	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowaa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Niedokrwistośćb, małopłytkowośćb, Neutropeniab, CzęstoLeukopeniab, limfopeniabNiezbyt częstoGorączka z neutropenią	Bardzo często Niedokrwistośćb, , CzęstoMałopłytkowośćb, neutropeniabNiezbyt częstoLeukopeniab, gorączka zneutropenią
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoZmniejszenie łaknienia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwiCzęstoHipercholesterolemiab	CzęstoZmniejszenie łaknienia,Niezbyt częstoZwiększenie stężenia kreatyniny we krwiHipercholesterolemiab
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo częstoZaburzenia smaku, zawrotygłowy	Niezbyt częstoZaburzenia smaku, zawrotygłowy
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	CzęstoDuszność	CzęstoDuszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoWymioty, biegunka, nudnościCzęstoNiestrawność	Bardzo częstoWymioty, biegunka, nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo częstoZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminostransferazy asparaginianowejCzęsto	CzęstoZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminostransferazy asparaginianowejNiezyt często

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

	Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo częstoReakcja nadwrażliwości na światłoCzęstoWysypka, wysypka grudkowo- plamista, świąd cNiezbyt częstoWysypka rumieniowa, zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej	Niezbyt częstoWysypkaWysypka grudkowo-plamista
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczenie d CzęstoGorączka	CzęstoZmęczenie

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

a Częstość występowania MDS/AML jest oparta na całej populacji 1077 pacjentek, które otrzymały jedną dawkę doustną rucaparybu. b Obejmuje wyniki badań laboratoryjnych c Obejmuje świąd i uogólniony świąd d Obejmuje zmęczenie i osłabienie Opis wybranych reakcji niepożądanych Toksyczność hematologiczna Następujące hematologiczne działania niepożądane wszystkich stopni wg CTCAE: niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenii zostały zgłoszone odpowiednio u 43%, 22% i 17% pacjentek. Niedokrwistość i małopłytkowość prowadziły do przerwania leczenia u 1,2% pacjentek. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE wystąpiły u 23% (niedokrwistość), 9% (neutropenia) i 5% (małopłytkowość) pacjentek. Początek działań niepożądanych w postaci mielosupresji stopnia 3. lub wyższego następował zazwyczaj na późniejszym etapie leczenia (po 2 miesiącach lub później). Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa MDS/AML to poważne działania niepożądane występujące niezbyt często: Odsetek 0,5% wśród pacjentek przyjmujących leczenie i w trakcie 28-dniowej obserwacji kontrolnej, oraz 0,9% wśród wszystkich pacjentek w trakcie długotrwałej obserwacji kontrolnej pod kątem bezpieczeństwa stosowania (odsetek obliczono na podstawie ogólnej populacji bezpieczeństwa obejmującej 1077 pacjentek, które przyjęły co najmniej jedną dawkę doustną rucaparybu w ramach wszystkich badań klinicznych). Czas trwania leczenia rucaparybem u pacjentek, u których wystąpił MDS/AML wynosił od mniej niż 1 miesiąca do około 29 miesięcy. Przypadki obejmowały zazwyczaj wtórny MDS/AML związaną z leczeniem przeciwnowotworowym. U wszystkich pacjentek występowały potencjalne czynniki, które mogły przyczynić się do rozwoju MDS/AML; we wszystkich przypadkach pacjentki otrzymywały wcześniej chemioterapię zawierającą związki platyny i (lu)b inne leki uszkadzające DNA.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Wymioty i nudności były zgłaszane u odpowiednio 47% i 76% pacjentek i zazwyczaj miały niewielkie nasilenie (stopnia 1. do 3. wg CTCAE). Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Nadwrażliwość na światło Nadwrażliwość na światło była zgłaszana u 10% pacjentek jako reakcje skórne o niewielkim nasileniu (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE). Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, głównie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE) było zgłaszane u 41% pacjentek w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia rucaparybem. Działanie to było odwracalne i rzadko wiązało się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności normalizowało się z upływem czasu w miarę leczenia.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, głównie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE) było zgłaszane u 21% pacjentek w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia rucaparybem. Zwiększenie stężenia kreatyniny podczas leczenia rucaparybem może wynikać z hamowania transporterów nerkowych MATE1 i MATE2-K (patrz punkt 4.5). Takie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy przebiegało bez objawów klinicznych. Pacjentki w podeszłym wieku U pacjentek w wieku ≥ 75 lat częstość występowania niektórych działań niepożądanych, w tym zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, zaburzeń pamięci i zawrotów głowy była większa (odpowiednio 32%, 10% i 24%) niż u pacjentek w wieku < 75 lat (odpowiednio 20%, 1% i 17%). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań pod kątem farmakokinetyki rucaparybu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnego swoistego leczenia, które należałoby zastosować po przedawkowaniu produktu leczniczego Rubraca, a objawy przedawkowania nie zostały określone. Przy podejrzeniu przedawkowania lekarze powinni stosować działania ogólnie podtrzymujące i prowadzić leczenie objawowe.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX55 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Rucaparyb jest inhibitorem enzymów z grupy polimeraz poli(ADP-rybozy) (poly(ADP-ribose) polymerase, PARP), w tym PARP-1, PARP-2 i PARP-3, które odgrywają rolę w naprawie DNA. Badania in vitro wykazały, że toksyczność wywołana przez rucaparyb wiąże się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zablokowaniem kompleksów PARP-DNA, co skutkuje zwiększeniem uszkodzenia DNA, apoptozą i śmiercią komórki. Rucaparyb wykazał aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo w liniach komórek z mutacją BRCA na drodze mechanizmu znanego pod nazwą syntetycznej letalności, zgodnie z którym do śmierci komórki konieczna jest utrata dwóch szlaków naprawy DNA.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność rucaparybu badano u 106 pacjentek w 2 wieloośrodkowych, prowadzonych w jednej grupie metodą otwartej próby badaniach, Study 10 i ARIEL2, z udziałem pacjentek z zaawansowanym, pochodzenia nabłonkowego, rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z mutacją BRCA, u których nastąpiła progresja po 2 lub większej liczbie wcześniejszych chemioterapii (populacja analizowana pod kątem pierwszorzędowego wskaźnika oceny skuteczności). Badania histologiczne wykazały, że u 91,5% pacjentek występował wysoce surowiczy nowotwór, u 2,8% nowotwór endometrioidalny, a u 4,7% nowotwór o histologii mieszanej. Z obu badań wyłączono osoby, które uprzednio stosowały inhibitory PARP. Mutację BRA określono na podstawie lokalnych badań w przypadku niektórych pacjentek w momencie ich włączenia do badania. Centralne badanie pod kątem mutacji BRCA wykonano retrospektywnie po włączeniu pacjentek.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie 106 pacjentek przyjmowało rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Kryterium wykluczenia była hospitalizacja z powodu niedrożności jelit w okresie 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności w obu badaniach był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (objective response rate, ORR) oceniany przez badacza według kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) wersja 1.1. Przeprowadzono także analizę przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, PFS). Cechy populacji w badaniu Study 10 z udziałem 42 pacjentek były następujące: mediana wieku 57 lat (w przedziale od 42 do 84 lat), rasa biała (83%), stan sprawności ogólnej według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (62%) lub 1 (38%), niskozróżnicowany rak jajnika (100%), 3 lub więcej wcześniejszych linii chemioterapii (36%), mediana czasu od rozpoznania raka jajnika 43 miesiące [zakres: 6 -178], mediana odstępu czasu wolnego od progresji od ostatniego leczenia platyną 8,0 miesięcy [zakres: 6,0 - 116,4].

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cechy populacji w badaniu ARIEL2 z udziałem 64 pacjentek były następujące: mediana wieku 60 lat (w przedziale od 33 do 80 lat), rasa biała (75%), stan sprawności ogólnej według ECOG 0 (61%) lub 1 (39%), niskozróżnicowany rak jajnika (100%), 3 lub więcej wcześniejszych linii chemioterapii (78%), mediana czasu od rozpoznania raka jajnika (53 miesiące [zakres: 22-197]), mediana odstępu czasu wolnego od progresji od ostatniego leczenia platyną (7,6 miesięcy [zakres: 0,7-26,5]). Populacja analizowana pod kątem pierwszorzędowego wskaźnika oceny skuteczności w większości obejmowała pacjentki z rakiem jajnika: wrażliwym na związki platyny (n=79, 74,5%), pozostałe pacjentki chorowały na raka opornego na związki platyny (n=20, 18,9%) lub niewrażliwego na związki platyny (n=7, 6,6%). Obejmowała ona pacjentki z mutacją zarodkową BRCA (n=88, 83,0%) lub z mutacją somatyczną BRCA (n=18, 17,0%).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podzbiorze pacjentek z rakiem jajnika wrażliwym na związki platyny okres czasu wolny od progresji choroby, licząc od podania ostatniej dawki związku platyny, wynosił ≥ 6 – 12 miesięcy dla 55 (69,6%) pacjentek i > 12 miesięcy dla 24 (30,4%) pacjentek. Pacjentki z rakiem jajnika wrażliwym na związki platyny otrzymały uprzednio 2 (n=47, 59,5%), 3 (n=28, 35,4%) lub > 3 (n=4, 5.1%) linie chemioterapii opartej na związkach platyny. Proporcja pacjentek z rakiem jajnika wrażliwym na związki platyny z mutacją zarodkową BRCA i mutacją somatyczną BRCA była porównywalna do populacji analizowanej pod kątem pierwszorzędowego wskaźnika oceny skuteczności, wynosząc odpowiednio n=66 (83,5%) i n=13, 16,5%. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od wszystkich pacjentek poddanych leczeniu podsumowano w Tabeli 3. Tabela 3.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowych wskaźników oceny skuteczności u pacjentek z rakiem jajnika z mutacją BRCA, które przyjmowały rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę i dwa lub więcej wcześniejszych schematów chemioterapii na podstawie oceny odpowiedzi przez badacza

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pierwszorzędowy wskaźnik oceny skutecznościN=106	Wrażliwość na związki platynyN=79
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
(objective response rate, ORR)	58	51
n	54,7	64,6
% (95% CI)	(44,8, 64,4)	(53,0, 75,0)
Remisja całkowita %	8,5	10,1
Remisja częściowa %	46,2	54,4
Mediana czasu trwania odpowiedzia – dni (95% CI)	288	294
	(202-392)	(224-393)
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji	289	332
choroby – dni (95% CI)	(226-337)	(255-391)
Liczba obserwacji cenzorowanych (%)	23 (21,7)	19 (24,1)
Mediana czasu przeżycia – miesiące (95% CI)	NA (21,7-NA)	NA (NA-NA)
Liczba obserwacji cenzorowanych (%)	82 (77,4)	68 (86,1)

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Średni czas odpowiedzi jest ustalany na podstawie danych pacjentek, u których wystąpiła obiektywna odpowiedź guza według wytycznych RECIST, po leczeniu rucaparybem. NA: Nie osiągnięto CI: Przedział ufności U czterech (5,1%) spośród 79 pacjentek z rakiem wrażliwym na związki platyny najlepszą odpowiedzią na leczenie była progresja choroby. Wartość ORR była podobna u pacjentek z rakiem jajnika z mutacją zarodkową lub somatyczną BRCA i u pacjentek z mutacją genu BRCA1 lub BRCA2. ORR, na podstawie niezależnej oceny radiologicznej, w przypadku populacji z rakiem wrażliwym na związki platyny wynosił 42/79, 53,2% (95% CI [41,6-64,5]). W populacji z rakiem wrażliwym na związki platyny (N=20), ORR, według oceny badacza, wynosił 35,0% (95% CI [15,4, 59,2], przy czym odsetek całkowitej odpowiedzi na leczenie wynosił 5,0% i odsetek częściowej odpowiedzi na leczenie wynosił 30,0%. Mediana czasu odpowiedzi wynosiła 196 dni (95% CI [113 – NA]).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 282 dni (95% CI [218-335]), zaś mediana czasu przeżycia 18,8 miesięcy (95% CI [12,9-NA]). W populacji z rakiem opornym na związki platyny (N=7), nie było pacjentek wykazujących odpowiedź na leczenie. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 162 dni (95% CI [51-223]). Mediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w tej populacji. Elektrofizjologia serca Analizę wydłużonego odstępu QTcF przeprowadzono na podstawie danych 54 pacjentek z guzami litymi, którym podawano stale dawki rucaparibu wynoszące od 40 mg raz na dobę do 840 mg dwa razy na dobę (1,4-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki). Przy przewidywanej średniej wielkości stanu ustalonego C max po podaniu rucaparibu w dawce 600 mg dwa razy na dobę, przewidywane wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu z punktem początkowym wyniosło 11,5 msek. (90% CI: 8,77 do 14,2 msek).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W związku z tym, zagrożenie wystąpienia klinicznie znaczącego wzrostu odstępu QTcF (tj. > 20 msek) względem punktu wyjściowego jest niskie. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Rubraca we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przypadku raka jajnika (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenie rucaparybu w osoczu, na podstawie pomiaru C max i AUC, było w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w przypadku ocenianych dawek (40 do 500 mg na dobę, 240 do 840 mg dwa razy na dobę). Stan stacjonarny osiągano po 1 tygodniu podawania produktu leczniczego. Po wielokrotnym podawaniu dwa razy na dobę, akumulacja na podstawie AUC wynosiła od 3,5 do 6,2- krotności. Wchłanianie U pacjentek z rakiem, które otrzymywały rucaparyb 600 mg dwa razy na dobę, średnia C max w stanie stacjonarnym wynosiła 1940 ng/ml, a AUC 0-12h wynosiło 16900 h  ng/ml, natomiast T max 1,9 godziny. Średnia bezwzględna biodostępność doustna po podaniu doustnym pojedynczej dawki 12 do 120 mg rucaparybu wyniosła 36%. Do tej pory nie określono bezwzględnej biodostępności doustnej dla dawki 600 mg.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentek z nowotworem, po spożyciu posiłku o dużej zawartości tłuszczu C max wzrosło o 20%, AUC 0-24h wzrosło o 38%, a T max opóźniło się o 2,5 godziny, w porównaniu ze stosowaniem na czczo. Wpływu posiłku na PK nie uznano za istotny klinicznie. Produkt leczniczy Rubraca można przyjmować podczas posiłków lub pomiędzy nimi. Dystrybucja Wiązanie rucaparybu z białkami w ludzkim osoczu w warunkach in vitro wynosi 70,2% w stężeniach terapeutycznych. Rucaparyb jest preferencyjnie dystrybuowany do krwinek czerwonych, przy czym stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 1,83. U pacjentek z nowotworem, objętość dystrybucji rucaparybu w stanie stacjonarnym wynosiła od 113 l do 262 l po podaniu pojedynczej dawki dożylnej rucaparybu wynoszącej od 12 mg do 40 mg. Metabolizm W warunkach in vitro metabolizm rucaparybu zachodzi głównie przy udziale CYP2D6 i w mniejszym stopniu CYP1A2 oraz CYP3A4.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W populacyjnej analizie PK nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pod względem PK wśród pacjentek z różnymi fenotypami CYP2D6 (w tym słabe metabolizery, n=9; średnie metabolizery, n=71; normalne metabolizery, n=76; i ultra-szybkie metabolizery, n=4) lub pacjentem z różnymi fenotypami CYP1A2 (w tym normalne metabolizery, n=28; hiperinduktory, n=136). Wyniki powinny być odczytywane z przezorności, biorąc pod uwagę ograniczone dane odnośnie niektórych podgrup fenotypowych. Eliminacja Średni okres półtrwania (t 1/2 ) wynosił 17 do 19 godzin po podaniu pojedynczej dawki 600 mg rucaparybu. Klirens wynosił od 13,9 do 18,4 l/godzinę po podaniu pojedynczej dawki dożylnej rucaparybu wynoszącej 12 mg do 40 mg. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W warunkach in vitro wykazano, że rucaparyb jest substratem glikoproteiny P i BCRP, ale nie jest substratem transporterów wychwytu nerkowego OAT1, OAT3 i OCT2, ani transporterów nerkowych OAPT1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można wykluczyć wpływu inhibitorów glikoproteiny P i BCRP na PK rucaparybu. W warunkach in vitro rucaparyb odwracalnie hamował CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Rucaparyb indukował CYP1A2 i zmniejszał ilość CYP2B6 i CYP3A4 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. W warunkach in vitro rucaparyb jest silnym inhibitorem MATE1 i MATE2-K, umiarkowanym inhibitorem OCT1 i słabym inhibitorem OCT2. W stężeniach klinicznych rucaparyb nie hamował pompy eksportu soli kwasów żółciowych (bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1ani OAT3. W warunkach ekspozycji klinicznej nie można całkowicie wykluczyć hamowania MRP4 przez rucaparyb. Nie zaobserwowano interakcji z MRP2 ani MRP3 w warunkach in vitro w stężeniach klinicznych rucaparybu, jednak zaobserwowano łagodną dwufazową aktywację i hamowanie MRP2 i zależne od stężenia hamowanie MRP3 w stężeniach wyższych niż obserwowane C max rucaparybu w osoczu.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Znaczenie kliniczne interakcji z MRP2 i MRP3 w jelicie nie jest znane. W warunkach in vitro rucaparyb jest inhibitorem BCRP i transporterów napływu glikoproteiny P. Nie można wykluczyć potencjalnego hamowania BCRP in vivo . Nie zaobserwowano istotnego hamowania glikoproteiny P in vivo (punkt 4.5). Analiza populacyjna PK sugeruje, że równoległe stosowanie PPI raczej nie odnosi klinicznie znaczącego wpływu na PK rucaparybu. Ponieważ w przypadku PPI nie udokumentowano szczegółowo wielkości dawki ani czasu ich stosowania, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie wpływu jednoczesnego podawania rucaparybu i PPI. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Wiek, rasa i masa ciała Na podstawie analizy PK w populacji nie stwierdzono klinicznie istotnych relacji pomiędzy przewidywaną ekspozycją w stanie stacjonarnym a wiekiem pacjentki, jej rasą i masą ciała.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjentki włączone do badania populacyjnego PK miały od 21 do 86 lat (58% < 65 lat, 31% 65-74 lat i 11% > 75 lat), 82% było rasy kaukaskiej, a ich masa ciała wynosiła od 41 do 171 kg (73% miało masę ciała > 60 kg). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań rucaparybu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. Analizę populacyjną PK przeprowadzono w celu dokonania oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na klirens rucaparybu u pacjentek przyjmujących rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic pomiędzy 34 pacjentkami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górnej granicy normy [GGN] i AST > GGN lub bilirubina całkowita > 1,0 do 1,5 razy powyżej GGN i dowolna aktywność AST) a 337 pacjentkami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań rucaparybu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Analizę populacyjną PK przeprowadzono w celu dokonania oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na klirens rucaparybu u pacjentek przyjmujących rucaparyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę. U pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N=149; CLcr pomiędzy 60 a 89 ml/min, na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N=76; CLcr pomiędzy 30 a 59 ml/min) stwierdzono AUC w stanie stacjonarnym wyższe o odpowiednio 15% i 33% w porównaniu z pacjentkami z prawidłową czynnością nerek (N=147; CLcr większy niż lub równy 90 ml/min). Nieznana jest charakterystyka farmakokinetyczna rucaparybu u pacjentek z CLcr poniżej 30 ml/min lub pacjentek dializowanych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksykologia Wyniki przedklinicznych badań toksykologicznych rucaparybu do podawania doustnego były ogólnie spójne ze zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi podczas badań klinicznych. W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podawaniu dawek wielokrotnych szczurom i małpom, narządami docelowymi były układ pokarmowy, krwiotwórczy i limfatyczny. Wyniki te uzyskano w stężeniach niższych niż obserwowane u pacjentek leczonych zalecanymi dawkami i były one w dużym stopniu odwracalne w ciągu 4 tygodni od zaprzestania leczenia. W warunkach in vitro, IC 50 rucaparybu względem ludzkiego genu ether-à-go-go (hERG) wynosiło 22,6 µM, co oznacza wynik około 13 razy wyższy niż C max u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę. Dożylne podawanie rucaparybu u szczurów i psów wywołało działania na serce przy wysokim C max (5,4 do 7,3 razy wyższym niż u pacjentów), lecz nie przy niższym C max (1,3 do 3,8 razy wyższym niż u pacjentów).

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano żadnych działań na serce w przypadku doustnego podawania rucaparybu w badaniach toksyczności powtórnej dawki, przy C max dla rucaparybu na poziomie porównywalnym z zaobserwowanym u pacjentów. Choć po dawkowaniu doustnym nie zaobserwowano żadnych działań na serce, w oparciu o wnioski z badań nad dawkowaniem dożylnym i marginesy bezpieczeństwa nie można wyłączyć działań na serce u pacjentów w przypadku doustnego podawania rucaparybu. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości rucaparybu. Genotoksyczność Rucaparyb nie wykazał mutagenności w teście odwrotnej mutacji bakterii (test Amesa). Rucaparyb indukował aberracje strukturalne w chromosomach w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów w warunkach in vitro . Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniu dotyczącym rozwoju zarodków i płodów szczurów rucaparyb powodował utratę zarodka po implantacji przy ekspozycji około 0,04 razy większej niż wartość AUC u ludzi w zalecanej dawce.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań dotyczących płodności dla rucaparybu. Nie obserwowano wpływu na płodność osobników męskich i żeńskich podczas 3-miesięcznych badań toksyczności ogólnej z udziałem szczurów i psów przy ekspozycji 0,09 do 0,3 razy większej niż wartość AUC u ludzi w zalecanej dawce. Nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia w oparciu o zaobserwowany margines bezpieczeństwa. Dodatkowo, ze względu na swój mechanizm działania rucaparyb może jednak zaburzać płodność u ludzi.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Rubraca 200 mg tabletki powlekane Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Macrogol 4000 (E 1521) Talk (E 553b) Błękit brylantowy FCF, lak aluminiowy (E 133) Indygokarmin, lak aluminiowy (E 132) Rubraca 250 mg tabletki powlekane Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Macrogol 4000 (E 1521) Talk (E 533b) Rubraca 300 mg tabletki powlekane Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Macrogol 4000 (E 1521) Talk (E 533b) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

CHPL leku Rubraca, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką polipropylenową (PP) z zamknięciem zgrzewanym, zawierająca 60 tabletek. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Niezużyty produkt leczniczy lub odpady należy poddać utylizacji zgodnie z wymogami lokalnymi.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zejula 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera jednowodny tozylan niraparybu w ilości równoważnej 100 mg niraparybu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 254,5 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Każda kapsułka twarda zawiera również 0,0172 mg barwnika tartrazyny (E 102). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) Kapsułka twarda o wymiarach około 22 mm × 8 mm; biały korpus z czarnym napisem „100 mg” i fioletowe wieczko z białym napisem „Niraparib”.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zejula jest przeznaczony do stosowania:  w monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentek z zaawansowanym (w stopniu III lub IV według klasyfikacji FIGO), niskozróżnicowanym rakiem jajnika (ang. high grade), jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny.  w monoterapii podtrzymującej u dorosłych pacjentek z platynowrażliwym, nawrotowym, niskozróżnicowanym surowiczym rakiem jajnika (ang. high grade), jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź na chemioterapię pochodnymi platyny.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zejula powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków onkologicznych. Dawkowanie Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka początkowa produktu Zejula to 200 mg (dwie kapsułki 100 mg), raz na dobę, natomiast u pacjentek o masie ciała ≥ 77 kg, z liczbą płytek krwi ≥ 150 000/µl, zalecana dawka początkowa produktu Zejula to 300 mg (trzy kapsułki 100 mg), raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.8). Leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika Należy stosować trzy kapsułki twarde 100 mg raz na dobę: całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg. Pacjentki powinny przyjmować lek codziennie o zbliżonej porze. Jeśli występują nudności, lek można podawać wieczorem, przed snem. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby lub toksyczności. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna zażyć kolejną dawkę o zaplanowanej porze.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych przedstawione są w Tabelach 1, 2 i 3. Na ogół w pierwszej kolejności zaleca się przerwanie leczenia (lecz nie na dłużej niż 28 kolejnych dni), aby uzyskać ustąpienie działań niepożądanych, a następnie wznowienie leczenia w pierwotnej dawce. Jeśli ponownie wystąpią działania niepożądane, zaleca się przerwanie leczenia, a następnie wznowienie go w mniejszej dawce. Jeśli działania niepożądane nadal utrzymują się po 28-dniowej przerwie w leczeniu, zaleca się odstawienie produktu Zejula. Jeśli przerwa w leczeniu i zmniejszenie dawki nie pozwalają na ustąpienie działań niepożądanych, zaleca się odstawienie produktu Zejula.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych
Dawka początkowa	200 mg	300 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	100 mg na dobę	200 mg na dobę (dwie kapsułki 100 mg)
Drugie zmniejszenie dawki	Odstawienie produktu leczniczego Zejula	100 mg na dobę* (jedna kapsułka 100 mg)

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

* Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki, do mniej niż 100 mg na dobę, produkt Zejula należy odstawić.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Modyfikacja dawkowania w razie wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych
Niehematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem w stopniu nasilania ≥ 3 w skali CTCAE*, jeśli zastosowanie profilaktyki nie jest możliwe lub gdy działania niepożądane nie ustępują pomimo leczenia.	Pierwszy epizod:w zmniejszonej dawce, zgodnie z Tabelą 1.
Drugi epizod:w zmniejszonej dawce lub odstawić lek, zgodnie z Tabelą 1.
Działania niepożądane związane z leczeniem w stopniu nasilenia ≥ 3 w skali CTCAE utrzymujące się przez ponad 28 dni stosowania produktu Zejulaw dawce 100 mg na dobę.	Odstawić leczenie.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

 Przerwać leczenie produktem Zejula na okres do maksymalnie 28 dni lub do ustąpienia działania niepożądanego.  Wznowić leczenie produktem Zejula  Przerwać leczenie produktem Zejula na okres do maksymalnie 28 dni lub do ustąpienia działania niepożądanego.  Wznowić leczenie produktem Zejula *CTCAE – powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events ).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 3: Modyfikacja dawkowania w razie wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych
Podczas leczenia produktem Zejula, zwłaszcza w jego początkowym okresie, obserwowano hematologiczne działania niepożądane. Z tego powodu w pierwszym miesiącu leczenia zaleca się wykonywanie raz w tygodniu pełnej morfologii krwi i w razie konieczności modyfikację dawkowania. Po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia zaleca się wykonywanie pełnej morfologii krwi raz na miesiąc, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.4).W zależności od wyników badań laboratoryjnych w indywidualnych przypadkach konieczna może być cotygodniowa kontrola morfologii krwi w drugim miesiącu leczenia.
Hematologiczne działania niepożądane wymagające przetoczenia krwi lub podania krwiotwórczych czynników wzrostu.
Liczba płytek krwi < 100 000/μl	Pierwszy epizod:do maksymalnie 28 dni i kontrolować morfologię krwi raz w tygodniu do czasu, gdy liczba płytek krwi powrócido wartości ≥ 100 000/μl.wartość < 75 000/μl, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, zgodnie z Tabelą 1.
Drugi epizod:do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥ 100 000/μl.28-dniowej przerwy w leczeniu, lub jeśli u pacjentki uprzednio zmniejszono już dawkę do 100 mg raz na dobę.
Liczba neutrofilów < 1 000/µl lubstężenie hemoglobiny < 8 g/dl	u pacjentki uprzednio zmniejszono dawkę do 100 mg raz na dobę.
Potwierdzone rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) lub ostrej białaczki szpikowej(ang. acute myeloid leukaemia, AML)

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

 Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości ≤ 10 000/μl, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Jeśli istnieją inne czynniki ryzyka krwawienia, np. skojarzone leczenie przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe, należy rozważyć przerwanie leczenia skojarzonego i (lub) przetoczenie płytek krwi w przypadku małopłytkowości o większej liczbie płytek.  Wznowić leczenie produktem Zejula w zmniejszonej dawce.  Przerwać stosowanie produktu Zejula na okres  Wznowić leczenie produktem Zejula w tej samej lub mniejszej dawce, zgodnie z Tabelą 1, w zależności od oceny klinicznej.  Jeśli liczba płytek w dowolnym momencie osiągnie  Przerwać leczenie produktem Zejula na okres do maksymalnie 28 dni i kontrolować morfologię krwi raz w tygodniu  Wznowić leczenie produktem Zejula w zmniejszonej dawce, zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

 Produkt Zejula należy odstawić, jeśli liczba płytek krwi nie powróci do akceptowalnych wartości w ciągu  Przerwać leczenie produktem Zejula na okres do maksymalnie 28 dni i kontrolować morfologię krwi co tydzień, do czasu gdy liczba neutrofilów powróci do wartości ≥ 1500/µl lub stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl.  Wznowić leczenie produktem Zejula w zmniejszonej dawce, zgodnie z Tabelą 1.  Produkt Zejula należy odstawić, jeśli liczba neutrofilów i (lub) stężenie hemoglobiny nie powrócą do akceptowalnych wartości w ciągu 28-dniowej przerwy w leczeniu, lub jeśli  Odstawić produkt Zejula na stałe. Pacjentki z małą masą ciała w leczeniu podtrzymującym w nawrotowym raku jajnika Około 25% uczestniczek badania NOVA miało masę ciała mniejszą niż 58 kg, zaś około 25% miało masę ciała ponad 77 kg. Częstość występowania działań niepożądanych w 3. lub 4. stopniu nasilenia była większa wśród pacjentek o małej masie ciała (78%) niż u pacjentek o dużej masie ciała (53%).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Po 3 cyklach leczenia jedynie u 13% spośród pacjentek o małej masie ciała stosowano dawkę 300 mg na dobę. U pacjentek o masie ciała mniejszej niż 58 kg można rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 200 mg na dobę. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku 75 lat lub starszych. Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentek hemodializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek. W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > górnej granicy normy (GGN) i bilirubina całkowita (ang.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

total bilirubin (TB)) ≤ GGN lub dowolne AspAT i TB > 1,0 x - 1,5 x GGN). U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB > 1,5 x - 3 x GGN) zalecana dawka początkowa produktu Zejula wynosi 200 mg raz na dobę. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB > 3 x GGN). W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentki z wynikiem 2-4 w skali sprawności ECOG Brak danych klinicznych dotyczących pacjentek z wynikiem 2-4 w skali ECOG. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania niraparybu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Zejula przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać ani kruszyć.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Zejula w postaci kapsułek może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne działania niepożądane U pacjentek leczonych produktem Zejula opisywano hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenię, patrz punkt 4.8). U pacjentek z mniejszą masą ciała lub mniejszą liczbą płytek krwi na początku leczenia ryzyko wystąpienia małopłytkowości stopnia 3+ może być większe (patrz punkt 4.2). W celu monitorowania istotnych klinicznie zmian parametrów hematologicznych podczas leczenia, zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi raz na tydzień w pierwszym miesiącu terapii, następnie co miesiąc przez 10 kolejnych miesięcy, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Jeśli wystąpią ciężkie, utrzymujące się hematologiczne działania niepożądane, w tym pancytopenia, nieustępujące po przerwaniu leczenia na 28 dni, należy odstawić produkt Zejula.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na ryzyko małopłytkowości należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych i innych produktów leczniczych o znanym działaniu przeciwpłytkowym (patrz punkt 4.8). Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa Przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML), w tym przypadki zakończone zgonem, obserwowano u pacjentek stosujących produkt Zejula w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych, pacjentki, u których rozpoznano MDS/AML otrzymywały uprzednio produkt Zejula przez okres od 0,5 miesiąca do > 4,9 lat. Opisane przypadki miały charakter typowy dla wtórnej MDS/AML w przebiegu leczenia przeciwnowotworowego. Wszystkie pacjentki w tej grupie otrzymywały schematy chemioterapii pochodnymi platyny i wiele z nich otrzymywało także inne produkty powodujące uszkodzenie DNA oraz radioterapię.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentek uprzednio występowała supresja szpiku kostnego. W badaniu NOVA częstość występowania MDS/AML była większa w kohorcie mutacji g BRCA (7,4%) niż w kohorcie bez mutacji g BRCA (non-g BRCA) (1,7%). W przypadku podejrzenia MDS/AML lub długotrwałej toksyczności hematologicznej, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu dalszej diagnostyki. Jeśli MDS/AML zostanie rozpoznany, należy przerwać leczenie produktem Zejula i rozpocząć odpowiednią terapię. Nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy U pacjentek leczonych produktem Zejula opisywano nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy (patrz punkt 4.8). Produkt Zejula można stosować wyłącznie u pacjentek z prawidłowo leczonym nadciśnieniem tętniczym. Przez pierwsze dwa miesiące leczenia produktem Zejula ciśnienie tętnicze należy kontrolować przynajmniej co tydzień, a następnie co miesiąc w pierwszym roku leczenia, i w regularnych odstępach czasu w dalszym toku terapii.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentek można rozważyć kontrolę ciśnienia tętniczego w warunkach domowych, z zaleceniem powiadomienia lekarza w razie zwiększenia ciśnienia tętniczego. U pacjentek z nadciśnieniem tętniczym należy stosować leczenie hipotensyjne, a w razie konieczności również dostosować dawkę produktu Zejula (patrz punkt 4.2). W badaniu klinicznym podczas leczenia produktem Zejula ciśnienie tętnicze mierzono każdego pierwszego dnia (Day 1) 28-dniowego cyklu leczenia. W większości przypadków nadciśnienie tętnicze skutecznie kontrolowano za pomocą typowego leczenia hipotensyjnego, a w razie konieczności dodatkowo dostosowywano dawkę produktu Zejula (patrz punkt 4.2). Produkt Zejula należy odstawić w razie wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub jeśli klinicznie istotne nadciśnienia tętniczego nie może być właściwie kontrolowane poprzez zastosowanie typowego leczenia hipotensyjnego. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Zgłaszano występowanie zespołu PRES u pacjentów przyjmujących produkt Zejula (patrz punkt 4.8). PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się szybko występującymi objawami, takimi jak napady drgawkowe, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepota korowa, z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez. Diagnoza PRES wymaga potwierdzenia obrazowaniem mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI). W razie wystąpienia PRES, zaleca się przerwanie stosowania produktu Zejula i leczenie poszczególnych objawów, w tym nadciśnienia tętniczego. Bezpieczeństwo ponownego wdrożenia leczenia produktem Zejula u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, nie zostało ustalone.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża, antykoncepcja Produktu Zejula nie należy stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Zejula (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na niraparyb mogła być zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy ich uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Laktoza Kapsułki twarde Zejula zawierają laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tartrazyna (E 102) Produkt leczniczy zawiera tartrazynę (E 102), która może wywołać reakcje alergiczne.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Nie badano skojarzonego stosowania niraparybu ze szczepionkami lub ze środkami immunosupresyjnymi. Istnieją ograniczone dane dotyczące skojarzonego stosowania niraparybu i innych produktów leczniczych o działaniu cytotoksycznym. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu ze szczepionkami, lekami immunosupresyjnymi lub innymi produktami leczniczymi o działaniu cytotoksycznym. Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na działanie niraparybu Niraparyb jako substrat enzymów CYP (CYP1A2 i CYP3A4) Niraparyb jest substratem karboksyloesteraz (CE) i glukuronylotransferaz UDP (UGT) in vivo . W warunkach in vivo metabolizm tlenowy niraparybu jest minimalny. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego stosowania produktu Zejula z produktami leczniczymi hamującymi enzymy CYP (np.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) lub indukującymi enzymy CYP (np. ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina). Niraparyb jako substrat transporterów typu efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 i MATE1/2) Niraparyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Jednak ze względu na wysoki współczynnik przenikalności i biodostępność leku, ryzyko klinicznie istotnych interakcji z produktami leczniczymi hamującymi transportery typu efflux jest małe. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Zejula podczas skojarzonego stosowania z lekami hamującymi P-gp (np. amiodaron, werapamil) lub BCRP (np. ozymertynib, welpataswir i eltrombopag). Niraparyb nie jest substratem pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump, BSEP) ani białka związanego z opornością wielolekową 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2, MRP 2).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Główny metabolit leku (M1) nie jest substratem P-gp, BCRP, BSEP ani MRP 2. Sam niraparyb nie jest substratem białka odpowiedzialnego za usuwanie wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein MATE) 1 lub 2, natomiast M1 jest substratem obu transporterów. Niraparyb jako substrat transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1) Niraparyb ani M1 nie są substratami polipeptydu transportowego anionów organicznych 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) ani transportera kationów organicznych 1 (OCT1). Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Zejula podczas skojarzonego stosowania z produktami leczniczymi hamującymi transportery wychwytu OATP1B1 lub 1B3 (np. gemfibrozyl, rytonawir) lub OCT1 (np. dolutegrawir). Niraparyb jako substrat transporterów wychwytu nerkowego (OAT1, OAT3 i OCT2) Niraparyb ani M1 nie są substratami transportera anionów organicznych 1 (OAT1), 3 (OAT3) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Zejula podczas skojarzonego stosowania z produktami leczniczymi hamującymi transportery wychwytu OAT1 (np. probenecyd) lub OAT3 (np. probenecyd, diklofenak) lub OCT2 (np. cymetydyna, chinidyna). Wpływ niraparybu na działanie innych produktów leczniczych Hamowanie aktywności enzymów CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) Niraparyb ani M1 nie działają hamująco na aktywne metabolicznie enzymy CYP, w tym CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5. Pomimo że hamowanie enzymu CYP3A4 w wątrobie jest mało prawdopodobne, nie ustalono, czy hamowanie CYP3A4 występuje w jelitach przy odpowiednich stężeniach niraparybu. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez układ CYP3A4, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

cyklosporyna, takrolimus, alfentanyl, ergotamina, pimozyd, kwetiapina i halofantryna). Hamowanie UDP-glukuronylotransferaz (UGT) Niraparyb nie wykazywał działania hamującego na izoformy UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 i UGT2B7) w stężeniach nie większych niż 200 µM in vitro . Z tego względu niraparyb wykazuje niewielką zdolność hamowania UGT mającą znaczenie kliniczne. Indukcja enzymów CYP (CYP1A2 i CYP3A4) Niraparyb ani M1 nie powodują indukcji enzymów CYP3A4 in vitro . W warunkach in vitro niraparyb w dużych stężeniach powoduje niewielką indukcję enzymu CYP1A2. Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tego efektu. M1 nie powoduje indukcji enzymu CYP1A2. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez enzym CYP1A2, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np. klozapina, teofilina i ropinirol).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Hamowanie aktywności transporterów typu efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 i MATE1/2) Niraparyb nie hamuje aktywności białka BSEP ani MRP2. W warunkach in vitro niraparyb wykazuje bardzo słabe działanie hamujące wobec P-gp (IC 50 = 161 µM) i BCRP (5,8 µM). Istotne klinicznie interakcje związane z hamowaniem aktywności tych transporterów są mało prawdopodobne, jednak nie można ich wykluczyć. Zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego stosowania niraparybu z substratami BCRP (irynotekan, rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna i metotreksat). Niraparyb hamuje aktywność transporterów MATE1 i MATE2 (IC 50 odpowiednio 0,18 µM i ≤ 0,14 µM). Nie można wykluczyć zwiększenia stężenia osoczowego stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych będących substratami tych transporterów (np. metformina). Wydaje się, że główny metabolit leku (M1) nie powoduje hamowania aktywności P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ani MATE1/2.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Hamowanie aktywności transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1) Niraparyb ani M1 nie hamują aktywności polipeptydu transportowego anionów organicznych 1B1 (OATP1B1) ani 1B3 (OATP1B3). W warunkach in vitro niraparyb wykazuje słabe działanie hamujące aktywność transportera kationów organicznych 1 (OCT1) (IC 50 = 34,4 µM). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania niraparybu z substancjami czynnymi transportowanymi przez OCT1 (np. metformina). Hamowanie aktywności transporterów wychwytu nerkowego (OAT1, OAT3 i OCT2) Niraparyb ani M1 nie powodują hamowania aktywności transportera anionów organicznych 1 (OAT1), 3 (OAT3) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Wszystkie badania kliniczne prowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i nie powinny być w ciąży w chwili jego rozpoczęcia. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Zejula. Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania niraparybu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach. Jednakże na podstawie mechanizmu działania niraparybu, można oczekiwać, że jego zastosowanie u kobiet w ciąży spowoduje działanie toksyczne na zarodki lub płody, w tym również działanie teratogenne lub letalne na zarodki. Produkt Zejula nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy niraparyb bądź jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem Zejula i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leczenia na płodność. W badaniach na szczurach i psach obserwowano odwracalne hamowanie spermatogenezy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Zejula wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Zejula może wystąpić osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy lub problemy z koncentracją. W takim przypadku pacjentki powinny zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działaniami niepożądanymi we wszystkich stopniach nasilenia, które wystąpiły u ≥ 10% z 851 pacjentek przyjmujących produkt Zejula jako jedyne leczenie w badaniach PRIMA (200 mg lub 300 mg) i NOVA, były nudności, niedokrwistość, małopłytkowość, zmęczenie, zaparcia, wymioty, ból głowy, bezsenność, zmniejszenie liczby płytek, neutropenia, ból brzucha, zmniejszenie łaknienia, biegunka, duszność, nadciśnienie tętnicze, astenia, zawroty głowy, zmniejszenie liczby neutrofili, kaszel, bóle stawów, ból pleców, zmniejszenie liczby białych krwinek i uderzenia gorąca. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi występującymi u > 1% leczonych osób były małopłytkowość i niedokrwistość. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie zbiorczych danych zebranych w badaniach klinicznych i podczas monitorowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentek leczonych produktem Zejula w monoterapii stwierdzono następujące działania niepożądane (patrz Tabela 4).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych jest określona na podstawie zbiorczych danych dotyczących zdarzeń niepożądanych pochodzących z badań PRIMA i NOVA (ustalona dawka początkowa 300 mg na dobę), w których ekspozycja pacjenta jest znana. Częstość występowania działań niepożądanych jest definiowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W każdej grupie działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich stopniachnasilenia wg skali CTCAE*	Częstość występowania działań niepożądanychw 3. lub 4. stopniu nasilenia wg skali CTCAE*
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo częstoZakażenie układu moczowegoCzęstoZapalenie oskrzeli, zapalenie spojówek	Niezbyt częstoZakażenie układu moczowego, zapalenie oskrzeli
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	CzęstoZespół mielodysplastyczny/ ostra białaczka szpikowa**	CzęstoZespół mielodysplastyczny/ ostra białaczka szpikowa**
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, leukopeniaNiezbyt często Pancytopenia, gorączka neutropeniczna	Bardzo często Małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia CzęstoLeukopeniaNiezbyt częstoPancytopenia, gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego	CzęstoNadwrażliwość†	Niezbyt częstoNadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Zmniejszenie łaknienia CzęstoHipokaliemia	Często Hipokaliemia Niezbyt częstoZmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często Bezsenność CzęstoLęk, depresja,	Niezbyt częstoBezsenność, lęk, depresja, stan splątania

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich stopniachnasilenia wg skali CTCAE*	Częstość występowania działań niepożądanychw 3. lub 4. stopniu nasilenia wg skali CTCAE*
	zaburzenia funkcji poznawczych†† Niezbyt częstoStan splątania
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo częstoBól głowy, zawroty głowyCzęsto Zaburzenia smaku RzadkoZespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)**	Niezbyt częstoBól głowy
Zaburzenia serca	Bardzo często Kołatania serca Często Częstoskurcz
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często Nadciśnienie tętnicze RzadkoPrzełom nadciśnieniowy	CzęstoNadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo częstoDuszność, kaszel, zapalenie nosa i gardłaCzęsto Krwawienie z nosa Niezbyt częstoZapalenie płuc	Niezbyt częstoDuszność, krwawienie z nosa, zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoNudności, zaparcia, wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawnośćCzęstoSuchość w jamie ustnej, wzdęcia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamyustnej	CzęstoNudności, wymioty, ból brzuchaNiezbyt częstoBiegunka, zaparcia, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	CzęstoNadwrażliwość na światło, wysypka	Niezbyt częstoNadwrażliwość na światło, wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo częstoBóle pleców, bóle stawówCzęstoBóle mięśni	Niezbyt częstoBóle pleców, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoUczucie zmęczenia, osłabienieCzęstoObrzęki obwodowe	CzęstoUczucie zmęczenia, osłabienie
Badania diagnostyczne	CzęstoZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie aktywnościAspAT, zwiększenie stężenia	CzęstoZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności AlAT Niezbyt częstoZwiększenie aktywności

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich stopniachnasilenia wg skali CTCAE*	Częstość występowania działań niepożądanychw 3. lub 4. stopniu nasilenia wg skali CTCAE*
	kreatyniny we krwi,	AspAT, zwiększenie
zwiększenie aktywności	aktywności fosfatazy
AlAT, zwiększenie	alkalicznej we krwi
aktywności fosfatazy
alkalicznej we krwi,
zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

* CTCAE = powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych, wersja 4.02 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.02). ** Na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem niraparybu. Nie jest to ograniczone do głównego badania ENGOT-OV16 w monoterapii. † W tym nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktoidalna, wykwity polekowe, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka. †† W tym zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji. W grupie pacjentek otrzymujących produkt Zejula w dawce początkowej 200 mg ze względu na masę ciała lub liczbę płytek krwi na początku leczenia, działania niepożądane obserwowano z częstością podobną lub mniejszą w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących ustaloną dawkę początkową 300 mg (Tabela 4). W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących częstości występowania małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii, patrz niżej.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia), w tym oparte na rozpoznaniu klinicznym i (lub) badaniach laboratoryjnych, na ogół częściej występowały we wczesnym okresie leczenia niraparybem, a ich częstość występowania zmniejszała się z czasem. U pacjentek włączonych do terapii produktem Zejula w ramach badań NOVA i PRIMA, uzyskano przed rozpoczęciem leczenia następujące wartości parametrów hematologicznych: bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1500 komórek/µl; płytki krwi ≥ 100 000/µl i hemoglobina ≥ 9 g/dl (NOVA) lub ≥ 10 g/dl (PRIMA). W badaniach klinicznych, postępowanie w razie wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych polegało na kontroli parametrów laboratoryjnych oraz modyfikacji dawkowania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu PRIMA u pacjentek otrzymujących produkt Zejula w dawce początkowej ustalonej ze względu na masę ciała lub liczbę płytek krwi na początku leczenia, obserwowano zmniejszenie częstości występowania małopłytkowości stopnia ≥ 3, niedokrwistości i neutropenii odpowiednio z 48% do 21%, z 36% do 23% i z 24% do 15%, w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących ustaloną dawkę początkową 300 mg. Odstawienie leczenia z powodu małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii nastąpiło u odpowiednio 3%, 3% i 2% pacjentek. Małopłytkowość W badaniu PRIMA małopłytkowość 3/4 stopnia nasilenia wystąpiła u 39% pacjentek leczonych produktem Zejula w porównaniu do 0,4% u pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia małopłytkowości wynosiła 22 dni (zakres: 15 do 335 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 6 dni (zakres: 1 do 374 dni). Leczenie z powodu małopłytkowości przerwano u 4% pacjentek stosujących niraparyb.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu NOVA, u około 60% pacjentek otrzymujących produkt Zejula występowała małopłytkowość w dowolnym stopniu nasilenia, natomiast u 34% pacjentek małopłytkowość w 3/4 stopniu nasilenia. W grupie pacjentek z wyjściową liczbą trombocytów mniejszą niż 180 × 10 9 /l, po leczeniu produktem Zejula u 76% uczestniczek występowała trombocytopenia w dowolnym stopniu nasilenia, a u 45% trombocytopenia w 3/4 stopniu nasilenia. Mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 22 dni, a do wystąpienia małopłytkowości w 3/4 stopniu nasilenia 23 dni. Częstość występowania nowych przypadków trombocytopenii po intensywnych modyfikacjach dawkowania przeprowadzonych w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, od 4. cyklu leczenia wynosiła 1,2%. Mediana czasu trwania małopłytkowości niezależnie od stopnia wynosiła 23 dni, a mediana czasu trwania małopłytkowości w 3/4 stopniu nasilenia 10 dni.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Małopłytkowość podczas leczenia produktem Zejula może zwiększać ryzyko krwotoku. W badaniu klinicznym w przypadku małopłytkowości stosowano monitorowanie wyników badań laboratoryjnych, modyfikację dawkowania i, w razie konieczności, przetoczenia płytek krwi (patrz punkt 4.2). Leczenie z powodu zaburzeń dotyczących trombocytów (małopłytkowość i zmniejszenie liczby trombocytów) przerwano u około 3% pacjentek. W badaniu NOVA, u 48 z 367 (13%) pacjentek zaobserwowano krwawienia z jednocześnie występującą małopłytkowością; wszystkie przypadki krwawień z jednocześnie występującą małopłytkowością były 1-2 stopnia nasilenia poza jednym przypadkiem wybroczyn i krwiaka 3 stopnia nasilenia z jednocześnie zaobserwowanym ciężkim działaniem niepożądanym, pancytopenią. Małopłytkowość występowała częściej u pacjentek z liczbą płytek przed rozpoczęciem leczenia mniejszą niż 180 × 10 9 /l.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

U około 76% pacjentek z mniejszą liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia (< 180 × 10 9 /l) otrzymujących produkt Zejula wystąpiła małopłytkowość dowolnego stopnia nasilenia, a u 45% małopłytkowość 3/4 stopnia nasilenia. Pancytopenia wystąpiła u < 1% pacjentek stosujących niraparyb. Niedokrwistość W badaniu PRIMA, u 31% pacjentek leczonych produktem Zejula wystąpiła niedokrwistość 3/4 stopnia nasilenia, w porównaniu do 2% pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia niedokrwistości wynosiła 80 dni (zakres: 15 do 533 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 7 dni (zakres: 1 do 119 dni). Leczenie z powodu niedokrwistości przerwano u 2% pacjentek stosujących niraparyb. W badaniu NOVA, u około 50% pacjentek wystąpiła niedokrwistość w dowolnym stopniu nasilenia, natomiast u 25% pacjentek niedokrwistość w 3/4 stopniu nasilenia.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia niedokrwistości w niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 42 dni, a do wystąpienia niedokrwistości w 3/4 stopniu nasilenia 85 dni. Mediana czasu trwania niedokrwistości niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 63 dni, a czasu trwania niedokrwistości w 3/4 stopniu nasilenia 8 dni. Podczas leczenia produktem Zejula może utrzymywać się niedokrwistość niezależnie od stopnia nasilenia. W badaniu klinicznym w przypadku niedokrwistości stosowano monitorowanie wyników badań laboratoryjnych, modyfikację dawkowania (patrz punkt 4.2) i, w razie konieczności, przetoczenia krwinek czerwonych. Leczenie z powodu niedokrwistości przerwano u 1% pacjentek. Neutropenia W badaniu PRIMA, u 21% pacjentek leczonych produktem Zejula wystąpiła neutropenia 3/4 stopnia nasilenia, w porównaniu do 1% pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia neutropenii wynosiła 29 dni (zakres: 15 do 421 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 8 dni (zakres: 1 do 42 dni).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Leczenie z powodu neutropenii przerwano u 2% pacjentek stosujących niraparyb. W badaniu NOVA, u około 30% pacjentek otrzymujących produkt Zejula występowała neutropenia w dowolnym stopniu nasilenia, natomiast u 20% pacjentek neutropenia w 3/4 stopniu nasilenia. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 27 dni, a do wystąpienia neutropenii w 3/4 stopniu nasilenia 29 dni. Mediana czasu trwania neutropenii niezależnie od stopnia nasilenia wynosiła 26 dni, a neutropenii w 3/4 stopniu nasilenia 13 dni. Ponadto, z powodu neutropenii około 6% pacjentek leczonych niraparybem podawano dodatkowo G-CSF (ang. Granulocyte-Colony Stimulating Factor). Leczenie z powodu neutropenii przerwano u 2% pacjentek. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa W badaniach klinicznych MDS/AML wystąpił u 1% pacjentek leczonych produktem leczniczym Zejula, z czego 41% przypadków zakończyło się zgonem.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania była większa u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika, które otrzymały wcześniej 2 lub więcej cykli chemoterapii opartej na pochodnych platyny oraz z mutacją g BRCA w okresie obserwacji przeżycia trwającym 75 miesięcy. U wszystkich pacjentek występowały potencjalne czynniki przyczyniające się do rozwoju MDS/AML, po wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Wiele pacjentek otrzymało również inne terapie uszkadzające DNA oraz radioterapię. Większość zgłoszeń dotyczyła nosicielek mutacji g BRCA . Niektóre pacjentki miały w wywiadzie wcześniejsze występowanie raka lub supresję szpiku kostnego. W badaniu PRIMA, częstość występowania MDS/AML wynosiła 0,8% u pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Zejula i 0,4% u pacjentek otrzymujących placebo. W badaniu NOVA, u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika, które otrzymały wcześniej dwa lub więcej cykli chemoterapii opartej na pochodnych platyny, całkowita częstość występowania MDS/AML wynosiła 3,8% u pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Zejula i 1,7% u pacjentek otrzymujących placebo w okresie obserwacji trwającym 75 miesięcy.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W kohortach z mutacją g BRCA i bez mutacji g BRCA (non-g BRCA mut) częstość występowania MDS/AML wynosiła odpowiednio 7,4% i 1,7% u pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Zejula oraz 3,1% i 0,9% u pacjentek otrzymujących placebo. Nadciśnienie tętnicze W badaniu PRIMA, u 6% pacjentek leczonych produktem Zejula wystąpiło nadciśnienie tętnicze 3/4 stopnia nasilenia, w porównaniu do 1% pacjentek przyjmujących placebo; mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia nadciśnienia tętniczego wynosiła 50 dni (zakres: od 1 do 589 dni), a mediana czasu jej trwania wynosiła 12 dni (zakres: od 1 do 61 dni). Leczenie z powodu nadciśnienia tętniczego przerwano u 0% pacjentek. W badaniu NOVA nadciśnienie tętnicze w dowolnym stopniu nasilenia wystąpiło u 19,3% pacjentek. Nadciśnienie tętnicze w 3/4 stopniu nasilenia wystąpiło u 8,2% pacjentek leczonych produktem Zejula. Nadciśnienie tętnicze skutecznie leczono produktami hipotensyjnymi.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Z powodu nadciśnienia tętniczego leczenie przerwano u < 1% pacjentek. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Zejula. Nie ustalono objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inne środki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XK02. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Niraparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), PARP 1 i PARP 2, które odgrywają rolę w procesach naprawy DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczne działanie niraparybu może zachodzić w mechanizmie hamowania aktywności enzymatycznej PARP i promocji tworzenia kompleksów DNA prowadzącym do uszkodzeń DNA, apoptozy i śmierci komórek. Nasilenie działania cytotoksycznego niraparybu obserwowano w liniach komórek nowotworowych niezależnie od zaburzeń ekspresji genów supresorowych nowotworów ( BRCA 1 i BRCA 2) . Przeprowadzono badania surowiczego raka jajnika o niskim stopniu zróżnicowania przeszczepianego ortotopowo i hodowanego u myszy po pobraniu ksenograftu nowotworu od dawcy ludzkiego (PDX).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że niraparyb hamuje wzrost nowotworów z mutacją BRCA 1 i BRCA 2, z mutacją BRCA typu „dzikiego” z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR) oraz w nowotworach BRCA typu „dzikiego” bez wykrywalnego niedoboru HR. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu w raku jajnika PRIMA było kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, badaniem 3 fazy, w którym pacjentki (n = 733) z częściową lub pełną odpowiedzią po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny, losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy przyjmujących niraparyb lub grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Badanie PRIMA zainicjowano podaniem dawki początkowej 300 mg raz na dobę u 475 pacjentów (z których 317 zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmujących niraparyb, a 158 do grupy przyjmujących placebo) w ciągłych, trwających 28 dni cyklach. Dawka początkowa w badaniu PRIMA uległa zmianie poprzez Zmianę 2 do Protokołu.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Od tego momentu, pacjentkom o masie ciała ≥ 77 kg i liczbie płytek ≥150,000/µl przed rozpoczęciem leczenia, podawano niraparyb w dawce 300 mg (n = 34) lub placebo raz na dobę (n = 21), podczas gdy pacjentkom o masie ciała < 77 kg lub liczbie płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia <150 000/µl podawano niraparyb w dawce 200 mg (n = 122) lub placebo raz na dobę (n = 61). Pacjentki zostały losowo przydzielone do grup badanych po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny, z leczeniem chirurgicznego lub bez. Pacjentki zostały losowo przydzielone do grup badanych w ciągu 12 tygodni od pierwszego dnia ostatniego cyklu chemioterapii. Pacjentki odbyły ≥ 6 i ≤ 9 cykli leczenia opartego na pochodnych platyny. Po wykonaniu zabiegu cytoredukcji odroczonej pacjentki poddawano ≥ 2 cyklom pooperacyjnego leczenia opartego na pochodnych platyny.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki, które otrzymywały bewacyzumab z chemioterapią, ale nie mogły stosować bewacyzumabu jako leczenia podtrzymującego nie były wyłączane z badania. Pacjentki nie mogły być wcześniej leczone inhibitorami PARP (PARPi), w tym niraparybem. U pacjentek poddanych chemioterapii neoadjuwantowej, a następnie zabiegowi cytoredukcji odroczonej, choroba resztkowa mogła być obecna lub nie. Pacjentki z chorobą w III stadium zaawansowania, które przeszły pełną cytoredukcję (tzn. bez obecności choroby resztkowej) po pierwotnym zabiegu cytoredukcyjnym były wyłączone z badania. Randomizację stratyfikowano według najlepszej uzyskanej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu oparte na pochodnych platyny (odpowiedź pełna lub odpowiedź częściowa), chemioterapia neoadjuwantowa (ang. neoadjuvant chemotherapy, NACT) (tak lub nie) i status pod względem deficytu rekombinacji homologicznej (ang.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

homologous recombination deficiency, HRD) [dodatni (z deficytem HR) lub ujemny (z prawidłową HR), lub nieokreślony]. Badanie statusu HRD przeprowadzono z wykorzystaniem testu HRD na tkance guza uzyskanej w momencie wstępnej diagnozy. Stężenia CA-125 powinny być prawidłowe (bądź zmniejszenie stężenia CA-125 o > 90% od wartości początkowych) podczas leczenie pierwszego rzutu, a stan kliniczny powinien być stabilny przez co najmniej 7 dni. Pacjentki rozpoczęły leczenie w 1. dniu 1. cyklu (C1/D1) z zastosowaniem niraparybu w dawce 200 mg lub 300 mg, lub kontroli placebo podawanych raz na dobę w ciągłych, trwających 28 dni cyklach. Wizyty kontrolne odbywały się raz w ciągu każdego cyklu (co 4 tygodnie ± 3 dni). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

blinded independent central review, BICR) zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1. Przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS) było kluczowym drugorzędowy punktem końcowym. Ocenę PFS prowadzono hierarchicznie: najpierw w populacji z deficytem HR, a następnie w populacji ogólnej. Mediana wieku wynosiła 62 lata i mieściła się w zakresie od 32 lat do 85 lat u pacjentek losowo przydzielonych do grupy leczonych niraparybem i w zakresie od 33 lat do 88 lat u pacjentek losowo przydzielonych do grupy placebo. Osiemdziesiąt dziewięć procent wszystkich pacjentek należało do rasy białej. Sześćdziesiąt dziewięć procent pacjentek losowo przydzielonych do grupy leczonych niraparybem i 71% pacjentek losowo przydzielonych do grupy placebo uzyskało na początku badania wynik 0 w skali ECOG. W populacji ogólnej, 65% pacjentek miało chorobę w III stadium zaawansowania, a 35% w IV stadium zaawansowania.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji ogólnej u większości pacjentek (≥ 80%) pierwotną lokalizacją guza był jajnik; u większości pacjentek (> 90%) guz był surowiczy. Sześćdziesiąt siedem procent pacjentek otrzymywało NACT. U sześćdziesięciu dziewięciu procent pacjentek uzyskano pełną odpowiedź po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny. W sumie u 6 pacjentek leczonych niraparybem stosowano wcześniej bewacyzumab w terapii raka jajnika. W badaniu PRIMA wykazano statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentów losowo przydzielonych do grupy stosujących niraparyb w porównaniu do placebo w populacji z deficytem HR i populacji ogólnej (Tabela 5 oraz Ryc. 1 i 2). Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były PFS oceniony po pierwszej kolejnej terapii (PFS2) i OS (Tabela 5). Tabela 5 Wyniki dotyczące skuteczności – PRIMA (na podstawie BICR)

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja z deficytem HR	Populacja ogólna
niraparyb (N = 247)	placebo (N = 126)	niraparyb (N = 487)	placebo (N = 246)
Mediana PFS (95% CI)	21,9(19,3; NE)	10,4(8,1; 12,1)	13,8(11,5; 14,9)	8,2(7,3; 8,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,43(0,31; 0,59)	0,62(0,50; 0,76)
Wartość p	<0,0001	<0,0001
PFS2Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,84(0,485; 1,453)	0,81(0,577; 1,139)
OS*Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,61(0,265; 1,388)	0,70(0,44; 1,11)

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PFS = Przeżycie bez progresji choroby; CI = przedział ufności; NE = niepodlegający ocenie; OS = całkowity okres przeżycia; PFS2= PFS po pierwszej kolejnej terapii. * W momencie pierwotnej oceny PFS, przewidywane dwuletnie przeżycie po randomizacji wynosiło w populacji ogólnej 84% u pacjentów przyjmujących produkt Zejula w porównaniu do 77% u pacjentów przyjmujących placebo. Dane dotyczące PFS2 i OS nie są obecnie wystarczająco dojrzałe. Ryc. 1: czas przeżycia wolny od progresji choroby u pacjentów z guzami wykazującymi deficyt HR - PRIMA (populacja ITT, N = 373)

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryc. 2: czas przeżycia wolny od progresji choroby w populacji ogólnej - PRIMA (populacja ITT, N = 733)

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Censored Observations Niraparib 90. Placebo 80. HR (95% CI) 70 0.62 (0.502,0.755) Estimated Survivalll Function (%) 60 50 40 30 20 10 0. Niraparib 487 454 385 312 295 253 167 111 94 58 29 21 13 4 0 Placebo 246 226 177 133 117 90 60 32 29 17 6 6 4 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Time since Randomization (Months) Analiza w podgrupach W populacji z deficytem HR, w podgrupie pacjentek z rakiem jajnika będących nosicielkami mutacji genu BRCA (N = 223), zaobserwowano współczynnik ryzyka wynoszący 0,40 (95% CI: 0,27; 0,62). W podgrupie pacjentek z deficytem HR niebędących nosicielkami mutacji genu BRCA (N = 150), zaobserwowano współczynnik ryzyka wynoszący 0,50 (95% CI: 0,31; 0,83). W populacji pacjentek z prawidłowym HR (N = 249), zaobserwowano współczynnik ryzyka wynoszący 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie analiz eksploracyjnych, u pacjentek, które przyjmowały produkt Zejula w dawkach 200 mg lub 300 mg w zależności od wartości masy ciała i liczby płytek krwi na początku badania, wykazano porównywalną skuteczność (PFS oceniany przez badacza) z wartościami współczynnika ryzyka wynoszącymi 0,54 (95% CI: 0,33; 0,91) w populacji z deficytem HR i 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94) w populacji ogólnej. W podgrupie pacjentek z prawidłowym HR zastosowanie dawki 200 mg wydaje się mieć mniejsze działanie terapeutyczne w porównaniu do zastosowania dawki 300 mg. Leczenie podtrzymujące w nawrotowym platyno-wrażliwym raku jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność niraparybu w leczeniu podtrzymującym oceniano w międzynarodowym badaniu fazy III prowadzonym z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (NOVA) u pacjentek z nawrotem głównie słabo (nisko) zróżnicowanego raka surowiczego nabłonkowego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, które były platynowrażliwe, u których uzyskano odpowiedź całkowitą (CR) lub częściową (PR) przez okres ponad 6 miesięcy, licząc od przedostatniego cyklu leczenia platyną.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria kwalifikacji do leczenia niraparybem obejmowały: odpowiedź (CR lub PR) na leczenie po zakończeniu ostatniego cyklu chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Stężenia CA-125 powinny być prawidłowe (bądź zmniejszenie stężenia CA-125 o > 90% od wartości początkowych) po zakończeniu ostatniego cyklu leczenia platyną, a stan kliniczny powinien być stabilny przez co najmniej 7 dni. Pacjentki nie mogły być uprzednio leczone PARPi, w tym produktem Zejula. Pacjentki zakwalifikowane do badania przydzielono do jednej z dwóch kohort na podstawie wyniku testu mutacji zarodkowej BRCA (g BRCA ). W obrębie każdej kohorty pacjentki losowo przydzielono do grupy leczonej niraparybem lub otrzymującej placebo w stosunku 2:1. Pacjentki włączano do grupy g BRCA mut na podstawie analizy mutacji g BRCA w próbkach krwi pobranych przed randomizacją.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie guza na obecność mutacji BRCA (t BRCA ) oraz HRD wykonano za pomocą testu HRD na skrawkach tkankowych pobranych podczas diagnostyki pierwotnej lub podczas wznowy. Randomizacja w obrębie każdej z kohort uwzględniała: czas do progresji po przedostatnim cyklu chemioterapii platyną przed włączeniem do badania (od 6 do < 12 miesięcy lub ≥ 12 miesięcy), stosowanie lub niestosowanie bewacyzumabu podczas przedostatniego lub ostatniego cyklu chemioterapii pochodnymi platyny i ze względu na najlepszą odpowiedź na ostatni cykl chemioterapii pochodnymi platyny (częściowa i pełna odpowiedź na leczenie). W 1. dniu 1. cyklu (C1/D1) rozpoczynano leczenie niraparybem w dawce 300 mg lub podawaniem placebo raz na dobę trwających 28 dni cyklach. Wizyty kliniczne odbywały się w każdym cyklu raz na 4 tygodnie ±3 dni. W badaniu NOVA u 48% pacjentek w 1. cyklu przerwano leczenie. U około 47% w 2. cyklu leczenie wznowiono w mniejszej dawce.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NOVA najczęściej stosowano niraparyb w dawce 200 mg. Przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) oceniano według kryteriów RECIST w wersji 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ), bądź na podstawie objawów klinicznych i zwiększenia stężenia CA-125. PFS mierzono od czasu randomizacji do badania (do 8 tygodni po zakończeniu schematu chemioterapii) do wystąpienia progresji choroby lub zgonu. Główny parametr oceny skuteczności w odniesieniu do PFS zdefiniowano na podstawie niezależnej, scentralizowanej oceny metodą ślepej próby i prospektywnie zdefiniowano i oceniano oddzielnie dla kohorty z mutacją g BRCA (gBRCAmut) i kohorty bez mutacji g BRCA (non-g BRCA mut). Analizy całkowitego przeżycia (OS) były drugorzędowymi punktami końcowymi. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały okres bez chemioterapii (ang. chemotherapy-free interval, CFI), czas do pierwszej kolejnej terapii (ang.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

time to first subsequent therapy, TFST), PFS po pierwszej kolejnej terapii (PFS2) i OS. W poszczególnych ramionach badania, w kohortach g BRCA mut (n = 203) oraz non-g BRCA mut (n = 350) w grupach leczonych niraparybem i otrzymujących placebo, uwzględniono i zbalansowano cechy demograficzne, podstawowe parametry kontroli choroby w chwili rozpoczęcia badania oraz wcześniejszą historię leczenia. Mediana wieku wynosiła 57-63 lata w grupach terapeutycznych i kohortach gBRCA. U większości uczestniczek w obu kohortach nowotwór był pierwotnie zlokalizowany w jajniku (> 80%). Najczęściej rozpoznawano surowiczy typ histologiczny (> 84%). Znaczny odsetek pacjentek w obu ramionach badania, w obrębie obu kohort otrzymał uprzednio co najmniej 3 linie chemioterapii: 49% pacjentek leczonych niraparybem w kohorcie g BRCA mut i 34% w kohorcie non-g BRCA mut. Większość pacjentek była w wieku od 18 do 64 lat (78%), należała do rasy białej (86%) i uzyskała wynik 0 w skali ECOG (68%).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie g BRCA mut mediana liczby cykli leczenia była większa w grupie leczonej niraparybem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 14 i 7 cykli). Pacjentki leczone niraparybem częściej kontynuowały leczenie przez ponad 12 miesięcy (54,4%) niż pacjentki otrzymujące placebo (16,9%). W całej kohorcie non-g BRCA mut mediana liczby cykli leczenia była większa w grupie leczonej niraparybem (8 cykli) niż w grupie otrzymującej placebo (5 cykli). W grupie otrzymujących niraparyb więcej pacjentek kontynuowało leczenie dłużej niż 12 miesięcy (34,2%) w porównaniu do pacjentek otrzymujących placebo w okresie dłuższym niż 12 miesięcy (21,1%). Wyniki badania potwierdziły główny cel badania – statystycznie istotną poprawę PFS w grupie otrzymującej niraparyb w monoterapii podtrzymującej w porównaniu z grupą placebo w kohorcie g BRCA mut oraz łącznie w kohorcie non-g BRCA mut. W Tabeli 6 oraz Ryc.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

3 i 4 przedstawiono wyniki dla głównego punktu końcowego (PFS) w głównej populacji oceny skuteczności leczenia (kohorta g BRCA mut i łącznie kohorty non-g BRCA mut). Tabela 6. Podsumowanie podstawowych obiektywnych punktów końcowych badania NOVA

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kohorta gBRCAmut	Kohorta non-gBRCAmut
niraparyb(n = 138)	placebo(n = 65)	niraparyb(n = 234)	placebo(n = 116)
Mediana PFS (95% CI)	21,0 (12,9;NE)	5,5(3,8;7,2)	9,3(7,2;11,2)	3,9(3,7;5,5)
Wartość p	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik ryzyka (Nir:placebo) (95% CI)	0,27(0,173;0,410)	0,45(0,338;0,607)

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PFS = Przeżycie bez progresji choroby; CI = przedział ufności, NE = niepodlegający ocenie. Ryc. 3: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji dla kohorty g BRCA mut na podstawie oceny IRC - NOVA (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, n = 203) Leczenie A: Niraparyb B: Placebo HR (95% CI) 0.27 (0.173,0.410)

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowany czas przeżycia Czas od randomizacji (Miesiące) Ryc. 4: Krzywa Kaplana Meiera przeżycia bez progresji dla kohorty non-g BRCA mut na podstawie oceny IRC - NOVA (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem, n = 350) Leczenie A: Niraparyb B: Placebo HR (95% CI) 0.45 (0.338,0.607)

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowany czas przeżycia Czas od randomizacji (Miesiące) Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu NOVA dotyczące skuteczności W końcowej analizie mediana PFS2 w kohorcie g BRCA mut wynosiła 29,9 miesiąca u pacjentek leczonych niraparybem w porównaniu do 22,7 miesiąca u pacjentek otrzymujących placebo (HR = 0,70; 95% CI: 0,50; 0,97). Mediana PFS2 w kohorcie non-g BRCA mut wynosiła 19,5 miesiąca u pacjentek leczonych niraparybem w porównaniu do 16,1 miesiąca u pacjentek otrzymujących placebo (HR = 0,80; 95% CI: 0,63; 1,02). W końcowej analizie całkowitego okresu przeżycia mediana OS w kohorcie g BRCA mut (n = 203) wynosiła 40,9 miesiąca u pacjentek leczonych niraparybem w porównaniu z 38,1 miesiąca u pacjentek otrzymujących placebo (HR = 0,85; 95% CI: 0,61; 1,20). Dojrzałość kohortowa dla kohorty g BRCA mut wynosiła 76%.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS w kohorcie non-g BRCA mut (n = 350) wynosiła 31,0 miesięcy u pacjentek leczonych niraparybem w porównaniu z 34,8 miesiąca u pacjentek otrzymujących placebo (HR = 1,06; 95% CI: 0,81; 1,37). Dojrzałość kohortowa dla kohorty non-g BRCA mut wynosiła 79%. Wyniki leczenia w opinii pacjentów (PRO) oceniane na podstawie walidowanych kwestionariuszy (FOSI i EQ-5D) wskazują, że pacjentki w grupie leczonej niraparybem nie zgłaszały różnic pod względem parametrów oceny jakości życia (ang. quality of life, QoL) w porównaniu z pacjentkami z grupy otrzymującej placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Zejula we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży z rozpoznaniem raka jajnika (z wyjątkiem mięsakomięśniaka prążkowanokomórkowego i nowotworów germinalnych).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu niraparybu w pojedynczej dawce 300 mg na czczo u zdrowych osób niraparyb w osoczu wykrywano po 30 minutach od podania, a średnie stężenie maksymalne (C max ) wynoszące [804 ng/ml (%CV: 50,2%)] występowało po około 3 godzinach od podania. Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek niraparybu od 30 mg do 400 mg raz na dobę, obserwowano 2-3 krotną kumulację leku. Ekspozycja ogólnoustrojowa (C max i AUC) dla niraparybu zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie 30-400 mg. Biodostępność bezwzględna niraparybu wynosi około 73%, co wskazuje na minimalny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej niraparybu, zmienność osobniczą biodostępności oszacowano współczynnikiem zmienności (ang. coefficient of variation, CV) wynoszącym 31%. Po podaniu z pokarmem wysokotłuszczowym nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki niraparybu w kapsułkach w dawce 300 mg.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano biorównoważność produktu w postaci tabletek i kapsułek. Po podaniu na czczo zarówno jednej tabletki o mocy 300 mg, jak i trzech kapsułek zawierających 100 mg niraparybu u 108 pacjentek z guzami litymi, 90% przedziały ufności stosunków średnich geometrycznych wartości C max , AUC last i AUC ∞ tabletek w porównaniu do kapsułek mieściły się w granicach biorównoważności (0,80 i 1,25). Dystrybucja Niraparyb wiąże się w umiarkowanym stopniu (83%) z białkami ludzkiego osocza, głównie z albuminą. Na podstawie analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych ocenia się, że pozorna objętość dystrybucji (V d /F) niraparybu u pacjentek z chorobą nowotworową (CV 116%) wynosił 1311 l (u pacjenta o masie ciała 70 kg), wskazując na rozległą dystrybucję leku w tkankach. Metabolizm Niraparyb jest metabolizowany głównie przez karboksyloesterazy (CE) do głównego nieaktywnego metabolitu M1.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu bilansu leku w organizmie ustalono, że główne metabolity leku w krążeniu ustrojowym to M1 (który powstaje po glukuronidacji M1) i M10. Eliminacja Po podaniu doustnym niraparybu w pojedynczej dawce 300 mg średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t ½ ) wynosił od 48 do 51 godzin (około 2 dni). Na podstawie analizy farmakokinetycznych danych populacyjnych u pacjentek z chorobą nowotworową szacuje się, że pozorny całkowity klirens (CL/F) niraparybu wynosi 16,5 l/godzinę (CV 23,4%). Niraparyb jest głównie wydalany z żółcią i moczem. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg niraparybu znakowanego 14 C, w ciągu 21 dni w moczu i stolcu odzyskano średnio 86,2% (zakres 71% do 91%) podanej dawki. W moczu odzyskano 47,5% (zakres 33,4% do 60,2%) a w stolcu 38,8% (zakres 28,3% do 47%) całkowitej radioaktywności dawki.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W łącznej analizie próbek z 6-dniowej zbiórki w moczu odzyskano 40% dawki (głównie w postaci metabolitów), a w stolcu 31,6% dawki głównie w postaci niezmienionego niraparybu. Szczególne grupy pacjentek Zaburzenie czynności nerek W badaniu farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u pacjentek z łagodnymi (klirens kreatyniny 60-90 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zaburzenia czynności nerek wystąpiło nieznaczne zmniejszenie klirensu niraparybu, w porównaniu do pacjentek z prawidłową czynnością nerek (7%-17% większa ekspozycja u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 17%-38% większa ekspozycja u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek). Przyjęto, że różnice w ekspozycji nie wymagają dostosowania dawki. W badaniach klinicznych nie uczestniczyły pacjentki z występującymi przed rozpoczęciem leczenia ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub hemodializowane z powodu schyłkowej niewydolności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu farmakokinetyki populacyjnej na podstawie danych z prób klinicznych nie stwierdzono wpływu na klirens niraparybu u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (n = 155) rozpoznanymi przed rozpoczęciem leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem, w którym zaburzenia czynności wątroby klasyfikowano z zastosowaniem kryteriów NCI-ODWG, wartość AUC inf niraparybu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n = 8) była 1,56 (90% CI: 1,06; 2,30) razy większa niż AUC inf niraparybu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n = 9) po podaniu pojedynczej dawki 300 mg. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki niraparybu (patrz punkt 4.2). Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na C max niraparybu ani na wiązanie niraparybu z białkami. Farmakokinetyka niraparybu nie była oceniana u pacjentek z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała, wiek i rasa W badaniach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że zwiększenie masy ciała powoduje zwiększenie objętości dystrybucji. Nie zaobserwowano wpływu masy ciała na klirens niraparybu i ekspozycję całkowitą. Z farmakokinetycznego punktu widzenia nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od masy ciała, W badaniach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że klirens niraparybu zmniejsza się z wiekiem. Przewiduje się, że przeciętna ekspozycja u pacjentki w wieku 91 lat będzie 23% większa, niż u pacjentki w wieku 30 lat. Nie uważa się, by konieczne było dostosowanie dawki ze względu na wiek. Dane w obrębie różnych ras są niewystarczające, aby określić wpływ rasy na farmakokinetykę niraparybu. Dzieci i młodzież Nie prowadzono badań farmakokinetyki niraparybu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania W warunkach in vitro stwierdzono, że niraparyb powoduje hamowanie aktywności transportera dopaminy DAT w stężeniach niższych niż terapeutyczne stosowane u ludzi. U myszy po podaniu pojedynczych dawek niraparybu stwierdzono zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy i jej metabolitów w korze mózgowej. W jednym z dwóch badań dawek pojedynczych stwierdzono ograniczenie aktywności ruchowej u myszy. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u szczurów i psów otrzymujących dawki analogiczne lub niższe od stosowanych u ludzi nie stwierdzono zmian behawioralnych i (lub) zaburzeń parametrów neurologicznych. Toksyczność dawek wielokrotnych U szczurów i psów obserwowano hamowanie spermatogenezy po podaniu dawek mniejszych niż terapeutyczne.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zjawisko to było to w znacznym stopniu odwracalne w ciągu 4 tygodni od zakończenia leczenia. Genotoksyczność Nie wykazano działania mutagennego niraparybu w teście bakteryjnej mutacji odwrotnej (Amesa). Stwierdzono natomiast działanie klastogenne in vitro w teście aberracji chromosomowych u ssaków oraz in vivo w teście mikrojądrowym komórek szpiku kostnego szczurów. Działanie klastogenne jest następstwem zaburzenia stabilności genomu wskutek zamierzonego działania farmakologicznego niraparybu i wskazuje na ryzyko działania genotoksycznego u ludzi. Działanie toksyczne na rozród Nie prowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej niraparybu. Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań rakotwórczości niraparybu.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład kapsułki Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Błękit brylantowy FCF (E 133) Erytrozyna (E 127) Tartrazyna (E 102) Barwnik nadruku Szelak (E 904) Glikol propylenowy (E 1520) Potasu wodorotlenek (E 525) Żelaza tlenek czarny (E 172) Sodu wodorotlenek (E 524) Powidon (E 1201) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze Aclar/PCV/Aluminium w pudełkach zawierających po 84 × 1, 56 × 1 i 28 × 1 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Zejula, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Akeega 50 mg/500 mg tabletki powlekane Akeega 100 mg/500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Akeega 50 mg/500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera tosylan niraparybu jednowodny w ilości równoważnej 50 mg niraparybu i 500 mg octanu abirateronu w ilości równoważnej 446 mg abirateronu. Akeega 100 mg/500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera tosylan niraparybu jednowodny w ilości równoważnej 100 mg niraparybu i 500 mg octanu abirateronu w ilości równoważnej 446 mg abirateronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 241 mg laktozy (patrz punkt 4.4.) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Akeega 50 mg/500 mg tabletki powlekane Owalne tabletki powlekane koloru żółto-pomarańczowego do żółto-brązowego (22 mm x 11 mm), z wytłoczonym oznakowaniem „N 50 A” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Akeega 100 mg/500 mg tabletki powlekane Owalne tabletki powlekane koloru pomarańczowego (22 mm x 11 mm), z wytłoczonym oznakowaniem „N 100 A” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Akeega jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu dorosłych pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami ( ang. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) i mutacjami genów BRCA 1/2 (germinalną i (lub) somatyczną), u których nie jest wskazana chemioterapia.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie niraparybem i octanem abirateronu z prednizonem lub prednizolonem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu raka gruczołu krokowego. Przed rozpoczęciem terapii produktem Akeega należy ustalić dodatni status BRCA za pomocą zwalidowanej metody badawczej (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Akeega wynosi 200 mg/1000 mg (dwie tabletki zawierające 100 mg niraparybu/500 mg octanu abirateronu), jako pojedyncza dawka dobowa podawana w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia (patrz „Sposób podawania” poniżej). Tabletka 50 mg/500 mg jest dostępna w celu zmniejszenia dawki. Kastracja medyczna za pomocą analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) powinna być kontynuowana podczas leczenia u pacjentów nie poddanych kastracji chirurgicznej.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu Produkt leczniczy Akeega stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. Czas trwania terapii Należy leczyć pacjentów do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Akeega, prednizonu lub prednizolonu, należy ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia i powrócić do normalnego schematu dawkowania następnego dnia. Nie wolno przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Niehematologiczne działania niepożądane U pacjentów, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane stopnia ≥3, należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.4). Nie należy wznawiać leczenia produktem Akeega, dopóki objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Hematologiczne działania niepożądane U pacjentów, u których wystąpi toksyczność hematologiczna stopnia ≥3 lub nieakceptowalna, podawanie produktu Akeega należy raczej wstrzymać, niż odstawiać go całkowicie i rozważyć leczenie wspomagające. Produkt Akeega należy całkowicie odstawić, jeśli toksyczność hematologiczna nie powróciła do akceptowalnego poziomu w ciągu 28 dni od wstrzymania podawania. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku trombocytopenii i neutropenii wymieniono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku trombocytopenii i neutropenii

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Stopień 1	Bez zmian, rozważyć cotygodniowe monitorowanie
Stopień 2	Monitorowanie co najmniej raz w tygodniu i rozważenie wstrzymania stosowania produktu Akeega do czasu powrotu do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.1 Należy wznowić stosowanie produktu Akeega z zaleceniem cotygodniowego monitorowania przez 28 dni po ponownym rozpoczęciu podawania.
Stopień ≥3	Wstrzymać stosowanie produktu Akeega i monitorować co najmniej raz w tygodniu, aż płytki krwi i neutrofile powrócą do stopnia 1. lub poziomuwyjściowego.1 Następnie wznowić stosowanie produktu Akeega lub, jeśli to uzasadnione, zastosować dwie tabletki o mniejszej mocy (50 mg/500 mg).Zaleca się cotygodniową kontrolę morfologii krwi przez 28 dni po wznowieniu dawkowania lub rozpoczęciu stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki 50 mg/500 mg). W przypadku rozpoczynania stosowania dawkio mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Drugie wystąpienie≥ stopnia 3

Wstrzymać stosowanie produktu Akeega i monitorować co najmniej raz w tygodniu, aż płytki krwi i (lub) neutrofile powrócą do stopnia 1. Dalsze leczenie należy rozpocząć od dwóch tabletek o mniejszej mocy (50 mg/500 mg).Cotygodniowe monitorowanie jest zalecane przez 28 dni po wznowieniu leczenia produktem Akeega o mniejszej mocy. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki 50 mg/500 mg) należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby.Jeśli pacjent otrzymywał już tabletki Akeega o mniejszej mocy (50 mg/500 mg), należy rozważyć przerwanie leczenia.

Trzecie wystąpienie≥ stopnia 3

Należy trwale odstawić leczenie.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

1 Podczas przerwy w leczeniu produktem Akeega lekarz może rozważyć podanie octanu abirateronu i prednizonu lub prednizolonu w celu utrzymania dawki dobowej octanu abirateronu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla octanu abirateronu). Dalsze podawanie produktu Akeega można wznowić tylko wtedy, gdy toksyczność spowodowana trombocytopenią i neutropenią zmniejszy się do stopnia 1. lub ustąpi do poziomu wyjściowego. Leczenie można wznowić stosując mniejszą moc produktu Akeega 50 mg/500 mg (2 tabletki). Najczęstsze działania niepożądane, patrz punkt 4.8. W przypadku niedokrwistości stopnia ≥3 należy przerwać podawanie produktu Akeega i zastosować leczenie wspomagające do czasu powrotu do stopnia ≤2. Należy rozważyć zmniejszenie dawki (dwie tabletki 50 mg/500 mg), jeśli niedokrwistość utrzymuje się na podstawie oceny klinicznej. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku niedokrwistości wymieniono w tabeli 2.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku anemii

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Stopień 1	Bez zmian, rozważyć cotygodniowe monitorowanie
Stopień 2	Co najmniej cotygodniowe monitorowanie przez 28 dni, jeśli niedokrwistość wyjściowa miała stopień ≤1.
Stopień ≥3	Wstrzymać stosowanie produktu Akeega1 i zapewnić leczenie wspomagającez monitorowaniem co najmniej raz w tygodniu do czasu powrotu do stopnia ≤2.Należy rozważyć zmniejszenie dawki [dwie tabletki o mniejszej mocy (50 mg/500 mg)], jeśli niedokrwistość utrzymuje się na podstawie ocenyklinicznej. W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby.
Drugie wystąpienie≥ stopnia 3	Wstrzymać podawanie produktu Akeega, zapewnić leczenie wspomagające i monitorować co najmniej raz w tygodniu do czasu powrotu do stopnia ≤ 2. Dalsze leczenie należy rozpocząć od dwóch tabletek o mniejszej mocy (50 mg/500 mg).Cotygodniowe monitorowanie jest zalecane przez 28 dni po wznowieniu leczenia produktem Akeega o mniejszej mocy. W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby.Jeśli pacjent otrzymywał już tabletki Akeega o mniejszej mocy (50 mg/500 mg), należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Trzecie wystąpienie≥ stopnia 3

Należy rozważyć trwałe odstawienie leczenia produktem Akeega na podstawie oceny klinicznej.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

1 Podczas przerwy w leczeniu produktem Akeega lekarz może rozważyć podanie octanu abirateronu i prednizonu lub prednizolonu w celu utrzymania dawki dobowej octanu abirateronu (patrz Charekterystyka Produktu Leczniczego dla octanu abirateronu). Hepatotoksyczność U pacjentów, u których wystąpi hepatotoksyczność ≥ stopnia 3 (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy [GGN]), należy przerwać leczenie produktem Akeega i dokładnie monitorować czynność wątroby (patrz punkt 4.4). Ponowne rozpoczęcie leczenia może nastąpić tylko po przywróceniu wyników badań czynności wątroby do wartości wyjściowych pacjenta i przy zmniejszeniu dawki do jednej tabletki produktu Akeega o zwykłej mocy (co odpowiada 100 mg niraparybu/500 mg octanu abirateronu).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

U pacjentów poddawanych ponownemu leczeniu należy monitorować aktywność aminotransferaz w surowicy co najmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W przypadku nawrotu hepatotoksyczności po zastosowaniu zmniejszonej dawki 100 mg/500 mg na dobę (1 tabletka), należy przerwać leczenie produktem Akeega. Jeśli u pacjentów podczas stosowania produktu Akeega wystąpi ciężka hepatotoksyczność (AlAT lub AspAT 20 razy większe od GGN), leczenie należy całkowicie odstawić. Należy całkowicie odstawić produkt leczniczy Akeega u pacjentów, u których wystąpi jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 x GGN i bilirubiny całkowitej powyżej 2 x GGN, przy braku niedrożności dróg żółciowych lub innych przyczyn odpowiedzialnych za jednoczesne zwiększenie tych wartości (patrz punkt 4.4.).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Zalecana obserwacja Badanie pełnej morfologii krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień przez pierwszy miesiąc, co dwa tygodnie przez następne dwa miesiące, a następnie monitorować co miesiąc przez pierwszy rok, a potem co drugi miesiąc przez pozostały okres leczenia, w celu monitorowania istotnych klinicznie zmian jakiegokolwiek parametru hematologicznego (patrz punkt 4.4). Należy oceniać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, następnie co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki) po przerwaniu dawkowania, należy monitorować czynność wątroby co dwa tygodnie przez sześć tygodni ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron (patrz punkt 5.2), przed wznowieniem regularnego monitorowania.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Potas w surowicy powinien być monitorowany co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Kontrola ciśnienia krwi powinna odbywać się co tydzień przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia. U pacjentów z istniejącą wcześniej hipokaliemią lub u tych, u których hipokaliemia rozwinie się podczas leczenia produktem Akeega, należy rozważyć utrzymanie stężenia potasu na poziomie ≥4,0 mM. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek produktu Akeega podczas podawania pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Nie można przewidzieć dostosowania dawki. Należy ostrożnie ocenić stosowanie produktu Akeega u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyść powinna wyraźnie przewyższać możliwe ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Akeega jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż należy prowadzić ścisłe monitorowanie zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na niraparyb.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu Akeega u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową chorobą nerek poddawanych hemodializie, produkt Akeega może być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem, a pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych. (patrz punkty 4.4 i 5.2) Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie produktu leczniczego Akeega w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Akeega podaje się doustnie. Tabletki należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz na dobę. Produkt Akeega należy przyjmować na pusty żołądek co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). W celu uzyskania optymalnego wchłaniania, tabletki Akeega należy połykać w całości, popijając wodą, nie wolno ich łamać, kruszyć ani żuć.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed przystąpieniem do pracy lub podaniem produktu Kobiety, które są lub mogą zajść w ciążę powinny nosić rękawiczki podczas pracy z tabletkami (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa A wg Child-Pugh (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)]. Stosowanie produktu leczniczego Akeega z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne działania niepożądane U pacjentów leczonych produktem Akeega zgłaszano hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia) (patrz punkt 4.2). Badanie pełnej morfologii krwi co tydzień przez pierwszy miesiąc, co dwa tygodnie przez następne dwa miesiące, a następnie comiesięczne monitorowanie przez pierwszy rok, a potem co drugi miesiąc przez resztę leczenia jest zalecane w celu monitorowania, czy podczas leczenia nie występują klinicznie istotne zmiany jakiegokolwiek parametru hematologicznego (patrz punkt 4.2). W zależności od indywidualnych wartości laboratoryjnych, uzasadnione może być cotygodniowe monitorowanie przez drugi miesiąc. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka, uporczywa toksyczność hematologiczna, w tym pancytopenia, która nie ustąpi w ciągu 28 dni od przerwania leczenia, należy trwale odstawić produkt Akeega.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na ryzyko małopłytkowości, inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że zmniejszają liczbę płytek krwi, należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących produkt Akeega (patrz punkt 4.8). Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki) po przerwaniu dawkowania z powodu hematologicznych działań niepożądanych, należy monitorować czynność wątroby co dwa tygodnie przez sześć tygodni ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron (patrz punkt 5.2), przed wznowieniem regularnego monitorowania (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie Produkt Akeega może powodować nadciśnienie tętnicze, a istniejące wcześniej nadciśnienie powinno być odpowiednio kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia produktem Akeega. Ciśnienie krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu przez dwa miesiące, następnie monitorować co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc podczas leczenia produktem Akeega.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipokaliemia, zastój płynów i sercowo-naczyniowe działania niepożądane wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów Akeega może powodować hipokaliemię i zastój płynów (patrz punkt 4.8) jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykoidów, wynikającego z hamowania CYP17 (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). U pacjentów z hipokaliemią, podczas leczenia produktem Akeega, stwierdzano wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy korygować i kontrolować hipokaliemię i zastój płynów. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc monitorować zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. Produkt Akeega należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo- naczyniowymi w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących produkt Akeega należy zoptymalizować zarządzanie czynnikami ryzyka chorób serca (w tym nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i cukrzycy), a pacjentów tych należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby serca.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Octan abirateronu, składnik produktu Akeega, zwiększa stężenie mineralokortykoidów i niesie ze sobą ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Nadmiar mineralokortykoidów może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Wcześniejsza ekspozycja na terapię deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy, ADT), jak również zaawansowany wiek, stanowią dodatkowe ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Z badania MAGNITUDE wykluczono pacjentów z klinicznie istotną chorobą serca, na którą składały się: zawał serca, tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowe w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca klasy II do IV wg NYHA lub wartość frakcji wyrzutowej serca <50%. Pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie należy poddać optymalizacji klinicznej i wdrożyć odpowiednie postępowanie w przypadku wystąpienia objawów.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi istotne klinicznie pogorszenie czynności serca, należy rozważyć odstawienie produktu Akeega. Zakażenia W badaniu MAGNITUDE ciężkie zakażenia, w tym zakażenia COVID-19 ze skutkiem śmiertelnym, występowały częściej u pacjentów leczonych produktem Akeega. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Ciężkie zakażenia mogą wystąpić przy braku neutropenii i (lub) leukopenii. Zatorowość płucna (ang. Pulmonary embolism , PE) W badaniu MAGNITUDE, przypadki PE odnotowano u pacjentów leczonych produktem Akeega z większą częstością w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z wcześniejszym występowaniem PE lub zakrzepicy żylnej w wywiadzie mogą być bardziej narażeni na kolejne wystąpienie. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych PE. Jeśli wystąpią kliniczne cechy PE, należy niezwłocznie ocenić pacjentów, a następnie zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) Zespół PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może przebiegać z szybko narastającymi objawami, takimi jak: napady drgawek, bóle głowy, zmieniony stan psychiczny, zaburzenia widzenia lub ślepota korowa, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie zespołu PRES wymaga potwierdzenia za pomocą badań obrazowych mózgu, najlepiej rezonansu magnetycznego (MRI). Pojawiły się doniesienia o wystąpieniu zespołu PRES u pacjentek otrzymujących 300 mg niraparybu (składnik produktu Akeega) jako monoterapię w populacji chorych na raka jajnika. W badaniu MAGNITUDE, wśród pacjentów z rakiem prostaty leczonych 200 mg niraparybu, nie odnotowano przypadków zespołu PRES. W przypadku wystąpienia zespołu PRES należy całkowicie odstawić leczenie produktem Akeega i wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Hepatotoksyczność została uznana za istotne zidentyfikowane ryzyko dla octanu abirateronu, składnika produktu Akeega. Mechanizm hepatotoksyczności octanu abirateronu nie jest w pełni poznany. Pacjenci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja NCI) oraz pacjenci z klasą B i C w skali Child Turcotte-Pugh zostali wykluczeni z badań nad złożonym produktem Akeega. W badaniu MAGNITUDE i we wszystkich badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia leków ryzyko hepatotoksyczności zostało ograniczone poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub istotnymi nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby (bilirubina całkowita w surowicy > x 1,5 GGN lub bilirubina bezpośrednia > 1 x GGN oraz AspAT lub AlAT > 3 x GGN).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych niezbyt często stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania lub całkowitego odstawienia leczenia (patrz punkt 4.8). Należy oceniać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki) po przerwaniu dawkowania, należy monitorować czynność wątroby co dwa tygodnie przez sześć tygodni ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron (patrz punkt 5.2), przed wznowieniem regularnego monitorowania. Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy. Wystąpienie podwyższonej aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych produktem leczniczym Akeega powinno niezwłocznie skutkować przerwaniem leczenia.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, należy natychmiast przerwać leczenie produktem Akeega i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). Należy trwale odstawić leczenie u pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT > 20 x GGN. Należy trwale odstawić leczenie u pacjentów, u których wystąpi jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT > 3 x GGN i bilirubiny całkowitej > 2 x GGN przy braku niedrożności dróg żółciowych lub innych przyczyn odpowiedzialnych za jednoczesne zwiększenie aktywności. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać ponownie terapii.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania produktu Akeega w tej populacji. Wykazano, że umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh lub jakiekolwiek zwiększenie aktywności AspAT i steżenia bilirubiny całkowitej > 1,5 x – 3 x GGN) zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na abirateron i niraparyb (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności dawek wielokrotnych produktu Akeega stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy ostrożnie ocenić stosowanie produktu Akeega u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyść wyraźnie powinna przewyższać możliwe ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu Akeega u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu octanu abirateronu (składnika produktu Akeega) z prednizonem lub prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid (metabolizowane przy udziale CYP2C8) (patrz punkt 4.5); dlatego u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie cukru we krwi. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (MDS/AML) MDS/AML, w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym, zgłaszano w badaniach dotyczących raka jajnika u pacjentek, które otrzymywały 300 mg niraparybu (składnik produktu Akeega). Nie obserwowano przypadków MDS/AML u pacjentów leczonych 200 mg niraparybu i 1000 mg octanu abirateronu z prednizonem lub prednizolonem. W przypadku podejrzenia MDS/AML lub przedłużającej się toksyczności hematologicznej, która nie ustąpiła po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, pacjent powinien zostać skierowany do hematologa w celu dalszej oceny.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia MDS i (lub) AML, leczenie produktem Akeega należy trwale odstawić, a pacjent powinien być poddany odpowiedniemu leczeniu. Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niewydolności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie produktu leczniczego Akeega jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykoidów (patrz informacja powyżej). Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej. Gęstość kości U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie octanu abirateronu (składnik produktu leczniczego Akeega) w skojarzeniu z glikokortykoidami może nasilić to działanie. Zwiększona liczba złamań i śmiertelność w połączeniu z dichlorkiem radu (Ra) 223 Leczenie produktem Akeega i prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z terapią Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności wśród bezobjawowych lub łagodnie objawowych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, co zaobserwowano w badaniach klinicznych octanu abirateronu, składnika produktu Akeega. Zaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu produktu leczniczego Akeega w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem. Hiperglikemia Stosowanie glikokortykoidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych produktem Akeega nie zgłaszano przypadków miopatii i rabdomiolizy. W badaniach monoterapii octanem abirateronu (składnik produktu Akeega), większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a po odstawieniu octanu abirateronu rabdomioliza ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.5). Laktoza i sód Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce więc uznaje się za wolny od sodu.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje produktu Akeega. Interakcje, które zostały zidentyfikowane w badaniach z poszczególnymi składnikami produktu Akeega (niraparyb lub octan abirateronu) określają interakcje, które mogą wystąpić w przypadku produktu Akeega. Wpływ innych produktów leczniczych na niraparyb lub octan abirateronu Induktory i inhibitory CYP3A4 Abirateron jest substratem CYP3A4. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę – silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg na dobę przez sześć dni, podanie pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu, skutkowało zmniejszeniem średniego AUC ∞ abirateronu w osoczu o 55%. Podczas terapii produktem Akeega należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Interakcje

fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.4). W innym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu. Wpływ niraparybu lub octanu abirateronu na inne produkty lecznicze Substraty CYP2D6 Abirateron jest inhibitorem CYP2D6. W badaniu klinicznym określającym wpływ octanu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem (AAP) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan (AUC) zwiększyło się około 2,9 razy. AUC 24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o około 33%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Interakcje

Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 to: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol. Substraty CYP2C8 Abirateron jest inhibitorem CYP2C8. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, AUC pioglitazonu, substratu CYP2C8, zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg octanu abirateronu. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów toksyczności związanych z substratem CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Akeega ze względu na składnik octan abirateronu. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakodynamiczne Nie badano stosowania produktu Akeega jednocześnie ze szczepionkami lub środkami immunosupresyjnymi.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Interakcje

Dane dotyczące niraparybu w połączeniu z cytotoksycznymi produktami leczniczymi są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt Akeega jest stosowany jednocześnie z żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami, środkami immunosupresyjnymi lub z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Stosowanie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Akeega z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Interakcje

Stosowanie ze spironolaktonem Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. prostate specific antygen , PSA). Nie zaleca się stosowania z produktem Akeega (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja mężczyzn i kobiet Nie wiadomo czy składniki produktu Akeega lub ich metabolity są wykrywalne w nasieniu. Podczas leczenia i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Akeega:  Wymagane jest stosowanie prezerwatywy, jeśli pacjent podejmuje aktywność seksualną z kobietą w ciąży.  W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w wieku rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Produktu leczniczego Akeega nie stosuje się u kobiet (patrz punkt 4.3). Nie ma danych ze stosowania produktu Akeega u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy Akeega może potencjalnie powodować uszkodzenia płodu w oparciu o mechanizm działania obu składników oraz wyniki badań na zwierzętach z octanem abirateronu.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania toksyczności rozwojowej i reprodukcyjnej na zwierzętach nie były prowadzone z niraparybem (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Produktu leczniczego Akeega nie stosuje się u kobiet. Płodność Nie ma danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu Akeega. W badaniach na zwierzętach płodność samców była zmniejszona podczas stosowania niraparybu lub octanu abirateronu, ale skutki te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Akeega ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt Akeega może wystąpić: astenia, zmęczenie, zawroty głowy lub trudności z koncentracją. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Charakterystyka profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Akeega opiera się na danych z badania fazy 3., randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, kohorta 1 MAGNITUDE (N=212). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni występującymi w >10% w ramieniu niraparyb plus AAP były: niedokrwistość (50,0%), nadciśnienie (33,0%), zaparcia (33,0%), zmęczenie (29,7%), nudności (24,5%), trombocytopenia (23,1%), duszność (17,9%), ból pleców (17,0%), zmniejszony apetyt (15,6%), neutropenia (15,1%), ból stawów (15,1%), wymioty (14,6%), hipokaliemia (13,7%), zawroty głowy (12,7%), bezsenność (11,3%), hiperglikemia (11,8%) i zakażenie dróg moczowych (10,4%). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi stopnia 3-4 były: niedokrwistość (30,2%), nadciśnienie tętnicze (15,6%), trombocytopenia (7,5%), neutropenia (6,6%) i zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (5,7%).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	zakażenie dróg moczowych,
Często	Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowej i gardła
Niezbyt często	posocznica moczowa, zapalenie spojówek

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego	Bardzo często	niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, leukopenia
Często	limfopenia
Częstość nieznana	pancytopenia7
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana	nadwrażliwość (w tym anafilaksja)7
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu, hipokaliemia
Często	hipertriglicerydemia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	bezsenność
Często	depresja, lęk
Niezbyt często	stan splątania, zaburzenia poznawcze8
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	zawroty głowy
Często	ból głowy
Niezbyt często	zaburzenia smaku
Częstość nieznana	zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)7
Zaburzenia serca	Często	tachykardia, kołatanie serca, migotanie przedsionków, niewydolność serca1, zawał serca
Niezbyt często	dusznica bolesna2, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	nadciśnienie tętnicze
Częstość nieznana	przełom nadciśnieniowy7
Zaburzenia endokrynologiczne	Częstość nieznana	niewydolność nadnerczy9
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	duszność
Często	kaszel, zatorowość płucna, zapalenie płuc
Niezbyt często	krwotok z nosa
Częstość nieznana	alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych9
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	zaparcia, nudności, wymioty
Często	ból brzucha3, dyspepsja, biegunka, wzdęcie brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach
Niezbyt często	zapalenie błony śluzowej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	zapalenie wątroby4
Niezbyt często	ostra niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	wysypka5
Niezbyt często	nadwrażliwość na światło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból pleców, bóle stawów
Często	bóle mięśniowe
Częstość nieznana	miopatia9, rabdomioliza9
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	hematuria
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	zmęczenie, osłabienie
Często	obrzęk obwodowy
Badania laboratoryjne	Bardzo często	zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie masy ciała
Często	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenieaktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Niezbyt często	zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Bardzo często

złamania6

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zastoinową niewydolność serca, serce płucne, dysfunkcję lewej komory 2. Obejmuje chorobę wieńcową, ostry zespół wieńcowy 3. Obejmuje ból w górnej części brzucha 4. Obejmuje ostre zapalenie wątroby, piorunujące, cytolizę wątrobową, hepatotoksyczność 5. Obejmuje wysypkę, rumień, zapalenie skóry, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę świądową 6. Obejmuje osteoporozę i złamania związane z osteoporozą 7. Nie obserwowano podczas stosowania produktu Akeega. Zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu monoterapii niraparybem 8. Nie obserwowano podczas stosowania produktu Akeega. Zgłaszane podczas monoterapii niraparybem 9. Nie obserwowano podczas stosowania produktu Akeega. Zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu monoterapii abirateronem Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczność hematologiczna Toksyczne działania hematologiczne (niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia), w tym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, są najczęstszymi działaniami niepożądanymi przypisywanymi niraparybowi (składnik produktu Akeega).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Toksyczności te występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia, a częstość ich występowania zmniejszała się z czasem. W badaniu MAGNITUDE i innych badaniach produktu Akeega, następujące parametry hematologiczne były kryteriami włączenia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl; płytki krwi ≥100 000/μl i hemoglobina ≥9 g/dl. Z hematologicznymi działaniami niepożądanymi radzono sobie za pomocą monitorowania laboratoryjnego i modyfikacji dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niedokrwistość W badaniu MAGNITUDE niedokrwistość była najczęstszym działaniem niepożądanym (50,0%) i najczęściej obserwowanym zdarzeniem stopnia 3-4 (30,2%). Niedokrwistość występowała wcześnie w trakcie terapii (mediana czasu do wystąpienia 59 dni). W badaniu MAGNITUDE przerwanie dawki wystąpiło u 22,6%, a zmniejszenie dawki u 13,7% pacjentów. Dwadzieścia siedem procent pacjentów otrzymało co najmniej jedno przetoczenie krwi związane z wystąpieniem niedokrwistości.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Niedokrwistość była przyczyną odstawienia leku u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów (2,4%). Trombocytopenia W badaniu MAGNITUDE u 23,1% leczonych pacjentów wystąpiła małopłytkowość, a u 7,5% pacjentów małopłytkowość osiągnęła stopień 3.-4. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia pierwszego objawu wynosiła 56 dni. W badaniu MAGNITUDE małopłytkowość opanowano poprzez modyfikację dawki (przerwanie w 10,8% i zmniejszenie w 2,8%) oraz przetoczenie płytek krwi (2,4%), jeśli było to wskazane (patrz punkt 4.2). Przerwanie leczenia wystąpiło u 0,5% pacjentów. W badaniu MAGNITUDE u 1,4% pacjentów wystąpiło zdarzenie krwotoczne nie zagrażające życiu. Neutropenia W badaniu MAGNITUDE u 15,1% pacjentów wystąpiła neutropenia, przy czym neutropenię stopnia 3-4 odnotowano u 6,6% pacjentów. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do pierwszego zgłoszenia neutropenii wynosiła 54 dni. Neutropenia doprowadziła do przerwania leczenia u 6,6% pacjentów i zmniejszenia dawki u 1,4%.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano przerwania leczenia z powodu neutropenii. W badaniu MAGNITUDE u 0,9% pacjentów występowało współistniejące zakażenie. Nadciśnienie Nadciśnienie tętnicze jest działaniem niepożądanym dla obu składników produktu Akeega, a pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (utrzymującym się skurczowym ciśnieniem tętniczym [BP] ≥160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem tętniczym ≥100 mmHg) zostali wykluczeni we wszystkich badaniach dotyczących terapii skojarzonej. Nadciśnienie tętnicze odnotowano u 33% pacjentów, z czego 15,6% miało stopień ≥3. Mediana czasu do wystąpienia nadciśnienia wynosiła 60,5 dni. Nadciśnienie było kontrolowane za pomocą dodatkowych produktów leczniczych. Pacjenci powinni mieć kontrolowane ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania produktu Akeega, a ciśnienie krwi powinno być monitorowane podczas leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia sercowe W badaniu MAGNITUDE częstość występowania TEAE zaburzeń pracy serca (wszystkich stopni) była podobna w obu ramionach, z wyjątkiem kategorii arytmii, gdzie zdarzenia niepożądane obserwowano u 13,7% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP i u 7,6% pacjentów w ramieniu placebo i AAP (patrz punkt 4.4). Większa częstość występowania arytmii była w dużej mierze spowodowana zdarzeniami o niskim stopniu nasilenia w postaci kołatania serca, tachykardii i arytmii przedsionkowej. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń arytmii wynosiła 105 dni w ramieniu niraparyb i AAP oraz 262 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia arytmii ustąpiły u 62% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP i u 63% osób w ramieniu placebo i AAP. Częstość występowania niewydolności serca, ostrej niewydolności serca, przewlekłej niewydolności serca, zastoinowej niewydolności serca wynosiła 2,4% w ramieniu niraparyb i AAP vs. 1,9% w ramieniu placebo i AAP.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia AESI niewydolności serca wynosiła 206 dni w ramieniu niraparyb i AAP oraz 83 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia związane z niewydolnością serca ustąpiły u 20% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP oraz 25% pacjentów w ramieniu placebo i AAP. Zgrupowany termin choroby niedokrwiennej serca (obejmujący preferowane terminy dławicy piersiowej, ostrego zawału serca, ostrego zespołu wieńcowego, niestabilnej dławicy piersiowej i miażdżycy tętnic wieńcowych) wystąpił u 4,2% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP w porównaniu z 4,3% w ramieniu placebo i AAP. Mediana czasu do wystąpienia AESI choroby niedokrwiennej serca wynosiła 538 dni w ramieniu niraparyb i AAP i 257 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia związane z chorobą niedokrwienną serca ustąpiły u 78% pacjentów w obu ramionach.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Hepatotoksyczność Całkowita częstość występowania hepatotoksyczności w badaniu MAGNITUDE była podobna w ramionach niraparyb i AAP (12,7%) oraz placebo i AAP (12,8%) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Większość z tych zdarzeń stanowiło podwyższenie aminotransferaz małego stopnia. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,4% pacjentów, a zdarzenie stopnia 4. wystąpiło tylko u jednego pacjenta (0,5%). Częstość występowania SAE wynosiła również 0,9%. Mediana czasu do wystąpienia hepatotoksyczności w badaniu MAGNITUDE wynosiła 34 dni. Z hepatotoksycznością radzono sobie poprzez przerwanie dawkowania u 0,9% i zmniejszenie dawki u 0,5% pacjentów. W badaniu MAGNITUDE 0,5% pacjentów odstawiło leczenie z powodu hepatotoksyczności. Populacja dzieci i młodzieży Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży z zastosowaniem produktu leczniczego Akeega. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania produktu Akeega. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące i objawowe, w tym obserwację czynności serca pod kątem niemiarowości, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XK Mechanizm działania Akeega to połączenie niraparybu, inhibitora polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) i octanu abirateronu (prolek abirateronu), inhibitora CYP17 ukierunkowanego na dwie zależności onkogenne u pacjentów z mCRPC i mutacjami genów HRR. Niraparyb Niraparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), PARP-1 i PARP-2, które odgrywają rolę w naprawie DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczność indukowana niraparybem może wiązać się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zwiększonym tworzeniem kompleksów PARP-DNA, co prowadzi do uszkodzenia DNA, apoptozy i śmierci komórki. Octan abirateronu Octan abirateronu jest zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykoidów w nadnerczach (patrz punkt 4.4). Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone releasing hormone , LHRH) lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie abirateronem zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (przy zastosowaniu testów komercyjnych), gdy jest stosowany z analogami LHRH (lub orchidektomią). Rezultat działania farmakodynamicznego Octan abirateronu Abirateron zmniejsza stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu samych analogów LHRH lub za pomocą orchidektomii. Wynika to z wybiórczego hamowania enzymu CYP17 niezbędnego do biosyntezy androgenów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pierwsza linia leczenia pacjentów z mCRPC z mutacjami genów BRCA 1/2 Skuteczność produktu Akeega została ustalona w randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3. u pacjentów z mCRPC, MAGNITUDE (badanie 64091742PCR3001).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MAGNITUDE było wieloośrodkowym badaniem fazy 3., randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w którym oceniano leczenie z zastosowaniem skojarzenia niraparybu (200 mg) i octanu abirateronu (1000 mg) z dodatkiem prednizonu (10 mg) na dobę w porównaniu ze standardowym leczeniem AAP. Dane dotyczące skuteczności oparte są na kohorcie 1, która składała się z 423 pacjentów z mCRPC i wybranymi mutacjami genu HRR, którzy zostali randomizowani (1:1) do otrzymywania codziennie doustnie niraparybu i AAP (N=212) lub placebo i AAP (N=211). Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub zgonu. Do badania kwalifikowano pacjentów z mCRPC, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii systemowej z powodu mCRPC, z wyjątkiem krótkiego czasu wcześniejszego stosowania AAP (do 4 miesięcy) i stosowanej ADT.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Próbki osocza, krwi i (lub) tkanki guza wszystkich pacjentów zostały zbadane za pomocą walidowanych testów sekwencjonowania następnej generacji w celu określenia statusu mutacji germinalnej i (lub) somatycznej HRR. Do badania włączono 225 osób z mutacją genów BRCA1/2 (113 otrzymywało produkt Akeega). Do badania włączono dodatkowo 198 pacjentów z mutacją genów innych niż BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (99 otrzymywało produkt Akeega). Pierwszorzędowym punktem końcowym było radiograficzne przeżycie wolne od progresji (rPFS) określone na podstawie ślepej, niezależnej, centralnej oceny radiologicznej (BICR) w oparciu o kryteria Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) 1.1 (zmiany miękkie i tkankowe) i Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (zmiany kostne). Jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności uwzględniono czas do progresji objawowej (TSP), czas do chemioterapii cytotoksycznej (TCC) oraz przeżycie całkowite (OS).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji All HRR pierwotne wyniki skuteczności przy medianie obserwacji wynoszącej 18,6 miesięcy wykazały statystycznie istotną poprawę rPFS ocenianego za pomocą BICR z HR =0,729 (95% CI: 0,556, 0,956; p=0,0217). W tabeli 4 podsumowano dane demograficzne i charakterystykę wyjściową chorych z BRCA włączonych do Kohorty 1 badania MAGNITUDE. Mediana PSA w momencie rozpoznania wynosiła 41,07 µg/l (zakres 01-12080). Wszyscy pacjenci w momencie rozpoczęcia badania mieli wynik w skali ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) równy 0 lub 1. U wszystkich pacjentów, u których nie wykonano wcześniej orchidektomii, kontynuowano terapię supresji androgenowej z użyciem analogu GnRH. Tabela 4: Podsumowanie danych demograficznych i charakterystyki wyjściowej w badaniu MAGNITUDE Kohorta 1 (BRCA)

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ŁącznieN=225 n (%)
Wiek (lata)
< 65	76 (33,8)
≥ 65-74	96 (42,7)
≥ 75	53 (23,6)
Mediana	68,0
Zakres	43-100
Rasa
Biała	162 (72,0)
Azjatycka	38 (16,9)
Czarna	3 (1,3)
Nieznana	22 (9,8)
Czynniki stratyfikacji
Wcześniejsza ekspozycja na chemioterapię opartą na taksanach	55 (24,4)
Wcześniejsza ekspozycja na terapię ukierunkowaną na AR	11 (4,9)
Wcześniejsze stosowanie AAP	59 (26,2)
Wyjściowa charakterystyka choroby
Wynik w skali Gleasona ≥8	155 (69,2)
Zajęcie kości	192 (85,3)
Choroba trzewna (wątroba, płuca, nadnercza, inne)	48 (21,3)
Stopień zaawansowania przerzutów w chwili rozpoznania (M1)	120 (53,3)

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od wstępnej diagnozy do randomizacji (lata)	2,26
Mediana czasu od wystąpienia mCRPC do podania pierwszej dawki (lata)	0,27
Wynik w skali bólu BPI-SF na poziomie podstawowym (ostatni
wynik przed pierwszą dawką)	114 (50,7)
0	91 (40,4)
1 do 3	20 (8,9)
>3

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie pierwotnej u osób z BRCA leczonych niraparybem z AAP, w porównaniu z osobami z BRCA leczonymi placebo z AAP, zaobserwowano statystycznie istotną poprawę rPFS ocenianego według BICR. Kluczowe wyniki skuteczności w populacji BRCA przedstawiono w tabeli 5. Krzywe Kaplana-Meiera dla rPFS ocenianego według BICR w populacji BRCA przedstawiono na wykresie 1.. Tabela 5: Wyniki skuteczności z populacji BRCA w badaniu MAGNITUDE

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Akeega (N=113)	Placebo (N=112)
Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS)1
Progresja lub zgon (%)	45 (39,8%)	64 (57,1%)
Mediana, miesiące (95% CI)	16,6 (13,9; NE)	10,9 (8,3; 13,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,533 (0,361; 0,789)
wartość p	0,0014
Przeżycie całkowite2
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,881 (0,582; 1,335)

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Analiza pierwotna/Analiza pośrednia (odcięcie danych: 8 październik 2021), z medianą czasu obserwacji 18,6 miesięcy 2. Analiza pośrednia 2 (odcięcie danych: 17 czerwiec 2021), z medianą czasu obserwacji 26,8 miesięcy NE = Nie można oszacować Wykres 1: Krzywe Kaplana-Meiera BICR przedstawiające przeżycie wolne od progresji radiologicznej w populacji BRCA (MAGNITUDE, analiza pierwotna)

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja dzieci i młodzieży Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Akeega we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu nowotwory złośliwe gruczołu krokowego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Jednoczesne podawanie niraparybu i abirateronu nie ma wpływu na ekspozycję poszczególnych substancji. AUC i C max są porównywalne dla niraparybu i abirateronu, gdy są podawane jako produkt Akeega w podstawowej dawce (100 mg/500 mg) lub jako kombinacja poszczególnych składników, w porównaniu do odpowiednich ekspozycji w monoterapii. Wchłanianie Akeega U pacjentów z mCRPC, w warunkach na czczo i na zmodyfikowanym czczo, po podaniu wielokrotnych dawek tabletek Akeega, maksymalne stężenie w osoczu było osiągane w ciągu mediany 3 godzin dla niraparybu i mediany 1,5 godziny dla abirateronu. W badaniu względnej biodostępności, maksymalna (C max ) i całkowita (AUC 0-72h ) ekspozycja na abirateron u pacjentów z mCRPC (n=67) leczonych tabletkami powlekanymi Akeega o mniejszej mocy (2 x 50 mg/500 mg) była odpowiednio o 33% i 22% większa w porównaniu z ekspozycją u pacjentów (n=67) przyjmujących pojedyncze leki (100 mg niraparybu w kapsułkach i 4 x 250 mg octanu abirateronu w tabletkach) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienność międzyosobnicza (%CV) ekspozycji wynosiła odpowiednio 80,4% i 72,9%. Ekspozycja na niraparyb była porównywalna pomiędzy tabletkami powlekanymi Akeega o mniejszej mocy i pojedynczymi produktami. Niraparyb Bezwzględna dostępność biologiczna niraparybu wynosi około 73%. Niraparyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednakże, ze względu na jego wysoką przyswajalność i biodostępność, ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z produktami leczniczymi hamującymi te transportery jest mało prawdopodobne. Octan abirateronu Octan abirateronu jest szybko przekształcany w warunkach in vivo do abirateronu (patrz punkt 5.1). Podawanie octanu abirateronu z jedzeniem w porównaniu do podawania na czczo skutkowało nawet 10-krotnym zwiększeniem [AUC] i 17-krotnym [C max ] zwiększeniem średniego całkowitego wpływu abirateronu na organizm, zależnego od zawartości tłuszczu w posiłku.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biorąc pod uwagę różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie octanu abirateronu z posiłkami może potencjalnie skutkować dużą zmiennością ekspozycji. Dlatego octanu abirateronu nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Dystrybucja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, pozorna objętość dystrybucji niraparybu i abirateronu wynosiła, odpowiednio, 1117 l i 25 774 l, co świadczy o szerokiej dystrybucji pozanaczyniowej. Niraparyb Niraparyb wiązał się umiarkowanie z białkami w ludzkim osoczu (83,0%), głównie z albuminami surowicy. Octan abirateronu Wiązanie 14 C abirateronu z białkami osocza w ludzkim osoczu wynosi 99,8%. Metabolizm Niraparyb Niraparyb jest metabolizowany głównie przez karboksyloesterazy (CE), tworząc główny nieaktywny metabolit, M1. W badaniu bilansu masy, M1 i M10 (powstałe następnie glukuronidy M1) były głównymi krążącymi metabolitami. Nie ustalono potencjału hamowania CYP3A4 na poziomie jelitowym przy odpowiednich stężeniach niraparybu.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niraparib słabo indukuje CYP1A2 w dużych stężeniach w warunkach in vitro. Octan abirateronu Po doustnym podaniu znakowanego octanu 14 C-abirateronu w kapsułkach, octan abirateronu jest hydrolizowany przez karboksyesterazy do abirateronu, który następnie podlega metabolizmowi m.in. sulfuryzacji, hydroksylacji i utlenianiu, głównie w wątrobie. Abirateron jest substratem CYP3A4 i sulfotransferazy 2A1 (SULT2A1). Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) jest znajdowane w postaci metabolitów abirateronu. Z 15 wykrytych metabolitów, 2 podstawowe metabolity, siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, stanowią około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy. Abirateron jest inhibitorem enzymów metabolizujących leki w wątrobie - CYP2D6 i CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Akeega Średnie t½ niraparybu i abirateronu podawanych w skojarzeniu wynosiły, odpowiednio, około 62 godziny i 20 godzin, a pozorne CL/F niraparybu i abirateronu wynosiły, odpowiednio, 16,7 l/h i 1673 l/h, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób z mCRPC.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niraparyb Niraparyb jest eliminowany głównie drogą wątrobowo-żółciową i nerkową. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg [ 14 C]-niraparybu, średnio 86,2% (zakres 71% do 91%) dawki zostało odzyskane w moczu i kale w ciągu 21 dni. Odzysk radioaktywny w moczu stanowił 47,5% (zakres 33,4% do 60,2%), a w kale 38,8% (zakres 28,3% do 47,0%) dawki. W zbiorczych próbkach zebranych w ciągu sześciu dni, 40,0% dawki zostało odzyskane w moczu głównie w postaci metabolitów, a 31,6% dawki zostało odzyskane w kale głównie w postaci niezmienionego niraparybu. Metabolit M1 jest substratem układu Multidrug And Toxin Extrusion (MATE) 1 i 2. Octan abirateronu Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego octanu 14 C-abirateronu około 88% dawki promieniotwórczej jest odzyskiwane w kale, a około 5% w moczu. Większość składników znalezionych w kale stanowi niezmieniony octan abirateronu i abirateron (odpowiednio, około 55% i 22% podanej dawki).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ niraparybu lub abirateronu na transportery: Niraparyb słabo hamuje glikoproteinę P (P-gp) z IC50=161 μM. Niraparyb jest inhibitorem BCRP, transportera kationów organicznych 1 (OCT1), MATE-1 i 2 z wartościami IC50 wynoszącymi, odpowiednio, 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM i ≤ 0,14 μM. Wykazano, że główne metabolity abirateronu, siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu, hamują transporter wychwytu wątrobowego polipeptydu transportowego anionów organicznych 1B1 (ang. Organic Anion Transport Polypeptide 1B1 , OATP1B1) i w konsekwencji mogą zwiększać ekspozycję w osoczu produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Nie ma dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje oparte na transporterze OATP1B1. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, w których pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymywali niraparyb sam lub niraparyb/AA w skojarzeniu, łagodne zaburzenia czynności wątroby (kryteria NCI-ODWG, n=231) nie wpływały na ekspozycję niraparybu.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nowotworami, w którym zastosowano kryteria NCI-ODWG do klasyfikacji stopnia zaburzeń czynności wątroby, AUC inf niraparybu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n=8) była 1,56 (90% CI: 1,06 do 2,30) razy większa niż AUC inf niraparybu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n=9) po podaniu pojedynczej dawki 300 mg. Farmakokinetykę abirateronu badano u osób z istniejącymi wcześniej łagodnymi (n = 8) lub umiarkowanymi (n = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, klasa A i B wg Child-Pugh) oraz u 8 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ogólnoustrojowa ekspozycja na abirateron po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg zwiększyła się w przybliżeniu 1,11-krotnie i 3,6-krotnie, odpowiednio, u osób z łagodnymi i umiarkowanymi, istniejącymi wcześniej, zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W innym badaniu farmakokinetykę abirateronu badano u osób z istniejącymi wcześniej ciężkimi (n = 8) zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) oraz u 8 zdrowych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. AUC abirateronu zwiększyło się około 7-krotnie, a frakcja wolnego leku wzrosła 1,8-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Akeega u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, w których pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymywali sam niraparyb lub niraparyb/AA w skojarzeniu, pacjenci z łagodnymi (klirens kreatyniny 60-90 ml/min, n=337) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=114) zaburzeniami czynności nerek mieli łagodnie zmniejszony klirens niraparybu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (do 13% większa ekspozycja w łagodnych zaburzeniach czynności nerek i o 13–40% większa ekspozycja w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę abirateronu porównywano u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek ustabilizowanych dializoterapią (n=8) w porównaniu z dopasowanymi osobami kontrolnymi z prawidłową czynnością nerek (n=8). Ogólnoustrojowa ekspozycja na abirateron po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg nie zwiększyła się u osób ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu Akeega u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Masa ciała, wiek i rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, w których pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymywali niraparyb lub sam octan abirateronu w skojarzeniu:  Masa ciała nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na niraparyb (zakres masy ciała: 43,3-165 kg) i abirateron (zakres masy ciała: 56,0-135 kg).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

 Wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę niraparybu (przedział wiekowy 45-90 lat) i abirateronu (przedział wiekowy 19-85 lat).  Nie ma wystarczających danych, aby wnioskować o wpływie rasy na farmakokinetykę niraparybu i abirateronu. Populacja dzieci i młodzieży Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki produktu Akeega u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Akeega Nie przeprowadzono badań nieklinicznych produktu Akeega. Dane dotyczące toksyczności nieklinicznej opierają się na wynikach badań z osobnym podawaniem niraparybu i octanu abirateronu. Niraparyb W warunkach in vitro niraparyb hamował transporter dopaminy w stężeniach poniżej poziomów ekspozycji u ludzi. U myszy pojedyncze dawki niraparybu zwiększały wewnątrzkomórkowe stężenie dopaminy i metabolitów w korze mózgowej. Zmniejszoną aktywność lokomotoryczną zaobserwowano w jednym z dwóch badań z zastosowaniem pojedynczej dawki u myszy. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Nie zaobserwowano wpływu na parametry behawioralne i (lub) neurologiczne w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów przy szacowanych poziomach ekspozycji w OUN zbliżonych do oczekiwanych poziomów ekspozycji terapeutycznej lub niższych.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmniejszenie spermatogenezy obserwowano zarówno u szczurów, jak i psów przy poziomie ekspozycji poniżej terapeutycznych poziomów ekspozycji i było ono w znacznym stopniu odwracalne w ciągu czterech tygodni od zaprzestania dawkowania. Niraparyb nie był mutagenny w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Ames), ale był klastogenny w teście aberracji chromosomalnych u ssaków w warunkach in vitro oraz w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura w warunkach in vivo . Ta klastogenność jest zgodna z niestabilnością genomową wynikającą z podstawowej farmakologii niraparybu i wskazuje na potencjalną genotoksyczność u ludzi. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej niraparybu. Nie przeprowadzano badań rakotwórczości niraparybu. Octan abirateronu We wszystkich badaniach toksyczności u zwierząt stwierdzano znaczne zmniejszenie stężeń krążącego testosteronu.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Skutkiem tego występowało zmniejszenie masy narządów oraz zmiany morfologiczne i (lub) histopatologiczne w narządach rozrodczych, nadnerczach, przysadce i sutkach. Wszystkie zmiany były całkowicie lub częściowo odwracalne. Zmiany w narządach rozrodczych oraz narządach wrażliwych na androgeny są zgodne z farmakologią abirateronu. Wszystkie związane z leczeniem zmiany hormonalne były odwracalne lub ustępowały po okresie 4 tygodni. W badaniach nad płodnością, zarówno u samców jak i samic szczurów, octan abirateronu zmniejszał płodność, co było całkowicie odwracalne w ciągu 4 do 16 tygodni od zaprzestania podawania octanu abirateronu. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój u szczurów, octan abirateronu wpływał na ciążę, m.in. skutkował zmniejszeniem masy płodu i przeżycia. Stwierdzano wpływ na zewnętrzne narządy płciowe, chociaż octan abirateronu nie był teratogenny.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W tych badaniach płodności i toksycznego wpływu na rozwój, przeprowadzonych na szczurach, wszystkie działania były związane z farmakologicznym działaniem abirateronu. Oprócz zmian w narządach rozrodczych, stwierdzonych we wszystkich badaniach toksyczności u zwierząt, nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka w oparciu o dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości. Octan abirateronu nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy (Tg.rasH2). W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości u szczurów, octan abirateronu zwiększał częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach. To odkrycie uważa się za związane z działaniem farmakologicznym abirateronu i specyficzne dla szczurów. Octan abirateronu nie był rakotwórczy u samic szczurów.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ocena ryzyka środowiskowego Substancja czynna, abirateron stanowi zagrożenie dla środowiska wodnego, w szczególności dla ryb (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Akeega 50 mg/500 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Hypromeloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Otoczka Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Sodu laurylosiarczan Monokaprylan glicerolu Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Akeega 100 mg/500 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Hypromeloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Otoczka Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Sodu laurylosiarczan Monokaprylan glicerolu Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 50 mg/500 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga żadnych szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde 28-dniowe opakowanie kartonowe zawiera 56 tabletek powlekanych w dwóch tekturowych opakowaniach typu portfel, z których każde zawiera 28 tabletek powlekanych w blistrze z PVdC/PE/PVC z aluminiową folią do wyciskania. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania W oparciu o mechanizm działania, ten produkt leczniczy może działać szkodliwie na płód. Dlatego kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę powinny dotykać produkt Akeega używając środków ochronnych, np. rękawiczek (patrz punkt 4.6) . Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Akeega 50 mg/500 mg tabletki powlekane Akeega 100 mg/500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Akeega 50 mg/500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera tosylan niraparybu jednowodny w ilości równoważnej 50 mg niraparybu i 500 mg octanu abirateronu w ilości równoważnej 446 mg abirateronu. Akeega 100 mg/500 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera tosylan niraparybu jednowodny w ilości równoważnej 100 mg niraparybu i 500 mg octanu abirateronu w ilości równoważnej 446 mg abirateronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 241 mg laktozy (patrz punkt 4.4.) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Akeega 50 mg/500 mg tabletki powlekane Owalne tabletki powlekane koloru żółto-pomarańczowego do żółto-brązowego (22 mm x 11 mm), z wytłoczonym oznakowaniem „N 50 A” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Akeega 100 mg/500 mg tabletki powlekane Owalne tabletki powlekane koloru pomarańczowego (22 mm x 11 mm), z wytłoczonym oznakowaniem „N 100 A” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Akeega jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu dorosłych pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami ( ang. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) i mutacjami genów BRCA 1/2 (germinalną i (lub) somatyczną), u których nie jest wskazana chemioterapia.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie niraparybem i octanem abirateronu z prednizonem lub prednizolonem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu raka gruczołu krokowego. Przed rozpoczęciem terapii produktem Akeega należy ustalić dodatni status BRCA za pomocą zwalidowanej metody badawczej (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Akeega wynosi 200 mg/1000 mg (dwie tabletki zawierające 100 mg niraparybu/500 mg octanu abirateronu), jako pojedyncza dawka dobowa podawana w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia (patrz „Sposób podawania” poniżej). Tabletka 50 mg/500 mg jest dostępna w celu zmniejszenia dawki. Kastracja medyczna za pomocą analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) powinna być kontynuowana podczas leczenia u pacjentów nie poddanych kastracji chirurgicznej.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu Produkt leczniczy Akeega stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. Czas trwania terapii Należy leczyć pacjentów do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Akeega, prednizonu lub prednizolonu, należy ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia i powrócić do normalnego schematu dawkowania następnego dnia. Nie wolno przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Niehematologiczne działania niepożądane U pacjentów, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane stopnia ≥3, należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.4). Nie należy wznawiać leczenia produktem Akeega, dopóki objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Hematologiczne działania niepożądane U pacjentów, u których wystąpi toksyczność hematologiczna stopnia ≥3 lub nieakceptowalna, podawanie produktu Akeega należy raczej wstrzymać, niż odstawiać go całkowicie i rozważyć leczenie wspomagające. Produkt Akeega należy całkowicie odstawić, jeśli toksyczność hematologiczna nie powróciła do akceptowalnego poziomu w ciągu 28 dni od wstrzymania podawania. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku trombocytopenii i neutropenii wymieniono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku trombocytopenii i neutropenii

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Stopień 1	Bez zmian, rozważyć cotygodniowe monitorowanie
Stopień 2	Monitorowanie co najmniej raz w tygodniu i rozważenie wstrzymania stosowania produktu Akeega do czasu powrotu do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.1 Należy wznowić stosowanie produktu Akeega z zaleceniem cotygodniowego monitorowania przez 28 dni po ponownym rozpoczęciu podawania.
Stopień ≥3	Wstrzymać stosowanie produktu Akeega i monitorować co najmniej raz w tygodniu, aż płytki krwi i neutrofile powrócą do stopnia 1. lub poziomuwyjściowego.1 Następnie wznowić stosowanie produktu Akeega lub, jeśli to uzasadnione, zastosować dwie tabletki o mniejszej mocy (50 mg/500 mg).Zaleca się cotygodniową kontrolę morfologii krwi przez 28 dni po wznowieniu dawkowania lub rozpoczęciu stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki 50 mg/500 mg). W przypadku rozpoczynania stosowania dawkio mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Drugie wystąpienie≥ stopnia 3

Wstrzymać stosowanie produktu Akeega i monitorować co najmniej raz w tygodniu, aż płytki krwi i (lub) neutrofile powrócą do stopnia 1. Dalsze leczenie należy rozpocząć od dwóch tabletek o mniejszej mocy (50 mg/500 mg).Cotygodniowe monitorowanie jest zalecane przez 28 dni po wznowieniu leczenia produktem Akeega o mniejszej mocy. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki 50 mg/500 mg) należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby.Jeśli pacjent otrzymywał już tabletki Akeega o mniejszej mocy (50 mg/500 mg), należy rozważyć przerwanie leczenia.

Trzecie wystąpienie≥ stopnia 3

Należy trwale odstawić leczenie.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

1 Podczas przerwy w leczeniu produktem Akeega lekarz może rozważyć podanie octanu abirateronu i prednizonu lub prednizolonu w celu utrzymania dawki dobowej octanu abirateronu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla octanu abirateronu). Dalsze podawanie produktu Akeega można wznowić tylko wtedy, gdy toksyczność spowodowana trombocytopenią i neutropenią zmniejszy się do stopnia 1. lub ustąpi do poziomu wyjściowego. Leczenie można wznowić stosując mniejszą moc produktu Akeega 50 mg/500 mg (2 tabletki). Najczęstsze działania niepożądane, patrz punkt 4.8. W przypadku niedokrwistości stopnia ≥3 należy przerwać podawanie produktu Akeega i zastosować leczenie wspomagające do czasu powrotu do stopnia ≤2. Należy rozważyć zmniejszenie dawki (dwie tabletki 50 mg/500 mg), jeśli niedokrwistość utrzymuje się na podstawie oceny klinicznej. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku niedokrwistości wymieniono w tabeli 2.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku anemii

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Stopień 1	Bez zmian, rozważyć cotygodniowe monitorowanie
Stopień 2	Co najmniej cotygodniowe monitorowanie przez 28 dni, jeśli niedokrwistość wyjściowa miała stopień ≤1.
Stopień ≥3	Wstrzymać stosowanie produktu Akeega1 i zapewnić leczenie wspomagającez monitorowaniem co najmniej raz w tygodniu do czasu powrotu do stopnia ≤2.Należy rozważyć zmniejszenie dawki [dwie tabletki o mniejszej mocy (50 mg/500 mg)], jeśli niedokrwistość utrzymuje się na podstawie ocenyklinicznej. W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby.
Drugie wystąpienie≥ stopnia 3	Wstrzymać podawanie produktu Akeega, zapewnić leczenie wspomagające i monitorować co najmniej raz w tygodniu do czasu powrotu do stopnia ≤ 2. Dalsze leczenie należy rozpocząć od dwóch tabletek o mniejszej mocy (50 mg/500 mg).Cotygodniowe monitorowanie jest zalecane przez 28 dni po wznowieniu leczenia produktem Akeega o mniejszej mocy. W przypadku rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy, należy zapoznać się z poniższym akapitem „Zalecana obserwacja” w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących czynności wątroby.Jeśli pacjent otrzymywał już tabletki Akeega o mniejszej mocy (50 mg/500 mg), należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Trzecie wystąpienie≥ stopnia 3

Należy rozważyć trwałe odstawienie leczenia produktem Akeega na podstawie oceny klinicznej.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

1 Podczas przerwy w leczeniu produktem Akeega lekarz może rozważyć podanie octanu abirateronu i prednizonu lub prednizolonu w celu utrzymania dawki dobowej octanu abirateronu (patrz Charekterystyka Produktu Leczniczego dla octanu abirateronu). Hepatotoksyczność U pacjentów, u których wystąpi hepatotoksyczność ≥ stopnia 3 (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy [GGN]), należy przerwać leczenie produktem Akeega i dokładnie monitorować czynność wątroby (patrz punkt 4.4). Ponowne rozpoczęcie leczenia może nastąpić tylko po przywróceniu wyników badań czynności wątroby do wartości wyjściowych pacjenta i przy zmniejszeniu dawki do jednej tabletki produktu Akeega o zwykłej mocy (co odpowiada 100 mg niraparybu/500 mg octanu abirateronu).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

U pacjentów poddawanych ponownemu leczeniu należy monitorować aktywność aminotransferaz w surowicy co najmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W przypadku nawrotu hepatotoksyczności po zastosowaniu zmniejszonej dawki 100 mg/500 mg na dobę (1 tabletka), należy przerwać leczenie produktem Akeega. Jeśli u pacjentów podczas stosowania produktu Akeega wystąpi ciężka hepatotoksyczność (AlAT lub AspAT 20 razy większe od GGN), leczenie należy całkowicie odstawić. Należy całkowicie odstawić produkt leczniczy Akeega u pacjentów, u których wystąpi jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 x GGN i bilirubiny całkowitej powyżej 2 x GGN, przy braku niedrożności dróg żółciowych lub innych przyczyn odpowiedzialnych za jednoczesne zwiększenie tych wartości (patrz punkt 4.4.).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Zalecana obserwacja Badanie pełnej morfologii krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień przez pierwszy miesiąc, co dwa tygodnie przez następne dwa miesiące, a następnie monitorować co miesiąc przez pierwszy rok, a potem co drugi miesiąc przez pozostały okres leczenia, w celu monitorowania istotnych klinicznie zmian jakiegokolwiek parametru hematologicznego (patrz punkt 4.4). Należy oceniać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, następnie co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki) po przerwaniu dawkowania, należy monitorować czynność wątroby co dwa tygodnie przez sześć tygodni ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron (patrz punkt 5.2), przed wznowieniem regularnego monitorowania.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Potas w surowicy powinien być monitorowany co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4). Kontrola ciśnienia krwi powinna odbywać się co tydzień przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc przez cały okres leczenia. U pacjentów z istniejącą wcześniej hipokaliemią lub u tych, u których hipokaliemia rozwinie się podczas leczenia produktem Akeega, należy rozważyć utrzymanie stężenia potasu na poziomie ≥4,0 mM. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek produktu Akeega podczas podawania pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh). Nie można przewidzieć dostosowania dawki. Należy ostrożnie ocenić stosowanie produktu Akeega u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyść powinna wyraźnie przewyższać możliwe ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Akeega jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż należy prowadzić ścisłe monitorowanie zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na niraparyb.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu Akeega u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową chorobą nerek poddawanych hemodializie, produkt Akeega może być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem, a pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod kątem czynności nerek i działań niepożądanych. (patrz punkty 4.4 i 5.2) Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie produktu leczniczego Akeega w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Akeega podaje się doustnie. Tabletki należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz na dobę. Produkt Akeega należy przyjmować na pusty żołądek co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). W celu uzyskania optymalnego wchłaniania, tabletki Akeega należy połykać w całości, popijając wodą, nie wolno ich łamać, kruszyć ani żuć.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed przystąpieniem do pracy lub podaniem produktu Kobiety, które są lub mogą zajść w ciążę powinny nosić rękawiczki podczas pracy z tabletkami (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa A wg Child-Pugh (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)]. Stosowanie produktu leczniczego Akeega z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologiczne działania niepożądane U pacjentów leczonych produktem Akeega zgłaszano hematologiczne działania niepożądane (małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia) (patrz punkt 4.2). Badanie pełnej morfologii krwi co tydzień przez pierwszy miesiąc, co dwa tygodnie przez następne dwa miesiące, a następnie comiesięczne monitorowanie przez pierwszy rok, a potem co drugi miesiąc przez resztę leczenia jest zalecane w celu monitorowania, czy podczas leczenia nie występują klinicznie istotne zmiany jakiegokolwiek parametru hematologicznego (patrz punkt 4.2). W zależności od indywidualnych wartości laboratoryjnych, uzasadnione może być cotygodniowe monitorowanie przez drugi miesiąc. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka, uporczywa toksyczność hematologiczna, w tym pancytopenia, która nie ustąpi w ciągu 28 dni od przerwania leczenia, należy trwale odstawić produkt Akeega.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na ryzyko małopłytkowości, inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że zmniejszają liczbę płytek krwi, należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących produkt Akeega (patrz punkt 4.8). Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki) po przerwaniu dawkowania z powodu hematologicznych działań niepożądanych, należy monitorować czynność wątroby co dwa tygodnie przez sześć tygodni ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron (patrz punkt 5.2), przed wznowieniem regularnego monitorowania (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie Produkt Akeega może powodować nadciśnienie tętnicze, a istniejące wcześniej nadciśnienie powinno być odpowiednio kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia produktem Akeega. Ciśnienie krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu przez dwa miesiące, następnie monitorować co miesiąc przez pierwszy rok, a następnie co drugi miesiąc podczas leczenia produktem Akeega.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipokaliemia, zastój płynów i sercowo-naczyniowe działania niepożądane wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów Akeega może powodować hipokaliemię i zastój płynów (patrz punkt 4.8) jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykoidów, wynikającego z hamowania CYP17 (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). U pacjentów z hipokaliemią, podczas leczenia produktem Akeega, stwierdzano wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy korygować i kontrolować hipokaliemię i zastój płynów. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc monitorować zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. Produkt Akeega należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo- naczyniowymi w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących produkt Akeega należy zoptymalizować zarządzanie czynnikami ryzyka chorób serca (w tym nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i cukrzycy), a pacjentów tych należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby serca.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Octan abirateronu, składnik produktu Akeega, zwiększa stężenie mineralokortykoidów i niesie ze sobą ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Nadmiar mineralokortykoidów może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Wcześniejsza ekspozycja na terapię deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy, ADT), jak również zaawansowany wiek, stanowią dodatkowe ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Z badania MAGNITUDE wykluczono pacjentów z klinicznie istotną chorobą serca, na którą składały się: zawał serca, tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowe w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca klasy II do IV wg NYHA lub wartość frakcji wyrzutowej serca <50%. Pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie należy poddać optymalizacji klinicznej i wdrożyć odpowiednie postępowanie w przypadku wystąpienia objawów.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi istotne klinicznie pogorszenie czynności serca, należy rozważyć odstawienie produktu Akeega. Zakażenia W badaniu MAGNITUDE ciężkie zakażenia, w tym zakażenia COVID-19 ze skutkiem śmiertelnym, występowały częściej u pacjentów leczonych produktem Akeega. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Ciężkie zakażenia mogą wystąpić przy braku neutropenii i (lub) leukopenii. Zatorowość płucna (ang. Pulmonary embolism , PE) W badaniu MAGNITUDE, przypadki PE odnotowano u pacjentów leczonych produktem Akeega z większą częstością w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z wcześniejszym występowaniem PE lub zakrzepicy żylnej w wywiadzie mogą być bardziej narażeni na kolejne wystąpienie. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych PE. Jeśli wystąpią kliniczne cechy PE, należy niezwłocznie ocenić pacjentów, a następnie zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) Zespół PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może przebiegać z szybko narastającymi objawami, takimi jak: napady drgawek, bóle głowy, zmieniony stan psychiczny, zaburzenia widzenia lub ślepota korowa, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie zespołu PRES wymaga potwierdzenia za pomocą badań obrazowych mózgu, najlepiej rezonansu magnetycznego (MRI). Pojawiły się doniesienia o wystąpieniu zespołu PRES u pacjentek otrzymujących 300 mg niraparybu (składnik produktu Akeega) jako monoterapię w populacji chorych na raka jajnika. W badaniu MAGNITUDE, wśród pacjentów z rakiem prostaty leczonych 200 mg niraparybu, nie odnotowano przypadków zespołu PRES. W przypadku wystąpienia zespołu PRES należy całkowicie odstawić leczenie produktem Akeega i wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby Hepatotoksyczność została uznana za istotne zidentyfikowane ryzyko dla octanu abirateronu, składnika produktu Akeega. Mechanizm hepatotoksyczności octanu abirateronu nie jest w pełni poznany. Pacjenci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja NCI) oraz pacjenci z klasą B i C w skali Child Turcotte-Pugh zostali wykluczeni z badań nad złożonym produktem Akeega. W badaniu MAGNITUDE i we wszystkich badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia leków ryzyko hepatotoksyczności zostało ograniczone poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub istotnymi nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby (bilirubina całkowita w surowicy > x 1,5 GGN lub bilirubina bezpośrednia > 1 x GGN oraz AspAT lub AlAT > 3 x GGN).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych niezbyt często stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania lub całkowitego odstawienia leczenia (patrz punkt 4.8). Należy oceniać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Podczas rozpoczynania stosowania dawki o mniejszej mocy (dwie tabletki) po przerwaniu dawkowania, należy monitorować czynność wątroby co dwa tygodnie przez sześć tygodni ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na abirateron (patrz punkt 5.2), przed wznowieniem regularnego monitorowania. Jeśli kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy. Wystąpienie podwyższonej aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych produktem leczniczym Akeega powinno niezwłocznie skutkować przerwaniem leczenia.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, należy natychmiast przerwać leczenie produktem Akeega i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). Należy trwale odstawić leczenie u pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT > 20 x GGN. Należy trwale odstawić leczenie u pacjentów, u których wystąpi jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT > 3 x GGN i bilirubiny całkowitej > 2 x GGN przy braku niedrożności dróg żółciowych lub innych przyczyn odpowiedzialnych za jednoczesne zwiększenie aktywności. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać ponownie terapii.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania produktu Akeega w tej populacji. Wykazano, że umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh lub jakiekolwiek zwiększenie aktywności AspAT i steżenia bilirubiny całkowitej > 1,5 x – 3 x GGN) zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na abirateron i niraparyb (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności dawek wielokrotnych produktu Akeega stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy ostrożnie ocenić stosowanie produktu Akeega u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyść wyraźnie powinna przewyższać możliwe ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu Akeega u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu octanu abirateronu (składnika produktu Akeega) z prednizonem lub prednizolonem pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid (metabolizowane przy udziale CYP2C8) (patrz punkt 4.5); dlatego u pacjentów z cukrzycą należy monitorować stężenie cukru we krwi. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (MDS/AML) MDS/AML, w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym, zgłaszano w badaniach dotyczących raka jajnika u pacjentek, które otrzymywały 300 mg niraparybu (składnik produktu Akeega). Nie obserwowano przypadków MDS/AML u pacjentów leczonych 200 mg niraparybu i 1000 mg octanu abirateronu z prednizonem lub prednizolonem. W przypadku podejrzenia MDS/AML lub przedłużającej się toksyczności hematologicznej, która nie ustąpiła po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, pacjent powinien zostać skierowany do hematologa w celu dalszej oceny.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia MDS i (lub) AML, leczenie produktem Akeega należy trwale odstawić, a pacjent powinien być poddany odpowiedniemu leczeniu. Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niewydolności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie produktu leczniczego Akeega jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykoidów (patrz informacja powyżej). Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej. Gęstość kości U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie octanu abirateronu (składnik produktu leczniczego Akeega) w skojarzeniu z glikokortykoidami może nasilić to działanie. Zwiększona liczba złamań i śmiertelność w połączeniu z dichlorkiem radu (Ra) 223 Leczenie produktem Akeega i prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z terapią Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ze względu na zwiększone ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności wśród bezobjawowych lub łagodnie objawowych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, co zaobserwowano w badaniach klinicznych octanu abirateronu, składnika produktu Akeega. Zaleca się, aby kolejna terapia Ra-223 nie była rozpoczynana co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu produktu leczniczego Akeega w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem. Hiperglikemia Stosowanie glikokortykoidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych produktem Akeega nie zgłaszano przypadków miopatii i rabdomiolizy. W badaniach monoterapii octanem abirateronu (składnik produktu Akeega), większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a po odstawieniu octanu abirateronu rabdomioliza ustąpiła. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii/rabdomiolizy. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.5). Laktoza i sód Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce więc uznaje się za wolny od sodu.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających interakcje produktu Akeega. Interakcje, które zostały zidentyfikowane w badaniach z poszczególnymi składnikami produktu Akeega (niraparyb lub octan abirateronu) określają interakcje, które mogą wystąpić w przypadku produktu Akeega. Wpływ innych produktów leczniczych na niraparyb lub octan abirateronu Induktory i inhibitory CYP3A4 Abirateron jest substratem CYP3A4. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę – silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg na dobę przez sześć dni, podanie pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu, skutkowało zmniejszeniem średniego AUC ∞ abirateronu w osoczu o 55%. Podczas terapii produktem Akeega należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Interakcje

fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.4). W innym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu. Wpływ niraparybu lub octanu abirateronu na inne produkty lecznicze Substraty CYP2D6 Abirateron jest inhibitorem CYP2D6. W badaniu klinicznym określającym wpływ octanu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem (AAP) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan (AUC) zwiększyło się około 2,9 razy. AUC 24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o około 33%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Interakcje

Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 to: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol. Substraty CYP2C8 Abirateron jest inhibitorem CYP2C8. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, AUC pioglitazonu, substratu CYP2C8, zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg octanu abirateronu. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów toksyczności związanych z substratem CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Akeega ze względu na składnik octan abirateronu. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakodynamiczne Nie badano stosowania produktu Akeega jednocześnie ze szczepionkami lub środkami immunosupresyjnymi.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Interakcje

Dane dotyczące niraparybu w połączeniu z cytotoksycznymi produktami leczniczymi są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt Akeega jest stosowany jednocześnie z żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami, środkami immunosupresyjnymi lub z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi. Stosowanie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Akeega z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Interakcje

Stosowanie ze spironolaktonem Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. prostate specific antygen , PSA). Nie zaleca się stosowania z produktem Akeega (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja mężczyzn i kobiet Nie wiadomo czy składniki produktu Akeega lub ich metabolity są wykrywalne w nasieniu. Podczas leczenia i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Akeega:  Wymagane jest stosowanie prezerwatywy, jeśli pacjent podejmuje aktywność seksualną z kobietą w ciąży.  W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w wieku rozrodczym, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Produktu leczniczego Akeega nie stosuje się u kobiet (patrz punkt 4.3). Nie ma danych ze stosowania produktu Akeega u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy Akeega może potencjalnie powodować uszkodzenia płodu w oparciu o mechanizm działania obu składników oraz wyniki badań na zwierzętach z octanem abirateronu.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania toksyczności rozwojowej i reprodukcyjnej na zwierzętach nie były prowadzone z niraparybem (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Produktu leczniczego Akeega nie stosuje się u kobiet. Płodność Nie ma danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu Akeega. W badaniach na zwierzętach płodność samców była zmniejszona podczas stosowania niraparybu lub octanu abirateronu, ale skutki te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Akeega ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt Akeega może wystąpić: astenia, zmęczenie, zawroty głowy lub trudności z koncentracją. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Charakterystyka profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Akeega opiera się na danych z badania fazy 3., randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, kohorta 1 MAGNITUDE (N=212). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni występującymi w >10% w ramieniu niraparyb plus AAP były: niedokrwistość (50,0%), nadciśnienie (33,0%), zaparcia (33,0%), zmęczenie (29,7%), nudności (24,5%), trombocytopenia (23,1%), duszność (17,9%), ból pleców (17,0%), zmniejszony apetyt (15,6%), neutropenia (15,1%), ból stawów (15,1%), wymioty (14,6%), hipokaliemia (13,7%), zawroty głowy (12,7%), bezsenność (11,3%), hiperglikemia (11,8%) i zakażenie dróg moczowych (10,4%). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi stopnia 3-4 były: niedokrwistość (30,2%), nadciśnienie tętnicze (15,6%), trombocytopenia (7,5%), neutropenia (6,6%) i zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (5,7%).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	zakażenie dróg moczowych,
Często	Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowej i gardła
Niezbyt często	posocznica moczowa, zapalenie spojówek

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego	Bardzo często	niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, leukopenia
Często	limfopenia
Częstość nieznana	pancytopenia7
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana	nadwrażliwość (w tym anafilaksja)7
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu, hipokaliemia
Często	hipertriglicerydemia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	bezsenność
Często	depresja, lęk
Niezbyt często	stan splątania, zaburzenia poznawcze8
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	zawroty głowy
Często	ból głowy
Niezbyt często	zaburzenia smaku
Częstość nieznana	zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)7
Zaburzenia serca	Często	tachykardia, kołatanie serca, migotanie przedsionków, niewydolność serca1, zawał serca
Niezbyt często	dusznica bolesna2, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	nadciśnienie tętnicze
Częstość nieznana	przełom nadciśnieniowy7
Zaburzenia endokrynologiczne	Częstość nieznana	niewydolność nadnerczy9
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	duszność
Często	kaszel, zatorowość płucna, zapalenie płuc
Niezbyt często	krwotok z nosa
Częstość nieznana	alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych9
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	zaparcia, nudności, wymioty
Często	ból brzucha3, dyspepsja, biegunka, wzdęcie brzucha, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach
Niezbyt często	zapalenie błony śluzowej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	zapalenie wątroby4
Niezbyt często	ostra niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	wysypka5
Niezbyt często	nadwrażliwość na światło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból pleców, bóle stawów
Często	bóle mięśniowe
Częstość nieznana	miopatia9, rabdomioliza9
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	hematuria
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często	zmęczenie, osłabienie
Często	obrzęk obwodowy
Badania laboratoryjne	Bardzo często	zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie masy ciała
Często	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenieaktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Niezbyt często	zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Bardzo często

złamania6

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zastoinową niewydolność serca, serce płucne, dysfunkcję lewej komory 2. Obejmuje chorobę wieńcową, ostry zespół wieńcowy 3. Obejmuje ból w górnej części brzucha 4. Obejmuje ostre zapalenie wątroby, piorunujące, cytolizę wątrobową, hepatotoksyczność 5. Obejmuje wysypkę, rumień, zapalenie skóry, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę świądową 6. Obejmuje osteoporozę i złamania związane z osteoporozą 7. Nie obserwowano podczas stosowania produktu Akeega. Zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu monoterapii niraparybem 8. Nie obserwowano podczas stosowania produktu Akeega. Zgłaszane podczas monoterapii niraparybem 9. Nie obserwowano podczas stosowania produktu Akeega. Zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu monoterapii abirateronem Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczność hematologiczna Toksyczne działania hematologiczne (niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia), w tym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, są najczęstszymi działaniami niepożądanymi przypisywanymi niraparybowi (składnik produktu Akeega).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Toksyczności te występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia, a częstość ich występowania zmniejszała się z czasem. W badaniu MAGNITUDE i innych badaniach produktu Akeega, następujące parametry hematologiczne były kryteriami włączenia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl; płytki krwi ≥100 000/μl i hemoglobina ≥9 g/dl. Z hematologicznymi działaniami niepożądanymi radzono sobie za pomocą monitorowania laboratoryjnego i modyfikacji dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niedokrwistość W badaniu MAGNITUDE niedokrwistość była najczęstszym działaniem niepożądanym (50,0%) i najczęściej obserwowanym zdarzeniem stopnia 3-4 (30,2%). Niedokrwistość występowała wcześnie w trakcie terapii (mediana czasu do wystąpienia 59 dni). W badaniu MAGNITUDE przerwanie dawki wystąpiło u 22,6%, a zmniejszenie dawki u 13,7% pacjentów. Dwadzieścia siedem procent pacjentów otrzymało co najmniej jedno przetoczenie krwi związane z wystąpieniem niedokrwistości.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Niedokrwistość była przyczyną odstawienia leku u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów (2,4%). Trombocytopenia W badaniu MAGNITUDE u 23,1% leczonych pacjentów wystąpiła małopłytkowość, a u 7,5% pacjentów małopłytkowość osiągnęła stopień 3.-4. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia pierwszego objawu wynosiła 56 dni. W badaniu MAGNITUDE małopłytkowość opanowano poprzez modyfikację dawki (przerwanie w 10,8% i zmniejszenie w 2,8%) oraz przetoczenie płytek krwi (2,4%), jeśli było to wskazane (patrz punkt 4.2). Przerwanie leczenia wystąpiło u 0,5% pacjentów. W badaniu MAGNITUDE u 1,4% pacjentów wystąpiło zdarzenie krwotoczne nie zagrażające życiu. Neutropenia W badaniu MAGNITUDE u 15,1% pacjentów wystąpiła neutropenia, przy czym neutropenię stopnia 3-4 odnotowano u 6,6% pacjentów. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do pierwszego zgłoszenia neutropenii wynosiła 54 dni. Neutropenia doprowadziła do przerwania leczenia u 6,6% pacjentów i zmniejszenia dawki u 1,4%.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano przerwania leczenia z powodu neutropenii. W badaniu MAGNITUDE u 0,9% pacjentów występowało współistniejące zakażenie. Nadciśnienie Nadciśnienie tętnicze jest działaniem niepożądanym dla obu składników produktu Akeega, a pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (utrzymującym się skurczowym ciśnieniem tętniczym [BP] ≥160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem tętniczym ≥100 mmHg) zostali wykluczeni we wszystkich badaniach dotyczących terapii skojarzonej. Nadciśnienie tętnicze odnotowano u 33% pacjentów, z czego 15,6% miało stopień ≥3. Mediana czasu do wystąpienia nadciśnienia wynosiła 60,5 dni. Nadciśnienie było kontrolowane za pomocą dodatkowych produktów leczniczych. Pacjenci powinni mieć kontrolowane ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania produktu Akeega, a ciśnienie krwi powinno być monitorowane podczas leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia sercowe W badaniu MAGNITUDE częstość występowania TEAE zaburzeń pracy serca (wszystkich stopni) była podobna w obu ramionach, z wyjątkiem kategorii arytmii, gdzie zdarzenia niepożądane obserwowano u 13,7% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP i u 7,6% pacjentów w ramieniu placebo i AAP (patrz punkt 4.4). Większa częstość występowania arytmii była w dużej mierze spowodowana zdarzeniami o niskim stopniu nasilenia w postaci kołatania serca, tachykardii i arytmii przedsionkowej. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń arytmii wynosiła 105 dni w ramieniu niraparyb i AAP oraz 262 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia arytmii ustąpiły u 62% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP i u 63% osób w ramieniu placebo i AAP. Częstość występowania niewydolności serca, ostrej niewydolności serca, przewlekłej niewydolności serca, zastoinowej niewydolności serca wynosiła 2,4% w ramieniu niraparyb i AAP vs. 1,9% w ramieniu placebo i AAP.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia AESI niewydolności serca wynosiła 206 dni w ramieniu niraparyb i AAP oraz 83 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia związane z niewydolnością serca ustąpiły u 20% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP oraz 25% pacjentów w ramieniu placebo i AAP. Zgrupowany termin choroby niedokrwiennej serca (obejmujący preferowane terminy dławicy piersiowej, ostrego zawału serca, ostrego zespołu wieńcowego, niestabilnej dławicy piersiowej i miażdżycy tętnic wieńcowych) wystąpił u 4,2% pacjentów w ramieniu niraparyb i AAP w porównaniu z 4,3% w ramieniu placebo i AAP. Mediana czasu do wystąpienia AESI choroby niedokrwiennej serca wynosiła 538 dni w ramieniu niraparyb i AAP i 257 dni w ramieniu placebo i AAP. Zdarzenia związane z chorobą niedokrwienną serca ustąpiły u 78% pacjentów w obu ramionach.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Hepatotoksyczność Całkowita częstość występowania hepatotoksyczności w badaniu MAGNITUDE była podobna w ramionach niraparyb i AAP (12,7%) oraz placebo i AAP (12,8%) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Większość z tych zdarzeń stanowiło podwyższenie aminotransferaz małego stopnia. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,4% pacjentów, a zdarzenie stopnia 4. wystąpiło tylko u jednego pacjenta (0,5%). Częstość występowania SAE wynosiła również 0,9%. Mediana czasu do wystąpienia hepatotoksyczności w badaniu MAGNITUDE wynosiła 34 dni. Z hepatotoksycznością radzono sobie poprzez przerwanie dawkowania u 0,9% i zmniejszenie dawki u 0,5% pacjentów. W badaniu MAGNITUDE 0,5% pacjentów odstawiło leczenie z powodu hepatotoksyczności. Populacja dzieci i młodzieży Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży z zastosowaniem produktu leczniczego Akeega. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania produktu Akeega. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące i objawowe, w tym obserwację czynności serca pod kątem niemiarowości, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XK Mechanizm działania Akeega to połączenie niraparybu, inhibitora polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) i octanu abirateronu (prolek abirateronu), inhibitora CYP17 ukierunkowanego na dwie zależności onkogenne u pacjentów z mCRPC i mutacjami genów HRR. Niraparyb Niraparyb jest inhibitorem enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), PARP-1 i PARP-2, które odgrywają rolę w naprawie DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczność indukowana niraparybem może wiązać się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i zwiększonym tworzeniem kompleksów PARP-DNA, co prowadzi do uszkodzenia DNA, apoptozy i śmierci komórki. Octan abirateronu Octan abirateronu jest zamieniany in vivo do abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów. Abirateron wybiórczo hamuje aktywność enzymu CYP17 (o aktywności 17α-hydroksylazy i C17,20-liazy).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Enzym ten wykazuje swoje działanie i jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkankach nowotworowych gruczołu krokowego. CYP17 jest katalizatorem przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu, odpowiednio, w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 skutkuje także zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykoidów w nadnerczach (patrz punkt 4.4). Rak gruczołu krokowego, który jest wrażliwy na androgeny, reaguje na leczenie zmniejszające stężenia androgenów. Terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone releasing hormone , LHRH) lub orchidektomia, zmniejszają wytwarzanie androgenów w jądrach, lecz nie wpływają na wytwarzanie androgenów w nadnerczach lub przez nowotwór.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie abirateronem zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych (przy zastosowaniu testów komercyjnych), gdy jest stosowany z analogami LHRH (lub orchidektomią). Rezultat działania farmakodynamicznego Octan abirateronu Abirateron zmniejsza stężenie testosteronu i innych androgenów w surowicy do wartości niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu samych analogów LHRH lub za pomocą orchidektomii. Wynika to z wybiórczego hamowania enzymu CYP17 niezbędnego do biosyntezy androgenów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pierwsza linia leczenia pacjentów z mCRPC z mutacjami genów BRCA 1/2 Skuteczność produktu Akeega została ustalona w randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3. u pacjentów z mCRPC, MAGNITUDE (badanie 64091742PCR3001).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MAGNITUDE było wieloośrodkowym badaniem fazy 3., randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, w którym oceniano leczenie z zastosowaniem skojarzenia niraparybu (200 mg) i octanu abirateronu (1000 mg) z dodatkiem prednizonu (10 mg) na dobę w porównaniu ze standardowym leczeniem AAP. Dane dotyczące skuteczności oparte są na kohorcie 1, która składała się z 423 pacjentów z mCRPC i wybranymi mutacjami genu HRR, którzy zostali randomizowani (1:1) do otrzymywania codziennie doustnie niraparybu i AAP (N=212) lub placebo i AAP (N=211). Leczenie kontynuowano do czasu progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub zgonu. Do badania kwalifikowano pacjentów z mCRPC, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii systemowej z powodu mCRPC, z wyjątkiem krótkiego czasu wcześniejszego stosowania AAP (do 4 miesięcy) i stosowanej ADT.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Próbki osocza, krwi i (lub) tkanki guza wszystkich pacjentów zostały zbadane za pomocą walidowanych testów sekwencjonowania następnej generacji w celu określenia statusu mutacji germinalnej i (lub) somatycznej HRR. Do badania włączono 225 osób z mutacją genów BRCA1/2 (113 otrzymywało produkt Akeega). Do badania włączono dodatkowo 198 pacjentów z mutacją genów innych niż BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (99 otrzymywało produkt Akeega). Pierwszorzędowym punktem końcowym było radiograficzne przeżycie wolne od progresji (rPFS) określone na podstawie ślepej, niezależnej, centralnej oceny radiologicznej (BICR) w oparciu o kryteria Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) 1.1 (zmiany miękkie i tkankowe) i Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (zmiany kostne). Jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności uwzględniono czas do progresji objawowej (TSP), czas do chemioterapii cytotoksycznej (TCC) oraz przeżycie całkowite (OS).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji All HRR pierwotne wyniki skuteczności przy medianie obserwacji wynoszącej 18,6 miesięcy wykazały statystycznie istotną poprawę rPFS ocenianego za pomocą BICR z HR =0,729 (95% CI: 0,556, 0,956; p=0,0217). W tabeli 4 podsumowano dane demograficzne i charakterystykę wyjściową chorych z BRCA włączonych do Kohorty 1 badania MAGNITUDE. Mediana PSA w momencie rozpoznania wynosiła 41,07 µg/l (zakres 01-12080). Wszyscy pacjenci w momencie rozpoczęcia badania mieli wynik w skali ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) równy 0 lub 1. U wszystkich pacjentów, u których nie wykonano wcześniej orchidektomii, kontynuowano terapię supresji androgenowej z użyciem analogu GnRH. Tabela 4: Podsumowanie danych demograficznych i charakterystyki wyjściowej w badaniu MAGNITUDE Kohorta 1 (BRCA)

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ŁącznieN=225 n (%)
Wiek (lata)
< 65	76 (33,8)
≥ 65-74	96 (42,7)
≥ 75	53 (23,6)
Mediana	68,0
Zakres	43-100
Rasa
Biała	162 (72,0)
Azjatycka	38 (16,9)
Czarna	3 (1,3)
Nieznana	22 (9,8)
Czynniki stratyfikacji
Wcześniejsza ekspozycja na chemioterapię opartą na taksanach	55 (24,4)
Wcześniejsza ekspozycja na terapię ukierunkowaną na AR	11 (4,9)
Wcześniejsze stosowanie AAP	59 (26,2)
Wyjściowa charakterystyka choroby
Wynik w skali Gleasona ≥8	155 (69,2)
Zajęcie kości	192 (85,3)
Choroba trzewna (wątroba, płuca, nadnercza, inne)	48 (21,3)
Stopień zaawansowania przerzutów w chwili rozpoznania (M1)	120 (53,3)

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od wstępnej diagnozy do randomizacji (lata)	2,26
Mediana czasu od wystąpienia mCRPC do podania pierwszej dawki (lata)	0,27
Wynik w skali bólu BPI-SF na poziomie podstawowym (ostatni
wynik przed pierwszą dawką)	114 (50,7)
0	91 (40,4)
1 do 3	20 (8,9)
>3

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie pierwotnej u osób z BRCA leczonych niraparybem z AAP, w porównaniu z osobami z BRCA leczonymi placebo z AAP, zaobserwowano statystycznie istotną poprawę rPFS ocenianego według BICR. Kluczowe wyniki skuteczności w populacji BRCA przedstawiono w tabeli 5. Krzywe Kaplana-Meiera dla rPFS ocenianego według BICR w populacji BRCA przedstawiono na wykresie 1.. Tabela 5: Wyniki skuteczności z populacji BRCA w badaniu MAGNITUDE

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Akeega (N=113)	Placebo (N=112)
Przeżycie bez radiograficznej progresji (rPFS)1
Progresja lub zgon (%)	45 (39,8%)	64 (57,1%)
Mediana, miesiące (95% CI)	16,6 (13,9; NE)	10,9 (8,3; 13,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,533 (0,361; 0,789)
wartość p	0,0014
Przeżycie całkowite2
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,881 (0,582; 1,335)

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Analiza pierwotna/Analiza pośrednia (odcięcie danych: 8 październik 2021), z medianą czasu obserwacji 18,6 miesięcy 2. Analiza pośrednia 2 (odcięcie danych: 17 czerwiec 2021), z medianą czasu obserwacji 26,8 miesięcy NE = Nie można oszacować Wykres 1: Krzywe Kaplana-Meiera BICR przedstawiające przeżycie wolne od progresji radiologicznej w populacji BRCA (MAGNITUDE, analiza pierwotna)

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja dzieci i młodzieży Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego Akeega we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu nowotwory złośliwe gruczołu krokowego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Jednoczesne podawanie niraparybu i abirateronu nie ma wpływu na ekspozycję poszczególnych substancji. AUC i C max są porównywalne dla niraparybu i abirateronu, gdy są podawane jako produkt Akeega w podstawowej dawce (100 mg/500 mg) lub jako kombinacja poszczególnych składników, w porównaniu do odpowiednich ekspozycji w monoterapii. Wchłanianie Akeega U pacjentów z mCRPC, w warunkach na czczo i na zmodyfikowanym czczo, po podaniu wielokrotnych dawek tabletek Akeega, maksymalne stężenie w osoczu było osiągane w ciągu mediany 3 godzin dla niraparybu i mediany 1,5 godziny dla abirateronu. W badaniu względnej biodostępności, maksymalna (C max ) i całkowita (AUC 0-72h ) ekspozycja na abirateron u pacjentów z mCRPC (n=67) leczonych tabletkami powlekanymi Akeega o mniejszej mocy (2 x 50 mg/500 mg) była odpowiednio o 33% i 22% większa w porównaniu z ekspozycją u pacjentów (n=67) przyjmujących pojedyncze leki (100 mg niraparybu w kapsułkach i 4 x 250 mg octanu abirateronu w tabletkach) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienność międzyosobnicza (%CV) ekspozycji wynosiła odpowiednio 80,4% i 72,9%. Ekspozycja na niraparyb była porównywalna pomiędzy tabletkami powlekanymi Akeega o mniejszej mocy i pojedynczymi produktami. Niraparyb Bezwzględna dostępność biologiczna niraparybu wynosi około 73%. Niraparyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednakże, ze względu na jego wysoką przyswajalność i biodostępność, ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z produktami leczniczymi hamującymi te transportery jest mało prawdopodobne. Octan abirateronu Octan abirateronu jest szybko przekształcany w warunkach in vivo do abirateronu (patrz punkt 5.1). Podawanie octanu abirateronu z jedzeniem w porównaniu do podawania na czczo skutkowało nawet 10-krotnym zwiększeniem [AUC] i 17-krotnym [C max ] zwiększeniem średniego całkowitego wpływu abirateronu na organizm, zależnego od zawartości tłuszczu w posiłku.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biorąc pod uwagę różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie octanu abirateronu z posiłkami może potencjalnie skutkować dużą zmiennością ekspozycji. Dlatego octanu abirateronu nie wolno przyjmować razem z jedzeniem. Dystrybucja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, pozorna objętość dystrybucji niraparybu i abirateronu wynosiła, odpowiednio, 1117 l i 25 774 l, co świadczy o szerokiej dystrybucji pozanaczyniowej. Niraparyb Niraparyb wiązał się umiarkowanie z białkami w ludzkim osoczu (83,0%), głównie z albuminami surowicy. Octan abirateronu Wiązanie 14 C abirateronu z białkami osocza w ludzkim osoczu wynosi 99,8%. Metabolizm Niraparyb Niraparyb jest metabolizowany głównie przez karboksyloesterazy (CE), tworząc główny nieaktywny metabolit, M1. W badaniu bilansu masy, M1 i M10 (powstałe następnie glukuronidy M1) były głównymi krążącymi metabolitami. Nie ustalono potencjału hamowania CYP3A4 na poziomie jelitowym przy odpowiednich stężeniach niraparybu.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niraparib słabo indukuje CYP1A2 w dużych stężeniach w warunkach in vitro. Octan abirateronu Po doustnym podaniu znakowanego octanu 14 C-abirateronu w kapsułkach, octan abirateronu jest hydrolizowany przez karboksyesterazy do abirateronu, który następnie podlega metabolizmowi m.in. sulfuryzacji, hydroksylacji i utlenianiu, głównie w wątrobie. Abirateron jest substratem CYP3A4 i sulfotransferazy 2A1 (SULT2A1). Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) jest znajdowane w postaci metabolitów abirateronu. Z 15 wykrytych metabolitów, 2 podstawowe metabolity, siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, stanowią około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy. Abirateron jest inhibitorem enzymów metabolizujących leki w wątrobie - CYP2D6 i CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Akeega Średnie t½ niraparybu i abirateronu podawanych w skojarzeniu wynosiły, odpowiednio, około 62 godziny i 20 godzin, a pozorne CL/F niraparybu i abirateronu wynosiły, odpowiednio, 16,7 l/h i 1673 l/h, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u osób z mCRPC.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niraparyb Niraparyb jest eliminowany głównie drogą wątrobowo-żółciową i nerkową. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg [ 14 C]-niraparybu, średnio 86,2% (zakres 71% do 91%) dawki zostało odzyskane w moczu i kale w ciągu 21 dni. Odzysk radioaktywny w moczu stanowił 47,5% (zakres 33,4% do 60,2%), a w kale 38,8% (zakres 28,3% do 47,0%) dawki. W zbiorczych próbkach zebranych w ciągu sześciu dni, 40,0% dawki zostało odzyskane w moczu głównie w postaci metabolitów, a 31,6% dawki zostało odzyskane w kale głównie w postaci niezmienionego niraparybu. Metabolit M1 jest substratem układu Multidrug And Toxin Extrusion (MATE) 1 i 2. Octan abirateronu Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego octanu 14 C-abirateronu około 88% dawki promieniotwórczej jest odzyskiwane w kale, a około 5% w moczu. Większość składników znalezionych w kale stanowi niezmieniony octan abirateronu i abirateron (odpowiednio, około 55% i 22% podanej dawki).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ niraparybu lub abirateronu na transportery: Niraparyb słabo hamuje glikoproteinę P (P-gp) z IC50=161 μM. Niraparyb jest inhibitorem BCRP, transportera kationów organicznych 1 (OCT1), MATE-1 i 2 z wartościami IC50 wynoszącymi, odpowiednio, 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM i ≤ 0,14 μM. Wykazano, że główne metabolity abirateronu, siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu, hamują transporter wychwytu wątrobowego polipeptydu transportowego anionów organicznych 1B1 (ang. Organic Anion Transport Polypeptide 1B1 , OATP1B1) i w konsekwencji mogą zwiększać ekspozycję w osoczu produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Nie ma dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje oparte na transporterze OATP1B1. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, w których pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymywali niraparyb sam lub niraparyb/AA w skojarzeniu, łagodne zaburzenia czynności wątroby (kryteria NCI-ODWG, n=231) nie wpływały na ekspozycję niraparybu.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nowotworami, w którym zastosowano kryteria NCI-ODWG do klasyfikacji stopnia zaburzeń czynności wątroby, AUC inf niraparybu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n=8) była 1,56 (90% CI: 1,06 do 2,30) razy większa niż AUC inf niraparybu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n=9) po podaniu pojedynczej dawki 300 mg. Farmakokinetykę abirateronu badano u osób z istniejącymi wcześniej łagodnymi (n = 8) lub umiarkowanymi (n = 8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, klasa A i B wg Child-Pugh) oraz u 8 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ogólnoustrojowa ekspozycja na abirateron po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg zwiększyła się w przybliżeniu 1,11-krotnie i 3,6-krotnie, odpowiednio, u osób z łagodnymi i umiarkowanymi, istniejącymi wcześniej, zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W innym badaniu farmakokinetykę abirateronu badano u osób z istniejącymi wcześniej ciężkimi (n = 8) zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) oraz u 8 zdrowych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. AUC abirateronu zwiększyło się około 7-krotnie, a frakcja wolnego leku wzrosła 1,8-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Akeega u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, w których pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymywali sam niraparyb lub niraparyb/AA w skojarzeniu, pacjenci z łagodnymi (klirens kreatyniny 60-90 ml/min, n=337) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=114) zaburzeniami czynności nerek mieli łagodnie zmniejszony klirens niraparybu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (do 13% większa ekspozycja w łagodnych zaburzeniach czynności nerek i o 13–40% większa ekspozycja w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę abirateronu porównywano u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek ustabilizowanych dializoterapią (n=8) w porównaniu z dopasowanymi osobami kontrolnymi z prawidłową czynnością nerek (n=8). Ogólnoustrojowa ekspozycja na abirateron po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg nie zwiększyła się u osób ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu Akeega u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Masa ciała, wiek i rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, w których pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymywali niraparyb lub sam octan abirateronu w skojarzeniu:  Masa ciała nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na niraparyb (zakres masy ciała: 43,3-165 kg) i abirateron (zakres masy ciała: 56,0-135 kg).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

 Wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę niraparybu (przedział wiekowy 45-90 lat) i abirateronu (przedział wiekowy 19-85 lat).  Nie ma wystarczających danych, aby wnioskować o wpływie rasy na farmakokinetykę niraparybu i abirateronu. Populacja dzieci i młodzieży Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki produktu Akeega u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Akeega Nie przeprowadzono badań nieklinicznych produktu Akeega. Dane dotyczące toksyczności nieklinicznej opierają się na wynikach badań z osobnym podawaniem niraparybu i octanu abirateronu. Niraparyb W warunkach in vitro niraparyb hamował transporter dopaminy w stężeniach poniżej poziomów ekspozycji u ludzi. U myszy pojedyncze dawki niraparybu zwiększały wewnątrzkomórkowe stężenie dopaminy i metabolitów w korze mózgowej. Zmniejszoną aktywność lokomotoryczną zaobserwowano w jednym z dwóch badań z zastosowaniem pojedynczej dawki u myszy. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Nie zaobserwowano wpływu na parametry behawioralne i (lub) neurologiczne w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów przy szacowanych poziomach ekspozycji w OUN zbliżonych do oczekiwanych poziomów ekspozycji terapeutycznej lub niższych.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmniejszenie spermatogenezy obserwowano zarówno u szczurów, jak i psów przy poziomie ekspozycji poniżej terapeutycznych poziomów ekspozycji i było ono w znacznym stopniu odwracalne w ciągu czterech tygodni od zaprzestania dawkowania. Niraparyb nie był mutagenny w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Ames), ale był klastogenny w teście aberracji chromosomalnych u ssaków w warunkach in vitro oraz w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura w warunkach in vivo . Ta klastogenność jest zgodna z niestabilnością genomową wynikającą z podstawowej farmakologii niraparybu i wskazuje na potencjalną genotoksyczność u ludzi. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej niraparybu. Nie przeprowadzano badań rakotwórczości niraparybu. Octan abirateronu We wszystkich badaniach toksyczności u zwierząt stwierdzano znaczne zmniejszenie stężeń krążącego testosteronu.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Skutkiem tego występowało zmniejszenie masy narządów oraz zmiany morfologiczne i (lub) histopatologiczne w narządach rozrodczych, nadnerczach, przysadce i sutkach. Wszystkie zmiany były całkowicie lub częściowo odwracalne. Zmiany w narządach rozrodczych oraz narządach wrażliwych na androgeny są zgodne z farmakologią abirateronu. Wszystkie związane z leczeniem zmiany hormonalne były odwracalne lub ustępowały po okresie 4 tygodni. W badaniach nad płodnością, zarówno u samców jak i samic szczurów, octan abirateronu zmniejszał płodność, co było całkowicie odwracalne w ciągu 4 do 16 tygodni od zaprzestania podawania octanu abirateronu. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój u szczurów, octan abirateronu wpływał na ciążę, m.in. skutkował zmniejszeniem masy płodu i przeżycia. Stwierdzano wpływ na zewnętrzne narządy płciowe, chociaż octan abirateronu nie był teratogenny.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W tych badaniach płodności i toksycznego wpływu na rozwój, przeprowadzonych na szczurach, wszystkie działania były związane z farmakologicznym działaniem abirateronu. Oprócz zmian w narządach rozrodczych, stwierdzonych we wszystkich badaniach toksyczności u zwierząt, nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka w oparciu o dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości. Octan abirateronu nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy (Tg.rasH2). W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości u szczurów, octan abirateronu zwiększał częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach. To odkrycie uważa się za związane z działaniem farmakologicznym abirateronu i specyficzne dla szczurów. Octan abirateronu nie był rakotwórczy u samic szczurów.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ocena ryzyka środowiskowego Substancja czynna, abirateron stanowi zagrożenie dla środowiska wodnego, w szczególności dla ryb (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Akeega 50 mg/500 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Hypromeloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Otoczka Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Sodu laurylosiarczan Monokaprylan glicerolu Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Akeega 100 mg/500 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Hypromeloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Otoczka Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Sodu laurylosiarczan Monokaprylan glicerolu Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy.

CHPL leku Akeega, tabletki powlekane, 100 mg/500 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga żadnych szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde 28-dniowe opakowanie kartonowe zawiera 56 tabletek powlekanych w dwóch tekturowych opakowaniach typu portfel, z których każde zawiera 28 tabletek powlekanych w blistrze z PVdC/PE/PVC z aluminiową folią do wyciskania. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania W oparciu o mechanizm działania, ten produkt leczniczy może działać szkodliwie na płód. Dlatego kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę powinny dotykać produkt Akeega używając środków ochronnych, np. rękawiczek (patrz punkt 4.6) . Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lynparza 100 mg tabletki powlekane Lynparza 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lynparza 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg olaparybu. Lynparza 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg olaparybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 0,24 mg sodu w tabletce 100 mg i 0,35 mg sodu w tabletce 150 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lynparza 100 mg tabletki powlekane Owalna, dwuwypukła tabletka w kolorze od żółtego do ciemnożółtego, oznaczona napisem „OP100” po jednej stronie i pozbawiona napisów po drugiej stronie. Lynparza 150 mg tabletki powlekane Owalna, dwuwypukła tabletka w kolorze od zielonego do zielonoszarego, oznaczona napisem „OP150” po jednej stronie i pozbawiona napisów po drugiej stronie.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jajnika Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w monoterapii w:  leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznej i (lub) somatycznej), u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny.  leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania ( ang. high grade) , rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

Produkt Lynparza w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w:  leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade ), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem i u których nowotwór złośliwy charakteryzuje się zaburzeniami procesu rekombinacji homologicznej (ang. homologous recombination deficiency, HRD), definiowanymi na podstawie obecności mutacji BRCA1/2 i (lub) niestabilności genomu (patrz punkt 5.1). Rak piersi Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w:  monoterapii lub w skojarzeniu z terapią hormonalną w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/ 2, u których występuje HER2-ujemny wczesny rak piersi wysokiego ryzyka, leczony wcześniej chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

 monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2 , u których występuje HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub rozsiany rak piersi. Pacjenci powinni wcześniej otrzymać terapię antracykliną i taksanem w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub z powodu choroby rozsianej, chyba że pacjenci nie kwalifikowali się do takich terapii (patrz punkt 5.1). U pacjentów z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (HR- dodatni) powinna również wystąpić progresja podczas lub po wcześniejszej terapii hormonalnej lub nie można u tych pacjentów zastosować terapii hormonalnej. Gruczolakorak trzustki Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z obecnością dziedzicznych mutacji BRCA1/2 , u których nie wystąpiła progresja choroby po leczeniu związkami platyny przez co najmniej 16 tygodni w ramach pierwszej linii chemioterapii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w:  monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) z obecnością mutacji BRCA1/ 2 (dziedzicznych i/lub somatycznych), u których po wcześniej zastosowanej terapii z użyciem nowego leku o działaniu hormonalnym wystąpiła progresja choroby.  w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu dorosłych pacjentów z mCRPC, u których chemioterapia nie jest wskazana klinicznie (patrz punkt 5.1). Rak endometrium Produkt Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

mismatch repair proficient, pMMR), których choroba nie uległa progresji podczas pierwszej linii leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lynparza powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w zaawansowanym raku jajnika z mutacją BRCA: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w terapii podtrzymującej po zastosowaniu chemioterapii pierwszego rzutu w nabłonkowym raku jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (EOC), raku jajowodu (FTC) lub pierwotnym raku otrzewnej (PPC) należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennych lub prawdopodobnie patogennych dziedzicznych i (lub) somatycznych mutacji w genach podatności na raka piersi ( BRCA) 1 lub 2 przy użyciu walidowanego testu. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego nawrotowego raka jajnika: Nie ma wymogu przeprowadzenia diagnostyki mutacji BRCA1/2 przed zastosowaniem produktu Lynparza w monoterapii w ramach leczenia podtrzymującego u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź całkowitą lub częściową na terapię związkami platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika w skojarzeniu z bewacyzumabem: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w skojarzeniu z bewacyzumabem w terapii podtrzymującej pierwszego rzutu w EOC, FTC lub PPC należy potwierdzić u pacjentów występowanie HRD definiowane jako obecność patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji BRCA1/2 i (lub) niestabilności genomu przy użyciu walidowanego testu (patrz punkt 5.1). Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedzicznymi mutacjami BRCA: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w leczeniu adjuwantowym HER2-ujemnego wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji g BRCA1/2 przy użyciu zwalidowanego testu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Monoterapia HER2-ujemnego przerzutowego raka piersi z mutacją g BRCA1/2: Przed rozpoczęciem leczenia miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2-ujemny rak piersi) konieczne jest potwierdzenie obecności patogennej lub prawdopodobnie patogennej dziedzicznej mutacji w genach podatności na raka piersi ( gBRCA1/2 ). Status mutacji w genach BRCA powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem walidowanego testu. Dane wykazujące kliniczną walidację testów BRCA1/2 z tkanki guza w raku piersi nie są obecnie dostępne. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w przerzutowym gruczolakoraku trzustki z mutacją g BRCA: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w terapii podtrzymującej w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka trzustki konieczne jest potwierdzenie występowania patogennej lub prawdopodobnie patogennej dziedzicznej mutacji w genach BRCA1/2 (g BRCA1/ 2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Status mutacji g BRCA1/2 powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem walidowanego testu. Dane wykazujące kliniczną walidację testów BRCA1/2 z tkanki guza w przypadku raka trzustki nie są obecnie dostępne. Monoterapia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2 : Przed rozpoczęciem leczenia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/ 2 (mCRPC) produktem Lynparza, należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennych lub prawdopodobnie patogennych mutacji w genach BRCA1/2 (z wykorzystaniem materiału z guza lub próbki krwi) (patrz punkt 5.1). Status mutacji BRCA1/2 powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem zwalidowanego testu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie mCRPC w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem: Nie ma konieczności wykonywania badań genomu przed zastosowaniem produktu leczniczego Lynparza w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu pacjentów z mCRPC. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR) w skojarzeniu z durwalumabem: Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentek należy potwierdzić występowanie nowotworu bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR) przy użyciu zwalidowanego testu (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów diagnozowanych w celu wykrycia mutacji w genach BRCA1/2 należy przeprowadzić poradnictwo genetyczne zgodnie z lokalnymi regulacjami. Dawkowanie Produkt Lynparza jest dostępny w postaci tabletek 100 mg i 150 mg.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Lynparza w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi preparatami wynosi 300 mg (dwie tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę, co odpowiada całkowitej dawce dobowej 600 mg. W celu zmniejszenia dawki dostępna jest tabletka 100 mg. Lynparza w monoterapii Pacjenci z platynowrażliwym nawrotowym (PSR) rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny powinni rozpocząć leczenie produktem Lynparza nie później niż 8 tygodni po podaniu ostatniej dawki leków w schemacie zawierającym pochodne platyny. Lynparza w skojarzeniu z bewacyzumabem Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem w ramach leczenia podtrzymującego pierwszej linii w nabłonkowym raku jajnika o wysokim stopniu złośliwości ( ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

high grade ), raku jajowodu lub pierwotnym raku otrzewnej po zakończeniu terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem, dawka bewacyzumabu wynosi 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie. Należy zapoznać się z pełną informacją o produkcie dotyczącą bewacyzumabu (patrz punkt 5.1). Lynparza w skojarzeniu z terapią hormonalną Należy zapoznać się z pełną informacją o stosowanych jednocześnie produktach leczniczych terapii hormonalnej [inhibitor aromatazy/środek antyestrogenowy i (lub) LHRH] w odniesieniu do zalecanego dawkowania. Lynparza w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z abirateronem w leczeniu pacjentów z mCRPC, dawka abirateronu wynosi 1000 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 5.1). Abirateron należy podawać z prednizonem lub prednizolonem w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Należy zapoznać się z pełną informacją o produkcie dotyczącą abirateronu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z durwalumabem w leczeniu podtrzymującym pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów(pMMR), u których nie doszło do progresji choroby podczas pierwszej linii leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, dawka durwalumabu wynosi 1500 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się z pełną informacją o durwalumabie. Czas trwania leczenia Leczenie podtrzymujące po leczeniu pierwszego rzutu w zaawansowanym raku jajnika z mutacją w genach BRCA1/2: Pacjenci mogą stosować leczenie do czasu wystąpienia progresji choroby stwierdzonej w badaniach obrazowych, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat przy braku radiologicznych dowodów na występowanie choroby po 2 latach leczenia.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci z częściową odpowiedzią po 2 latach, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogą odnieść korzyści z dalszego leczenia mogą kontynuować je powyżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego, nawrotowego raka jajnika: W przypadku pacjentów z platynowrażliwym, nawrotowym, nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika w skojarzeniu z bewacyzumabem: Pacjenci mogą stosować leczenie produktem Lynparza do czasu wystąpienia progresji choroby stwierdzonej w badaniach obrazowych, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat przy braku radiologicznych dowodów na występowanie choroby po 2 latach leczenia.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci z dowodami na występowanie choroby po 2 latach, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogą odnieść korzyści z dalszego leczenia produktem Lynparza mogą kontynuować je powyżej 2 lat. Należy zapoznać się z informacją o produkcie dotyczącą bewacyzumabu, w której podano zalecany całkowity czas trwania leczenia wynoszący maksymalnie 15 miesięcy, z uwzględnieniem okresów stosowania leku w skojarzeniu z chemioterapią i jako leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1). Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedzicznymi mutacjami BRCA: Zaleca się leczenie pacjentów przez okres do 1 roku lub do czasu nawrotu choroby bądź wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej. Monoterapia HER2-ujemnego rozsianego raka piersi z mutacją g BRCA1/2: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania powtórnego leczenia podtrzymującego produktem leczniczym Lynparza po pierwszym lub kolejnym nawrocie u pacjentek z rakiem jajnika. Nie ma danych dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa powtórnego leczenia pacjentek z rakiem piersi (patrz punkt 5.1). Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w przerzutowym gruczolakoraku trzustki z mutacją g BRCA: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Monoterapia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. U pacjentów niepoddanych kastracji chirurgicznej podczas leczenia należy kontynuować kastrację farmakologiczną analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie mCRPC w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, gdy produkt leczniczy Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem. Leczenie analogiem gonadoliberyny (GnRH) należy kontynuować podczas leczenia u wszystkich pacjentów; alternatywnie, pacjenci powinni poddać się wcześniej obustronnej orchidektomii. Należy zapoznać się z informacją o produkcie zawierającym abirateron. Nie ma danych dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania odnoszących się do powtórnego leczenia produktem leczniczym Lynparza u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium z pMMR w skojarzeniu z durwalumabem: Zaleca się, by leczenie było kontynuowane do progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się z pełną informacją o durwalumabie. Pominięcie dawki leku Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Lynparza, powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawkowania z powodu działań niepożądanych Stosowanie leku można przerwać w celu opanowania działań niepożądanych takich jak nudności, wymioty, biegunka i niedokrwistość; można również rozważyć zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.8). Zalecana dawka zredukowana wynosi 250 mg (jedna tabletka 150 mg i jedna tabletka 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 500 mg). W przypadku, gdy konieczna jest dalsza redukcja dawki, zalecane jest jej zmniejszenie do 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg). Dostosowanie dawkowania w przypadku stosowania jednocześnie z inhibitorami CYP3A Nie zaleca się stosowania olaparybu równolegle z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i należy rozważyć zastosowanie w ich miejsce innych produktów leczniczych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W przypadku konieczności zastosowania jednocześnie silnego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki produktu Lynparza do 100 mg (jedna tabletka 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg). W przypadku konieczności zastosowania jednocześnie umiarkowanego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki produktu Lynparza do 150 mg (jedna tabletka 150 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) (patrz punkty 4.4 oraz 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki początkowej leku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min) zalecana dawka produktu leczniczego Lynparza to 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Lynparza może być podawany u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51 do 80 ml/min) bez zmiany dawki. Produkt leczniczy Lynparza nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), ponieważ bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka nie były badane u tych pacjentów. Produkt leczniczy Lynparza może być zastosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jedynie, jeżeli korzyści przewyższają ryzyko, a wtedy pacjent musi być uważnie obserwowany w zakresie czynności nerek i występowania objawów niepożądanych. Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Lynparza może być stosowany u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (A lub B w skali Child-Pugh) bez zmiany dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Lynparza nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh), jako że bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka leku w tej grupie nie zostały określone. Pacjenci rasy niekaukaskiej Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu u pacjentów rasy niekaukaskiej. Jednakże, nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu ze względu na przynależność etniczną (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Lynparza u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Nie są dostępne żadne dane na ten temat. Sposób podawania Produkt Lynparza jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt Lynparza tabletki należy połykać w całości, nie żuć, nie rozkruszać, nie rozpuszczać ani nie dzielić. Tabletki Lynparza można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna U pacjentów leczonych produktem Lynparza zgłaszano występowanie toksyczności hematologicznej, w tym klinicznych rozpoznań i (lub) oznak laboratoryjnych zasadniczo łagodnej lub umiarkowanej (stopnia 1 lub 2 CTCAE) niedokrwistości, neutropenii, małopłytkowości oraz limfopenii. Podczas stosowania produktu Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem, zgłaszano występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) (patrz punkt 4.8) i (lub) niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (AIHA). Pacjenci nie powinni rozpoczynać leczenia produktem Lynparza do czasu ustąpienia toksyczności hematologicznej spowodowanej terapią przeciwnowotworową stosowaną wcześniej (stężenie hemoglobiny, liczba płytek krwi oraz neutrofilów powinny odpowiadać stopniowi  1. wg CTCAE).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zalecane jest wykonanie badania pełnej morfologii krwi wyjściowo, a następnie powtarzanie go w odstępach miesięcznych przez pierwsze 12 miesięcy leczenia oraz okresowo po tym czasie, w celu monitorowania wystąpienia klinicznie istotnych zmian parametrów hematologicznych w toku leczenia (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej toksyczności hematologicznej lub uzależnienia od transfuzji krwi, leczenie produktem Lynparza należy przerwać i wykonać odpowiednie badania hematologiczne. Jeżeli klinicznie nieprawidłowe wartości parametrów hematologicznych będą utrzymywać się po 4 tygodniach od przerwania przyjmowania produktu Lynparza, zalecane jest wykonanie badania szpiku kostnego i (lub) analizy cytogenetycznej krwi. W przypadku potwierdzenia występowania PRCA lub AIHA leczenie produktem Lynparza i durwalumabem należy zakończyć.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół mielodysplastyczny/Ostra białaczka szpikowa Całkowita częstość występowania zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML) u pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w monoterapii w ramach badań klinicznych, z uwzględnieniem długookresowej obserwacji przeżycia, wyniosła <1,5%, przy czym częstość występowania była większa u pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika z BRCA m, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwie linie chemioterapii opartej na związkach platyny i byli poddani obserwacji przez okres do 5 lat (patrz punkt 4.8). Większość zdarzeń zakończyła się zgonem. Czas trwania leczenia olaparybem u pacjentów, u których doszło do rozwoju MDS/AML wahał się od <6 miesięcy do >4 lat. W przypadku podejrzewania MDS/AML pacjenta należy skierować do hematologa w celu wykonania dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli po wykonaniu badań w kierunku długotrwałej toksyczności hematologicznej diagnoza MDS/AML zostanie potwierdzona, zaleca się zakończenie terapii produktem Lynparza i wdrożenie u pacjenta odpowiedniego leczenia. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lynparza występowały żylne powikłania zakrzepowo- zatorowe, głównie zdarzenia zatorowości płucnej, które nie miały spójnego schematu klinicznego. Większą częstość występowania tych zdarzeń obserwowano u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali także terapię deprywacji androgenów w porównaniu z innymi zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej oraz podjąć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z żylnymi powikłaniami zakrzepowo- zatorowymi w wywiadzie mogą podlegać większemu ryzyku dalszego występowania tych zdarzeń i powinni być odpowiednio monitorowani. Zapalenie płuc Występowanie zapalenia płuc, w tym przypadków zakończonych zgonem, zgłaszano u <1,0% pacjentów leczonych produktem Lynparza w badaniach klinicznych. Zgłoszenia zapalenia płuc nie miały spójnej charakterystyki klinicznej i pozostawały pod wpływem szeregu czynników predysponujących (rak i (lub) przerzuty nowotworowe w płucach; istniejąca uprzednio u pacjenta podstawowa choroba płuc; palenie tytoniu w wywiadzie; a także (lub) uprzednia chemioterapia i radioterapia). W przypadku wystąpienia u pacjenta nowych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego takich jak duszność, kaszel i gorączka lub odchylenia od normy w badaniach radiologicznych klatki piersiowej, produkt Lynparza należy odstawić i niezwłocznie przeprowadzić badania diagnostyczne.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli zostanie potwierdzone rozpoznanie zapalenia płuc, należy odstawić produkt Lynparza i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Hepatotoksyczność Odnotowano przypadki hepatotoksyczności u pacjentów leczonych olaparybem (patrz punkt 4.8). W razie pojawienia się objawów klinicznych lub oznak wskazujących na hepatotoksyczność należy natychmiast ocenić stan kliniczny pacjenta i oznaczyć parametry czynności wątroby. Jeśli u pacjenta podejrzewa się polekowe uszkodzenie wątroby (PUW), leczenie należy przerwać. W przypadku ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby należy rozważyć zaprzestanie leczenia, kiedy jest to uzasadnione klinicznie. Szkodliwe oddziaływanie na zarodek i płód Uwzględniając mechanizm działania produktu Lynparza (hamowanie aktywności PARP), lek ten mógłby powodować uszkodzenia płodu w przypadku podania kobiecie w ciąży.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach wykazano, że olaparyb oddziałuje w sposób niepożądany na przeżycie potomstwa w fazie zarodkowej i płodowej oraz wywołuje powstawanie poważnych wad wrodzonych płodu przy ekspozycji mniejszej niż spodziewana podczas stosowania zalecanej u ludzi dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę. Ciąża/antykoncepcja u kobiet Produktu Lynparza nie należy stosować podczas ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie metody skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza, podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza. Zaleca się stosowanie dwóch wysoce skutecznych, uzupełniających się metod antykoncepcji. Mężczyźni i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Lynparza z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz punkt 4.5). W sytuacji, gdy zastosowanie silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A jednocześnie z produktem Lynparza jest konieczne, dawka produktu Lynparza powinna zostać zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Lynparza z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A. W przypadku, gdy u pacjenta już przyjmującego produkt Lynparza konieczne jest leczenie silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A, lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien zdawać sobie sprawę z tego, że skuteczność produktu Lynparza może być znacznie zmniejszona (patrz punkt 4.5). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce 100 mg lub 150 mg, co oznacza, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Badania kliniczne olaparybu stosowanego w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, w tym z substancjami uszkadzającymi DNA, wykazują nasilenie oraz przedłużenie trwania działania mielosupresyjnego. Zalecana dawka produktu Lynparza do stosowania w monoterapii nie jest odpowiednia do stosowania w leczeniu skojarzonym z mielosupresyjnymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Nie prowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania olaparybu ze szczepionkami lub lekami immunosupresyjnymi. Z tego względu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Lynparza oraz ściśle monitorować pacjentów. Interakcje farmakokinetyczne Oddziaływanie innych produktów leczniczych na olaparyb Za klirens metaboliczny olaparybu odpowiedzialne są głównie izoenzymy CYP3A4/5.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę oddziaływania itrakonazolu, który jest znanym inhibitorem CYP3A, wykazano, że jednoczesne stosowanie go z olaparybem zwiększa średnią wartość C max olaparybu o 42% (90% CI: 33-52%), a średnią wartość AUC o 170% (90% CI: 144-197%). Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktem Lynparza leków będących silnymi inhibitorami tego izoenzymu (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteaz wzmocnionych rytonawirem lub kobicystatem, boceprewiru, telaprewiru) lub leków będących umiarkowanymi inhibitorami tego izoenzymu (np. erytromycyny, diltiazemu, flukonazolu, werapamilu) (patrz punkt 4.4). Jeżeli jednoczesne stosowanie z produktem Lynparza silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A jest konieczne, dawka produktu Lynparza powinna zostać zmniejszona.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Zalecane jest zmniejszenie dawki produktu Lynparza do 100 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg) z silnymi inhibitorami CYP3A lub do 150 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podczas leczenia produktem Lynparza nie należy również spożywać soku grejpfrutowego, ponieważ jest on inhibitorem CYP3A. W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę oddziaływania ryfampicyny, która jest znanym induktorem CYP3A, wykazano, że jednoczesne stosowanie jej z olaparybem zmniejsza średnią wartość C max olaparybu o 71% (90% CI: 76-67%), a średnią wartość AUC o 87% (90% CI: 89-84%). Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków będących silnymi induktorami tego izoenzymu (np. fenytoiny, ryfampicyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny, fenobarbitalu oraz ziela dziurawca) z produktem Lynparza, ponieważ w takim przypadku możliwe jest znaczne zmniejszenie skuteczności produktu Lynparza.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie ustalono wielkości wpływu umiarkowanych do silnych induktorów (np. efawirenz, ryfabutyna) na ekspozycję na olaparyb, dlatego jednoczesne podawanie produktu Lynparza z tymi produktami leczniczymi nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Oddziaływanie olaparybu na inne produkty lecznicze Olaparyb hamuje CYP3A4 w warunkach in vitro i spodziewane jest jego łagodne oddziaływanie hamujące aktywność CYP3A w warunkach in vivo. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania jednocześnie z olaparybem substratów wrażliwych na aktywność CYP3A lub substratów o wąskim przedziale terapeutycznym (np. symwastatyny, cyzaprydu, cyklosporyny, alkaloidów sporyszu, fentanylu, pimozydu, syrolimusu, takrolimusu oraz kwetiapiny). U pacjentów przyjmujących substraty CYP3A o wąskim przedziale terapeutycznym jednocześnie z olaparybem zalecane jest stosowanie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

W warunkach in vitro wykazano indukujące oddziaływanie olaparybu na izoenzymy CYP1A2, 2B6 i 3A4, przy czym największe prawdopodobieństwo indukcji aktywności w stopniu istotnym klinicznie dotyczy izoenzymu CYP2B6. Nie można wykluczyć także zdolności olaparybu do indukowania również CYP2C9, CYP2C19 oraz P-gp. Z tego względu, zastosowanie jednocześnie z olaparybem może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na substraty tych enzymów metabolicznych i białka transportowego. Skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas ich stosowania jednocześnie z olaparybem (patrz punkty 4.4 i 4.6). W warunkach in vitro olaparyb hamuje aktywność nośnika odkomórkowego P-gp (IC50=76µM), z tego względu nie można wykluczyć, że olaparyb może powodować klinicznie istotne interakcje lekowe z substratami P-gp (np. z symwastatyną, prawastatyną, dabigatranem, digoksyną i kolchicyną).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

U pacjentów przyjmujących tego rodzaju produkty lecznicze jednocześnie z olaparybem zalecane jest stosowanie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego. W warunkach in vitro wykazano, że olaparyb jest inhibitorem BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 oraz MATE2K. Nie można wykluczyć, że olaparyb może zwiększać ekspozycję na substraty BCRP (np. metotreksat, rozuwastatynę), OATP1B1 (np. bozentan, glibenklamid, repaglinid, statyny oraz walsartan), OCT1 (np. metforminę), OCT2 (np. kreatyninę w surowicy), OAT3 (np. furosemid i metotreksat), MATE1 (np. metforminę) oraz MATE2K (np. metforminę). W szczególności należy zachować ostrożność, jeżeli olaparyb jest stosowany jednocześnie z jakąkolwiek statyną. Leczenie skojarzone z anastrozolem, letrozolem i tamoksyfenem Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny leczenia skojarzonego olaparybem z anastrozolem, letrozolem lub tamoksyfenem. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas stosowania produktu Lynparza oraz nie mogą być w ciąży rozpoczynając leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy ciążowe u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym i rozważyć regularne ich wykonywanie podczas leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie skuteczne metody zapobiegania ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza, przez cały okres leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza, chyba że wybraną metodą antykoncepcji jest wstrzemięźliwość od kontaktów seksualnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się stosowanie dwóch wysoce skutecznych, uzupełniających się metod antykoncepcji.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jako że nie można wykluczyć wpływu olaparybu na zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 poprzez indukcję tego enzymu, skuteczność pewnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas ich jednoczesnego stosowania z olaparybem. Z tego względu, zaleca się rozważenie zastosowania dodatkowej, niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia (patrz punkt 4.5). U kobiet z nowotworem hormonozależnym należy rozważyć zastosowanie dwóch niehormonalnych metod antykoncepcji. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do nasienia. Pacjenci muszą używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produkt Lynparza. Partnerki pacjentów muszą również stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, jeśli są zdolne do zajścia w ciążę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia oraz przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki produktu Lynparza. Ciąża W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie leku na rozród, w tym ciężkie działanie teratogenne i wpływ na przeżycie zarodków i płodów u szczurów po matczynej ekspozycji systemowej mniejszej niż w przypadku stosowania dawek terapeutycznych u ludzi (patrz punkt 5.3). Brak jest danych dotyczących stosowania olaparybu u kobiet w ciąży, jednakże mając na uwadze mechanizm działania olaparybu, produkt Lynparza nie powinien być stosowany podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wiarygodnych metod zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza. (Patrz poprzedni punkt: „Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet” w celu uzyskania informacji dotyczących zapobiegania ciąży oraz wykonywania testów ciążowych).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania olaparybu do mleka. Nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości farmakologiczne produkt Lynparza jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leku na płodność. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na zapłodnienie, lecz obserwowano niekorzystny wpływ na przeżycie zarodka i płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lynparza ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt Lynparza może wystąpić uczucie zmęczenia, osłabienie lub zawroty głowy. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze stosowaniem produktu Lynparza związane było występowanie działań niepożądanych o zasadniczo łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (stopień 1 lub 2 wg CTCAE) i zazwyczaj niewymagających odstawienia leku. W różnych badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w monoterapii najczęściej obserwowanymi (≥10%) działaniami niepożądanymi były: nudności, uczucie zmęczenia/astenia, niedokrwistość, wymioty, biegunka, zmniejszone łaknienie, ból głowy, neutropenia, zaburzenia smaku, kaszel, leukopenia, zawroty głowy, duszność i niestrawność. Działania niepożądane stopnia ≥3. występujące u >2% pacjentów obejmowały niedokrwistość (14%), neutropenię (5%), uczucie zmęczenia/astenię (4%), leukopenię (2%) i małopłytkowość (2%).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania leku i (lub) zmniejszenia dawki były: niedokrwistość (16%), nudności (7%), uczucie zmęczenia/astenia (6%), neutropenia (6%) i wymioty (6%). Działaniami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do zakończenia leczenia były: niedokrwistość (1,7%), nudności (0,9%), uczucie zmęczenia/astenia (0,8%), małopłytkowość (0,7%), neutropenia (0,6%) i wymioty (0,5%). Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka jajnika, w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu raka gruczołu krokowego lub w skojarzeniu z durwalumabem po leczeniu durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny z powodu raka endometrium, profil bezpieczeństwa jest na ogół spójny z profilem bezpieczeństwa poszczególnych terapii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Gdy lek był stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu u 57% pacjentów oraz doprowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem i placebo odpowiednio u 21% i 6% pacjentów. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu to niedokrwistość (21,7%), nudności (9,5%), uczucie zmęczenia/astenia (5,4%), wymioty (3,7%), neutropenia (3,6%), małopłytkowość (3,0%) i biegunka (2,6%). Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do definitywnego zakończenia leczenia to niedokrwistość (3,7%), nudności (3,6%) i uczucie zmęczenia/astenia (1,5%). Gdy lek był stosowany w skojarzeniu z abirateronem, zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu u 50,7% pacjentów oraz doprowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem i placebo odpowiednio u 19,0% i 8,8% pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu to niedokrwistość (17,1%), uczucie zmęczenia/astenia (5,5%), nudności (4,1%), neutropenia (3,4%), wymioty (2,3%), biegunka (2,1%) oraz zdarzenia zakrzepicy żylnej (2,1%). Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do definitywnego zakończenia leczenia to niedokrwistość (4,5%) i uczucie zmęczenia/astenia (1,3%). Gdy lek był stosowany w skojarzeniu z durwalumabem po leczeniu durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu u 59,9% pacjentów oraz doprowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem u 10,9% pacjentów. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu to niedokrwistość (20,8%), nudności (8,3%), neutropenia (7,3%), uczucie zmęczenia/astenia (5,7%), małopłytkowość (4,2%), wymioty (4,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (3,1%), leukopenia (3,1%) i zmniejszony apetyt (2,6%), biegunka (2,1%).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem to niedokrwistość (3,6%) i neutropenia (1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych pochodzących od 4 499 pacjentów z guzami litymi leczonych produktem Lynparza w monoterapii w badaniach klinicznych w zalecanej dawce. Podczas badań klinicznych wśród pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w monoterapii, w których ekspozycja pacjentów na lek jest znana, stwierdzono występowanie działań niepożądanych przedstawionych poniżej. Działania niepożądane zostały wyszczególnione według klasyfikacji układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC ) MedDRA, a następnie z użyciem preferowanych określeń słownikowych wg MedDRA w Tabeli 1. W obrębie każdej grupy układów i narządów preferowane terminy zostały uporządkowane według zmniejszającej się częstości występowania, a następnie według zmniejszającej się ciężkości.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania działań niepożądanych zostały określone następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100), rzadko (≥1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

	Działania niepożądane
Klasa układów i narządów wg MedDRA	Częstość wszystkich stopni nasilenia wg CTCAE	Częstość występowania działania niepożądanego o stopniu nasilenia 3 lub większym wg CTCAE

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ Ostra białaczka szpikowaa	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ Ostra białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnegob	Bardzo częstoNiedokrwistośća, neutropeniaa, leukopeniaaCzęstoLimfopeniaa, małopłytkowośća	Bardzo często Niedokrwistośća CzęstoNeutropeniaa, małopłytkowośća,leukopeniaa, limfopeniaa
Zaburzenia układu immunologiczn ego	Niezbyt częstoNadwrażliwośćaRzadkoObrzęk naczynioruchowy*	RzadkoNadwrażliwośća
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	CzęstoZwiększenie aktywności aminotransferazaCzęstość nieznanaPolekowe uszkodzenie wątroby*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoZmniejszenie łaknienia	Niezbyt częstoZmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo częstoZawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smakua	Niezbyt częstoZawroty głowy, ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo częstoKaszela, dusznośća	Często Dusznośća Niezbyt często Kaszela
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoWymioty, biegunka, nudności, niestrawnośćCzęstoZapalenie jamy ustneja, ból w nadbrzuszu	CzęstoWymioty, nudnościNiezbyt często Zapalenie jamy ustneja , biegunkaRzadkoNiestrawność, ból w nadbrzuszu

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Wysypkaa Niezbyt często Zapalenie skórya RzadkoRumień guzowaty	Niezbyt często Wysypkaa Rzadko Zapalenie skórya
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoUczucie zmęczenia (w tym osłabienie)	CzęstoUczucie zmęczenia (w tym osłabienie)
Badania diagnostyczneb	CzęstoZwiększenie stężenia kreatyniny we krwiNiezbyt częstoZwiększenie średniej objętości krwinek czerwonych	Rzadko Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia naczyniowe	CzęstoŻylna choroba zakrzepowo-zatorowaa	CzęstoŻylna choroba zakrzepowo- zatorowaa

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

a MDS/AML obejmuje preferowane terminy oznaczające ostrą białaczkę szpikową, zespół mielodysplastyczny i (przewlekłą) białaczkę szpikową. Niedokrwistość obejmuje preferowane terminy oznaczające niedokrwistość, niedokrwistość makrocytarną, erytropenię, zmniejszenie wartości hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, niedokrwistość normocytową i zmniejszenie liczby czerwonych krwinek. Neutropenia obejmuje preferowane terminy oznaczające gorączkę neutropeniczną, neutropenię, zakażenie neutropeniczne, posocznicę neutropeniczną i zmniejszenie liczby neutrofilów. Małopłytkowość obejmuje preferowane terminy oznaczające zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość. Leukopenia obejmuje preferowane terminy oznaczające leukopenię i zmniejszenie liczby białych krwinek. Limfopenia obejmuje preferowane terminy oznaczające zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenię. Nadwrażliwość obejmuje preferowane terminy oznaczające nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz obejmuje następujące terminy preferowane: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hipertransaminazemia. Zaburzenia smaku obejmują preferowane terminy oznaczające upośledzenie odczuwania smaku i zaburzenia smaku. Kaszel obejmuje preferowane terminy oznaczające kaszel i kaszel z odkrztuszaniem. Duszność obejmuje preferowane terminy oznaczające duszność i duszność wysiłkową. Zapalenie jamy ustnej obejmuje preferowane terminy oznaczające afty, owrzodzenie jamy ustnej i zapalenie jamy ustnej. Wysypka obejmuje preferowane terminy oznaczające rumień, wysypkę złuszczającą, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamkową, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem. Zapalenie skóry obejmuje preferowane terminy oznaczające zapalenie skóry i alergiczne zapalenie skóry.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje preferowane terminy oznaczające zatorowość, zatorowość płucną, zakrzepicę, zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę żyły głównej i zakrzepicę żylną. b Zarejestrowane dane laboratoryjne przedstawiono poniżej w punkcie Toksyczność hematologiczna i Inne wyniki badań laboratoryjnych. * Jak zaobserwowano po wprowadzeniu do obrotu. U pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem po leczeniu durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, większość działań niepożądanych wystąpiła z tą samą lub mniejszą częstością (AE we wszystkich stopniach nasilenia i w stopniu ≥3 według CTCAE) co działania niepożądane dla monoterapii produktem Lynparza wymienione w tabeli powyżej. Działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem to małopłytkowość i wysypka (bardzo często) oraz nadwrażliwość (często).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono również następujące dodatkowe działania niepożądane: Tabela 2 Dodatkowe działania niepożądane zgłoszone w badaniu klinicznym z produktem Lynparza stosowanym w skojarzeniu z durwalumabem

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Klasa układów i narządów wg MedDRA	Nazwa wg MedDRA	Kategoria CIOMS/ Łączna częstość występowania (wszystkie stopnie wg CTCAE)	Częstość występowania w stopniu 3 lub wyższym wg CTCAE
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa	Często	Często

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczność hematologiczna Niedokrwistość oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie (stopień 1 lub 2 wg CTCAE), jednakże, zdarzały się również zgłoszenia zdarzeń w stopniu 3. lub wyższym wg CTCAE. Niedokrwistość była najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia  3 wg CTCAE w badaniach klinicznych. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości wyniosła około 4 tygodnie (około 7 tygodni w przypadku zdarzeń stopnia  3 wg CTCAE). Postępowanie z niedokrwistością polegało na przerwaniu podawania leku i zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2) oraz na przetoczeniu krwi, jeśli było to właściwe. W badaniach klinicznych, w których stosowano lek w postaci tabletek częstość występowania niedokrwistości jako działania niepożądanego wyniosła 35,2% (14,8% stopnia  3 wg CTCAE), a częstość przerwania podawania leku, zmniejszenia dawki i zakończenia leczenia z powodu niedokrwistości wyniosła odpowiednio 16,4%, 11,1% i 2,1%; 15,6% pacjentów leczonych olaparybem wymagało jednej lub więcej transfuzji krwi.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Wykazano istnienie zależności ekspozycji od odpowiedzi między olaparybem a zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. W badaniach klinicznych z produktem Lynparza częstość występowania zmiany (zmniejszenia) o  2 stopnie wg CTCAE od wartości początkowych wyniosła 21% w przypadku hemoglobiny, 17% w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów, 5% w przypadku płytek krwi, 26% w przypadku limfocytów i 19% w przypadku leukocytów (wszystkie wartości procentowe są przybliżone). Częstość występowania zwiększenia średniej objętości krwinki czerwonej od wartości niskich lub prawidłowych na początku badania do wartości przekraczających GGN wyniosła około 51%. Wydaje się, że wartości te wróciły do normy po zakończeniu leczenia i nie miały żadnych konsekwencji klinicznych. Zaleca się wykonanie badania pełnej morfologii krwi wyjściowo, a następnie powtarzanie go w odstępach miesięcznych przez pierwsze 12 miesięcy leczenia oraz okresowo po tym czasie, w celu monitorowania w zakresie klinicznie istotnych zmian parametrów hematologicznych w toku leczenia, które mogą wymagać przerwania stosowania leku lub zmniejszenia dawkowania i (lub) dalszego leczenia (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa MDS/AML to ciężkie działania niepożądane, które występowały niezbyt często w monoterapii dawką terapeutyczną w ramach badań klinicznych, we wszystkich wskazaniach (0,9%). Częstość występowania wyniosła 0,5%, z uwzględnieniem zdarzeń zgłaszanych w długookresowej obserwacji bezpieczeństwa (częstość obliczona w oparciu o całkowitą populację oceny bezpieczeństwa składającą się z 18 576 pacjentów narażonych na co najmniej jedną dawkę olaparybu w postaci doustnej podawaną w badaniach klinicznych). U wszystkich pacjentów obecne były czynniki potencjalnie sprzyjające wystąpieniu MDS/AML; pacjenci otrzymywali uprzednio schematy chemioterapii zawierające związki platyny. Wielu pacjentów otrzymywało także inne terapie uszkadzające DNA i radioterapię. W większości zgłoszenia te dotyczyły nosicieli mutacji germinalnej genu podatności na raka piersi 1 lub 2 (g BRCA1/2 ).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków MDS/AML była podobna u pacjentów z g BRCA1m i g BRCA2m (odpowiednio 1,6% i 1,2%). U niektórych pacjentów stwierdzano wcześniejsze występowanie nowotworu złośliwego lub dysplazji szpiku kostnego w wywiadzie. Wśród pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika z BRCA m, którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwie linie chemioterapii związkami platyny i którzy otrzymywali badane leczenie do czasu progresji choroby (badanie SOLO2, z leczeniem olaparybem przez ≥2 lata u 45% pacjentów) częstość występowania MDS/AML wyniosła 8% w grupie pacjentów otrzymujących olaparyb i 4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo w okresie obserwacji trwającej do 5 lat. W grupie otrzymującej olaparyb 9 z 16 przypadków MDS/AML wystąpiło po zakończeniu leczenia olaparybem w okresie obserwacji przeżycia. Częstość występowania MDS/AML obserwowano w kontekście wydłużenia przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej olaparyb i późnego początku MDS/AML.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Ryzyko wystąpienia MDS/AML pozostaje niskie w terapii pierwszej linii, gdy leczenie podtrzymujące olaparybem jest podawane po jednej linii chemioterapii związkami platyny przez okres 2 lat (1,5%) w badaniu SOLO1 w 7-letnim okresie obserwacji i 1,1% w badaniu PAOLA-1 w 5-letnim okresie obserwacji. Informacje o zmniejszaniu ryzyka i postępowaniu (patrz punkt 4.4). Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) zgłaszano gdy produkt Lynparza był stosowany w skojarzeniu z durwalumabem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentek z rakiem endometrium leczonych produktem Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem, częstość występowania PRCA wyniosła 1,6%. Wszystkie zdarzenia miały 3. lub 4. stopień nasilenia według CTCAE. Zdarzenia były możliwe do opanowania po odstawieniu zarówno produktu Lynparza, jak i durwalumabu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Postępowanie w większości zdarzeń obejmowało przetoczenie krwi i immunosupresję, prowadząc do ich ustąpienia; nie było przypadków śmiertelnych. Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe U mężczyzn, którzy otrzymali olaparyb w skojarzeniu z abirateronem jako leczenie pierwszego rzutu z powodu mCRPC (badanie PROpel), częstość występowania żylnych powikłań zakrzepowo- zatorowych wniosła 8% w grupie leczonej olaparybem w skojarzeniu z abirateronem i 3,3% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z abirateronem. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń w tym badaniu wyniosła 170 dni (zakres: 12 do 906 dni). U większości pacjentów zdarzenie ustąpiło i mogli oni kontynuować leczenie olaparybem w skojarzeniu ze standardową terapią. Pacjenci z istotną chorobą układu krążenia byli wykluczeni z udziału w badaniu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Należy zapoznać się z informacją o produkcie zawierającym abirateron w odniesieniu do sercowo-naczyniowych kryteriów wyłączenia (patrz punkt 4.4). Inne wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych z produktem Lynparza częstość występowania zmian (zwiększenia) stężenia kreatyniny we krwi stopnia  2 wg CTCAE względem wartości początkowych wyniosła około 11%. Dane z kontrolowanego placebo badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wykazały, że mediana zwiększenia tego stężenia wyniosła do 23% względem wartości początkowych i pozostawała stała w miarę upływu czasu, powracając do wartości początkowych po zakończeniu leczenia i bez widocznych następstw klinicznych. U 90% pacjentów stężenie kreatyniny odpowiadało stopniowi 0 wg CTCAE przed rozpoczęciem badania, a u 10% odpowiadało ono stopniowi 1 wg CTCAE przed rozpoczęciem badania.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Toksyczny wpływ na układ pokarmowy Nudności na ogół zgłaszano na bardzo wczesnym etapie leczenia, przy czym u większości pacjentów ich pierwsze wystąpienie miało miejsce w pierwszym miesiącu leczenia produktem Lynparza. Wymioty zgłaszano wcześnie, a u większości pacjentów pierwsze ich wystąpienie miało miejsce w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia produktem Lynparza. Zarówno nudności, jak i wymioty u większości pacjentów zgłaszano jako zdarzenia występujące z przerwami i reagujące na przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki i (lub) zastosowanie leków przeciwwymiotnych. Profilaktyka lekami przeciwwymiotnymi nie jest wymagana. W leczeniu podtrzymującym po zastosowaniu terapii pierwszego rzutu w raku jajnika pacjenci doświadczali nudności (77% w grupie otrzymującej olaparyb, 38% w grupie placebo), wymiotów (40% w grupie otrzymującej olaparyb, 15% w grupie placebo), biegunki (34% w grupie otrzymującej olaparyb, 25% w grupie placebo) i niestrawności (17% w grupie otrzymującej olaparyb, 12% w grupie placebo).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Nudności były przyczyną przerwania leczenia u 2,3% pacjentów leczonych olaparybem (stopnia 2. wg CTCAE) i 0,8% pacjentów otrzymujących placebo (stopnia 1. wg CTCAE); odpowiednio 0,8% i 0,4% pacjentów leczonych olaparybem zakończyło leczenie z powodu wymiotów i niestrawności niskiego stopnia (stopnia 2. wg CTCAE). Żaden z pacjentów leczonych olaparybem lub otrzymujących placebo nie zakończył leczenia z powodu biegunki. Żaden z pacjentów otrzymujących placebo nie zakończył leczenia z powodu wymiotów lub niestrawności. Nudności były przyczyną przerwania podawania leku lub zmniejszenia dawki odpowiednio u 14% i 4% pacjentów leczonych olaparybem. Wymioty były przyczyną przerwania leczenia u 10% pacjentów leczonych olaparybem; u żadnego pacjenta leczonego olaparybem wymioty nie były powodem zmniejszenia dawki. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano żadnych badań u pacjentów pediatrycznych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne populacje pacjentów Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów rasy niekaukaskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem olaparybu jest ograniczone. U niewielkiej liczby pacjentów, którzy przyjmowali dawki dobowe do 900 mg olaparybu w postaci tabletek w ciągu dwóch dni nie zgłaszano żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych. Objawy przedawkowania nie zostały określone i nie ma żadnego swoistego leczenia w przypadku przedawkowania produktu Lynparza. Przy przedawkowaniu lekarze powinni stosować działania ogólnie podtrzymujące i prowadzić objawowe leczenie pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, ATC: L01XK01 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Olaparyb jest silnym inhibitorem ludzkich enzymów określanych mianem polimeraz poli-ADP-rybozy (ang. poly-ADP-ribose polymerase, PARP-1, PARP-2 i PARP-3) i wykazano, że hamuje on wzrost niektórych nowotworowych linii komórkowych w warunkach in vitro oraz wzrost guzów in vivo , stosowany jako jedyny lek (w monoterapii) lub w skojarzeniu z uznanymi chemioterapeutykami lub nowymi lekami hormonalnymi (ang. new hormonal agents , NHA ). Enzymy PARP są konieczne dla wydajnej naprawy pęknięć pojedynczej nici DNA, a istotny aspekt indukowanej przez PARP naprawy DNA wymaga, aby – po modyfikacji chromatyny – polimeraza PARP dokonała auto-modyfikacji i odłączyła się od DNA, ułatwiając w ten sposób dostęp do DNA enzymom dokonującym naprawy nici poprzez wycięcie zasad (ang. base excision repair, BER ).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy olaparyb jest przyłączony do miejsca aktywnego polimerazy (PARP) związanej z DNA, uniemożliwia to odłączenie PARP i enzym ten jest zablokowany na DNA, co blokuje proces jego naprawy. W komórkach podlegających replikacji prowadzi to do pęknięć obu nici DNA, gdy widełki replikacyjne napotykają kompleks PARP-DNA. W komórkach prawidłowych naprawa metodą rekombinacji homologicznej (ang. homologous recombination repair, HRR ) jest skuteczna w naprawianiu tych pęknięć podwójnej helisy DNA. Przy braku funkcjonalnych elementów HRR takich jak BRCA1 lub 2, pęknięcia podwójnej helisy DNA nie mogą zostać precyzyjnie ani skutecznie naprawione. W zastępstwie tego mechanizmu aktywowane są alternatywne i podatne na błędy szlaki, takie jak szlak łączenia niehomologicznych końców (ang. non-homologous end joining, NHEJ ), co prowadzi do zwiększonej niestabilności genomu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po pewnej liczbie rund replikacji niestabilność genomu może osiągnąć poziom wykluczający dalsze funkcjonowanie komórki, co prowadzi do obumarcia komórki nowotworowej, jako że komórki nowotworowe wykazują znaczną liczbę uszkodzeń DNA w porównaniu z komórkami prawidłowymi. Przy braku mutacji BRCA1 lub BRCA2 szlak HRR może być zaburzony przez inne mechanizmy, chociaż aberracja i penetracja będące przyczyną tych zaburzeń nie zostały w pełni wyjaśnione. Brak w pełni funkcjonalnego szlaku HRR jest jednym z kluczowych czynników determinujących platynowrażliwość w raku jajnika i innych nowotworach złośliwych. W modelach in vivo z dysfunkcją genu BRCA1/2 , olaparyb podawany po leczeniu związkami platyny powodował opóźnienie progresji guza oraz zwiększenie całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem samymi związkami platyny, co korelowało z okresem leczenia podtrzymującego olaparybem.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Połączone działanie przeciwnowotworowe z NHA W badaniach nieklinicznych na modelach raka gruczołu krokowego zgłoszono występowanie połączonego działania przeciwnowotworowego, gdy inhibitory PARP i leki hormonalne następnej generacji były podawane razem. Enzym PARP uczestniczy w pozytywnej koregulacji szlaku sygnałowego receptora androgenowego (ang. androgen receptor, AR ), co prowadzi do większej supresji genu docelowego dla AR, gdy szlaki sygnałowe PARP/AR zostają jednocześnie zahamowane. W innych badaniach nieklinicznych stwierdzono, że leczenie lekami z grupy NHA hamuje transkrypcję niektórych genów HRR, wywołując tym samym niedobór HRR i zwiększoną wrażliwość na inhibitory PARP w mechanizmach niegenetycznych. Diagnostyka mutacji BRCA1/2 Badania genetyczne powinny być przeprowadzone przez doświadczone laboratorium z użyciem zwalidowanego testu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W różnych badaniach klinicznych diagnostyka mutacji (dziedzicznych i/lub somatycznych) w obrębie genów BRCA1/ 2 w materiale z krwi lub z guza, wykonywana była lokalnie lub centralnie. DNA pozyskane z tkanki lub próbki krwi zostało przetestowane w większości badań, a badanie ctDNA zostało wykorzystane do celów eksploracyjnych. W zależności od wykorzystywanego testu i międzynarodowej klasyfikacji wariantów genetycznych, mutacje w genach BRCA1/ 2 klasyfikowano jako mutacje patogenne/prawdopodobnie patogenne. Pozytywny status niedoboru rekombinacji homologicznej (ang. Homologous Recombination Deficiency , HRD ) można zdefiniować poprzez wykrycie mutacji w genach BRCA1/2 klasyfikowanych jako mutacje patogenne/prawdopodobnie patogenne. Wykrywanie tych mutacji można połączyć z dodatnim wynikiem HRD (poniżej) w celu określenia pozytywnego statusu HRD.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykrywanie niestabilności genomu Zmiany genomowe związane z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR), które badano w Paola- 1, obejmują utratę heterozygotyczności w całym genomie (z ang. genome-wide loss of heterozygosity, LOH ), alleliczną nierównowagę telomeryczną (z ang. telomeric allelic imbalance, TAI ) i abberacje genomowe na dużą skalę (z ang. large scale transitions , LST ), które są miarami ciągłymi z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami i punktacją. Złożony wskaźnik niestabilności genomu (GIS z ang. genomic instability score , zwany również wskaźnikiem HRD) jest wyliczany na podstawie sumy niezależnie uzyskanych wyników z pomiarów poszczególnych zjawisk genomowych nagromadzonych w komórkach nowotworowych. Niższy wynik określa mniejsze prawdopodobieństwo niedoboru rekombinacji homologicznej (HR) w komórkach nowotworowych, a wyższy wynik określa wyższe prawdopodobieństwo niedoboru rekombinacji homologicznej (HR) w komórkach nowotworowych w czasie pobierania próbki z uwzględnieniem ekspozycji na czynniki uszkadzające DNA.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do określenia pozytywnego statusu GIS należy zastosować zatwierdzone wartości wskaźnika. Pozytywny status HRD można zdefiniować za pomocą złożonego wskaźnika GIS dotyczącego zmian genomowych związanych z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR), zbadanych przez doświadczone laboratorium przy użyciu zwalidowanego testu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie podtrzymujące po pierwszej linii w zaawansowanym raku jajnika z mutacją w genach BRCA1/2 Badanie SOLO1 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym (stopnia III-IV w klasyfikacji FIGO) surowiczym lub endometrioidalnym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, z obecnością mutacji BRCA1/2 ( BRCA1/2m ) po zastosowaniu chemioterapii pierwszego rzutu zawierającej związki platyny analizowano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy kontrolowanym placebo i prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym przydział losowy do grup w stosunku 2:1 przeprowadzono u 391 pacjentów, którym podawano produkt Lynparza [300 mg (2 tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę] lub placebo. Pacjenci byli stratyfikowani w zależności od odpowiedzi klinicznej na chemioterapię opartą na pochodnych platyny; odpowiedź całkowita (CR ang. Complete response) lub odpowiedź częściowa (PR ang. Partial response). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby potwierdzonej w badaniu radiologicznym, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat. W przypadku pacjentów utrzymujących całkowitą odpowiedź na leczenie (tj. bez oznak choroby w badaniach radiologicznych), maksymalny czas trwania leczenia wyniósł 2 lata; natomiast pacjenci, u których stwierdzano dowody na występowanie choroby w stanie stabilnym (tj. nie występowały u nich dowody na progresję choroby) mogli kontynuować leczenie produktem Lynparza przez okres dłuższy niż 2 lata.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność dziedzicznych lub somatycznych mutacji w genach BRCA1/2 stwierdzano prospektywnie na podstawie badania mutacji germinalnych we krwi przy użyciu testów wykonywanych lokalnie (n=208) lub centralnie (n=181) bądź na podstawie badania próbki guza z użyciem testów wykonanych lokalnie (n=2). Na podstawie badań wykonanych centralnie obecność patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji germinalnej stwierdzono odpowiednio u 95,3% (365/383) i 4,7% (18/383) pacjentów poddanych randomizacji. Duże rearanżacje w genach BRCA1/ 2 wykryto u 5,5% (21/383) pacjentów poddanych randomizacji. Obecność mutacji germinalnych u pacjentów włączonych na podstawie wyniku badania wykonanego lokalnie została potwierdzona retrospektywnie badaniem wykonanym centralnie. Przeprowadzono retrospektywne badanie pacjentów z dostępnymi próbkami guza przy użyciu testu wykonywanego centralnie, który z powodzeniem udało się przeprowadzić u 341 pacjentów - 95% z nich posiadało mutację kwalifikującą do udziału w badaniu [patogenna (n=47) lub prawdopodobnie patogenna mutacja (n=277)], a u 2 pacjentów bez mutacji germinalnych BRCA1/2 potwierdzono obecność wyłącznie mutacji somatycznych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SOLO1 uczestniczyło 389 pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2m oraz 2 pacjentów z somatycznymi mutacjami BRCA1/2m . Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów były dobrze wyważone w obydwu ramionach badania. Mediana wieku wyniosła 53 lata w obu grupach. Rak jajnika był guzem pierwotnym u 85% pacjentów. Najczęstszym typem histologicznym był rak surowiczy (96%), typ endometrioidalny występował u 2% pacjentów. U większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (78%), nie ma danych dotyczących pacjentów ze stanem sprawności 2 do 4. U 63% pacjentów wykonano cytoredukcję pierwotną i u większości pacjentów z tej grupy (75%) nie stwierdzono makroskopowo choroby resztkowej. Cytoredukcję odroczoną przeprowadzono u 35% pacjentów, z których u 82% zgłoszono brak makroskopowej choroby resztkowej. U 7 pacjentów, wszystkich z chorobą w stopniu IV, nie przeprowadzono cytoredukcji.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej chemioterapię pierwszego rzutu opartą na pochodnych platyny. Odpowiednio u 73% i 77% pacjentów w grupie otrzymującej olaparyb i w grupie placebo stwierdzono brak dowodów na występowanie choroby w chwili przystąpienia do badania (CR, odpowiedź całkowita), definiowaną przez badacza jako brak radiologicznych dowodów na występowanie choroby oraz stężenie antygenu nowotworowego 125 (CA-125) mieszczące się w zakresie wartości prawidłowych. Odpowiedź częściową (PR), definiowaną jako obecność jakichkolwiek zmian mierzalnych lub niemierzalnych w chwili przystąpienia do badania lub zwiększone stężenie CA-125 zgłoszono u 27% i 23% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej olaparyb i placebo. Dziewięćdziesiąt trzy procent (93%) pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup terapeutycznych w ciągu 8 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii związkami platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów leczonych wcześniej bewacyzumabem, dlatego nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów leczonych olaparybem, którzy wcześniej otrzymywali bewacyzumab. Dane dotyczące pacjentów z somatyczną mutacją BRCA są bardzo ograniczone. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) definiowany jako czas od randomizacji do progresji określanej na podstawie oceny badacza za pomocą zmodyfikowanych radiologicznych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST ) wersja 1.1 lub do zgonu. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu (PFS2), przeżycie całkowite (OS), czas od randomizacji do zakończenia leczenia lub zgonu (TDT), czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu (TFST) oraz jakość życia warunkowaną stanem zdrowia (HRQoL).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów dokonywano oceny guza na początku badania i co 12 tygodni przez pierwsze 3 lata, a następnie co 24 tygodnie względem daty randomizacji aż do stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym. W badaniu wykazano klinicznie istotne i statystycznie znamienne wydłużenie mediany PFS w ocenie badacza w grupie otrzymującej olaparyb w porównaniu do placebo. Oceniany przez badacza PFS był weryfikowany przez niezależny centralny zespół oceniający (BICR). Analiza opisowa przeprowadzona po siedmiu latach od randomizacji ostatniego pacjenta wykazała klinicznie znaczącą korzyść dla OS, które numerycznie było większe w grupie leczonej olaparybem. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 3 oraz na Rycinach 1 i 2. Tabela 3 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją w BRCA1/2 , uzyskane w badaniu SOLO1

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd	Placeboc
PFS (51% zdarzeń)a
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	102:260 (39)	96:131 (73)
Mediana czasu (miesiące)	NR	13,8
HR (95% CI)b	0,30 (0,23-0,41)
Wartość p (test dwustronny)	p<0,0001
PFS2 (31% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	69:260 (27)	52:131 (40)
Mediana czasu (miesiące)	NR	41,9
HR (95% CI) c	0,50 (0,35-0,72)
Wartość p (test dwustronny)	p=0,0002
OS (38% zdarzeń)d
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	84:260 (32)	65:131 (50)
Mediana czasu (miesiące)	NR	75,2
HR (95% CI)b	0,55 (0,40-0,76)
TFST (60% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	135:260 (52)	98:131 (75)
Mediana czasu (miesiące)	64,0	15,1
HR (95% CI) c	0,37 (0,28-0,48)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów bez progresji choroby po 24 i 36 miesiącach wyniósł 74% i 60% w grupie olaparybu w por. z 35% i 27% w grupie placebo; mediana czasu obserwacji wyniosła 41 miesięcy zarówno w grupie olaparybu, jak i placebo. b Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analiza została przeprowadzona przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z uwzględnieniem odpowiedzi na wcześniejszą chemioterapię związkami platyny (CR lub PR) jako współzmienna. c Spośród 97 pacjentów z grupy placebo, którzy otrzymali kolejną terapię 58 (60%) otrzymało inhibitor PARP. d Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów z przeżyciem przez 84 miesiące wyniósł 67% w grupie olaparybu i 47% w grupie placebo. bd Dwa razy na dobę; NR Nie osiągnięto; CI Przedział ufności; PFS Przeżycie wolne od progresji; PFS2 czas do drugiej progresji lub zgonu; OS Przeżycie całkowite; TFST Czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Badanie SOLO1: Krzywa czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wg Kaplana-Meiera u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją w BRCA1/2 (51% zdarzeń – ocena badacza)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez zdarzenia Rycina 2 Badanie SOLO1: Krzywa czasu przeżycia całkowitego (OS) wg Kaplana-Meiera u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją w BRCA1/2 (38% zdarzeń) Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletki Placebo dwa razy na dobę, tabletki Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletki Placebo dwa razy na dobę, tabletki

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spójne wyniki zaobserwowano w podgrupach pacjentów, w których stwierdzono obecność choroby w chwili przystąpienia do badania. U pacjentów z CR definiowaną przez badacza HR wyniósł 0,34 (95% CI 0,24-0,47); mediana PFS nie została osiągnięta w grupie olaparybu w porównaniu z 15,3 miesiąca w grupie placebo. Po 24 i 36 miesiącach CR utrzymywała się odpowiednio u 68% i 45% pacjentów z grupy olaparybu oraz u 34% i 22% pacjentów z grupy placebo. U pacjentów z PR w chwili przystąpienia do badania HR PFS wynosił 0,31 (95% CI 0,18; 0,52; mediana PFS 30,9 miesiąca w grupie olaparybu w porównaniu z 8,4 miesiąca w grupie placebo). Pacjenci z PR w chwili przystąpienia do badania albo osiągnęli CR (15% w grupie olaparybu i 4% w grupie placebo po 24 miesiącach, CR utrzymywała się po 36 miesiącach) albo osiągnęli dalszą PR/stabilizację choroby (43% w grupie olaparybu i 15% w grupie placebo po 24 miesiącach; 17% w grupie olaparybu i 15% w grupie placebo po 36 miesiącach).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpiła progresja w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii związkami platyny wyniósł 3,5% w grupie olaparybu i 8,4% w grupie placebo. Leczenie podtrzymujące w platynowrażliwym nawrotowym (PSR) raku jajnika Badanie SOLO2 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu jako terapii podtrzymującej były badane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy III z porównaniem względem placebo z udziałem pacjentów z PSR rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z mutacją germinalną BRCA1/2 . W badaniu tym porównywano skuteczność leczenia podtrzymującego produktem Lynparza (dawka 300 mg [2 x 150 mg w postaci tabletek] podawana dwa razy na dobę) przyjmowanym do czasu progresji choroby z leczeniem placebo u 295 pacjentów z platynowrażliwym, nawrotowym surowiczym lub endometrialnym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (randomizacja w stosunku 2:1: 196 pacjentów w grupie olaparybu i 99 pacjentów w grupie placebo), którzy uzyskali odpowiedź (CR lub PR) na chemioterapię opartą na pochodnych platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymali dwa lub więcej schematów zawierających związki platyny i u których nawrót choroby wystąpił po >6 miesiącach od ukończenia przedostatniej chemioterapii opartej na związkach platyny. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać olaparybu lub innego inhibitora PARP. Dozwolone było wcześniejsze leczenie bewacyzumabem, z wyjątkiem sytuacji, gdy wchodził on w skład schematów bezpośrednio poprzedzających randomizację. U wszystkich pacjentów potwierdzono występowanie mutacji germinalnej BRCA1/2 (g BRCA1/2m ) przed przystąpieniem do badania. Mutacje BRCA1/2 zostały wykryte na podstawie badania mutacji germinalnej we krwi przy użyciu testu wykonywanego lokalnie lub testu wykonywanego centralnie w laboratorium Myriad bądź na podstawie badania próbki guza z użyciem testu dostępnego lokalnie. Duże rearanżacje w genach BRCA1/2 wykryto u 4,7% (14/295) zrandomizowanych pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były na ogół dobrze wyważone między grupą olaparybu a grupą placebo. Mediana wieku wyniosła 56 lat w obu grupach. Rak jajnika był guzem pierwotnym u >80% pacjentów. Najczęstszym typem histologicznym był rak surowiczy (>90%), typ endometrialny zgłaszano u 6% pacjentów. W grupie leczonej olaparybem 55% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 45% otrzymało 3 lub więcej linii leczenia. W grupie placebo 61% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 39% otrzymało 3 lub więcej linii leczenia. U większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (81%), nie ma danych dotyczących pacjentów ze stanem sprawności 2 do 4. Okres wolny od leczenia pochodnymi platyny wynosił >12 miesięcy u 60% pacjentów i >6-12 miesięcy u 40% pacjentów. Odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię pochodnymi platyny była całkowita u 47% pacjentów i częściowa u 53% pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących olaparyb i placebo odpowiednio 17% i 20% pacjentów było wcześniej leczonych bewacyzumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS określany na podstawie oceny badacza wg kryteriów RECIST 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS2; OS, TDT, TFST, TSST; oraz HRQoL. Badanie osiągnęło swój główny cel wykazując statystycznie istotną poprawę PFS ocenianego przez badacza w przypadku olaparybu w porównaniu z placebo przy HR=0,30 (95% CI 0,22-0,41; p<0,0001; mediana 19,1 miesiąca w przypadku olaparybu w por. z 5,5 miesiąca w przypadku placebo). Ocena PFS dokonana przez badacza została potwierdzona przez zaślepioną niezależną centralną ocenę radiologiczną PFS (HR 0,25; 95% CI 0,18-0,35; p<0,0001; mediana 30,2 miesiąca w przypadku olaparybu w por. z 5,5 miesiąca w przypadku placebo). Po 2 latach u 43% pacjentów leczonych olaparybem nie nastąpiła progresja choroby w porównaniu z zaledwie 15% pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 4 i na Rycinie 3 przedstawiono podsumowanie wyników dotyczących głównego celu badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m uczestniczących w badaniu SOLO2. Tabela 4 Podsumowanie wyników dotyczących głównego celu badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m uczestniczących w badaniu SOLO2

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg tabletki bd	Placebo
PFS (63% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	107:196 (55)	80:99 (81)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	19,1 (16,3-25,7)	5,5 (5,2-5,8)
HR (95% CI) a	0,30 (0,22-0,41)
Wartość p (test dwustronny)	p<0,0001

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a HR= Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa uwzględniającego odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię związkami platyny (CR lub PR) oraz czas do progresji choroby (>6-12 miesięcy i >12 miesięcy) po przedostatniej chemioterapii opartej na pochodnych platyny jako współzmienne. bd dwa razy na dobę; PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby; CI – Confidence interval, przedział ufności. Odsetek pacjentów bez zdarzenia Rycina 3 Badanie SOLO2: Krzywa czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wg Kaplana-Meiera u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m (63% zdarzeń – ocena badacza)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące) - - - - - - - - - Placebo bd Olaparyb 300 mg bd Liczba pacjentów podlegających ryzyku:

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

196	182	156	134	118	104	89	82	32	29	3	2	0	Olaparyb 300 mg bd
99	70	37	22	18	17	14	12	7	6	0	0	0	Placebo bd

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bd = dwa razy na dobę; PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby W analizie końcowej OS (61% zdarzeń) HR wyniósł 0,74 (95% CI 0,54-1,00; p=0,0537; mediana 51,7 miesiąca dla olaparybu w por. z 38,8 miesiąca dla placebo), a wartość ta nie osiągnęła znamienności statystycznej. Drugorzędowe punkty końcowe TFST i PFS2 wykazywały utrzymującą się i statystycznie znamienną poprawę po zastosowaniu olaparybu w porównaniu z placebo. Wyniki dotyczące OS, TFST i PFS2 przedstawiono w Tabeli 5 i na Rycinie 4. Tabela 5 Podsumowanie wyników dotyczących najważniejszych drugorzędowych celów badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m uczestniczących w badaniu SOLO2

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg tabletki bd	Placebo
OS (61% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
HR (95% CI) a	0,74 (0,54-1,00)
Wartość p* (test dwustronny)	p=0,0537
TFST (71% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczbapacjentów (%)	139:196 (71)	86:99 (87)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	27,4 (22,6-31,1)	7,2 (6,3-8,5)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg tabletki bd	Placebo
OS (61% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
HR (95% CI) a	0,74 (0,54-1,00)
Wartość p* (test dwustronny)	p=0,0537
HR (95% CI) a	0,37 (0,28-0,48)
Wartość p (test dwustronny)	p<0,0001
PFS2 (40% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	70:196 (36)	49:99 (50)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	NR (24,1-NR)	18,4 (15,4-22,8)
HR (95% CI) a	0,50 (0,34-0,72)
Wartość p (test dwustronny)	p=0,0002

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Bez kontroli dla wielokrotności porównań. a HR = Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa uwzględniającego odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię związkami platyny (CR lub PR) oraz czas do progresji choroby (>6-12 miesięcy i >12 miesięcy) po przedostatniej chemioterapii opartej na pochodnych platyny, jako współzmienne. bd = dwa razy na dobę; NR = Not reached, nie osiągnięto; CI – Confidence interval, przedział ufności; PFS2 = Time from randomisation to second progression or death, czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu; TFST = Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death, czas od randomizacji do rozpoczęcia pierwszej kolejnej terapii lub zgonu. Rycina 4 Badanie SOLO2: Krzywa czasu przeżycia całkowitego (OS) według Kaplana-Meiera u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m (61% zdarzeń)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez zdarzenia Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletka Placebo dwa razy na dobę, tabletka Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku : Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletka Placebo dwa razy na dobę, tabletka Wśród pacjentów, którzy weszli do badania z chorobą mierzalną (obecność zmiany docelowej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu) osiągnięto 41% odsetek odpowiedzi obiektywnych w grupie otrzymującej produkt Lynparza w porównaniu z 17% w grupie placebo. Wśród pacjentów leczonych produktem Lynparza, u których w chwili wejścia do badania występowała potwierdzona choroba (obecność zmian docelowych lub zmian niebędących zmianami docelowymi w chwili rozpoczynania udziału w badaniu), odpowiedź całkowita wystąpiła u 15,0% pacjentów w porównaniu z 9,1% pacjentów z grupy placebo. W chwili przeprowadzania analizy PFS mediana czasu trwania leczenia wynosiła 19,4 miesiąca w grupie olaparybu i 5,6 miesiąca w grupie placebo.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów kontynuowała leczenie początkową dawką olaparybu wynoszącą 300 mg dwa razy na dobę. Częstość przerwania podawania leku, zmniejszenia dawki lub odstawienia leku z powodu zdarzenia niepożądanego wyniosła odpowiednio 45,1%, 25,1% i 10,8%. Przerwanie podawania leku występowało najczęściej w pierwszych 3 miesiącach leczenia, a zmniejszenie dawki – w pierwszych 3-6 miesiącach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi skutkującymi przerwaniem leczenia lub zmniejszeniem dawki były niedokrwistość, nudności i wymioty. Dane dotyczące wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO) wskazują na brak różnicy między pacjentami leczonymi olaparybem a placebo ocenianej jako zmiana we wskaźniku TOI w punktacji FACT-O od stanu wyjściowego. Badanie Study 19 (D0810C00019) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu jako terapii podtrzymującej w leczeniu pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

platinum-sensitive relapsed, PSR ) rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej po leczeniu dwoma lub większą liczbą schematów zawierających związki platyny, były badane w dużym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy II z porównaniem względem placebo (badanie Study 19). W badaniu porównywano skuteczność leczenia podtrzymującego produktem Lynparza przyjmowanym do czasu progresji choroby z leczeniem placebo u 265 pacjentów (136 w grupie otrzymującej olaparyb i 129 w grupie placebo) z PSR, surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, u których uzyskano uprzednio odpowiedź (CR lub PR) na chemioterapię na opartą na pochodnych platyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS określany na podstawie oceny badacza wg kryteriów RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności stanowiły: OS, wskaźnik (odsetek) kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR ) definiowany jako suma odsetków CR, PR i SD (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stable disease , stabilizacja choroby), jakość życia warunkowana stanem zdrowia (ang. health related quality of life, HRQoL ), a także objawy związane z chorobą. Przeprowadzono również analizy zwiadowcze dotyczące TFST i TSST. Do badania włączono pacjentów, u których nawrót choroby wystąpił po >6 miesiącach od ukończenia przedostatniej chemioterapii opartej na związkach platyny. Włączenie do badania nie wymagało potwierdzenia obecności mutacji BRCA1/2 (u niektórych pacjentów obecność mutacji BRCA została określona retrospektywnie). Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać olaparybu lub innego inhibitora PARP. Dozwolone było wcześniejsze leczenie bewacyzumabem, z wyjątkiem sytuacji, gdy wchodził on w skład schematu bezpośrednio poprzedzającego randomizację. Ponowne leczenie olaparybem nie było dozwolone po wystąpieniu progresji w trakcie stosowania olaparybu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje BRCA1/2 zostały wykryte na podstawie badania mutacji germinalnej we krwi z użyciem testu wykonywanego lokalnie lub testu wykonywanego centralnie w laboratorium Myriad bądź na podstawie badania próbki guza z użyciem testu wykonywanego przez Foundation Medicine. Duże rearanżacje w genach BRCA1/2 wykryto u 7,4% (10/136) zrandomizowanych pacjentów. Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były na ogół dobrze wyważone między grupą olaparybu a grupą placebo. Mediana wieku wyniosła 59 lat w obu grupach. Rak jajnika był guzem pierwotnym u 86% pacjentów. W grupie olaparybu 44% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 56% otrzymało 3 lub więcej linie leczenia. W grupie placebo 49% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 51% otrzymało 3 lub więcej linii leczenia. U większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (77%), nie ma danych dotyczących pacjentów ze stanem sprawności 2 do 4.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres wolny od leczenia pochodnymi platyny wynosił > 12 miesięcy u 60% pacjentów i 6-12 miesięcy u 40% pacjentów. Odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię pochodnymi platyny była całkowita u 45% pacjentów i częściowa u 55% pacjentów. W grupach olaparybu i placebo odpowiednio 6% i 5% pacjentów było wcześniej leczonych bewacyzumabem. Badanie osiągnęło swój główny cel wykazując statystycznie istotną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) w przypadku stosowania leczenia olaparybem w porównaniu z placebo w populacji ogólnej, przy HR=0,35 (95% CI 0,25-0,49; p<0,00001; mediana 8,4 miesiąca w przypadku olaparybu w por. z 4,8 miesiąca w przypadku placebo). W analizie końcowej OS (zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.) współczynnik ryzyka przy 79% zdarzeń porównujący olaparyb z placebo wyniósł 0,73 (95% CI 0,55-0,95; p=0,02138 [nie osiągnął określonego wcześniej poziomu istotności wynoszącego <0,0095]; mediana 29,8 miesiąca w przypadku olaparybu w porównaniu z 27,8 miesiąca w przypadku placebo).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej olaparybem 23,5% (n=32/136) pacjentów kontynuowało leczenie przez  2 lata w porównaniu z 3,9% (n=5/128) pacjentów otrzymujących placebo. Mimo ograniczonej liczby pacjentów, 13,2% pacjentów z grupy leczonej olaparybem kontynuowało leczenie przez  5 lat w porównaniu z 0,8% (n=1/128) pacjentów z grupy placebo. Zaplanowana a priori analiza w podgrupach zidentyfikowała pacjentów z rakiem jajnika z mutacją BRCA1/2 (n=136; 51,3%, w tym u 20 pacjentów zidentyfikowano somatyczne mutacje BRCA1/2 w guzie nowotworowym) jako podgrupę, która odniosła największe korzyści kliniczne z leczenia podtrzymującego olaparybem w monoterapii. Korzyść obserwowano również u pacjentów z BRCA1/2 typu dzikiego/wariantami o niepewnym znaczeniu ( BRCA1/2 wt/ VUS), choć była ona mniejsza. Nie przyjęto żadnej strategii wielokrotnego testowania wykonywanego w ramach analiz podgrup.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące głównego celu badania uzyskane w badaniu Study 19 u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS zostały przedstawione w Tabeli 6, a dane dotyczące wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu Study 19 zostały przedstawione w Tabeli 5 oraz na Rycinie 5. Tabela 6 Podsumowanie wyników dotyczących głównego celu badania uzyskanych w badaniu Study 19 u wszystkich pacjentów oraz u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjencia	Pacjenci z mutacją BRCA1/2	BRCA1/2 wt/VUS
	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo
PFS – Data zakończenia zbierania danych 30 czerwca 2010 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	60:136 (44)	94:129 (73)	26:74 (35)	46:62 (74)	32:57 (56)	44:61 (72)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	8,4(7,4-11,5)	4,8(4,0-5,5)	11,2(8,3-NR)	4,3(3,0-5,4)	7,4(5,5-10,3)	5,5(3,7-5,6)
HR (95% CI) b	0,35 (0,25-0,49)		0,18 (0,10–0,31)	0,54 (0,34-0,85)
Wartość p (test 2- stronny)	p<0,00001		p<0,00001		p=0,00745

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na grupę wszystkich pacjentów składają się następujące podgrupy: pacjenci z mutacją BRCA1/2 , pacjenci z BRCA1/2 wt /VUS i pacjenci z nieznanym statusem BRCA1/2 (11 pacjentów z nieznanym statusem, nieuwzględnionych w tabeli jako oddzielna podgrupa). b HR = Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analiza została przeprowadzona przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, z uwzględnieniem czynników: rodzaju leczenia, pochodzenia etnicznego; wrażliwości na związki platyny i odpowiedzi na ostatnią terapię związkami platyny. PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby; CI = Confidence interval, przedział ufności; NR = Not reached, nie osiągnięto. Odsetek pacjentów bez zdarzenia Rycina 5 Badanie Study 19: Krzywa czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wg Kaplana-Meiera w całej analizowanej grupie (FAS) (58% zdarzeń – ocena badacza), zakończenie zbierania danych 30 czerwca 2010 r.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące) --------------Placebo Olaparyb Liczba pacjentów podlegających ryzyku:

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

136	106	53	24	7	0	Olaparyb
129	72	24	7	1	0	Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS = Full analysis set, cała analizowana grupa; PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby Podsumowanie najważniejszych drugorzędowych celów badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS uzyskanych w badaniu Study 19 przedstawiono w Tabeli 6, a dane dotyczące wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu Study 19 zostały przedstawione w Tabeli 7 oraz na Rycinie 6. Tabela 7 Podsumowanie najważniejszych drugorzędowych celów badania u wszystkich pacjentów oraz u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS uzyskanych w badaniu Study 19

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjencia	Z mutacją BRCA1/2	Z BRCA1/2 wt/VUS
	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo
OS – Zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	98:136 (72)	112:129 (87)	49:74 (66)	50:62 (81)c	45:57 (79)	57:61 (93)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	29,8(26,9-35,7)	27,8(24,9-33,7)	34,9(29,2-54,6)	30,2(23,1-40,7)	24,5(19,8-35,0)	26,6(23,1-32,5)
HR (95% CI) b	0,73 (0,55–0,95)	0,62 (0,42–0,93)	0,84 (0,57-1,25)
Wartość p (test 2- stronny)	p=0,02138		p=0,02140		p=0,39749
TFST – Zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	106:136(78)	124:128 (97)	55:74 (74)	59:62 (95)	47:57 (83)	60:61 (98)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	13,3(11,3-15,7)	6,7(5,7-8,2)	15,6(11,9-28,2)	6,2(5,3-9,2)	12,9(7,8-15,3)	6,9(5,7-9,3)
HR (95% CI) b	0,39 (0,30–0,52)	0,33 (0,22-0,49)	0,45 (0,30-0,66)
Wartość p (test 2- stronny)	p<0,00001		p<0,00001		p=0,00006

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie przyjęto żadnej strategii w wielokrotnych badaniach wykonywanych w ramach analiz podgrup lub w odniesieniu do analizy TFST u wszystkich pacjentów. a Na grupę wszystkich pacjentów składają się następujące podgrupy: pacjenci z mutacją BRCA1/2 , pacjenci z BRCA1/2 wt /VUS i pacjenci z nieznanym statusem BRCA1/2 (11 pacjentów z nieznanym statusem, nieuwzględnionych w tabeli jako oddzielna podgrupa). b HR = Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analiza została przeprowadzona przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, z uwzględnieniem czynników: rodzaju leczenia, pochodzenia etnicznego; wrażliwości na związki platyny i odpowiedzi na ostatnią terapię związkami platyny. c W przybliżeniu jedna czwarta pacjentów otrzymujących placebo w podgrupie pacjentów z mutacją BRCA (14/62; 22,6%) otrzymywała następnie inhibitor PARP.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS = Overall survival, czas przeżycia całkowitego; CI = Confidence interval, przedział ufności; TFST = Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death, czas od randomizacji do rozpoczęcia pierwszej kolejnej terapii lub zgonu. Odsetek żyjących pacjentów Rycina 6 Badanie Study 19: Krzywa czasu przeżycia całkowitego (OS) wg Kaplana-Meiera w całej analizowanej grupie (FAS) (79% zdarzeń), zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące) --------------Placebo Olaparyb Liczba pacjentów podlegających ryzyku:

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Olaparyb

Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS = Full analysis set, cała analizowana grupa; OS = Overall survival, czas przeżycia całkowitego W chwili przeprowadzania analizy PFS mediana czasu trwania leczenia wynosiła 8 miesięcy w grupie olaparybu i 4 miesiące w grupie placebo. Większość pacjentów kontynuowała leczenie początkową dawką olaparybu. Częstość przerwania leczenia, zmniejszenia dawki leku i zakończenia podawania leku z powodu zdarzenia niepożądanego wyniosła odpowiednio 34,6%, 25,7% i 5,9%. Przerwanie podawania leku i zmniejszenie dawki występowało najczęściej w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi skutkującymi przerwaniem leczenia lub zmniejszeniem dawki były nudności, niedokrwistość, wymioty, neutropenia i uczucie zmęczenia. Częstość występowania niedokrwistości jako działania niepożądanego wyniosła 22,8% (7,4% w stopniu ≥3 wg CTCAE).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO) wskazują na brak różnicy pomiędzy pacjentami leczonymi olaparybem a placebo ocenianej jako odsetki poprawy i pogorszenia we wskaźniku TOI i całkowitym wyniku punktacji FACT-O. Badanie OPINION OPINION, badanie fazy IIIb, jednoramienne, wieloośrodkowe, oceniające olaparyb, w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z rakiem jajnika PSR, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej po 2 lub więcej liniach chemioterapii opartych na związkach platyny, u których nie występowała znana patogenna lub prawdopodobnie patogenna mutacja g BRCA . Do badania włączono pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (CR lub PR) po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny. Łącznie do badania włączono 279 pacjentów, którzy w tym badaniu otrzymywali terapię olaparybem do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie badań centralnych 90,7% zostało potwierdzonych statusem bez g BRCA m, dodatkowo 9,7% zostało zidentyfikowanych jako s BRCA m. Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza PFS zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Drugorzędowe punkty końcowe zawierały OS. Olaparyb stosowany w terapii podtrzymującej wykazuje kliniczną aktywność u pacjentek z rakiem jajnika PSR bez g BRCA m. W analizie końcowej przeżycia całkowitego (DCO 17 września 2021 r.), dojrzałość danych OS wynosiła 52,3%. Podsumowanie wyników dla pierwszorzędowego punktu PFS i drugorzędowego punktu OS u pacjentów bez g BRCA m z rakiem jajnika PSR w badaniu OPINION przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8 Podsumowanie najważniejszych punktów końcowych u pacjentów bez g BRCA m z rakiem jajnika PSR w badaniu OPINION

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb tabletki 300 mg bd
PFS (75% zdarzeń) (DCO 2 października 2020)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	210: 279 (75,3)
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	9,2 (7,6; 10,9)
OS (52,3% zdarzeń) (DCO 17 września 2021)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	146: 279 (52,3)
Mediana OS (95% CI), miesiącea	32,7 (29,5; 35,3)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obliczono za pomocą modelu Kaplana-Meiera. Przedziały ufności dla mediany PFS i OS wyznaczono na podstawie metody Brookmeyer Crowley. bd - dwa razy na dobę; PFS - przeżycie bez progresji choroby; OS – przeżycie całkowite; DCO - zakończenie zbierania danych; CI - przedział ufności Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika Badanie PAOLA-1 PAOLA-1 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lynparza (300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy na dobę) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg masy ciała podawane raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej) z placebo w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu podtrzymującym zaawansowanego ( III-IV stopień wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

high grade ), raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej po pierwszej linii chemioterapii opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem. Leczenie bewacyzumabem trwało łącznie do 15 miesięcy/22 cykli, z uwzględnieniem okresu, w którym lek był podawany z chemioterapią oraz jako leczenie podtrzymujące. W badaniu - randomizacji poddano 806 pacjentów (randomizacja w stosunku 2:1; 537 pacjentów w grupie otrzymującej olaparyb/bewacyzumab: 269 pacjentów w grupie otrzymującej placebo/bewacyzumab), u których nie stwierdzano dowodów na występowanie choroby (NED) w wyniku całkowitej resekcji chirurgicznej lub którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (CR) lub odpowiedź częściową (PR) po ukończeniu chemioterapii pierwszej linii opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem. Pacjenci otrzymali co najmniej 4 i maksymalnie 9 cykli, przy czym większość (63%) otrzymała 6 cykli chemioterapii pierwszego rzutu opartej na platynie i taksanie, w tym minimum 2 cykle bewacyzumabu w połączeniu z 3 ostatnimi cyklami chemioterapii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli bewacyzumabu przed randomizacją wynosiła 5. Stratyfikacja pacjentów uwzględniała wynik leczenia pierwszego rzutu (czas i wynik zabiegu cytoredukcji oraz odpowiedź na chemioterapię opartą na związkach platyny) oraz obecność lub brak t BRCA m, stwierdzane w prospektywnym badaniu wykonywanym lokalnie. Pacjenci kontynuowali leczenie podtrzymujące bewacyzumabem i rozpoczęli leczenie produktem Lynparza po minimum 3 tygodniach oraz maksymalnie po 9 tygodniach od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii. Leczenie produktem Lynparza było kontynuowane do wystąpienia progresji choroby podstawowej, niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub przez okres do 2 lat. Pacjenci, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogli odnieść korzyść z dalszego leczenia mogli kontynuować je powyżej 2 lat.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były dobrze wyważone pomiędzy obydwoma ramionami w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) oraz w podgrupach wyodrębnionych na podstawie biomarkerów: t BRCA (zdefiniowane prospektywnie i retrospektywnie), status GIS i HRD (zdefiniowany w tym badaniu przez połączenie obu biomarkerów, tj. GIS oraz t BRCA ). Mediana wieku pacjentów wyniosła ogółem 61 lat. U większości pacjentów w obu grupach terapeutycznych stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (70%). Rak jajnika był nowotworem pierwotnym u 86% pacjentów. Najczęstszym typem histologicznym był rak surowiczy (96%) i endometrioidalny, który zgłaszano u 2% pacjentów. U większości osób rozpoznano raka w stopniu IIIC wg klasyfikacji FIGO (63%). Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej terapię pierwszego rzutu opartą na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik leczenia chirurgicznego nie ograniczał włączania pacjentów do badania: u 63% wykonano całkowitą cytoredukcję podczas pierwotnego zabiegu lub podczas cytoredukcji odroczonej, a u 37% stwierdzono chorobę resztkową w badaniu makroskopowym. U 30% pacjentów w obu ramionach badania status mutacji t BRCA m był znany podczas screeningu do badania. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów z podgrup wyodrębnionych na podstawie biomarkerów były spójne z analogicznymi parametrami w populacji ITT. W podgrupie HRD-dodatniej 65% pacjentów miało wykonaną całkowitą cytoredukcję, a u 35% pacjentów miało resztkową chorobę makroskopową. W ogólnej populacji pacjentów włączonych do badania 30% pacjentów w obu grupach miało potwierdzoną mutację t BRCA m (mutacja patogenna) w czasie screeningu do badania, testem wykonanym lokalnie, dla 4% pacjentów status BRCA m był nieznany.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Retrospektywną analizę dostępnych próbek klinicznych przeprowadzono u 97% pacjentów w celu potwierdzenia statusu t BRCA m i zbadania wyniku niestabilności genomu, jak opisano powyżej. Wśród pacjentów bez t BRCA m, 29% (19% całej populacji) miało pozytywny GIS wstępnie zdefiniowany w tym badaniu jako wskaźnik złożony ≥42. Po połączeniu wyników dla statusu t BRCA m i dodatniego GIS, pacjenci HRD-dodatni, HRD-ujemni i o nieznanym statusie HRD w guzie stanowili odpowiednio 48%, 34% i 18% całej populacji pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), definiowany jako czas od randomizacji do progresji określany na podstawie oceny badacza przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1, lub do zgonu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu (PFS2), przeżycie całkowite (OS), czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu (TFST) oraz jakość życia warunkowana stanem zdrowia (ang. health related quality of life, HRQoL). U pacjentów dokonywano oceny guza według kryteriów RECIST 1.1 na początku badania i co 24 tygodnie (TK/MRI po 12 tygodniach w przypadku progresji klinicznej lub progresji CA 125) przez okres do 42 miesięcy lub do wystąpienia obiektywnej progresji choroby stwierdzanej w badaniach obrazowych. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie badacza w grupie otrzymującej olaparyb/bewacyzumab w porównaniu z leczeniem placebo/bewacyzumabem (HR 0,59, 95% CI 0,49-0,72, p<0,0001 przy medianie PFS wynoszącej 22,1 miesiąca w grupie olaparybu/bewacyzumabu w porównaniu z 16,6 miesiąca w grupie placebo/bewacyzumabu).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te były spójne z analizą PFS przeprowadzoną przez BICR. Jednakże największe korzyści odnieśli pacjenci z dodatnim biomarkerem (t BRCA m, GIS, HRD dodatni, zdefiniowany jako t BRCA m i/lub GIS dodatni). W analizie końcowej (zakończenie zbierania danych 22 marca 2020 r., dojrzałość danych 53%) w całej populacji stwierdzono statystycznie znamienną poprawę w zakresie PFS2 (HR 0,78; 95% CI 0,64-0,95, p=0,0125 mediana 36,5 miesiąca w grupie leczonej olaparybem/bewacyzumabem w porównaniu z 32,6 miesiąca w grupie leczonej placebo/bewacyzumabem). W analizie końcowej OS (zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.) u pacjentów HRD- dodatnich (t BRCA m i/lub GIS) zaobserwowano nieistotną statystycznie poprawę OS w grupie leczonej olaparybem/bewacyzumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo/bewacyzumab (patrz Tabela 9).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie t BRCA m jako zrandomizowanej podgrupie (241/806 pacjentów) mediana PFS w grupie olaparybu/bewacyzumabu wynosiła 37,2 miesiąca w porównaniu z 22,0 miesiąca w grupie placebo/bewacyzumab (HR=0,34, 95% CI 0,23, 0,51). W analizie końcowej przeżycia całkowitego (zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.) w grupie t BRCA m zaobserwowano nieistotną statystycznie redukcję ryzyka zgonu dla leczenia olaparybem/bewacyzumabem w porównaniu z leczeniem placebo/bewacyzumabem (HR 0,63; 95% CI 0,41; 0,97). Wyniki dotyczące skuteczności w innych analizach podgrup wyodrębnionych na podstawie biomarkerów na podstawie retrospektywnie przeanalizowanych próbek guza przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9 Podsumowanie najważniejszych wyników w badaniu PAOLA-1 dotyczących skuteczności u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika i dodatnim statusem niedoboru rekombinacji homologicznej (HRD), definiowanym poprzez t BRCA m, i/lub GIS

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	tBRCAm*, c(n=235)	GIS dodatni (HRD dodatni z wyłączeniem tBRCAm)*, d(n=152)	HRD dodatni* (n=387)
	Olaparyb/ bewacyzuma b	Placebo/ bewacyzuma b	Olaparyb/ bewacyzuma b	Placebo/ bewacyzuma b	Olaparyb/ bewacyzuma b	Placebo/ bewacyzumab
PFS, ocena badacza (46% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 22 marca 2019 r.a
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	44:158 (28)	52:77 (68)	43:97 (44)	40:55 (73)	87:255 (34)	92:132 (70)
Mediana czasu (miesiące)	37.2	18.8	28.1	16.6	37.2	17.7
HR (95%) CIb	0.28 (0.19, 0.42)	0.43 (0.28, 0.66)	0.33 (0.25, 0.45)
PFS2 (40% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 22 marca 2020 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	44:158 (28)	37:77 (48)	41:97 (42)	33:55 (60)	85:255 (33)	70:132 (53)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu (miesiące)	NR	42.2	50.3	30.1	50.3	35.4
HR (95%) CIb	0.53 (0.34, 0.82)	0.60 (0.38, 0.96)	0.56 (0.41, 0.77)
Analiza końcowa OS (42% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	49:158(31,0)	37:77 (48,1)	44:97 (45,4)	32:55 (58,2)	93:255(36,5)	69:132 (52,3)
Mediana czasu (miesiące)	75,2	66,9	NR	52,0	75,2	57,3
HR (95%) CIb	0.57 (0.37, 0,88)	0,71 (0.45, 1.13)	0.62 (0.45, 0,85)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Wstępnie zaplanowana podgrupa a Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera, odsetek pacjentów bez progresji choroby po 12 i 24 miesiącach wyniósł 89% i 66% w grupie otrzymującej olaparyb/bewacyzumab w porównaniu z 71% i 29% w grupie otrzymującej placebo/bewacyzumab. b Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według wyniku leczenia pierwszego rzutu podczas przesiewu i wyniku badania laboratoryjnego na obecność t BRCA podczas przesiewu. c obecność t BRCA na podstawie Myriad d Status HRD-dodatni z wyłączeniem t BRCA m definiowano jako wskaźnik niestabilności genomu (GIS) według Myriad ≥42 (wcześniej określony punkt odcięcia) CI Przedział ufności; HR Współczynnik ryzyka; NR nie osiągnięto Odsetek pacjentów bez zdarzeń Rycina 7 Badanie PAOLA-1: wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika zdefiniowanym jako HRD-dodatni w badaniu PAOLA-1 (46% zdarzeń – na podstawie oceny badacza) Olaparib + bevacizumab Placebo + bevacizumab Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb + bewacyzumab Placebo + bewacyzumab

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez zdarzeń Rycina 8 Badanie PAOLA-1: Wykres Kaplana-Meiera, Przeżycie całkowite w analizie końcowej u pacjentów HRD-dodatnich (w tym t BRCA m) (zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.) Czas od randomizacji (miesiące) Olaparyb + bewacyzumab Placebo + bewacyzumab Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb + bewacyzumab Placebo + bewacyzumab

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedziczną mutacją BRCA OlympiA Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu w leczeniu adjuwantowym pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2 i HER2-ujemnym wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka, którzy ukończyli radykalne leczenie miejscowe i chemioterapię neoadjuwantową lub adjuwantową analizowano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (OlympiA). Pacjenci musieli wcześniej ukończyć co najmniej 6 cykli chemioterapii neoadjuwantowej lub adjuwantowej zawierającej antracykliny, taksany lub obie te substancje. Dozwolone było wcześniejsze stosowanie związków platyny w leczeniu wcześniej występującego nowotworu złośliwego (np. jajnika) bądź jako leczenie adjuwantowe lub neoadjuwantowe raka piersi.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka definiowano następująco:  pacjenci, którzy otrzymali uprzednio chemioterapię neoadjuwantową: pacjenci z potrójnie ujemnym rakiem piersi (ang. triple negative breast cancer, TNBC) lub rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, u których występował resztkowy inwazyjny rak w piersi i (lub) w usuniętych węzłach chłonnych (niecałkowita odpowiedź histopatologiczna) w momencie przeprowadzania operacji chirurgicznej. Ponadto, pacjenci z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych musieli uzyskać wynik CPS&EG ≥ 3 ustalony w oparciu o ocenę stopnia klinicznego zaawansowania choroby przed leczeniem i ocenę histopatologicznego zaawansowania choroby po leczeniu (CPS), obecność receptorów estrogenowych i stopień złośliwości histologicznej, zgodnie z wymogami podanymi w Tabeli 10.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10 Wymagania kwalifikacji do badania ustalane na podstawie punktacji dotyczącej stopnia zaawansowania wczesnego raka piersi, obecności receptorów i stopnia złośliwości*

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stopień zaawansowania/cecha	Punkty
Stopień zaawansowania klinicznego(przed leczeniem)	I/IIA	0
IIB/IIIA	1
IIIB/IIIC	2
Stopień zaawansowania histopatologicznego(po leczeniu)	0/I	0
IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
IIIC	2
Obecność receptorów	ER-dodatni	0
ER-ujemny	1
Stopień atypii jądrowej	Atypia jądrowa stopnia 1-2	0
Atypia jądrowa stopnia 3	1

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* U pacjentów z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych wynik całkowity musiał być ≥3. • pacjenci, którzy otrzymali uprzednio chemioterapię adjuwantową: u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) musiała wcześniej występować choroba z zajęciem węzłów lub bez zajęcia węzłów, a guz pierwotny musiał mieć ≥2 cm; u pacjentów HR-dodatnich, HER2-ujemnych musiało wcześniej występować zajęcie ≥4 węzłów chłonnych potwierdzone badaniem histopatologicznym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej olaparyb w dawce 300 mg (2 tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę (n=921) lub placebo (n=915). Randomizację poddano stratyfikacji uwzględniającej obecność receptorów hormonalnych (HR-dodatni/ HER2- ujemny w porównaniu z TNBC), wcześniej stosowaną chemioterapię neoadjuwantową lub adjuwantową oraz wcześniejsze stosowanie związków platyny w leczeniu obecnie występującego raka piersi (tak lub nie).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano przez maksymalnie 1 rok lub do wystąpienia nawrotu choroby bądź do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pacjenci z guzami HR- dodatnimi również otrzymywali terapię hormonalną. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (ang. invasive disease free survival, IDFS), definiowany jako czas od randomizacji do daty pierwszego nawrotu, przy czym nawrót definiowano jako inwazyjna lokoregionalna wznowa odległa, wznowa odległa, inwazyjny rak drugiej piersi, nowy nowotwór złośliwy lub zgon z dowolnej przyczyny. Drugorzędowe cele badania obejmowały OS, czas przeżycia wolny od choroby odległej (ang. distant disease free survival [DDFS] definiowany jako czas od randomizacji do wystąpienia dowodów na pierwszą odległą wznowę raka piersi), częstość występowania nowych pierwotnych nowotworów złośliwych drugiej piersi (inwazyjnych lub nieinwazyjnych), nowy pierwotny rak jajnika, nowy pierwotny rak jajowodu i nowy pierwotny rak otrzewnej oraz wyniki leczenia zgłaszane przez pacjentów (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

patient reported outcomes, PRO) przy użyciu kwestionariuszy FACIT-Fatigue i EORTC QLQ-C30. Spełnianie kryteriów kwalifikacji pacjenta do badania ustalono na podstawie testu g BRCA wykonanego centralnie w laboratorium Myriad lub wykonanego lokalnie, jeśli był dostępny. Od pacjentów włączonych na podstawie lokalnie wykonanego testu g BRCA pobierano próbkę do retrospektywnego badania potwierdzającego. Spośród 1 836 pacjentów włączonych do badania OlympiA u 1 623 potwierdzono występowanie g BRCA m w teście wykonywanym centralnie, prospektywnie lub retrospektywnie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka pacjentów były dobrze wyważone między dwiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 42 lata. Sześćdziesiąt siedem procent (67%) pacjentów stanowili biali, 29% - Azjaci, a 2,6% osoby rasy czarnej. W grupie olaparybu było dwóch mężczyzn (0,2%), a w grupie placebo - czterech (0,4%). Sześćdziesiąt jeden procent (61%) pacjentek było w wieku przedmenopauzalnym.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 89% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, a u 11% stan sprawności według ECOG wyniósł 1. U 82% pacjentów występował TNBC, a u 18% - nowotwór HR-dodatni. Pięćdziesiąt procent (50%) pacjentów otrzymało wcześniej chemioterapię neoadjuwantową, a 50% otrzymało wcześniej chemioterapię adjuwantową. Dziewięćdziesiąt cztery procent (94%) pacjentów otrzymało antracykliny i taksany. Łącznie 26% pacjentów otrzymało wcześniej związki platyny z powodu raka piersi. W grupie olaparybu i w grupie placebo odpowiednio 87% i 92% pacjentów z chorobą HR-dodatnią otrzymywało jednocześnie terapię hormonalną. Ogółem 89,5% pacjentów z HR-dodatnim otrzymywało leczenie hormonalne, które obejmowało letrozol (23,7%), tamoksyfen (40,9%), anastrozol (17,2%) lub eksemestan (14,8%). Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie istotną poprawę IDFS w grupie olaparybu w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 284 pacjentów wystąpiły zdarzenia IDFS, co odpowiadało 12% pacjentów w grupie olaparybu (wznowa odległa 8%, wznowa loko-regionalna 1,4%, inwazyjny rak drugiej piersi 0,9%, drugi pierwotny nowotwór złośliwy niebędący rakiem piersi 1,2%, zgon 0,2%) i 20% pacjentów w grupie placebo (wznowa odległa 13%, wznowa loko-regionalna 2,7%, inwazyjny rak drugiej piersi 1,3%, drugi pierwotny nowotwór złośliwy niebędący rakiem piersi 2,3%, zgon 0%). Tu również obserwowano statystycznie znamienną poprawę DDFS w grupie olaparybu w porównaniu z grupą placebo. W kolejnej planowanej analizie OS obserwowano statystycznie znamienną poprawę OS w grupie olaparybu w porównaniu z grupą placebo. Wyniki dotyczące skuteczności w grupie FAS przedstawiono w Tabeli 11 oraz na Rycinie 9 i 10. Tabela 11 Wyniki dotyczące skuteczności leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym rakiem piersi z dziedziczną mutacją BRCA w badaniu OlympiA

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Olaparyb 300 mg bd(N=921)

Placebo(N=915)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IDFS (15% zdarzeń) – data zakończenia zbierania danych: 27 marca 2020 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	106:921 (12)	178:915 (20)
HR (99,5% CI)a	0,58 (0,41; 0,82)
Wartość p (test dwustronny)b	0,0000073
Odsetek (95% CI) pacjentów bez choroby inwazyjnej po 3 latachc	86 (83, 88)	77 (74, 80)
DDFS (13% zdarzeń) – data zakończenia zbierania danych: 27 marca 2020 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	89:921 (10)	152:915 (17)
HR (99,5% CI)a	0,57 (0,39; 0,83)
Wartość p (test dwustronny)b	0,0000257
Odsetek (95% CI) pacjentów bez chorobyodległej po 3 latachc	88 (85, 90)	80 (77, 83)
OS (10% zdarzeń) – data zakończenia zbierania danych: 12 lipca 2021 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	75:921 (8)	109:915 (12)
HR (98,5% CI)a	0,68 (0,47; 0,97)
Wartość p (test dwustronny)b	0,0091
Odsetek (95% CI) pacjentów żyjących po 3 latachcOdsetek (95% CI) pacjentów żyjących po 4 latachc	93 (91, 94)90 (87, 92)	89 (87, 91)86 (84, 89)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, <1 wskazuje na mniejsze ryzyko po zastosowaniu olaparybu w porównaniu z placebo. b Wartość p na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją. c Odsetki wyliczono za pomocą estymatorów KM. bd = dwa razy na dobę; CI = przedział ufności; DDFS = czas przeżycia wolny od choroby odległej; IDFS = czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej; KM = Kaplana-Meiera; OS = czas przeżycia całkowitego. Olaparyb Placebo Miesiące od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg bd Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów żyjących i wolnych od choroby inwazyjnej Rycina 9 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający IDFS po zastosowaniu leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka z dziedziczną mutacją BRCA w badaniu OlympiA Olaparyb Placebo Liczba pacjentów podlegających ryzyku Miesiące od randomizacji (miesiące) Olaparyb 300 mg bd Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów żyjących Rycina 10 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS po zastosowaniu leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka z dziedziczną mutacją BRCA w badaniu OlympiA Rozsiany HER-2 ujemny rak piersi z mutacją g BRCA1/2 OlympiAD (badanie D0819C00003) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu u pacjentów z mutacjami g BRCA1/2 , u których występował HER2-ujemny rozsiany rak piersi były oceniane w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z grupą kontrolną (OlympiAD). W tym badaniu 302 pacjentów z udokumentowaną patogenną lub prawdopodobnie patogenną mutacją gBRCA zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Lynparza (w dawce 300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy na dobę) lub do grupy otrzymującej chemioterapię wybraną przez lekarza (kapecytabina 42%, erybulina 17% lub winorelbina 35%) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stratyfikacja pacjentów uwzględniała: wcześniejsze otrzymywanie schematów chemioterapii z powodu rozsianego raka piersi (tak/nie), obecność receptorów hormonalnych (HR) w porównaniu z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC), wcześniejsze leczenie związkami platyny z powodu raka piersi (tak/nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS oceniane przez niezależny centralny zespół oceniający (BICR), na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS2, OS, odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) i HRQoL. Pacjenci musieli otrzymywać leczenie, które obejmowało stosowanie antracykliny - chyba że było ono przeciwwskazane - i taksanu w ramach terapii (neo)adjuwantowej lub z powodu choroby rozsianej. Pacjenci z guzami HR+ (ER i (lub) PgR-dodatnimi) musieli wcześniej otrzymać przynajmniej jedną linię leczenia hormonalnego (jako leczenie adjuwantowe lub z powodu choroby rozsianej) w trakcie którego musiało dojść do progresji choroby lub w opinii lekarza prowadzącego nie mogli oni kwalifikować się do terapii hormonalnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsza terapia związkami platyny była dozwolona w leczeniu choroby rozsianej, pod warunkiem braku dowodów na progresję choroby w trakcie tego leczenia oraz w leczeniu (neo)adjuwantowym, pod warunkiem, że pacjent otrzymał ostatnią dawkę przynajmniej 12 miesięcy przed randomizacją. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem nie było dozwolone. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były na ogół dobrze wyważone między grupą otrzymującą olaparyb a grupą kontrolną (patrz Tabela 12). Tabela 12 Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów uczestniczących w badaniu OlympiAD

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd n=205	Chemioterapia n=97
Wiek - lata (mediana)	44	45
Płeć (%)
Kobiety	200 (98)	95 (98)
Mężczyźni	5 (2)	2 (2)
Rasa (%)
Biała	134 (65)	63 (65)
Żółta	66 (32)	28 (29)
Inna	5 (2)	6 (6)
Stan sprawności według ECOG (%)
0	148 (72)	62 (64)
1	57 (28)	35 (36)
Ogólna klasyfikacja choroby
Rozsiana	205 (100)	97 (100)
Miejscowo zaawansowana	0	0
Nowy rozsiany rak piersi (%)	26 (13)	12 (12)
Obecność receptorów hormonalnych (%)
HR+	103 (50)	49 (51)
TNBC	102 (50)	48 (50)
Typ mutacji gBRCA (%)
gBRCA1	117 (57)	51 (53)
gBRCA2	84 (41)	46 (47)
gBRCA1 i gBRCA2	4 (2)	0
≥2 lokalizacje przerzutów (%)	159 (78)	72 (74)
Lokalizacja przerzutów (%)
Tylko kości	16 (8)	6 (6)
Inne	189 (92)	91 (94)
Choroba mierzalna wg BICR (%)	167 (81)	66 (68)
Progresja choroby w chwili randomizacji (%)	159 (78)	73 (75)
Liczba wcześniejszych linii chemioterapii z powodu rozsianego raka piersi (%)
0	68 (33)	31 (32)
1	80 (39)	42 (43)
2	57 (28)	24 (25)
Wcześniejsza terapia związkami platyny (%)	55 (27)	21 (22)
tylko w leczeniu (neo)adjuwantowym tylko w leczeniu choroby rozsianejw leczeniu (neo)adjuwantowym i z powodu choroby rozsianej	12 (6)40 (20)3 (1)	6 (6)14 (14)1 (1)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie antracykliną
w terapii (neo)adjuwantowej z powodu choroby rozsianej	169 (82)41 (20)	76 (78)16 (17)
Wcześniejsze leczenie taksanem
w terapii (neo)adjuwantowej z powodu choroby rozsianej	146 (71)107 (52)	66 (68)41 (42)
Wcześniejsze leczenie antracykliną i taksanem	204 (99,5)	96 (99)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jako kolejną terapię 0,5% i 8% pacjentów otrzymało inhibitor PARP odpowiednio w grupie leczonej olaparybem i w grupie kontrolnej, odpowiednio 29% i 42% pacjentów otrzymało następnie terapię związkami platyny. Wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności u pacjentów leczonych olaparybem w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej (patrz Tabela 13 i Rycina 11). Tabela 13 Podsumowanie najważniejszych wyników dotyczących skuteczności otrzymanych u pacjentów z HER2-ujemnym rozsianym rakiem piersi z mutacją g BRCA1/2 w badaniu OlympiAD

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd	Chemioterapia
PFS (77% zdarzeń) – zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	163:205 (80)	71:97 (73)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	7,0 (5,7-8,3)	4,2 (2,8-4,3)
HR (95% CI)	0,58 (0,43-0,80)
Wartość p (test 2-stronny)a	p=0,0009
PFS2 (65% zdarzeń) - zakończenie zbierania danych 25 września 2017 r.b
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	130:205 (63)	65:97 (67)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	12,8 (10,9-14,3)	9,4 (7,4-10,3)
HR (95% CI)	0,55 (0,39-0,77)
Wartość p (test 2-stronny)a	p=0,0005
OS (64% zdarzeń) – zakończenie zbierania danych 25 września 2017 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	130:205 (63)	62:97 (64)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	19,3 (17,2-21,6)c	17,1 (13,9-21,9)
HR (95% CI)	0,90 (0,66-1,23)
Wartość p (test 2-stronny)a	p=0,5131
Potwierdzony ORR – zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r.
Liczba pacjentów z odpowiedzią obiektywną: Całkowita liczba pacjentów z chorobą mierzalną (%)	87: 167 (52)d	15:66 (23)d
95% CI	44,2-59,9	13,3-34,7
DOR – zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r.
Mediana, miesiące (95% CI)	6,9 (4,2; 10,2)	7,9 (4,5; 12,2)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją. b Analiza post-hoc. c Mediana czasu obserwacji u pacjentów z danymi uciętymi wyniosła 25,3 miesiąca w grupie leczonej olaparybem i 26,3 miesiąca w grupie leczonej komparatorami. d Potwierdzone odpowiedzi (przez BICR) definiowano jako udokumentowaną odpowiedź CR/PR, potwierdzoną powtórnym badaniem obrazowym wykonanym najwcześniej 4 tygodnie po wizycie, na której po raz pierwszy stwierdzono odpowiedź na leczenie. W grupie leczonej olaparybem u 8% pacjentów z chorobą mierzalną osiągnęło odpowiedź całkowitą w por. z 1,5% pacjentów z grupy kontrolnej; 74/167 (44%) pacjentów z grupy leczonej olaparybem osiągnęło odpowiedź częściową w por. z 14/66 (21%) pacjentów z grupy leczonej chemioterapią. W podgrupie pacjentów z TNBC potwierdzony ORR wyniósł 48% (41/86) w grupie leczonej olaparybem i 12% (4/33) w grupie kontrolnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów z HR+ potwierdzony ORR wyniósł 57% (46/81) w grupie leczonej olaparybem i 33% (11/33) w grupie kontrolnej. bd Dwa razy na dobę; CI Przedział ufności; DOR Czas trwania odpowiedzi; DCO zakończenie zbierania danych; HR Współczynnik ryzyka; HR+ z obecnością receptorów hormonalnych, ORR Odsetek odpowiedzi obiektywnych; OS Przeżycie całkowite; PFS przeżycie wolne od progresji choroby; PFS2 Czas do drugiej progresji lub zgonu, TNBC potrójnie ujemny rak piersi. Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji Rycina 11 Badanie OlympiAD: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie BICR u pacjentów z HER2-ujemnym rozsianym rakiem piersi z g BRCA1/2 (77% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r. Chemioterapia (N = 97) Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę (N = 205) Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki Chemioterapia

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spójne wyniki otrzymano we wszystkich predefiniowanych podgrupach pacjentów (patrz Rycina 12). Analiza podgrup wskazywała na korzystny wpływ olaparybu na PFS w por. z leczeniem kontrolnym w podgrupie pacjentów z TNBC (HR 0,43; 95% CI: 0,29-0,63, n=152) i w podgrupie pacjentów z HR+ (HR 0,82; 95% CI: 0,55-1,26, n=150). Rycina 12 PFS (BICR), wykres typu „forest plot” z uwzględnieniem predefiniowanych podgrup

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie post-hoc podgrupy pacjentów, u których nie wystąpiła progresja choroby podczas chemioterapii innej niż chemioterapia związkami platyny, mediana PFS w grupie leczonej olaparybem (n=22) wyniosła 8,3 miesiąca (95% CI 3,1-16,7) i 2,8 miesiąca (95% CI 1,4-4,2) w grupie chemioterapii (n=16) przy HR=0,54 (95% CI 0,24-1,23). Jednak liczba pacjentów jest zbyt ograniczona, aby można było wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące skuteczności w tej podgrupie. Losowemu przydziałowi do grup poddano siedmiu pacjentów płci męskiej (5 zostało przydzielonych do grupy leczonej olaparybem i 2 do grupy kontrolnej). W chwili przeprowadzania analizy PFS u 1 pacjenta wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa z czasem trwania odpowiedzi wynoszącym 9,7 miesiąca w grupie leczonej olaparybem. Nie odnotowano potwierdzonych odpowiedzi w grupie kontrolnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 13 Badanie OlympiAD: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS u pacjentów z HER2-ujemnym rozsianym rakiem piersi z mutacją gBRCA1/2 (77% zdarzeń) – zakończenie zbierania danych 25 września 2017 r.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza OS u pacjentów nieotrzymujących wcześniej chemioterapii z powodu rozsianego raka piersi wskazywała na występowanie korzyści w tej grupie pacjentów przy HR = 0,45 (95% CI: 0,27-0,77), natomiast w przypadku dalszych linii terapii HR przekroczył 1. Leczenie podtrzymujące po pierwszej linii leczenia przerzutowego gruczolakoraka trzustki z dziedziczną mutacją w genach BRCA: Badanie POLO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu w leczeniu podtrzymującym badano w ramach randomizowanego (3:2), wieloośrodkowego badania kontrolowanego placebo, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wśród 154 pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z dziedziczną mutacją w genach BRCA1/2 . Pacjenci otrzymywali produkt Lynparza 300 mg (2 tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę (n = 92) lub placebo (n = 62) aż do wystąpienia progresji radiologicznej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów nie powinno było dojść do progresji choroby w trakcie stosowania pierwszej linii chemioterapii opartej na związkach platyny trwającej co najmniej 16 tygodni. Po tym czasie podawanie związku platyny mogło zostać zakończone w dowolnym momencie z powodu niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, a podawanie pozostałych leków mogło być kontynuowane zgodnie z zaplanowanym schematem leczenia lub do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pacjenci, którzy tolerowali pełny schemat chemioterapii zawierający związki platyny do czasu wystąpienia progresji choroby, nie zostali uwzględnieni w tym badaniu. Leczenie podtrzymujące rozpoczynano od 4 do 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki chemioterapii pierwszej linii o ile nie było dowodów na progresję choroby i jeśli wszystkie działania toksyczne w wyniku wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego zmniejszyły się do stopnia 1. według CTCAE, z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej stopnia 3. i Hgb ≥9 g/dl.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzydzieści jeden procent (31%) pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2 zostało zidentyfikowanych na podstawie wyników testów przeprowadzonych lokalnie, a 69% pacjentów – na podstawie testów przeprowadzonych przez laboratorium centralne. W grupie olaparybu 32% pacjentów było nosicielami dziedzicznej mutacji BRCA1 , 64% - dziedzicznej mutacji BRCA2 , a 1% było nosicielami zarówno dziedzicznej mutacji BRCA1 , jak i dziedzicznej mutacji BRCA2 . W grupie placebo 26% pacjentów było nosicielami dziedzicznej mutacji BRCA1 , 73% było nosicielami dziedzicznej mutacji BRCA2 i u żadnego pacjenta nie występowała zarówno dziedziczna mutacja BRCA1 , jak i dziedziczna mutacja BRCA2 . Status mutacji BRCA u wszystkich pacjentów zidentyfikowanych na podstawie wcześniejszych testów przeprowadzonych lokalnie został potwierdzony, w tych przypadkach, w których wysłano próbki, przez laboratorium centralne.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów było nosicielami patogennej mutacji, a 2% pacjentów było nosicielami prawdopodobnie patogennej mutacji. Duże rearanżacje w genach BRCA1/2 wykryto u 5,2 % (8/154) pacjentów poddanych randomizacji. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były na ogół dobrze wyważone między grupą otrzymującą olaparyb a grupą placebo. Mediana wieku wyniosła 57 lat w obu grupach; 30% pacjentów z grupy olaparybu miało ≥65 lat w porównaniu z 20% pacjentów z grupy placebo . Pięćdziesiąt osiem procent (58%) pacjentów z grupy olaparybu i 50% pacjentów z grupy placebo stanowili mężczyźni. W grupie olaparybu 89% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, a 11% - rasy innej niż biała; w grupie placebo 95% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, a 5% - rasy innej niż biała. U większości pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (71% w grupie olaparybu i 61% w grupie placebo).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lokalizacja zmian przerzutowych przed chemioterapią kształtowała się następująco: wątroba 72%, płuco 10% i inne miejsca 50%. Mediana czasu od pierwszego rozpoznania do randomizacji w obu grupach wyniosła 6,9 miesiąca (zakres 3,6 do 38,4 miesiąca). Ogółem 75% pacjentów otrzymywało FOLFIRINOX, mediana liczby cykli wyniosła 9 (zakres 4-61), 8% otrzymywało FOLFOX lub XELOX, 4% otrzymywało GEMOX, a 3% otrzymywało gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną; pozostałe 10% pacjentów otrzymało inne schematy chemioterapii. Odsetek pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię przez 4 do 6 miesięcy, od >6 do <12 miesięcy i ≥12 miesięcy wynosił odpowiednio 77%, 19% i 4% w grupie otrzymującej olaparyb oraz 80%, 17% i 3% w grupie otrzymującej placebo, z medianą czasu od zakończenia stosowania jakiegokolwiek leku z chemioterapii pierwszej linii do rozpoczęcia badanego leczenia wynoszącą około 1 miesiąca w obu ramionach.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jako najlepszą odpowiedź na chemioterapię pierwszej linii, 7% pacjentów leczonych olaparybem i 5% pacjentów otrzymujących placebo uzyskało odpowiedź całkowitą, 44% pacjentów leczonych olaparybem i 44% pacjentów otrzymujących placebo uzyskało odpowiedź częściową, a 49% pacjentów leczonych olaparybem i 50% pacjentów otrzymujących placebo uzyskało stabilizację choroby. Zmiany mierzalne w momencie randomizacji do badania stwierdzono u 85% i 84% pacjentów odpowiednio w ramieniu olaparybu oraz placebo. Mediana czasu od rozpoczęcia chemioterapii pierwszej linii opartej na pochodnych platyny do randomizacji wyniosła 5,7 miesiąca (zakres od 3,4 do 33,4 miesiąca). W momencie analizy PFS w badaniu pozostawało 33% pacjentów w grupie otrzymującej olaparyb i 13% w grupie otrzymującej placebo. Czterdzieści dziewięć procent pacjentów (49%) w ramieniu olaparybu i 74% w grupie otrzymującej placebo otrzymało kolejną terapię.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdzieści dwa procent (42%) pacjentów w ramieniu olaparybu i 55% w grupie otrzymującej placebo otrzymało związki platyny w kolejnej terapii. Jeden procent (1%) pacjentów w ramieniu olaparybu i 15% w grupie otrzymującej placebo otrzymało inhibitor PARP jako kolejną terapię. Spośród 33 (36%) i 28 (45%) pacjentów, którzy otrzymali pierwszą kolejną terapię opartą na związkach platyny, w ramieniu z olaparybem i placebo, stabilizację choroby stwierdzono odpowiednio u 8 vs 6 pacjentów, podczas gdy odpowiedź na leczenie uzyskano odpowiednio u 1 vs 2 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), definiowane jako czas od randomizacji do progresji choroby w ocenie BICR za pomocą radiologicznych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (RECIST) 1.1 zmodyfikowanych w celu oceny pacjentów bez oznak choroby, lub do zgonu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS), czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu (PFS2), czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu (TFST), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), czas trwania odpowiedzi (DoR), odsetek odpowiedzi, czas do wystąpienia odpowiedzi oraz jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL). Badanie wykazało statystycznie znamienną poprawę PFS po zastosowaniu olaparybu w porównaniu z placebo (Tabela 14). Ocena PFS dokonana przez BICR była spójna z oceną badaczy. W analizie końcowej OS odsetek pacjentów żyjących i obserwowanych wynosił 28% w grupie otrzymującej olaparyb i 18% w grupie placebo. Tabela 14 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z mutacją g BRCA w badaniu POLO

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd	Placebo
PFS (68% zdarzeń)a,b (BICR, DCO 15 stycznia 2019)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	60:92 (65)	44:62 (71)
Mediana czasu, miesiące (95% CI)	7,4 (4,14-11,01)	3,8 (3,52-4,86)
HR (95% CI)c,d	0,53 (0,35-0,82)
Wartość p (test 2-stronny)	p=0,0038
OS (70% zdarzeń)e (DCO 21 lipca 2020)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	61:92 (66)	47:62 (76)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	19,0 (15,28-26,32)	19,2 (14,32-26,12)
HR (95% CI)d	0,83 (0,56-1,22)
Wartość p (test 2-stronny)	p=0,3487

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie krzywej przeżycia Kaplana–Meiera, odsetek pacjentów żyjących i wolnych od progresji choroby po 12 i 24 miesiącach wyniósł 34% i 22% w grupie olaparybu w porównaniu z 15% i 10% w grupie placebo. b W przypadku PFS mediana czasu obserwacji u pacjentów z danymi uciętymi wyniosła 9,1 miesiąca w grupie otrzymującej olaparyb oraz 3,8 miesiąca w grupie placebo. c Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. d Analizę przeprowadzono przy użyciu logarytmicznego testu rang. e W przypadku OS mediana czasu obserwacji u pacjentów z danymi uciętymi wyniosła 31,3 miesiąca w grupie otrzymującej olaparyb i 23,9 miesiąca w grupie placebo. bd Dwa razy na dobę; CI przedział ufności; HR współczynnik ryzyka; OS całkowity czas przeżycia; PFS przeżycie bez progresji choroby. Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji Rycina 14 Badanie POLO: Krzywe czasu przeżycia wolnego od progresji według Kaplana- Meiera u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z mutacją g BRCA (68% zdarzeń – BICR, zakończenie zbierania danych 15 stycznia 2019)    Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki _ _ _ Placebo dwa razy na dobę, tabletki Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki Czas od randomizacji (miesiące) Placebo dwa razy na dobę, tabletki

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 15 Badanie POLO: Krzywe całkowitego czasu przeżycia według Kaplana-Meiera u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z mutacją g BRCA (70% zdarzeń, zakończenie zbierania danych 21 lipca 2020) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki Czas od randomizacji (miesiące) Placebo dwa razy na dobę, tabletki Przerzutowy, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z obecnością mutacji w genach BRCA1/2: Badanie PROfound Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu analizowano u mężczyzn z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC) w ramach wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania fazy III, które oceniało skuteczność produktu Lynparza w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza lek z grupy nowych leków hormonalnych ([ang. new hormonal agent, NHA] enzalutamid lub octan abirateronu).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Warunkiem udziału w badaniu była progresja podczas wcześniejszego stosowania nowego leku hormonalnego w ramach leczenia przerzutowego raka gruczołu krokowego i (lub) CRPC. W celu włączenia do Kohorty A pacjenci musieli posiadać patogenną lub prawdopodobnie patogenną mutację w genach BRCA1 lub BRCA2. Pacjenci z mutacjami ATM zostali również zrandomizowani do Kohorty A, ale w tej subpopulacji pacjentów nie można było wykazać korzystnego stosunku korzyści do ryzyka. Pacjenci z mutacjami w innych genach zostali zrandomizowani do Kohorty B. 387 pacjentów biorących udział w badaniu zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej olaparyb (300 mg [2 x 150 mg w tabletkach] 2 razy na dobę) lub komparator. Kohorta A liczyła 245 pacjentów (162 olaparyb i 83 komparator), a Kohorta B liczyła 142 pacjentów (94 olaparyb i 48 komparator). Pacjentów stratyfikowano według wcześniejszego przyjmowania taksanu oraz dowodów na obecność choroby mierzalnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby. Pacjenci zrandomizowani do grupy przyjmującej komparator mieli możliwość zmiany leku na olaparyb po potwierdzeniu progresji radiologicznej wg BICR. Pacjenci z BRCA1 m, BRCA2 m wykrytymi w guzach byli włączeni do badania na podstawie testu centralnego wykonanego prospektywnie, z wyjątkiem 3 pacjentów zakwalifikowanych na podstawie wyniku testu wykonanego lokalnie. Spośród 160 pacjentów z mutacją BRCA1 lub BRCA2 w badaniu PROfound, 114 pacjentów zostało retrospektywnie przebadanych w celu ustalenia, czy zidentyfikowana mutacja BRCA1/2 była mutacją germinalną czy somatyczną. U tych pacjentów zidentyfikowano w próbce krwi 63 mutacje BRCA1/2 , a zatem określono je jako mutacje germinalne. U pozostałych 51 pacjentów nie wykryto w próbce krwi mutacji BRCA1/2 wykrytej w guzie, a zatem te mutacje BRCA1/2 określono jako somatyczne. U pozostałych 46 pacjentów pochodzenie mutacji, germinalna czy somatyczna, nie zostało określone.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i charakterystyka początkowa pacjentów z mutacjami BRCA1/2 między grupą otrzymującą olaparyb a grupą kontrolną były na ogół dobrze wyważone. Mediana wieku wynosiła 68 lat i 67 lat odpowiednio w grupie otrzymującej olaparyb oraz grupie kontrolnej. Pacjenci z grupy leczonej olaparybem byli wcześniej leczeni taksanem (71%), enzalutamidem (41%), octanem abirateronu (37%) oraz zarówno enzalutamidem jak i octanem abirateronu (20%). Pacjenci z grupy kontrolnej byli wcześniej leczeni taksanem (60%), enzalutamidem (50%), octanem abirateronu (36%) oraz zarówno enzalutamidem jak i octanem abirateronu (14%). Pięćdziesiąt osiem procent (58%) pacjentów z grupy przyjmującej olaparyb i 55% pacjentów z grupy kontrolnej miało chorobę mierzalną w chwili wejścia do badania. Odsetek pacjentów z przerzutami do kości, węzłów chłonnych, układu oddechowego i wątroby wynosił odpowiednio 89%, 62%, 23% i 12% w grupie przyjmującej olaparyb oraz odpowiednio 86%, 71%, 16% i 17% w grupie kontrolnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów w obu ramionach badania stan sprawności według ECOG wynosił 0 lub 1 (93%). Ocena nasilenia bólu w chwili rozpoczęcia badania (BPI-SF najsilniejszy ból) wynosiła 0-<2 (52%), 2-3 (10%) lub >3 (34%) w grupie przyjmującej olaparyb oraz 0-<2 (45%), 2-3 (7%) lub >3 (45%) w grupie kontrolnej. Mediana stężenia PSA w chwili rozpoczęcia badania wynosiła 57,48 µg/l w grupie leczonej olaparybem i 103,95 µg/l w grupie kontrolnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji radiologicznej (rPFS) w Kohorcie A określony przez BICR na podstawie kryteriów RECIST 1.1 (tkanki miękkie) i Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (kości). Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należał odsetek potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) według BICR, rPFS według BICR czas do progresji bólu (TTPP) i czas przeżycia całkowitego (OS).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie w Kohorcie A wykazało statystycznie istotną poprawę rPFS wg BICR oraz czasu przeżycia całkowitego w grupie przyjmującej olaparyb, w porównaniu z komparatorem. Wyniki dla pacjentów z mutacjami BRCA1/2 przedstawiono w Tabeli 15. Stwierdzono statystycznie istotną poprawę rPFS w ocenie BICR dla olaparybu w porównaniu z pacjentami leczonymi NHA wg wyboru badacza. Końcowa analiza OS wykazała nominalnie statystycznie istotną poprawę w zakresie OS u pacjentów z mutacjami BRCA1/2 zrandomizowanymi do grupy Lynparza w porównaniu z komparatorem. Tabela 15 Streszczenie kluczowych wyników dotyczących skuteczności w badaniu PROfound u pacjentów z mCRPC z mutacjami BRCA1/2 Olaparyb 300 mg bd (n=102) Lek hormonalny wybrany przez badacza (n=58) rPFS wg BICR a,b,c DCO 4 czerwca 2019 Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%) 6:102 (61) c 51:58 (88) c Mediana rPFS (95% CI) [miesiące] 9,8 (7,6; 11,3) 3,0 (1,8; 3,6) HR (95% CI) d 0,22 (0,15; 0,32) Odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych wg BICR n Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią: Całkowita liczba pacjentów z obecną wyjściowo chorobą mierzalną (%) 25:57 (44) 0:33 (0) Iloraz szans (95% CI) NC (NC,NC) OS a DCO 20 marca 2020 c Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%) 53:102 (52) 41:58 (71)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS (95% CI) [miesiące]	20,1 (17,4; 26,8)	14,4(10,7; 18,9)
HR (95% CI)	0,63 (0,42; 0,95)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Niekontrolowane pod względem wielokrotności b rPFS dojrzałość danych 71% c HR i CI obliczono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, który uwzględnia zmienną wskazującą grupę porównywaną (aktywna/placebo), czynnik oraz interakcję czynnika z grupą. bd Dwa razy na dobę; BICR Niezależny centralny zespół oceniający; CI Przedział ufności; HR Współczynnik ryzyka; NC nie wyliczone, NHA Nowy lek hormonalny, ORR Odsetek obiektywnych odpowiedzi; OS Czas przeżycia całkowitego; rPFS Czas przeżycia wolny od progresji radiologicznej Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji Rycina 16 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający rPFS (wg BICR) u pacjentów z mutacją BRCA1/2    Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki _ _ _ NHA wybrany przez badacza Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki NHA wybrany przez badacza

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji Rycina 17 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS u pacjentów z mutacją BRCA1/2    Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki _ _ _ NHA wybrany przez badacza Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki NHA wybrany przez badacza

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mCRPC PROpel Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu badano u mężczyzn z przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC) w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność produktu Lynparza (300 mg [2 x 150 mg, tabletki] dwa razy na dobę) w skojarzeniu z abirateronem (1000 mg [2 x 500 mg, tabletki] raz na dobę) względem grupy porównawczej otrzymującej placebo w skojarzeniu z abirateronem. Pacjenci z obu grup otrzymywali także prednizon lub prednizolon w dawce 5 mg dwa razy na dobę. W badaniu randomizacji poddano 796 pacjentów (randomizacja w stosunku 1:1; 399 olaparyb/abirateron:397 placebo/abirateron), u których występowały dowody na obecność histologicznie potwierdzonego gruczolakoraka gruczołu krokowego i był on w fazie rozsiewu definiowanej jako co najmniej jedna udokumentowana zmiana przerzutowa w kości lub w badaniu obrazowym TK/MRI i którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii lub NHA z powodu mCRPC.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed stadium mCRPC dozwolone było leczenie lekami z grupy NHA (z wyjątkiem abirateronu) bez progresji PSA (klinicznej lub radiologicznej) podczas leczenia, o ile leczenie to zostało przerwane co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją. Leczenie lekami antyandrogenowymi pierwszej generacji (np. bikalutamidem, nilutamidem, flutamidem) także było dozwolone, o ile przestrzegano 4- tygodniowego okresu oczyszczenia organizmu z leku. Stosowanie docetakselu było dozwolone podczas leczenia neoadjuwantowego/adjuwantowego z powodu miejscowego raka gruczołu krokowego oraz w stadium przerzutowym hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC), o ile podczas lub bezpośrednio po takim leczeniu nie wystąpiły objawy progresji choroby. Wszyscy pacjenci otrzymali analog GnRH lub zostali wcześniej poddani obustronnej orchidektomii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stratyfikacja pacjentów uwzględniała przerzuty (tylko do kości, do narządów trzewnych lub inne) oraz leczenie docetakselem w stadium mHSPC (tak lub nie). Leczenie kontynuowano do wystąpienia radiologicznej progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były wyważone między dwiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku pacjentów wyniosła ogółem 69 lat, a większość (71%) pacjentów było w grupie wiekowej ≥65 lat. Stu osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (24%) otrzymało wcześniej leczenie docetakselem w stadium mHSPC. Łącznie u 434 (55%) pacjentów występowały przerzuty do kości (przerzuty w kości i w żadnej innej odległej lokalizacji), u 105 (13%) pacjentów występowały przerzuty do narządów trzewnych (odległe przerzuty do tkanek miękkich w narządzie, np.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wątroba, płuco), a u 257 (32%) pacjentów występowały inne przerzuty (grupa ta mogła na przykład obejmować pacjentów z przerzutami do kości i odległych węzłów chłonnych lub pacjentów z chorobą obecną tylko w odległych węzłach chłonnych). U większości pacjentów w obu grupach (70%) stan sprawności według ECOG wyniósł 0. W grupie leczonej olaparybem było 103 (25,8%) pacjentów z objawami, a w grupie otrzymującej placebo – 80 (20,2%). Pacjenci z objawami charakteryzowali się wynikiem ≥4 w punkcie #3 Krótkiego Wykazu Objawów Bólu (ang. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) i (lub) stosowaniem opiatów w punkcie początkowym badania. Włączanie pacjentów do badania nie było oparte na obecności lub braku biomarkerów. Status mutacji genów HRR oceniano retrospektywnie w badaniu ctDNA i tkanki guza, aby określić spójność działania terapeutycznego uzyskanego w populacji FAS. W grupie pacjentów poddanych tym badaniom u 198 i 118 stwierdzono HRRm odpowiednio na podstawie badania ctDNA i tkanki guza.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozkład pacjentów z HRRm był dobrze wyważony między dwiema grupami terapeutycznymi. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był rPFS definiowany jako czas od randomizacji do progresji radiologicznej określanej na podstawie oceny badacza w oparciu o kryteria RECIST 1.1. i PCWG-3 (kości). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS2, TFST i HRQoL. Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie znamienną poprawę w odniesieniu do ryzyka radiologicznej progresji choroby lub zgonu po zastosowaniu olaparybu/abirateronu w porównaniu z placebo/abirateronem, na podstawie oceny badacza, przy HR = 0,66; 95% CI 0,54, 0,81; p<0,0001; mediana rPFS wyniosła 24,8 miesiąca w grupie olaparybu/ abirateronu i 16,6 miesiąca w grupie placebo/abirateronu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena rPFS przeprowadzona przez badacza została poparta niezależną centralną oceną radiologiczną przeprowadzaną przez ekspertów nieznających przydziału do grup terapeutycznych (ang. blinded independent central radiological review, BICR). Analiza czułości dotycząca rPFS w ocenie BICR była spójna z analizą opartą na ocenie badacza, z HR wynoszącym 0,61; 95% CI 0,49; 0,74; p<0,0001; mediana rPFS wyniosła 27,6 miesiąca w grupie leczonej olaparybem/abirateronem w por. z 16,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo/abirateron. Wyniki podgrup były spójne z ogólnymi wynikami uzyskanymi dla grupy leczonej olaparybem/abirateronem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo/abirateron we wszystkich predefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z wcześniejszym leczeniem taksanami lub bez takiego leczenia w stadium mHSPC, u pacjentów z różnymi przerzutami w punkcie początkowym (tylko przerzutydo kości / przerzuty do narządów trzewnych / inne) i u pacjentów z HRRm lub bez (Rycina 20).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 16, Tabeli 17, na Rycinie 18 i na Rycinie 19. Tabela 16 Podsumowanie najważniejszych wyników dotyczących skuteczności leczenia u pacjentów z mCRPC w badaniu PROpel

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb/abirateron N = 399	Placebo/abirateron N = 397
rPFS (w ocenie badacza) (50% zdarzeń) (DCO 30 lipca 2021 r.)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	168:399 (42,1)	226:397 (56,9)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb/abirateron N = 399	Placebo/abirateron N = 397
Mediana czasu (95% CI) (miesiące)	24,8 (20,5; 27,6)	16,6 (13,9; 19,2)
HR (95% CI)a	0,66 (0,54; 0,81)
Wartość pb	<0,0001
Analiza końcowa OS (48% zdarzeń) (DCO 12 października 2022 r.)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	176:399 (44,1)	205:397 (51,6)
Mediana czasu (95% CI) (miesiące)	42,1 (38,4, NC)	34,7 (31,0, 39,3)
HR (95% CI)a	0,81 (0,67; 1,00)
Wartość pb	p=0,0544
% żyjących po 36 miesiącach (95% CI) c	56,9 (51,7; 61,7)	49,5 (44,3; 54,5)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a HR i CI obliczono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa skorygowanego z uwzględnieniem zmiennych wybranych w pierwotnej strategii tworzenia puli danych: przerzuty, leczenie docetakselem w stadium mHSPC. Do zdarzeń powiązanych zastosowano metodę Efrona. Wartość HR <1 przemawia na korzyść skojarzenia olaparybu 300 mg bd z abirateronem 1000 mg qd. b Wartość p w teście dwustronnym obliczano za pomocą testu log-rank ze stratyfikacją uwzględniającą te same zmienne wybrane w pierwotnej strategii tworzenia puli danych. c Obliczone techniką Kaplana-Meiera. Tabela 17 Analiza rPFS w podgrupach na podstawie oceny badacza – badanie PROpel (DCO 30 lipca 2021 r.)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb/abirateron	Placebo/abirateron
Czas przeżycia wolny od progresji radiologicznej (rPFS) w ocenie badacza
Analizy połączonych podgrup ze względu na HRRm a
HRRm	N=111	N=115
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	43:111 (38,7)	73:115 (63,5)
Mediana (miesiące)	NC	13,86
Współczynnik ryzyka (95% CI) b	0,50 (0,34; 0,73)
Bez HRRm	N=279	N=273
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	119:279 (42,7)	149:273 (54,6)
Mediana (miesiące)	24,11	18,96
Współczynnik ryzyka (95% CI) b	0,76 (0,60; 0,97)
Analizy połączonych podgrup ze względu na BRCAm a
BRCAm	N=47	N=38
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	14:47 (29,8)	28:38 (73,7)
Mediana (miesiące)	NC	8,38
Współczynnik ryzyka (95% CI) b	0,23 (0,12; 0,43)
Bez BRCAm	N=343	N=350
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	148:343 (43,1)	194:350 (55,4)
Mediana (miesiące)	24,11	18,96
Współczynnik ryzyka (95% CI) b	0,76 (0,61; 0,94)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Połączone podgrupy utworzono przez połączenie podgrup z badaniem ctDNA i tkanek. b Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem zmiennej wskazującej grupę terapeutyczną, czynnik podgrupy oraz interakcję leczenia z podgrupą. Przedział ufności został obliczony metodą profile likelihood. HR < 1 przemawia na korzyść olaparybu 300 mg bd. Prawdopodobieństwo czasu przeżycia wolnego od progresji radiologicznej Rycina 18 Badanie PROpel: wykres Kaplana-Meiera przedstawiający rPFS (w ocenie badacza) (50% zdarzeń) DCO 30 lipca 2021 r. Olaparyb 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd (N=399) Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd (N=397) Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku : Olaparyb 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd Placebo bd + Abiraterone 1000 mg qd

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego Rycina 19 Badanie PROpel: wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (48% zdarzeń) DCO 12 października 2022 r. Olaparyb 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd (N=399) Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd (N=397) Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 20 Badanie PROpel: wykres typu „forest plot” przedstawiający rPFS w analizie podgrup (w ocenie badacza) (50% zdarzeń) DCO 30 lipca 2021 r. Współczynnik ryzyka dla progresji lub zgonu Abirateron + olaparyb Abirateron + placebo (95% CI) Liczba zdarzeń / liczba pacjentów (%) Wszyscy pacjenci Wiek w chwili przydziału losowego: <65 lat Wiek w chwili przydziału losowego: ≥65 lat Wyjściowy stan sprawności według ECOG = 0* Wyjściowy stan sprawności według ECOG = 1* Przerzuty: tylko kości Przerzuty: narządy trzewne Przerzuty: inne Leczenie docetakselem w stadium mHSPC Bez leczenia docetakselem w stadium Wyjściowa wartość PSA: większa lub równa medianie wyjściowej wartości PSA* Wyjściowa wartość PSA: mniejsza od mediany wyjściowej wartości PSA* HRRm (połączone grupy): HRRm HRRm (połączone grupy): brak HRRm Region Azji Region Europy Region Ameryki Północnej i Rasa biała Rasa czarna/Afroamerykanie Rasa żółta Inna rasa

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abirateron + olaparyb lepsze Abirateron + placebo lepsze Analizę każdej podgrupy przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, zawierającego leczenie, czynnik podgrupy oraz interakcję leczenia z czynnikiem. Współczynnik ryzyka < 1 sugeruje mniejsze ryzyko progresji podczas leczenia olaparybem. Wielkość koła jest proporcjonalna do liczby zdarzeń. Wszystkie podgrupy na tej rycinie opierają się na danych z eCRF. *Z wyłączeniem pacjentów bez oceny w punkcie początkowym. CI Przedział ufności; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HRRm: mutacja w genie rekombinacji homologicznej; mHSPC: hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami; NC: niemożliwe do obliczenia; PSA: swoisty antygen gruczołu krokowego. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR) Badanie DUO-E DUO-E było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z pierwszą linią chemioterapii opartej na pochodnych platyny stosowanej w skojarzeniu z durwalumabem, po której stosowano durwalumab z olaparybem lub bez olaparybu u pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Występujący u pacjentek rak endometrium musiał kwalifikować się do jednej z następujących kategorii: nowo rozpoznana choroba w stadium III (choroba mierzalna według kryteriów RECIST 1.1 po leczeniu chirurgicznym lub po biopsji diagnostycznej), nowo rozpoznana choroba w stadium IV (z lub bez występowania choroby po leczeniu chirurgicznym lub biopsji diagnostycznej) lub nawrót choroby (choroba mierzalna lub niemierzalna według kryteriów RECIST 1.1), w której prawdopodobieństwo wyleczenia po zastosowaniu samego zabiegu chirurgicznego lub zabiegu chirurgicznego w skojarzeniu z innymi metodami jest małe. U pacjentek z nawrotem choroby dozwolone było wcześniejsze stosowanie chemioterapii wyłącznie, jeśli była ona podawana jako leczenie adjuwantowe i od daty podania ostatniej dawki chemioterapii do daty nawrotu choroby upłynęło co najmniej 12 miesięcy. Do badania włączono pacjentki z wszystkimi typami histologicznymi raka endometrium, w tym z mięsakorakami.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki z mięsakiem endometrium były wykluczone z udziału w badaniu. Randomizację poddano stratyfikacji według statusu zaburzeń systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. mismatch repair , MMR) w tkance guza (prawidłowo funkcjonujący pMMR, ang. mismatch repair proficient lub wadliwy dMMR, ang. mismatch repair deficient ), statusu choroby (nowo rozpoznana lub nawrotowa) i regionu geograficznego (Azja versus reszta świata). Pacjentki zostały losowo przydzielone w stosunku 1:1:1 do jednej z następujących grup:  Chemioterapia oparta na pochodnych platyny: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny (paklitaksel i karboplatyna) co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli z placebo durwalumabu co 3 tygodnie. Po zakończeniu chemioterapii pacjentki bez obiektywnej progresji choroby otrzymywały placebo durwalumabu co 4 tygodnie i placebo olaparybu w tabletkach dwa razy na dobę w ramach leczenia podtrzymującego do czasu progresji choroby.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + durwalumab: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny (paklitaksel i karboplatyna) co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli z durwalumabem w dawce 1120 mg co 3 tygodnie. Po zakończeniu chemioterapii pacjentki bez obiektywnej progresji choroby otrzymywały w leczeniu podtrzymującym durwalumab w dawce 1500 mg co 4 tygodnie z placebo olaparybu w postaci tabletek dwa razy na dobę do czasu progresji choroby.  Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + durwalumab + olaparyb: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny (paklitaksel i karboplatyna) co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli z durwalumabem w dawce 1120 mg co 3 tygodnie. Po zakończeniu chemioterapii pacjentki bez obiektywnej progresji choroby otrzymywały w leczeniu podtrzymującym durwalumab w dawce 1500 mg co 4 tygodnie z 300 mg olaparybu w postaci tabletek dwa razy na dobę do czasu progresji choroby.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki, które zakończyły stosowanie któregokolwiek produktu (olaparyb/placebo lub durwalumab/placebo) z przyczyn innych niż progresja choroby mogły kontynuować leczenie drugim produktem po uwzględnieniu oceny toksyczności i jeśli było to wskazane w opinii badacza. Leczenie kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby definiowanej według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) w.1.1 lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Ocenę guza przeprowadzano co 9 tygodni przez pierwszych 18 tygodni od randomizacji, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), definiowany jako czas od randomizacji do progresji określanej na podstawie oceny badacza według kryteriów RECIST 1.1 lub do zgonu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi ORR i czas trwania odpowiedzi na leczenie DoR. Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę PFS w populacji ITT u pacjentek leczonych chemioterapią opartą na pochodnych platyny + durwalumab + olaparyb w porównaniu z zastosowaniem samej chemioterapii opartej na pochodnych platyny (HR 0,55; 95% CI: 0,43; 0,69). W chwili przeprowadzania analizy PFS, dojrzałość danych z cząstkowej analizy OS wyniosła 28% z wystąpieniem zdarzeń u 199 z 718 pacjentek. Status systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (MMR) określano centralnie z użyciem panelu badań immunohistochemicznych MMR. Wśród 718 pacjentek zrandomizowanych do badania, u 575 (80%) występowały guzy z prawidłowym funkcjonowaniem systemu MMR (pMMR), a u 143 (20%) guzy z wadliwym systemem MMR (dMMR).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentek z guzami pMMR dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były na ogół dobrze wyważone między badanymi grupami. Wyjściowe dane demograficzne we wszystkich trzech grupach były następujące: mediana wieku 64 lata (zakres: od 22 do 86); 48% pacjentek w wieku 65 lat lub starszych; 8% pacjentek w wieku 75 lat lub starszych; 56% pacjentek rasy białej, 30% pacjentek rasy żółtej i 6% pacjentek rasy czarnej lub Afroamerykanek. Charakterystyka choroby przedstawiała się następująco: stan sprawności według ECOG: 0 (69%) lub 1 (31%); 47% przypadków nowo rozpoznanych i 53% nawrotów choroby. Podtypy histologiczne: rak endometrioidalny (54%), surowiczy (26%), mięsakorak (8%), mieszany nabłonkowy (4%), jasnokomórkowy (3%), niezróżnicowany (2%), śluzowy (<1%) i inne (3%). Wyniki uzyskane u pacjentek z guzem pMMR podsumowano w Tabeli 18 i na Rycinie 21.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji w populacji pacjentek z guzami pMMR wyniosła 15,2 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny + durwalumab i olaparyb oraz 12,8 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W chwili przeprowadzania analizy PFS, dojrzałość danych z cząstkowej analizy OS wyniosła 29%, z wystąpieniem zdarzeń u 110 z 383 pacjentek. Tabela 18 Podsumowanie wyników skuteczności w badaniu DUO-E u pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium (pacjentki z guzami pMMR)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + durwalumab+ olaparyb N=191	Chemioterapia oparta na pochodnych platynyN=192
PFS (w ocenie badacza) (data zakończenia zbierania danych 12 kwietnia 2023)
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentek (%)	108:191 (56,5)	148:192 (77,1)
Medianaa (95% CI), miesiące	15,0 (12,4; 18,0)	9,7 (9,2; 10,1)
HR (95% CI)	0,57 (0,44; 0,73)
OSb (data zakończenia zbierania danych 12 kwietnia 2023)
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentek (%)	46:191 (24,1)	64:192 (33,3)
Medianaa (95% CI), miesiące	NR (NR, NR)	25,9 (25,1; NR)
HR (95% CI)	0.69 (0,47; 1,00)
Odsetek obiektywnych odpowiedzic (data zakończenia zbierania danych 12 kwietnia 2023)
Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią: Całkowita liczba pacjentów z obecną wyjściowo chorobą mierzalną (%)	90:147 (61,2)	92:156 (59,0)
Czas trwania odpowiedzi (data zakończenia zbierania danych 12 kwietnia 2023)
Medianaa (95% CI), miesiące	18,7 (10,5; NR)	7,6 (7,1; 10,2)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obliczone techniką Kaplana-Meiera b Na podstawie pierwszej analizy cząstkowej c Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa. CI przedział ufności; DCO data zakończenia zbierania danych; HR współczynnik ryzyka; NR nie osiągnięto; OS przeżycie całkowite; PFS przeżycie bez progresji choroby Rycina 21 DUO-E: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca PFS (pacjentki z guzami pMMR)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + Odsetek pacjentek bez zdarzeń durwalumab + olaparyb Chemioterapia oparta na pochodnych platyny Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentek podlegających ryzyku Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + durwalumab + olaparyb Chemioterapia oparta na pochodnych platyny Wśród pacjentek z guzami pMMR wartości HR dla PFS wyniosły 0,44 (95% CI: 0,31; 0,61) u pacjentek z ekspresją PD-L1 (236/383; 62%) oraz 0,87 (95% CI: 0,59; 1,28) u pacjentek bez ekspresji PD-L1 (140/383; 37%) w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny + durwalumab + olaparyb w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię opartą na pochodnych platyny. Dodatni wynik ekspresji PD-L1 definiowano jako wartość TAP (ang. tumour area positive ) ≥ 1%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lynparza we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku jajnika (z wyjątkiem mięsaka prążkowanokomórkowego oraz nowotworów z komórek zarodkowych) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę olaparybu stosowanego w dawce 300 mg w tabletkach charakteryzuje pozorny klirens osoczowy wynoszący ok. 7 L/h, pozorna objętość dystrybucji wynosząca ok. 158 L oraz czas półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszący 15 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek leku współczynnik akumulacji AUC wyniósł 1,8, a właściwości farmakokinetyczne wydawały się być w niewielkim stopniu zależne od czasu. Wchłanianie Po doustnym podaniu olaparybu w postaci tabletek (2 x 150 mg) wchłanianie następuje szybko, a mediana maksymalnego stężenia w osoczu osiągana jest zazwyczaj po 1,5 godzinie od przyjęcia dawki leku. Podawanie leku jednocześnie z pokarmem spowalnia tempo wchłaniania (t max opóźniony o 2,5 godziny, a C max zmniejszone o około 21%), jednak nie ma istotnego wpływu na stopień wchłaniania olaparybu (AUC zwiększa się o 8%). W związku z tym produkt Lynparza może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 82% przy stężeniu 10  g/ml, co stanowi w przybliżeniu C max . W warunkach in vitro wiązanie olaparybu z białkami osocza ludzkiego było zależne od dawki; frakcja związana wyniosła około 91% przy stężeniu 1  g/ml, zmniejszając się do 82% gdy stężenie wynosi 10  g/ml i do 70% gdy stężenie wynosi 40  g/ml. W roztworach oczyszczonych białek frakcja olaparybu związana z albuminami wyniosła około 56%, niezależnie od stężenia olaparybu. Stosując tę samą metodę frakcja związana z kwaśną glikoproteiną alfa-1 wyniosła 29% gdy stężenie wynosiło 10  g/ml, z tendencją do mniejszego wiązania w wyższych stężeniach. Metabolizm W warunkach in vitro wykazano, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm olaparybu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pacjentkom 14 C-olaparybu, olaparyb w postaci niezmienionej stanowił większość krążącego nośnika radioaktywności w osoczu (70%) i był głównym składnikiem obecnym zarówno w moczu, jak i w kale (odpowiednio 15% i 6% dawki). Olaparyb jest metabolizowany w znacznym stopniu. Większość metabolizmu polega na reakcjach utleniania prowadzących do powstania szeregu substancji, które następnie podlegają sprzęganiu z glukuronianem lub siarczanem. W osoczu, moczu oraz kale wykryto odpowiednio do 20, 37 i 20 metabolitów, z których większość odpowiadała <1% materiału podanego. Reszta piperazyno-3-olowa o otwartym pierścieniu, a także dwa jednoutlenowane metabolity (każdy po ok. 10%) stanowiły główne substancje obecne w krążeniu, przy czym jeden z tych jednoutlenowanych metabolitów był również głównym metabolitem w wydalinach (odpowiednio 6% oraz 5% radioaktywności w moczu i w kale).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro , olaparyb nie powodował lub powodował tylko niewielkiego stopnia hamowanie UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 lub enzymów cytochromu P: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 lub 2E1 i nie przypuszcza się, aby był on klinicznie istotnym zależnym od czasu inhibitorem tych enzymów cytochromu P. Olaparyb hamował UGT1A1 w warunkach in vitro , jednak symulacje PBPK sugerują, że nie ma to znaczenia klinicznego. W warunkach in vitro olaparyb jest substratem dla nośnika odkomórkowego P-gp, jednak jest mało prawdopodobne, by fakt ten miał znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.5). Dane uzyskane in vitro wykazują również, że olaparyb nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP lub MRP2 i nie jest inhibitorem wobec OATP1B3, OAT1 lub MRP2. Eliminacja Po podaniu dawki pojedynczej 14 C-olaparybu około 86% podanej radioaktywności zostało odzyskane w czasie do 7 dni; około 44% z moczem, a około 42% z kałem. Większość podanego materiału została wydalona w postaci metabolitów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacje szczególne W analizach farmakokinetycznych prowadzonych w różnych populacjach, wiek pacjentów, płeć, masa ciała, umiejscowienie guza lub rasa (w tym pacjenci rasy białej lub narodowości japońskiej) nie były istotnymi współzmiennymi. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51 do 80 ml/min), AUC zwiększyło się o 24%, a C max zwiększyło się o 15% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu Lynparza u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min), AUC zwiększyło się o 44%, a C max zwiększyło się o 26% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zalecana jest zmiana dawkowania produktu leczniczego Lynparza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), AUC zwiększyło się o 15%, a C max wzrosło o 13%, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) AUC zwiększyło się o 8%, a C max zmniejszyło się o 13% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu leczniczego Lynparza u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano żadnych badań służących ocenie farmakokinetyki olaparybu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność dawek powtarzanych W badaniach toksyczności dawek powtarzanych trwających do 6 miesięcy przeprowadzonych u szczurów i psów dobowe dawki doustne olaparybu były dobrze tolerowane. Narządem, w którym przede wszystkim obserwowano toksyczne oddziaływanie olaparybu u obu gatunków, był szpik kostny, czemu towarzyszyły zmiany parametrów krwi obwodowej. Zmiany te były odwracalne w ciągu 4 tygodni od zaprzestania podawania leku. U szczurów odnotowano również minimalnie degeneracyjny wpływ na przewód pokarmowy. Te zmiany występowały przy ekspozycjach mniejszych niż obserwowane w warunkach klinicznych. Badania z wykorzystaniem komórek ludzkiego szpiku kostnego wykazały również, że bezpośrednia ekspozycja na olaparyb może wywierać działanie toksyczne wobec komórek ludzkiego szpiku kostnego w badaniach ex vivo . Genotoksyczność Olaparyb nie wykazywał działania mutagennego, lecz był czynnikiem klastogennym w komórkach ssaków w warunkach in vitro .

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy podawaniu doustnym u szczurów olaparyb indukował powstawanie mikrojąder w komórkach szpiku kostnego. To działanie klastogenne jest spójne ze znanymi cechami farmakologicznymi olaparybu i wskazuje na możliwość toksycznego oddziaływania na genom u człowieka. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań rakotwórczości olaparybu. Oddziaływanie toksyczne na rozród W badaniu oddziaływania olaparybu na płodność samic szczura, w którym zwierzętom podawano lek do czasu zagnieżdżenia zarodka, mimo iż obserwowano wydłużenie okresu rui u niektórych osobników, nie stwierdzono wpływu olaparybu na spółkowanie i odsetek ciąż. Jednakże, obserwowano niewielkie zmniejszenie przeżycia zarodków i płodów. W badaniach dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów, w dawkach, które nie wywoływały istotnych objawów toksycznych u matek, olaparyb powodował zmniejszenie przeżycia zarodków i płodów, zmniejszenie masy ciała płodów oraz nieprawidłowości i wady rozwojowe płodów, w tym poważne wady oczu (np.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

anoftalmia, mikroftalmia), deformacje kręgów/żeber oraz wady rozwojowe trzewi i kośćca.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon Krzemionka koloidalna, bezwodna Mannitol Sodu fumaran stearylowy Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) (tylko tabletki 150 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieperforowane blistry Alu/Alu zawierające 8 tabletek powlekanych. Wielkości opakowań: 56 tabletek powlekanych (7 blistrów). Opakowanie zbiorcze zawierające 112 (2 opakowania po 56) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.