Roflumilast

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Daxas 500 mikrogramów tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 500 mikrogramów roflumilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka powlekana zawiera 198,64 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Żółta, 9 mm tabletka powlekana w kształcie litery D, z wytłoczonym „D” po jednej stronie.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Daxas jest wskazany u osób dorosłych w leczeniu podtrzymującym ciężkiej (FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela poniżej 50% wartości należnej), przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) z towarzyszącym przewlekłym zapaleniem oskrzeli, z częstymi zaostrzeniami w wywiadzie, jako uzupełnienie leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka zawierająca 250 mikrogramów roflumilastu przyjmowana raz na dobę przez 28 dni. Dawka początkowa ma zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych i odstawiania leku na początku leczenia, ale jest to dawka subterapeutyczna. Dlatego dawkę 250 mikrogramów należy stosować wyłącznie jako dawkę początkową (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dawka podtrzymująca Po 28 dniach leczenia dawką początkową 250 mikrogramów należy zwiększyć dawkę do jednej tabletki zawierającej 500 mikrogramów roflumilastu raz na dobę. W celu uzyskania pełnego działania terapeutycznego, konieczne może być przyjmowanie roflumilastu w dawce 500 mikrogramów przez kilka tygodni (patrz punkty 5.1 i 5.2). W badaniach klinicznych roflumilast 500 mikrogramów był stosowany przez okres do jednego roku i jest on przeznaczony do leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki. Niewydolność nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki. Niewydolność wątroby Dane kliniczne dotyczące stosowania roflumilastu u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby klasyfikowaną jako niewydolność klasy A w skali Child-Pugha są niewystarczające, aby zalecać dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Daxas w tej grupie pacjentów. Nie wolno stosować produktu leczniczego Daxas u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, klasyfikowaną jako niewydolność klasy B lub C w skali Child-Pugha (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Daxas u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe w POChP. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletkę należy połknąć popijając wodą. Przyjmować każdego dnia o tej samej porze. Tabletkę można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugha).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o specjalnych ostrzeżeniach oraz środkach ostrożności zapewniających bezpieczne stosowanie produktu Daxas. Stosowanie doraźnie Produkt leczniczy Daxas nie jest wskazany do stosowania doraźnego w celu łagodzenia napadowego skurczu oskrzeli. Zmniejszenie masy ciała W jednorocznych badaniach (M2-124, M2-125), zmniejszenie masy ciała występowało częściej u pacjentów leczonych roflumilastem w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Po przerwaniu stosowania roflumilastu, u większości pacjentów masa ciała powracała do wartości początkowych po 3 miesiącach. Masę ciała pacjentów z niedowagą należy sprawdzać w trakcie każdej wizyty. Pacjentom należy zalecić regularną kontrolę masy ciała. W przypadku niewyjaśnionego i klinicznie istotnego zmniejszenia masy ciała, należy przerwać stosowanie roflumilastu oraz w dalszym ciągu kontrolować masę ciała.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Specjalne środki ostrozności

Szczególne sytuacje kliniczne Ze względu na brak odpowiedniego doświadczenia, nie wolno rozpoczynać leczenia roflumilastem, a leczenie już rozpoczęte należy przerwać u pacjentów z ciężkimi chorobami immunologicznymi (np. zakażenie HIV, stwardnienie rozsiane, toczeń rumieniowaty, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa), ciężkimi ostrymi chorobami zakaźnymi, nowotworami (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) lub u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi (takimi jak: metotreksat, azatiopryna, infliksymab, etanercept lub długotrwale przyjmowane doustne kortykosteroidy; z wyjątkiem krótkotrwałego leczenia ogólnie działającymi kortykosteroidami). Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów z zakażeniami utajonymi, takimi jak gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby, zakażenie wirusem opryszczki i półpaśca jest ograniczone. Nie prowadzono badań u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (klasa 3 i 4 wg NYHA), dlatego leczenie takich pacjentów nie jest zalecane.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia psychiczne Stosowanie roflumilastu związane jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych, takich jak bezsenność, lęk, nerwowość i depresja. Rzadko, zwykle w ciągu pierwszych tygodni leczenia, obserwowano występowanie myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, u pacjentów z lub bez depresji w przeszłości (patrz punkt 4.8). Należy dokonać dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka wynikającego z rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia roflumilastem u pacjentów, którzy zgłosili występowanie zaburzeń psychicznych w przeszłości lub obecnie lub jeśli planowane jest równoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wywołać zaburzenia psychiczne. Stosowanie roflumilastu nie jest zalecane u pacjentów z depresją z towarzyszącymi myślami lub zachowaniami samobójczymi w wywiadzie.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów i osoby sprawujące nad nimi opiekę, że w przypadku zauważenia jakichkolwiek zmian w zachowaniu lub nastroju oraz pojawienia się jakichkolwiek myśli samobójczych, koniecznie trzeba powiadomić o tym fakcie lekarza przepisującego lek. Jeśli u pacjenta pojawią się nowe lub nasilą objawy psychiczne bądź wystąpią myśli lub próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia roflumilastem. Przedłużająca się nietolerancja Objawy niepożądane, takie jak biegunka, nudności, ból brzucha oraz ból głowy, występują głównie w ciągu pierwszych tygodni leczenia i w większości przypadków ustępują w trakcie kontynuowania terapii. W razie przedłużającej się nietolerancji należy powtórnie ocenić leczenie roflumilastem. Dotyczy to szczególnych populacji, w których ekspozycja na działanie produktu może być większa, jak niepalące kobiety rasy czarnej (patrz punkt 5.2) lub pacjenci równocześnie leczeni inhibitorami CYP1A2/2C19/3A4 (takimi jak fluwoksamina i cymetydyna) lub inhibitorem CYP1A2/3A4 - enoksacyną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała < 60 kg Leczenie roflumilastem może prowadzić do zwiększonego ryzyka zaburzeń snu (głównie bezsenności) u pacjentów z masą ciała <60 kg przed rozpoczęciem leczenia w związku z większym łącznym działaniem hamującym PDE4 stwierdzanym u tych pacjentów (patrz punkt 4.8). Teofilina Brak danych klinicznych na temat równoczesnego stosowania produktu Daxas i teofiliny w leczeniu podtrzymującym. Dlatego też, skojarzone leczenie z teofiliną nie jest zalecane. Zawartość laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Głównym etapem metabolizmu roflumilastu jest N-oksydacja roflumilastu do N-tlenku roflumilastu przez CYP3A4 i CYP1A2. Zarówno roflumilast, jak i N-tlenek roflumilastu charakteryzują się wewnętrzną aktywnością hamującą fosfodiesterazę 4 (ang. PDE4). Dlatego też, następujące po podaniu roflumilastu całkowite hamowanie PDE4 uważa się za łączny efekt działania roflumilastu i N-tlenku roflumilastu. Badania interakcji z inhibitorem CYP1A2/3A4 - enoksacyną i inhibitorami CYP1A2/2C19/3A4 - cymetydyną i fluwoksaminą, wykazały zwiększenie całkowitej aktywności hamującej PDE4 odpowiednio o 25%, 47% i 59%. Badana dawka fluwoksaminy wynosiła 50 mg. Skojarzenie roflumilastu z wyżej wymienionymi substancjami czynnymi może prowadzić do zwiększenia całkowitego wpływu leku na organizm i przedłużającej się nietolerancji.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Interakcje

W takim przypadku należy ponownie ocenić leczenie roflumilastem (patrz punkt 4.4). Podawanie induktora enzymu cytochromu P450 ryfampicyny powodowało zmniejszenie całkowitej aktywności hamującej PDE4 o około 60%. Dlatego stosowanie silnych induktorów enzymów cytochromu P450 (np. fenobarbitalu, karbamazepiny, fenytoiny) może zmniejszać skuteczność terapeutyczną roflumilastu. Z tego powodu, leczenie roflumilastem nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących silne induktory enzymów cytochromu P450. Badania kliniczne dotyczące interakcji z inhibitorami CYP3A4 - erytromycyną i ketokonazolem wykazały 9% zwiększenie całkowitej aktywności hamującej PDE4. Równoczesne podawanie z teofiliną powodowało 8% zwiększenie całkowitej aktywności hamującej PDE4 (patrz punkt 4.4). W badaniu interakcji z doustnie stosowanymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi gestoden i etynyloestradiol, całkowita aktywność hamująca PDE4 zwiększyła się o 17%.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów otrzymujących te substancje czynne. Nie stwierdzono interakcji z podawanym wziewnie salbutamolem, formoterolem, budezonidem oraz podawanymi doustnie montelukastem, digoksyną, warfaryną, syldenafilem i midazolamem. Równoczesne podawanie z lekami zobojętniającymi (połączenie wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu) nie zmieniało wchłaniania ani farmakokinetyki roflumilastu i jego N-tlenku.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia. Roflumilast nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania roflumilastu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Roflumilast nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Wykazano, że roflumilast przenika przez łożysko u ciężarnych szczurów. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie roflumilastu i jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią niemowlęcia. Roflumilastu nie należy stosować podczas karmienia piersią.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniu dotyczącym spermatogenezy u ludzi, roflumilast w dawce 500 mikrogramów nie miał wpływu na parametry nasienia ani na hormony płciowe w trakcie 3-miesięcznego okresu leczenia oraz następującego po nim 3-miesięcznego okresu bez leczenia.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Daxas nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są biegunka (5,9%), zmniejszenie masy ciała (3,4%), nudności (2,9%), ból brzucha (1,9%) oraz ból głowy (1,7%). Wymienione działania niepożądane występowały głównie w ciągu pierwszych tygodni terapii i w większości przypadków ustępowały w trakcie dalszego leczenia. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli działania niepożądane zostały uszeregowane zgodnie z klasyfikacją częstości MedDRA: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane roflumilastu w badaniach klinicznych dotyczących POChP i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Działania niepożądane

CzęstośćKlasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość	Obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia endokrynologiczne			Ginekomastia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie apetytu
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Lęk	Myśli i zachowania samobójcze Depresja NerwowośćNapad paniki
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	DrżenieZawroty głowy	Zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia			Zakażenia dróg oddechowych(z wyjątkiem zapalenia płuc)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Nudności Ból brzucha	Zapalenie błony śluzowej żołądka WymiotyRefluks żołądkowo- przełykowyDyspepsja	Obecność świeżej krwi w kaleZaparcia

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Działania niepożądane

CzęstośćKlasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Zwiększenie aktywności gamma-GT Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej (AspAT)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka	Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Kurcze i osłabienie mięśniBól mięśni Ból pleców	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi(ang. CPK)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Złe samopoczucie OsłabienieZmęczenie

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu rzadko zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych, w tym również samobójstw. Należy poinformować pacjentów i osoby sprawujące nad nimi opiekę o konieczności powiadomienia osoby przepisującej receptę o wystąpieniu jakichkolwiek myśli samobójczych (patrz także punkt 4.4). Inne szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku W badaniu RO-2455-404-RD obserwowano zwiększenie częstości występowania zaburzeń snu (głównie bezsenności) u pacjentów w wieku ≥ 75 lat lub starszych leczonych roflumilastem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (3,9% w porównaniu do 2,3%). Obserwowana częstość występowania była również większa u pacjentów w wieku poniżej 75 lat leczonych roflumilastem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (3,1% w porównaniu do 2,0%).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Działania niepożądane

Masa ciała <60 kg W badaniu RO-2455-404-RD obserwowano zwiększenie częstości występowania zaburzeń snu (głównie bezsenności) u pacjentów z masą ciała < 60 kg przed rozpoczęciem leczenia leczonych roflumilastem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (6,0% w porównaniu do 1,7%). Częstość występowania u pacjentów z masą ciała ≥ 60 kg przed rozpoczęciem leczenia wynosiła 2,5% u pacjentów leczonych roflumilastem w porównaniu do 2,2%, u pacjentów otrzymujących placebo. Leczenie w skojarzeniu z długo działającym antagonistą receptorów muskarynowych (ang. long acting muscarinic antagonists, LAMA) Podczas badania RO-2455-404-RD u pacjentów otrzymujących roflumilast w skojarzeniu z długo działającym antagonistą receptorów muskarynowych (LAMA) oraz z równocześnie stosowanymi wziewnymi kortykosteroidami (ICS) i długo działającymi beta 2 -mimetykami (LABA) w porównaniu do pacjentów otrzymujących roflumilast jedynie w skojarzeniu z ICS i LABA obserwowano większą częstość zmniejszenia masy ciała, zmniejszenia łaknienia, bólów głowy i depresji.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Działania niepożądane

Jeśli w skojarzeniu stosowano również LAMA, różnica częstości występowania pomiędzy grupą otrzymującą roflumilast a grupą placebo była ilościowo większa w odniesieniu do zmniejszenia masy ciała (7,2% w porównaniu do 4,2%), zmniejszenia łaknienia (3,7% w porównaniu do 2,0%), bólu głowy (2,4% w porównaniu do 1,1%) i depresji (1,4% w porównaniu do -0,3%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W badaniach I fazy, po pojedynczym doustnym podaniu dawki 2 500 mikrogramów oraz pojedynczym podaniu dawki 5 000 mikrogramów (dziesięciokrotność dawki zalecanej) zaobserwowano zwiększone nasilenie następujących objawów: ból głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zawroty głowy, kołatanie serca, uczucie pustki w głowie, zimne poty i niedociśnienie tętnicze. Postępowanie W przypadku przedawkowania zaleca się zapewnienie właściwego leczenia wspomagającego. Ze względu na to, że roflumilast w dużym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie stanowi skutecznej metody usuwania substancji. Brak informacji na temat możliwości usuwania roflumilastu poprzez dializę otrzewnową.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania ogólnego, kod ATC: R03DX07 Mechanizm działania Roflumilast jest inhibitorem PDE4, będącym niesteroidową przeciwzapalną substancją czynną, zaprojektowaną w celu hamowania zarówno ogólnoustrojowego, jak też i związanego z płucami, procesu zapalnego w przebiegu POChP. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu PDE4, który jest głównym enzymem metabolizującym cykliczny monofosforan adenozyny (ang. cAMP), występującym w komórkach strukturalnych oraz komórkach zapalnych ważnych w patogenezie POChP. Roflumilast działa na warianty splicingowe podtypów PDE4A, 4B i 4D ze zbliżoną mocą w zakresie nanomolarnym. Powinowactwo do wariantów splicingowych podtypu PDE4C jest od 5 do 10-krotnie mniejsze.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Taki mechanizm działania oraz selektywność dotyczy również N-tlenku roflumilastu, który jest głównym metabolitem czynnym roflumilastu. Działanie farmakodynamiczne W modelach doświadczalnych hamowanie PDE4 prowadzi do zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP oraz zmniejsza związane z POChP nieprawidłowe działanie leukocytów, komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych dróg oddechowych i płuc, komórek śródbłonka i nabłonka dróg oddechowych oraz fibroblastów. Po stymulacji in vitro ludzkich neutrofilów, monocytów, makrofagów lub limfocytów, roflumilast i N-tlenek roflumilastu hamują uwalnianie mediatorów zapalnych, takich jak leukotrien B4, reaktywne formy tlenu, czynnik martwicy nowotworu α, interferon γ i granzym B. U pacjentów z POChP roflumilast zmniejszał liczbę neutrofilów w plwocinie. Ponadto roflumilast zmniejszał napływ neutrofilów i eozynofilów do dróg oddechowych zdrowych ochotników, poddanych działaniu endotoksyn.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W dwóch podobnie zaplanowanych, jednorocznych badaniach potwierdzających (M2-124 i M2-125) oraz w dwóch 6-miesięcznych badaniach dodatkowych (M2-127 i M2-128), całkowita liczba przydzielonych losowo do grup i leczonych pacjentów wynosiła 4768, z czego 2374 leczonych było roflumilastem. Badania przeprowadzono w dwóch grupach równoległych, podwójnie zaślepionych i kontrolowanych placebo. Jednoroczne badania obejmowały pacjentów z ciężką i bardzo ciężką postacią POChP w wywiadzie [FEV 1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) ≤50% wartości należnej], z towarzyszącymi objawami przewlekłego zapalenia oskrzeli, potwierdzonymi we wstępnej ocenie dokonywanej przy użyciu skali punktowej obecnością kaszlu z wykrztuszaniem plwociny oraz z przynajmniej jednym udokumentowanym zaostrzeniem w minionym roku. W badaniach dozwolone były długo działające β-mimetyki (ang.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

long-acting beta-agonists, LABA), które zastosowano u około 50% badanej populacji. Krótko działające leki przeciwcholinergiczne (ang. short-acting anticholinergics, SAMA) dozwolone były do stosowania u tych pacjentów, którzy nie przyjmowali LABA. Produkty lecznicze do stosowania doraźnego (salbutamol lub albuterol) dozwolone były jedynie w razie potrzeby. W trakcie badań niedozwolone było stosowanie wziewnych kortykosteroidów i teofiliny. Pacjenci, u których nie występowały zaostrzenia w wywiadzie, zostali wyłączeni z badań. W zbiorczej analizie jednorocznych badań M2-124 i M2-125, roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę istotnie poprawiał czynność płuc w porównaniu z placebo, średnio o 48 ml (FEV 1 przed lekiem rozszerzającym oskrzela, pierwszorzędowy punkt końcowy, p<0,0001) oraz o 55 ml (FEV 1 po leku rozszerzającym oskrzela, p<0,0001).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa czynności płuc widoczna była podczas pierwszej wizyty po 4 tygodniach i utrzymywała się do jednego roku (zakończenie okresu obserwacji). Wskaźnik (na pacjenta na rok) zaostrzeń umiarkowanych (wymagających podania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów) lub ciężkich (będących powodem hospitalizacji i (lub) prowadzących do zgonu), po 1 roku wynosił 1,142 dla roflumilastu i 1,374 dla placebo, odpowiadając zmniejszeniu ryzyka względnego o 16,9% (95% przedział ufności: 8,2% do 24,8%) (pierwszorzędowy punkt końcowy, p=0,0003). Wyniki były podobne, niezależnie od wcześniejszego leczenia wziewnymi kortykosteroidami lub leczenia zasadniczego z zastosowaniem LABA. W podgrupie pacjentów z częstymi zaostrzeniami w wywiadzie (przynajmniej 2 zaostrzenia w ciągu ostatniego roku), wskaźnik zaostrzeń wynosił 1,526 dla roflumilastu i 1,941 dla placebo, odpowiadając zmniejszeniu ryzyka względnego o 21,3% (95% przedział ufności: 7,5% do 33,1%).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów z umiarkowaną postacią POChP, roflumilast nie zmniejszał znacząco wskaźnika zaostrzeń w porównaniu do placebo. Zmniejszenie częstości umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń podczas stosowania roflumilastu i LABA w porównaniu do placebo i LABA wynosiło średnio 21% (p=0,0011). Odpowiednie zmniejszenie zaostrzeń obserwowane u pacjentów bez równoczesnego stosowania LABA wynosiło średnio 15% (p=0,0387). Liczba zgonów wśród pacjentów leczonych placebo lub roflumilastem, którzy zmarli z jakiegokolwiek powodu, była jednakowa (42 zgony w każdej grupie; 2,7% każdej grupy; analiza zbiorcza). Do dwóch jednorocznych badań dodatkowych (M2-111 i M2-112) włączono i przydzielono losowo do grup łącznie 2 690 pacjentów. W odróżnieniu od dwóch tzw. badań „potwierdzających”, w badaniach dodatkowych przewlekłe zapalenie oskrzeli oraz zaostrzenia POChP nie były warunkiem koniecznym do włączenia pacjentów do próby.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wziewne kortykosteroidy stosowane były u 809 (61%) pacjentów leczonych roflumilastem, podczas gdy stosowanie LABA i teofiliny było zabronione. Roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę znamiennie poprawił czynność płuc w porównaniu do placebo, średnio o 51 ml (FEV 1 przed lekiem rozszerzającym oskrzela, p<0,0001) oraz o 53 ml (FEV 1 po leku rozszerzającym oskrzela, p<0,0001). Wskaźnik zaostrzeń (według definicji z protokołu) nie był istotnie zmniejszony przez roflumilast w pojedynczych badaniach (zmniejszenie ryzyka względnego: 13,5% w Badaniu M2-111 i 6,6% w Badaniu M2-112; p= nie istotne). Częstość występowania działań niepożądanych była niezależna od równoczesnego leczenia wziewnymi kortykosteroidami. Dwa 6-miesięczne badania uzupełniające (M2-127 i M2-128) obejmowały pacjentów, u których rozpoznano POChP co najmniej 12 miesięcy wcześniej.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Obydwa badania obejmowały pacjentów z chorobą umiarkowaną do ciężkiej, z nieodwracalną obturacją dróg oddechowych oraz FEV 1 w granicach od 40% do 70% wartości należnej. Leczenie roflumilastem lub placebo zostało dodane do wcześniej ustalonego leczenia długo działającym lekiem rozszerzającym oskrzela, w szczególności salmeterolem w Badaniu M2-127 i tiotropium w Badaniu M2-128. W obydwu 6-miesięcznych badaniach, FEV 1 mierzona przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, uległa istotnej poprawie o 49 ml (pierwszorzędowy punkt końcowy, p<0,0001) w odniesieniu do działania rozszerzającego oskrzela obserwowanego w przypadku leczenia salmeterolem w Badaniu M2-127 oraz o 80 ml (pierwszorzędowy punkt końcowy, p<0,0001) w porównaniu do leczenia tiotropium w Badaniu M2-128. Badanie RO-2455-404-RD prowadzono przez rok u pacjentów z POChP z wartością początkową (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela) FEV 1 <50% wartości należnej i częstymi zaostrzeniami choroby w wywiadzie.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie oceniało wpływ roflumilastu na częstość występowania zaostrzenia POChP u pacjentów leczonych produktami złożonymi zawierającymi LABA i wziewne kortykosteroidy, w porównaniu do placebo. Łącznie 1935 pacjentów przydzielono losowo do podwójnie zaślepionych grup leczenia; około 70% w trakcie prowadzenia badania przyjmowało również długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych (LAMA). Głównym punktem końcowym było zmniejszenie odsetka umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na pacjenta na rok. Odsetek ciężkich zaostrzeń POChP i zmian w zakresie FEV 1 oceniano jako główne drugorzędowe punkty końcowe. Tabela 2. Zestawienie punktów końcowych zaostrzenia POChP w badaniu RO-2455-404-RD

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Kategoria zaostrzenia	Model analizy	Roflumilast(N=969)Odsetek (n)	Placebo (N=966)Odsetek (n)	Stosunek Roflumilast/Placebo	wartość p testu 2- stronnego
Odsetekczęstości	Zmiana(%)	95%CI
Umiarkowane lub ciężkie	Regresja Poissona	0,805(380)	0,927 (432)	0,868	-13,2	0,753;1,002	0,0529
Umiarkowane	RegresjaPoissona	0,574(287)	0,627 (333)	0,914	-8,6	0,775;1,078	0,2875
Ciężkie	Negatywna regresja dwumianowa	0,239(151)	0,315 (192)	0,757	-24,3	0,601;0,952	0,0175

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wystąpił trend zmniejszenia występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń choroby u pacjentów leczonych roflumilastem w porównaniu do placebo w ciągu 52 tygodni; nie osiągnął on istotności statystycznej (Tabela 2). Wstępnie określona analiza wrażliwości, wykorzystująca model leczenia dwumianowej regresji negatywnej wykazała statystycznie istotną różnicę wynoszącą -14,2% (odsetek częstości: 0,86; 95% CI: od 0,74 do 0,99). Odsetki częstości w analizie regresji Poissona zgodnej z protokołem badania oraz w analizie regresji Poissona zgodnej z intencją leczenia z nieznaczącą wrażliwością na przerwanie udziału w badaniu wynosiły odpowiednio 0,81 (95% CI: 0,69 do 0,94) i 0,89 (95% CI: od 0,77 do 1,02). Zmniejszenie uzyskano w podgrupie pacjentów leczonych jednocześnie LAMA (odsetek częstości: 0,88; 95% CI: od 0,75 do 1,04) oraz w podgrupie nieleczonej LAMA (odsetek częstości: 0,83; 95% CI: od 0,62 do 1,12) Częstość występowania ciężkich zaostrzeń choroby zmniejszyła się w całej grupie pacjentów (odsetek częstości: 0,76; 95% CI: od 0,60 do 0,95) z częstością 0,24 na pacjenta/rok w porównaniu do odsetka 0,32 na pacjenta/rok w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne zmniejszenie uzyskano w podgrupie pacjentów leczonych w skojarzeniu z LAMA (odsetek częstości: 0,77; 95% CI: od 0,60 do 0,99) oraz w podgrupie nieleczonej LAMA (odsetek częstości: 0,71; 95% CI: od 0,42 do 1,20). Roflumilast po 4 tygodniach leczenia poprawił czynność płuc (działanie utrzymujące się przez 52 tygodnie). Wartość FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela zwiększyła się w grupie otrzymującej roflumilast o 52 ml (95% CI: 40, 65 ml), a zmniejszyła się w grupie otrzymującej placebo o 4 ml (95% CI: -16, 9 ml). Wartość FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wykazywała klinicznie istotną poprawę na korzyść roflumilastu o 56 ml w porównaniu do placebo (95% CI: 38, 73 ml). Siedemnastu (1,8%) pacjentów w grupie otrzymującej roflumilast i 18 (1,9%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo zmarło z różnych przyczyn podczas podwójnie zaślepionego okresu badania, a 7 (0,7%) pacjentów w każdej grupie zmarło z powodu zaostrzenia POChP.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane podczas podwójnie zaślepionego okresu badania wynosił 648 (66,9%) pacjentów i 572 (59,2%) pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej roflumilast i placebo. Obserwowane działania niepożądane roflumilastu w badaniu RO-2455-404-RD były zgodne z działaniami wymienionymi w punkcie 4.8. Badany lek z dowolnych powodów odstawiło więcej pacjentów w grupie otrzymującej roflumilast (27,6%) niż w grupie placebo (19,8%) (współczynnik ryzyka: 1,40; 95% CI: od 1,19 do 1,65). Głównymi przyczynami przerwania udziału w badaniu było wycofanie zgody pacjenta i zgłaszane działania niepożądane. Badanie dotyczące ustalenia dawki początkowej Tolerancję roflumilastu oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym badaniu prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby (RO-2455-302-RD) z udziałem pacjentów z ciężką POChP z towarzyszącym przewlekłym zapaleniem oskrzeli.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie przesiewowej wymagano, by u pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie w roku poprzedzającym badanie i pacjenci musieli stosować standardowe leczenie podtrzymujące w POChP przez co najmniej 12 tygodni. Łącznie 1323 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 12 tygodni (n=443), grupy otrzymującej roflumilast w dawce 500 mikrogramów co drugi dzień przez 4 tygodnie, a następnie roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni (n=439) lub grupy otrzymującej roflumilast w dawce 250 mikrogramów raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni (n=441). Przez cały czas trwania badania wynoszący 12 tygodni odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z dowolnej przyczyny, był statystycznie znamiennie mniejszy u pacjentów początkowo otrzymujących roflumilast w dawce 250 mikrogramów raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni (18,4%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 12 tygodni (24,6%, iloraz szans 0,66; 95% CI [0,47; 0,93], p=0,017).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość przerwania leczenia wśród pacjentów otrzymujących dawkę 500 mikrogramów co drugi dzień przez 4 tygodnie, a następnie 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni nie była statystycznie znamiennie różna od analogicznej częstości wśród pacjentów otrzymujących dawkę 500 mikrogramów raz na dobę przez 12 tygodni. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło związane z leczeniem działanie niepożądane będące przedmiotem zainteresowania (ang. treatment emergent adverse event, TEAE), zdefiniowane jako biegunka, nudności, ból głowy, zmniejszone łaknienie, bezsenność i ból brzucha (drugorzędowy punkt końcowy), był nominalnie statystycznie znamiennie mniejszy u pacjentów początkowo otrzymujących roflumilast w dawce 250 mikrogramów raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni (45,4%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 12 tygodni (54,2%, iloraz szans 0,63; 95% CI [0,47; 0,83], p=0,001).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpiło TEAE będące przedmiotem zainteresowania, wśród osób otrzymujących dawkę 500 mikrogramów co drugi dzień przez 4 tygodnie, a następnie 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni nie różnił się statystycznie znamiennie od analogicznego odsetka wśród pacjentów otrzymujących dawkę 500 mikrogramów raz na dobę przez 12 tygodni. U pacjentów otrzymujących dawkę 500 mikrogramów raz na dobę mediana zahamowania aktywności PDE4 wyniosła 1,2 (0,35; 2,03), a u pacjentów otrzymujących dawkę 250 mikrogramów raz na dobę mediana zahamowania aktywności PDE4 wyniosła 0,6 (0,20; 1,24). Długotrwałe podawanie leku w dawce 250 mikrogramów może nie wywołać wystarczającego zahamowania aktywności PDE4 powodującego działanie kliniczne. Dawka 250 mikrogramów raz na dobę jest dawką subterapeutyczną i należy ją stosować wyłącznie jako dawkę początkową przez pierwsze 28 dni (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań roflumilastu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Roflumilast u ludzi jest intensywnie metabolizowany z wytworzeniem głównego farmakodynamicznie czynnego metabolitu, N-tlenku roflumilastu. Ponieważ zarówno roflumilast, jak i N-tlenek roflumilastu biorą udział w hamowaniu aktywności PDE4 in vivo , wnioski z badań farmakokinetycznych oparte są na całkowitej aktywności hamującej PDE4 (tzn. całkowitej ekspozycji organizmu na roflumilast i N-tlenek roflumilastu). Wchłanianie Biodostępność bezwzględna roflumilastu po podaniu doustnym dawki 500 mikrogramów wynosi około 80%. Maksymalne stężenia roflumilastu w osoczu zwykle występują po około jednej godzinie (zakres od 0,5 do 2 godzin) od podania na czczo. Maksymalne stężenia metabolitu N-tlenku osiągane są po około ośmiu godzinach (zakres od 4 do 13 godzin). Spożywanie posiłków nie wpływa na całkowitą aktywność hamującą PDE4, ale opóźnia wystąpienie stężenia maksymalnego (t max ) roflumilastu o jedną godzinę oraz zmniejsza C max w przybliżeniu o 40%.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, C max i t max N-tlenku roflumilastu pozostają niezmienione. Dystrybucja Wiązanie roflumilastu i jego metabolitu N-tlenku z białkami osocza wynosi w przybliżeniu odpowiednio 99% i 97%. Objętość dystrybucji dla pojedynczej dawki 500 mikrogramów roflumilastu wynosi ok. 2,9 l/kg. Ze względu na właściwości fizyko-chemiczne, roflumilast jest łatwo dystrybuowany do narządów i tkanek, włączając tkankę tłuszczową myszy, chomika i szczura. Po wczesnej fazie dystrybucji z wyraźnym przenikaniem do tkanek, następuje faza wyraźnej eliminacji z tkanki tłuszczowej, najprawdopodobniej ze względu na nasilony rozkład związku macierzystego do N-tlenku roflumilastu. Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie roflumilastem wykazały również nieznaczne przenikanie przez barierę krew-mózg. Brak jest dowodów na swoiste gromadzenie lub zatrzymywanie roflumilastu lub jego metabolitów w narządach i tkance tłuszczowej.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Roflumilast jest intensywnie metabolizowany w reakcjach fazy I (cytochrom P450) i fazy II (sprzęganie). Głównym metabolitem stwierdzanym w osoczu krwi ludzkiej jest N-tlenek. Wartość pola powierzchni pod krzywą (ang. AUC) metabolitu N-tlenku w osoczu jest przeciętnie 10-krotnie większa niż wartość AUC roflumilastu w osoczu. Dlatego też uważa się, że metabolit N-tlenek jest głównym czynnikiem całkowitej aktywności hamującej PDE4 in vivo . Badania in vitro i badania kliniczne interakcji sugerują, że przekształcanie roflumilastu do jego metabolitu N-tlenku odbywa się przy udziale CYP1A2 i 3A4. Na podstawie dalszych wyników badań in vitro na mikrosomach komórek wątroby ludzkiej wykazano, że stężenia terapeutyczne roflumilastu i N-tlenku roflumilastu w osoczu nie hamują CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, ani 4A9/11. Dlatego też, prawdopodobieństwo istotnych interakcji z substancjami metabolizowanymi przez enzymy P450 jest małe.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo, badania in vitro wykazały brak indukowania CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 lub 3A4/5 oraz tylko nieznaczne indukowanie aktywności CYP2B6 przez roflumilast. Eliminacja Klirens osoczowy po krótkim wlewie dożylnym roflumilastu wynosi około 9,6 l/godz. Po podaniu doustnym mediana efektywnego okresu półtrwania w osoczu roflumilastu i jego metabolitu N-tlenku, wynosi odpowiednio około 17 i 30 godzin. Stężenia w stanie stacjonarnym roflumilastu i jego metabolitu N-tlenku w osoczu uzyskuje się w przybliżeniu po 4 dniach w przypadku roflumilastu i 6 dniach w przypadku N-tlenku roflumilastu, przy dawkowaniu raz na dobę. Po podaniu dożylnym lub doustnym znakowanego radioaktywnie roflumilastu, około 20% radioaktywności wykrywano w kale i 70% w moczu w postaci nieaktywnych metabolitów. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka roflumilastu i jego metabolitu N-tlenku jest proporcjonalnie zależna od dawki, w zakresie dawek od 250 mikrogramów do 1000 mikrogramów.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, u kobiet oraz u rasy nie-kaukaskiej całkowita aktywność leku hamująca PDE4 była zwiększona. Całkowita aktywność hamująca PDE4 była nieznacznie zmniejszona u osób palących. Żadnej z tych zmian nie uważa się za mającą znaczenie kliniczne. Nie jest zalecane dostosowanie dawki u tych pacjentów. Kombinacja czynników, takich jak niepalące kobiety rasy czarnej, może prowadzić do zwiększenia wpływu leku na organizm i przedłużającej się nietolerancji. W tym przypadku należy powtórnie rozważyć leczenie roflumilastem (patrz punkt 4.4). W Badaniu RO-2455-404-DR w porównaniu z ogólną populacją, łączne działanie hamujące PDE4 określone na podstawie niezwiązanych frakcji ex vivo wynosiło o 15% więcej u pacjentów w wieku ≥75 lat i o 11% więcej u pacjentów z początkową masą ciała <60 kg (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) całkowita aktywność hamująca PDE4 była zmniejszona o 9%. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Niewydolność wątroby Farmakokinetyka roflumilastu w dawce 250 mikrogramów raz na dobę, badana była u 16 pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, klasyfikowaną jako niewydolność klasy A i B w skali Child-Pugha. U tych pacjentów, całkowita aktywność hamująca PDE4 zwiększona była o około 20% u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A w skali Child-Pugha i o około 90% u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy B w skali Child-Pugha. Symulacje wskazują na proporcjonalność pomiędzy dawką 250 i 500 mikrogramów roflumilastu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. Niezbędne jest zachowanie ostrożności u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A w skali Child-Pugha (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, klasyfikowaną jako niewydolność klasy B lub C w skali Child-Pugha, nie powinni przyjmować roflumilastu (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak dowodów na działanie immunotoksyczne, uczulające skórę lub fototoksyczne. U szczurów zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie płodności samców w połączeniu z toksycznością dotyczącą najądrzy. U innych gryzoni lub gatunków nienależących do gryzoni, w tym małp, mimo większej ekspozycji nie występowała toksyczność dotycząca najądrzy, ani zmiany parametrów nasienia. W jednym z dwóch badań dotyczących rozwoju płodowego u szczurów, w przypadku dawki toksycznej dla matki zaobserwowano większą częstość występowania niepełnego kostnienia kości czaszki. W jednym z trzech badań dotyczących płodności oraz rozwoju płodowego u szczurów, zaobserwowano utratę zarodków po implantacji. Utraty zarodków po implantacji nie obserwowano u królików. U myszy zaobserwowano przedłużenie czasu trwania ciąży. Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najbardziej istotne działania dotyczące bezpieczeństwa, pochodzące z badań farmakologicznych oraz toksykologicznych, wystąpiły przy dawkach i ekspozycji większych niż przeznaczone do stosowania klinicznego. Obserwowano głównie zaburzenia żołądka i jelit (tzn. wymioty, zwiększone wydzielanie żołądkowe, nadżerki błony śluzowej żołądka, zapalenie jelita) oraz zaburzenia serca (tzn. krwotoki ogniskowe, złogi hemosyderyny i naciek komórek limfohistiocytarnych w prawym przedsionku serca u psów, oraz obniżone ciśnienie krwi i przyspieszone bicie serca u szczurów, świnek morskich i psów). W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz w badaniach rakotwórczości zaobserwowano specyficzną dla gryzoni toksyczność dotyczącą błony śluzowej nosa. Działanie to wydaje się być spowodowane substancją pośrednią N-tlenkiem ADCP (4-amino-3,5-dichloro-pirydyny), powstającym specyficznie w nabłonku węchowym u gryzoni, ze szczególnym powinowactwem do wiązania u tych gatunków (tzn.

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

myszy, szczura i chomika).

CHPL leku Daxas, tabletki powlekane, 500 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Makrogol (4000) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10, 14, 28, 30, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Daxas 250 mikrogramów tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 250 mikrogramów roflumilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 49,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Okrągła tabletka o średnicy 5 mm w kolorze białym do białawego, z wytłoczonym „D” po jednej stronie i „250” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Daxas jest wskazany u osób dorosłych w leczeniu podtrzymującym ciężkiej (FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela poniżej 50% wartości należnej), przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) z towarzyszącym przewlekłym zapaleniem oskrzeli, z częstymi zaostrzeniami w wywiadzie, jako uzupełnienie leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka zawierająca 250 mikrogramów roflumilastu przyjmowana raz na dobę przez 28 dni. Dawka początkowa ma zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych i odstawiania leku na początku leczenia, ale jest to dawka subterapeutyczna. Dlatego dawkę 250 mikrogramów należy stosować wyłącznie jako dawkę początkową (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dawka podtrzymująca Po 28 dniach leczenia dawką początkową 250 mikrogramów należy zwiększyć dawkę do jednej tabletki zawierającej 500 mikrogramów roflumilastu raz na dobę. W celu uzyskania pełnego działania terapeutycznego, konieczne może być przyjmowanie roflumilastu w dawce 500 mikrogramów przez kilka tygodni (patrz punkty 5.1 i 5.2). W badaniach klinicznych roflumilast 500 mikrogramów był stosowany przez okres do jednego roku i jest on przeznaczony do leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki. Niewydolność nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki. Niewydolność wątroby Dane kliniczne dotyczące stosowania roflumilastu u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby klasyfikowaną jako niewydolność klasy A w skali Child-Pugha są niewystarczające, aby zalecać dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Daxas w tej grupie pacjentów. Nie wolno stosować produktu leczniczego Daxas u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, klasyfikowaną jako niewydolność klasy B lub C w skali Child-Pugha (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Daxas u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe w POChP. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletkę należy połknąć popijając wodą. Przyjmować każdego dnia o tej samej porze. Tabletkę można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugha).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o specjalnych ostrzeżeniach oraz środkach ostrożności zapewniających bezpieczne stosowanie produktu Daxas. Stosowanie doraźnie Produkt leczniczy Daxas nie jest wskazany do stosowania doraźnego w celu łagodzenia napadowego skurczu oskrzeli. Zmniejszenie masy ciała W jednorocznych badaniach (M2-124, M2-125), zmniejszenie masy ciała występowało częściej u pacjentów leczonych roflumilastem w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Po przerwaniu stosowania roflumilastu, u większości pacjentów masa ciała powracała do wartości początkowych po 3 miesiącach. Masę ciała pacjentów z niedowagą należy sprawdzać w trakcie każdej wizyty. Pacjentom należy zalecić regularną kontrolę masy ciała. W przypadku niewyjaśnionego i klinicznie istotnego zmniejszenia masy ciała, należy przerwać stosowanie roflumilastu oraz w dalszym ciągu kontrolować masę ciała.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Specjalne środki ostrozności

Szczególne sytuacje kliniczne Ze względu na brak odpowiedniego doświadczenia, nie wolno rozpoczynać leczenia roflumilastem, a leczenie już rozpoczęte należy przerwać u pacjentów z ciężkimi chorobami immunologicznymi (np. zakażenie HIV, stwardnienie rozsiane, toczeń rumieniowaty, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa), ciężkimi ostrymi chorobami zakaźnymi, nowotworami (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) lub u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi (takimi jak: metotreksat, azatiopryna, infliksymab, etanercept lub długotrwale przyjmowane doustne kortykosteroidy; z wyjątkiem krótkotrwałego leczenia ogólnie działającymi kortykosteroidami). Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów z zakażeniami utajonymi, takimi jak gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby, zakażenie wirusem opryszczki i półpaśca jest ograniczone. Nie prowadzono badań u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (klasa 3 i 4 wg NYHA), dlatego leczenie takich pacjentów nie jest zalecane.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia psychiczne Stosowanie roflumilastu związane jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych, takich jak bezsenność, lęk, nerwowość i depresja. Rzadko, zwykle w ciągu pierwszych tygodni leczenia, obserwowano występowanie myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, u pacjentów z lub bez depresji w przeszłości (patrz punkt 4.8). Należy dokonać dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka wynikającego z rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia roflumilastem u pacjentów, którzy zgłosili występowanie zaburzeń psychicznych w przeszłości lub obecnie, lub jeśli planowane jest równoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wywołać zaburzenia psychiczne. Stosowanie roflumilastu nie jest zalecane u pacjentów z depresją z towarzyszącymi myślami lub zachowaniami samobójczymi w wywiadzie.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów i osoby sprawujące nad nimi opiekę, że w przypadku zauważenia jakichkolwiek zmian w zachowaniu lub nastroju oraz pojawienia się jakichkolwiek myśli samobójczych, koniecznie trzeba powiadomić o tym fakcie lekarza przepisującego lek. Jeśli u pacjenta pojawią się nowe lub nasilą objawy psychiczne bądź wystąpią myśli lub próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia roflumilastem. Przedłużająca się nietolerancja Objawy niepożądane, takie jak biegunka, nudności, ból brzucha oraz ból głowy, występują głównie w ciągu pierwszych tygodni leczenia i w większości przypadków ustępują w trakcie kontynuowania terapii. W razie przedłużającej się nietolerancji należy powtórnie ocenić leczenie roflumilastem. Dotyczy to szczególnych populacji, w których ekspozycja na działanie produktu może być większa, jak niepalące kobiety rasy czarnej (patrz punkt 5.2) lub pacjenci równocześnie leczeni inhibitorami CYP1A2/2C19/3A4 (takimi jak fluwoksamina i cymetydyna) lub inhibitorem CYP1A2/3A4 - enoksacyną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała < 60 kg Leczenie roflumilastem może prowadzić do zwiększonego ryzyka zaburzeń snu (głównie bezsenności) u pacjentów z masą ciała <60 kg przed rozpoczęciem leczenia w związku z większym łącznym działaniem hamującym PDE4 stwierdzanym u tych pacjentów (patrz punkt 4.8). Teofilina Brak danych klinicznych na temat równoczesnego stosowania produktu Daxas i teofiliny w leczeniu podtrzymującym. Dlatego też, skojarzone leczenie z teofiliną nie jest zalecane. Zawartość laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Głównym etapem metabolizmu roflumilastu jest N-oksydacja roflumilastu do N-tlenku roflumilastu przez CYP3A4 i CYP1A2. Zarówno roflumilast, jak i N-tlenek roflumilastu charakteryzują się wewnętrzną aktywnością hamującą fosfodiesterazę 4 (ang. PDE4). Dlatego też, następujące po podaniu roflumilastu całkowite hamowanie PDE4 uważa się za łączny efekt działania roflumilastu i N-tlenku roflumilastu. Badania interakcji z inhibitorem CYP1A2/3A4 - enoksacyną i inhibitorami CYP1A2/2C19/3A4 - cymetydyną i fluwoksaminą, wykazały zwiększenie całkowitej aktywności hamującej PDE4 odpowiednio o 25%, 47% i 59%. Badana dawka fluwoksaminy wynosiła 50 mg. Skojarzenie roflumilastu z wyżej wymienionymi substancjami czynnymi może prowadzić do zwiększenia całkowitego wpływu leku na organizm i przedłużającej się nietolerancji.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Interakcje

W takim przypadku należy ponownie ocenić leczenie roflumilastem (patrz punkt 4.4). Podawanie induktora enzymu cytochromu P450 ryfampicyny powodowało zmniejszenie całkowitej aktywności hamującej PDE4 o około 60%. Dlatego stosowanie silnych induktorów enzymów cytochromu P450 (np. fenobarbitalu, karbamazepiny, fenytoiny) może zmniejszać skuteczność terapeutyczną roflumilastu. Z tego powodu, leczenie roflumilastem nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących silne induktory enzymów cytochromu P450. Badania kliniczne dotyczące interakcji z inhibitorami CYP3A4 - erytromycyną i ketokonazolem wykazały 9% zwiększenie całkowitej aktywności hamującej PDE4. Równoczesne podawanie z teofiliną powodowało 8% zwiększenie całkowitej aktywności hamującej PDE4 (patrz punkt 4.4). W badaniu interakcji z doustnie stosowanymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi gestoden i etynyloestradiol, całkowita aktywność hamująca PDE4 zwiększyła się o 17%.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów otrzymujących te substancje czynne. Nie stwierdzono interakcji z podawanym wziewnie salbutamolem, formoterolem, budezonidem oraz podawanymi doustnie montelukastem, digoksyną, warfaryną, syldenafilem i midazolamem. Równoczesne podawanie z lekami zobojętniającymi (połączenie wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu) nie zmieniało wchłaniania ani farmakokinetyki roflumilastu i jego N-tlenku.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia. Roflumilast nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania roflumilastu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Roflumilast nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Wykazano, że roflumilast przenika przez łożysko u ciężarnych szczurów. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie roflumilastu i jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią niemowlęcia. Roflumilastu nie należy stosować podczas karmienia piersią.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniu dotyczącym spermatogenezy u ludzi, roflumilast w dawce 500 mikrogramów nie miał wpływu na parametry nasienia ani na hormony płciowe w trakcie 3-miesięcznego okresu leczenia oraz następującego po nim 3-miesięcznego okresu bez leczenia.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Daxas nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są biegunka (5,9%), zmniejszenie masy ciała (3,4%), nudności (2,9%), ból brzucha (1,9%) oraz ból głowy (1,7%). Wymienione działania niepożądane występowały głównie w ciągu pierwszych tygodni terapii i w większości przypadków ustępowały w trakcie dalszego leczenia. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli działania niepożądane zostały uszeregowane zgodnie z klasyfikacją częstości MedDRA: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane roflumilastu w badaniach klinicznych dotyczących POChP i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Działania niepożądane

CzęstośćKlasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość	Obrzęknaczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologiczne			Ginekomastia
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie apetytu
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Lęk	Myśli i zachowania samobójcze Depresja NerwowośćNapad paniki
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Drżenie Zawroty głowy	Zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zakażenia dróg oddechowych(z wyjątkiem zapaleniapłuc)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Nudności Ból brzucha	Zapalenie błony śluzowej żołądka WymiotyRefluks żołądkowo-przełykowy Dyspepsja	Obecność świeżej krwi w kaleZaparcia

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Działania niepożądane

CzęstośćKlasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Zwiększenie aktywności gamma-GT Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej (AspAT)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka	Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Kurcze i osłabienie mięśniBól mięśni Ból pleców	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi(ang. CPK)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Złe samopoczucie OsłabienieZmęczenie

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu rzadko zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych, w tym również samobójstw. Należy poinformować pacjentów i osoby sprawujące nad nimi opiekę o konieczności powiadomienia osoby przepisującej receptę o wystąpieniu jakichkolwiek myśli samobójczych (patrz także punkt 4.4). Inne szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku W badaniu RO-2455-404-RD obserwowano zwiększenie częstości występowania zaburzeń snu (głównie bezsenności) u pacjentów w wieku ≥ 75 lat lub starszych leczonych roflumilastem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (3,9% w porównaniu do 2,3%). Obserwowana częstość występowania była również większa u pacjentów w wieku poniżej 75 lat leczonych roflumilastem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (3,1% w porównaniu do 2,0%).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Działania niepożądane

Masa ciała <60 kg W badaniu RO-2455-404-RD obserwowano zwiększenie częstości występowania zaburzeń snu (głównie bezsenności) u pacjentów z masą ciała < 60 kg przed rozpoczęciem leczenia leczonych roflumilastem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (6,0% w porównaniu do 1,7%). Częstość występowania u pacjentów z masą ciała ≥ 60 kg przed rozpoczęciem leczenia wynosiła 2,5% u pacjentów leczonych roflumilastem w porównaniu do 2,2%, u pacjentów otrzymujących placebo. Leczenie w skojarzeniu z długo działającym antagonistą receptorów muskarynowych (ang. long acting muscarinic antagonists, LAMA) Podczas badania RO-2455-404-RD u pacjentów otrzymujących roflumilast w skojarzeniu z długo działającym antagonistą receptorów muskarynowych (LAMA) oraz z równocześnie stosowanymi wziewnymi kortykosteroidami (ICS) i długo działającymi beta 2 -mimetykami (LABA) w porównaniu do pacjentów otrzymujących roflumilast jedynie w skojarzeniu z ICS i LABA obserwowano większą częstość zmniejszenia masy ciała, zmniejszenia łaknienia, bólów głowy i depresji.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Działania niepożądane

Jeśli w skojarzeniu stosowano również LAMA, różnica częstości występowania pomiędzy grupą otrzymującą roflumilast a grupą placebo była ilościowo większa w odniesieniu do zmniejszenia masy ciała (7,2% w porównaniu do 4,2%), zmniejszenia łaknienia (3,7% w porównaniu do 2,0%), bólu głowy (2,4% w porównaniu do 1,1%) i depresji (1,4% w porównaniu do -0,3%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W badaniach I fazy, po pojedynczym doustnym podaniu dawki 2 500 mikrogramów oraz pojedynczym podaniu dawki 5 000 mikrogramów (dziesięciokrotność dawki zalecanej) zaobserwowano zwiększone nasilenie następujących objawów: ból głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zawroty głowy, kołatanie serca, uczucie pustki w głowie, zimne poty i niedociśnienie tętnicze. Postępowanie W przypadku przedawkowania zaleca się zapewnienie właściwego leczenia wspomagającego. Ze względu na to, że roflumilast w dużym stopniu wiąże się z białkami, hemodializa nie stanowi skutecznej metody usuwania substancji. Brak informacji na temat możliwości usuwania roflumilastu poprzez dializę otrzewnową.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania ogólnego, kod ATC: R03DX07 Mechanizm działania Roflumilast jest inhibitorem PDE4, będącym niesteroidową przeciwzapalną substancją czynną, zaprojektowaną w celu hamowania zarówno ogólnoustrojowego, jak też i związanego z płucami, procesu zapalnego w przebiegu POChP. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu PDE4, który jest głównym enzymem metabolizującym cykliczny monofosforan adenozyny (ang. cAMP), występującym w komórkach strukturalnych oraz komórkach zapalnych ważnych w patogenezie POChP. Roflumilast działa na warianty splicingowe podtypów PDE4A, 4B i 4D ze zbliżoną mocą w zakresie nanomolarnym. Powinowactwo do wariantów splicingowych podtypu PDE4C jest od 5 do 10-krotnie mniejsze.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Taki mechanizm działania oraz selektywność dotyczy również N-tlenku roflumilastu, który jest głównym metabolitem czynnym roflumilastu. Działanie farmakodynamiczne W modelach doświadczalnych hamowanie PDE4 prowadzi do zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP oraz zmniejsza związane z POChP nieprawidłowe działanie leukocytów, komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych dróg oddechowych i płuc, komórek śródbłonka i nabłonka dróg oddechowych oraz fibroblastów. Po stymulacji in vitro ludzkich neutrofilów, monocytów, makrofagów lub limfocytów, roflumilast i N-tlenek roflumilastu hamują uwalnianie mediatorów zapalnych, takich jak leukotrien B4, reaktywne formy tlenu, czynnik martwicy nowotworu α, interferon γ i granzym B. U pacjentów z POChP roflumilast zmniejszał liczbę neutrofilów w plwocinie. Ponadto roflumilast zmniejszał napływ neutrofilów i eozynofilów do dróg oddechowych zdrowych ochotników, poddanych działaniu endotoksyn.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W dwóch podobnie zaplanowanych, jednorocznych badaniach potwierdzających (M2-124 i M2-125) oraz w dwóch 6-miesięcznych badaniach dodatkowych (M2-127 i M2-128), całkowita liczba przydzielonych losowo do grup i leczonych pacjentów wynosiła 4768, z czego 2374 leczonych było roflumilastem. Badania przeprowadzono w dwóch grupach równoległych, podwójnie zaślepionych i kontrolowanych placebo. Jednoroczne badania obejmowały pacjentów z ciężką i bardzo ciężką postacią POChP w wywiadzie [FEV 1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) ≤50% wartości należnej], z towarzyszącymi objawami przewlekłego zapalenia oskrzeli, potwierdzonymi we wstępnej ocenie dokonywanej przy użyciu skali punktowej obecnością kaszlu z wykrztuszaniem plwociny oraz z przynajmniej jednym udokumentowanym zaostrzeniem w minionym roku. W badaniach dozwolone były długo działające β-mimetyki (ang.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

long-acting beta-agonists, LABA), które zastosowano u około 50% badanej populacji. Krótko działające leki przeciwcholinergiczne (ang. short-acting anticholinergics, SAMA) dozwolone były do stosowania u tych pacjentów, którzy nie przyjmowali LABA. Produkty lecznicze do stosowania doraźnego (salbutamol lub albuterol) dozwolone były w razie potrzeby. W trakcie badań niedozwolone było stosowanie wziewnych kortykosteroidów i teofiliny. Pacjenci, u których nie występowały zaostrzenia w wywiadzie, zostali wyłączeni z badań. W zbiorczej analizie jednorocznych badań M2-124 i M2-125, roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę istotnie poprawiał czynność płuc w porównaniu z placebo, średnio o 48 ml (FEV 1 przed lekiem rozszerzającym oskrzela, pierwszorzędowy punkt końcowy, p<0,0001) oraz o 55 ml (FEV 1 po leku rozszerzającym oskrzela, p<0,0001).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa czynności płuc widoczna była podczas pierwszej wizyty po 4 tygodniach i utrzymywała się do jednego roku (zakończenie okresu obserwacji). Wskaźnik (na pacjenta na rok) zaostrzeń umiarkowanych (wymagających podania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów) lub ciężkich (będących powodem hospitalizacji i (lub) prowadzących do zgonu), po 1 roku wynosił 1,142 dla roflumilastu i 1,374 dla placebo, odpowiadając zmniejszeniu ryzyka względnego o 16,9% (95% przedział ufności: 8,2% do 24,8%) (pierwszorzędowy punkt końcowy, p=0,0003). Wyniki były podobne, niezależnie od wcześniejszego leczenia wziewnymi kortykosteroidami lub leczenia zasadniczego z zastosowaniem LABA. W podgrupie pacjentów z częstymi zaostrzeniami w wywiadzie (przynajmniej 2 zaostrzenia w ciągu ostatniego roku), wskaźnik zaostrzeń wynosił 1,526 dla roflumilastu i 1,941 dla placebo, odpowiadając zmniejszeniu ryzyka względnego o 21,3% (95% przedział ufności: 7,5% do 33,1%).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów z umiarkowaną postacią POChP, roflumilast nie zmniejszał znacząco wskaźnika zaostrzeń w porównaniu do placebo. Zmniejszenie częstości umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń podczas stosowania roflumilastu i LABA w porównaniu do placebo i LABA wynosiło średnio 21% (p=0,0011). Odpowiednie zmniejszenie zaostrzeń obserwowane u pacjentów bez równoczesnego stosowania LABA wynosiło średnio 15% (p=0,0387). Liczba zgonów wśród pacjentów leczonych placebo lub roflumilastem, którzy zmarli z jakiegokolwiek powodu, była jednakowa (42 zgony w każdej grupie; 2,7% każdej grupy; analiza zbiorcza). Do dwóch jednorocznych badań dodatkowych (M2-111 i M2-112) włączono i przydzielono losowo do grup łącznie 2 690 pacjentów. W odróżnieniu od dwóch tzw. badań „potwierdzających”, w badaniach dodatkowych przewlekłe zapalenie oskrzeli oraz zaostrzenia POChP nie były warunkiem koniecznym do włączenia pacjentów do próby.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wziewne kortykosteroidy stosowane były u 809 (61%) pacjentów leczonych roflumilastem, podczas gdy stosowanie LABA i teofiliny było zabronione. Roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę znamiennie poprawił czynność płuc w porównaniu do placebo, średnio o 51 ml (FEV 1 przed lekiem rozszerzającym oskrzela, p<0,0001) oraz o 53 ml (FEV 1 po leku rozszerzającym oskrzela, p<0,0001). Wskaźnik zaostrzeń (według definicji z protokołu) nie był istotnie zmniejszony przez roflumilast w pojedynczych badaniach (zmniejszenie ryzyka względnego: 13,5% w Badaniu M2-111 i 6,6% w Badaniu M2-112; p= nie istotne). Częstość występowania działań niepożądanych była niezależna od równoczesnego leczenia wziewnymi kortykosteroidami. Dwa 6-miesięczne badania uzupełniające (M2-127 i M2-128) obejmowały pacjentów, u których rozpoznano POChP co najmniej 12 miesięcy wcześniej.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Obydwa badania obejmowały pacjentów z chorobą umiarkowaną do ciężkiej, z nieodwracalną obturacją dróg oddechowych oraz FEV 1 w granicach od 40% do 70% wartości należnej. Leczenie roflumilastem lub placebo zostało dodane do wcześniej ustalonego leczenia długo działającym lekiem rozszerzającym oskrzela, w szczególności salmeterolem w Badaniu M2-127 i tiotropium w Badaniu M2-128. W obydwu 6-miesięcznych badaniach, FEV 1 mierzona przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela, uległa istotnej poprawie o 49 ml (pierwszorzędowy punkt końcowy, p<0,0001) w odniesieniu do działania rozszerzającego oskrzela obserwowanego w przypadku leczenia salmeterolem w Badaniu M2-127 oraz o 80 ml (pierwszorzędowy punkt końcowy, p<0,0001) w porównaniu do leczenia tiotropium w Badaniu M2-128. Badanie RO-2455-404-RD prowadzono przez rok u pacjentów z POChP z wartością początkową (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela) FEV 1 <50% wartości należnej i częstymi zaostrzeniami choroby w wywiadzie.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie oceniało wpływ roflumilastu na częstość występowania zaostrzenia POChP u pacjentów leczonych produktami złożonymi zawierającymi LABA i wziewne kortykosteroidy, w porównaniu do placebo. Łącznie 1935 pacjentów przydzielono losowo do podwójnie zaślepionych grup leczenia; około 70% w trakcie prowadzenia badania przyjmowało również długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych (LAMA). Głównym punktem końcowym było zmniejszenie odsetka umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na pacjenta na rok. Odsetek ciężkich zaostrzeń POChP i zmian w zakresie FEV 1 oceniano jako główne drugorzędowe punkty końcowe. Tabela 2. Zestawienie punktów końcowych zaostrzenia POChP w badaniu RO-2455-404-RD

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Kategoria zaostrzenia	Model analizy	Roflumilast(N=969)Odsetek (n)	Placebo (N=966)Odsetek (n)	Stosunek Roflumilast/Placebo	wartośćp testu 2- stronnego
Odsetek częstości	Zmiana (%)	95% CI
Umiarkowanelub ciężkie	RegresjaPoissona	0,805(380)	0,927 (432)	0,868	-13,2	0,753;1,002	0,0529
Umiarkowane	RegresjaPoissona	0,574(287)	0,627 (333)	0,914	-8,6	0,775;1,078	0,2875
Ciężkie	Negatywna regresja dwumianowa	0,239(151)	0,315 (192)	0,757	-24,3	0,601;0,952	0,0175

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wystąpił trend zmniejszenia występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń choroby u pacjentów leczonych roflumilastem w porównaniu do placebo w ciągu 52 tygodni; nie osiągnął on istotności statystycznej (Tabela 2). Wstępnie określona analiza wrażliwości, wykorzystująca model leczenia dwumianowej regresji negatywnej wykazała statystycznie istotną różnicę wynoszącą -14,2% (odsetek częstości: 0,86; 95% CI: od 0,74 do 0,99). Odsetki częstości w analizie regresji Poissona zgodnej z protokołem badania oraz w analizie regresji Poissona zgodnej z intencją leczenia z nieznaczącą wrażliwością na przerwanie udziału w badaniu wynosiły odpowiednio 0,81 (95% CI: 0,69 do 0,94) i 0,89 (95% CI: od 0,77 do 1,02). Zmniejszenie uzyskano w podgrupie pacjentów leczonych jednocześnie LAMA (odsetek częstości: 0,88; 95% CI: od 0,75 do 1,04) oraz w podgrupie nieleczonej LAMA (odsetek częstości: 0,83; 95% CI: od 0,62 do 1,12) Częstość występowania ciężkich zaostrzeń choroby zmniejszyła się w całej grupie pacjentów (odsetek częstości: 0,76; 95% CI: od 0,60 do 0,95) z częstością 0,24 na pacjenta/rok w porównaniu do odsetka 0,32 na pacjenta/rok w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne zmniejszenie uzyskano w podgrupie pacjentów leczonych w skojarzeniu z LAMA (odsetek częstości: 0,77; 95% CI: od 0,60 do 0,99) oraz w podgrupie nieleczonej LAMA (odsetek częstości: 0,71; 95% CI: od 0,42 do 1,20). Roflumilast po 4 tygodniach leczenia poprawił czynność płuc (działanie utrzymujące się przez 52 tygodnie). Wartość FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela zwiększyła się w grupie otrzymującej roflumilast o 52 ml (95% CI: 40, 65 ml), a zmniejszyła się w grupie otrzymującej placebo o 4 ml (95% CI: -16, 9 ml). Wartość FEV 1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wykazywała klinicznie istotną poprawę na korzyść roflumilastu o 56 ml w porównaniu do placebo (95% CI: 38, 73 ml). Siedemnastu (1,8%) pacjentów w grupie otrzymującej roflumilast i 18 (1,9%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo zmarło z różnych przyczyn podczas podwójnie zaślepionego okresu badania, a 7 (0,7%) pacjentów w każdej grupie zmarło z powodu zaostrzenia POChP.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane podczas podwójnie zaślepionego okresu badania wynosił 648 (66,9%) pacjentów i 572 (59,2%) pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej roflumilast i placebo. Obserwowane działania niepożądane roflumilastu w badaniu RO-2455-404-RD były zgodne z działaniami wymienionymi w punkcie 4.8. Badany lek z dowolnych powodów odstawiło więcej pacjentów w grupie otrzymującej roflumilast (27,6%) niż w grupie placebo (19,8%) (współczynnik ryzyka: 1,40; 95% CI: od 1,19 do 1,65). Głównymi przyczynami przerwania udziału w badaniu było wycofanie zgody pacjenta i zgłaszane działania niepożądane. Badanie dotyczące ustalenia dawki początkowej Tolerancję roflumilastu oceniano w 12-tygodniowym randomizowanym badaniu prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby (RO-2455-302-RD) z udziałem pacjentów z ciężką POChP z towarzyszącym przewlekłym zapaleniem oskrzeli.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie przesiewowej wymagano, by u pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie w roku poprzedzającym badanie i pacjenci musieli stosować standardowe leczenie podtrzymujące w POChP przez co najmniej 12 tygodni. Łącznie 1323 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 12 tygodni (n=443), grupy otrzymującej roflumilast w dawce 500 mikrogramów co drugi dzień przez 4 tygodnie, a następnie roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni (n=439) lub grupy otrzymującej roflumilast w dawce 250 mikrogramów raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni (n=441). Przez cały czas trwania badania wynoszący 12 tygodni odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z dowolnej przyczyny był statystycznie znamiennie mniejszy u pacjentów początkowo otrzymujących roflumilast w dawce 250 mikrogramów raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni (18,4%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 12 tygodni (24,6%, iloraz szans 0,66; 95% CI [0,47; 0,93], p=0,017).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość przerwania leczenia wśród pacjentów otrzymujących dawkę 500 mikrogramów co drugi dzień przez 4 tygodnie, a następnie 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni nie była statystycznie znamiennie różna od analogicznej częstości wśród pacjentów otrzymujących dawkę 500 mikrogramów raz na dobę przez 12 tygodni. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło związane z leczeniem działanie niepożądane będące przedmiotem zainteresowania (ang. treatment emergent adverse event, TEAE), zdefiniowane jako biegunka, nudności, ból głowy, zmniejszone łaknienie, bezsenność i ból brzucha (drugorzędowy punkt końcowy), był nominalnie statystycznie znamiennie mniejszy u pacjentów początkowo otrzymujących roflumilast w dawce 250 mikrogramów raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni (45,4%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi roflumilast w dawce 500 mikrogramów raz na dobę przez 12 tygodni (54,2%, iloraz szans 0,63; 95% CI [0,47; 0,83], p=0,001).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpiło TEAE będące przedmiotem zainteresowania wśród osób otrzymujących dawkę 500 mikrogramów co drugi dzień przez 4 tygodnie, a następnie 500 mikrogramów raz na dobę przez 8 tygodni nie różnił się statystycznie znamiennie od analogicznego odsetka wśród pacjentów otrzymujących dawkę 500 mikrogramów raz na dobę przez 12 tygodni. U pacjentów otrzymujących dawkę 500 mikrogramów raz na dobę mediana zahamowania aktywności PDE4 wyniosła 1,2 (0,35; 2,03), a u pacjentów otrzymujących dawkę 250 mikrogramów raz na dobę mediana zahamowania aktywności PDE4 wyniosła 0,6 (0,20; 1,24). Długotrwałe podawanie leku w dawce 250 mikrogramów może nie wywołać wystarczającego zahamowania aktywności PDE4 powodującego działanie kliniczne. Dawka 250 mikrogramów raz na dobę jest dawką subterapeutyczną i należy ją stosować wyłącznie jako dawkę początkową przez pierwsze 28 dni (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań roflumilastu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Roflumilast u ludzi jest intensywnie metabolizowany z wytworzeniem głównego farmakodynamicznie czynnego metabolitu, N-tlenku roflumilastu. Ponieważ zarówno roflumilast, jak i N-tlenek roflumilastu biorą udział w hamowaniu aktywności PDE4 in vivo , wnioski z badań farmakokinetycznych oparte są na całkowitej aktywności hamującej PDE4 (tzn. całkowitej ekspozycji organizmu na roflumilast i N-tlenek roflumilastu). Wchłanianie Biodostępność bezwzględna roflumilastu po podaniu doustnym dawki 500 mikrogramów wynosi około 80%. Maksymalne stężenia roflumilastu w osoczu zwykle występują po około jednej godzinie (zakres od 0,5 do 2 godzin) od podania na czczo. Maksymalne stężenia metabolitu N-tlenku osiągane są po około ośmiu godzinach (zakres od 4 do 13 godzin). Spożywanie posiłków nie wpływa na całkowitą aktywność hamującą PDE4, ale opóźnia wystąpienie stężenia maksymalnego (t max ) roflumilastu o jedną godzinę oraz zmniejsza C max w przybliżeniu o 40%.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, C max i t max N-tlenku roflumilastu pozostają niezmienione. Dystrybucja Wiązanie roflumilastu i jego metabolitu N-tlenku z białkami osocza wynosi w przybliżeniu odpowiednio 99% i 97%. Objętość dystrybucji dla pojedynczej dawki 500 mikrogramów roflumilastu wynosi ok. 2,9 l/kg. Ze względu na właściwości fizyko-chemiczne, roflumilast jest łatwo dystrybuowany do narządów i tkanek, włączając tkankę tłuszczową myszy, chomika i szczura. Po wczesnej fazie dystrybucji z wyraźnym przenikaniem do tkanek, następuje faza wyraźnej eliminacji z tkanki tłuszczowej, najprawdopodobniej ze względu na nasilony rozkład związku macierzystego do N-tlenku roflumilastu. Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie roflumilastem wykazały również nieznaczne przenikanie przez barierę krew-mózg. Brak jest dowodów na swoiste gromadzenie lub zatrzymywanie roflumilastu lub jego metabolitów w narządach i tkance tłuszczowej.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Roflumilast jest intensywnie metabolizowany w reakcjach fazy I (cytochrom P450) i fazy II (sprzęganie). Głównym metabolitem stwierdzanym w osoczu krwi ludzkiej jest N-tlenek. Wartość pola powierzchni pod krzywą (ang. AUC) metabolitu N-tlenku w osoczu jest przeciętnie 10-krotnie większa niż wartość AUC roflumilastu w osoczu. Dlatego też uważa się, że metabolit N-tlenek jest głównym czynnikiem całkowitej aktywności hamującej PDE4 in vivo . Badania in vitro i badania kliniczne interakcji sugerują, że przekształcanie roflumilastu do jego metabolitu N-tlenku odbywa się przy udziale CYP1A2 i 3A4. Na podstawie dalszych wyników badań in vitro na mikrosomach komórek wątroby ludzkiej wykazano, że stężenia terapeutyczne roflumilastu i N-tlenku roflumilastu w osoczu nie hamują CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, ani 4A9/11. Dlatego też, prawdopodobieństwo istotnych interakcji z substancjami metabolizowanymi przez enzymy P450 jest małe.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo, badania in vitro wykazały brak indukowania CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 lub 3A4/5 oraz tylko nieznaczne indukowanie aktywności CYP2B6 przez roflumilast. Eliminacja Klirens osoczowy po krótkim wlewie dożylnym roflumilastu wynosi około 9,6 l/godz. Po podaniu doustnym mediana efektywnego okresu półtrwania w osoczu roflumilastu i jego metabolitu N-tlenku, wynosi odpowiednio około 17 i 30 godzin. Stężenia w stanie stacjonarnym roflumilastu i jego metabolitu N-tlenku w osoczu uzyskuje się w przybliżeniu po 4 dniach w przypadku roflumilastu i 6 dniach w przypadku N-tlenku roflumilastu, przy dawkowaniu raz na dobę. Po podaniu dożylnym lub doustnym znakowanego radioaktywnie roflumilastu, około 20% radioaktywności wykrywano w kale i 70% w moczu w postaci nieaktywnych metabolitów. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka roflumilastu i jego metabolitu N-tlenku jest proporcjonalnie zależna od dawki, w zakresie dawek od 250 mikrogramów do 1000 mikrogramów.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, u kobiet oraz u rasy nie-kaukaskiej całkowita aktywność leku hamująca PDE4 była zwiększona. Całkowita aktywność hamująca PDE4 była nieznacznie zmniejszona u osób palących. Żadnej z tych zmian nie uważa się za mającą znaczenie kliniczne. Nie jest zalecane dostosowanie dawki u tych pacjentów. Kombinacja czynników, takich jak niepalące kobiety rasy czarnej, może prowadzić do zwiększenia wpływu leku na organizm i przedłużającej się nietolerancji. W tym przypadku należy powtórnie rozważyć leczenie roflumilastem (patrz punkt 4.4). W Badaniu RO-2455-404-DR w porównaniu z ogólną populacją, łączne działanie hamujące PDE4 określone na podstawie niezwiązanych frakcji ex vivo wynosiło o 15% więcej u pacjentów w wieku ≥75 lat i o 11% więcej u pacjentów z początkową masą ciała <60 kg (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) całkowita aktywność hamująca PDE4 była zmniejszona o 9%. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Niewydolność wątroby Farmakokinetyka roflumilastu w dawce 250 mikrogramów raz na dobę, badana była u 16 pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, klasyfikowaną jako niewydolność klasy A i B w skali Child-Pugha. U tych pacjentów, całkowita aktywność hamująca PDE4 zwiększona była o około 20% u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A w skali Child-Pugha i o około 90% u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy B w skali Child-Pugha. Symulacje wskazują na proporcjonalność pomiędzy dawką 250 i 500 mikrogramów roflumilastu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. Niezbędne jest zachowanie ostrożności u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A w skali Child-Pugha (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, klasyfikowaną jako niewydolność klasy B lub C w skali Child-Pugha, nie powinni przyjmować roflumilastu (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak dowodów na działanie immunotoksyczne, uczulające skórę lub fototoksyczne. U szczurów zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie płodności samców w połączeniu z toksycznością dotyczącą najądrzy. U innych gryzoni lub gatunków nienależących do gryzoni, w tym małp, mimo większej ekspozycji nie występowała toksyczność dotycząca najądrzy, ani zmiany parametrów nasienia. W jednym z dwóch badań dotyczących rozwoju płodowego u szczurów, w przypadku dawki toksycznej dla matki zaobserwowano większą częstość występowania niepełnego kostnienia kości czaszki. W jednym z trzech badań dotyczących płodności oraz rozwoju płodowego u szczurów, zaobserwowano utratę zarodków po implantacji. Utraty zarodków po implantacji nie obserwowano u królików. U myszy zaobserwowano przedłużenie czasu trwania ciąży. Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najbardziej istotne działania dotyczące bezpieczeństwa, pochodzące z badań farmakologicznych oraz toksykologicznych, wystąpiły przy dawkach i ekspozycji większych niż przeznaczone do stosowania klinicznego. Obserwowano głównie zaburzenia żołądka i jelit (tzn. wymioty, zwiększone wydzielanie żołądkowe, nadżerki błony śluzowej żołądka, zapalenie jelita) oraz zaburzenia serca (tzn. krwotoki ogniskowe, złogi hemosyderyny i naciek komórek limfohistiocytarnych w prawym przedsionku serca u psów, oraz obniżone ciśnienie krwi i przyspieszone bicie serca u szczurów, świnek morskich i psów). W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz w badaniach rakotwórczości zaobserwowano specyficzną dla gryzoni toksyczność dotyczącą błony śluzowej nosa. Działanie to wydaje się być spowodowane substancją pośrednią N-tlenkiem ADCP (4-amino-3,5-dichloro-pirydyny), powstającym specyficznie w nabłonku węchowym u gryzoni, ze szczególnym powinowactwem do wiązania u tych gatunków (tzn.

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

myszy, szczura i chomika).

CHPL leku Daxas, tabletki, 250 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Powidon Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium w opakowaniach po 28 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Otezla 10 mg tabletki powlekane Otezla 20 mg tabletki powlekane Otezla 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Otezla 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 57 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 171 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Otezla 10 mg tabletki powlekane Różowa, romboidalna tabletka powlekana 10 mg o długości 8 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „10” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 20 mg tabletki powlekane Brązowa, romboidalna tabletka powlekana 20 mg o długości 10 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „20” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 30 mg tabletki powlekane Beżowa, romboidalna tabletka powlekana 30 mg o długości 12 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „30” wytłoczonym na drugiej stronie.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Lek Otezla podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej (PSOR) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Wskazania do stosowania

Łuszczyca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat i o masie ciała co najmniej 20 kg, będących kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Choroba Behçeta Produkt leczniczy Otezla jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Otezla powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Zalecana dawka apremilastu dla pacjentów dorosłych to 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszczonym poniżej w Tabeli 1. Tabela 1. Schemat ustalania dawki dla pacjentów dorosłych

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Dzień 1	Dzień 2	Dzień 3	Dzień 4	Dzień 5	Dzień 6 i kolejne
rano	rano	po południu	rano	po południu	rano	po południu	rano	po południu	rano	po południu
10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	30 mg	30 mg	30 mg

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Zalecana dawka apremilastu dla dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zależy od masy ciała. Zalecana dawka apremilastu to 20 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg oraz 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg, zgodnie ze schematem początkowego ustalania dawki zamieszczonym poniżej w Tabeli 2. Tabela 2. Schemat ustalania dawki dla dzieci i młodzieży

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Dzień 1	Dzień 2	Dzień 3	Dzień 4	Dzień 5	Dzień 6 i kolejne
rano	rano	po połud- niu	rano	po połud- niu	rano	po połud- niu	rano	po połud- niu	rano	po połud- niu
Od 20 kg do mniej niż 50 kg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg
Co naj- mniej 50 kg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	30 mg	30 mg	30 mg

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Wszystkie wskazania (łuszczyca u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Behçeta) Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne powtarzanie tej procedury. Zalecaną dawkę apremilastu przyjmowaną dwa razy na dobę należy przyjmować mniej więcej co 12 godzin (rano i wieczorem), z posiłkiem lub bez. Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbiegnie się to z czasem przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować opuszczonej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów dorosłych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe należy pominąć (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta) zalecane jest dostosowanie dawki. W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, a u dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg do 20 mg raz na dobę. W tych grupach pacjentów podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 2 powyżej dla odpowiedniej kategorii masy ciała; dawki popołudniowe należy pominąć.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg, bądź w innych wskazaniach dla dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Otezla przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, z jedzeniem lub bez.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali poddani hospitalizacji. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność i depresja. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów, którzy przebyli depresję, jak i u osób bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem. Ciężkie zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka leku Otezla powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga, oraz u dzieci i młodzieży, u których na początku leczenia wskaźnik masy ciała jest graniczny lub niski, należy regularnie monitorować masę ciała. W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia. Zawartość laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło prowadzić do zmniejszenia skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Równoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas równoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Interakcje

W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka/ płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących objawów niepożądanych można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te w większości mają charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego u pacjentów dorosłych z BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. Nadwrażliwość obserwowana jest niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Objawy niepożądane obserwowane u pacjentów dorosłych leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów objawy niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Objawy niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów dorosłych. Częstość występowania objawów niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1 945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1 184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

W tabeli 3. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w kierunku łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy i choroby Behçeta (BD)

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Objaw niepożądany
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowycha
Często	Zapalenie oskrzeli
Zapalenia w obrębie nosogardzieli*
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszony apetyt*
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Depresja
Niezbyt często	Myśli i zachowania samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy*, a
Często	Migrena*
Napięciowy ból głowy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka*
Nudności*
Często	Wymioty*
Niestrawność
Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit
Ból w górnej części brzucha*
Refluks żołądkowo-przełykowy
Niezbyt często	Krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Wysypka
Pokrzywka
Nieznana	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Często	Ból pleców*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	Obniżona masa ciała

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

*Przynajmniej jeden z tych objawów by zgłaszany jako ciężki a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych objawów niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, natomiast dokonane samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Obniżona masa ciała Masa ciała pacjentów w czasie badań klinicznych była sprawdzana rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych utratą masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów dorosłych z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniono w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (badanie SPROUT). Profil bezpieczeństwa apremilastu obserwowany podczas badania był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym wcześniej u dorosłych pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania apremilastum na zdrowych osobach przy zastosowaniu maksymalnej całkowitej dobowej dawki 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) podawanej przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥ 3 spuchnięte stawy oraz ≥ 3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1 493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm).

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤ 25 mg/tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤ 2 g/dobę, 9,0%) lub leflunomidem (LEF; ≤ 20 mg/dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62,0%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%) zostali.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 lub 30 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znacząca poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 4.

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 4. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PALACE 1	PALACE 2	PALACE 3	DANE ZBIORCZE
Na	Placebo+/- LMPCh N = 168	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168	Placebo+/- LMPCh N = 159	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162	Placebo+/- LMPCh N = 169	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167	Placebo+/- LMPCh N = 496	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497
ACR 20a
Tydzień 16	19,0%	38,1%**	18,9%	32,1%*	18,3%	40,7%**	18,8%	37,0%**
ACR 50
Tydzień 16	6,0%	16,1%*	5,0%	10,5%	8,3%	15,0%	6,5%	13,9%**

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PALACE 1	PALACE 2	PALACE 3	DANE ZBIORCZE
Na	Placebo+/- LMPCh N = 168	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168	Placebo+/- LMPCh N = 159	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162	Placebo+/- LMPCh N = 169	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167	Placebo+/- LMPCh N = 496	Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497
ACR 70
Tydzień 16	1,2%	4,2%	0,6%	1,2%	2,4%	3,6%	1,4%	3,0%

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p ≤ 0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤ 0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi +/- SE (%) Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*)

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50

40

30

20

10

0

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

16

24

40

52

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień badania

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	n/m (%)	n/m (%)	n/m (%)	n/m (%)
ACR 20	184/497 (37,0)	196/497 (39,4)	222/497 (44,7)	209/497 (42,1)
ACR 50	69/497 (13,9)	93/497 (18,7)	102/497 (20,5)	90/497 (18,1)
ACR 70	15/497 (3,0)	33/497 (6,6)	44/497 (8,9)	38/497 (7,6)

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy

CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 20 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 50 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 70 *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p< 0,0004 i p≤ 0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2, SF-36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca u pacjentów dorosłych Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1 257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥ 12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70,0% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21,0%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 5. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 5. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward )) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana średniej powierzchnia ciała dotkniętej zmianami e (%)średnia ± SD -6,9± 38,95 -47,8± 38,48 -6,1± 47,57 -48,4± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), średnia ± SD -7,3± 27,08 -31,5± 32,43 -12,2± 30,94 -33,5± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index), średnia± SD -2,1± 5,69 -6,6± 6,66 -2,8± 7,22 -6,7± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02± 9,161 2,39± 9,504 0,00± 10,498 2,58± 10,129 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (w tym czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Tabela 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-50 Procentowa Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 zmiana Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 wskaźnika PASI w stosunku do stanupoczątkowego, Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 średnia (%) ± SDa Zmiana DLQI w Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 stosunku do Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 stanu początkowego,średnia± SDa Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) pacjentów z Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Ogólną Oceną Łuszczycy Owłosionej Skóry Głowyprzez Lekarza Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) (wskaźnik ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obswerwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p< 0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawa w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥ 3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p< 0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 6.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 5.). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Łuszczyca u dzieci i młodzieży Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane z wykorzystaniem placebo (SPROUT) przeprowadzono z udziałem 245 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (włącznie) z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które kwalifikowały się do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. U włączonych do badania pacjentów wskaźnik sPGA miał wartość ≥ 3 (nasilenie choroby umiarkowane lub ciężkie), powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik PASI wynosił ≥ 12, a łuszczyca była niewystarczająco kontrolowana lub nie kwalifikowała się do leczenia miejscowego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apremilast (n = 163) lub placebo (n = 82) przez 16 tygodni. Pacjenci z początkową masą ciała od 20 kg do < 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę, a pacjenci z początkową masą ciała ≥ 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę. W 16. tygodniu grupa otrzymująca placebo zaczęła otrzymywać apremilast (z dawką zależną od początkowej masy ciała), a grupa otrzymująca apremilast dalej otrzymywała lek (zgodnie z pierwotnie ustalonym dawkowaniem) do 52. tygodnia. Pacjenci mogli stosować kortykosteroidy o niskiej lub słabej mocy miejscowo na twarz, pachy i pachwiny oraz nielecznicze środki nawilżające skórę tylko na zmiany chorobowe na ciele. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA (zdefiniowaną jako czysty [0] lub prawie czysty [1] z co najmniej 2-punktową redukcją względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-75 (co najmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Inne punkty końcowe w 16. tygodniu obejmowały odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-50 (co najmniej 50% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej), odpowiedź na poziomie PASI-90 (co najmniej 90% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) i odpowiedź w zakresie Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (CDLQI) (całkowity wskaźnik CDLQI 0 lub 1), procentową zmianę względem wartości początkowej w powierzchni ciała dotkniętej zmianami, zmianę względem wartości początkowej wskaźnika PASI i zmianę względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika CDLQI. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Włączeni do badania pacjenci byli w wieku od 6 do 17 lat, z medianą wieku wynoszącą 13 lat; 41,2% pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 58,8% pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Średnia początkowa powierzchnia ciała dotknięta zmianami wynosiła 31,5% (mediana 26,0%), średni początkowy współczynnik PASI wynosił 19,8 (mediana 17,2), a odsetek osób ze wskaźnikiem sPGA wynoszącym 3 (umiarkowany) i 4 (ciężki) na początku badania wynosił odpowiednio 75,5% i 24,5%. Spośród włączonych do badania pacjentów 82,9% nie otrzymywało wcześniej konwencjonalnego leczenia ogólnoustrojowego, 82,4% nie otrzymywało wcześniej fototerapii, a 94,3% nie otrzymywało leków biologicznych. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. zamieszczono w Tabeli 7. Tabela 7. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne SPROUT Punkt końcowya Placebo Apremilast Liczba zrandomizowanych pacjentów N = 82 N = 163 Odpowiedź w zakresie sPGAb 11,5% 33,1% Odpowiedź na poziomie PASI-75b 16,1% 45,4% Odpowiedź na poziomie PASI-50b 32,1% 70,5% Odpowiedź na poziomie PASI-90b 4,9% 25,2% Zmiana procentowa powierzchni ciała dotkniętej zmianami względem wartości początkowejc -21,82 ±5,104 -56,59 ±3,558 Zmiana wskaźnika CDLQI względem wartości początkowejc, d -3,2 ±0,45 -5,1 ±0,31 Liczba pacjentów z początkową wartością wskaźnika CDLQI≥ 2 N = 76 N = 148 Odpowiedź w zakresie wskaźnika CDLQIb 31,3% 35,4% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area ); CDLQI = Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ); ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. intent to treat ); PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. Psoriasis Area and Severity Index ); sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. Static Physician Global Assessment ); a Apremilast w dawce 20 lub 30 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w 16. tygodniu; wartość p < 0,0001 dla odpowiedzi w zakresie wskaźnika sPGA i na poziomie PASI-75, nominalna wartość p < 0,01 dla wszystkich pozostałych punktów końcowych z wyjątkiem odpowiedzi w zakresie wskaźnika CDLQI (nominalna wartość p 0,5616). b Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów +/- błąd standardowy d 0 = najlepszy wynik, 30 = najgorszy wynik Średnią procentową zmianę całkowitego wskaźnika PASI względem wartości początkowej u pacjentów leczonych apremilastem i otrzymujących placebo w fazie kontrolowanej placebo przedstawiono na Rycinie 2. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Zmiana procentowa względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika PASI do CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana procentowa +/- SE(%) 16. tygodnia (populacja ITT; MI) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 2 4 8 12 16 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne GRH2605 v1 Tydzień CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 (N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82) APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163) Leczenie CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-to-Treat ). MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ) Wśród pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy otrzymującej apremilast odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA, odpowiedź na poziomie PASI-75 oraz inne punkty końcowe uzyskane w 16. tygodniu zostały utrzymane do tygodnia 52. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo­szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo­rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) byli wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p< 0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 8. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mg dwa razy na dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS 222,14 Średnia LS 129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodniai u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanejplacebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76,0% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ). a Wartość p < 0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥ 50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – < 0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤ 0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤ 0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 3. i 4.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76,0%). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej Rycina 3. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5 Placebo APR 30 2x/d 4 3 2 1 0 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28. Czas (tygod 40 nie) 52 64. Okres obserwacji kontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Tygodnie 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Obserwacja kontrolna 103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82 Placebo, n (średnia) (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0) APR 30 2x/d, n(średnia) 104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85 (4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Tygodnie 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64. Obserwacja kontrolna CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 4. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana bólu związanegoz owrzodzeniami w jamie ustnej względem wartości początkowej 0 Placebo APR 30 2x/d -10 -20 -30 -40 -50 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28Czas (tygod 40nie) 52 64 Okres obserwacjikontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo, n (średnia) 95 96 91 90 85 82 81(-15,5)(-17,0)(-16,3)(-14,9)(-20,9)(-24,3)(-19,1) 82(-44,8) 77(-40,6) 73(-39,8) 70(-38,3) 68(-41,0) 81(-19,7) APR 30 2x/d, n(średnia) 95 97 99 97 92 93 95(-26,1)(-39,4)(-40,7)(-36,8)(-41,0)(-43,4)(-42,5) 94(-42,1) 91(-41,9) 84(-43,5) 78(-42,4) 75(-34,3) 84(-19,3) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p ≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań apremilastu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Behçeta i łuszczycowym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Równoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od cytochromu P450, włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Osoby w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę apremilastu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących zalecany schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) apremilastu u dzieci i młodzieży otrzymujących schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała) była podobna do ekspozycji w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów dorosłych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. W przypadku 8 pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz Cmax dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub klirens kreatyniny < 30 ml/min).U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg/dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg/dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg/dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa 1,3 krotnej ekspozycji klinicznej. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1 000 mg/kg/dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg/dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg/dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój pre- i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg/dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg/dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg/dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥ 80 mg/kg/dobę (≥ 4,0-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie peri- i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg/dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg/dobę. Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli (alkohol winylowy) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletki 20 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172). Tabletki 30 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172) oraz żelaza tlenek czarny (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestawy do rozpoczęcia leczenia lekiem Otezla Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 23 × 20 mg). Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 10 mg; 20 mg; 30 mg Dane farmaceutyczne Opakowania leku Otezla 20 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 tabletek. Opakowania leku Otezla 30 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 i 168 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Otezla 10 mg tabletki powlekane Otezla 20 mg tabletki powlekane Otezla 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Otezla 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 57 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 171 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Otezla 10 mg tabletki powlekane Różowa, romboidalna tabletka powlekana 10 mg o długości 8 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „10” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 20 mg tabletki powlekane Brązowa, romboidalna tabletka powlekana 20 mg o długości 10 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „20” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 30 mg tabletki powlekane Beżowa, romboidalna tabletka powlekana 30 mg o długości 12 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „30” wytłoczonym na drugiej stronie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Lek Otezla podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej (PSOR) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat i o masie ciała co najmniej 20 kg, będących kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Choroba Behçeta Produkt leczniczy Otezla jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Otezla powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Zalecana dawka apremilastu dla pacjentów dorosłych to 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszczonym poniżej w Tabeli 1. Tabela 1. Schemat ustalania dawki dla pacjentów dorosłych CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Zalecana dawka apremilastu dla dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zależy od masy ciała. Zalecana dawka apremilastu to 20 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg oraz 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg, zgodnie ze schematem początkowego ustalania dawki zamieszczonym poniżej w Tabeli 2. Tabela 2. Schemat ustalania dawki dla dzieci i młodzieży CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Masa ciała Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu Od 20 kg do mniej niż 50 kg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg Co naj- mniej 50 kg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Wszystkie wskazania (łuszczyca u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Behçeta) Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne powtarzanie tej procedury. Zalecaną dawkę apremilastu przyjmowaną dwa razy na dobę należy przyjmować mniej więcej co 12 godzin (rano i wieczorem), z posiłkiem lub bez. Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbiegnie się to z czasem przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować opuszczonej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów dorosłych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe należy pominąć (patrz punkt 5.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta) zalecane jest dostosowanie dawki. W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, a u dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg do 20 mg raz na dobę. W tych grupach pacjentów podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 2 powyżej dla odpowiedniej kategorii masy ciała; dawki popołudniowe należy pominąć. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dawkowanie Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg, bądź w innych wskazaniach dla dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Otezla przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, z jedzeniem lub bez. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali poddani hospitalizacji. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność i depresja. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów, którzy przebyli depresję, jak i u osób bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem. Ciężkie zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka leku Otezla powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Specjalne środki ostrozności U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga, oraz u dzieci i młodzieży, u których na początku leczenia wskaźnik masy ciała jest graniczny lub niski, należy regularnie monitorować masę ciała. W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia. Zawartość laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło prowadzić do zmniejszenia skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Równoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas równoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka/ płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących objawów niepożądanych można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te w większości mają charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego u pacjentów dorosłych z BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. Nadwrażliwość obserwowana jest niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Objawy niepożądane obserwowane u pacjentów dorosłych leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów objawy niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Objawy niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów dorosłych. Częstość występowania objawów niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1 945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1 184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane W tabeli 3. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w kierunku łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy i choroby Behçeta (BD) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Objaw niepożądany Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenia w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Niezbyt często Obniżona masa ciała CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane *Przynajmniej jeden z tych objawów by zgłaszany jako ciężki a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych objawów niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, natomiast dokonane samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Obniżona masa ciała Masa ciała pacjentów w czasie badań klinicznych była sprawdzana rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych utratą masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów dorosłych z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniono w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (badanie SPROUT). Profil bezpieczeństwa apremilastu obserwowany podczas badania był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym wcześniej u dorosłych pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania apremilastum na zdrowych osobach przy zastosowaniu maksymalnej całkowitej dobowej dawki 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) podawanej przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥ 3 spuchnięte stawy oraz ≥ 3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1 493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤ 25 mg/tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤ 2 g/dobę, 9,0%) lub leflunomidem (LEF; ≤ 20 mg/dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62,0%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%) zostali. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 lub 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znacząca poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 4. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 4. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497 ACR 20a Tydzień 16 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%** ACR 50 Tydzień 16 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%** CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497 ACR 70 Tydzień 16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne *p ≤ 0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤ 0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek odpowiedzi +/- SE (%) Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 50 40 30 20 10 0 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 16 24 40 52 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Tydzień badania CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%) ACR 20 184/497 (37,0) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1) ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1) ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 20 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 50 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 70 *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p< 0,0004 i p≤ 0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2, SF-36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca u pacjentów dorosłych Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1 257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥ 12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70,0% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21,0%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 5. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 5. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward )) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana średniej powierzchnia ciała dotkniętej zmianami e (%)średnia ± SD -6,9± 38,95 -47,8± 38,48 -6,1± 47,57 -48,4± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), średnia ± SD -7,3± 27,08 -31,5± 32,43 -12,2± 30,94 -33,5± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index), średnia± SD -2,1± 5,69 -6,6± 6,66 -2,8± 7,22 -6,7± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02± 9,161 2,39± 9,504 0,00± 10,498 2,58± 10,129 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (w tym czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Tabela 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-50 Procentowa Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 zmiana Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 wskaźnika PASI w stosunku do stanupoczątkowego, Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 średnia (%) ± SDa Zmiana DLQI w Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 stosunku do Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 stanu początkowego,średnia± SDa Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) pacjentów z Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Ogólną Oceną Łuszczycy Owłosionej Skóry Głowyprzez Lekarza Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) (wskaźnik ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obswerwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p< 0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawa w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥ 3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p< 0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 6.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 5.). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Łuszczyca u dzieci i młodzieży Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane z wykorzystaniem placebo (SPROUT) przeprowadzono z udziałem 245 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (włącznie) z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które kwalifikowały się do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. U włączonych do badania pacjentów wskaźnik sPGA miał wartość ≥ 3 (nasilenie choroby umiarkowane lub ciężkie), powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik PASI wynosił ≥ 12, a łuszczyca była niewystarczająco kontrolowana lub nie kwalifikowała się do leczenia miejscowego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apremilast (n = 163) lub placebo (n = 82) przez 16 tygodni. Pacjenci z początkową masą ciała od 20 kg do < 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę, a pacjenci z początkową masą ciała ≥ 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę. W 16. tygodniu grupa otrzymująca placebo zaczęła otrzymywać apremilast (z dawką zależną od początkowej masy ciała), a grupa otrzymująca apremilast dalej otrzymywała lek (zgodnie z pierwotnie ustalonym dawkowaniem) do 52. tygodnia. Pacjenci mogli stosować kortykosteroidy o niskiej lub słabej mocy miejscowo na twarz, pachy i pachwiny oraz nielecznicze środki nawilżające skórę tylko na zmiany chorobowe na ciele. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA (zdefiniowaną jako czysty [0] lub prawie czysty [1] z co najmniej 2-punktową redukcją względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-75 (co najmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Inne punkty końcowe w 16. tygodniu obejmowały odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-50 (co najmniej 50% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej), odpowiedź na poziomie PASI-90 (co najmniej 90% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) i odpowiedź w zakresie Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (CDLQI) (całkowity wskaźnik CDLQI 0 lub 1), procentową zmianę względem wartości początkowej w powierzchni ciała dotkniętej zmianami, zmianę względem wartości początkowej wskaźnika PASI i zmianę względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika CDLQI. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Włączeni do badania pacjenci byli w wieku od 6 do 17 lat, z medianą wieku wynoszącą 13 lat; 41,2% pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 58,8% pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Średnia początkowa powierzchnia ciała dotknięta zmianami wynosiła 31,5% (mediana 26,0%), średni początkowy współczynnik PASI wynosił 19,8 (mediana 17,2), a odsetek osób ze wskaźnikiem sPGA wynoszącym 3 (umiarkowany) i 4 (ciężki) na początku badania wynosił odpowiednio 75,5% i 24,5%. Spośród włączonych do badania pacjentów 82,9% nie otrzymywało wcześniej konwencjonalnego leczenia ogólnoustrojowego, 82,4% nie otrzymywało wcześniej fototerapii, a 94,3% nie otrzymywało leków biologicznych. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. zamieszczono w Tabeli 7. Tabela 7. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne SPROUT Punkt końcowya Placebo Apremilast Liczba zrandomizowanych pacjentów N = 82 N = 163 Odpowiedź w zakresie sPGAb 11,5% 33,1% Odpowiedź na poziomie PASI-75b 16,1% 45,4% Odpowiedź na poziomie PASI-50b 32,1% 70,5% Odpowiedź na poziomie PASI-90b 4,9% 25,2% Zmiana procentowa powierzchni ciała dotkniętej zmianami względem wartości początkowejc -21,82 ±5,104 -56,59 ±3,558 Zmiana wskaźnika CDLQI względem wartości początkowejc, d -3,2 ±0,45 -5,1 ±0,31 Liczba pacjentów z początkową wartością wskaźnika CDLQI≥ 2 N = 76 N = 148 Odpowiedź w zakresie wskaźnika CDLQIb 31,3% 35,4% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area ); CDLQI = Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ); ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. intent to treat ); PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. Psoriasis Area and Severity Index ); sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. Static Physician Global Assessment ); a Apremilast w dawce 20 lub 30 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w 16. tygodniu; wartość p < 0,0001 dla odpowiedzi w zakresie wskaźnika sPGA i na poziomie PASI-75, nominalna wartość p < 0,01 dla wszystkich pozostałych punktów końcowych z wyjątkiem odpowiedzi w zakresie wskaźnika CDLQI (nominalna wartość p 0,5616). b Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów +/- błąd standardowy d 0 = najlepszy wynik, 30 = najgorszy wynik Średnią procentową zmianę całkowitego wskaźnika PASI względem wartości początkowej u pacjentów leczonych apremilastem i otrzymujących placebo w fazie kontrolowanej placebo przedstawiono na Rycinie 2. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Zmiana procentowa względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika PASI do CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana procentowa +/- SE(%) 16. tygodnia (populacja ITT; MI) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 2 4 8 12 16 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne GRH2605 v1 Tydzień CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 (N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82) APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163) Leczenie CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-to-Treat ). MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ) Wśród pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy otrzymującej apremilast odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA, odpowiedź na poziomie PASI-75 oraz inne punkty końcowe uzyskane w 16. tygodniu zostały utrzymane do tygodnia 52. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo­szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo­rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) byli wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p< 0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 8. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mg dwa razy na dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS 222,14 Średnia LS 129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodniai u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanejplacebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76,0% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ). a Wartość p < 0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥ 50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – < 0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤ 0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤ 0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 3. i 4.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76,0%). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej Rycina 3. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne 5 Placebo APR 30 2x/d 4 3 2 1 0 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28. Czas (tygod 40 nie) 52 64. Okres obserwacji kontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Tygodnie 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Obserwacja kontrolna 103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82 Placebo, n (średnia) (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0) APR 30 2x/d, n(średnia) 104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85 (4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Tygodnie 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64. Obserwacja kontrolna CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 4. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana bólu związanegoz owrzodzeniami w jamie ustnej względem wartości początkowej 0 Placebo APR 30 2x/d -10 -20 -30 -40 -50 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28Czas (tygod 40nie) 52 64 Okres obserwacjikontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo, n (średnia) 95 96 91 90 85 82 81(-15,5)(-17,0)(-16,3)(-14,9)(-20,9)(-24,3)(-19,1) 82(-44,8) 77(-40,6) 73(-39,8) 70(-38,3) 68(-41,0) 81(-19,7) APR 30 2x/d, n(średnia) 95 97 99 97 92 93 95(-26,1)(-39,4)(-40,7)(-36,8)(-41,0)(-43,4)(-42,5) 94(-42,1) 91(-41,9) 84(-43,5) 78(-42,4) 75(-34,3) 84(-19,3) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p ≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań apremilastu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Behçeta i łuszczycowym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Równoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od cytochromu P450, włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Osoby w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę apremilastu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących zalecany schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) apremilastu u dzieci i młodzieży otrzymujących schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała) była podobna do ekspozycji w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów dorosłych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. W przypadku 8 pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz Cmax dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub klirens kreatyniny < 30 ml/min).U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg/dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg/dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg/dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa 1,3 krotnej ekspozycji klinicznej. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1 000 mg/kg/dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg/dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg/dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój pre- i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg/dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg/dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg/dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥ 80 mg/kg/dobę (≥ 4,0-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie peri- i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg/dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg/dobę. Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli (alkohol winylowy) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletki 20 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172). Tabletki 30 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172) oraz żelaza tlenek czarny (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestawy do rozpoczęcia leczenia lekiem Otezla Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 23 × 20 mg). Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 30 mg Dane farmaceutyczne Opakowania leku Otezla 20 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 tabletek. Opakowania leku Otezla 30 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 i 168 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Otezla 10 mg tabletki powlekane Otezla 20 mg tabletki powlekane Otezla 30 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Otezla 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 57 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Otezla 30 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg apremilastu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 171 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Otezla 10 mg tabletki powlekane Różowa, romboidalna tabletka powlekana 10 mg o długości 8 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „10” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 20 mg tabletki powlekane Brązowa, romboidalna tabletka powlekana 20 mg o długości 10 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „20” wytłoczonym na drugiej stronie. Otezla 30 mg tabletki powlekane Beżowa, romboidalna tabletka powlekana 30 mg o długości 12 mm z napisem „APR” wytłoczonym na jednej stronie, oraz napisem „30” wytłoczonym na drugiej stronie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Łuszczycowe zapalenie stawów Lek Otezla podawany w monoterapii lub łącznie z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) jest wskazany do leczenia czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ang. active psoriatic arthritis, PsA) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh, lub u których wystąpiła nietolerancja przy wcześniejszym leczeniu LMPCh (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej (PSOR) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi, mają przeciwwskazania, lub u których występuje nietolerancja na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu, lub psoralenu i światła ultrafioletowego A (PUVA). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Wskazania do stosowania Łuszczyca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Otezla jest wskazany do leczenia łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat i o masie ciała co najmniej 20 kg, będących kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Choroba Behçeta Produkt leczniczy Otezla jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta (ang. Behçet’s Disease , BD), którzy są kandydatami do leczenia systemowego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Otezla powinno zostać rozpoczęte przez specjalistę doświadczonego w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów lub choroby Behçeta. Dawkowanie Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Zalecana dawka apremilastu dla pacjentów dorosłych to 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę. Konieczne jest początkowe ustalenie dawki, zgodnie ze schematem zamieszczonym poniżej w Tabeli 1. Tabela 1. Schemat ustalania dawki dla pacjentów dorosłych CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu rano po południu 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Zalecana dawka apremilastu dla dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zależy od masy ciała. Zalecana dawka apremilastu to 20 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg oraz 30 mg w podaniu doustnym dwa razy na dobę w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg, zgodnie ze schematem początkowego ustalania dawki zamieszczonym poniżej w Tabeli 2. Tabela 2. Schemat ustalania dawki dla dzieci i młodzieży CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Masa ciała Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Dzień 5 Dzień 6 i kolejne rano rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu rano po połud- niu Od 20 kg do mniej niż 50 kg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg Co naj- mniej 50 kg 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Wszystkie wskazania (łuszczyca u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, łuszczycowe zapalenie stawów, choroba Behçeta) Po początkowym ustaleniu dawki nie jest konieczne powtarzanie tej procedury. Zalecaną dawkę apremilastu przyjmowaną dwa razy na dobę należy przyjmować mniej więcej co 12 godzin (rano i wieczorem), z posiłkiem lub bez. Jeżeli pacjent nie przyjmie dawki, kolejna powinna zostać przyjęta tak szybko, jak jest to możliwe. Jeżeli zbiegnie się to z czasem przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować opuszczonej dawki, ale przyjąć kolejną o wyznaczonej porze. W czasie kluczowych badań klinicznych największą poprawę obserwowano w czasie pierwszych 24 tygodni leczenia w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia w przypadku BD. Jeżeli po upływie tego okresu u pacjenta nie zaobserwuje się odpowiedzi klinicznej, należy ponownie poddać ocenie stosowane leczenie. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna podlegać regularnej ocenie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Pacjenci dorośli z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów dorosłych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów, podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 1; dawki popołudniowe należy pominąć (patrz punkt 5.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml na minutę, zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta) zalecane jest dostosowanie dawki. W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, a u dzieci i młodzieży o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg do 20 mg raz na dobę. W tych grupach pacjentów podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie apremilastu tylko w godzinach rannych wg schematu przedstawionego w Tabeli 2 powyżej dla odpowiedniej kategorii masy ciała; dawki popołudniowe należy pominąć. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apremilastu u dzieci z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg, bądź w innych wskazaniach dla dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Otezla przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości, z jedzeniem lub bez. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka, nudności i wymioty W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu. Większość zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W niektórych przypadkach pacjenci zostali poddani hospitalizacji. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań. Jeśli u pacjenta pojawi się ciężka biegunka, nudności lub wymioty, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem. Zaburzenia psychiczne Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność i depresja. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów, którzy przebyli depresję, jak i u osób bez depresji w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem. Ciężkie zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka leku Otezla powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Specjalne środki ostrozności U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.2). Pacjenci z niedowagą W przypadku pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga, oraz u dzieci i młodzieży, u których na początku leczenia wskaźnik masy ciała jest graniczny lub niski, należy regularnie monitorować masę ciała. W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie spadku masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia. Zawartość laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne podawanie silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), ryfampicyny, prowadziło do spadku ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co mogło prowadzić do zmniejszenia skuteczności apremilastu. W związku z tym, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina oraz dziurawiec) łącznie z apremilastem. Równoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia apremilastu oraz zmniejszenia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) odpowiednio o około 72% oraz 43%. Ekspozycja na apremilast jest zmniejszona podczas równoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Interakcje W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem a apremilastem. Apremilast może być podawany z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Apremilast może być podawany z metotreksatem. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast może być podawany z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w okresie ciąży. Apremilast jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie apremilastu w okresie ciąży prowadziło do utraty zarodka/ płodu u myszy i małp, obniżenia masy płodu oraz opóźnienia kostnienia u myszy po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy wyższej niż ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Apremilast został wykryty w mleku karmiących myszy (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilast nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach nie obserwowano wpływu na płodność u samców przy ekspozycji trzykrotnie przekraczającej ekspozycję po podaniu dawek leczniczych, a u samic przy ekspozycji na poziomie ekspozycji po podaniu dawek leczniczych. Wyniki badań przedklinicznych w zakresie wpływu na płodność, patrz punkt 5.3. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą to zaburzenia czynności układu pokarmowego, włączając w to biegunkę (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących objawów niepożądanych można zaliczyć zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te w większości mają charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego u pacjentów dorosłych z BD to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu czterech tygodni. Nadwrażliwość obserwowana jest niezbyt często (patrz punkt 4.3). Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Objawy niepożądane obserwowane u pacjentów dorosłych leczonych apremilastem zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dla każdego z układów lub narządów objawy niepożądane ułożone zostały w kolejności odpowiadającej zmniejszającej się ciężkości. Objawy niepożądane określono w oparciu o dane uzyskane w czasie badań klinicznych apremilastu oraz o doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów dorosłych. Częstość występowania objawów niepożądanych odpowiada częstości zgłaszanej w grupie otrzymującej apremilast w czterech badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (n = 1 945) lub w dwóch badaniach fazy III przeprowadzonych u pacjentów z łuszczycą (n=1 184) oraz w badaniu fazy III u pacjentów z chorobą Behçeta (n = 207). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane W tabeli 3. przedstawiono najwyższą wartość z obu grup Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Sumaryczne zestawienie objawów niepożądanych występujących u pacjentów leczonych w kierunku łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy i choroby Behçeta (BD) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość Objaw niepożądany Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia górnych dróg oddechowycha Często Zapalenie oskrzeli Zapalenia w obrębie nosogardzieli* Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt* Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Depresja Niezbyt często Myśli i zachowania samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy*, a Często Migrena* Napięciowy ból głowy* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka* Nudności* Często Wymioty* Niestrawność Przyspieszone ruchy robaczkowe jelit Ból w górnej części brzucha* Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Krwotok z przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Pokrzywka Nieznana Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Często Ból pleców* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Badania diagnostyczne Niezbyt często Obniżona masa ciała CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane *Przynajmniej jeden z tych objawów by zgłaszany jako ciężki a W przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często. Opis wybranych objawów niepożądanych Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych i doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano niezbyt częste przypadki myśli i zachowań samobójczych, natomiast dokonane samobójstwa zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie myśli samobójcze (patrz punkt 4.4). Obniżona masa ciała Masa ciała pacjentów w czasie badań klinicznych była sprawdzana rutynowo. Średnie zmniejszenie masy ciała u pacjentów dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą leczonych 52 tygodnie wyniosło 1,99 kg. U 14,3% pacjentów obserwowano zmniejszenie masy ciała o 5-10%, podczas gdy w przypadku 5,7% pacjentów leczonych apremilastem obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane Żaden z tych pacjentów nie miał jawnych klinicznie objawów spowodowanych utratą masy ciała. W przypadku 0,1% pacjentów leczonych apremilastem konieczne było przerwanie leczenia z powodu spadku masy ciała. Średni obserwowany spadek masy ciała u pacjentów dorosłych z BD leczonych apremilastem przez 52 tygodnie wynosił 0,52 kg. Łącznie u 11,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o 5–10%, natomiast u 3,8% pacjentów przyjmujących apremilast obserwowano spadek masy ciała o więcej niż 10%. U żadnego z tych pacjentów nie występowały jawne skutki kliniczne spadku masy ciała. Żaden z pacjentów nie przerwał udziału w badaniu z powodu działania niepożądanego w postaci zmniejszenia masy ciała. Należy zapoznać się z dodatkowymi ostrzeżeniami w punkcie 4.4 w odniesieniu do pacjentów, u których na początku leczenia występuje niedowaga. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) mogą być narażeni na wyższe ryzyko powikłań w postaci ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy lub choroby Behçeta profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek był porównywalny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania apremilastu u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą lub chorobą Behçeta oraz umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniono w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (badanie SPROUT). Profil bezpieczeństwa apremilastu obserwowany podczas badania był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym wcześniej u dorosłych pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania apremilastum na zdrowych osobach przy zastosowaniu maksymalnej całkowitej dobowej dawki 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) podawanej przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. W przypadku przedawkowania zaleca się wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA32 Mechanizm działania Apremilast, doustny małocząsteczkowy inhibitor fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych. Obniżenie poziomu PDE4 prowadzi do wzrostu stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co wtórnie prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych. Cykliczny AMP moduluje również stężenie cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów apremilast znacząco, ale nie całkowicie, obniżał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tygodniach leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z BD leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej. Apremilast podawany w dawce 50 mg dwa razy na dobę nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Badania kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa Łuszczycowe zapalenie stawów Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, badaniach klinicznych kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3). Wszystkie badania były zaprojektowane podobnie i przeprowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (≥ 3 spuchnięte stawy oraz ≥ 3 tkliwe stawy), pomimo wcześniejszego leczenia małocząsteczkowymi lub biologicznymi LMPCh. Grupa 1 493 pacjentów została poddana randomizacji i pacjentom z każdej z powstałych podgrup podawano placebo, apremilast w dawce 20 mg lub apremilast w dawce 30 mg doustnie dwa razy na dobę. U pacjentów włączonych do badań rozpoznano łuszczycowe zapalenie stawów trwające przynajmniej 6 miesięcy. W badaniu PALACE 3 wymagane było również występowanie przynajmniej jednej zmiany skórnej (o średnicy przynajmniej 2 cm). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Apremilast był stosowany w monoterapii (34,8%) lub w połączeniu ze stałymi dawkami małocząsteczkowych LMPCh (65,2%). Pacjenci otrzymujący apremilast w połączeniu z metotreksatem (MTX, ≤ 25 mg/tydzień, 54,5%), sulfasalazyną (SSZ, ≤ 2 g/dobę, 9,0%) lub leflunomidem (LEF; ≤ 20 mg/dobę, 7,4%). Niedozwolone było równoczesne podawanie produktu z biologicznymi LMPCh, włączając w to inhibitory TNF. Pacjenci z każdym z podtypów łuszczycowego zapalenia stawów zostali włączeni do opisanych trzech badań, włączając w to pacjentów z symetrycznym zapaleniem stawów (62,0%), pacjentów z niesymetrycznym zapaleniem kilku stawów (26,9%), pacjentów z zapaleniem stawu międzypaliczkowego dalszego (6,2%), pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów (2,7%) oraz pacjentów z dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa (2,1%). Włączeni do badania zostali pacjenci, u których uprzednio stwierdzono entezpatię (63%) lub zapalenie stawów palców (42%) zostali. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 76,4% pacjentów było uprzednio leczonych z wykorzystaniem wyłącznie małocząsteczkowych LMPCh, natomiast 22,4% pacjentów było uprzednio leczonych biologicznymi LMPCh, włączając w to 7,8% pacjentów, u których wcześniejsze leczenie biologicznymi LMPCh skończyło się niepowodzeniem. Mediana czasu trwania łuszczycowego zapalenia stawów wynosiła 5 lat. Zgodnie z planem badania, pacjenci u których tkliwość i opuchlizna stawów nie zmniejszyła się o co najmniej 20% w 16 tygodniu, uznawani byli za pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Grupa przyjmująca placebo uznana została za grupę pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna i została poddana zaślepionej randomizacji w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. W tygodniu 24 wszyscy pacjenci otrzymujący do tego momentu placebo zaczęli otrzymywać apremilast w dawcę 20 lub 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 20 mg lub 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). Celem pierwszorzędowym był odsetek pacjentów, którzy w 16 tygodniu osiągnęli odpowiedź 20 w skali American College of Rheumatology (ACR). Leczenie apremilastem skutkowało w tygodniu 16 znacząca poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycowego zapalenia stawów na poziomie ACR 20, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 (odpowiedzi na leczenie w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, oraz w zbiorczych danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3), dla apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę zostały pokazane w Tabeli 4. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów, którzy już na początku zostali przydzieleni do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, w oparciu o zbiorcze dane z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 utrzymała się do 52 tygodnia (Rycina 1.). Tabela 4. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie spełniającą kryteria ACR w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w zbiorczych danych z tych badań w 16 tygodniu CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497 ACR 20a Tydzień 16 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%** ACR 50 Tydzień 16 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%** CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 DANE ZBIORCZE Na Placebo+/- LMPCh N = 168 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 168 Placebo+/- LMPCh N = 159 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 162 Placebo+/- LMPCh N = 169 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 167 Placebo+/- LMPCh N = 496 Apremilast 30 mg dwa razy na dobę+/- LMPCh N = 497 ACR 70 Tydzień 16 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne *p ≤ 0,01 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo **p ≤ 0,001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo a N oznacza liczbę pacjentów randomizowanych i leczonych CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek odpowiedzi +/- SE (%) Rycina 1. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną na poziomie ACR 20/50/70 w 52 tygodniu w zbiorczej analizie danych z badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 (NRI*) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 50 40 30 20 10 0 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 16 24 40 52 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Tydzień badania CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy n/m (%) n/m (%) n/m (%) n/m (%) ACR 20 184/497 (37,0) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1) ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1) ACR 70 15/497 (3,0) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 20 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 50 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ACR 70 *NRI: Brak danych dotyczących odpowiedzi. Pacjenci, którzy przerwali leczenie przed punktem czasowym oraz pacjenci, w przypadku których dostępne dane były niewystarczające dla określenia poziomu odpowiedzi w punkcie czasowym, byli traktowani jak pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów kontynuowało leczenie w 52 tygodniu. W grupie tej odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20/50/70 wynosił w 52 tygodniu odpowiednio 57%, 25% oraz 11%. Spośród 497 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 375 (75%) pacjentów zostało włączonych do długoterminowych badań przedłużonych, a spośród nich 221 (59%) pacjentów kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR w długoterminowych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych utrzymywała się przez okres do 5 lat. Odpowiedź kliniczna obserwowana u pacjentów należących do grupy leczonej apremilastem w przypadku równoczesnego podawania LMPCh (włączając w to MTX), była podobna do obserwowanej podczas monoterapii. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie na poziomie ACR 20, był wyższy w 16 tygodniu w grupie pacjentów przyjmujących wcześniej LMPCh lub leki biologiczne, niż w grupie pacjentów przyjmujących placebo. Podobna odpowiedź na leczenie zgodnie z kryterium ACR wystąpiła w przypadku pacjentów z różnymi typami łuszczycowego zapalenia stawów, włączając w to pacjentów z zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych (DIP). Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów oraz dominującym zapaleniem stawów kręgosłupa była zbyt niska, aby pozwolić na wiarygodną ocenę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3, w 16 tygodniu obserwowano poprawę w Skali Aktywności Choroby (DAS) 28, mierzonej poprzez poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz zwiększenie odsetka pacjentów którzy spełnili zmodyfikowane kryteria odpowiedzi łuszczycowego zapalenia stawów (wskaźnik PsARC), w przypadku pacjentów z grupy leczonej apremilastem, w porównaniu do pacjentów z grupy przyjmującej placebo (nominalne wartości p wynosiły odpowiednio p< 0,0004 i p≤ 0,0017). Poprawa wyniku DAS28(CRP) utrzymała się do 24 tygodnia. Poprawa wyniku DAS28(CRP) i poprawa wskaźnika PsARC utrzymały się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. Poprawę parametrów aktywności obwodowej, typowych dla łuszczycowego zapalenia stawów (np. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne liczba opuchniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, palce ze stanem zapalnym oraz zapalenie przyczepów ścięgnistych) oraz poprawę zmian skórnych związanych z łuszczycą, obserwowano w 16 i 24 tygodniu u pacjentów należących do grupy przyjmującej apremilast. Opisana poprawa utrzymała się do 52 tygodnia u pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych odpowiedź kliniczna w zakresie tych samych parametrów aktywności obwodowej i zmian skórnych związanych z łuszczycą utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Funkcje fizyczne oraz jakość życia zależna od stanu zdrowia U pacjentów leczonych apremilastem wykazano znaczącą poprawę funkcji fizycznych, zgodnie ze zmianą od wartości początkowej wartości współczynnika niepełnosprawności w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire ), w porównaniu do placebo w 16 tygodniu w badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 oraz w danych zebranych. Poprawa wyniku HAQ-DI utrzymała się do 24 tygodnia. W przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, zmiana wartości HAQ-DI w 52 tygodniu w stosunku do wartości początkowej wyniosła -0,333, zgodnie ze zbiorczym wynikiem otwartej fazy badań PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3. W badaniach PALACE 1, PALACE 2 oraz PALACE 3 wykazano w 16 i 24 tygodniu znaczącą poprawę jakości życia zależnej od stanu zdrowia u pacjentów leczonych apremilastem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, zgodnie z analizą zmiany funkcjonowania fizycznego (PF) zgodnie z Kwestionariuszem Oceny Jakości Życia, wersja 2 (ang. Short Form Health Survey version 2, SF-36v2), oraz oceną uzyskaną w Kwestionariuszu Oceny Funkcjonalnej Osób Przewlekle Chorych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ). Poprawa w wyniku FACIT-F utrzymała się do 52 tygodnia w przypadku pacjentów leczonych apremilastem, którzy już na początku badania byli randomizowani do grupy przyjmującej apremilast. W prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych poprawa funkcji fizycznych ocenionych za pomocą HAQ-DI i aspektu PF w kwestionariuszu SF36v2 oraz wyniku FACIT-F utrzymywała się przez czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Łuszczyca u pacjentów dorosłych Bezpieczeństwo i skuteczność apremilastu zostały poddane ocenie w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2), w których wzięło udział w łącznie 1 257 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczyca plackowatą, u których powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne PASI - Psoriasis Area and Severity Index ) wynosił ≥ 12, wskaźnik statycznej Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. sPGA - static Physician Global Assessment ) wynosił ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) oraz którzy byli kandydatami do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. Do 32 tygodnia badania te miały podobny schemat. W przypadku obu badań pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 16 tygodni (faza kontrolowana z wykorzystaniem placebo). W tygodniach 16-32 wszyscy pacjenci otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza podtrzymująca). Podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia (tygodnie 32-52), pacjenci początkowo przydzieleni do grupy przyjmującej apremilast, u których nastąpiła przynajmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) lub 50% zmniejszenie współczynnika PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) w 32 tygodniu byli ponownie randomizowani do grupy przyjmującej placebo lub do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci, którzy w tej fazie zostali przydzieleni przez randomizację do grupy przyjmującej placebo i u których odpowiedź zmniejszyła się poniżej poziomu PASI-75 (ESTEEM 1) lub zmniejszyła się poniżej poziomu 50% wartość poprawy wskaźnika PASI w odniesieniu do wartości początkowej w 32 tygodniu (ESTEEM 2) byli ponownie leczeni apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Pacjenci, u których nie wystąpiła poprawa mierzona współczynnikiem PASI do 32 tygodnia lub pacjenci, którzy początkowo byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo kontynuowali przyjmowanie apremilastu do 52 tygodnia. W ramach badania dozwolone było miejscowe stosowanie na twarzy, pachach oraz pachwinach kortykosteroidów o niskiej mocy, szamponów ze smołą pogazową i/lub preparatów do stosowania na skórze głowy zawierających kwas salicylowy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, pacjenci, którzy w 32 tygodniu nie osiągnęli poprawy na poziomie PASI-75 w badaniu ESTEEM 1 lub na poziomie PASI-50 w badaniu ESTEEM 2, mogli stosować miejscowe leki przeciwko łuszczycy i (lub) fototerapię równolegle do apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Po 52 tygodniach leczenia pacjenci mogli dalej otrzymywać apremilast w dawce 30 mg w ramach długoterminowego, prowadzonego metodą otwartej próby badania będącego przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2 przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat (260 tygodni). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wystąpiła odpowiedź kliniczna na poziomie PASI-75. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik sPGA miała wartość czysty (0) lub prawie czysty (1). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Średni współczynnik PASI na początku wynosił 19,07 (mediana 16,80), natomiast odsetek pacjentów ze wskaźnikiem sPGA równym 3 (umiarkowane) oraz 4 (ciężkie) wynosił na początku odpowiednio 70,0% oraz 29,8%, ze średnią powierzchnia ciała dotknięta zmianami na początku na poziomie 25,19% (mediana 21,0%). Około 30% wszystkich pacjentów poddało się wcześniej fototerapii, natomiast 54% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe i (lub) biologiczne łuszczycy (włączając w to nieodpowiadających na leczenie), z czego 37% otrzymywało wcześniej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, natomiast 30% poddało się leczeniu biologicznemu. Około jedna trzecia pacjentów nie otrzymała wcześniej fototerapii ani konwencjonalnego czy biologicznego leczenia systemowego. U 18% wszystkich pacjentów stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50, -75 oraz -90, a wskaźnik sPGA miał wartość czysty (0) lub prawie czysty (1), zostały zaprezentowane w poniższej Tabeli 5. Leczenie apremilastem prowadziło do znaczącej poprawy przy umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej w porównaniu do placebo, jak wykazano poprzez odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu poprawa kliniczna była na poziomie PASI-75. W 16 tygodniu określono również odpowiedź mierzoną wskaźnikiem sPGA, oraz odpowiedź na poziomie PASI-50 i PASI-90. Ponadto, dla apremilastu wykazano korzyści z leczenia w wielu postaciach łuszczycy, włączając w to świąd, chorobę paznokci, objawy w rejonie owłosionej skóry głowy oraz wskaźniki jakości życia. Tabela 5. Odpowiedź kliniczna w 16 tygodniu w badaniach ESTEEM 1 oraz ESTEEM 2 (FAS a (ang. Full Analysis Set ) LOCF b (ang. Last Observation Carried Forward )) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ESTEEM 1 ESTEEM 2 Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* Placebo Apremilast w dawce 30 mg dwarazy na dobę* N 282 562 137 274 PASIc 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) Wskaźnik sPGAd czysty lub prawie czysty, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Procentowa zmiana średniej powierzchnia ciała dotkniętej zmianami e (%)średnia ± SD -6,9± 38,95 -47,8± 38,48 -6,1± 47,57 -48,4± 40,78 Zmiana świądu VASf (mm), średnia ± SD -7,3± 27,08 -31,5± 32,43 -12,2± 30,94 -33,5± 35,46 Zmiana DLQIg (ang. Dermatology Life Quality Index), średnia± SD -2,1± 5,69 -6,6± 6,66 -2,8± 7,22 -6,7± 6,95 Zmiana SF-36 MCS h, średnia ± SD -1,02± 9,161 2,39± 9,504 0,00± 10,498 2,58± 10,129 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne * p < 0,0001 grupa otrzymująca apremilast vs. grupa otrzymująca placebo, poza wartością PASI 90 oraz zmianą SF-36 MCS w badaniu ESTEEM 2, gdzie wartości wyniosły odpowiednio p = 0,0042 i p = 0,0078. a FAS = pełny zestaw analiz b LOCF = przeniesienie poprzedniej obserwacji do kolejnego punktu c PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych d sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza e BSA = powierzchnia ciała f VAS = wizualna skala analogowa; 0 = najlepiej, 100 = najgorzej g DLQI = Wskaźnik Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI); 0 = najlepiej, 30 = najgorzej h SF-36 MCS = skrócony kwestionariusz efektu medycznego, 36-punktowy kwestionariusz oceny jakości życia, podsumowanie elementu dotyczącego zdrowia psychicznego Korzyść kliniczna wynikająca ze stosowania apremilastu została wykazana w wielu podgrupach, zdefiniowanych na podstawie wyjściowych parametrów demograficznych oraz charakterystyki klinicznej schorzenia (w tym czas trwania łuszczycy oraz pacjentów, u których stwierdzono łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Korzyść kliniczną wynikającą ze stosowania apremilastu wykazano również niezależnie od tego, czy pacjent uprzednio był leczony w kierunku łuszczycy i niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie. Podobny odsetek odpowiedzi stwierdzono we wszystkich kategoriach wagowych. Odpowiedź na apremilast w porównaniu do placebo była szybka, ze znaczną poprawą w zakresie objawów i oznak łuszczycy, włączając w to wskaźnik PASI, dyskomfort/ból skóry oraz świąd w 2 tygodniu. Ogólnie, odpowiedź mierzona za pomocą wskaźnika PASI została osiągnięta w 16 tygodniu i utrzymana do 32 tygodnia. W obu badaniach, średnia procentowa zmiana wskaźnika PASI w porównaniu do stanu początkowego była niezmienna podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia w przypadku pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Tabela 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Utrzymanie się efektów działania wśród pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniu 0 oraz ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w tygodniach od 32 do 52 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt czasowy ESTEEM 1 ESTEEM 2 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-75 Pacjenci, u których w32 tygodniu wystąpiła poprawa na poziomie PASI-50 Procentowa Tydzień 16 -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 zmiana Tydzień 32 -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42 wskaźnika PASI w stosunku do stanupoczątkowego, Tydzień 52 -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91 średnia (%) ± SDa Zmiana DLQI w Tydzień 16 -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 stosunku do Tydzień 32 -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92 stanu początkowego,średnia± SDa Tydzień 52 -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Odsetek Tydzień 16 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) pacjentów z Tydzień 32 39/48 (81,3) 27/37 (73,0) Ogólną Oceną Łuszczycy Owłosionej Skóry Głowyprzez Lekarza Tydzień 52 35/48 (72,9) 20/37 (54,1) (wskaźnik ScPGA) równą 0 lub 1, n/N (%)b CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne a łącznie z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy otrzymującymi apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu z wartością początkową i późniejszą w tygodniu podlegającemu ocenie. b wartość liczby N jest zależna od liczby pacjentów z umiarkowanymi lub cięższymi objawami w rejonie owłosionej skóry głowy w punkcie początkowym, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę w 32 tygodniu. Pacjenci, w przypadku których dane były niepełne, sklasyfikowani zostali jako pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź. W badaniu ESTEEM 1 u około 61% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. U 11,7% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-75 i którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu do utraty odpowiedzi na poziomie PASI-75 u pacjentów ponownie randomizowanych do grupy otrzymującej placebo wynosiła 5,1 tygodnia. W badaniu ESTEEM 2 u około 80,3% pacjentów ponownie randomizowanych do grupy przyjmującej apremilast w 32 tygodniu, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. U 24,2% pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej PASI-50, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej placebo w 32 tygodniu podczas fazy randomizowanego odstawienia leczenia, w 52 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-50. Mediana czasu do utraty 50% wartości wcześniejszej poprawy w skali PASI obswerwowanej w 32 tygodniu wynosiła 12,4 tygodnia. Po randomizowanym odstawieniu leczenia w 32 tygodniu, u około 70% pacjentów w badaniu ESTEEM 1 oraz 65,6% pacjentów w badaniu ESTEEM 2 doszło do ponownego uzyskania odpowiedzi na leczenie na poziomie PASI-75 (ESTEEM 1) lub PASI-50 (ESTEEM 2) po ponownym rozpoczęciu leczenia apremilastem. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne W związku ze schematem badania, czas ponownego leczenia był zmienny i mieścił się w zakresie od 2,6 do 22,1 tygodni. W badaniu ESTEEM 1, pacjenci randomizowani do grupy otrzymującej apremilast na początku badania, u których nie wystąpiła odpowiedź na poziomie PASI-75 w 32 tygodniu, mogli równocześnie stosować leczenie miejscowe i (lub) fototerapię UVB w tygodniach od 32 do 52. U 12% spośród tych pacjentów w 52 tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie na poziomie PASI-75 podczas leczenia apremilastem łącznie z leczeniem miejscowym i (lub) fototerapią. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy paznokci (zmniejszenie) w 16 tygodniu, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, mierzoną jako średnia zmiana procentowa Wskaźnika Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index ) od wartości początkowej, obserwowano u pacjentów otrzymujących apremilast (odpowiednio p< 0,0001 i p = 0,0052). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Dalszą poprawa w zakresie łuszczycy paznokci obserwowano w 32 tygodniu u pacjentów w dalszym ciągu leczonych apremilastem. W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2 znaczącą poprawę w zakresie łuszczycy owłosionej skóry głowy o ciężkości przynajmniej umiarkowanej (≥ 3), mierzoną jako odsetek pacjentów, u których w 16 tygodniu wskaźnik ogólnej oceny łuszczycy owłosionej skóry głowy, przez lekarza, (wskaźnik ScPGA) był na poziomie czysty (0) lub minimalny (1), obserwowano u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (dla obu badań p< 0,0001). Poprawa utrzymywała się generalnie u pacjentów, którzy byli ponownie randomizowani do grupy otrzymującej apremilast w tygodniach od 32 do 52 (Tabela 6.). W badaniach ESTEEM 1 i ESTEEM 2, została stwierdzona znacząca poprawa jakości życia mierzona Wskaźnikiem Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia (DLQI) oraz SF-36v2MCS u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (Tabela 5.). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa DLQI utrzymywała się do 52 tygodnia u pacjentów ponownie randomizowanych w 32 tygodniu do grupy przyjmującej apremilast (Tabela 6.). Ponadto, w badaniu ESTEEM 1 stwierdzono znaczącą poprawę wskaźnika Kwestionariusza Ograniczeń Zawodowych (ang. WLQ-25 - Work Limitations Questionnaire ) u pacjentów przyjmujących apremilast w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Spośród 832 pacjentów początkowo przydzielonych przez randomizację do grupy przyjmującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, 443 pacjentów (53%) zostało włączonych do prowadzonych metodą otwartej próby badań będących przedłużeniem ESTEEM 1 i ESTEEM 2, a spośród nich 115 pacjentów (26%) kontynuowało leczenie w 260 tygodniu. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie apremilastu w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu będącym przedłużeniem badań ESTEEM 1 i ESTEEM 2, zasadniczo utrzymywała się poprawa w zakresie wskaźnika PASI, powierzchni ciała dotkniętej zmianami, świądu, zmian w obrębie paznokci i jakości życia przez okres do 5 lat. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów i łuszczycą oceniano przez łączny czas trwania leczenia wynoszący do 5 lat. Długoterminowe doświadczenie w prowadzonych metodą otwartej próby badaniach przedłużonych apremilastu było ogółem porównywalne do badań 52-tygodniowych. Łuszczyca u dzieci i młodzieży Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane z wykorzystaniem placebo (SPROUT) przeprowadzono z udziałem 245 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (włącznie) z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które kwalifikowały się do fototerapii lub leczenia ogólnoustrojowego. U włączonych do badania pacjentów wskaźnik sPGA miał wartość ≥ 3 (nasilenie choroby umiarkowane lub ciężkie), powierzchnia ciała dotknięta zmianami stanowiła ≥ 10%, wskaźnik PASI wynosił ≥ 12, a łuszczyca była niewystarczająco kontrolowana lub nie kwalifikowała się do leczenia miejscowego. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej apremilast (n = 163) lub placebo (n = 82) przez 16 tygodni. Pacjenci z początkową masą ciała od 20 kg do < 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 20 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę, a pacjenci z początkową masą ciała ≥ 50 kg otrzymywali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub placebo dwa razy na dobę. W 16. tygodniu grupa otrzymująca placebo zaczęła otrzymywać apremilast (z dawką zależną od początkowej masy ciała), a grupa otrzymująca apremilast dalej otrzymywała lek (zgodnie z pierwotnie ustalonym dawkowaniem) do 52. tygodnia. Pacjenci mogli stosować kortykosteroidy o niskiej lub słabej mocy miejscowo na twarz, pachy i pachwiny oraz nielecznicze środki nawilżające skórę tylko na zmiany chorobowe na ciele. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA (zdefiniowaną jako czysty [0] lub prawie czysty [1] z co najmniej 2-punktową redukcją względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-75 (co najmniej 75% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) w 16. tygodniu. Inne punkty końcowe w 16. tygodniu obejmowały odsetek uczestników, którzy osiągnęli odpowiedź na poziomie PASI-50 (co najmniej 50% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej), odpowiedź na poziomie PASI-90 (co najmniej 90% zmniejszenie współczynnika PASI względem wartości początkowej) i odpowiedź w zakresie Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (CDLQI) (całkowity wskaźnik CDLQI 0 lub 1), procentową zmianę względem wartości początkowej w powierzchni ciała dotkniętej zmianami, zmianę względem wartości początkowej wskaźnika PASI i zmianę względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika CDLQI. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Włączeni do badania pacjenci byli w wieku od 6 do 17 lat, z medianą wieku wynoszącą 13 lat; 41,2% pacjentów było w wieku od 6 do 11 lat, a 58,8% pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat. Średnia początkowa powierzchnia ciała dotknięta zmianami wynosiła 31,5% (mediana 26,0%), średni początkowy współczynnik PASI wynosił 19,8 (mediana 17,2), a odsetek osób ze wskaźnikiem sPGA wynoszącym 3 (umiarkowany) i 4 (ciężki) na początku badania wynosił odpowiednio 75,5% i 24,5%. Spośród włączonych do badania pacjentów 82,9% nie otrzymywało wcześniej konwencjonalnego leczenia ogólnoustrojowego, 82,4% nie otrzymywało wcześniej fototerapii, a 94,3% nie otrzymywało leków biologicznych. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. zamieszczono w Tabeli 7. Tabela 7. Wyniki skuteczności w tygodniu 16. u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne SPROUT Punkt końcowya Placebo Apremilast Liczba zrandomizowanych pacjentów N = 82 N = 163 Odpowiedź w zakresie sPGAb 11,5% 33,1% Odpowiedź na poziomie PASI-75b 16,1% 45,4% Odpowiedź na poziomie PASI-50b 32,1% 70,5% Odpowiedź na poziomie PASI-90b 4,9% 25,2% Zmiana procentowa powierzchni ciała dotkniętej zmianami względem wartości początkowejc -21,82 ±5,104 -56,59 ±3,558 Zmiana wskaźnika CDLQI względem wartości początkowejc, d -3,2 ±0,45 -5,1 ±0,31 Liczba pacjentów z początkową wartością wskaźnika CDLQI≥ 2 N = 76 N = 148 Odpowiedź w zakresie wskaźnika CDLQIb 31,3% 35,4% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area ); CDLQI = Wskaźnika Wpływu Dolegliwości Skórnych na Jakość Życia Dzieci (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index ); ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. intent to treat ); PASI = wskaźnik rozległości i nasilenia łuszczycowych zmian skórnych (ang. Psoriasis Area and Severity Index ); sPGA = statyczna Ogólna Ocena przez Lekarza (ang. Static Physician Global Assessment ); a Apremilast w dawce 20 lub 30 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w 16. tygodniu; wartość p < 0,0001 dla odpowiedzi w zakresie wskaźnika sPGA i na poziomie PASI-75, nominalna wartość p < 0,01 dla wszystkich pozostałych punktów końcowych z wyjątkiem odpowiedzi w zakresie wskaźnika CDLQI (nominalna wartość p 0,5616). b Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów +/- błąd standardowy d 0 = najlepszy wynik, 30 = najgorszy wynik Średnią procentową zmianę całkowitego wskaźnika PASI względem wartości początkowej u pacjentów leczonych apremilastem i otrzymujących placebo w fazie kontrolowanej placebo przedstawiono na Rycinie 2. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Zmiana procentowa względem wartości początkowej całkowitego wskaźnika PASI do CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana procentowa +/- SE(%) 16. tygodnia (populacja ITT; MI) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 0 2 4 8 12 16 CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne GRH2605 v1 Tydzień CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 (N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82) APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163) Leczenie CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne APR ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-to-Treat ). MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ) Wśród pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy otrzymującej apremilast odpowiedź w zakresie wskaźnika sPGA, odpowiedź na poziomie PASI-75 oraz inne punkty końcowe uzyskane w 16. tygodniu zostały utrzymane do tygodnia 52. Choroba Behçeta Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apremilastu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (RELIEF) z udziałem pacjentów dorosłych z czynną chorobą Behçeta (BD) z owrzodzeniami w jamie ustnej. Pacjenci byli leczeni wcześniej co najmniej jednym lekiem niebiologicznym na BD w związku z owrzodzeniami w jamie ustnej i byli kandydatami do leczenia ogólnoustrojowego. Stosowanie leczenia towarzyszącego BD było niedozwolone. Kryteria rozpoznania BD opracowane przez Międzynarodową Grupę Badawczą (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne International Study Group , ISG) spełniała badana populacja ze stwierdzonymi w wywiadzie zmianami skórnymi (98,6%), owrzodzeniem narządów płciowych (90,3%), objawami mięśniowo­szkieletowymi (72,5%), objawami ocznymi (17,4%), objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (9,7%) lub objawami ze strony układu pokarmowego (9,2%), zapaleniem najądrza (2,4%) i zajęciem naczyń (1,4%). Pacjenci z ciężką postacią BD definiowani jako pacjenci z zajęciem głównego narządu (np. z zapaleniem opon mózgowo­rdzeniowych lub tętniakiem tętnicy płucnej) byli wykluczeni. Zrandomizowano łącznie 207 pacjentów z BD w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (n = 104) albo placebo (n = 103) przez 12 tygodni (faza kontrolowana placebo), a od 12. do 64. tygodnia wszyscy pacjenci przyjmowali apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę (faza leczenia substancją czynną). Pacjenci byli w wieku od 19 do 72 lat, a średni wiek wynosił 40 lat. Średni czas trwania BD wynosił 6,84 roku. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne U wszystkich pacjentów stwierdzono w wywiadzie nawracające owrzodzenia w jamie ustnej z co najmniej dwoma owrzodzeniami w jamie ustnej podczas badań przesiewowych i w momencie randomizacji: średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w punkcie początkowym w grupach otrzymujących apremilast i placebo wynosiła odpowiednio 4,2 i 3,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło pole powierzchni pod krzywą (ang. Area Under the Curve , AUC) dla liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały inne wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej: wynik oceny bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale , VAS), odsetek pacjentów bez owrzodzeń w jamie ustnej (odpowiedź całkowita), czas do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej oraz odsetek pacjentów, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej do 6. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia i u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanej placebo. Do innych punktów końcowych należały: wynik oceny aktywności zespołu Behçeta (ang. Behçet’s Syndrome Activity Score , BSAS), wynik oceny według formularza oceny obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Form , BDCAF), w tym wskaźnik obecnej aktywności BD (ang. Behçet Disease Current Activity Index , BDCAI), wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta, ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza oraz wynik oceny według kwestionariusza oceny jakości życia w BD (ang. Behçet Disease Quality of Life Questionnaire , BD QoL). Wskaźniki dotyczące owrzodzeń w jamie ustnej Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotną poprawę w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej, na co wskazywała wartość AUC liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodnia (p< 0,0001) w porównaniu z placebo. Wykazano istotną poprawę w zakresie innych wskaźników dotyczących owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu. Tabela 8. Odpowiedź kliniczna w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu w badaniu RELIEF (populacja ITT) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowya Placebo N = 103 Apremilast 30 mg dwa razy na dobęN = 104 AUCb liczby owrzodzeń w jamie ustnej od punktu początkowego do 12. tygodnia (MI) Średnia LS 222,14 Średnia LS 129,54 Zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej mierzonego w skali VASc w 12. tygodniu względem wartości początkowej (MMRM) Średnia LS-18,7 Średnia LS-42,7 Odsetek uczestników, u których doszło do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej (bez owrzodzeń w jamie ustnej) do 6. tygodniai u których w dalszym ciągu nie występowały owrzodzenia w jamie ustnej podczas żadnej wizyty przez co najmniej sześć dodatkowych tygodni w trakcie 12-tygodniowej fazy leczenia kontrolowanejplacebo 4,9% 29,8% Mediana czasu (w tygodniach) do ustąpienia owrzodzeń w jamie ustnej w trakcie fazy leczenia kontrolowanej placebo 8,1 tygodnia 2,1 tygodnia Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź całkowita w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej w 12. tygodniu (NRI) 22,3% 52,9% Odsetek uczestników, u których wystąpiła odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnejd w 12. tygodniu (NRI) 47,6% 76,0% CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares ); MI = wielokrotna imputacja (ang. Multiple Imputation ); MMRM = model efektów mieszanych wielokrotnych pomiarów (ang. Mixed-effects Model for Repeated Measures ); NRI = kwalifikacja do grupy braku odpowiedzi (ang. Non-Responder Imputation ). a Wartość p < 0,0001 dla wszystkich porównań apremilastu i placebo. b AUC = pole powierzchni pod krzywą. c VAS = wizualna skala analogowa; 0 = brak bólu, 100 = najgorszy możliwy ból. d Odpowiedź częściowa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej = zmniejszenie liczby owrzodzeń w jamie ustnej o ≥ 50% po punkcie początkowym (analiza eksploracyjna); nominalna wartość p – < 0,0001. Spośród 104 pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę 75 pacjentów (około 72%) kontynuowało przyjmowanie tego produktu w 64. tygodniu. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczenia otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę obserwowano istotne zmniejszenie średniej liczby owrzodzeń w jamie ustnej i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w porównaniu z grupą leczenia otrzymującą placebo podczas każdej wizyty już w 1. tygodniu aż do 12. tygodnia w odniesieniu do liczby owrzodzeń w jamie ustnej (p≤ 0,0015) i bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej (p≤ 0,0035). Wśród pacjentów, których w dalszym ciągu leczono apremilastem i którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej i zmniejszenie bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (Ryciny 3. i 4.). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, odsetki pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową w zakresie owrzodzeń w jamie ustnej utrzymywały się do 64. tygodnia (odpowiednio 53,3% i 76,0%). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej Rycina 3. Średnia liczba owrzodzeń w jamie ustnej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne 5 Placebo APR 30 2x/d 4 3 2 1 0 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28. Czas (tygod 40 nie) 52 64. Okres obserwacji kontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Tygodnie 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Obserwacja kontrolna 103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82 Placebo, n (średnia) (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (1,1) (0,8) (2,0) APR 30 2x/d, n(średnia) 104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85 (4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent To Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ). APR 30 2x/d = apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę. Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Tygodnie 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64. Obserwacja kontrolna CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 4. Średnia zmiana bólu związanego z owrzodzeniami w jamie ustnej w wizualnej skali analogowej w poszczególnych terminach do 64. tygodnia względem wartości początkowej (populacja ITT; DAO) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana bólu związanegoz owrzodzeniami w jamie ustnej względem wartości początkowej 0 Placebo APR 30 2x/d -10 -20 -30 -40 -50 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28Czas (tygod 40nie) 52 64 Okres obserwacjikontrolnej CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne Placebo, n (średnia) 95 96 91 90 85 82 81(-15,5)(-17,0)(-16,3)(-14,9)(-20,9)(-24,3)(-19,1) 82(-44,8) 77(-40,6) 73(-39,8) 70(-38,3) 68(-41,0) 81(-19,7) APR 30 2x/d, n(średnia) 95 97 99 97 92 93 95(-26,1)(-39,4)(-40,7)(-36,8)(-41,0)(-43,4)(-42,5) 94(-42,1) 91(-41,9) 84(-43,5) 78(-42,4) 75(-34,3) 84(-19,3) CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne APR 30 2x/d = apremilast dwa razy na dobę; ITT = zgodna z intencją leczenia (ang. Intent-To-Treat ); DAO = analiza danych zaobserwowanych (ang. Data As Observed ) Uwaga: Placebo albo APR 30 mg 2x/d wskazuje grupę leczenia, do której zostali zrandomizowani pacjenci. W 12. tygodniu pacjenci z grupy leczenia otrzymującej placebo przeszli do grupy APR 30 2x/d. Termin obserwacji kontrolnej przypadał po upływie czterech tygodni po ukończeniu przez pacjentów 64. tygodnia albo czterech tygodni po przerwaniu leczenia przez pacjentów przed 64. tygodniem. Poprawa w zakresie ogólnej aktywności choroby Behçeta Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę spowodowało istotne zmniejszenie ogólnej aktywności choroby w porównaniu z placebo, na co wskazywała średnia zmiana wyników ocen BSAS (p<0,0001) i BDCAF (BDCAI, wrażenie aktywności choroby w ocenie pacjenta i ogólne wrażenie aktywności choroby w ocenie lekarza; wartości p ≤0,0335 dla wszystkich trzech składowych) w 12. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakodynamiczne tygodniu względem wartości początkowych. Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa (średnia zmiana względem wartości początkowej) wyników ocen BSAS i BDCAF utrzymywała się do 64. tygodnia. Poprawa jakości życia Stosowanie apremilastu w dawce 30 mg dwa razy na dobę powodowało istotnie większą poprawę jakości życia w 12. tygodniu w porównaniu z placebo, na co wskazywały wyniki oceny według kwestionariusza BD QoL (p = 0,0003). Wśród pacjentów zrandomizowanych początkowo do grupy otrzymującej apremilast w dawce 30 mg dwa razy na dobę, którzy kontynuowali udział w badaniu, poprawa wyniku oceny według kwestionariusza BD QoL utrzymywała się do 64. tygodnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań apremilastu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Behçeta i łuszczycowym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Apremilast jest dobrze wchłaniany, z całkowitą biodostępnością po podaniu doustnym na poziomie 73%, z maksymalnym stężeniem w osoczu (C max ) występującym po czasie t max (mediana) około 2,5 godziny. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po dawkach w zakresie 10 do 100 mg na dobę. Akumulacja jest minimalna, jeżeli apremilast podawany jest raz na dobę, i wynosi około 53% u zdrowych osób, a u pacjentów z łuszczycą, podczas podawania dwa razy na dobę 68%. Równoczesne podawanie produktu z jedzeniem nie zmienia biodostępności, w związku z czym apremilast może być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Około 68% apremilastu w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd) wynosi 87 l, co wskazuje na dystrybucję leku poza naczynia. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych jak również niezależnych od cytochromu P450, włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie jest w pierwszej kolejności prowadzony przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu doustnym w krążeniu apremilast jest głównym komponentem. Apremilast podlega ekstensywnemu metabolizmowi, a w moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O -demetylowanego apremilastu (M12). W związku z faktem, że apremilast jest substratem dla CYP3A4, ekspozycja na apremilast jest obniżona podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne W warunkach in vitro , apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P450. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromami P450 wpływało na klirens i ekspozycję na substancje czynne, które są metabolizowane przez cytochromy P450. W warunkach in vitro , apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC 50 >50 µM). Jednakże, nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy lekami mediowanych przez glikoproteinę P. W warunkach in vitro , apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC 50 >10 µM) na transportery anionów organicznych (ang. OAT - Organic Anion Transporter ) 1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych (ang. OCT - Organic Cation Transporter ) 2, polipeptydy transportujące aniony organiczne (ang. OAPT - Organic Anion Transporting Polypeptide ) 1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi (ang. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne BRCP – Breast Cancer Resistance Protein ), i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nieprawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji między lekami, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów. Eliminacja Klirens apremilastu z osocza wynosi średnio około 10 l/h u zdrowych osób, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego radioizotopami apremilastu, odpowiednio około 58% i 39% radioaktywności wykryto w moczu i w kale. Około 3% i 7% radioaktywności, odpowiednio w moczu i w kale pochodziło od apremilastu. Osoby w podeszłym wieku Badania dotyczące apremilastu przeprowadzono u osób młodych oraz osób w podeszłym wieku. Ekspozycja na apremilast w przypadku osób w podeszłym wieku (65 do 85 lat) była o około 13% wyższa, zgodnie z wartością pola pod krzywą AUC oraz o około 6% wyższa, zgodnie ze stężeniem C max , niż u młodszych pacjentów (18 do 55 lat). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne Istnieją tylko ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę apremilastu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, otrzymujących zalecany schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) apremilastu u dzieci i młodzieży otrzymujących schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży (20 mg lub 30 mg dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała) była podobna do ekspozycji w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności nerek Nie ma istotnej różnicy w farmakokinetyce apremilastu u pacjentów dorosłych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz dobranymi osobami zdrowymi (N = 8 dla każdej z grup). Wyniki te wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. W przypadku 8 pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, którzy otrzymali apremilast w pojedynczej dawce 30 mg, wartość AUC oraz Cmax dla apremilastu wzrosła odpowiednio o 89% oraz 42%. Dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub klirens kreatyniny < 30 ml/min).U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawka apremilastu powinna zostać zmniejszona do 30 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi co najmniej 50 kg, i do 20 mg raz na dobę, jeśli ich masa ciała wynosi od 20 kg do mniej niż 50 kg (patrz punkt 4.2). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenie czynności wątroby Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na farmakokinetykę apremilastu oraz jego głównego metabolitu M12. Nie jest konieczne dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. Płodność oraz wczesny rozwój embrionalny W badaniu na samcach myszy dotyczącym płodności, apremilast podawany w dawkach doustnych 1, 10, 25 oraz 50 mg/kg/dobę nie miał wpływu na płodność samców; dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samców była wyższa niż 50 mg/kg/dobę, przekraczając 3-krotnie ekspozycję kliniczną. W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, obserwowano wydłużenie fazy płodności oraz wydłużony czas krycia po dawce 20 mg/kg/dobę i wyższych; niezależnie od tego, wszystkie samice myszy zostały pokryte, a leczenie nie miało wpływu na odsetek zwierząt w ciąży. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność samic wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa ekspozycji klinicznej. Rozwój embrionalny i płodowy W łączonym badaniu dotyczącym wpływu na płodność samic myszy oraz toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego z zastosowaniem dawek doustnych 10, 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę, całkowita i (lub) względna waga serc matek zwiększyła się po dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Obserwowano zwiększoną liczbę wczesnych resorpcji oraz zmniejszoną liczbę skostniałych skoków przy dawkach 20, 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Zmniejszona waga płodów i opóźnione kostnienie kości potylicznej górnej były obserwowane po dawkach 40 oraz 80 mg/kg/dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego na matkę i rozwój wynosiła 10 mg/kg/dobę i była równa 1,3 krotnej ekspozycji klinicznej. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym toksyczności dla rozwoju embrionalnego i płodowego małp podanie dawek doustnych 20, 50, 200 oraz 1 000 mg/kg/dobę prowadziło do zależnego od dawki wzrostu liczby straconych płodów (poronień) po dawce 50 mg/kg/dobę i wyższych; nie obserwowano wpływu badanego produktu na poronienia po dawce 20 mg/kg/dobę (1,4-krotność ekspozycji klinicznej). Rozwój pre- i postnatalny W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego apremilast podawany był doustnie ciężarnym samicom myszy w dawkach 10, 80 oraz 300 mg/kg/dobę od 6 dnia od rozpoczęcia ciąży do 20 dnia laktacji. Po dawce 300 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała matki i spowolniony wzrost masy ciała oraz jeden przypadek śmierci zwierzęcia, związanej z trudnościami w czasie porodu. Fizyczne objawy toksyczności dla matki związanej z porodem obserwowano również u jednej myszy po dawce 80 mg/kg/dobę oraz u jednej myszy po dawce 300 mg/kg/dobę. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po dawkach ≥ 80 mg/kg/dobę (≥ 4,0-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowano zwiększoną liczbę zgonów w okresie peri- i postnatalnym oraz obniżoną masę ciała osesków w czasie pierwszego tygodnia laktacji. Nie obserwowano związanej z podawaniem apremilastu zmiany czasu trwania ciąży, liczby ciężarnych myszy pod koniec okresu krycia, liczby myszy, które urodziły potomstwo lub innego wpływu na rozwój u osesków po dniu 7 w okresie postnatalnym. Prawdopodobnie wpływ na rozwój osesków obserwowany w pierwszym tygodniu okresu postnatalnego był związany ze związaną ze stosowaniem apremilastu toksycznością dla osesków (zmniejszona masa ciała oraz żywotność) i (lub) brakiem opieki matczynej (częściej stwierdzano brak mleka w żołądku osesków). Wszystkie efekty związane z wpływem na rozwój obserwowano podczas pierwszego tygodnia okresu postnatalnego; nie obserwowano działań związanych z podawaniem apremilastu podczas pozostałego okresu przed i po odstawieniu od piersi matki, włączając w to dojrzewanie seksualne, zachowanie, krycie, płodność oraz parametry macicy. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dawka, po której nie obserwowano toksyczności dla matki oraz pokolenie F1 wynosiła 10 mg/kg/dobę (1,3-krotność ekspozycji klinicznej). Badanie dotyczące rakotwórczości Badania dotyczące rakotwórczości u myszy i szczurów wykazały brak rakotwórczości związanej z leczeniem apremilastem. Badania dotyczące genotoksyczności Apremilast nie jest genotoksyczny. Apremilast nie indukował powstawania mutacji w teście Amesa, ani aberracji chromosomowych w hodowanych ludzkich limfocytach obwodowych przy aktywacji metabolicznej i bez niej. Apremilast nie miał działania klastogennego w teście mikrojąder in vivo u myszy po dawkach do 2000 mg/kg/dobę. Inne badania Nie ma dowodów na działanie immunotoksyczne, drażniące dla skóry lub fototoksyczne. CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Poli (alkohol winylowy) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletki 20 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172). Tabletki 30 mg zawierają również żelaza tlenek żółty (E172) oraz żelaza tlenek czarny (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestawy do rozpoczęcia leczenia lekiem Otezla Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 23 × 20 mg). Blistry z folii PVC/ aluminiowej zawierające 27 tabletek powlekanych (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg). CHPL leku Otezla, tabletki powlekane, 20 mg Dane farmaceutyczne Opakowania leku Otezla 20 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 tabletek. Opakowania leku Otezla 30 mg Blistry z folii PVC/aluminiowej zawierające 14 tabletek powlekanych w opakowaniach po 56 i 168 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zobacz również: Dawkowanie leku Roflumilast to lek stosowany w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP), który pozwala zmniejszyć liczbę zaostrzeń choroby i poprawić komfort życia pacjentów. Dawkowanie roflumilastu zostało starannie opracowane, by zapewnić skuteczność terapii przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych. Dowiedz się, jak prawidłowo stosować ten lek, jakie są zalecenia dla różnych grup pacjentów oraz na co należy zwrócić szczególną uwagę podczas terapii. Działania niepożądane i skutki uboczne Roflumilast to lek stosowany głównie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Chociaż przynosi istotne korzyści pacjentom, jak każdy lek może powodować działania niepożądane. Najczęściej są one łagodne i ustępują samoistnie, jednak w rzadkich przypadkach mogą być poważniejsze. Warto wiedzieć, jakie objawy mogą wystąpić podczas terapii, kiedy wymagają one konsultacji oraz jakie czynniki mogą wpływać na ryzyko ich pojawienia się. Mechanizm działania Roflumilast to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), która działa poprzez hamowanie procesów zapalnych w organizmie. Mechanizm jej działania jest dobrze poznany i pozwala skutecznie łagodzić objawy choroby oraz zmniejszać ryzyko zaostrzeń. Poznaj, jak roflumilast wpływa na organizm, jak jest wchłaniany, przetwarzany i wydalany, a także jakie wyniki przyniosły badania przedkliniczne nad tą substancją. Porównanie substancji czynnych Roflumilast oraz apremilast to substancje czynne, które należą do tej samej grupy leków – inhibitorów fosfodiesterazy 4 (PDE4). Choć mają podobny mechanizm działania, ich zastosowania są odmienne. Roflumilast wykorzystywany jest głównie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), natomiast apremilast znalazł zastosowanie w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy plackowatej oraz choroby Behçeta. Dowiedz się, czym różnią się te leki, dla kogo są przeznaczone, jakie mają przeciwwskazania i jak wygląda ich bezpieczeństwo w różnych grupach pacjentów. Profil bezpieczeństwa Roflumilast to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Choć jest skuteczna, jej stosowanie wiąże się z określonymi środkami ostrożności, zwłaszcza u osób z chorobami wątroby, zaburzeniami psychicznymi czy niską masą ciała. Bezpieczeństwo roflumilastu zależy od wielu czynników, takich jak wiek pacjenta, funkcjonowanie narządów czy przyjmowanie innych leków. Warto poznać zasady jego stosowania, aby terapia była nie tylko skuteczna, ale i bezpieczna. Przeciwwskazania Roflumilast to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu ciężkiej postaci przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) z nawracającymi zaostrzeniami. Choć poprawia funkcjonowanie dróg oddechowych, jego stosowanie może być przeciwwskazane w określonych przypadkach, takich jak poważne schorzenia wątroby czy nadwrażliwość. W niektórych sytuacjach wymaga szczególnej ostrożności i indywidualnej oceny ryzyka. Poznaj, kiedy nie należy stosować roflumilastu oraz na co zwrócić uwagę, by terapia była bezpieczna. Stosowanie u dzieci Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza jeśli chodzi o substancje przeznaczone wyłącznie dla dorosłych. Roflumilast to lek o specyficznym zastosowaniu, którego bezpieczeństwo u najmłodszych pacjentów nie zostało potwierdzone. Z poniższego opisu dowiesz się, czy i kiedy roflumilast może być stosowany u dzieci, jakie są przeciwwskazania oraz dlaczego nie zaleca się jego użycia w tej grupie wiekowej. Stosowanie u kierowców Roflumilast to substancja czynna stosowana w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Wiele leków może wpływać na naszą czujność i zdolność do prowadzenia pojazdów, dlatego warto wiedzieć, jak roflumilast oddziałuje na organizm w tym zakresie. Poznaj, czy stosowanie roflumilastu wiąże się z ograniczeniami podczas prowadzenia samochodu lub obsługi maszyn. Stosowanie w ciąży Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji czynnych może mieć wpływ na zdrowie dziecka. Roflumilast, wykorzystywany głównie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), nie jest wyjątkiem – jego stosowanie w tych szczególnych okresach życia kobiety wiąże się z określonymi ograniczeniami i ryzykiem. Poznaj szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa roflumilastu w ciąży, podczas laktacji oraz jego wpływu na płodność. Wskazania - na co działa? Roflumilast to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) u dorosłych. Jego działanie polega na łagodzeniu przewlekłego zapalenia w oskrzelach, co przekłada się na rzadsze zaostrzenia choroby i poprawę codziennego funkcjonowania pacjentów. Preparat ten jest wykorzystywany jako uzupełnienie standardowej terapii lekami rozszerzającymi oskrzela, zwłaszcza u osób z ciężką postacią POChP i częstymi zaostrzeniami. Rzedawkowanie substancji Roflumilast to substancja czynna stosowana doustnie, głównie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Przedawkowanie roflumilastu może prowadzić do nieprzyjemnych objawów, takich jak ból głowy, zawroty głowy czy dolegliwości ze strony układu pokarmowego. Warto wiedzieć, jak rozpoznać pierwsze sygnały przedawkowania i jakie działania należy podjąć w takiej sytuacji, aby uniknąć poważniejszych konsekwencji zdrowotnych. REKLAMA Produkty Lek na receptę Daxas tabletki • 500 mcg Przewlekła obturacyjna choroba płuc Poradniki Dermatologia, Na receptę Najnowsze i skuteczne leki na łuszczycę – zastrzyki, tabletki, terapie Łuszczyca należy do jednej z najczęstszych dermatoz (dotyka ok. 2-3% populacji), jej najczęstszą postacią, dotykającą nawet 90% pacjentów,… Porady Brak porad związanych z tym składnikiem. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję