Rytonawir

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Rytonawir to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1 oraz jako składnik terapii COVID-19. Wspiera działanie innych leków przeciwwirusowych, wzmacniając ich skuteczność. Jest dostępny w różnych postaciach i dawkach, często łączony z innymi lekami, co pozwala na elastyczne dopasowanie terapii do potrzeb pacjenta. Rytonawir może powodować działania niepożądane i wchodzić w liczne interakcje, dlatego jego stosowanie wymaga ścisłej kontroli.

Jak działa rytonawir?

Rytonawir należy do grupy inhibitorów proteazy, które stosuje się w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1 oraz w terapii COVID-19. Jego główną rolą jest hamowanie enzymów wirusowych, co uniemożliwia wirusowi namnażanie się w organizmie. Bardzo często wykorzystywany jest także do wzmocnienia działania innych leków przeciwwirusowych, dzięki czemu poprawia ich skuteczność¹²³.

Dostępne postacie i dawki rytonawiru

Tabletki powlekane (100 mg) – dostępne jako samodzielny lek lub w połączeniu z innymi substancjami (np. lopinawir, nirmatrelwir)⁴⁵⁶.
Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej (100 mg/saszetka) – przeznaczony głównie dla dzieci i osób mających trudności z połykaniem tabletek⁷.
Tabletki w złożonych preparatach:
- Lopinawir/rytonawir (np. 200 mg/50 mg, 100 mg/25 mg) – stosowane w leczeniu HIV-1 u dorosłych i dzieci powyżej 2 lat⁸⁹.
- Nirmatrelwir/rytonawir (np. 150 mg/100 mg w leku Paxlovid) – stosowane w leczeniu COVID-19 u dorosłych¹⁰.

Rytonawir najczęściej występuje jako składnik preparatów złożonych, wzmacniających działanie innych leków przeciwwirusowych⁴⁵⁸¹⁰.

Wskazania do stosowania

Leczenie zakażenia wirusem HIV-1 u dorosłych i dzieci (zwykle w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi)¹¹¹².
Leczenie COVID-19 u dorosłych z grupy ryzyka ciężkiego przebiegu choroby (w połączeniu z nirmatrelwirem)¹³.

Rytonawir stosuje się głównie jako wzmacniacz działania innych leków, by zwiększyć ich skuteczność w walce z wirusem¹¹¹³.

Dawkowanie – najważniejsze informacje

Najczęściej stosowana dawka rytonawiru zależy od wskazania oraz formy leku. W leczeniu HIV-1 typowe dawki to 100 mg lub 200 mg dwa razy dziennie, zwykle jako składnik preparatu z innym inhibitorem proteazy. W przypadku leczenia COVID-19 (w połączeniu z nirmatrelwirem) zalecana dawka to 100 mg rytonawiru co 12 godzin przez 5 dni¹⁴¹⁵. Dawkowanie u dzieci dobierane jest indywidualnie, zależnie od masy ciała lub powierzchni ciała¹⁶.

Kiedy nie stosować rytonawiru?

Nadwrażliwość na rytonawir lub inne składniki preparatu¹⁷¹⁸.
Ciężka niewydolność wątroby¹⁷¹⁸.
Jednoczesne stosowanie niektórych leków (np. niektóre leki przeciwarytmiczne, przeciwhistaminowe, przeciwnowotworowe, nasenne, przeciwpsychotyczne, przeciwmigrenowe, niektóre antybiotyki, preparaty z dziurawcem, niektóre statyny, niektóre leki przeciwpadaczkowe i inne – szczegółowa lista w ulotce leku)¹⁹¹⁸.

Przed rozpoczęciem leczenia rytonawirem zawsze należy sprawdzić, czy pacjent nie przyjmuje leków, z którymi mogą wystąpić niebezpieczne interakcje¹⁹¹⁸.

Profil bezpieczeństwa

Stosowanie rytonawiru w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga ostrożności i indywidualnej oceny korzyści i ryzyka²⁰²¹.
Nie zaleca się stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby lub nerek¹⁷²².
Może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów (np. powodować zawroty głowy, senność)²³.
W przypadku jednoczesnego spożywania alkoholu rytonawir może nasilać działania niepożądane²⁴.
Osoby starsze oraz pacjenci z innymi chorobami przewlekłymi powinni być pod szczególną kontrolą podczas leczenia rytonawirem²⁰.

Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest dokładna ocena indywidualnego stanu zdrowia pacjenta²⁰²⁵.

Przedawkowanie

Przedawkowanie rytonawiru może prowadzić do takich objawów jak nudności, wymioty, bóle brzucha, zaburzenia neurologiczne (np. drżenia mięśni, parestezje), senność, a także zaburzenia czynności nerek²⁶²⁷. W razie podejrzenia przedawkowania należy natychmiast zgłosić się do lekarza. Leczenie polega na monitorowaniu stanu pacjenta oraz zastosowaniu ogólnych środków podtrzymujących²⁸²⁹.

Najważniejsze interakcje

Rytonawir wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami – może zarówno zwiększać, jak i zmniejszać ich stężenie we krwi³⁰³¹.
Szczególnie niebezpieczne są interakcje z niektórymi lekami przeciwarytmicznymi, przeciwhistaminowymi, przeciwdrgawkowymi, przeciwnowotworowymi, nasennymi, immunosupresyjnymi, przeciwmigrenowymi, przeciwpsychotycznymi, lekami na nadciśnienie i niektórymi antybiotykami¹⁹¹⁸.
Nie należy stosować rytonawiru z preparatami z dziurawcem zwyczajnym, ponieważ może to osłabić jego działanie³²³³.
Podczas leczenia rytonawirem może być konieczne dostosowanie dawki niektórych leków lub dokładne monitorowanie ich działania³¹.

Pełna lista interakcji znajduje się w ulotce leku – w przypadku wątpliwości zawsze należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą³⁰³¹.

Najczęstsze działania niepożądane

Biegunka, nudności, wymioty²³³⁴.
Bóle brzucha, zaburzenia smaku, ból głowy²³³⁴.
Zmęczenie, uczucie osłabienia²³.
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej (np. wzrost poziomu cholesterolu i trójglicerydów)²³.
Reakcje skórne, wysypka³⁵.
Rzadziej mogą pojawić się poważniejsze reakcje, np. reakcje alergiczne, zaburzenia pracy wątroby, trzustki lub nerek²³³⁵.

Większość działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępuje po zakończeniu leczenia³⁴.

Mechanizm działania

Rytonawir działa głównie poprzez blokowanie enzymu zwanego proteazą wirusową, co uniemożliwia wirusowi namnażanie się w organizmie. W przypadku terapii HIV-1, rytonawir często wzmacnia działanie innych inhibitorów proteazy, podnosząc ich stężenie i skuteczność. W leczeniu COVID-19, rytonawir podawany jest razem z nirmatrelwirem, by utrzymać odpowiedni poziom tego drugiego leku we krwi¹²³.

Stosowanie w ciąży

Stosowanie rytonawiru w ciąży powinno być rozważane jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka. Ostateczną decyzję podejmuje lekarz, po dokładnej analizie stanu zdrowia pacjentki²⁰²¹.

Stosowanie u dzieci

Rytonawir może być stosowany u dzieci w wieku powyżej 2 lat w leczeniu HIV-1, zwykle w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Dawka i postać leku dobierana jest indywidualnie do wieku i masy ciała dziecka¹¹¹².

Stosowanie u kierowców

Rytonawir może powodować zawroty głowy lub senność, co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. Jeśli podczas leczenia wystąpią takie objawy, należy zachować szczególną ostrożność²³.

Rytonawir – porównanie substancji czynnych

Rytonawir, darunawir i lopinawir to leki z grupy inhibitorów proteazy HIV. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem i profilem stosowania u różnych pacjentów. Porównywane substancje czynne – podobieńst...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy 1 ml produktu Kaletra roztwór doustny zawiera 80 mg lopinawiru oraz 20 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy 1 ml zawiera 356,3 mg alkoholu (42,4% v/v), 168,6 mg syropu kukurydzianego o dużej zawartości fruktozy, 152,7 mg glikolu propylenowego (15,3% w/v) (patrz punkt 4.3), 10,2 mg polioksyetylenowanego oleju rycynowego 40 i 4,1 mg potasu acesulfamu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Roztwór ma barwę od jasnożółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 14 dni i starszych. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zalecana dawka produktu Kaletra roztwór doustny wynosi 5 ml (400/100 mg) dwa razy na dobę, z jedzeniem. Dzieci (w wieku od 14 dni i starsze) U dzieci zaleca się stosowanie postaci roztworu doustnego w celu jak najdokładniejszego ustalenia dawki wyliczonej na podstawie powierzchni lub masy ciała. Jeśli jednak uzna się za konieczne podawanie stałej postaci doustnej u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4 m 2 i zdolnych do połykania tabletek, można stosować produkt Kaletra tabletki 100 mg/25 mg. Stosowaną u dorosłych dawkę produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę) można podawać dzieciom o masie ciała wynoszącej 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała ( body surface area – BSA) * powyżej 1,4 m 2 .
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Tabletki Kaletra podaje się doustnie i należy je połykać w całości, bez rozgryzania, przełamywania lub rozkruszania. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, w tym produktu Kaletra roztwór doustny, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 14 dni do 6 miesięcy

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 2 tygodni do 6 miesięcy
Ustalone na podstawie masy ciała(mg/kg) Ustalone na podstawie powierzchni ciała(mg/m2)* Częstość podawania
16/4 mg/kg(co odpowiada 0,2 ml/kg) 300/75 mg/m2(co odpowiada 3,75 ml/ m2) Podawane dwa razy na dobę z jedzeniem

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Zaleca się, aby produktu Kaletra nie podawać w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 6 miesięcy do poniżej 18 lat Bez podawanego jednocześnie efawirenzu lub newirapiny Tabele poniżej zawierają zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra roztwór doustny ustalanego na podstawie masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta* w wieku > 6 miesięcy do 18 lat
Masa ciała (kg) Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg/kg mc.) Objętość roztworu doustnego dwa razy na dobę przyjmowanego z jedzeniem (80 mg lopinawiru/20 mgrytonawiru w ml)**
7 do < 15 kg7 do 10 kg> 10 do < 15 kg 12/3 mg/kg mc. 1,25 ml1,75 ml
≥ 15 do 40 kg15 do 20 kg 10/2,5 mg/kg mc. 2,25 ml2,75 ml3,50 ml4,00 ml4,75 ml
≥ 40 kg Patrz zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
> 20 do 25 kg > 25 do 30 kg > 30 do 35 kg > 35 do 40 kg * Zalecenia dotyczące dawkowania ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych. ** Objętość (ml) roztworu doustnego stanowi średnią dawkę dla danego zakresu masy ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci dawki 230/57,5 mg/m2 pc. w wieku > 6 miesięcy do < 18 lat
Powierzchnia ciała* (m2) Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg)
0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40 1,2 ml (96/24 mg)
0,50 1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80 2,3 ml (184/46 mg)
1,00 2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3 3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4 4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5 4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7 5 ml (402,5/100,6 mg)

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Jednoczesne leczenie efawirenzem lub newirapiną Dawka 230/57,5 mg/m 2 pc. może być niewystarczająca u niektórych dzieci leczonych produktem Kaletra w skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem. U tych pacjentów dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć do 300/75 mg/m 2 pc. Nie należy przekraczać zalecanej dawki 533/133 mg lub 6,5 ml dwa razy na dobę. Dzieci w wieku poniżej 14 dni i noworodki przedwcześnie urodzone Produktu Kaletra roztwór doustny nie należy podawać noworodkom, zanim nie osiągną wieku postkoncepcyjnego (ang. postmenstrual age , czas od pierwszego dnia ostatniej miesiączki matki do narodzin plus czas, który upłynął od narodzin) 42 tygodni i wieku pourodzeniowego co najmniej 14 dni (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Sposób podawania Produkt Kaletra należy podawać doustnie, zawsze z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Dawkę należy podawać za pomocą specjalnej strzykawki dozującej z podziałką, o pojemności 2 ml lub 5 ml, dobranej w zależności od przepisanej objętości leku.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosynąjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
dronedaron, w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w
osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą
przeciwnowotworowe zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie Kolchicyna Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
moczanowej Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w
przeciwhistaminowe osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
przez te produkty (patrz punkt 4.5).
Leki Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
przeciwpsychotyczne/ zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
leki neuroleptyczne życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

może prowadzić do śpiączki. Równoczesnepodawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w
ergonowina, osoczu prowadzące do ostrego zatrucia
ergotamina, sporyszem, w tym skurczu naczyń i
metyloergonowina niedokrwienia (patrz punkt 4.5).
Lek pobudzający Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z
perystaltykę przewodu tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich
pokarmowego zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten
produkt (patrz punkt 4.5).
Leki działające Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności
bezpośrednio na wirus aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
zapalenia wątroby typu punkt 4.5). C Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi Ombitaswir/parytaprewir /rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5). Inhibitory reduktazy HMG-CoA Lowastatyna, symwastatyna Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). (PDE5) Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang .
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
Stosowanie produktu Kaletra roztwór doustny jest przeciwwskazane u dzieci w wieku poniżej 14 dni, kobiet w ciąży, pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek oraz pacjentów leczonych disulfiramem lub metronidazolem ze względu na możliwość działania toksycznego glikolu propylenowego, występującego w preparacie jako substancja pomocnicza (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami Niewydolność wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Kaletra u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Kaletra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem i rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne. Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę. Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Hemofilia U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia. Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych produktem Kaletra opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania produktu Kaletra (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , cART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. W stanach rekonstytucji immunologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej, złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z podstawową strukturalną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kaletra u tych pacjentów (patrz punkt 5.1). Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Kaletra może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z produktem Kaletra może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny). Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu). U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5). Podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z: - tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - riocyguatem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - worapaksarem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - salmeterolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5);  rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się stosowania produktu Kaletra w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli produkt Kaletra jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE 5) Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym produkt Kaletra. W przypadku podawania w skojarzeniu produktu Kaletra z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z produktem Kaletra syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra i produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, takie jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Kaletra może zwiększać stężenie tych jednocześnie podawanych produktów leczniczych, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O zdarzeniach dotyczących serca informowano w badaniach przedklinicznych produktu Kaletra. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych produktu Kaletra na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3). Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z produktem Kaletra powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Odpowiednie narażenie na lopinawir z rytonawirem można uzyskać stosując wyższą dawkę produktu Kaletra, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kaletra i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Inne Pacjenci stosujący produkt Kaletra roztwór doustny, zwłaszcza osoby z zaburzeniem czynności nerek lub zmniejszoną zdolnością metabolizowania glikolu propylenowego (np.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
osoby pochodzenia azjatyckiego), powinni być poddani stałej obserwacji w celu wykrycia ewentualnych reakcji niepożądanych, które mogą być związane z toksycznym działaniem glikolu propylenowego (tzn. drgawki, osłupienie, tachykardia, hiperosmolarność, kwasica mleczanowa, toksyczne działanie na nerki, hemoliza) (patrz punkt 4.3). Kaletra nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. U osób przyjmujących produkt Kaletra nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS. Poza wymienionym powyżej glikolem propylenowym, produkt Kaletra roztwór doustny zawiera alkohol (42% v/v), który może być szkodliwy u osób z chorobą wątroby, alkoholizmem, padaczką, uszkodzeniem lub chorobą mózgu oraz u kobiet w ciąży i u dzieci. Może on modyfikować lub nasilać działanie innych leków. W zalecanym dawkowaniu Kaletra roztwór doustny zawiera w jednej dawce do 0,8 g fruktozy. Może to być istotne u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Kaletra roztwór doustny zawiera do 0,3 g glicerolu w jednej dawce. Substancja ta może wywoływać bóle głowy i zaburzenia żołądkowo-jelitowe jedynie w przypadku omyłkowego przyjęcia nadmiernych dawek produktu. Ponadto polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 40 oraz potas, wchodzące w skład produktu Kaletra roztwór doustny, mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe jedynie w przypadku omyłkowego przyjęcia nadmiernych dawek produktu. Należy ostrzec pacjentów stosujących dietę z niską zawartością potasu. Szczególne ryzyko toksyczności w związku z ilością alkoholu i glikolu propylenowego zawartych w produkcie Kaletra roztwór doustny Pracownicy służby zdrowia powinni zdawać sobie sprawę, że Kaletra roztwór doustny jest silnie stężony i zawiera 42,4% alkoholu (v/v) oraz 15,3% glikolu propylenowego (w/v). 1 ml produktu Kaletra roztwór doustny zawiera 356,3 mg alkoholu i 152,7 mg glikolu propylenowego.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić szczególną uwagę na dokładne obliczenie dawki produktu Kaletra, zapis polecenia podawania leku, informację o wydawaniu leku i instrukcję dotyczącą dawkowania, aby ograniczyć do minimum ryzyko błędów w podawaniu leku i przedawkowania. Jest to szczególnie ważne w przypadku niemowląt i małych dzieci. Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych. Niemowlęta należy dokładnie monitorować celem wykrycia toksyczności w związku z podawaniem produktu Kaletra roztwór doustny: stanu hiperosmolalnego z kwasicą mleczanową lub bez kwasicy, nefrotoksyczności, stłumienia aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (w tym osłupienia, śpiączki i bezdechu), napadów padaczkowych, hipotonii, zaburzeń rytmu serca i zmian w EKG, oraz hemolizy.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o zagrażających życiu przypadkach kardiotoksyczności (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego, bradykardii i kardiomiopatii), kwasicy mleczanowej, ostrej niewydolności nerek, stłumienia aktywności OUN i powikłań ze strony układu oddechowego prowadzących do zgonu, głównie u urodzonych przedwcześnie noworodków otrzymujących produkt Kaletra roztwór doustny (patrz punkty 4.3 i 4.9). Na podstawie wyników badania u dzieci (zaobserwowane narażenie było w przybliżeniu o 35% mniejsze dla wartości AUC 12 i 75% mniejsze dla C min niż u dorosłych), można stwierdzić, że u małych dzieci w wieku od 14 dni do 3 miesięcy narażenie może być suboptymalne z potencjalnym ryzykiem niepełnej supresji wirusologicznej i wystąpienia oporności (patrz punkt 5.2). Produkt Kaletra roztwór doustny zawiera alkohol i dlatego ze względu na możliwość niezgodności nie zaleca się podawania za pomocą cewników do karmienia wykonanych z poliuretanu.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie produktu Kaletra jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie ich stężeń w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Kaletra nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3). Wykazano, że in vivo Kaletra indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń produktów leczniczych podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje
Produkty lecznicze, które są przeciwwskazane w szczególności ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, wymieniono w punkcie 4.3. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i produktami leczniczymi nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych. Tabela interakcji Interakcje produktu Kaletra z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔). Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn. 400/100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Podawanyw skojarzeniu lek wg grupyfarmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniuz produktem Kaletra
Mechanizm interakcji
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Stawudyna, lamiwudyna Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Abakawir, zydowudyna Abakawir, zydowudyna:stężenia mogą być zmniejszone w wyniku zwiększenia Znaczenie kliniczne zmniejszonychstężeń abakawiru i zydowudyny nie jest znane.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

sprzęgania z kwasemglukuronowym przez lopinawir + rytonawir.
Fumaran dizoproksylu tenofowiru (DF), 300 mg raz na dobę(co odpowiada 245 mg dizoproksylu tenofowiru) Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jego stosowaniem, w tym zaburzeniaczynności nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz, 600 mg raz na dobę Lopinawir: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% Dawkę produktu Kaletra tabletki należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z efawirenzem. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem.
Efawirenz, 600 mg raz na dobę(Lopinawir i rytonawir 500/125 mg dwa razy nadobę) Lopinawir: ↔(w porównaniu do dawki 400/100 mg dwa razy na dobę w monoterapii)
Newirapina, 200 mg Lopinawir: Dawkę produktu Kaletra tabletki
dwa razy na dobę AUC: ↓ 27% należy zwiększyć do 500/125 mg
Cmax: ↓ 19% dwa razy na dobę, kiedy podawany
Cmin: ↓ 51% jest w skojarzeniu z newirapiną.
Nie podawać produktu Kaletra raz
na dobę w skojarzeniu z
newirapiną.
Etrawiryna Etrawiryna: Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
(Lopinawir i rytonawir tabletki 400/100 mg dwa razy na dobę) AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%
Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔
Rylpiwiryna(Lopinawir i rytonawir kapsułki 400/100 mg dwa razy na dobę) Rylpiwiryna:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29% Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔
(hamowanie aktywności enzymów CYP3A)
Antagonista receptora CCR5 HIV
Marawirok Marawirok: Dawkę marawiroku należy
AUC: ↑ 295% zmniejszyć do 150 mg dwa razy na
Cmax: ↑ 97% dobę podczas podawania w
W wyniku hamowania skojarzeniu z produktem Kaletra
izoenzymu CYP3A przez 400/100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

lopinawir z rytonawirem.
Inhibitor integrazy
Raltegrawir Raltegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30%Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Stosowanie w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy HIVZgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.
Fosamprenawir i rytonawir (700/100 mg dwa razy na dobę) Fosamprenawir:istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru. W porównaniu do stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawek fosamprenawiru (1 400 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z produktem Kaletra (533/133 mg dwa razy na dobę) pacjentom leczonym uprzednio inhibitorami proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit oraz zwiększenie stężenia triglicerydów podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego. Nie zaleca sięjednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.
(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę)
lub
Fosamprenawir(1 400 mg dwa razy na dobę)
(Lopinawir i rytonawir 533/133 mg dwa razy na dobę)
Indynawir, 600 mg dwa Indynawir: Nie ustalono odpowiedniego
razy na dobę AUC: ↔ dawkowania tego połączenia leków,
Cmin: ↑ 3,5-krotne uwzględniającego skuteczność i
Cmax: ↓ bezpieczeństwo stosowania.
(w porównaniu do stosowania
indynawiru 800 mg trzy razy na
dobę w monoterapii)
Lopinawir: ↔
(w porównaniu do danych
uzyskanych w przeszłości)
Sakwinawir1 000 mg dwa razy na dobę Sakwinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Typranawir i rytonawir Lopinawir: Nie zaleca się jednoczesnego
(500/100 mg dwa razy AUC: ↓ 55% stosowania tych produktów
na dobę) Cmin: ↓ 70% leczniczych.
Cmax: ↓ 47%
Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego
Omeprazol (40 mg raz na dobę) Omeprazol: ↔Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Ranitydyna (150 mg pojedyncza dawka) Ranitydyna: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Antagonista receptora adrenergicznego α1
Alfuzosyna Alfuzosyna:W wyniku hamowaniaizoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alfuzosyny jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ toksyczność związana ze

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

oczekiwać zwiększenia stężeń alfuzosyny. stosowaniem alfuzosyny, w tymniedociśnienie tętnicze, może się zwiększyć.
Leki przeciwbólowe
Fentanyl Fentanyl:zwiększenie ryzyka działań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i produktu Kaletra zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji).
Leki przeciwdławicowe
Ranolazyna W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeńranolazyny. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, dronedaron Amiodaron, dronedaron: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innych ciężkichdziałań niepożądanych.
Digoksyna Digoksyna:stężenia w osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P (P−gp) przezlopinawir + rytonawir. W miarę indukcji P−gp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem zmniejszyć się. Podczas jednoczesnego podawania produktu Kaletra i digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że nagłe, silnie hamujące działanie rytonawiru na P−gp istotnie zwiększy stężenia digoksyny. Rozpoczęcie stosowania digoksyny u pacjentów już przyjmujących produkt Kaletra prawdopodobnie spowoduje mniejsze od oczekiwanegozwiększenie stężeń digoksyny.
Beprydyl, działająca układowo lidokaina i chinidyna Beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna:stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skojarzeniu zlopinawirem + rytonawirem. Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Antybiotyki
Klarytromycyna Klarytromycyna:oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycyny w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny (patrz punkt 4.4).Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z produktem Kaletra pacjentom z zaburzeniami czynności wątrobylub nerek.
Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz
Abemacyklib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu Kaletra. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemabemacyklibu.
Apalutamid Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia nalopinawir + rytonawir.Stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Zmniejszone narażenia na produkt Kaletra może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej.Ponadto, jednoczesne podawanie produktu Kaletra z apalutamidem może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek spowodowanych większymi stężeniami apalutamidu. Nie zalecasię jednoczesnego podawania produktu Kaletra z apalutamidem.
Afatynib(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) Afatynib:AUC: ↑Cmax: ↑Stopień zwiększenia zależy od czasu podania rytonawiru.W wyniku hamowania białka oporności raka piersi - BCRP (ang. breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2)i silnego hamowania P−gp przez lopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL afatynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu.
Cerytynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P−gp przez lopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądanezwiązane ze stosowaniem cerytynibu.
Większość inhibitorów Większość inhibitorów kinazy Dokładne monitorowanie tolerancji

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, winkrystyna, winblastyna tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, a także winkrystyna i winblastyna: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. tych leków przeciwnowotworowych.
Enkorafenib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Podawanie enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na enkorafenib, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, należy dokładniekontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa.
Fostamatynib Zwiększenie ekspozycji na metabolit fostamatynibu R406 Podawanie fostamatynibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w ChPLfostamatynibu.
Ibrutynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Podawanie ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na ibrutynib, co może powodować zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celuwykrycia toksyczności.
Neratynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie neratynibu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiupotencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczności (patrz punkt

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

4.3).
Wenetoklaks W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nichobjawy przedmiotowe toksyczności wenetoklaksu.
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna Warfaryna:stężenia mogą ulec zmianie w wyniku indukcji izoenzymu CYP2C9, gdy lek ten podawany jest jednocześniez lopinawirem + rytonawirem. Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowy współczynnik czasu protrombinowego, ang. international normalised ratio).
Rywaroksaban(Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) Rywaroksaban:AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A i P−gp przez lopinawir z rytonawirem. Podawanie w skojarzeniu rywaroksabanu i produktu Kaletra może zwiększyć narażenie na działanie rywaroksabanu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia.Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów leczonych jednocześnie produktemKaletra (patrz punkt 4.4).
Dabigatranu eteksylan, Edoksaban Dabigatranu eteksylan, Edoksaban:Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przez lopinawir + rytonawir. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. direct oral anticoagulants, DOAC), jeśli DOAC transportowane przez P-gp, ale nie metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylan i edoksaban, są podawanejednocześnie z produktem Kaletra.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Worapaksar Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Nie zaleca się podawania worapaksaru w skojarzeniu z produktem Kaletra (patrz punkt 4.4oraz ChPL worapaksaru).
Leki przeciwdrgawkowe
Fenytoina Fenytoina:stężenia w stanie stacjonarnym były umiarkowanie zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 przezlopinawir + rytonawir.Lopinawir:stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez fenytoinę. Należy zachować ostrożność podając fenytoinę z produktem Kaletra.Należy monitorować stężenia fenytoiny, gdy lek ten podawany jest w skojarzeniu z produktem Kaletra.Podczas podawania w skojarzeniu z fenytoiną, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z fenytoiną.
Karbamazepina i fenobarbital Karbamazepina:stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.Lopinawir:stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital. Należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobarbital z produktem Kaletra.Należy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z produktem Kaletra.Podczas podawania w skojarzeniu z karbamazepiną lub fenobarbitalem, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Lamotrygina i walproiniany Lamotrygina:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%W wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy.Walproiniany: ↓ U pacjentów stosujących produkt Kaletra jednocześnie z kwasem walproinowym lub jego solami, należy dokładnie kontrolować, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego.U pacjentów, którzy rozpoczynają lub przerywają przyjmowanie produktu Kaletra w okresie jednoczesnego stosowania lamotryginy w dawce podtrzymującej:może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje się produkt Kaletra lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania produktu Kaletra. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania produktu Kaletra, w celu ustalenia czy jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.U pacjentów, którzy przyjmują produkt Kaletra i rozpoczynają stosowanie lamotryginy:nie jest konieczna zmiana zalecanego stopniowego zwiększania dawki lamotryginy.
Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe
Trazodon pojedyncza dawka(Rytonawir, 200 mg dwa razy na dobę) Trazodon:AUC: ↑ 2,4-krotnePo podaniu w skojarzeniu trazodonu i rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienie tętniczei omdlenie. Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie z produktem Kaletra powoduje podobne zwiększenie narażenia na trazodon. Należy zachować ostrożność podczas stosowania takiego leczenia skojarzonego oraz rozważyć stosowanie mniejszych dawek trazodonu.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i itrakonazol Ketokonazol, itrakonazol: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3Aprzez lopinawir + rytonawir. Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu (> 200 mg na dobę).

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Worykonazol Worykonazol: stężenia mogą być zmniejszone. Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru w małych dawkach (100 mg dwa razy na dobę), takich jak w produkcie Kaletra, jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowaniaworykonazolu.
Leki przeciw dnie moczanowej
Kolchicyna, pojedyncza dawka(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) Kolchicyna:AUC: ↑ 3-krotne Cmax: ↑ 1,8-krotneW wyniku hamowania P−gp i (lub) izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kolchicyną pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych związanych z kolchicyną, takich jak toksyczne działanie na układ nerwowo- mięśniowy (w tym rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie produktem Kaletra. Patrz Charakterystyka ProduktuLeczniczego kolchicyny.
Leki przeciwhistaminowe
Astemizol Terfenadyna Stężenia w osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i astemizolu i terfenadyny jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanychprzez te leki (patrz punkt 4.3).
Leki przeciw zakażeniom
Kwas fusydowy Kwas fusydowy:stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kwasem fusydowym stosowanym we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). W przypadku jego stosowania w zakażeniach kostno- stawowych, kiedy jednoczesne podawanie jest nieuniknione, bezwzględnie zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną działań niepożądanych ze strony mięśni(patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Leki przeciw mykobakteriom
Bedakilina, pojedyncza dawka(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę, dawka wielokrotna) Bedakilina:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔Bardziej zaznaczoną ekspozycję osoczową na bedakilinę można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem.Hamowanie CYP3A4 jest prawdopodobnie spowodowane przez lopinawir + rytonawir. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych z bedakiliną, należy unikać stosowania skojarzenia bedakiliny z produktem Kaletra. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z produktem Kaletra. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).
Delamanid (100 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę) Delamanid:AUC: ↑ 22%Metabolit DM-6705 (czynny metabolit delamanidu) AUC: ↑ 30%Podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawiremi rytonawirem można zaobserwować bardziej zaznaczone narażenie nametabolit DM-6705. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z produktem Kaletra, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego delamanidu).
Ryfabutyna, 150 mg raz na dobę Ryfabutyna (lek macierzysty i czynny metabolit 25-O- deacetyloryfabutyna):AUC: ↑ 5,7-krotne Cmax: ↑ 3,5-krotne Jeśli ryfabutyna stosowana jest z produktem Kaletra, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu, podawana w wyznaczone dni (np. poniedziałek - środa - piątek). W związku ze spodziewanym zwiększeniem narażenia na ryfabutynę, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg3 razy w tygodniu zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu, podawanej w wyznaczone dni.Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może być niewystarczająca dla zapewnienia optymalnego narażenia na ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na ryfamycyny i niepowodzeniem leczenia. Nie jest konieczna zmiana dawkowaniaproduktu Kaletra.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Ryfampicyna Lopinawir:można zaobserwować znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez ryfampicynę. Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie się stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego. Dostosowanie dawki produktu Kaletra 400 mg/400 mg (tzn. Kaletra 400/100 mg + rytonawir 300 mg) dwa razy na dobę umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4. Takie dostosowanie dawki może się jednak wiązać ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo- jelitowych. Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, zwiększoną dawkę produktu Kaletra 400 mg/400 mg dwa razy na dobę można podawać z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowania i terapeutyczne stężenie leku. Dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć dopiero po rozpoczęciu stosowaniaryfampicyny (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwpsychotyczne
Lurazydon W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeńlurazydonu. Jednoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pimozyd W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i pimozydu jest przeciwwskazane, ponieważ może powodować zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń hematologicznych lub innychpoważnych działań niepożądanych tego leku (patrz punkt 4.3).
Kwetiapina W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeńkwetiapiny. Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksycznekwetiapiny.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Pochodne benzodiazepiny
Midazolam Midazolam podawany doustnie: AUC: ↑ 13-krotneMidazolam podawany pozajelitowo:AUC: ↑ 4-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Produktu Kaletra nie wolno stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo należy zachować ostrożność. Jeśli produkt Kaletra stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach zapewniających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy podaje się więcej niż pojedynczą dawkęmidazolamu.
Agonista receptora adrenergicznego β2 (długodziałający)
Salmeterol Salmeterol:należy oczekiwać zwiększenia stężeń w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie może spowodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i częstoskurczu zatokowego.Z tego względu, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuKaletra z salmeterolem (patrz punkt 4.4).
Leki hamujące kanał wapniowy
Felodypina, nifedypina i nikardypina Felodypina, nifedypina, nikardypina:stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wynikuhamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i działań niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześniez produktem Kaletra.
Kortykosteroidy
Deksametazon Lopinawir:stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymuCYP3A przez deksametazon. Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działaniaprzeciwwirusowego, gdy leki te są podawane z produktem Kaletra.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Wziewny, do Propionian flutykazonu, 50 g Podczas stosowania propionianu
wstrzykiwań lub donosowo 4 razy na dobę: flutykazonu w postaci wziewnej
donosowy propionian Stężenia w osoczu: ↑ należy oczekiwać nasilenia jego
flutykazonu, budezonid,triamcynolon Stężenia kortyzolu: ↓ 86% działania. Zgłaszano występowanieukładowego działania
kortykosteroidów, w tym zespołu
Cushinga i zahamowania czynności
kory nadnerczy, u pacjentów
otrzymujących rytonawir
jednocześnie z propionianem
flutykazonu podawanym wziewnie
lub donosowo; takie działanie może
występować również w przypadku
innych kortykosteroidów
metabolizowanych z udziałem
P450 3A, np. budezonid i
triamcynolonu. Dlatego też, nie
zaleca się jednoczesnego podawania
produktu Kaletra i tych
glikokortykosteroidów, o ile
spodziewane korzyści z leczenia nie
przewyższają potencjalnego ryzyka
układowego działania
kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).
Należy rozważyć zmniejszenie
dawki glikokortykosteroidów i
dokładnie monitorować ich
działania miejscowe i układowe lub
zmienić glikokortykosteroid na taki,
który nie jest substratem CYP3A4
(np. beklometazon). Ponadto,
podczas odstawiania
glikokortykosteroidów może być
konieczne stopniowe zmniejszanie
dawki przez dłuższy okres.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)
Awanafil Awanafil: Stosowanie produktu Kaletra z
(rytonawir 600 mg dwa AUC: ↑ 13-krotne awanafilem jest przeciwwskazane
razy na dobę) W wyniku hamowania (patrz punkt 4.3).
izoenzymu CYP3A przez
lopinawir + rytonawir.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Tadalafil Tadalafil:AUC: ↑ 2-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir + rytonawir. W leczeniu nadciśnienia płucnego: podawanie produktu Kaletra jednocześnie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Kaletrajednocześnie z tadalafilem nie jest
Syldenafil Syldenafil:AUC: ↑ 11-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. zalecane.W zaburzeniach erekcji: należy zachować szczególnąostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil pacjentom otrzymującym produkt Kaletra oraz zwiększyć ich monitorowanie ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym niedociśnienia tętniczego, omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra nie wolno stosować syldenafilu w dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin, a tadalafilu wdawkach większych niż 10 mg co 72 godziny.
Wardenafil Wardenafil:AUC: ↑ 49-krotneW wyniku hamowaniaizoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Stosowanie wardenafilu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pochodne sporyszu
Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia (patrzpunkt 4.3).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Cyzapryd Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i cyzaprydu jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać ryzyko ciężkich arytmii wywołanych przez ten lek (patrzpunkt 4.3).

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir (50/200 mg raz na dobę) Elbaswir:AUC: ↑ 2,71-krotnie Cmax: ↑ 1,87-krotnie C24: ↑ 3,58-krotnieGrazoprewir:AUC: ↑ 11,86-krotnie Cmax: ↑ 6,31-krotnie C24: ↑ 20,70-krotnie(połączenie mechanizmów, w tym hamowanie izoenzymu CYP3A)Lopinawir: ↔ Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/pibrentaswi r Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru i produktu Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego zezwiększoną ekspozycją na glekaprewir.
Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + dazabuwir(25/150/100 mg raz na dobę + 400 mg dwa razy na dobę)Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 2,17-krotnie Cmax: ↑ 2,04-krotnie Ctrough: ↑ 2,36-krotnie(hamowanie CYP3A/transporterów błonowych)Dazabuwir: ↔ Lopinawir: ↔ Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.Lopinawir + rytonawir w dawce 800/200 mg raz na dobę był podawany z ombitaswirem/parytaprewirem/ rytonawirem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.Działanie leków z grupy DAA (o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym) i lopinawiru było podobne do obserwowanego podczas podawanialopinawiru + rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.3).
Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir(25/150/100 mg raz na dobę)Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 6,10-krotnie Cmax: ↑ 4,76-krotnie Ctrough: ↑ 12,33-krotnie(hamowanie CYP3A/ transporterów błonowych (efflux transporters))Lopinawir: ↔

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir Stężenia w surowicy sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir + rytonawir.Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jest uważane za istotneklinicznie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.
Inhibitory proteazy HCV
Symeprewir 200 mg na dobę (rytonawir 100 mg dwa razy na dobę) Symeprewir: AUC: ↑ 7,2-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneCmin: ↑ 14,4-krotne Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i symeprewiru.
Preparaty ziołowe
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) Lopinawir:stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny. Nie wolno stosować preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny razem z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli pacjent stosuje już preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenia lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawca i może być konieczne ponowne dostosowanie dawki produktu Kaletra. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca (patrz punkt 4.3). Dlatego bezpieczne jest rozpoczęcie przyjmowaniaproduktu Kaletra 2 tygodnie od zaprzestania stosowania dziurawca.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna) i takrolimus Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna), takrolimus: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowaniaizoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Zaleca się częstsze kontrolowanie terapeutycznych stężeń leków, aż do ustabilizowania ich stężeń w osoczu.
Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu
Lowastatyna i symwastatyna Lowastatyna, symwastatyna: znacznie zwiększenie stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Ponieważ zwiększone stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA mogą powodować miopatię, w tym rabdomiolizę, podawanie tych leków w skojarzeniu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Lomitapid Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około27 razy. Ze względu na hamowanie przez lopinawir + rytonawir izoenzymu CYP3A należyoczekiwać zwiększenia stężeń lomitapidu. Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Atorwastatyna: AUC: ↑ 5,9-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Nie zaleca się podawania produktu Kaletra z atorwastatyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładniemonitorować bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.4).
Rozuwastatyna, 20 mg raz na dobę Rozuwastatyna:AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 5-krotne Chociaż metabolizmrozuwastatyny w niewielkim stopniu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężeń w osoczu. Mechanizm tej interakcji może wynikać z hamowania białektransportowych. Należy zachować ostrożność i rozważyć podawaniezmniejszonych dawek, gdy produkt Kaletra stosowany jest jednocześnie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.4).
Fluwastatyna lub prawastatyna Fluwastatyna, prawastatyna: nie należy oczekiwać istotnych pod względem klinicznym interakcji.Metabolizm prawastatyny nie zależy od izoenzymu CYP450. Metabolizm fluwastatyny częściowo zależy od izoenzymuCYP2C9. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny.
Opioidy
Buprenorfina, 16 mg raz na dobę Buprenorfina: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Metadon Metadon: ↓ Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol Etynyloestradiol: ↓ Podczas jednoczesnego stosowania produktu Kaletra ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne), konieczne jest stosowanie dodatkowych metod zapobieganiaciąży.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny
Bupropion Bupropion i jego czynny metabolit, hydroksybupropion: AUC i Cmax: ↓ ~ 50%Działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu. Jeśli podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując klinicznie skuteczność bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanejindukcji metabolizmu.
Terapia zastępcza hormonami tarczycy
Lewotyroksyna Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid-stimulating hormone, TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciui (lub) zakończeniu leczenia lopinawirem i rytonawirem.
Leki rozszerzające naczynia
Bozentan Lopinawir + rytonawir: stężenialopinawiru + rytonawiruw osoczu mogą się zmniejszyć w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A4 przez bozentan.Bozentan:AUC: ↑ 5-krotne Cmax: ↑ 6-krotne Początkowo, Cminbozentanu: ↑ około 48-krotne. W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność stosując produkt Kaletra z bozentanem. Gdy produkt Kaletra podaje się jednocześnie z bozentanem, należy monitorować skuteczność leczenia zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie obserwować w kierunku objawów toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania.
Riocyguat Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wynikuhamowania CYP3A i P−gp przez lopinawir + rytonawir. Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu zproduktem Kaletra (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu).
Inne produkty lecznicze
W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznieinterakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Zgodnie z ogólną zasadą, kiedy podejmowana jest decyzja o zastosowaniu u kobiet w ciąży leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, aby określić bezpieczeństwo dla płodu, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne u kobiet w ciąży. Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3 000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1 000 w I trymestrze. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, na podstawie danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ), prowadzonego od stycznia 1989 roku, u ponad 1 000 kobiet, u których stosowano produkt w I trymestrze ciąży, nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na produkt Kaletra.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Karmienie piersią Badania na szczurach wykazały, że lopinawir przenika do mleka. Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby kobiety będące nosicielkami HIV nie karmiły dzieci piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia produktem Kaletra zgłaszano występowanie nudności (patrz punkt 4.8). Kaletra roztwór doustny zawiera około 42% (v/v) alkoholu.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy II-IV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Kaletra u ponad 2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach, produkt Kaletra stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Kaletra podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później. W badaniach fazy II- IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 7% pacjentów.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących produkt Kaletra odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia produktem Kaletra w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odstępu PR (patrz punkt 4.4). b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu Ustalono, że następujące zdarzenia były działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie zgłoszone działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Reakcje niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Często Zakażenie górnych dróg oddechowychZakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie mieszkówwłosowych i czyrak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia,neutropenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu imunologicznego CzęstoNiezbyt często Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowyZapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Hipogonadyzm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania CzęstoNiezbyt często Zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie łaknieniaZwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne CzęstoNiezbyt często NiepokójNiezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego
Zaburzenia układu nerwowego CzęstoNiezbyt często Ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsennośćUdar mózgu, drgawki, zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe
Zaburzenia oka Niezbyt często Niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego
Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, niedomykalność zastawki trójdzielnej
Zaburzenia naczyniowe CzęstoNiezbyt często Nadciśnienie tętniczeZakrzepica żył głębokich

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często CzęstoNiezbyt często Biegunka, nudnościZapalenie trzustki1, wymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha), poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z oddawaniem gazówKrwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamieustnej, nietrzymanie kału, zaparcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych CzęstoNiezbyt często Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGTŻółtaczka, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie dróg żółciowych, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej CzęstoNiezbyt częstoRzadko Wysypka, w tym wysypka plamkowo- grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świądŁysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnychZespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej CzęstoNiezbyt często Bóle mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, w tym ból stawów i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurczeRabdomioliza, martwica kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt częstoNieznana Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomoczKamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania - brak miesiączki,krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Uczucie zmęczenia, w tym astenia

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
1 patrz punkt 4.4 zapalenie trzustki i lipidy. c. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidu (patrz punkt 4.4 i 4.5). Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Jednak opisywany czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4). d. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 14 dni i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych (patrz Tabela w punkcie b). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczas zebrane doświadczenia na temat ostrego przedawkowania produktu Kaletra u ludzi są ograniczone. Informowano o przypadkach przedawkowania produktu Kaletra roztwór doustny (w tym zgonu). Odnotowano następujące zdarzenia w związku z nieumyślnym przedawkowaniem u urodzonych przedwcześnie noworodków: całkowity blok przedsionkowo-komorowy, kardiomiopatia, kwasica mleczanowa i ostra niewydolność nerek. Niepożądane objawy kliniczne obserwowane u psów, to: ślinotok, wymioty oraz biegunka/nieprawidłowe stolce. Objawy działania toksycznego obserwowane u myszy, szczurów i psów to: zmniejszenie aktywności, ataksja, wyniszczenie, odwodnienie i drżenia mięśni. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Kaletra. Postępowanie po przedawkowaniu produktu Kaletra polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przedawkowanie
Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty lek przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętego leku. Ponieważ Kaletra w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu. W przypadku przedawkowania produktu Kaletra roztwór doustny, zarówno alkohol jak i glikol propylenowy można usunąć za pomocą dializy.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki złożone stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR10. Mechanizm działania Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol , wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząstek wirusa, niezdolnych do zakażania. Wpływ na elektrokardiogram Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5 ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms. W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,6 ms do 24,4 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Działanie przeciwwirusowe in vitro lopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC 50 ) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC 50 lopinawiru przeciw HIV-1 IIIB w komórkach MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102 nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC 50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM. Oporność Selekcja oporności in vitro In vitro wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir . Dokonano pasaży HIV-1 in vitro z użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia produktem Kaletra.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystyki in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir. Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjentów bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI) Selekcję oporności na lopinawir u pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolatów od 19 pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjentów tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie produktem Kaletra i wykazywali oni narastającą oporność in vitro , gdy porównywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotna zmiana fenotypowej wrażliwości na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty początkowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40- krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC 50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w porównaniu do wirusów typu dzikiego). Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazy. In vitro oceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC 50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC 50 przeciw HIV typu dzikiego.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Poza mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie produkt Kaletra. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem Kaletra. Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych systemów interpretacji.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitro na lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC 50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC 50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodniach leczenia produktem Kaletra, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu  400 kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz > 40 razy.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z 0 - 5, 6 - 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani produktu Kaletra, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. Badanie to nie zawierało ramienia kontrolnego z pacjentami, którzy nie otrzymywali produktu Kaletra. Oporność krzyżowa Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia produktem Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy. Występowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III produktu Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość IC 50 lopinawiru dla tych 18 izolatów na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63–krotnie (mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC 50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana). Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC 50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana) w porównaniu do wirusa typu dzikiego.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie. Wyniki badań klinicznych Wpływ produktu Kaletra (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Kaletra trwających od 48 do 360 tygodni. Stosowanie u dorosłych Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność produktu Kaletra (400/100 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do nelfinawiru (750 mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm 3 (zakres: 2 do 949 komórek/mm 3 ), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log 10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 log 10 kopii/ml). Tabela 1.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-863
Kaletra (N=326) Nelfinawir (N=327)
RNA HIV < 400 kopii/ml* 75% 63%
RNA HIV < 50 kopii/ml*† 67% 52%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) 207 195

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym † p<0,001 U 113 pacjentów leczonych nelfinawirem i 74 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24. tygodnia do 96. tygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400 kopii/ml. Z tej grupy, wirusy wyizolowane od 96 pacjentów leczonych nelfinawirem i od 51 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było poddać amplifikacji w celu wykonania badań oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90M, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako obecność wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na produkt Kaletra (w skojarzeniu z nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy II (M97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodni. W badaniu tym leczono produktem Kaletra początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę). Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjentów (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania). Tabela 2.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720
Kaletra (N=100)
RNA HIV < 400 kopii/ml 61%
RNA HIV < 50 kopii/ml 59%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku dowartości początkowej (komórki/mm3) 501

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych miejsc mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy. Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo Badanie M97-765 jest randomizowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniającym leczenie produktem Kaletra stosowanym w dwóch dawkach (400/100 mg dwa razy na dobę oraz 400/200 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z newirapiną (200 mg dwa razy na dobę) oraz dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy u 70 pacjentów leczonych uprzednio pojedynczym inhibitorem proteazy, ale nie otrzymujących wcześniej nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 349 komórek/mm 3 (zakres: 72 do 807 komórek/mm 3 ), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,0 log 10 kopii/ml (zakres: 2,9 do 5,8 log 10 kopii/ml). Tabela 3.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 24. tygodniu: badanie M97-765
Kaletra 400/100 mg (N=36)
RNA HIV < 400 kopii/ml (ITT)* 75%
RNA HIV < 50 kopii/ml (ITT)* 58%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku dowartości początkowej (komórki/mm3) 174

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym Badanie M98-957 jest randomizowanym badaniem otwartym oceniającym leczenie produktem Kaletra stosowanym w dwóch dawkach (400/100 mg dwa razy na dobę i 533/133 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z efawirenzem (600 mg raz na dobę) i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy u 57 pacjentów leczonych uprzednio wieloma inhibitorami proteazy, ale nie otrzymujących wcześniej nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Między 24. i 48. tygodniem u pacjentów wybranych losowo i otrzymujących dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę zmieniono dawkę na 533/133 mg dwa razy na dobę. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 220 komórek/mm 3 (zakres: 13 do 1 030 komórek/mm 3 ). Tabela 4.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-957
Kaletra 400/100 mg (N=57)
RNA HIV < 400 kopii/ml* 65%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku dowartości początkowej (komórki/mm3) 94
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym Stosowanie u dzieci Badanie M98-940 było otwartym badaniem produktu Kaletra w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57,5 mg rytonawiru na m 2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i 75 mg rytonawiru na m 2 pc. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednio leczeni, otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczenia. Następnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m 2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w wieku 1 roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm 3 , a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7 log 10 kopii/ml. Tabela 5.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-940*
Bez uprzedniego leczenia przeciwretrowirusowego (N=44) Po uprzednim leczeniu przeciwretrowirusowym (N=56)
RNA HIV < 400 kopii/ml 84% 75%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunkudo wartości początkowej (komórki/mm3) 404 284

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Analiza zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang: intent to treat), gdzie u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym. Badanie P1030 było otwartym badaniem w celu ustalenia dawki, oceniającym profil farmakokinetyczny, tolerancję, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Kaletra roztwór doustny w dawce 300 mg lopinawiru i 75 mg rytonawiru na m 2 pc. dwa razy na dobę wraz z 2 lekami z grupy NRTI u zakażonych HIV-1 niemowląt w wieku ≥ 14 dni do < 6 miesięcy. W czasie włączenia do badania mediana (zakres) miana RNA HIV-1 wynosiła 6,0 (4,7-7,2) log 10 kopii/ml, mediana (zakres) odsetka komórek T CD4+ wynosiła 41 (16-59). Tabela 6

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 24. tygodniu: badanie P1030
Wiek: ≥ 14 dni do < 6 tygodni(N=10) Wiek: ≥ 6 tygodni do < 6 miesięcy(N=21)
RNA HIV < 400 kopii/ml* 70% 48%
Mediana zmiany w liczbie - 1% (95% CI: -10, 18) + 4% (95% CI: -1, 9)
komórek T CD4+ w stosunku (n=6) (n=19)
do wartości początkowej
(komórki/mm3)

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Odsetek uczestników badania z mianem RNA HIV-1 < 400 kopii/ml, którzy kontynuowali leczenie zastosowane w badaniu. Badanie P1060 było randomizowanym, kontrolowanym badaniem dotyczącym leczenia newirapiną w porównaniu do terapii z zastosowaniem lopinawiru i rytonawiru u uczestników badania w wieku od 2 do 36 miesięcy, zakażonych HIV-1 z ekspozycją (Kohorta I) i bez ekspozycji (Kohorta II) na newirapinę podawaną w okresie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu zakażenia z matki na dziecko. Lopinawir i rytonawir podawano dwa razy na dobę w dawce 16/4 mg/kg mc. uczestnikom w wieku od 2 miesięcy do < 6 miesięcy, w dawce 12/3 mg/kg mc. uczestnikom w wieku ≥ 6 miesięcy i o masie ciała < 15 kg, w dawce 10/2,5 mg/kg uczestnikom w wieku ≥ 6 miesięcy i o masie ciała ≥ 15 kg do < 40 kg lub w dawce 400/100 mg uczestnikom o masie ciała ≥ 40 kg. W schemacie opartym na newirapinie dawkę 160-200 mg/m 2 pc. podawano raz na dobę przez 14 dni, a następnie dawkę 160- 200 mg/m 2 pc.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 12 godzin. W obydwu ramionach leczenia stosowano zydowudynę w dawce 180 mg/m 2 pc. co 12 godzin i lamiwudynę w dawce 4 mg/kg mc. co 12 godzin. Mediana czasu obserwacji wynosiła 48 tygodni w Kohorcie I i 72 tygodnie w Kohorcie II. W czasie włączenia do badania mediana wieku wynosiła 0,7 lat, mediana liczby komórek T CD4+ wynosiła 1147 komórek/mm 3 , mediana odsetka komórek T CD4+ wynosiła 19%, a mediana miana RNA HIV- 1 > 750 000 kopii/ml. Wśród 13 uczestników badania, u których leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym, na podstawie dostępnych danych o oporności, nie stwierdzono oporności na lopinawir i rytonawir w grupie otrzymującej lopinawir i rytonawir. Tabela 7

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 24. tygodniu: badanie P1060
Kohorta I Kohorta II
lopinawir/rytonawir(N=82) newirapina(N=82) lopinawir/rytonawir(N=140) newirapina(N=147)
Nieskuteczność leczenia pod względemwirusologicznym* 21,7% 39,6% 19,3% 40,8%

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Definiowane jako potwierdzone miano RNA HIV-1 w osoczu > 400 kopii/ml w 24. tygodniu lub nawrót wiremii > 4000 kopii/ml po 24. tygodniu. Wartość ogólnego odsetka nieskuteczności leczenia pod względem wirusologicznym uwzględniająca różnice w leczeniu między podgrupami wiekowymi, ważona z uwzględnieniem dokładności oceny w obrębie każdej podgrupy wiekowej; p=0,015 (Kohorta I); p< 0,001 (Kohorta II). Badanie CHER było randomizowanym badaniem otwartym, porównującym 3 strategie leczenia (leczenie odroczone, wczesne leczenie przez 40 tygodni lub wczesne leczenie przez 96 tygodni) u dzieci zakażonych HIV-1 w okresie okołoporodowym. W schemacie leczenia stosowano zydowudynę z lamiwudyną oraz lopinawirem w dawce 300 mg i rytonawirem w dawce 75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę do wieku 6 miesięcy, a następnie lopinawir w dawce 230 mg i rytonawir w dawce 57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie informowano o zdarzeniach nieskuteczności leczenia pod względem wirusologicznym przypisywanego toksyczności ograniczającej zastosowanie leczenia. Tabela 8

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko względne zgonu lub nieskuteczności leczenia pierwszego rzutu w stosunku do odroczonego leczenia przeciwretrowirusowego: badanie CHER
Ramię 40 tygodni (N=13) Ramię 96 tygodni (N=13)
Ryzyko względne zgonu lub nieskutecznościleczenia* 0,319 0,332

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Nieskuteczność definiowana jako progresja kliniczna, immunologiczna choroby, nieskuteczność leczenia pod względem wirusologicznym lub toksyczność leczenia przeciwretrowirusowego ograniczająca stosowanie schematu leczenia p=0,0005 (ramię 40 tygodni); p< 0,0008 (ramię 96 tygodni).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. In vitro wartość IC 50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie produktu Kaletra jest wynikiem działania lopinawiru.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu wielokrotnym produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (C max ) lopinawiru w osoczu ± SD wyniosło 12,3 ± 5,4 µg/ml i występowało około 4 godziny po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (C trough ) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg  h/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem. Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Wykazano biorównoważność produktu Kaletra w postaci kapsułek miękkich i roztworu doustnego po spożyciu posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po jednorazowym podaniu produktu Kaletra kapsułki miękkie w dawce 400/100 mg z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (500 – 682 kcal; 22,7 – 25,1% z tłuszczu) AUC i C max lopinawiru zwiększyły się odpowiednio o 48% i 23% w porównaniu do wartości po podawaniu leku na czczo. Podobnie w przypadku produktu Kaletra roztwór doustny AUC i C max lopinawiru zwiększyło się o odpowiednio 80% i 54%. Podawanie produktu Kaletra z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (872 kcal; 55,8% z tłuszczu) spowodowało zwiększenie AUC i C max lopinawiru o odpowiednio 96% i 43% (kapsułki miękkie) oraz o odpowiednio 130% i 56% (roztwór doustny). W celu zwiększenia dostępności biologicznej i ograniczenia do minimum zmian parametrów farmakokinetycznych produkt Kaletra należy przyjmować z pokarmem. Dystrybucja W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami surowicy w około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji. Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, przez co hamuje metabolizm lopinawiru, w wyniku czego zwiększa się stężenie lopinawiru w osoczu. Badanie prowadzone u ludzi z użyciem lopinawiru znakowanego 14 C wykazało, że po jednorazowym podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg, 89% radioaktywności w osoczu pochodziło z macierzystej substancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru będących produktami oksydacji.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Główne metabolity lopinawiru to para epimerów, o działaniu przeciwwirusowym – 4-okso- i 4- hydroksymetabolit, ale pochodzą z nich śladowe ilości całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru. W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach. Eliminacja Po jednorazowym podaniu 14 C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki 14 C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasie trwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynosi 6 do 7 l/h. Szczególne grupy pacjentów Dzieci Dane z badań klinicznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat dotyczą właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra w dawce 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, które badano u łącznie 31 dzieci w wieku od 14 dni do 6 miesięcy. Właściwości farmakokinetyczne produktu Kaletra w dawce 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną oraz w dawce 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Średnie wartości (SD) uzyskane w badaniach przedstawiono poniżej w tabeli. Po zastosowaniu schematu leczenia dawką 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny i dawki 300/75 mg/m 2 pc.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę z newirapiną, stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne

Cmax (g/ml) Cmin (g/ml) AUC12 (gh/ml)
Kohorta w wieku ≥ 14 dni do < 6 tygodni (N = 9):
5,17 (1,84) 1,40 (0,48) 43,39 (14,80)
Kohorta w wieku ≥ 6 tygodni do < 6 miesięcy (N = 18):
9,39 (4,91) 1,95 (1,80) 74,50 (37,87)
Kohorta w wieku ≥ 6 miesięcy do < 12 lat (N = 53):
8,2 (2,9)a 3,4 (2,1)a 72,6 (31,1)a
10,0 (3,3)b 3,6 (3,5)b 85,8 (36,9)b
Doroślic
12,3 (5,4) 8,1 (5,7) 113,2 (60,5)

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
a. Kaletra roztwór doustny w dawce 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny b. Kaletra roztwór doustny w dawce 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną c. Kaletra tabletki powlekane w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym Płeć, rasa i wiek Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u starszych pacjentów. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono także różnic farmakokinetycznych zależnych od rasy. Niewydolność nerek Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny, nie oczekuje się zmniejszenia klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby Parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby w ramach badania, w którym podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności u gryzoni i psów po podaniu dawek wielokrotnych, umożliwiły określenie narządów docelowych leku. Są nimi: wątroba, nerki, gruczoł tarczowy, śledziona i krwinki czerwone we krwi obwodowej. Na zmiany w wątrobie wskazywał obrzęk komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. O ile stopień narażenia powodującego te zmiany był porównywalny do narażenia występującego klinicznie u człowieka lub mniejszy, to dawki podawane zwierzętom były ponad sześciokrotnie większe od zalecanej dawki klinicznej. Tylko u myszy narażenie na dawki co najmniej dwa razy większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów. U szczurów zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania TSH, a w rezultacie przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa obserwowano u szczurów, ale nie u myszy ani u psów. Powiększenie śledziony z histiocytozą obserwowano u szczurów, ale nie u innych gatunków. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, ale nie u psów, a stężenie triglicerydów było zwiększone tylko u myszy. W badaniach in vitro największe badane stężenia lopinawiru z rytonawirem powodowały 30% blokowanie sklonowanych ludzkich kanałów potasowych wyizolowanych z mięśnia sercowego (HERG). W tych stężeniach uzyskiwano narażenie na lopinawir odpowiadające siedmiokrotnej wartości całkowitego stężenia lopinawiru i piętnastokrotnej wartości maksymalnego stężenia w osoczu wolnego lopinawiru u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki leczniczej. Z kolei, lopinawir z rytonawirem w podobnym stężeniu nie powodował spowolnienia repolaryzacji włókien Purkinjego w sercu psa.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir z rytonawirem w mniejszym stężeniu nie powodował istotnej blokady prądu jonów potasowych (HERG). Badania dystrybucji leku w tkankach wykonane u szczurów nie wskazały istotnej retencji substancji czynnej w mięśniu sercowym. Po 72 godzinach wartość AUC w mięśniu sercowym wynosiła około 50% wartości AUC mierzonej w osoczu. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że stężenie lopinawiru w mięśniu sercowym nie będzie istotnie większe od stężenia w osoczu. U psów w badaniu elektrokardiograficznym obserwowano wyraźny załamek U, związany z wydłużeniem odstępu PR i bradykardią. Uznano, że efekt ten spowodowany jest zaburzeniami elektrolitowymi. Znaczenie kliniczne tych obserwacji przedklinicznych nie jest znane. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego działania tego produktu leczniczego na serce u ludzi (patrz również punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów podawanie dawek toksycznych dla samic powodowało działania toksyczne na zarodek i płód (utrata ciąży, zmniejszona zdolność do życia płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zwiększona częstość występowania zmian kośćca) oraz, po urodzeniu, działanie toksyczne na rozwój (zmniejszenie przeżywalności młodych). Ogólnoustrojowe narażenie na lopinawir z rytonawirem podawanych w dawkach toksycznych dla matki i rozwijającego się zarodka i płodu, było mniejsze niż zamierzone narażenie podczas stosowania dawek leczniczych u ludzi. Długotrwałe badania rakotwórczości lopinawiru z rytonawirem przeprowadzone na myszach wykazały niegenotoksyczną, mitogenną indukcję guzów wątroby co, jak się powszechnie uważa, ma niewielki związek z zagrożeniami u człowieka. W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania nowotworowego.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir z rytonawirem nie działał mutagennie ani nie uszkadzał chromosomów w badaniach z użyciem szeregu testów in vitro i in vivo takich, jak: test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Roztwór doustny zawiera: alkohol (42,4% v/v), syrop kukurydziany o dużej zawartości fruktozy, glikol propylenowy (15,3% w/v), wodę oczyszczoną, glicerol, powidon, aromat Magnasweet-110 (mieszanina glicyryzanu jednoamonowego i glicerolu), aromat waniliowy (zawierający kwas p-hydroksybenzoesowy, aldehyd p-hydroksybenzoesowy, kwas wanilinowy, wanilinę, heliotropina, etylowanilinę), polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy 40, aromat landrynkowy (zawierający etylomaltol, etylowanilinę, acetoinę, dihydrokumarynę, glikol propylenowy), potasu acesulfam, sacharyna sodowa, sodu chlorek, olejek mięty pieprzowej, sodu cytrynian, kwas cytrynowy, lewomentol. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C-8  C).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dane farmaceutyczne
W okresie stosowania przez pacjenta, kiedy produkt nie jest przechowywany w lodówce, nie należy przechowywać go w temperaturze powyżej 25  C, a pozostałość leku nie wykorzystaną w ciągu 42 dni (6 tygodni), należy wyrzucić. Zaleca się zapisanie na opakowaniu daty wyjęcia z lodówki. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Kaletra roztwór doustny dostarczany jest w butelkach wielodawkowych z politereftalanu etylenu (PET) w kolorze bursztynowym o pojemności 60 ml. Produkt Kaletra roztwór doustny dostępny jest w dwóch wielkościach opakowań: - 120 ml (2 butelki x 60 ml) oraz 2 strzykawki o pojemności 2 ml z podziałką co 0,1 ml. Dla objętości do 2 ml. Dla większych objętości dostępne jest alternatywne opakowanie. - 300 ml (5 butelek x 60 ml) oraz 5 strzykawek o pojemności 5 ml z podziałką co 0,1 ml. Dla objętości większych niż 2 ml. Dla mniejszych objętości dostępne jest alternatywne opakowanie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lopinawiru oraz 50 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Czerwona z wytłoczonym „AL” na jednej stronie.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologicznej (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), stosowana u dorosłych, może być podana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m 2 . Dawkowanie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała między 0,5 i 1,4 m 2 , które są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. W przypadku dzieci, które nie są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
(m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
Powierzchnia ciała (m2) Zalecane dawkowanie lopinawiru z rytonawirem (mg) dwa razy na dobęWłaściwe dawkowanie można uzyskać stosując produkt Kaletra tabletki w obu dostępnych dawkach – 100/25 mg i200/50 mg*
 0,5 do  0,8 200/50 mg
 0,8 do  1,2 300/75 mg
 1,2 do  1,4 400/100 mg
 1,4 500/125 mg

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
* Tabletek produktu Kaletra nie wolno żuć, łamać lub rozkruszać. Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie wolno stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Ciąża i okres po porodzie  W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
 Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Sposób podawania Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnieniatętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, dronedaron Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w
osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą
przeciwnowotworowe zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie Kolchicyna Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
moczanowej Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w
przeciwhistaminowe osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
przez te produkty (patrz punkt 4.5).
Leki Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
przeciwpsychotyczne/ zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
leki neuroleptyczne życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania

Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt(patrz punkt 4.5).
Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina,metyloergonowina Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń iniedokrwienia (patrz punkt 4.5).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez tenprodukt (patrz punkt 4.5).
Leki działającebezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
C Ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej(AlAT) (patrz punkt 4.5).
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Inhibitory reduktazy Lowastatyna, Zwiększone stężenia lowastatyny i
HMG-CoAInhibitor symwastatynaLomitapid symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz
mikrosomalnego białkatransportującego triglicerydy (MTTP) punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu zsyldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.
Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami Niewydolność wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Kaletra u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Kaletra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem i rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne. Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę. Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Hemofilia U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia. Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych produktem Kaletra opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania produktu Kaletra (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , cART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. W stanach rekonstytucji immunologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z podstawową strukturalną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kaletra u tych pacjentów (patrz punkt 5.1). Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Kaletra może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z produktem Kaletra może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny). Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu). U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5). Podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z: - tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - riocyguatem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - worapaksarem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - salmeterolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się stosowania produktu Kaletra w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli produkt Kaletra jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE 5) Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym produkt Kaletra. W przypadku podawania w skojarzeniu produktu Kaletra z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z produktem Kaletra syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra i produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, takie jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Kaletra może zwiększać stężenie tych jednocześnie podawanych produktów leczniczych, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O zdarzeniach dotyczących serca informowano w badaniach przedklinicznych produktu Kaletra. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych produktu Kaletra na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3). Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z produktem Kaletra powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Odpowiednie narażenie na lopinawir z rytonawirem można uzyskać stosując wyższą dawkę produktu Kaletra, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kaletra i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Inne Kaletra nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. U osób przyjmujących produkt Kaletra nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie produktu Kaletra jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie ich stężeń w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Kaletra nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3). Wykazano, że in vivo Kaletra indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń produktów leczniczych podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które są przeciwwskazane w szczególności ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, wymieniono w punkcie 4.3. Wszystkie badania interakcji, jeśli nie podano inaczej, zostały wykonane z użyciem produktu Kaletra kapsułki, który zapewnia o około 20% mniejsze narażenie na lopinawir niż tabletki 200/50 mg. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i produktami leczniczymi nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych. Tabela interakcji Interakcje produktu Kaletra z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔). Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
400/100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupyfarmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia leku Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu zproduktem Kaletra
Średnia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, Cmin
Mechanizm interakcji
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Stawudyna, lamiwudyna Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Abakawir, zydowudyna Abakawir, Znaczenie kliniczne
zydowudyna: zmniejszonych stężeń abakawiru i
stężenia mogą być zydowudyny nie jest znane.
zmniejszone w wyniku
zwiększenia sprzęgania
z kwasem
glukuronowym przez
lopinawir + rytonawir.
Fumaran dizoproksylu tenofowiru (DF), 300 mg raz na dobę(co odpowiada245 mg dizoproksylu tenofowiru) Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jegostosowaniem, w tym zaburzenia czynności nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz, 600 mg raz na dobę Lopinawir: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% Dawkę produktu Kaletra tabletki należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z efawirenzem.Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem.
Efawirenz, 600 mg raz na dobę(Lopinawir i rytonawir 500/125 mg dwa razy na dobę) Lopinawir: ↔(w porównaniu do dawki 400/100 mg dwa razy na dobę wmonoterapii)
Newirapina, 200 mg Lopinawir: Dawkę produktu Kaletra tabletki
dwa razy na dobę AUC: ↓ 27% należy zwiększyć do 500/125 mg
Cmax: ↓ 19% dwa razy na dobę, kiedy
Cmin: ↓ 51% podawany jest w skojarzeniu
z newirapiną.
Nie podawać produktu Kaletra raz
na dobę w skojarzeniu
z newirapiną.
Etrawiryna Etrawiryna: Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

(Lopinawir i rytonawir tabletki 400/100 mg dwa razy na dobę) AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔
Rylpiwiryna(Lopinawir i rytonawir kapsułki 400/100 mg dwa razy na dobę) Rylpiwiryna:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29% Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔
(hamowanie aktywności enzymów CYP3A)
Antagonista receptora CCR5 HIV
Marawirok Marawirok: Dawkę marawiroku należy
AUC: ↑ 295% zmniejszyć do 150 mg dwa razy
Cmax: ↑ 97% na dobę podczas podawania w
W wyniku hamowania skojarzeniu z produktem Kaletra
izoenzymu CYP3A 400/100 mg dwa razy na dobę.
przez
lopinawir z rytonawire
m.
Inhibitor integrazy
Raltegrawir Raltegrawir: Nie jest konieczne dostosowanie
AUC: ↔ dawki.
Cmax: ↔
C12: ↓ 30%
Lopinawir: ↔
Stosowanie w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy HIVZgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.
Fosamprenawir i rytonawir (700/100 mg dwa razy na dobę) Fosamprenawir: istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru. W porównaniu do stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawek fosamprenawiru (1 400 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z produktem Kaletra (533/133 mg dwa razy na dobę) pacjentom leczonym uprzednio inhibitorami proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit oraz zwiększenie stężenia triglicerydów podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działaniaprzeciwwirusowego. Nie zaleca
(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę)
lub
Fosamprenawir (1 400 mg dwa razy na dobę)
(Lopinawir i rytonawir 533/133 mg dwa razy na dobę)

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z amprenawirem.
Indynawir, 600 mg dwa razy Indynawir: Nie ustalono odpowiedniego
na dobę AUC: ↔ dawkowania tego połączenia
Cmin: ↑ 3,5-krotne leków, uwzględniającego
Cmax: ↓ skuteczność i bezpieczeństwo
(w porównaniu do stosowania.
stosowania indynawiru
800 mg trzy razy na
dobę w monoterapii)
Lopinawir: ↔
(w porównaniu do
danych uzyskanych w
przeszłości)
Sakwinawir1 000 mg dwa razy na dobę Sakwinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Typranawir i rytonawir Lopinawir: Nie zaleca się jednoczesnego
(500/100 mg dwa razy na AUC: ↓ 55% stosowania tych produktów
dobę) Cmin: ↓ 70% leczniczych.
Cmax: ↓ 47%
Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego
Omeprazol (40 mg raz na dobę) Omeprazol: ↔Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Ranitydyna (150 mg pojedyncza dawka) Ranitydyna: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Antagonista receptora adrenergicznego α1
Alfuzosyna Alfuzosyna: Jednoczesne podawanie produktu
w wyniku hamowania Kaletra i alfuzosyny jest
izoenzymu CYP3A przeciwwskazane (patrz punkt
przez 4.3), ponieważ toksyczność
lopinawir + rytonawir związana ze stosowaniem
należy oczekiwać alfuzosyny, w tym niedociśnienie
zwiększenia stężeń tętnicze, może się zwiększyć.
alfuzosyny.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Leki przeciwbólowe
Fentanyl Fentanyl: zwiększenie ryzykadziałań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymuCYP3A4 przez lopinawir + rytonawir. Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i produktu Kaletra zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji).
Leki przeciwdławicowe
Ranolazyna W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeńranolazyny. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, dronedaron Amiodaron, dronedaron: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innychciężkich działań niepożądanych.
Digoksyna Digoksyna: stężenia w osoczumogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P (P−gp) przezlopinawir + rytonawir. W miarę indukcji P−gp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem zmniejszyć się. Podczas jednoczesnego podawania produktu Kaletra i digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii.Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że nagłe, silnie hamujące działanie rytonawiru na P−gp istotnie zwiększy stężenia digoksyny. Rozpoczęcie stosowania digoksynyu pacjentów już przyjmujących produkt Kaletra prawdopodobnie spowoduje mniejsze od oczekiwanego zwiększenie stężeńdigoksyny.
Beprydyl, działająca układowo lidokaina i chinidyna Beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna:stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skojarzeniu zlopinawirem + rytonaw irem. Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych.
Antybiotyki

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Klarytromycyna Klarytromycyna: oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycyny w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z produktem Kaletra pacjentom zzaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz
Abemacyklib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu Kaletra. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działanianiepożądane związane ze stosowaniem abemacyklibu.
Apalutamid Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia nalopinawir + rytonawir.Stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Zmniejszone narażenie na produkt Kaletra może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej.Ponadto, jednoczesne podawanie produktu Kaletra z apalutamidem może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek spowodowanych większymi stężeniami apalutamidu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra z apalutamidem.
Afatynib(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) Afatynib:AUC: ↑Cmax: ↑Stopień zwiększenia zależy od czasu podania rytonawiru.W wyniku hamowania białka oporności raka piersi - BCRP (ang. breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2)i silnego hamowania P−gp przezlopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL afatynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Cerytynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P−gp przez lopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działanianiepożądane związane ze stosowaniem cerytynibu
Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, winkrystyna, winblastyna Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, a także winkrystyna i winblastyna: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowania izoenzymuCYP3A4 przez lopinawir + rytonawir. Dokładne monitorowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych.
Enkorafenib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Podawanie enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na enkorafenib, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, należy dokładnie kontrolowaćpacjentów pod kątem bezpieczeństwa.
Fostamatynib Zwiększenie ekspozycji na metabolit fostamatynibu R406 Podawanie fostamatynibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki wChPL fostamatynibu.
Ibrutynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Podawanie ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na ibrutynib, co może powodować zwiększone ryzyko toksyczności,w tym ryzyko zespołu rozpadu

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

guza.Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celuwykrycia toksyczności.
Neratynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie neratynibu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczności (patrz punkt4.3).
Wenetoklaks W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują unich objawy przedmiotowe toksyczności wenetoklaksu.
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna Warfaryna: stężenia mogą ulec zmianie w wyniku indukcji izoenzymuCYP2C9, gdy lek ten podawany jest jednocześniez lopinawirem + rytonawirem. Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowy współczynnik czasu protrombinowego, ang. international normalised ratio).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Rywaroksaban(Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) Rywaroksaban: AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A i P−gp przezlopinawir z rytonawire m. Podawanie w skojarzeniu rywaroksabanu i produktu Kaletra może zwiększyć narażenie na działanie rywaroksabanu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia.Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów leczonych jednocześnieproduktem Kaletra (patrz punkt 4.4).
Dabigatranu eteksylan, Edoksaban Dabigatranu eteksylan, Edoksaban:Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przezlopinawir + rytonawir. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. direct oral anticoagulants, DOAC), jeśli DOAC transportowane przez P-gp, ale nie metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylan i edoksaban, są podawane jednocześniez produktem Kaletra.
Worapaksar Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Nie zaleca się podawania worapaksaru w skojarzeniu z produktem Kaletra (patrz punkt 4.4 oraz ChPL worapaksaru).
Leki przeciwdrgawkowe
Fenytoina Fenytoina: stężenia w stanie stacjonarnym były umiarkowaniezmniejszone w wyniku indukcji izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19przezlopinawir + rytonawir.Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez fenytoinę. Należy zachować ostrożność podając fenytoinę z produktem Kaletra.Należy monitorować stężenia fenytoiny, gdy podawany jest w skojarzeniu z produktem Kaletra.Podczas podawania w skojarzeniu z fenytoiną, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu zfenytoiną.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Karbamazepina i fenobarbital Karbamazepina: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobarbital z produktem Kaletra.Należy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy leki te podawane są wskojarzeniu z produktem Kaletra.
Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital. Podczas podawania w skojarzeniu z karbamazepiną lub fenobarbitalem, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem.
Lamotrygina i walproiniany Lamotrygina: AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%W wyniku indukcjiglukuronidacji lamotryginy. U pacjentów stosujących produkt Kaletra jednocześnie z kwasem walproinowym lub jego solami, należy dokładnie kontrolować, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego.
Walproiniany: ↓ U pacjentów, którzy rozpoczynają lub przerywają przyjmowanie produktu Kaletra w okresie jednoczesnego stosowania lamotryginy w dawce podtrzymującej:może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje się produkt Kaletra lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania produktu Kaletra. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania produktu Kaletra, w celu ustalenia czy jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy. U pacjentów, którzy przyjmują produkt Kaletra i rozpoczynają stosowanie lamotryginy:nie jest konieczna zmiana zalecanego stopniowego zwiększania dawki lamotryginy.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe
Trazodon pojedyncza dawka(Rytonawir, 200 mg dwa razy na dobę) Trazodon:AUC: ↑ 2,4-krotnePo podaniu w skojarzeniu trazodonu i rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienietętnicze i omdlenie. Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie z produktem Kaletra powoduje podobne zwiększenie narażenia na trazodon. Należy zachować ostrożność podczas stosowania takiego leczenia skojarzonego oraz rozważyć stosowanie mniejszych dawek trazodonu.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i itrakonazol Ketokonazol, itrakonazol: stężenia w surowicymogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu (>200 mg na dobę).
Worykonazol Worykonazol: stężenia mogą być zmniejszone. Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolui rytonawiru w małych dawkach (100 mg dwa razy na dobę), takich jak w produkcie Kaletra, jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowaniaworykonazolu.
Leki przeciw dnie moczanowej
Kolchicyna, pojedyncza dawka(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) Kolchicyna: AUC: ↑ 3-krotne Cmax: ↑ 1,8-krotneW wyniku hamowania P−gp i (lub) izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kolchicyną pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych związanych z kolchicyną, takich jak toksyczne działanie na układ nerwowo- mięśniowy (w tym rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i 4.4).U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie produktem Kaletra. PatrzCharakterystyka Produktu Leczniczego kolchicyny.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Leki przeciwhistaminowe
Astemizol Terfenadyna Stężenia w osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i astemizolu i terfenadyny jest przeciwwskazane ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanych przez te leki(patrz punkt 4.3).
Leki przeciw zakażeniom
Kwas fusydowy Kwas fusydowy: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kwasem fusydowym stosowanym we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). W przypadku jego stosowania w zakażeniach kostno-stawowych, kiedy jednoczesne podawanie jest nieuniknione, bezwzględnie zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną działań niepożądanychze strony mięśni (patrz punkt 4.4).
Leki przeciw mykobakteriom
Bedakilina, pojedyncza dawka(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę, dawka wielokrotna) Bedakilina:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔Bardziej zaznaczoną ekspozycję osoczową na bedakilinę można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem.Hamowanie CYP3A4 jest prawdopodobnie spowodowane przezlopinawir + rytonawir. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych z bedakiliną, należy unikać stosowania skojarzenia bedakiliny z produktem Kaletra. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z produktem Kaletra. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Delamanid (100 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę) Delamanid:AUC: ↑ 22%Metabolit DM-6705 (czynny metabolit delamanidu):AUC: ↑ 30%Podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem można zaobserwować bardziej zaznaczone narażenie na metabolit DM-6705. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z produktem Kaletra, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego delamanidu).
Ryfabutyna, 150 mg raz na Ryfabutyna (lek Jeśli ryfabutyna stosowana jest z
dobę macierzysty i czynny produktem Kaletra, zalecana
metabolit 25-O- dawka ryfabutyny wynosi 150 mg
deacetyloryfabutyna): 3 razy w tygodniu, podawana w
AUC: ↑ 5,7-krotne wyznaczone dni (np. poniedziałek
Cmax: ↑ 3,5-krotne - środa - piątek). W związku ze
spodziewanym zwiększeniem
narażenia na ryfabutynę, zaleca
się szczególnie dokładne
monitorowanie działań
niepożądanych związanych ze
stosowaniem ryfabutyny, w tym
neutropenii i zapalenia błony
naczyniowej oka. U pacjentów,
którzy nie tolerują dawki 150 mg
3 razy w tygodniu zaleca się
dalsze zmniejszenie dawki
ryfabutyny do 150 mg dwa razy w
tygodniu, podawanej w
wyznaczone dni. Należy
pamiętać, że dawka 150 mg dwa
razy w tygodniu może być
niewystarczająca dla zapewnienia
optymalnego narażenia na
ryfabutynę, co wiąże się z
ryzykiem rozwoju oporności na
ryfamycyny i niepowodzeniem
leczenia. Nie jest konieczna
zmiana dawkowania produktu
Kaletra.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Ryfampicyna Lopinawir:może zaobserwować znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez ryfampicynę. Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie się stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego.Dostosowanie dawki produktu Kaletra 400 mg/400 mg (tzn. Kaletra 400/100 mg + rytonawir 300 mg) dwa razy na dobę umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4. Takie dostosowanie dawki może się jednak wiązać ze zwiększeniem aktywności AlATi AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, zwiększoną dawkę produktu Kaletra 400 mg/400 mg dwa razy na dobę można podawać z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowania i terapeutyczne stężenie leku.Dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć dopiero porozpoczęciu stosowania ryfampicyny (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwpsychotyczne
Lurazydon W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwaćzwiększenia stężeń lurazydonu. Jednoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pimozyd W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i pimozydu jest przeciwwskazane ponieważ może powodować zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń hematologicznych lub innych poważnych działańniepożądanych tego leku (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Kwetiapina W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększeniastężeń kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny.
Pochodne benzodiazepiny
Midazolam Midazolam podawany doustnie:AUC: ↑ 13-krotne Midazolam podawany pozajelitowo:AUC: ↑ 4-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Produktu Kaletra nie wolno stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo należy zachować ostrożność. Jeśli produkt Kaletra stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach zapewniających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji.Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu zwłaszczawtedy, gdy podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu.
Agonista receptora adrenergicznego β2 (długodziałający)
Salmeterol Salmeterol: należy oczekiwaćzwiększenia stężeń w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie może spowodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i częstoskurczu zatokowego.Z tego względu, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra z salmeterolem(patrz punkt 4.4).
Leki hamujące kanał wapniowy
Felodypina, nifedypina i nikardypina Felodypina, nifedypina, nikardypina: stężenia mogą byćzwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i działań niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześniez produktem Kaletra.
Kortykosteroidy
Deksametazon Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działaniaprzeciwwirusowego, gdy leki te

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

indukcji izoenzymuCYP3A przez deksametazon. są podawane z produktem Kaletra.
Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy propionian flutykazonu, budezonid, triamcynolon Propionian flutykazonu, 50 g donosowo 4 razy na dobę:Stężenia w osoczu: ↑ Stężeniakortyzolu: ↓ 86% Podczas stosowania propionianu flutykazonu w postaci wziewnej należy oczekiwać nasilenia jego działania. Zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutykazonu podawanym wziewnie lub donosowo; takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidu i triamcynolonu. Dlatego też, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować ich działania miejscowe i układowe lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon).Ponadto, podczas odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższyokres.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)
Awanafil(rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) Awanafil:AUC: ↑ 13-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir +rytonawir. Stosowanie produktu Kaletra z awanafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Tadalafil Tadalafil:AUC: ↑ 2-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. W leczeniu nadciśnienia płucnego:podawanie produktu Kaletra jednocześnie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Kaletra jednocześnie z tadalafilem nie jestzalecane.
Syldenafil Syldenafil:

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

AUC: ↑ 11-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. W zaburzeniach erekcji: należy zachować szczególnąostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil pacjentom otrzymującym produkt Kaletra oraz zwiększyć ich monitorowanie ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym niedociśnienia tętniczego, omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.4).Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra nie wolno stosować syldenafilu w dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin, a tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg co72 godziny.
Wardenafil Wardenafil: AUC: ↑ 49-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Stosowanie wardenafilu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pochodne sporyszu
Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane ponieważ może prowadzić do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyńobwodowych i niedokrwienia (patrz punkt 4.3).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Cyzapryd Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i cyzaprydu jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać ryzyko ciężkicharytmii wywołanych przez ten lek (patrz punkt 4.3).
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir (50/200 mg raz na dobę) Elbaswir:AUC: ↑ 2,71-krotnie Cmax: ↑ 1,87-krotnie C24: ↑ 3,58-krotnieGrazoprewir:AUC: ↑ 11,86-krotnie Cmax: ↑ 6,31-krotnie C24: ↑ 20,70-krotnie(połączenie mechanizmów, w tym hamowanie izoenzymuCYP3A) Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Lopinawir: ↔
Glekaprewir/pibrentaswir Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru i produktu Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją naglekaprewir.
Ombitaswir/parytaprewir/ryto nawir + dazabuwir(25/150/100 mg raz na dobę + 400 mg dwa razy na dobę)Lopinawir/rytonawir400/100 mg dwa razy na dobę Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 2,17-krotnie Cmax: ↑ 2,04-krotnie Ctrough: ↑ 2,36-krotnie(hamowanie CYP3A/transporterów błonowych)Dazabuwir: ↔ Lopinawir: ↔ Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.Lopinawir + rytonawir w dawce 800/200 mg raz na dobę był podawany z ombitaswirem/parytaprewirem/ rytonawirem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.Działanie leków z grupy DAA (o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym) i lopinawiru było podobne do obserwowanego podczas podawanialopinawiru + rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.3).
Ombitaswir/parytaprewir/ryto nawir(25/150/100 mg raz na dobę) Lopinawir/rytonawir400/100 mg dwa razy na dobę Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 6,10-krotnie Cmax: ↑ 4,76-krotnie Ctrough: ↑ 12,33-krotnie(hamowanie CYP3A/transporterów błonowych (efflux transporters))Lopinawir: ↔
Sofosbuwir/welpataswir/woks ylaprewir Stężenia w surowicy sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir + rytonawir. Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jestuważane za istotne klinicznie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.
Inhibitory proteazy HCV
Symeprewir 200 mg na dobę (rytonawir 100 mg dwa razy na dobę) Symeprewir: AUC: ↑ 7,2-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneCmin: ↑ 14,4-krotne Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i symeprewiru.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Preparaty ziołowe
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny. Nie wolno stosować preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny razem z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli pacjent stosuje już preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii.Stężenia lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawca i może być konieczne ponowne dostosowanie dawki produktu Kaletra. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca (patrz punkt 4.3).Dlatego bezpieczne jest rozpoczęcie przyjmowania produktu Kaletra 2 tygodnie od zaprzestania stosowaniadziurawca.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna) i takrolimus Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna), takrolimus: stężenia mogą byćzwiększone w wyniku hamowania izoenzymuCYP3A przez lopinawir + rytonawir. Zaleca się częstsze kontrolowanie terapeutycznych stężeń leków aż do ustabilizowania ich stężeń w osoczu.
Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu
Lowastatyna i symwastatyna Lowastatyna, symwastatyna: znacznie zwiększenie stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Ponieważ zwiększone stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA mogą powodować miopatię, w tym rabdomiolizę, podawanie tych leków w skojarzeniu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt4.3).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Lomitapid Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przezlopinawir + rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwaćzwiększenia stężeń lomitapidu. Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Atorwastatyna: AUC: ↑ 5,9-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Nie zaleca się podawania produktu Kaletra z atorwastatyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwostosowania (patrz punkt 4.4).
Rozuwastatyna, 20 mg raz na dobę Rozuwastatyna: AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 5-krotne Chociaż metabolizm rozuwastatyny w niewielkim stopniu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężeń rozuwastatyny wosoczu. Mechanizm tej interakcji możewynikać z hamowania białek transportowych. Należy zachować ostrożność i rozważyć podawanie zmniejszonych dawek, gdyprodukt Kaletra stosowany jest jednocześnie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.4).
Fluwastatyna lub prawastatyna Fluwastatyna, prawastatyna:nie należy oczekiwać istotnych pod względem klinicznym interakcji.Metabolizm prawastatyny nie zależy od izoenzymu CYP450.Metabolizm fluwastatynyczęściowo zależy od izoenzymu CYP2C9. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG- CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny.
Opioidy
Buprenorfina, 16 mg raz na dobę Buprenorfina: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Metadon Metadon: ↓ Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol Etynyloestradiol: ↓ Podczas jednoczesnego stosowania produktu Kaletra ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne), konieczne jest stosowanie dodatkowych metod zapobieganiaciąży.
Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny
Bupropion Bupropion i jego czynny metabolit, hydroksybupropion: AUC i Cmax: ↓ ~ 50%Działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu. Jeśli podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując klinicznie skuteczność bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanej indukcji metabolizmu.
Terapia zastępcza hormonami tarczycy
Lewotyroksyna Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawira lewotyroksyną. Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid-stimulating hormone, TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia lopinawirem i rytonawirem.
Leki rozszerzające naczynia
Bozentan Lopinawir + rytonawir: stężenialopinawiru + rytonawir u w osoczu mogą się zmniejszyć w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A4 przez bozentan.Bozentan:AUC: ↑ 5-krotne Cmax: ↑ 6-krotne Początkowo, Cminbozentanu: ↑ około 48- krotne.W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność stosując produkt Kaletra z bozentanem. Gdy produkt Kaletra podaje się jednocześnie z bozentanem, należy monitorować skuteczność leczenia zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie obserwować w kierunku objawów toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania.
Riocyguat Stężenia w surowicy mogą być zwiększonew wyniku hamowania Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu zproduktem Kaletra (patrz punkt

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

CYP3A i P−gp przez lopinawir + rytonawir. 4.4 oraz ChPL riocyguatu).
Inne produkty lecznicze
W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Zgodnie z ogólną zasadą, kiedy podejmowana jest decyzja o zastosowaniu u kobiet w ciąży leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, aby określić bezpieczeństwo dla płodu, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne u kobiet w ciąży. Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 w I trymestrze. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, na podstawie danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ), prowadzonego od stycznia 1989 roku, u ponad 1000 kobiet, u których stosowano produkt w I trymestrze ciąży, nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na produkt Kaletra.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Karmienie piersią Badania na szczurach wykazały, że lopinawir przenika do mleka. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby kobiety będące nosicielkami HIV nie karmiły dzieci piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia produktem Kaletra zgłaszano występowanie nudności (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy II-IV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Kaletra u ponad 2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach, produkt Kaletra stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Kaletra podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko biegunki może być większe, gdy produkt Kaletra podaje się raz na dobę. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później. W badaniach fazy II-IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 7% pacjentów.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących produkt Kaletra odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia produktem Kaletra w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odstępu PR (patrz punkt 4.4). b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu Ustalono, że następujące zdarzenia były działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie zgłoszone działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Reakcje niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Często Zakażenie górnych dróg oddechowychZakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie mieszkówwłosowych i czyrak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, uogólnione powiększeniewęzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego CzęstoNiezbyt często Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowyZapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Hipogonadyzm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania CzęstoNiezbyt często Zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie łaknieniaZwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne CzęstoNiezbyt często NiepokójNiezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego CzęstoNiezbyt często Ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsennośćUdar mózgu, drgawki, zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe
Zaburzenia oka Niezbyt często Niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego
Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo- komorowy, niedomykalność zastawkitrójdzielnej
Zaburzenia naczyniowe CzęstoNiezbyt często Nadciśnienie tętniczeZakrzepica żył głębokich
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często CzęstoNiezbyt często Biegunka, nudnościZapalenie trzustki1, wymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha), poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z oddawaniem gazówKrwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamieustnej, nietrzymanie kału, zaparcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych CzęstoNiezbyt często Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGTŻółtaczka, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie dróg żółciowych, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej CzęstoNiezbyt częstoRzadko Wysypka, w tym wysypka plamkowo- grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świądŁysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnychZespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, w tym ból stawów i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurcze

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane

Niezbyt często Rabdomioliza, martwica kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt częstoNieznana Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomoczKamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania - brak miesiączki,krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Uczucie zmęczenia, w tym astenia

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
1 patrz punkt 4.4: zapalenie trzustki i lipidy. c. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu P450 3A, np. budezonidu (patrz punkt 4.4 i 4.5). Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4). d. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych (patrz Tabela w punkcie b). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczas zebrane doświadczenia na temat ostrego przedawkowania produktu Kaletra u ludzi są ograniczone. Niepożądane objawy kliniczne obserwowane u psów, to: ślinotok, wymioty oraz biegunka/nieprawidłowe stolce. Objawy działania toksycznego obserwowane u myszy, szczurów i psów to: zmniejszenie aktywności, ataksja, wyniszczenie, odwodnienie i drżenia mięśni. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Kaletra. Postępowanie po przedawkowaniu produktu Kaletra polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty lek przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętego leku. Ponieważ Kaletra w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki złożone stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR10. Mechanizm działania Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol , wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząstek wirusa, niezdolnych do zakażania. Wpływ na elektrokardiogram Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5 ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms. W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,6 ms do 24,4 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Działanie przeciwwirusowe in vitro lopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC 50 ) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC 50 lopinawiru przeciw HIV-1 IIIB w komórkach MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102 nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC 50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM. Oporność Selekcja oporności in vitro In vitro wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir . Dokonano pasaży HIV-1 in vitro z użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia produktem Kaletra.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystyki in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir. Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjentów bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI) Selekcję oporności na lopinawir u pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolatów od 19 pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjentów tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie produktem Kaletra i wykazywali oni narastającą oporność in vitro , gdy porównywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotna zmiana fenotypowej wrażliwości na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty początkowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40-krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC 50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w porównaniu do wirusów typu dzikiego). Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazy. In vitro oceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC 50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC 50 przeciw HIV typu dzikiego.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Poza mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie produkt Kaletra. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem Kaletra. Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych systemów interpretacji.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitro na lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC 50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC 50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodniach leczenia produktem Kaletra, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu  400 kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz > 40 razy.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z 0 - 5, 6 - 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani produktu Kaletra, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. Badanie to nie zawierało ramienia kontrolnego z pacjentami, którzy nie otrzymywali produktu Kaletra. Oporność krzyżowa Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia produktem Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy: Występowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III produktu Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość IC 50 lopinawiru dla tych 18 izolatów na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63-krotnie (mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC 50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana) w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC 50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8- krotnie (mediana).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie. Wyniki badań klinicznych Wpływ produktu Kaletra (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Kaletra trwających od 48 do 360 tygodni. Stosowanie u dorosłych Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność produktu Kaletra (400/100 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do nelfinawiru (750 mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm 3 (zakres: 2 do 949 komórek/mm 3 ), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log 10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 log 10 kopii/ml). Tabela 1.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-863
Kaletra (N=326) Nelfinawir (N=327)
RNA HIV < 400 kopii/ml* 75% 63%
RNA HIV < 50 kopii/ml*† 67% 52%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) 207 195

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym † p<0,001 U 113 pacjentów leczonych nelfinawirem i 74 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24. tygodnia do 96. tygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400 kopii/ml. Z tej grupy, wirusy wyizolowane od 96 pacjentów leczonych nelfinawirem i od 51 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było poddać amplifikacji w celu wykonania badań oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90M, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako obecność wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie M05-730 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, w którym u 664 pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano leczenie produktem Kaletra, podawanym w dawce 800/200 mg raz na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF (fumaran dizoproksylu tenofowiru) i emtrycytabiną, z leczeniem produktem Kaletra, podawanym w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF i emtrycytabiną. Zważywszy na interakcję farmakokinetyczną między produktem Kaletra a tenofowirem (patrz punkt 4.5), dokładne odniesienie wyników tego badania do sytuacji, gdy z produktem Kaletra stosuje się inne leczenie podstawowe może nie być możliwe. Pacjentów losowo, w stosunku 1:1, przydzielono do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 800/200 mg raz na dobę (n=333) lub do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (n=331). W obrębie każdej grupy dokonano dodatkowego podziału w stosunku 1:1 (tabletki lub kapsułki miękkie).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom podawano produkt w postaci tabletek lub w postaci kapsułek miękkich przez 8 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali produkt w postaci tabletek raz na dobę lub dwa razy na dobę przez pozostały okres badania. Pacjentom podawano emtrycytabinę w dawce 200 mg raz na dobę i tenofowir DF w dawce 300 mg raz na dobę (równoważne 245 mg dizoproksylu tenofowiru). Protokół określał, że podawanie raz na dobę jest porównywalne do podawania dwa razy na dobę, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (raz na dobę minus dwa razy na dobę) nie była mniejsza niż -12% w 48. tygodniu. Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił 39 lat (zakres: 19 do 71 lat), 75% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 78%. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 216 komórek/mm 3 (zakres: 20 do 775 komórek/mm 3 ), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu 5,0 log 10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 7,0 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna u uczestniczących w badaniu pacjentów w 48. i 96. tygodniu
48. tydzień 96. tydzień
Raz na dobę 2 razy na dobę Różnica [95% CI] Raz na dobę 2 razy na dobę Różnica [95% CI]
NC = niepowodzenie 257/333 (77,2%) 251/331 (75,8%) 1,3 %[-5,1, 7,8] 216/333 (64,9%) 229/331 (69,2%) -4,3%[-11,5, 2,8]
Obserwowane dane 257/295 (87,1%) 250/280 (89,3%) -2,2%[-7,4, 3,1] 216/247 (87,4%) 229/248 (92,3%) -4,9%[-10,2, 0,4]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartościpoczątkowej (komórki/mm3) 186 198 238 254

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do końca 96. tygodnia, wyniki genotypowej analizy oporności uzyskano u 25 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i 26 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u żadnego z pacjentów nie wykryto oporności na lopinawir, a w grupie otrzymującej produkt dwa razy na dobę, u jednego pacjenta z istotną początkową opornością na inhibitory proteazy wykryto dodatkową oporność na lopinawir w czasie udziału w badaniu. Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na produkt Kaletra (w skojarzeniu z nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy II (M97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodni. W badaniu tym leczono produktem Kaletra początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjentów (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania). Tabela 3.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720
Kaletra (N=100)
RNA HIV < 400 kopii/ml 61%
RNA HIV < 50 kopii/ml 59%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) 501

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych miejsc mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy. Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo Badanie M06-802 było randomizowanym otwartym badaniem porównującym bezpieczeństwo, tolerowanie i działanie przeciwretrowirusowe lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek stosowanych raz na dobę i dwa razy na dobę u 599 osób z wykrywalną wiremią otrzymujących aktualnie leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni lopinawirem z rytonawirem. Losowo, w stosunku 1:1, przydzielono ich do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem 800/200 mg raz na dobę (n=300) lub lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę (n=299).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom podawano co najmniej dwa nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wybrane przez badacza. Zakwalifikowana do badania populacja była leczona uprzednio inhibitorami proteazy w umiarkowanym stopniu. Ponad połowa pacjentów nie była nigdy wcześniej leczona inhibitorami proteazy, a u około 80% pacjentów występował szczep wirusa z mniej niż 3 mutacjami opornymi na inhibitory proteazy. Średni wiek włączonych do badania pacjentów wynosił 41 lat (zakres: 21 do 73 lat); 51% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 66%. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 254 komórek/mm 3 (zakres: 4 do 952 komórek/mm 3 ), a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,3 log 10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 6,6 log 10 kopii/ml). U około 85% pacjentów wiremia wynosiła < 100 000 kopii/ml. Tabela 4.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu u pacjentów uczestniczących w badaniu 802
Raz na dobę 2 razy na dobę Różnica [95% CI]
NC = niepowodzenie 171/300 (57%) 161/299 (53,8%) 3,2%[-4,8%, 11,1%]
Obserwowane dane 171/225 (76,0%) 161/223 (72,2%) 3,8%[-4,3%, 11,9%]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) 135 122

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 48 tygodni genotypową analizę oporności uzyskano u 75 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i u 75 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u 6/75 (8%) pacjentów wykryto nowe pierwotne miejsca mutacji związanej ze stosowaniem inhibitora proteazy (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), podobnie jak u 12/77 (16%) pacjentów z grupy otrzymującej produkt dwa razy na dobę. Stosowanie u dzieci Badanie M98-940 było otwartym badaniem produktu Kaletra w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57,5 mg rytonawiru na m 2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i 75 mg rytonawiru na m 2 pc.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednio leczeni, otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczenia. Następnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m 2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w wieku 1 roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm 3 , a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7 log 10 kopii/ml. Tabela 5.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-940
Bez uprzedniego leczenia przeciwretrowirusowego (N=44) Po uprzednim leczeniu przeciwretrowirusowym (N=56)
RNA HIV < 400 kopii/ml 84% 75%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunkudo wartości początkowej (komórki/mm3) 404 284

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
KONCERT/PENTA 18 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym otwartym badaniem, które oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę. Dawkę ustalano w zależności od masy ciała i stosowano jako składnik złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) u zakażonych HIV-1 dzieci, u których osiągnięto supresję wirusologiczną (n=173). W badaniu mogły uczestniczyć dzieci, jeśli były w wieku poniżej 18 lat, ich masa ciała wynosiła  15 kg, otrzymywały leczenie cART, którego składnikiem był lopinawir z rytonawirem, u których miano kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1 wynosiło  50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie i były w stanie połykać tabletki. W 48.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki dwa razy na dobę (n=87) u dzieci i młodzieży, którym podawano lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg, było zgodne z wynikami oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w badaniach klinicznych prowadzonych uprzednio u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem dwa razy na dobę. Odsetek pacjentów z potwierdzonym nawrotem wiremii >50 kopii/ml w ciągu 48 tygodni dalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę. Dane dotyczące skuteczności leczenia przemawiające na korzyść schematu stosowania dwa razy na dobę zostały potwierdzone przez różnice w parametrach farmakokinetycznych istotnie wskazujące na przewagę korzyści schematu stosowania dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. In vitro wartość IC 50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie produktu Kaletra jest wynikiem działania lopinawiru.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu wielokrotnym produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (C max ) lopinawiru w osoczu ±SD wyniosło 12,3 ± 5,4 µg/ml i występowało około 4 godziny po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (C trough ) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg  h/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem. Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Podanie pojedynczej dawki 400/100 mg produktu Kaletra tabletki z posiłkiem (duża zawartość tłuszczu, 872 kcal, z czego 56% z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo wiązało się z nieistotnymi zmianami C max i AUC inf .
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu produkt Kaletra tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Podczas przyjmowania z różnorodnymi posiłkami produkt Kaletra tabletki wykazywał mniejszą zmienność właściwości farmakokinetycznych niż produkt Kaletra kapsułki miękkie. Dystrybucja W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami surowicy w około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji. Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie z udziałem izoenzymu CYP3A.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, przez co hamuje metabolizm lopinawiru, w wyniku czego zwiększa się stężenie lopinawiru w osoczu. Badanie prowadzone u ludzi z użyciem lopinawiru znakowanego 14 C wykazało, że po jednorazowym podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg, 89% radioaktywności w osoczu pochodziło z macierzystej substancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru będących produktami oksydacji. Główne metabolity lopinawiru to para epimerów, o działaniu przeciwwirusowym – 4-okso- i 4- hydroksymetabolit, ale pochodzą z nich śladowe ilości całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru. W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po jednorazowym podaniu 14 C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki 14 C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasie trwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynosi 6 do 7 l/h. Podawanie raz na dobę Farmakokinetykę produktu Kaletra podawanego raz na dobę oceniano u pacjentów zakażonych HIV, uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo. Produkt Kaletra w dawce 800/200 mg podawano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i tenofowirem DF w dawce 300 mg, stosowanych jako część schematu dawkowania raz na dobę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas wielokrotnego podawania produktu Kaletra w dawce 800/200 mg raz na dobę przez 2 tygodnie (n=16), bez ograniczeń w spożywaniu posiłków, maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu (C max ) wynosiło 14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia ± SD), około 6 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym przed podaniem dawki rano, średnie stężenie minimalne wynosiło 5,5 ± 5,4 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w okresie 24 godzinnej przerwy między podaniem dawek wynosiła średnio 206,5 ± 89,7 μg  h/ml. W porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, podawanie raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości C min /C trough o około 50%. Szczególne grupy pacjentów Dzieci Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Właściwości farmakokinetyczne produktu Kaletra roztwór doustny w dawce 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę oraz 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym średnie wartości AUC, C max i C min lopinawiru wynosiły odpowiednio 72,6 ± 31,1 µg  h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml po podaniu produktu Kaletra roztwór doustny w dawce 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny (n=12) oraz odpowiednio 85,8 ± 36,9 µg  h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml po podaniu dawki 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną (n=12). Po zastosowaniu schematu leczenia dawką 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny i dawki 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną, stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny. Płeć, rasa i wiek Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u starszych pacjentów. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono także różnic farmakokinetycznych zależnych od rasy.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ciąża i okres po porodzie W otwartym badaniu farmakokinetycznym, 12 kobiet zakażonych HIV, będących poniżej 20. tygodnia ciąży, otrzymywało skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe. Początkowo, do 30. tygodnia ciąży, przyjmowały lopinawir z rytonawirem 400 mg/100 mg (dwie tabletki 200/50 mg) dwa razy na dobę. W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500/125 mg (dwie tabletki 200/50 mg plus jedna tabletka 100/25 mg) dwa razy na dobę i stosowano ją do 2 tygodni po porodzie. Stężenia lopinawiru w osoczu oznaczano w czterech trwających 12 godzin okresach podczas II trymestru (tygodnie ciąży 20-24), w III trymestrze przed zwiększeniem dawki (30. tydzień ciąży), w III trymestrze po zwiększeniu dawki (32. tydzień ciąży) i w 8. tygodniu po porodzie. Zwiększenie dawki nie spowodowało istotnego zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W innym otwartym badaniu farmakokinetycznym, 19 kobiet w ciąży zakażonych HIV otrzymywało lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego podczas ciąży, stosowanego również przed zajściem w ciążę. Przed podaniem dawki oraz w odstępach czasu przez okres 12 godzin, w II i III trymestrze, bezpośrednio po porodzie oraz przez 4-6 tygodni po porodzie (u kobiet, które kontynuowały leczenie po porodzie) pobrano serie próbek krwi w celu analizy farmakokinetycznej stężeń całkowitego i niezwiązanego lopinawiru w osoczu. Dane farmakokinetyczne uzyskane u zakażonych HIV-1 kobiet w ciąży otrzymujących tabletki lopinawiru z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę przedstawiono w tabeli 6 (patrz punkt 4.2). Tabela 6.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości (% CV) parametrów farmakokinetycznych lopinawiru w stanie stacjonarnym u zakażonych HIV kobiet w ciąży
Parametr farmakokinetyczny II trymestr n= 17* III trymestr n = 23 Po porodzie n = 17**
AUC0-12 μg•h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3(30,3)
Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cprzed podaniem dawki μg/ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
* n = 18 dla Cmax** n = 16 dla Cprzed podaniem dawkiCV = współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation)

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny, nie oczekuje się zmniejszenia klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby w ramach badania, w którym podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności u gryzoni i psów po podaniu dawek wielokrotnych, umożliwiły określenie narządów docelowych leku. Są nimi: wątroba, nerki, gruczoł tarczowy, śledziona i krwinki czerwone we krwi obwodowej. Na zmiany w wątrobie wskazywał obrzęk komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. O ile stopień narażenia powodującego te zmiany był porównywalny do narażenia występującego klinicznie u człowieka lub mniejszy, to dawki podawane zwierzętom były ponad sześciokrotnie większe od zalecanej dawki klinicznej. Tylko u myszy narażenie na dawki co najmniej dwa razy większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów. U szczurów zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania TSH, a w rezultacie przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa obserwowano u szczurów, ale nie u myszy ani u psów. Powiększenie śledziony z histiocytozą obserwowano u szczurów, ale nie u innych gatunków. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, ale nie u psów, a stężenie triglicerydów było zwiększone tylko u myszy. W badaniach in vitro największe badane stężenia lopinawiru z rytonawirem powodowały 30% blokowanie sklonowanych ludzkich kanałów potasowych wyizolowanych z mięśnia sercowego (HERG). W tych stężeniach uzyskiwano narażenie na lopinawir odpowiadające siedmiokrotnej wartości całkowitego stężenia lopinawiru i piętnastokrotnej wartości maksymalnego stężenia w osoczu wolnego lopinawiru u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki leczniczej. Z kolei, lopinawir z rytonawirem w podobnym stężeniu nie powodował spowolnienia repolaryzacji włókien Purkinjego w sercu psa.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir z rytonawirem w mniejszym stężeniu nie powodował istotnej blokady prądu jonów potasowych (HERG). Badania dystrybucji leku w tkankach wykonane u szczurów nie wskazały istotnej retencji substancji czynnej w mięśniu sercowym. Po 72 godzinach wartość AUC w mięśniu sercowym wynosiła około 50% wartości AUC mierzonej w osoczu. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że stężenie lopinawiru w mięśniu sercowym nie będzie istotnie większe od stężenia w osoczu. U psów w badaniu elektrokardiograficznym obserwowano wyraźny załamek U, związany z wydłużeniem odstępu PR i bradykardią. Uznano, że efekt ten spowodowany jest zaburzeniami elektrolitowymi. Znaczenie kliniczne tych obserwacji przedklinicznych nie jest znane. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego działania tego produktu leczniczego na serce u ludzi (patrz również punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów podawanie dawek toksycznych dla samic powodowało działania toksyczne na zarodek i płód (utrata ciąży, zmniejszona zdolność do życia płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zwiększona częstość występowania zmian kośćca) oraz, po urodzeniu, działanie toksyczne na rozwój (zmniejszenie przeżywalności młodych). Ogólnoustrojowe narażenie na lopinawir z rytonawirem podawanych w dawkach toksycznych dla matki i rozwijającego się zarodka i płodu, było mniejsze niż zamierzone narażenie podczas stosowania dawek leczniczych u ludzi. Długotrwałe badania rakotwórczości lopinawiru z rytonawirem przeprowadzone na myszach wykazały niegenotoksyczną, mitogenną indukcję guzów wątroby co, jak się powszechnie uważa, ma niewielki związek z zagrożeniami u człowieka. W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania nowotworowego.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir z rytonawirem nie działał mutagennie ani nie uszkadzał chromosomów w badaniach z użyciem szeregu testów in vitro i in vivo takich, jak: test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka zawiera: kopowidon laurynian sorbitanu krzemionka koloidalna bezwodna stearylofumaran sodu Otoczka: hypromeloza dwutlenek tytanu makrogol 400 (glikol polietylenowy 400) hydroksypropyloceluloza talk krzemionka koloidalna bezwodna makrogol 3350 (glikol polietylenowy 3350) czerwony tlenek żelaza (E172) polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Opakowanie butelka: 4 lata Opakowanie blister: 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zamykane propylenową zakrętką. Każda butelka zawiera 120 tabletek. Dostępne są następujące opakowania:  1 butelka - 120 tabletek,  opakowanie zbiorcze zawierające 360 (3 butelki po 120) tabletek powlekanych. Blistry z polichlorku winylu (PCV) zamknięte folią z fluoropolimeru.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące opakowania: − pudełko tekturowe zawierające 120 tabletek powlekanych. − opakowanie zbiorcze zawierające 120 (3 pudełka tekturowe po 40) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra 100 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lopinawiru oraz 25 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Bladoróżowa z wytłoczonym „AC” na jednej stronie.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dzieci w wieku powyżej 2 lat, młodzieży i dorosłych. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologicznej (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Stosowana u dorosłych dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), może być podawana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m 2 . U dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg i pc. między 0,5 i 1,4 m 2 , które są zdolne do połykania tabletek, patrz zalecenia odnośnie dawkowania w tabelach poniżej. W przypadku dzieci, które nie są zdolne połknąć tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem produktu Kaletra tabletki 100/25 mg należy ocenić, czy małe dzieci są w stanie połknąć tabletki w całości.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Jeśli nie ma pewności, że dziecko jest zdolne do połknięcia tabletki produktu Kaletra, należy przepisać produkt Kaletra roztwór doustny. Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku gdy efawirenz lub newirapina nie są stosowane w skojarzeniu*
Masa ciała (kg) Powierzchnia ciała (m2) Zalecana liczba tabletek 100/25 mg dwa razy na dobę
15 do 25  0,5 do  0,9 2 tabletki (200/50 mg)
>25 do 35  0,9 do  1,4 3 tabletki (300/75 mg)
>35  1,4 4 tabletki (400/100 mg)

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
*Zalecenia dotyczące dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych. Dla wygody pacjenta, można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecaną dawkę. * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadkustosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
Powierzchnia ciała (m2) Zalecana liczba tabletek 100/25 mg dwa razy na dobę
 0,5 do  0,8 2 tabletki (200/50 mg)
 0,8 do  1,2 3 tabletki (300/75 mg)
 1,2 do  1,4 4 tabletki (400/100 mg)
 1,4 5 tabletek (500/125 mg)

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Dla wygody pacjenta, można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecaną dawkę. Niewydolność wątroby. U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie wolno stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres po porodzie  W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.  Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Sposób podawania Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosynąjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, dronedaron Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w
osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania

Leki przeciwnowotworowe Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogązwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie Kolchicyna Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
moczanowej Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny
przeciwhistaminowe w osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
przez te produkty (patrz punkt 4.5).
Leki Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
przeciwpsychotyczne/ zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
leki neuroleptyczne życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia (patrz punkt 4.5). Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5). C Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi Ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
Inhibitory reduktazy HMG-CoA Lowastatyna, symwastatyna Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5). Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). (PDE5) Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang .
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami Niewydolność wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Kaletra u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Kaletra jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem i rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne. Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę. Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Hemofilia U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia. Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych produktem Kaletra opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania produktu Kaletra (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , cART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. W stanach rekonstytucji immunologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednak opisywany czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z podstawową strukturalną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Kaletra u tych pacjentów (patrz punkt 5.1). Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Kaletra może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z produktem Kaletra może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny). Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu). U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5). Podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z: - tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - riocyguatem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - worapaksarem, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - salmeterolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się stosowania produktu Kaletra w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli produkt Kaletra jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE 5) Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym produkt Kaletra. W przypadku podawania w skojarzeniu produktu Kaletra z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z produktem Kaletra syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra i produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, takie jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Kaletra może zwiększać stężenie tych jednocześnie podawanych produktów leczniczych, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O zdarzeniach dotyczących serca informowano w badaniach przedklinicznych produktu Kaletra. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych produktu Kaletra na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3). Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z produktem Kaletra powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Odpowiednie narażenie na lopinawir z rytonawirem można uzyskać stosując wyższą dawkę produktu Kaletra, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kaletra i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Inne Kaletra nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. U osób przyjmujących produkt Kaletra nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie produktu Kaletra jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie ich stężeń w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Kaletra nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3). Wykazano, że in vivo Kaletra indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń produktów leczniczych podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które są przeciwwskazane w szczególności ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, wymieniono w punkcie 4.3. Wszystkie badania interakcji, jeśli nie podano inaczej, zostały wykonane z użyciem produktu Kaletra kapsułki, który zapewnia o około 20% mniejsze narażenie na lopinawir niż tabletki 200/50 mg. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i produktami leczniczymi nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych. Tabela interakcji Interakcje produktu Kaletra z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔). Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje
400/100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z produktem Kaletra
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Stawudyna, lamiwudyna Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowaniedawki.
Abakawir, zydowudyna Abakawir, zydowudyna: stężenia mogą być zmniejszone w wyniku zwiększenia sprzęgania z kwasem glukuronowym przezlopinawir + rytonawir. Znaczenie kliniczne zmniejszonych stężeń abakawiru i zydowudyny nie jest znane.
Fumaran dizoproksylu tenofowiru (DF), 300 mg raz na dobę(co odpowiada 245 mg dizoproksylu tenofowiru) Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jegostosowaniem, w tym zaburzenia czynności nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz, 600 mg raz na dobę Lopinawir: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% Dawkę produktu Kaletra tabletki należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z efawirenzem. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem.
Efawirenz, 600 mg raz na dobę(Lopinawir i rytonawir 500/125 mg dwa razy na dobę) Lopinawir: ↔(w porównaniu do dawki 400/100 mg dwarazy na dobę w monoterapii)
Newirapina, 200 mg Lopinawir: Dawkę produktu Kaletra tabletki

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

dwa razy na dobę AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 19%Cmin: ↓ 51% należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z newirapiną.Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z newirapiną.
Etrawiryna(Lopinawir i rytonawir tabletki 400/100 mg dwa razy na dobę) Etrawiryna:AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Rylpiwiryna(Lopinawir i rytonawir kapsułki 400/100 mg dwa razy na dobę) Rylpiwiryna:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%Lopinawir:AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔(hamowanie aktywności enzymów CYP3A) Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Antagonista receptora CCR5 HIV
Marawirok Marawirok:AUC: ↑ 295%Cmax: ↑ 97%W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir z rytonawirem. Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania w skojarzeniu z produktem Kaletra 400/100 mg dwa razy na dobę.
Inhibitor integrazy
Raltegrawir Raltegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30%Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Stosowanie w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy HIVZgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.
Fosamprenawir i rytonawir (700/100 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę)lubFosamprenawir (1 400 mg dwa Fosamprenawir: istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru. W porównaniu do stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawek fosamprenawiru (1 400 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z produktem Kaletra (533/133 mg dwa razy na dobę) pacjentomleczonym uprzednio inhibitorami

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 533/133 mg dwa razy na dobę) proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit oraz zwiększenie stężenia triglicerydów podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.Nie podawać produktu Kaletra razna dobę w skojarzeniu z amprenawirem.
Indynawir, 600 mg dwa razy na dobę Indynawir:AUC: ↔Cmin: ↑ 3,5-krotne Cmax: ↓(w porównaniu do stosowania indynawiru 800 mg trzy razy na dobę w monoterapii)Lopinawir: ↔(w porównaniu do danych uzyskanych wprzeszłości) Nie ustalono odpowiedniego dawkowania tego połączenia leków, uwzględniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.
Sakwinawir1 000 mg dwa razy na dobę Sakwinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Typranawir i rytonawir (500/100 mg dwa razy na dobę) Lopinawir: AUC: ↓ 55%Cmin: ↓ 70%Cmax: ↓ 47% Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.
Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego
Omeprazol (40 mg raz na dobę) Omeprazol: ↔Lopinawir: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Ranitydyna (150 mg pojedyncza dawka) Ranitydyna: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Antagonista receptora adrenergicznego α1
Alfuzosyna Alfuzosyna:w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwaćzwiększenia stężeń alfuzosyny. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ toksyczność związana ze stosowaniem alfuzosyny, w tym niedociśnienie tętnicze, może się zwiększyć.
Leki przeciwbólowe
Fentanyl Fentanyl: zwiększenie ryzykadziałań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymuCYP3A4 przez lopinawir + rytonawir. Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i produktu Kaletra zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Leki przeciwdławicowe
Ranolazyna W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeńranolazyny. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, dronedaron Amiodaron, dronedaron: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innych ciężkichdziałań niepożądanych.
Digoksyna Digoksyna:stężenia w osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny (P−gp) przezlopinawir + rytonawir. W miarę indukcji P−gp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem zmniejszyć się. Podczas jednoczesnego podawania produktu Kaletra i digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że nagłe, silnie hamujące działanie rytonawiru na P−gp istotnie zwiększy stężenia digoksyny. Rozpoczęcie stosowania digoksyny u pacjentów już przyjmujących produkt Kaletra prawdopodobnie spowoduje mniejsze od oczekiwanegozwiększenie stężeń digoksyny.
Beprydyl, działająca układowo lidokaina i chinidyna Beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna:stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z lopinawirem + rytonawirem. Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych.
Antybiotyki
Klarytromycyna Klarytromycyna: oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycyny w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z produktem Kaletra pacjentom z zaburzeniami czynności wątrobylub nerek.
Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz
Abemacyklib Stężenia w surowicymogą być zwiększone w Należy unikać jednoczesnegopodawania abemacyklibu i

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. produktu Kaletra. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądanezwiązane ze stosowaniem abemacyklibu.
Apalutamid Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia nalopinawir + rytonawir.Stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Zmniejszone narażenie na produkt Kaletra może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej.Ponadto, jednoczesne podawanie produktu Kaletra z apalutamidem może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek spowodowanych większymi stężeniami apalutamidu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra z apalutamidem.
Afatynib(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) Afatynib:AUC: ↑Cmax: ↑Stopień zwiększenia zależy od czasu podania rytonawiru.W wyniku hamowania białka oporności raka piersi - BCRP (ang. breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2) i silnego hamowania P−gp przezlopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL afatynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu.
Cerytynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P−gp przez lopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądanezwiązane ze stosowaniem cerytynibu.
Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, winkrystyna, winblastyna Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, a także winkrystyna i winblastyna: zwiększenie ryzykadziałań niepożądanych Dokładne monitorowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir.
Enkorafenib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Podawanie enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na enkorafenib, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, należy dokładnie kontrolować pacjentów pod kątembezpieczeństwa.
Fostamatynib Zwiększenie ekspozycji na metabolit fostamatynibu R406 Podawanie fostamatynibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w ChPLfostamatynibu.
Ibrutynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Podawanie ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na ibrutynib, co może powodować zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładniekontrolować pacjenta w celu wykrycia toksyczności.
Neratynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie neratynibu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczności (patrz punkt4.3).
Wenetoklaks W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

przezlopinawir + rytonawir. CYP3A przezlopinawir + rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują unich objawy przedmiotowe toksyczności wenetoklaksu.
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna Warfaryna: stężenia mogą ulec zmianie w wyniku indukcji izoenzymuCYP2C9, gdy lek ten podawany jest jednocześniez lopinawirem + rytona wirem. Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowy współczynnik czasu protrombinowego, ang. international normalised ratio).
Rywaroksaban(Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) Rywaroksaban: AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A i P−gp przezlopinawir z rytonawirem. Podawanie w skojarzeniu rywaroksabanu i produktu Kaletra może zwiększyć narażenie na działanie rywaroksabanu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia.Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów leczonych jednocześnie produktemKaletra (patrz punkt 4.4).
Dabigatranu eteksylan, Edoksaban Dabigatranu eteksylan, Edoksaban:Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P- gp przezlopinawir + rytonawir. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. direct oral anticoagulants, DOAC), jeśli DOAC transportowane przezP-gp, ale nie metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylan i edoksaban, są podawanejednocześnie z produktem Kaletra.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Worapaksar Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Nie zaleca się podawania worapaksaru w skojarzeniu z produktem Kaletra (patrz punkt 4.4 oraz ChPL worapaksaru).
Leki przeciwdrgawkowe
Fenytoina Fenytoina: stężenia w stanie stacjonarnym były umiarkowaniezmniejszone w wyniku indukcji izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19przezlopinawir + rytonawir.Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez fenytoinę. Należy zachować ostrożność podając fenytoinę z produktem Kaletra.Należy monitorować stężenia fenytoiny, gdy podawany jest w skojarzeniu z produktem Kaletra.Podczas podawania w skojarzeniu z fenytoiną, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z fenytoiną.
Karbamazepina i fenobarbital Karbamazepina: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir.Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital. Należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobarbital z produktem Kaletra.Należy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z produktem Kaletra.Podczas podawania w skojarzeniu z karbamazepiną lub fenobarbitalem, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Lamotrygina i walproiniany Lamotrygina: AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%W wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy.Walproiniany: ↓ U pacjentów stosujących produkt Kaletra jednocześnie z kwasem walproinowym lub jego solami, należy dokładnie kontrolować, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego.U pacjentów, którzy rozpoczynają lub przerywają przyjmowanie produktu Kaletra w okresie jednoczesnego stosowania lamotryginy w dawce podtrzymującej:może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje się produkt Kaletra lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania produktu Kaletra. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania produktu Kaletra, w celu ustalenia czy jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.U pacjentów, którzy przyjmują produkt Kaletra i rozpoczynają stosowanie lamotryginy:nie jest konieczna zmiana zalecanego stopniowego zwiększania dawki lamotryginy.
Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe
Trazodon pojedyncza dawka(Rytonawir, 200 mg dwa razy na dobę) Trazodon:AUC: ↑ 2,4-krotnePo podaniu w skojarzeniu trazodonu i rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienietętnicze i omdlenie. Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie z produktem Kaletra powoduje podobne zwiększenie narażenia na trazodon. Należy zachować ostrożność podczas stosowania takiego leczenia skojarzonego oraz rozważyć stosowanie mniejszych dawek trazodonu.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i itrakonazol Ketokonazol, itrakonazol: stężenia w surowicymogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu (>200 mg na dobę).
Worykonazol Worykonazol: stężenia mogą byćzmniejszone. Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolui rytonawiru w małych dawkach

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

(100 mg dwa razy na dobę), takich jak w produkcie Kaletra, jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowaniaworykonazolu.
Leki przeciw dnie moczanowej
Kolchicyna, pojedyncza dawka(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) Kolchicyna: AUC: ↑ 3-krotne Cmax: ↑ 1,8-krotneW wyniku hamowania P−gp i (lub) izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kolchicyną pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych związanych z kolchicyną, takich jak toksyczne działanie na układ nerwowo- mięśniowy (w tym rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie produktem Kaletra. PatrzCharakterystyka Produktu Leczniczego kolchicyny.
Leki przeciwhistaminowe
Astemizol Terfenadyna Stężenia w osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i astemizolu i terfenadyny jest przeciwwskazane ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanychprzez te leki (patrz punkt 4.3).
Leki przeciw zakażeniom
Kwas fusydowy Kwas fusydowy: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kwasem fusydowym stosowanym we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). W przypadku jego stosowania w zakażeniach kostno- stawowych, kiedy jednoczesne podawanie jest nieuniknione, bezwzględnie zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną działań niepożądanych ze strony mięśni(patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Leki przeciw mykobakteriom
Bedakilina, pojedyncza dawka(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę, dawka wielokrotna) Bedakilina:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔Bardziej zaznaczoną ekspozycję osoczową na bedakilinę można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem.Hamowanie CYP3A4 jest prawdopodobnie spowodowane przezlopinawir + rytonawir. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych z bedakiliną, należy unikać stosowania skojarzenia bedakiliny z produktem Kaletra. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z produktem Kaletra. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).
Delamanid (100 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę) Delamanid:AUC: ↑ 22%Metabolit DM-6705 (czynny metabolit delamanidu):AUC: ↑ 30%Podczas dłuższego stosowaniaw skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem można zaobserwować bardziej zaznaczone narażenie nametabolit DM-6705. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z produktem Kaletra, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego delamanidu).
Ryfabutyna, 150 mg raz na dobę Ryfabutyna (lek macierzysty i czynny metabolit 25-O- deacetyloryfabutyna): AUC: ↑ 5,7-krotne Cmax: ↑ 3,5-krotne Jeśli ryfabutyna stosowana jest z produktem Kaletra, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu, podawana w wyznaczone dni (np. poniedziałek - środa - piątek). W związku ze spodziewanym zwiększeniem narażenia na ryfabutynę, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg3 razy w tygodniu zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu, podawanej w wyznaczone dni.Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może byćniewystarczająca dla zapewnienia optymalnego narażenia na

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na ryfamycyny i niepowodzeniem leczenia. Nie jest konieczna zmiana dawkowaniaproduktu Kaletra.
Ryfampicyna Lopinawir:można zaobserwować znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez ryfampicynę. Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie się stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego. Dostosowanie dawki produktu Kaletra 400 mg/400 mg (tzn. Kaletra 400/100 mg + rytonawir 300 mg) dwa razy na dobę umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4. Takie dostosowanie dawki może się jednak wiązać ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo- jelitowych. Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, zwiększoną dawkę produktu Kaletra 400 mg/400 mg dwa razy na dobę można podawać z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowania i terapeutyczne stężenie leku. Dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć dopiero po rozpoczęciu stosowaniaryfampicyny (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwpsychotyczne
Lurazydon W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeńlurazydonu. Jednoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pimozyd W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i pimozydu jest przeciwwskazane ponieważ może powodować zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń hematologicznych lub innychpoważnych działań niepożądanych tego leku (patrz punkt 4.3).
Kwetiapina W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należyoczekiwać zwiększenia Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksycznekwetiapiny.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

stężeń kwetiapiny.
Pochodne benzodiazepiny
Midazolam Midazolam podawany doustnie:AUC: ↑ 13-krotne Midazolam podawany pozajelitowo:AUC: ↑ 4-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Produktu Kaletra nie wolno stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo należy zachować ostrożność. Jeśli produkt Kaletra stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach zapewniających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy podaje się więcej niż pojedynczą dawkęmidazolamu.
Agonista receptora adrenergicznego β2 (długodziałający)
Salmeterol Salmeterol: należy oczekiwaćzwiększenia stężeń w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie może spowodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i częstoskurczu zatokowego.Z tego względu, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra z salmeterolem (patrz punkt4.4).
Leki hamujące kanał wapniowy
Felodypina, nifedypina i nikardypina Felodypina, nifedypina, nikardypina:stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i działań niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześniez produktem Kaletra.
Kortykosteroidy
Deksametazon Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przezdeksametazon. Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działania przeciwwirusowego, gdy leki te są podawane z produktem Kaletra.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy propionian flutykazonu, budezonid, triamcynolon Propionian flutykazonu, 50 g donosowo 4 razy na dobę:Stężenia w osoczu: ↑ Stężeniakortyzolu: ↓ 86% Podczas stosowania propionianu flutykazonu w postaci wziewnej należy oczekiwać nasilenia jego działania. Zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutykazonu podawanym wziewnie lub donosowo; takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidu i triamcynolonu. Dlatego też, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować ich działania miejscowe i układowe lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon).Ponadto, podczas odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszaniedawki przez dłuższy okres.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)
Awanafil(rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) Awanafil:AUC: ↑ 13-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3Aprzez lopinawir + rytonawir. Stosowanie produktu Kaletra z awanafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Tadalafil Tadalafil:AUC: ↑ 2-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. W leczeniu nadciśnienia płucnego: podawanie produktu Kaletra jednocześnie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Kaletra jednocześnie z tadalafilem nie jest zalecane.W zaburzeniach erekcji: należy zachować szczególnąostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil pacjentom otrzymującym produkt Kaletra oraz zwiększyć ich monitorowanie zewzględu na możliwość wystąpienia
Syldenafil Syldenafil:AUC: ↑ 11-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

działań niepożądanych, w tym niedociśnienia tętniczego, omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra nie wolno stosować syldenafilu w dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin, a tadalafilu w dawkach większych niż 10 mg co72 godziny.
Wardenafil Wardenafil: AUC: ↑ 49-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Stosowanie wardenafilu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pochodne sporyszu
Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane ponieważ może prowadzić do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia(patrz punkt 4.3).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Cyzapryd Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i cyzaprydu jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać ryzyko ciężkich arytmii wywołanych przez ten lek (patrzpunkt 4.3).
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir (50/200 mg raz na dobę) Elbaswir:AUC: ↑ 2,71-krotnie Cmax: ↑ 1,87-krotnie C24: ↑ 3,58-krotnieGrazoprewir:AUC: ↑ 11,86-krotnie Cmax: ↑ 6,31-krotnie C24: ↑ 20,70-krotnie(połączenie mechanizmów, w tym hamowanie izoenzymu CYP3A)Lopinawir: ↔ Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/pibrentaswir Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru i produktu Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją naglekaprewir.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Ombitaswir/parytaprewir/rytona wir + dazabuwir(25/150/100 mg raz na dobę + 400 mg dwa razy na dobę)Lopinawir/rytonawir400/100 mg dwa razy na dobę Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 2,17-krotnie Cmax: ↑ 2,04-krotnie Ctrough: ↑ 2,36-krotnie(hamowanie CYP3A/transporterów błonowych)Dazabuwir: ↔ Lopinawir: ↔ Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.Lopinawir + rytonawir w dawce 800/200 mg raz na dobę był podawany z ombitaswirem/parytaprewirem/ rytonawirem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.Działanie leków z grupy DAA (o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym) i lopinawiru było podobne do obserwowanego podczas podawanialopinawiru + rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.3).
Ombitaswir/parytaprewir/rytona wir(25/150/100 mg raz na dobę) Lopinawir/rytonawir400/100 mg dwa razy na dobę Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 6,10-krotnie Cmax: ↑ 4,76-krotnie Ctrough: ↑ 12,33-krotnie(hamowanie CYP3A/transporterów błonowych (efflux transporters))Lopinawir: ↔
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir Stężenia w surowicy sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir + rytonawir. Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jest uważane za istotneklinicznie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.
Inhibitory proteazy HCV
Symeprewir 200 mg na dobę (rytonawir 100 mg dwa razy na dobę) Symeprewir: AUC: ↑ 7,2-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneCmin: ↑ 14,4-krotne Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i symeprewiru.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Preparaty ziołowe
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) Lopinawir: stężenia mogą byćzmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny. Nie wolno stosować preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny razem z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli pacjent stosuje już preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenia lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawca i może być konieczne ponowne dostosowanie dawki produktu Kaletra. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca (patrz punkt 4.3). Dlatego bezpieczne jest rozpoczęcie przyjmowania produktu Kaletra 2 tygodnie odzaprzestania stosowania dziurawca.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna) i takrolimus Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna), takrolimus: stężenia mogą byćzwiększone w wyniku hamowania izoenzymuCYP3A przez lopinawir + rytonawir. Zaleca się częstsze kontrolowanie terapeutycznych stężeń leków aż do ustabilizowania ich stężeń w osoczu.
Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu
Lowastatyna i symwastatyna Lowastatyna, symwastatyna: znacznie zwiększenie stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Ponieważ zwiększone stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA mogą powodować miopatię, w tym rabdomiolizę, podawanie tych leków w skojarzeniu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Lomitapid Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przezlopinawir + rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeńlomitapidu. Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Atorwastatyna: Nie zaleca się podawania produktu

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

AUC: ↑ 5,9-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przezlopinawir + rytonawir. Kaletra z atorwastatyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwostosowania (patrz punkt 4.4).
Rozuwastatyna, 20 mg raz na dobę Rozuwastatyna: AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 5-krotne Chociaż metabolizm rozuwastatyny w niewielkim stopniu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężeń rozuwastatyny wosoczu. Mechanizm tej interakcji może wynikać z hamowania białektransportowych. Należy zachować ostrożność i rozważyć podawaniezmniejszonych dawek, gdy produkt Kaletra stosowany jest jednocześnie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.4).
Fluwastatyna lub prawastatyna Fluwastatyna, prawastatyna:nie należy oczekiwać istotnych pod względem klinicznym interakcji.Metabolizm prawastatyny nie zależy od izoenzymu CYP450. Metabolizm fluwastatyny częściowo zależy od izoenzymuCYP2C9. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny.
Opioidy
Buprenorfina, 16 mg raz na dobę Buprenorfina: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Metadon Metadon: ↓ Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol Etynyloestradiol: ↓ Podczas jednoczesnego stosowania produktu Kaletra ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne), konieczne jest stosowanie dodatkowych metod zapobieganiaciąży.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny
Bupropion Bupropion i jego czynny metabolit, hydroksybupropion: AUC i Cmax: ↓ ~ 50%Działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu. Jeśli podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując klinicznie skuteczność bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanej indukcji metabolizmu.
Terapia zastępcza hormonami tarczycy
Lewotyroksyna Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawira lewotyroksyną. Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid-stimulating hormone, TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciui (lub) zakończeniu leczenia lopinawirem i rytonawirem.
Leki rozszerzające naczynia
Bozentan Lopinawir + rytonawir: stężenialopinawiru + rytonawiru w osoczu mogą się zmniejszyć w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A4 przez bozentan.Bozentan:AUC: ↑ 5-krotne Cmax: ↑ 6-krotne Początkowo, Cminbozentanu: ↑ około 48- krotne.W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność stosując produkt Kaletra z bozentanem. Gdy produkt Kaletra podaje się jednocześnie z bozentanem, należy monitorować skuteczność leczenia zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie obserwować w kierunku objawów toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania.
Riocyguat Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P−gp przezlopinawir + rytonawir. Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z produktem Kaletra (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu).
Inne produkty lecznicze
W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lubflukonazolem.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Zgodnie z ogólną zasadą, kiedy podejmowana jest decyzja o zastosowaniu u kobiet w ciąży leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, aby określić bezpieczeństwo dla płodu, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne u kobiet w ciąży. Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 w I trymestrze. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, na podstawie danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ), prowadzonego od stycznia 1989 roku, u ponad 1000 kobiet, u których stosowano produkt w I trymestrze ciąży, nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na produkt Kaletra.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Karmienie piersią Badania na szczurach wykazały, że lopinawir przenika do mleka. Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby kobiety będące nosicielkami HIV nie karmiły dzieci piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia produktem Kaletra zgłaszano występowanie nudności (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy II-IV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Kaletra u ponad 2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach, produkt Kaletra stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Kaletra podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko biegunki może być większe, gdy produkt Kaletra podaje się raz na dobę. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hiperglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później. W badaniach fazy II-IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 7% pacjentów.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących produkt Kaletra odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia produktem Kaletra w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odstępu PR (patrz punkt 4.4). b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu Ustalono, że następujące zdarzenia były działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie zgłoszone działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Reakcje niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Często Zakażenie górnych dróg oddechowychZakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkankipodskórnej, zapalenie mieszków włosowych i czyrak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu imunologicznego CzęstoNiezbyt często Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowyZapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Hipogonadyzm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania CzęstoNiezbyt często Zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie łaknieniaZwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne CzęstoNiezbyt często NiepokójNiezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego
Zaburzenia układu nerwowego CzęstoNiezbyt często Ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsennośćUdar mózgu, drgawki, zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe
Zaburzenia oka Niezbyt często Niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo- komorowy, niedomykalność zastawkitrójdzielnej
Zaburzenia naczyniowe CzęstoNiezbyt często Nadciśnienie tętniczeZakrzepica żył głębokich
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często CzęstoNiezbyt często Biegunka, nudnościZapalenie trzustki1, wymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha), poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z oddawaniem gazówKrwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamie ustnej, nietrzymanie kału, zaparcia,suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych CzęstoNiezbyt często Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGTŻółtaczka, stłuszczenie wątroby,hepatomegalia, zapalenie dróg żółciowych, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej CzęstoNiezbyt częstoRzadko Wysypka, w tym wysypka plamkowo- grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świądŁysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnychZespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej CzęstoNiezbyt często Bóle mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, w tym ból stawów i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurczeRabdomioliza, martwica kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt częstoNieznana Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomoczKamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania - brak miesiączki, krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Często Uczucie zmęczenia, w tym astenia

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
1 patrz punkt 4.4: zapalenie trzustki i lipidy. c. Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidu (patrz punkt 4.4 i 4.5). Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4). d. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych (patrz Tabela w punkcie b). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczas zebrane doświadczenia na temat ostrego przedawkowania produktu Kaletra u ludzi są ograniczone. Niepożądane objawy kliniczne obserwowane u psów, to: ślinotok, wymioty oraz biegunka/nieprawidłowe stolce. Objawy działania toksycznego obserwowane u myszy, szczurów i psów to: zmniejszenie aktywności, ataksja, wyniszczenie, odwodnienie i drżenia mięśni. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Kaletra. Postępowanie po przedawkowaniu produktu Kaletra polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty lek przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętego leku. Ponieważ Kaletra w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki złożone stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR10. Mechanizm działania Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol , wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząstek wirusa, niezdolnych do zakażania. Wpływ na elektrokardiogram Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5 ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms. W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,6 ms do 24,4 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Działanie przeciwwirusowe in vitro lopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC 50 ) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC 50 lopinawiru przeciw HIV-1 IIIB w komórkach MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102 nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC 50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM. Oporność Selekcja oporności in vitro In vitro wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir . Dokonano pasaży HIV-1 in vitro z użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia produktem Kaletra.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystyki in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir. Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjentów bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy (PI) Selekcję oporności na lopinawir u pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolatów od 19 pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjentów tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie produktem Kaletra i wykazywali oni narastającą oporność in vitro , gdy porównywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotna zmiana fenotypowej wrażliwości na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty początkowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40- krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC 50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w porównaniu do wirusów typu dzikiego). Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazy. In vitro oceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC 50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC 50 przeciw HIV typu dzikiego.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Poza mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie produkt Kaletra. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem Kaletra. Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych systemów interpretacji.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe produktu Kaletra u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitro na lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie produktem Kaletra, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC 50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC 50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodniach leczenia produktem Kaletra, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu  400 kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz > 40 razy.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z 0 - 5, 6 - 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani produktu Kaletra, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. Badanie to nie zawierało ramienia kontrolnego z pacjentami, którzy nie otrzymywali produktu Kaletra. Oporność krzyżowa Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia produktem Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy: Występowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III produktu Kaletra u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość IC 50 lopinawiru dla tych 18 izolatów na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63-krotnie (mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC 50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana). Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC 50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana) w porównaniu do wirusa typu dzikiego.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie. Wyniki badań klinicznych Wpływ produktu Kaletra (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Kaletra trwających od 48 do 360 tygodni. Stosowanie u dorosłych Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność produktu Kaletra (400/100 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do nelfinawiru (750 mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm 3 (zakres: 2 do 949 komórek/mm 3 ), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log 10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 log 10 kopii/ml). Tabela 1.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-863
Kaletra (N=326) Nelfinawir (N=327)
RNA HIV < 400 kopii/ml* 75% 63%
RNA HIV < 50 kopii/ml*† 67% 52%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) 207 195

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym † p<0,001 U 113 pacjentów leczonych nelfinawirem i 74 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24. tygodnia do 96. tygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400 kopii/ml. Z tej grupy, wirusy wyizolowane od 96 pacjentów leczonych nelfinawirem i od 51 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było poddać amplifikacji w celu wykonania badań oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90M, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako obecność wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie M05-730 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, w którym u 664 pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano leczenie produktem Kaletra, podawanym w dawce 800/200 mg raz na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF (fumaran dizoproksylu tenofowiru) i emtrycytabiną, z leczeniem produktem Kaletra, podawanym w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF i emtrycytabiną. Zważywszy na interakcję farmakokinetyczną między produktem Kaletra a tenofowirem (patrz punkt 4.5), dokładne odniesienie wyników tego badania do sytuacji, gdy z produktem Kaletra stosuje się inne leczenie podstawowe może nie być możliwe. Pacjentów losowo, w stosunku 1:1, przydzielono do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 800/200 mg raz na dobę (n=333) lub do grupy otrzymującej produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (n=331). W obrębie każdej grupy dokonano dodatkowego podziału w stosunku 1:1 (tabletki lub kapsułki miękkie).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom podawano produkt w postaci tabletek lub w postaci kapsułek miękkich przez 8 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali produkt w postaci tabletek raz na dobę lub dwa razy na dobę przez pozostały okres badania. Pacjentom podawano emtrycytabinę w dawce 200 mg raz na dobę i tenofowir DF w dawce 300 mg raz na dobę (równoważne 245 mg dizoproksylu tenofowiru). Protokół określał, że podawanie raz na dobę jest porównywalne do podawania dwa razy na dobę, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (raz na dobę minus dwa razy na dobę) nie była mniejsza niż -12% w 48. tygodniu. Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił 39 lat (zakres: 19 do 71 lat), 75% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 78%. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 216 komórek/mm 3 (zakres: 20 do 775 komórek/mm 3 ), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu 5,0 log 10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 7,0 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna u uczestniczących w badaniu pacjentów w 48. i 96. tygodniu
48. tydzień 96. tydzień
Raz na dobę 2 razy na dobę Różnica [95% CI] Raz na dobę 2 razy na dobę Różnica [95% CI]
NC = niepowodzenie 257/333 (77,2%) 251/331 (75,8%) 1,3 %[-5,1, 7,8] 216/333 (64,9%) 229/331 (69,2%) -4,3%[-11,5, 2,8]
Obserwowane dane 257/295 (87,1%) 250/280 (89,3%) -2,2%[-7,4, 3,1] 216/247 (87,4%) 229/248 (92,3%) -4,9%[-10,2, 0,4]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) 186 198 238 254

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do końca 96. tygodnia, wyniki genotypowej analizy oporności uzyskano u 25 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i 26 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u żadnego z pacjentów nie wykryto oporności na lopinawir, a w grupie otrzymującej produkt dwa razy na dobę, u jednego pacjenta z istotną początkową opornością na inhibitory proteazy wykryto dodatkową oporność na lopinawir w czasie udziału w badaniu. Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na produkt Kaletra (w skojarzeniu z nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy II (M97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodni. W badaniu tym leczono produktem Kaletra początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując produkt Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjentów (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania). Tabela 3.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720
Kaletra (N=100)
RNA HIV < 400 kopii/ml 61%
RNA HIV < 50 kopii/ml 59%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) 501

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych miejsc mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy. Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo Badanie M06-802 było randomizowanym otwartym badaniem porównującym bezpieczeństwo, tolerowanie i działanie przeciwretrowirusowe lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek stosowanych raz na dobę i dwa razy na dobę u 599 osób z wykrywalną wiremią otrzymujących aktualnie leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni lopinawirem z rytonawirem. Losowo, w stosunku 1:1, przydzielono ich do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem 800/200 mg raz na dobę (n=300) lub lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę (n=299).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom podawano co najmniej dwa nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wybrane przez badacza. Zakwalifikowana do badania populacja była leczona uprzednio inhibitorami proteazy w umiarkowanym stopniu. Ponad połowa pacjentów nie była nigdy wcześniej leczona inhibitorami proteazy, a u około 80% pacjentów występował szczep wirusa z mniej niż 3 mutacjami opornymi na inhibitory proteazy. Średni wiek włączonych do badania pacjentów wynosił 41 lat (zakres: 21 do 73 lat); 51% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 66%. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 254 komórek/mm 3 (zakres: 4 do 952 komórek/mm 3 ), a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,3 log 10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 6,6 log 10 kopii/ml). U około 85% pacjentów wiremia wynosiła < 100 000 kopii/ml. Tabela 4.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu u pacjentów uczestniczących w badaniu 802
Raz na dobę 2 razy na dobę Różnica [95% CI]
NC = niepowodzenie 171/300 (57%) 161/299 (53,8%) 3,2%[-4,8%, 11,1%]
Obserwowane dane 171/225 (76,0%) 161/223 (72,2%) 3,8%[-4,3%, 11,9%]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) 135 122

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 48 tygodni genotypową analizę oporności uzyskano u 75 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i u 75 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u 6/75 (8%) pacjentów wykryto nowe pierwotne miejsca mutacji związanej ze stosowaniem inhibitora proteazy (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), podobnie jak u 12/77 (16%) pacjentów z grupy otrzymującej produkt dwa razy na dobę. Stosowanie u dzieci Badanie M98-940 było otwartym badaniem produktu Kaletra w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57,5 mg rytonawiru na m 2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i 75 mg rytonawiru na m 2 pc.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednio leczeni, otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczenia. Następnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m 2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w wieku 1 roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm 3 , a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7 log 10 kopii/ml. Tabela 5.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-940
Bez uprzedniego leczenia przeciwretrowirusowego (N=44) Po uprzednim leczeniu przeciwretrowirusowym (N=56)
RNA HIV < 400 kopii/ml 84% 75%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunkudo wartości początkowej (komórki/mm3) 404 284

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
KONCERT/PENTA 18 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym otwartym badaniem, które oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę. Dawkę ustalano w zależności od masy ciała i stosowano jako składnik złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) u zakażonych HIV-1 dzieci, u których osiągnięto supresję wirusologiczną (n=173). W badaniu mogły uczestniczyć dzieci, jeśli były w wieku poniżej 18 lat, ich masa ciała wynosiła  15 kg, otrzymywały leczenie cART, którego składnikiem był lopinawir z rytonawirem, u których miano kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1 wynosiło  50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie i były w stanie połykać tabletki. W 48.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki dwa razy na dobę (n=87) u dzieci i młodzieży, którym podawano lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg, było zgodne z wynikami oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w badaniach klinicznych prowadzonych uprzednio u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem dwa razy na dobę. Odsetek pacjentów z potwierdzonym nawrotem wiremii > 50 kopii/ml w ciągu 48. tygodni dalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę. Dane dotyczące skuteczności leczenia przemawiające na korzyść schematu stosowania dwa razy na dobę zostały potwierdzone przez różnice w parametrach farmakokinetycznych istotnie wskazujące na przewagę korzyści schematu stosowania dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. In vitro wartość IC 50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie produktu Kaletra jest wynikiem działania lopinawiru.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu wielokrotnym produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (C max ) lopinawiru w osoczu ±SD wyniosło 12,3 ± 5,4 µg/ml i występowało około 4 godziny po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (C trough ) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg  h/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem. Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Podanie pojedynczej dawki 400/100 mg produktu Kaletra tabletki z posiłkiem (duża zawartość tłuszczu, 872 kcal, z czego 56% z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo wiązało się z nieistotnymi zmianami C max i AUC inf .
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu produkt Kaletra tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Podczas przyjmowania z różnorodnymi posiłkami produkt Kaletra tabletki wykazywał mniejszą zmienność właściwości farmakokinetycznych niż produkt Kaletra kapsułki miękkie. Dystrybucja W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami surowicy w około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji. Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie z udziałem izoenzymu CYP3A.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, przez co hamuje metabolizm lopinawiru, w wyniku czego zwiększa się stężenie lopinawiru w osoczu. Badanie prowadzone u ludzi z użyciem lopinawiru znakowanego 14 C wykazało, że po jednorazowym podaniu produktu Kaletra w dawce 400/100 mg, 89% radioaktywności w osoczu pochodziło z macierzystej substancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru będących produktami oksydacji. Główne metabolity lopinawiru to para epimerów, o działaniu przeciwwirusowym – 4-okso- i 4- hydroksymetabolit, ale pochodzą z nich śladowe ilości całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru. W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po jednorazowym podaniu 14 C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki 14 C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasie trwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynosi 6 do 7 l/h. Podawanie raz na dobę Farmakokinetykę produktu Kaletra podawanego raz na dobę oceniano u pacjentów zakażonych HIV, uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo. Produkt Kaletra w dawce 800/200 mg podawano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i tenofowirem DF w dawce 300 mg, stosowanych jako część schematu dawkowania raz na dobę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas wielokrotnego podawania produktu Kaletra w dawce 800/200 mg raz na dobę przez 2 tygodnie (n=16), bez ograniczeń w spożywaniu posiłków, maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu (C max ) wynosiło 14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia ± SD), około 6 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym przed podaniem dawki rano, średnie stężenie minimalne wynosiło 5,5 ± 5,4 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w okresie 24 godzinnej przerwy między podaniem dawek wynosiła średnio 206,5 ± 89,7 μg  h/ml. W porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, podawanie raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości C min /C trough o około 50%. Szczególne grupy pacjentów Dzieci Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. U 53 dzieci badano właściwości farmakokinetyczne produktu Kaletra tabletki 100/25 mg stosowanego dwa razy na dobę w dawce zależnej od masy ciała bez newirapiny.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym średnie wartości ± odchylenie standardowe AUC, C max i C 12 lopinawiru wynosiły odpowiednio 112,5 ± 37,1 µg  h/ml, 12,4 ± 3,5 µg/ml i 5,71 ± 2,99 µg/ml. Gdy stosowano produkt dwa razy na dobę w dawce ustalonej na podstawie masy ciała bez newirapiny stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny. Płeć, rasa i wiek Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u starszych pacjentów. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono także różnic farmakokinetycznych zależnych od rasy. Ciąża i okres po porodzie W otwartym badaniu farmakokinetycznym, 12 kobiet zakażonych HIV, będących poniżej 20. tygodnia ciąży, otrzymywało skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe. Początkowo, do 30.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
tygodnia ciąży, przyjmowały lopinawir z rytonawirem 400 mg/100 mg (dwie tabletki 200/50 mg) dwa razy na dobę. W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500/125 mg (dwie tabletki 200/50 mg plus jedna tabletka 100/25 mg) dwa razy na dobę i stosowano ją do 2 tygodni po porodzie. Stężenia lopinawiru w osoczu oznaczano w czterech trwających 12 godzin okresach podczas II trymestru (tygodnie ciąży 20-24), w III trymestrze przed zwiększeniem dawki (30. tydzień ciąży), w III trymestrze po zwiększeniu dawki (32. tydzień ciąży) i w 8. tygodniu po porodzie. Zwiększenie dawki nie spowodowało istotnego zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu. W innym otwartym badaniu farmakokinetycznym, 19 kobiet w ciąży zakażonych HIV otrzymywało lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego podczas ciąży, stosowanego również przed zajściem w ciążę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przed podaniem dawki oraz w odstępach czasu przez okres 12 godzin, w II i III trymestrze, bezpośrednio po porodzie oraz przez 4-6 tygodni po porodzie (u kobiet, które kontynuowały leczenie po porodzie) pobrano serie próbek krwi w celu analizy farmakokinetycznej stężeń całkowitego i niezwiązanego lopinawiru w osoczu. Dane farmakokinetyczne uzyskane u zakażonych HIV-1 kobiet w ciąży otrzymujących tabletki lopinawiru z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę przedstawiono w tabeli 6 (patrz punkt 4.2). Tabela 6.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości (% CV) parametrów farmakokinetycznych lopinawiru w stanie stacjonarnymu zakażonych HIV kobiet w ciąży
Parametr farmakokinetyczny II trymestr n = 17* III trymestr n = 23 Po porodzie n = 17**
AUC0-12 μg•h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)
Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cprzed podaniem dawki μg/ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
* n = 18 dla Cmax** n = 16 dla Cprzed podaniem dawkiCV = współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation)

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek Nie badano właściwości farmakokinetycznych produktu Kaletra u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny, nie oczekuje się zmniejszenia klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby w ramach badania, w którym podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności u gryzoni i psów po podaniu dawek wielokrotnych, umożliwiły określenie narządów docelowych leku. Są nimi: wątroba, nerki, gruczoł tarczowy, śledziona i krwinki czerwone we krwi obwodowej. Na zmiany w wątrobie wskazywał obrzęk komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. O ile stopień narażenia powodującego te zmiany był porównywalny do narażenia występującego klinicznie u człowieka lub mniejszy, to dawki podawane zwierzętom były ponad sześciokrotnie większe od zalecanej dawki klinicznej. Tylko u myszy narażenie na dawki co najmniej dwa razy większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów. U szczurów zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania TSH, a w rezultacie przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa obserwowano u szczurów, ale nie u myszy, ani u psów. Powiększenie śledziony z histiocytozą obserwowano u szczurów, ale nie u innych gatunków. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, ale nie u psów, a stężenie triglicerydów było zwiększone tylko u myszy. W badaniach in vitro największe badane stężenia lopinawiru z rytonawirem powodowały 30% blokowanie sklonowanych ludzkich kanałów potasowych wyizolowanych z mięśnia sercowego (HERG). W tych stężeniach uzyskiwano narażenie na lopinawir odpowiadające siedmiokrotnej wartości całkowitego stężenia lopinawiru i piętnastokrotnej wartości maksymalnego stężenia w osoczu wolnego lopinawiru u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki leczniczej. Z kolei, lopinawir z rytonawirem w podobnym stężeniu nie powodował spowolnienia repolaryzacji włókien Purkinjego w sercu psa.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir z rytonawirem w mniejszym stężeniu nie powodował istotnej blokady prądu jonów potasowych (HERG). Badania dystrybucji leku w tkankach wykonane u szczurów nie wskazały istotnej retencji substancji czynnej w mięśniu sercowym. Po 72 godzinach wartość AUC w mięśniu sercowym wynosiła około 50% wartości AUC mierzonej w osoczu. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że stężenie lopinawiru w mięśniu sercowym nie będzie istotnie większe od stężenia w osoczu. U psów w badaniu elektrokardiograficznym obserwowano wyraźny załamek U, związany z wydłużeniem odstępu PR i bradykardią. Uznano, że efekt ten spowodowany jest zaburzeniami elektrolitowymi. Znaczenie kliniczne tych obserwacji przedklinicznych nie jest znane. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego działania tego produktu leczniczego na serce u ludzi (patrz również punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów podawanie dawek toksycznych dla samic powodowało działania toksyczne na zarodek i płód (utrata ciąży, zmniejszona zdolność do życia płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zwiększona częstość występowania zmian kośćca) oraz, po urodzeniu, działanie toksyczne na rozwój (zmniejszenie przeżywalności młodych). Ogólnoustrojowe narażenie na lopinawir z rytonawirem podawanych w dawkach toksycznych dla matki i rozwijającego się zarodka i płodu, było mniejsze niż zamierzone narażenie podczas stosowania dawek leczniczych u ludzi. Długotrwałe badania rakotwórczości lopinawiru z rytonawirem przeprowadzone na myszach wykazały niegenotoksyczną, mitogenną indukcję guzów wątroby co, jak się powszechnie uważa, ma niewielki związek z zagrożeniami u człowieka. W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania nowotworowego.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir z rytonawirem nie działał mutagennie ani nie uszkadzał chromosomów w badaniach z użyciem szeregu testów in vitro i in vivo takich, jak: test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka zawiera: kopowidon laurynian sorbitanu krzemionka koloidalna bezwodna stearylofumaran sodu Otoczka: alkohol poliwinylowy dwutlenek tytanu talk makrogol 3350 (glikol polietylenowy 3350) czerwony tlenek żelaza (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zamykane propylenową zakrętką. Butelka zawiera 60 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Norvir 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg rytonawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała, owalna, z wytłoczonym ”NK” na jednej stronie.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1 (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rytonawir powinien być podawany przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Rytonawir tabletki powlekane podaje się doustnie, z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Norvir tabletki powlekane należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać ani rozkruszać. Dawkowanie Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Jeśli rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla odpowiedniego inhibitora proteazy. Następujące inhibitory proteazy HIV-1, w podanych niżej dawkach, dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako środkiem nasilającym ich właściwości farmakokinetyczne. Dorośli Amprenawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę. Fosamprenawir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Lopinawir w jednym produkcie z rytonawirem (lopinawir + rytonawir): 400 mg + 100 mg lub 800 mg + 200 mg. Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe (ART, ang. antiretroviral treatment). U pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART, leczenie należy rozpocząć od podawania sakwinawiru 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę przez 7 pierwszych dni, a następnie stosować sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Typranawir 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 200 mg dwa razy na dobę (nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni). Darunawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART. Dzieci i młodzież Rytonawir jest zalecany u dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dalsze zalecenia odnośnie dawkowania, patrz informacje o produkcie leczniczym dla innych inhibitorów proteazy dopuszczonych do stosowania w skojarzeniu z rytonawirem. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ponieważ rytonawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować rytonawir jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o dawkowaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze stabilnymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) bez dekompensacji, ze względu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy (ang. protease inhibitor , PI) może się zwiększyć.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu PI w celu uzyskania informacji o szczególnym dawkowaniu w tej populacji pacjentów. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Dorośli Zalecana dawka produktu Norvir tabletki powlekane wynosi 600 mg (6 tabletek), dwa razy na dobę (dawka dobowa - 1 200 mg), doustnie. Stopniowe zwiększanie dawki rytonawiru w początkowym okresie leczenia może przyczynić się do poprawy tolerancji leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 300 mg (3 tabletki) dwa razy na dobę przez trzy dni, a następnie przez okres nie dłuższy niż 14 dni dawkę zwiększać o 100 mg (1 tabletka) dwa razy na dobę, aż do osiągnięcia dawki 600 mg dwa razy na dobę. Pacjenci nie powinni otrzymywać dawki 300 mg dwa razy na dobę dłużej niż 3 dni.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka produktu Norvir wynosi u dzieci 350 mg/m 2 pc. doustnie, dwa razy na dobę i nie powinna przekraczać 600 mg dwa razy na dobę. Podawanie produktu Norvir należy rozpocząć od dawki 250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Dawkę tę należy zwiększać co 2 – 3 dni o 50 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Norvir 100 mg proszek do sporządzania zawiesiny doustnej). U starszych dzieci leczenie można rozpocząć od podawania produktu Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, a leczenie podtrzymujące kontynuować stosując tabletki. Sposób dawkowania u dzieci, przy zmianie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na tabletki.

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

Dawka produktu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej Dawka produktu w postaci tabletek
176 mg (17,6 ml) 2 razy na dobę 200 mg rano i 200 mg wieczorem
262,5 mg (26,4 ml) 2 razy na dobę 300 mg rano i 300 mg wieczorem
350 mg (35,0 ml) 2 razy na dobę 400 mg rano i 300 mg wieczorem
438 mg (43,8 ml) 2 razy na dobę 500 mg rano i 400 mg wieczorem
526 mg (52,6 ml) 2 razy na dobę 500 mg rano i 500 mg wieczorem

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Norvir nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Obecnie brak danych dotyczących tej populacji pacjentów i dlatego nie można przedstawić szczególnych zaleceń odnośnie dawkowania. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, aby był on w znacznym stopniu usuwany z organizmu metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Rytonawir jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Rytonawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Norvir u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kiedy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych PI, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach. Rytonawiru nie należy stosować jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne lub leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Badania in vitro i in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Przeciwwskazane jest stosowanie następujących produktów leczniczych z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu produktu leczniczego.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
Powoduje to zwiększenie ekspozycji na podawany w skojarzeniu produkt leczniczy i ryzyka wystąpienia istotnych pod względem klinicznym działań niepożądanych. Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki. W przypadku niektórych produktów leczniczych przeciwwskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy niż sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i worykonazol). Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze z tej grupy Uzasadnienie Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego 1 Alfuzosyna Zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiego niedociśnieniatętniczego (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwbólowe Petydyna, propoksyfen Zwiększenie stężeń norpetydyny i
propoksyfenu w osoczu. W wyniku tego
zwiększenie ryzyka ciężkiej depresji
oddechowej lub nieprawidłowości parametrów
hematologicznych, lub innych ciężkich działań
niepożądanych tych leków.
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenia ranolazyny w osoczu, co
może zwiększać ryzyko ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
(patrz punkt 4.5).
Leki Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu
przeciwnowotworowe mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub)
zagrażających życiu reakcji, w tym
hepatotoksyczności (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, beprydyl, Zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu,
dronedaron, enkainid, dronedaronu, enkainidu, flekainidu,
flekainid, propafenon, propafenonu, chinidyny w osoczu. W wyniku
chinidyna tego, zwiększenie ryzyka zaburzeń rytmu serca
lub innych ciężkich działań niepożądanych
tych leków.
Antybiotyki Kwas fusydowy Zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i
rytonawiru w osoczu.
Leki przeciwgrzybicze Worykonazol Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie
rytonawiru (400 mg dwa razy na dobę i
więcej) z worykonazolem ze względu na
zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu
i możliwość utraty działania (patrz punkt 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększenie stężeń astemizolu i terfenadyny w
przeciwhistaminowe osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywoływanych
przez te leki.

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania

Leki przeciw dnie moczanowej Kolchicyna Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i(lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki przeciw mykobakteriom Ryfabutyna Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru (500 mg dwa razy na dobę) jako leku przeciwretrowirusowego z ryfabutyną ze względu na zwiększenie stężenia ryfabutyny w surowicy i ryzyko działań niepożądanych, w tym zapalenia błony naczyniowej oka (patrz punkt 4.4).Zalecenia dotyczące stosowania rytonawiru jako leku nasilającego właściwości farmakokinetyczne z ryfabutyną podano wpunkcie 4.5.
Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne Lurazydon Zwiększenie stężenia lurazydonu w osoczu, co może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych(patrz punkt 4.5).
Klozapina, pimozyd Zwiększenie stężeń klozapiny i pimozydu w osoczu. W wyniku tego, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń parametrów hematologicznych lub innych ciężkich działańniepożądanych tych leków.
Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Jednoczesnepodawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Pochodne sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu, prowadzące do ostrego zatruciasporyszem, w tym skurczu naczyń krwionośnych i niedokrwienia.
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego Cyzapryd Zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez tenlek.
Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi
Inhibitory reduktazy Lowastatyna, Zwiększenie stężeń lowastatyny i
HMG-CoAInhibitor symwastatynaLomitapid symwastatyny w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu
mikrosomalnego białka transportującegotriglicerydy (MTTP) (patrz punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5(PDE5) Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie wtedy, gdy jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego. Zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu zwiększa możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniem syldenafilu reakcji niepożądanych (w tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia). Patrz punkt 4.4 i punkt 4.5 odnośnie stosowania w skojarzeniu syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i triazolam Zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanego doustnie i triazolamu w osoczu. W wyniku tego, zwiększenie ryzyka bardzo silnej sedacji i depresji oddechowej, wywołanych przez te leki. (Środki ostrożności podczas podawania midazolamu pozajelitowo, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia rytonawiru w osoczu i osłabienia jego działania klinicznego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących rytonawir lub inne leczenie przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV-1. Kiedy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi lekami z grupy PI, należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi stosowania danego PI. Z tego względu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego PI. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania Zaleca się dodatkową kontrolę pacjenta w przypadku wystąpienia biegunki.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosunkowo częste występowanie biegunki podczas leczenia rytonawirem może zmniejszyć wchłanianie i skuteczność (w wyniku pogorszenia dyscypliny przyjmowania leku przez pacjenta) rytonawiru lub innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Silne, utrzymujące się wymioty i (lub) biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru, mogą również pogorszyć czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek. Hemofilia Informowano o nasileniu się krwawień, w tym o występowaniu samoistnych krwiaków skórnych i wylewów krwi do jam stawowych, u chorych na hemofilię typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym z tych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteazy lub przywrócono je po czasowym przerwaniu leczenia. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu tego zaburzenia.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zapalenie trzustki Należy wziąć pod uwagę rozpoznanie zapalenia trzustki, jeśli występują objawy kliniczne (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (takie jak podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) wskazujące na zapalenie trzustki.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których występują te objawy przedmiotowe lub podmiotowe należy poddać badaniu, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, należy przerwać leczenie produktem Norvir (patrz punkt 4.8). Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci .
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Choroba wątroby Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i grożących zgonem działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami o stosowanych produktach leczniczych.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby występują częściej i dlatego należy je monitorować zgodnie ze standardowymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia oznak pogorszenia się choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Choroba nerek Ponieważ klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu (patrz również punkt 4.2). Podczas stosowania w praktyce klinicznej z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (DF) informowano o niewydolności nerek, zaburzeniu czynności nerek, zwiększeniu stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i uszkodzeniu bliższych kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir, w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Norvir u takich pacjentów (patrz punkt 5.1). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy uwzględnić, gdy rytonawir jest stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Nie można zakładać, że poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą sytuacji, gdy rytonawir w dawce 100 mg i 200 mg stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, należy szczegółowo uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania danego PI. Z tego względu należy zapoznać się z punktem 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla danego PI, aby ustalić, czy w tym przypadku mają zastosowanie poniższe informacje.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru i tych produktów należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA Metabolizm symwastatyny i lowastatyny - inhibitorów reduktazy HMG-CoA - w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego ze względu na zwiększone zagrożenie miopatią, w tym rabdomiolizą, nie zaleca się stosowania tych leków w skojarzeniu z rytonawirem.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy też zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek, jeśli rytonawir podawany jest jednocześnie z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania białka transportowego. Atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w najmniejszych dawkach, gdy leki te są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG- CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Kolchicyna U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków (patrz punkty 4.3 i 4.5). Digoksyna Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli rytonawir przepisywany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny. Zwiększone stężenia digoksyny z czasem mogą się zmniejszyć (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru i digoksyny dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta. Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy ostrożniej niż zazwyczaj, stopniowo wprowadzać digoksynę.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę zależnie od wyników badania fizykalnego i elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny. Etynyloestradiol Podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub w małych dawkach, należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, ponieważ rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego. Glikokortykosteroidy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Trazodon Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy rytonawir przepisywany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3A4 i dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia trazodonu, jeśli stosowany jest jednocześnie z rytonawirem. Działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia obserwowano u zdrowych ochotników w badaniach interakcji tych produktów po podaniu pojedynczej dawki (patrz punkt 4.5). Rywaroksaban Nie zaleca się stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban, ze względu na ryzyko zwiększenia krwawienia (patrz punkt 4.5). Riocyguat Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na riocyguat (patrz punkt 4.5). Worapaksar Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na worapaksar (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Bedakilina Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla bedakiliny). Delamanid Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Profile interakcji inhibitorów HIV, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, zależą od danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów przyczyniających się do profilu interakcji leków z grupy PI, patrz punkt 4.5. Należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego PI, którego właściwości farmakokinetyczne ulegają nasileniu. Sakwinawir Nie należy stosować rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że większe dawki rytonawiru zwiększają częstość występowania działań niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych), jeśli te trzy produkty lecznicze podawane są jednocześnie (patrz punkt 4.5). Typranawir Stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 200 mg wiązano z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym o kilku zgonach. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u pacjentów tych występuje zwiększone ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, ponieważ mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Fosamprenawir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane. Atazanawir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważać tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. Należy wówczas dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Szczegółowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla atazanawiru. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4  CYP2D6. Podawanie w skojarzeniu rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu tego drugiego produktu, co może nasilać lub wydłużać jego działania lecznicze i niepożądane. W przypadku stosowania wybranych produktów leczniczych (np. alprazolam) hamujące działanie rytonawiru na CYP3A4 może się z czasem zmniejszyć. Rytonawir wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportowe. Hamujące działanie rytonawiru (stosowanego z innymi inhibitorami proteazy lub bez) na aktywność glikoproteiny P może z czasem ulec zmniejszeniu (np.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
digoksyna i feksofenadyna, patrz tabela poniżej – ”Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi”. Rytonawir może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 zwiększając przez to biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych tą drogą i może spowodować zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na te produkty lecznicze, co mogłoby osłabiać lub skrócić ich działanie lecznicze. Istotne informacje odnośnie interakcji z produktami leczniczymi, gdy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zawarte są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Produkty lecznicze, które wpływają na stężenie rytonawiru Stężenie rytonawiru w surowicy może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Jest to spowodowane indukowaniem przez dziurawiec zwyczajny enzymów metabolizujących produkt leczniczy. Stosowanie w skojarzeniu preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny i rytonawiru jest przeciwwskazane. Jeśli pacjent już przyjmuje preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić preparat i gdy to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenie rytonawiru może się zwiększyć po odstawieniu dziurawca zwyczajnego. Może być zatem konieczne ponowne dobranie dawki rytonawiru. Indukcja enzymów może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie po zaprzestaniu leczenia dziurawcem zwyczajnym (patrz punkt 4.3). Wybrane produkty lecznicze (np. delawirdyna, efawirenz, fenytoina i ryfampicyna) podawane w skojarzeniu z rytonawirem mogą wpływać na stężenia rytonawiru w surowicy. Interakcje te opisane są w tabeli poniżej.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, na które ma wpływ podawanie rytonawiru Interakcje między rytonawirem i inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi nie będącymi inhibitorami proteazy oraz lekami nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi podano w tabelach poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych. Interakcje z produktami leczniczymi – rytonawir z inhibitorami proteazy

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy Dawka produktu leczniczego Dawka produktu Oceniany produkt AUC Cmin
podawany w skojarzeniu podawanego w skojarzeniu (mg) NORVIR(mg) leczniczy
Amprenawir 600 co 12 h 100 co 12 h Amprenawir1 ↑ 64% ↑ 5-krotnie

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Rytonawir zwiększa stężenia amprenawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność amprenawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. U dzieci nie należy stosować produktu Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla amprenawiru.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Atazanawir 300 co 24 h 100 co 24 h Atazanawir ↑ 86% ↑ 11-krotnie
Atazanawir2 ↑ 2-krotnie ↑ 3-7-krotnie
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Rytonawir zwiększa stężenia atazanawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u leczonych już wcześniej pacjentów. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla atazanawiru. Darunawir 600, pojedyncza dawka 100 co 12 h Darunawir ↑ 14-krotnie Rytonawir zwiększa stężenia darunawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A. Dla zapewnienia działania leczniczego darunawir musi być stosowany z rytonawirem. Nie badano stosowania rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę z darunawirem. Dalsze informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla darunawiru. Fosamprenawir 700 co 12 h 100 co 12 h Amprenawir ↑ 2,4-krotnie ↑ 11-krotnie Rytonawir zwiększa stężenia amprenawiru (z fosamprenawiru) w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Fosamprenawir musi być stosowany z rytonawirem dla zapewnienia działania leczniczego. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fosamprenawiru w dawce 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Nie badano stosowania rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę z fosamprenawirem. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla fosamprenawiru. Indynawir 800 co 12 h 100 co 12 h Indynawir 3 ↑ 178% NO Rytonawir ↑ 72% NO 400 co 12 h 400 co 12 h Indynawir 3 ↔ ↑ 4-krotnie Rytonawir ↔ ↔ Rytonawir zwiększa stężenia indynawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego, które zapewniałoby bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne osiąga się podając dawki większe niż 100 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę) i indynawiru (800 mg dwa razy na dobę) należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy nerkowej. Nelfinawir 1250 co 12 h 100 co 12 h Nelfinawir ↑ 20 do 39% NO 750, pojedyncza dawka 500 co 12 h Nelfinawir ↑ 152% NO Rytonawir ↔ ↔ Rytonawir zwiększa stężenia nelfinawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego, które zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne osiąga się stosując dawki większe niż 100 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Sakwinawir 1000 co 12 h 100 co 12 h Sakwinawir4 ↑ 15-krotnie ↑ 5-krotnie
400 co 12 h 400 co 12 h Rytonawir Sakwinawir4 ↔↑ 17-krotnie ↔ NO
Rytonawir ↔ ↔
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Rytonawir zwiększa stężenia sakwinawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Sakwinawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem. Stosowanie rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę z sakwinawirem w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zapewnia ogólnoustrojową ekspozycję na sakwinawir przez 24 godziny, porównywalną lub większą niż osiągana, gdy sakwinawir w dawce 1200 mg trzy razy na dobę podawany jest bez rytonawiru. W badaniu klinicznym interakcji ryfampicyny 600 mg raz na dobę i sakwinawiru 1000 mg z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników, po 1 do 5 dniach skojarzonego podawania, stwierdzono ciężkie działania toksyczne na komórki wątroby ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz do > 20-krotnej wartości górnej granicy normy. Ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności, sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla sakwinawiru.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Typranawir 500 co 12 h 200 co 12 h Typranawir ↑ 11-krotnie ↑ 29-krotnie
Rytonawir ↓ 40% NO
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Rytonawir zwiększa stężenia typranawiru w surowicy w wyniku hamowania CYP3A. Dla zapewnienia działania leczniczego typranawir musi być podawany z małymi dawkami rytonawiru. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę z typranawirem, ponieważ skuteczność takiego leczenia skojarzonego może ulec zmianie. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla typranawiru. NO: nie określono. 1. Na podstawie porównania krzyżowego z amprenawirem w dawce 1200 mg dwa razy na dobę w monoterapii. 2. Na podstawie porównania krzyżowego z atazanawirem w dawce 400 mg raz na dobę w monoterapii. 3. Na podstawie porównania krzyżowego z indynawirem w dawce 800 mg trzy razy na dobę w monoterapii. 4. Na podstawie porównania krzyżowego z sakwinawirem w dawce 600 mg trzy razy na dobę w monoterapii. Interakcje z produktami leczniczymi – rytonawir z lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy podawany w Dawka produktu leczniczego Dawka produktu Oceniany produkt AUC Cmin
skojarzeniu podawanego w skojarzeniu (mg) NORVIR(mg) leczniczy
Dydanozyna 200 co 12 h 600 co 12 h 2 h później Dydanozyna ↓ 13% ↔

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Ponieważ zaleca się przyjmowanie rytonawiru z pokarmem, a dydanozyny na czczo, należy zachować odstęp 2,5 godziny między dawkami tych leków. Zmiana dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Delawirdyna 400 co 8 h 600 co 12 h Delawirdyna1 ↔ ↔
Rytonawir ↑ 50% ↑ 75%
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Z danych historycznych wynika, że rytonawir prawdopodobnie nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne delawirdyny. Można rozważyć zmniejszenie dawki rytonawiru stosowanego w skojarzeniu z delawirdyną. Efawirenz 600 co 24 h 500 co 12 h Efawirenz ↑ 21% Rytonawir ↑ 17% Obserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych), gdy efawirenz podawano w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy. Marawirok 100 co 12 h 100 co 12 h Marawirok ↑ 161% ↑ 28% Rytonawir zwiększa stężenia marawiroku w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A. Marawirok można podawać z rytonawirem w celu zwiększenia narażenia na marawirok. Dalsze informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla marawiroku.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Newirapina 200 co 12 h 600 co 12 h Newirapina ↔ ↔
Rytonawir ↔ ↔
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z newirapiną nie powoduje istotnych pod względem klinicznym zmian we właściwościach farmakokinetycznych newirapiny lub rytonawiru. Raltegrawir 400, pojedyncza dawka 100 co 12 h Raltegrawir ↓ 16% ↓ 1% Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z raltegrawirem powoduje niewielkie zmniejszenie stężeń raltegrawiru. Zydowudyna 200 co 8 h 300 co 6 h Zydowudyna ↓ 25% NO Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie jej stężenia. Zmiana dawki nie jest konieczna. NO: nie określono. 1. Na podstawie porównania grup równoległych Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Antagonista receptora  1 -adrenergicznego Alfuzosyna Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy podawany w Dawka Dawka Działanie na Działanie na
skojarzeniu produktu produktu AUC Cmax
leczniczego NORVIR produktu produktu
podawanego (mg) leczniczego leczniczego
w podawanego podawanego
skojarzeniu w w
(mg) skojarzeniu skojarzeniu
Pochodne amfetaminy

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Amfetamina Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.4). Leki przeciwbólowe Buprenorfina 16 co 24 h 100 co 12 h ↑ 57% ↑ 77% Norbuprenorfina ↑ 33% ↑ 108% Metabolity glukuronidowe ↔ ↔ Zwiększenie stężeń w osoczu buprenorfiny i jej czynnego metabolitu nie doprowadziło do istotnych pod względem klinicznym zmian farmakodynamicznych w populacji pacjentów tolerujących opioidy. Nie jest zatem konieczna modyfikacja dawki buprenorfiny lub rytonawiru, gdy te dwa produkty podaje się jednocześnie. Gdy rytonawir stosuje się w skojarzeniu z innym inhibitorem proteazy i buprenorfiną, należy zapoznać się z ChPL podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych informacji o dawkowaniu.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Petydyna, propoksyfen Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń norpetydyny oraz propoksyfenu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Fentanyl Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia fentanylu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych (w tym depresji oddechowej), gdy fentanyl podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Metadon 1 5, pojedyncza dawka 500 co 12 h ↓ 36% ↓ 38% Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podawanego jednocześnie z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem może być konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Morfina Stężenia morfiny mogą być zmniejszone ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym przez podawany w skojarzeniu rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy podawany w Dawka Dawka Działanie na Działanie na
skojarzeniu produktu produktu AUC Cmax
leczniczego NORVIR produktu produktu
podawanego (mg) leczniczego leczniczego
w podawanego podawanego
skojarzeniu w w
(mg) skojarzeniu skojarzeniu
Leki przeciwarytmiczne

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu oraz chinidyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Digoksyna 0,5, pojedyncza dawka dożylna 0,4, pojedyncza dawka doustna 300 co 12 h, 3 dni 200 co 12 h, 13 dni ↑ 86% NO ↑ 22%  Leki przeciwastmatyczne Ta interakcja może być spowodowana modyfikacją przez rytonawir, stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, procesu wypływu digoksyny zależnego od glikoproteiny P. Zwiększone stężenia digoksyny obserwowane u pacjentów otrzymujących rytonawir mogą z czasem ulec obniżeniu wraz z rozwojem indukcji (patrz punkt 4.4). Teofilina 1 3 mg/kg co 8 h 500 co 12 h ↓ 43% ↓ 32% Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny, kiedy podawana jest z rytonawirem, ze względu na indukcję CYP1A2.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Afatynib 20 mg, 200 co 12 h/ ↑ 48% ↑ 39%
pojedyncza dawka 1 h przed
40 mg, pojedyncza 200 co 12 h/ podawane w ↑ 19% ↑ 4%
dawka 40 mg, skojarzeniu 200 co 12 h/ ↑ 11% ↑ 5%
pojedyncza dawka 6 h po
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania białka oporności raka piersi – BCRP (ang. breast cancer resistance protein ) i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir. Stopień zwiększenia AUC i C max zależy od czasu podania rytonawiru. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniu z produktem Norvir (należy zapoznać się z ChPL afatynibu). Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu. Abemacyklib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu Norvir. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem abemacyklibu.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Apalutamid Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia na rytonawir i może Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto, stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, prowadząc do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z apalutamidem. Cerytynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu w skojarzeniu z produktem Norvir.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem cerytynibu. Dazatynib, nilotynib, winkrystyna, winblastyna Gdy leki te podawane są w skojarzeniu z rytonawirem, ich stężenia w surowicy mogą się zwiększyć, co prowadzić może do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Enkorafenib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, należy dokładnie kontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Fostamatynib Podawanie fostamatynibu jednocześnie z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w ChPL fostamatynibu. Ibrutynib Stężenia ibrutynibu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko toksyczności w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celu wykrycia toksyczności. Neratynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie neratynibu z produktem Norvir jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczność (patrz punkt 4.3). Wenetoklaks Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Leki przeciwzakrzepowe Dabigatranu eteksylan Edoksaban z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przez rytonawir. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. direct oral anticoagulants , DOAC), jeśli DOAC transportowane przez P-gp, ale nie metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylan i edoksaban, są podawane jednocześnie z rytonawirem. Rywaroksaban 10, pojedyncza dawka 600 co 12 h ↑ 153% ↑ 55% Hamowanie CYP3A i glikoproteiny P prowadzi do zwiększenia stężeń w osoczu i działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Nie zaleca się zatem stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban Worapaksar Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Należy unikać podawania worapaksaru w skojarzeniu z produktem Norvir (patrz punkt 4.4 i ChPL worapaksaru).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Warfaryna 5, pojedyncza dawka 400 co 12 h S-warfaryna ↑ 9% ↓ 9% R-warfaryna ↓ 33% ↔ Podczas stosowania z rytonawirem, indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężeń R-warfaryny zaś stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie. Obniżenie stężeń R-warfaryny może spowodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości w czasie podawania w skojarzeniu warfaryny z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia karbamazepiny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy karbamazepina podawana jest jednocześnie z rytonawirem.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Dywalproeks, lamotrygina, fenytoina Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy indukuje reakcję utleniania przez CYP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonawiru w surowicy. Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy podawany w Dawka Dawka Działanie na Działanie na
skojarzeniu produktu produktu AUC Cmax
leczniczego NORVIR produktu produktu
podawanego (mg) leczniczego leczniczego
w podawanego podawanego
skojarzeniu w w
(mg) skojarzeniu skojarzeniu
Leki przeciwdepresyjne

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Amitryptylina, fluoksetyna, imipramina, nortryptylina, paroksetyna, sertralina Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy (patrz punkt 4.4). Dezypramina 100, pojedyncza dawka doustna 500 co 12 h ↑ 145% ↑ 22% Wartości AUC i C max 2-hydroksymetabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 15 i 67%. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy, gdy stosowana jest w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek przeciwretrowirusowy. Trazodon 50, pojedyncza dawka 200 co 12 h ↑ 2,4-krotnie ↑ 34% Leki stosowane w dnie moczanowej Stwierdzono zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem trazodonu, gdy podawany był w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Jeśli trazodon stosuje się w skojarzeniu z rytonawirem, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie trazodonem od najniższej dawki oraz obserwując odpowiedź kliniczną i tolerowanie leku. Kolchicyna Stężenia kolchicyny mogą się zwiększyć, jeśli jest ona podawana razem z rytonawirem. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby leczonych kolchicyną i rytonawirem (hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P) informowano o występowaniu interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kolchicyny. Leki przeciwhistaminowe Astemizol, terfenadyna Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Feksofenadyna Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne może modyfikować proces wypływu feksofenadyny, zależny od glikoproteiny P, powodując zwiększenie stężeń feksofenadyny.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Zwiększone stężenia feksofenadyny mogą z czasem ulec obniżeniu wraz z rozwojem indukcji. Loratadyna Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia loratadyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy loratadyna podawana jest jednocześnie z rytonawirem. Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy podawany w Dawka Dawka Działanie na Działanie na
skojarzeniu produktu produktu AUC Cmax
leczniczego NORVIR produktu produktu
podawanego (mg) leczniczego leczniczego
w podawanego podawanego
skojarzeniu w w
(mg) skojarzeniu skojarzeniu
Leki stosowane w zakażeniach

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Kwas fusydowy Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń zarówno kwasu fusydowego, jak i rytonawiru w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Ryfabutyna1 150 na dobę 500 co 12 h ↑ 4-krotnie ↑ 2,5-krotnie
Metabolit 25-O-deacetyloryfabutyna ↑ 38-krotnie ↑ 16-krotnie
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Ze względu na znaczne zwiększenie AUC ryfabutyny, jednoczesne podawanie ryfabutyny z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 razy w tygodniu w przypadku podawania wybranych leków z grupy PI stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy zapoznać się ze szczególnymi zaleceniami w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Należy uwzględnić oficjalne zalecenia odnośnie właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV. Ryfampicyna Chociaż ryfampicyna może indukować metabolizm rytonawiru, ograniczone dane wskazują, że kiedy duże dawki rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) stosuje się jednocześnie z ryfampicyną, dodatkowe indukujące działanie ryfampicyny (oprócz działania samego rytonawiru) jest niewielkie i może nie mieć istotnego pod względem klinicznym wpływu na stężenia rytonawiru stosowanego w dużych dawkach.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Działanie rytonawiru na ryfampicynę nie jest znane. Worykonazol 200 co 12 h 400 co 12 h ↓ 82% ↓ 66% 200 co 12 h 100 co 12 h ↓ 39% ↓ 24% Jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego i worykonazolu jest przeciwwskazane ze względu na zmniejszenie stężeń worykonazolu (patrz punkt 4.3). Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, o ile ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta nie usprawiedliwia zastosowania worykonazolu. Atowakwon Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia atowakwonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy atowakwon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Bedakilina Nie wykonano badania interakcji wyłącznie z rytonawirem.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
W badaniu interakcji pojedynczej dawki bedakiliny i wielokrotnej dawki lopinawiru z rytonawirem wartość AUC bedakiliny zwiększyła się o 22%. To zwiększenie jest prawdopodobnie spowodowane przez rytonawir i bardziej zaznaczone działanie można zaobserwować podczas dłuższego stosowania. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać podawania w skojarzeniu. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, podając Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu bedakilinę z rytonawirem, należy zachować ostrożność.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla bedakiliny).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Klarytromycyna 500 co 12 h 200 co 8 h ↑ 77% ↑ 31%
Metabolit 14-OH klarytromycyna ↓ 100% ↓ 99%
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki klarytromycyny, ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny. Nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1 g/dobę w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: u pacjentów z klirensem kreatyniny 30 do 60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 75%. Delamanid Brak badania interakcji wyłącznie z rytonawirem. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu interakcji delamanidu 100 mg dwa razy na dobę i lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni, narażenie na metabolit delamanidu DM-6705 zwiększyło się o 30%.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Ze względu na związane z metabolitem DM-6705 ryzyko wydłużenia odstępu QTc, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu). Erytromycyna, itrakonazol Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia erytromycyny i itrakonazolu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy erytromycyna lub itrakonazol podawane są jednocześnie z rytonawirem. Ketokonazol 200 na dobę 500 co 12 h ↑ 3,4-krotnie ↑ 55% Rytonawir hamuje metabolizm ketokonazolu zachodzący z udziałem CYP3A.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Ze względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu, gdy podawany jest w skojarzeniu z rytonawiren stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Sulfametoksazol z trimetoprimem 2 800/160, pojedyncza dawka 500 co 12 h ↓ 20% / ↑ 20% ↔ Zmiana dawki sulfametoksazolu podawanego z trimetoprimem podczas jednoczesnego leczenia rytonawirem nie jest konieczna. Leki przeciwpsychotyczne/leki neuroleptyczne Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Klozapina, pimozyd Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klozapiny lub pimozydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Haloperydol, rysperydon, tiorydazyna Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy hamuje prawdopodobnie CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Lurazydon Ze względu na hamowanie CYP3A przez rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydonu. Jednoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A przez rytonawir, należy oczekiwać zwiększenia stężeń kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie produktu Norvir i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny (patrz punkt 4.3). Agonista receptora β 2 -adrenergicznego (długodziałający) Salmeterol Rytonawir hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się znacznego zwiększenia stężeń salmeterolu w osoczu.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Nie zaleca się zatem jednoczesnego stosowania. Antagoniści kanału wapniowego Amlodypina, diltiazem, nifedypina Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem. Antagoniści endoteliny Bozentan Jednoczesne stosowanie bozentanu i rytonawiru może zwiększyć w stanie stacjonarnym stężenie maksymalne (C max ) i pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC) bozentanu. Riocyguat Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z produktem Norvir (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Pochodne sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego Cyzapryd Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C Glekaprewir/pibrentaswir Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez rytonawir.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Inhibitor proteazy HCV Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z produktem Norvir jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir. Symeprewir 200 raz na dobę 100 co 12 h ↑ 7,2-krotny ↑ 4,7-krotny Inhibitory reduktazy HMG-CoA Atorwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna Hormonalne środki antykoncepcyjne Rytonawir zwiększa stężenia symeprewiru w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z symeprewirem. Uważa się, że stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA takich, jak lowastatyna i symwastatyna, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, istotnie zwiększą się w czasie jednoczesnego podawania z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Ponieważ zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny może zwiększać skłonność do miopatii, w tym do rabdomiolizy, podawanie tych produktów leczniczych w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania białka transportowego. Należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny, jeśli stosowane są z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne lub lekiem przeciwretrowirusowym. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG- CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Etynyloestradiol 50 µg, pojedyncza dawka 500 co 12 h ↓ 40% ↓ 32% Ze względu na zmniejszenie stężeń etynyloestradiolu należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży podczas jednoczesnego podawania rytonawiru stosowanego jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Rytonawir prawdopodobnie zmieni profil krwawienia macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol (patrz punkt 4.4). Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy podawany w Dawka Dawka Działanie na Działanie na
skojarzeniu produktu produktu AUC Cmax
leczniczego NORVIR produktu produktu
podawanego (mg) leczniczego leczniczego
w podawanego podawanego
skojarzeniu w w
(mg) skojarzeniu skojarzeniu
Leki immunosupresyjne

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub ewerolimusu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem. Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi Lomitapid Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lomitapidu. Jednoczesne stosowanie produktu Norvir z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) Awanafil 50, pojedyncza dawka 600 co 12 h ↑ 13-krotnie ↑ 2,4-krotnie Jednoczesne stosowanie awanafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Syldenafil 100, pojedyncza dawka 500 co 12 h ↑ 11-krotnie ↑ 4-krotnie Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne i w żadnym przypadku dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 godzin (patrz również punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3). Tadalafil 20, pojedyncza dawka 200 co 12 h ↑ 124% ↔ Podczas podawania tadalafilu, stosowanego w leczeniu zaburzeń erekcji, razem z rytonawirem, stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, należy zachować ostrożność i podawać w zmniejszonych dawkach, nie większych niż 10 mg tadalafilu co 72 godziny i dokładnie obserwować ewentualne działania niepożądane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Jeśli tadalafil stosowany jest jednocześnie z rytonawirem u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla tadalafilu. Wardenafil 5, pojedyncza dawka 600 co 12 h ↑ 49-krotnie ↑ 13-krotnie Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Leki uspokajające, leki nasenne Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i pozajelitowo Jednoczesne stosowanie wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Midazolam jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4. Podawanie w skojarzeniu z produktem Norvir może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tej pochodnej benzodiazepiny. Nie wykonano badania interakcji produktów leczniczych podczas podawania w skojarzeniu produktu Norvir i pochodnych benzodiazepiny. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać, że stężenie midazolamu w osoczu będzie istotnie zwiększone, gdy midazolam zostanie podany doustnie. Dlatego produktu Norvir nie należy stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania produktu Norvir i midazolamu podawanego pozajelitowo należy zachować ostrożność. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo i innych inhibitorów proteazy, wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Jeśli produkt Norvir stosuje się w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego oraz zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu. Triazolam 0,125, pojedyncza dawka 200, 4 dawki ↑ > 20-krotnie ↑ 87% Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń triazolamu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Petydyna 50, pojedyncza dawka doustna 500 co 12 h ↓ 62% ↓ 59% Metabolit norpetydyny ↑ 47% ↑ 87% Stosowanie petydyny i rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia metabolitu - norpetydyny, który działa zarówno przeciwbólowo, jak i pobudzająco na czynność ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Zwiększone stężenia norpetydyny mogą zwiększyć ryzyko działania na ośrodkowy układ nerwowy (np. napady drgawek), patrz punkt 4.3. Alprazolam 1, pojedyncza dawka 200 co 12 h, 2 dni 500 co 12 h, 10 dni ↑ 2,5-krotny ↔ ↓ 12% ↓ 16% Po wprowadzeniu rytonawiru metabolizm alprazolamu uległ Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu zahamowaniu. Po stosowaniu rytonawiru przez 10 dni nie obserwowano tego działania. Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zanim nastąpi indukcja metabolizmu alprazolamu.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Buspiron Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia buspironu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy buspiron podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Lek nasenny Zolpidem 5 200, 4 dawki ↑ 28% ↑ 22% Zolpidem i rytonawir można podawać w skojarzeniu, dokładnie kontrolując, czy działanie uspokajające nie jest nadmiernie nasilone. Lek stosowany w leczeniu uzależnienia od nikotyny
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Bupropion 150 100 co 12 h ↓ 22% ↓ 21%
150 600 co 12 h ↓ 66% ↓ 62%
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Steroidy Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy propionian flutykazonu, budezonid, triamcynolon Bupropion jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP2B6. Oczekuje się zmniejszenia stężenia bupropionu podczas jednoczesnego stosowania bupropionu i wielokrotnych dawek rytonawiru. Uważa się, że taki skutek wynika z indukcji metabolizmu bupropionu. Ponieważ jednak wykazano również, że rytonawir hamuje izoenzym CYP2B6 in vitro , nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania rytonawiru, po krótkim okresie podawania małych dawek rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez dwa dni), nie wystąpiły istotne interakcje z bupropionem, co wskazuje, że zmniejszanie się stężeń bupropionu może się rozpocząć kilka dni po zapoczątkowaniu podawania rytonawiru w skojarzeniu.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
U pacjentów, którzy otrzymywali rytonawir i wziewnie lub donosowo propionian flutykazonu zgłaszano występowanie ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (w powyższym badaniu klinicznym stwierdzono zmniejszenie o 86% stężeń kortyzolu w osoczu). Podobne działanie może również wystąpić podczas stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu i triamcynolonu. W związku z tym, nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego lub jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu oraz dokładnie monitorować miejscowe i ogólnoustrojowe działania lub przejść na stosowanie glikokortykosteroidu, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
beklometazon). Ponadto, w przypadku odstawienia glikokortykosteroidów konieczne może być stopniowe zmniejszanie Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu dawki przez dłuższy okres. Deksametazon Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia deksametazonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy deksametazon podawany jest jednocześnie z rytonawirem.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Prednizolon 20 200 co 12 h ↑ 28% ↑ 9% Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy prednizolon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. AUC metabolitu prednizolonu zwiększyło się o 37 i 28% po odpowiednio 4 i 14 dniach podawania rytonawiru. Terapia zastępcza hormonami tarczycy Lewotyroksyna Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
thyroid-stimulating hormone , TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia rytonawirem. NO: nie określono. 1. Na podstawie porównania grup równoległych. 2. Sulfametoksazol podawano w skojarzeniu z trimetoprimem. Informowano o kardiologicznych i neurologicznych zdarzeniach niepożądanych, kiedy rytonawir podawany był w skojarzeniu z dyzopiramidem, meksyletyną lub nefazodonem. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji między produktami leczniczymi. Ponieważ rytonawir w wysokim stopniu wiąże się z białkami, poza wymienionymi powyżej interakcjami, należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego ze względu na wypieranie z miejsc wiązania z białkami podawanych w skojarzeniu produktów leczniczych.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Ważne informacje dotyczące interakcji produktów leczniczych z rytonawirem, stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, znajdują się także w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla inhibitora proteazy, podawanego w skojarzeniu. Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów histaminowych H 2 Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów histaminowych H 2 (np. omeprazol lub ranitydyna) mogą zmniejszać stężenia podawanych w skojarzeniu inhibitorów proteazy. Szczegółowe informacje dotyczące wpływu podawanych w skojarzeniu środków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku znaleźć można w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Badania interakcji inhibitorów proteazy, których działanie nasilano przez dodanie rytonawiru (lopinawir z rytonawirem, atazanawir) wykazały, że podawanie w skojarzeniu omeprazolu lub ranitydyny nie wpływa istotnie na skuteczność rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, mimo niewielkiej zmiany narażenia (około 6-18%).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U dużej liczby kobiet w ciąży (6100 żywych urodzeń) stosowano podczas ciąży rytonawir; w przypadku 2800 żywych urodzeń narażenie na rytonawir miało miejsce w pierwszym trymestrze ciąży. Dane te dotyczą przede wszystkim stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w dawkach mniejszych jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy PI. Dane te nie wykazują zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w systemach monitorowania wad wrodzonych w populacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt Norvir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dlatego w czasie leczenia zaleca się stosowanie innej, skutecznej i bezpiecznej metody zapobiegania ciąży.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Ograniczone opublikowane dane wskazują, że rytonawir jest obecny w mleku ludzkim. Nie ma informacji dotyczących wpływu rytonawiru na karmione piersią niemowlęta lub wpływu leku na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość (1) przeniesienia zakażenia HIV (u niemowląt bez zakażenia HIV), (2) rozwinięcie się oporności wirusa (u niemowląt z zakażeniem HIV) oraz (3) ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, kobiety będące nosicielkami HIV otrzymujące produkt Norvir nie powinny karmić dzieci piersią. Płodność Brak danych odnośnie wpływu rytonawiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ rytonawiru na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy są stwierdzonym działaniem niepożądanym, które należy uwzględnić prowadząc pojazd lub obsługując urządzenie mechaniczne.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Działania niepożądane związane ze stosowaniem rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne zależą od podawanego w skojarzeniu leku z grupy PI. Informacje o działaniach niepożądanych znajdują się w ChPL dla danego leku z grupy PI podawanego w skojarzeniu. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Działania niepożądane u dorosłych pacjentów obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem u pacjentów otrzymujących tylko rytonawir lub rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi były zaburzenia żołądka i jelit [w tym biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu)], zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje, również wokół ust) oraz zmęczenie lub osłabienie.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Informowano o następujących działaniach niepożądanych, o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, mające możliwy lub prawdopodobny związek ze stosowaniem rytonawiru. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do < 1/10); niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100); rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania stwierdzono po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego CzęstoNiezbyt często Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, trombocytopeniaZwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego CzęstoRzadko Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk twarzyAnafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, dna moczanowa, obrzęki, również obwodowe, odwodnienie (zwykle związane z objawami żołądkowo- jelitowymi)
Niezbyt często Cukrzyca
Rzadko Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku, parestezje wokół ust i obwodowe, bóle głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Często Działania niepożądaneBezsenność, niepokój, splątanie, zaburzenia uwagi, omdlenie, napady drgawek
Zaburzenia oka Często Nieostre widzenie
Zaburzenia serca Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, wtym hipotonia ortostatyczna, uczucie zimna dłoni i stóp
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Bardzo często Zapalenie gardła, ból w części ustnej gardła, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bóle brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu), nudności, biegunka (w tym ciężka z zaburzeniami elektrolitowymi), wymioty, niestrawność
Często Brak łaknienia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby (w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, GGTP), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym żółtaczka)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo częstoCzęsto Rzadko Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowo-grudkowa)TrądzikZespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Często Bóle stawów i plecówZapalenie mięśni, rabdomioliza, bóle mięśni, miopatia - zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych CzęstoNiezbyt często Nieznana Zwiększone oddawanie moczu, zaburzenie czynności nerek (np. skąpomocz, zwiększone stężenie kreatyniny)Ostra niewydolność nerek Kamica nerkowa

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotoki miesiączkowe
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo częstoCzęsto Uczucie zmęczenia, w tym osłabienie, zaczerwienienie skóry twarzy lub innych części ciała, uczucie gorącaGorączka, zmniejszenie masy ciała
Badania diagnostyczne CzęstoNiezbyt często Zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia wolnej i całkowitej tyroksynyZwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie stężenia magnezu, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych pięciokrotnie przekraczające górną granicę normy, kliniczne objawy zapalenia wątroby i żółtaczka występowały u pacjentów przyjmujących rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki obserwowano u pacjentów otrzymujących rytonawir, w tym pacjentów, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje ryzyko zwiększenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat i starszych profil bezpieczeństwa stosowania produktu Norvir jest podobny do obserwowanego u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenia z ostrym przedawkowaniem rytonawiru u ludzi są ograniczone. Jeden z pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych przyjmował przez dwa dni rytonawir w dawce 1 500 mg/dobę i informował o pojawieniu się parestezji, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Informowano też o przypadku niewydolności nerek z towarzyszącym zwiększeniem liczby granulocytów kwasochłonnych. U zwierząt (myszy i szczury) obserwowano takie oznaki toksyczności, jak zmniejszenie aktywności, ataksja, duszności i drżenia mięśniowe. Postępowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania rytonawiru. Postępowanie po przedawkowaniu rytonawiru powinno polegać na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
Ze względu na rozpuszczalność rytonawiru i możliwość jego eliminacji jelitowej zaleca się, aby postępowanie w przedawkowaniu obejmowało również płukanie żołądka i podawanie węgla aktywnego. Ponieważ rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę i w wysokim stopniu wiąże się z białkami, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE03 Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Nasilanie właściwości farmakokinetycznych przez rytonawir wynika z jego działania jako silnego inhibitora metabolizmu przebiegającego z udziałem izoenzymu CYP3A. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy oraz wpływu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy na ogół osiąga się podając rytonawir w dawce 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę i zależy ono od podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Dodatkowe informacje odnośnie wpływu rytonawiru na metabolizm podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy, patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla danego leku z grupy PI podawanego w skojarzeniu.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol , co prowadzi do wytwarzania cząstek HIV o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Rytonawir ma wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i w nieznacznym tylko stopniu hamuje aktywność proteazy aspartylowej u człowieka. Rytonawir był pierwszym inhibitorem proteazy (zarejestrowany w 1996 r.), którego skuteczność udowodniono w badaniu z klinicznymi punktami końcowymi. Ze względu jednak na właściwości rytonawiru jako inhibitora metabolizmu, jego użycie jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy jest głównym zastosowaniem rytonawiru w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na elektrokardiogram Odstęp QTcF oceniano u 45 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiła 5,5 (7,6) w przypadku podawania rytonawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę. W 3. dniu narażenie na rytonawir było około 1,5 razy większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym w przypadku podawania dawki 600 mg dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms. W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących rytonawir.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,0 ms do 24,0 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 252 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4). Oporność W badaniach in vitro i u pacjentów otrzymujących rytonawir w dawkach leczniczych wyizolowano szczepy HIV-1 oporne na rytonawir. Zmniejszenie działania przeciwretrowirusowego rytonawiru związane jest głównie z mutacjami proteazy V82A/F/T/S i I84V. Kumulacja innych mutacji w genie proteazy (w tym w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) również może się przyczyniać do oporności na rytonawir. Na ogół, w miarę kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na wybrane inne leki z grupy PI może ulegać zmniejszeniu w wyniku oporności krzyżowej.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla innych inhibitorów proteazy lub oficjalnymi aktualizowanymi materiałami informującymi o mutacjach proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na te leki. Kliniczne dane farmakodynamiczne Wpływ rytonawiru (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na biologiczne markery aktywności choroby takie, jak liczba komórek CD4 i miana wirusowego RNA, poddano ocenie w szeregu badań z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1. Najważniejsze z tych badań omówiono poniżej. Stosowanie u dorosłych Kontrolowane badanie zakończone w 1996 r, w którym rytonawir został zastosowany jako dodatkowy lek u pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio dużymi dawkami analogów nukleozydów, z początkową liczbą komórek CD4 ≤ 100/μl, wykazało zmniejszenie śmiertelności i występowania objawów związanych z AIDS.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 16 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV w stosunku do wartości początkowej wynosiła -0,79 log 10 (maksymalne średnie zmniejszenie: 1,29 log 10 ) w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu do -0,01 log 10 w grupie kontrolnej. Najczęściej stosowanymi w tym badaniu nukleozydami były zydowudyna, stawudyna, didanozyna i zalcytabina. W badaniu zakończonym w 1996 r, z udziałem pacjentów z mniej zaawansowaną postacią zakażenia HIV-1 (200-500 komórek CD4/μl), nie leczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, rytonawir w skojarzeniu z zydowudyną lub w monoterapii, zmniejszył miano wirusa w osoczu i zwiększył liczbę komórek CD4. Po 48 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV w stosunku do wartości początkowej wynosiła -0,88 log 10 w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu do -0,66 log 10 w grupie otrzymującej rytonawir + zydowudynę i -0,42 log 10 w grupie otrzymującej zydowudynę.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celowość kontynuacji leczenia rytonawirem należy oceniać przez oznaczenie poziomu wiremii, ponieważ możliwe jest rozwinięcie się oporności tak, jak to opisano w punkcie 4.1. Stosowanie u dzieci i młodzieży W badaniu klinicznym zakończonym w 1998 r, przeprowadzonym metodą otwartej próby u dzieci zakażonych HIV w stabilnym stanie klinicznym, po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną różnicę (p=0,03) w oznaczalnych poziomach RNA na korzyść terapii trzema lekami (rytonawir, zydowudyna i lamiwudyna). W badaniu zakończonym w 2003 r, 50 dzieci w wieku od 4 tygodni do 2 lat, zakażonych HIV-1, nie leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i lamiwudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m 2 pc. co 12 h w skojarzeniu z zydowudyną 160 mg/m 2 pc. co 8 h i lamiwudyną 4 mg/kg mc. co 12 h. Analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat ) wykazała, że zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do wartości  400 kopii/ml, osiągnięto u 72% i 36% pacjentów, odpowiednio w 16.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
i 104. tygodniu. Odpowiedź była podobna w obu schematach dawkowania i u pacjentów w różnym wieku. W badaniu zakończonym w 2000 r, 76 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zakażonych HIV-1, nie leczonych uprzednio ani inhibitorem proteazy ani lamiwudyną i (lub) stawudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m 2 pc. co 12 h w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną. Analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem wykazała, że w 48. tygodniu u 50% i 57% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 350 i 450 mg/m 2 pc. obserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do ≤ 400 kopii/ml.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nie istnieje produkt rytonawiru do stosowania parenteralnego i dlatego nie ustalono stopnia wchłaniania i biodostępności bezwzględnej. Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru podczas podawania dawek wielokrotnych badano po spożyciu posiłku u dorosłych ochotników zakażonych HIV. Po podaniu wielokrotnym kumulacja rytonawiru była nieco mniejsza niż to przewidywano na podstawie badań pojedynczej dawki ze względu na związane z czasem i dawką zwiększenie pozornego klirensu (Cl/F). Stężenie minimalne (ang. trough ) rytonawiru zmniejszają się z czasem, być może z powodu indukcji enzymu, ale wydają się ulegać stabilizacji pod koniec okresu dwóch tygodni. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) pozostawał stały i wynosił około 4 godziny podczas zwiększania dawki. Klirens nerkowy wynosił średnio poniżej 0,1 l/h i był stosunkowo stały w całym zakresie dawkowania.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne zaobserwowane podczas różnych schematów dawkowania rytonawiru stosowanego w monoterapii przedstawiono w tabeli poniżej. Stężenie rytonawiru w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg w postaci tabletki było podobne jak po podaniu pojedynczej dawki 100 mg w postaci kapsułki elastycznej po jedzeniu. Schemat dawkowania rytonawiru

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

100 mg raz nadobę 100 mg dwarazy na dobę1 200 mg raz nadobę 200 mg dwarazy na dobę 600 mg dwarazy na dobę
Cmax (g/ml) 0,84  0,39 0,89 3,4  1,3 4,5  1,3 11,2  3,6
Ctrough (g/ml) 0,08  0,04 0,22 0,16  0,10 0,6  0,2 3,7  2,6
AUC12 lub 24(gh/ml) 6,6  2,4 6,2 20,0  5,6 21,92  6,48 77,5  31,5
t½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 do 5
Cl/F (l/h) 17,2  6,6 16,1 10,8  3,1 10,0  3,2 8,8  3,2

CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
1 Wartości wyrażone jako średnie geometryczne. Uwaga: we wszystkich wymienionych schematach rytonawir podawano po posiłku. Wpływ pokarmu na wchłanianie dawki doustnej Pokarm w niewielkim stopniu zmniejsza biodostępność produktu Norvir tabletki. Podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu Norvir tabletki z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (857 kcal, 31% kalorii pochodziło z tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (907 kcal, 52% kalorii pochodziło z tłuszczu) wiązało się ze średnim zmniejszeniem AUC i C max rytonawiru o 20-23%. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji (V B /F) rytonawiru wynosi w przybliżeniu 20–40 l po pojedynczej dawce 600 mg. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98–99% i wartość ta nie zmienia się w zakresie stężeń 1,0–100 µg/ml. Rytonawir wiąże się zarówno z ludzką kwaśną alfa 1 - glikoproteiną, jak i albuminą ludzkiej surowicy z porównywalnym powinowactwem.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania dystrybucji w tkankach rytonawiru znakowanego 14 C u szczurów wykazały najwyższe stężenia rytonawiru w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. Wynoszący około 1 stosunek stężenia rytonawiru w tkance do stężenia w osoczu, oznaczony w węzłach chłonnych szczura wskazuje, że rytonawir przenika do tkanek układu chłonnego. Rytonawir przenika w minimalnym stopniu do mózgu. Metabolizm Stwierdzono, że rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzymy z rodziny CYP3A, a w mniejszym stopniu przez izoenzym CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rytonawir jest głównie metabolizowany przez utlenianie. U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity rytonawiru. Głównym metabolitem powstającym w wyniku utleniania jest izopropylotiazol (M-2). Wykazuje on działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, AUC metabolitu M-2 wynosiło w przybliżeniu 3% AUC związku macierzystego. Wykazano znaczny wpływ rytonawiru w małych dawkach na właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy (oraz innych produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem CYP3A4), podczas gdy inne inhibitory proteazy mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne rytonawiru, patrz punkt 4.5. Eliminacja Badania z użyciem znakowanego rytonawiru u ludzi wykazały, że wydalanie rytonawiru odbywa się głównie przez układ wątrobowo-żółciowy; około 86% radioaktywności wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego leku. W badaniach tych nie wykazano, aby główną drogą eliminacji rytonawiru było wydalanie przez nerki. Jest to zgodne z obserwacjami z badań na zwierzętach. Specjalne grupy pacjentów Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w AUC lub C max między mężczyznami i kobietami.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było statystycznie istotnego związku między parametrami farmakokinetycznymi, a masą ciała lub beztłuszczową masą ciała. Ekspozycja na rytonawir w osoczu u pacjentów w wieku 50 – 70 lat, gdy podawano im dawkę 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem lub większe dawki bez jednoczesnego podawania innych inhibitorów proteazy, jest podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Po podaniu dawki wielokrotnej zdrowym ochotnikom (500 mg dwa razy na dobę) i osobom z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Child-Pugh, 400 mg dwa razy na dobę) ekspozycja na rytonawir po normalizacji dawki nie różniła się istotnie między obiema grupami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano parametrów farmakokinetycznych rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na to, że klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, nie oczekuje się zmian w całkowitym klirensie u pacjentów z zaburzeniami nerek. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci w wieku powyżej 2 lat, zakażonych HIV, otrzymujących dawki od 250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę do 400 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę. Stężenia rytonawiru oznaczane po podaniu dzieciom dawek 350 do 400 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych, którym podawano 600 mg (około 330 mg/m 2 pc.) dwa razy na dobę. W grupach otrzymujących różne dawki, klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m 2 ) był około 1,5 do 1,7 razy szybszy u dzieci w wieku powyżej 2 lat niż u dorosłych. Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u zakażonych HIV dzieci w wieku poniżej 2 lat otrzymujących dawki wynoszące od 350 do 450 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia rytonawiru w tym badaniu były wysoce zmienne i nieco niższe niż oznaczone u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę). W grupach otrzymujących różne dawki, klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m 2 ) zmniejszał się z wiekiem - mediana wynosiła 9,0 l/h/m 2 u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy, 7,8 l/h/m 2 u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy oraz 4,4 l/h/m 2 u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności dawek wielokrotnych rytonawiru prowadzone na zwierzętach, określiły jako główne narządy docelowe wątrobę, siatkówkę, tarczycę i nerki. Zmiany wątrobowe obejmowały komórki wątrobowe, drogi żółciowe i układ fagocytarny i występowało jednocześnie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Przerost nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) i zwyrodnienie siatkówki stwierdzono u gryzoni, ale nie znaleziono tych zmian u psów. Wyniki badań ultrastrukturalnych sugerują, że zmiany w siatkówce mogą być wtórne do fosfolipidozy. Jednakże badania kliniczne nie dostarczyły dowodów na występowanie wywołanych przez produkt leczniczy zmian narządu wzroku u ludzi. Wszystkie zmiany w tarczycy ustępowały po zaprzestaniu podawania rytonawiru. Badania kliniczne u ludzi nie ujawniły klinicznie istotnych zmian w badaniach czynności tarczycy.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach takie, jak zwyrodnienie kanalików nerkowych, przewlekłe zapalenie i białkomocz co, jak się sądzi, można przypisać samoistnej chorobie swoistej dla gatunku. Ponadto, w badaniach klinicznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie nieprawidłowości ze strony nerek. Stwierdzony u szczurów toksyczny wpływ na rozwój potomstwa (obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodów i opóźnienia w kostnieniu oraz zmiany trzewne, w tym opóźnione zstąpienie jąder) występował głównie wtedy, gdy podawano dawki toksyczne dla matek. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa u królików (obumieranie zarodków, zmniejszenie wielkości miotu i zmniejszenie masy ciała płodów) występował wówczas, gdy podawano dawki toksyczne dla matek. Nie stwierdzono działania mutagennego rytonawiru, ani uszkadzającego chromosomy w szeregu testów in vitro i in vivo takich, jak test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa na S. typhimurium i E.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
coli , test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach u myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich. Badania nad odległym działaniem rakotwórczym rytonawiru prowadzone na myszach i szczurach ujawniły potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, uważane jednak za nieistotne dla ludzi.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletki: Kopowidon Sorbitanu laurynian Wapnia wodorofosforan bezwodny Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogole Hydroksypropyloceluloza Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Norvir tabletki jest dostępny w butelkach z białego polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zakrętką z polipropylenu. Produkt Norvir tabletki dostępny jest w opakowaniach trzech wielkości: − 1 butelka z 30 tabletkami, − 1 butelka z 60 tabletkami, − opakowanie zbiorcze zawierające 90 (3 butelki po 30 tabletek) tabletek powlekanych.
CHPL leku Norvir, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lopinavir/Ritonavir Viatris, 100 mg/25 mg, tabletki powlekane Lopinavir/Ritonavir Viatris, 200 mg/50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lopinavir/Ritonavir Viatris, 100 mg/25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lopinawiru oraz 25 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Lopinavir/Ritonavir Viatris, 200 mg/50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lopinawiru oraz 50 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Lopinavir/Ritonavir Viatris, 100 mg/25 mg, tabletki powlekane Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o ściętych krawędziach, z wytłoczonym napisem "MLR4 'na jednej stronie tabletki i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach około 15,0 mm x 8,0 mm.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Lopinavir/Ritonavir Viatris, 200 mg/50 mg, tabletki powlekane Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o ściętych krawędziach, z wytłoczonym napisem "MLR3 'na jednej stronie tabletki i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach około 18,8 mm x 10,0 mm.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lopinawir z rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat. Wybór lopinawiru z rytonawirem do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lopinawir z rytonawirem powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki lopinawiru z rytonawirem należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez jedzenia. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, tabletki lopinawiru z rytonawirem można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub be jedzenia. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się zahamowania replikacji wirusa (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej) Dawka tabletek lopinawiru z rytonawirem (400/100 mg dwa razy na dobę), stosowana u dorosłych, może być podana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m 2 . Dawkowanie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4 m 2 , które są zdolne do połykania tabletek, patrz zalecenia dawkowania w tabeli poniżej. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, lopinawiru z rytonawirem nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Przed zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem w dawce 100/25 mg w postaci tabletek, niemowlęta i małe dzieci należy ocenić pod kątem zdolności do połknięcia tabletki. U niemowląt i małych dzieci, które nie są w stanie połknąć tabletek, należy sprawdzić dostępność bardziej odpowiednich postaci farmaceutycznych zawierających lopinawir/rytonawir. Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania tabletek lopinawiru z rytonawirem 100/25 mg, w zależności od masy i powierzchni ciała.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną*
Masa (kg) Powierzchnia ciała (m2) Zalecana liczba tabletek 100/25 mg dwa razy na dobę
15 do 25 ≥ 0,5 do < 0,9 2 tabletki (200/50 mg)
> 25 do 35 ≥ 0,9 do < 1,4 3 tabletki(300/75 mg)
> 35 ≥ 1,4 4 tabletki (400/100 mg)

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
* zalecenia dotyczące dawkowania w odniesieniu do masy ciała są oparte na ograniczonych danych Jeśli jest to wygodniejsze dla pacjentów, tabletki lopinawiru z rytonawirem 200/50 mg mogą być stosowane same lub w połączeniu z tabletkami lopinawiru z rytonawirem 100/25 mg w celu osiągnąć zalecanej dawki. * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lopinawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania tabletek lopinawiru z rytonawirem w zależności od powierzchni ciała, gdy stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
Powierzchnia ciała (m2) Zalecane dawkowanie lopinawiru z rytonawirem (mg) dwa razy na dobę. Właściwe dawkowanie można uzyskać stosując tabletki lopinawir/rytonawir w obu dostępnych dawkach – 100/25 mg i200/50 mg*
≥ 0,5 do < 0,8 200/50 mg
≥ 0,8 do < 1,2 300/75 mg
≥ 1,2 do < 1,4 400/100 mg
≥ 1,4 500/125 mg

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
* Tabletek nie wolno żuć, łamać lub rozkruszać. Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Lopinawiru z rytonawirem nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Ciąża i okres po porodzie  W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
 Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Sposób podawania Lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać. Tabletki lopinawiru z rytonawirem można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Produkt leczniczy Lopinavir/Ritnonavir Viatris zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Lopinawiru z rytonawirem nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu może spowodować poważne i (lub) zagrażające życiu zdarzenia niepożądane. Do leków tych zalicza się:

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania

Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie
Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego
Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenia ranolazyny w osoczu, które mogą wzmagać potencjalne ciężkiei (lub) zagrażające życiu działania (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron Dronedaron Zwiększone stężenia amiodaronui dronedaronu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowegow osoczu. W zakażeniach dermatologicznych jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwnowotworowe Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażającychżyciu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksuw osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie moczanowej Kolchicyna Zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu. Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nereki (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki przeciwhistaminowe Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez te produkty (patrzpunkt 4.5).
Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne Lurazydon Zwiększone stężenia lurazydonu w osoczu może zwiększać potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań (patrz punkt 4.5).
Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu.Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przezten produkt.
Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki.Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania

Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie
Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyńi niedokrwienia (patrz punkt 4.5).
Lek pobudzający perystaltykę Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu.Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez tenprodukt (patrz punkt 4.5).
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwiInhibitory reduktazy HMG- CoAInhibitor mikrosomalnegobiałka transportującego triglicerydy (MTTP) Lowastatyna, symwastatynaLomitapid Zwiększone stężenia symwastynyi lowastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).Zwiększone stężenie lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary artery hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie).Podawanie w skojarzeniu z syldenafilemu pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.
Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te środki.Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu,patrz punkt 4.5.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania

Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie
Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir
Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeńw osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami Niewydolność wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania lopinawiru z rytonawirem u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Lopinawir z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem z rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne. Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę. Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Hemofilia U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia. Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych lopinawirem z rytonaworem opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować zwiększone ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania lopinawiru z rytonawirem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , cART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. W stanach rekonstytucji immunologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem u tych pacjentów (patrz punkt 5.1). Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Lopinavir/Ritonavir Viatris zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Lopinavir/Ritonavir Viatris może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny). Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu). U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5). Podawanie lopinawiru z rytonawirem w skojarzeniu z: - tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - riocyguatem, nie jest wskazane (patrz punkt 4.5) - worapaksarem, nie jest wskazane (patrz punkt 4.5) - kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - salmeterolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się stosowania lopinawiru z rytonawirem w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli lopinawir i rytonawir jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym lopinawir i rytonawir. W przypadku podawania w skojarzeniu lopinawiru z rytonawirem z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z lopinawirem i rytonawirem syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując lopinawir z rytonawirem i leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT takie, jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Lopinawir z rytonawirem może zwiększać stężenie tych leków, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O działaniach niepożądanych na serce informowano w badaniach przedklinicznych lopinawiru i rytonawiru. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych lopinawiru z rytonawirem na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3). Nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z lopinawirem i rytonawirem powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Odpowiedni całkowity wpływ lopinawiru z rytonawirem na organizm można osiągnąć stosując wyższą dawkę lopinawiru z rytonawirem, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru z rytonawirem i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Inne Lopinawir z rytonawirem nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. U osób przyjmujących lopinawir z rytonawirem nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Lopinavir/Ritonavir Viatris zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lopinavir/Ritonavir Viatris zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie lopinawiru z rytonawirem razem z lekami metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie stężeń w osoczu tych leków, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, lopinawir i rytonawir nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3). Wykazano, że in vivo lopinawir z rytonawirem indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych leków metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń leków podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, których jednoczesne podawanie z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz ciężkie działania niepożądane, wymieniono w punkcie 4.3. Wszystkie badania interakcji, jeśli nie podano inaczej, zostały wykonane z użyciem kapsułek lopinawiru z rytonawirem, który zapewnia o około 20% mniejszą ekspozycję na lopinawir niż 200/50 mg tabletki. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i innymi produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych. Tabela interakcji Interakcje lopinawiru z rytonawirem z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje
Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru z rytonawirem, tzn. 400/100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Stawudyna, lamiwudyna Lopinawir: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Abakawir, zydowudyna Abakawir, zydowudyna: stężenia mogą zmniejszyć się w wyniku zwiększenia przezlopinawir i rytonawir sprzęgania z kwasem glukuronowym. Znaczenie kliniczne zmniejszenia się stężeń abakawiru i zydowudyny nie jest znane.
Tenofowir, 300 mg raz na dobę Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%Lopinawir: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jego stosowaniem, w tym zaburzeniaczynności nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz, 600 mg raz na dobę Lopinawir: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% Dawkę tabletek leku Lopinavir/Ritonavir Viatris należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z efawirenzem.Nie podawać leku Lopinavir/Ritonavir Viatris raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem.
Efawirenz, 600 mg raz na dobę(Lopinawir i rytonawir 500/125 mg dwa razy na dobę) Lopinawir: ↔(w porównaniu do dawki 400/100 mg dwa razy na dobę w monoterapii)
Newirapina, 200 mg dwa razy na dobę Lopinawir: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 19%Cmin: ↓ 51% Dawkę tabletek leku Lopinavir/Ritonavir Viatris należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z newirapiną.Nie podawać leku Lopinavir/Ritonavir Viatris raz na dobę w skojarzeniu z newirapiną.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Etrawiryna(Lopinawir i rytonawir tabletki 400/100 mg dwa razy na dobę) Etrawiryna:AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Rylpiwiryna(Lopinawir i rytonawir kapsułki 400/100 mg dwa razy na dobę) Rylpiwiryna:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%Lopinawir:AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔(hamowanie aktywności enzymów CYP3A) Jednoczesne stosowanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatris z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Antagonista receptora CCR5 HIV
Marawirok Marawirok:AUC: ↑ 295%Cmax: ↑ 97%W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawirz rytonawirem. Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy na dobę podczas podawaniaw skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris400/100 mg dwa razy na dobę.
Inhibitor integrazy
Raltegrawir Raltegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30%Lopinawir: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Stosowanie w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy HIVZgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.
Fozamprenawir i rytonawir (700/100 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę)lubFozamprenawir (1 400 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 533/133 mg dwa razy na dobę) Fozamprenawir:istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru. W porównaniu do stosowania fozamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawekfozamprenawiru (1400 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniuz lopinawirem i rytonawirem (533/133 mg dwa razy na dobę) pacjentom leczonym uprzednio inhibitorami proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądkai jelit oraz zwiększenie stężenia triglicerydów podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.Nie podawać lekuLopinavir/Ritonavir Viatris raz na dobę w skojarzeniu z amprenawirem.
Indynawir, 600 mg dwa razy na dobę Indynawir:AUC: ↔Cmin: ↑ 3,5-krotne Cmax: ↓(w porównaniu do stosowania indynawiru 800 mg trzy razy na dobę w monoterapii)Lopinawir: ↔(w porównaniu do danych uzyskanych w przeszłości) Nie ustalono odpowiedniego dawkowania tego połączenia leków, uwzględniającego skutecznośći bezpieczeństwo stosowania.
Sakwinawir1000 mg dwa razy na dobę Sakwinawir: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Typranawir i rytonawir (500/100 mg dwa razy na dobę) Lopinawir: AUC: ↓ 55%Cmin: ↓ 70%Cmax: ↓ 47% Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.
Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego
Omeprazol (40 mg raz na dobę) Omeprazol: ↔Lopinawir: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Ranitydyna (150 mg pojedyncza dawka) Ranitydyna: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Antagonista receptora adrenergicznego α1
Alfuzosyna Alfuzosyna:ze względu na hamowanie przez lopinawir + rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń alfuzosyny. Równoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ toksyczność związana ze stosowaniem alfuzosyny, w tym niedociśnienie tętnicze, może sięzwiększyć.
Leki przeciwbólowe
Fentanyl Fentanyl:zwiększenie ryzyka działań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczuw wyniku hamowania przez lopinawir i rytonawir izoenzymu CYP3A4. Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i leku Lopinavir/Ritonavir Viatris zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji).
Leki przeciwdławicowe
Ranolazyna Ze względu na hamowanie przez lopinawir i rytonawir izoenzymuCYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisz ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, dronedaron Amiodaron, dronedaron: stężenia mogą zwiększyć się, ponieważ lopinawir i rytonawir hamują CYP3A4. Jednoczesne stosowanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisz amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych
Digoksyna Digoksyna:stężenia w osoczu mogą zwiększyć się, ponieważ lopinawir i rytonawir hamuje glikoproteinę P. W miarę indukcji Pgp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem zmniejszyć się. Podczas jednoczesnego podawania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris oraz digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując lek Lopinavir/Ritonavir Viatris pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ można się spodziewać silnego, hamującego działania rytonawiru na Pgp, które istotnie zwiększy stężenia digoksyny. Rozpoczęcie stosowania digoksyny u pacjentów już przyjmujących leku Lopinavir/Ritonavir Viatris prawdopodobnie spowodujemniejsze od oczekiwanego zwiększenie stężeń digoksyny.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Beprydyl, działająca układowo lidokaina i chinidyna Beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna:stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych.
Antybiotyki
Klarytromycyna Klarytromycyna:oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycyny, ponieważ lopinawir i rytonawir hamuje izoenzym CYP3A. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min.) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny (patrz punkt 4.4).Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz
Abemacyklib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemabemacyklibu.
Apalutamid Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia na lopinawir + rytonawir.Stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Zmniejszone narażenie na produkt Lopinavir/Ritonavir Viatris może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej.Ponadto, jednoczesne podawanie produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris z apalutamidem może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek spowodowanych większymi stężeniami apalutamidu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris zapalutamidem.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Afatynib(Rytonawir 2 razy 200 mg na dobę) Afatynib AUC: ↑Cmax: ↑Stopień zwiększenia zależy od czasu podania rytonawiruW wyniku hamowania białka odporności raka piersi – BCRP (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2) i silnego hamowania glikoproteiny P przez lopinawirz rytonawirem. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL afatynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu.
Cerytynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez lopinawir z rytonawirem. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawkiw ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemcerytynibu.
Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dasatynib i nilotynib, winkrystyna, winblastyna Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dasatynib i nilotynib, a także winkrystynai winblastyna:zwiększenie ryzyka działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowania przez lopinawir i rytonawir izoenzymuCYP3A4. Dokładne monitorowanie tolerancji leków przeciwnowotworowych.
Enkorafenib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir Podawanie enkorafenibu jednocześnie z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris może zwiększać narażenie na enkorafenib, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Lopinavir/Ritonavir Viatris musi być podany, należydokładnie kontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Fostamatynib Zwiększenie ekspozycji na metabolit fostamatynibu R406 Podawanie fostamatynibu jednocześnie z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w ChPLfostamatynibu.
Ibrutnib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Podawanie ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris może zwiększać narażenie na ibrutynib, co może powodować zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza.Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Lopinavir/Ritonavir Viatris musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjentaw celu wykrycia toksyczności.
Neratynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir Jednoczesne stosowanie neratynibu z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczności(patrz punkt 4.3).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Wenetoklaks W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir + rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawkii podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawkii przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksycznościwenetoklaksu.
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna Warfaryna:stężenia mogą ulec zmianie, gdy lek ten podawany jest z lopinawiremi rytonawirem, w wyniku indukcji izoenzymu CYP2C9. Zaleca się monitorowanie INR (ang.international normalised ratio).
Rywaroksaban(Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) Rywaroksaban:AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A i glikoproteiny P przez lopinawir z rytonawirem. Podawanie w skojarzeniu rywaroksabanu i leku Lopinavir/Ritonavir Viatris może zwiększyć narażenie na działanie rywaroksabanu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia.Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów leczonych jednocześnie lopinawiremi rytonawirem (patrz punkt 4.4).
Dabigatranu eteksylan, Edoksaban Dabigatranu eteksylan, Edoksaban:Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przez lopinawir + rytonawir. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. direct oral anticoagulants, DOAC), jeśli DOAC transportowane przez P-gp, ale nie metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylan i edoksaban, są podawanejednocześnie z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Worapaksar Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawirz rytonawirem. Nie zaleca się podawania worapaksaru w skojarzeniu z lekiemLopinavir/Ritonavir Viatris (patrz punkt 4.4 oraz ChPL worapaksaru).
Leki przeciwdrgawkowe
Fenytoina Fenytoina:stężenia w stanie stacjonarnym mogą umiarkowanie zmniejszyć się, ponieważ lopinawir i rytonawir indukuje izoenzymy CYP2C9i CYP2C19.Lopinawir:stężenia mogą zmniejszyć się, ponieważ fenytoina indukuje izoenzym CYP3A. Należy zachować ostrożność podając fenytoinę z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris .Należy monitorować stężenia fenytoiny, gdy lek ten podawany jest w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris.Podczas podawania w skojarzeniu z fenytoiną, należy rozważyćkonieczność zwiększenia dawki leku Lopinavir/Ritonavir Viatris. Zmiany dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać lekuLopinavir/Ritonavir Viatris raz na dobę w skojarzeniu z fenytoiną.
Karbamazepina i fenobarbital Karbamazepina:stężenia w surowicy mogą się zwiększać, ponieważ lopinawir i rytonawir hamuje izoenzym CYP3A.Lopinawir:stężenia mogą się zmniejszać ponieważ karbamazepinai fenobarbital indukują izoenzym CYP3A. Należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobarbitalz lekiem Lopinavir/Ritonavir ViatrisNależy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy leki te podawane są w skojarzeniuz lekiem Lopinavir/Ritonavir ViatrisPodczas podawania w skojarzeniuz karbamazepiną lub fenobarbitalem, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki leku Lopinavir/Ritonavir Viatris. Zmiany dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać leku Lopinavir/Ritonavir Viatris raz nadobę w skojarzeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Lamotrygina i walproiniany Lamotrygina:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%Ze względu na indukcję glukuronidacji lamotryginy.Walproiniany: ↓ U pacjentów stosujących leku Lopinavir/Ritonavir Viatris jednocześnie z kwasem walproinowym lub jego solami, należy dokładnie kontrolować, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego.U pacjentów, którzy rozpoczynają lub przerywają przyjmowanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatris w okresie jednoczesnego stosowania lamotryginy w dawce podtrzymującej:może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje się lek Lopinavir/Ritonavir Viatris lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris. Z tego względu zaleca się regularne oznaczanie stężenia lamotryginyw osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania lekuLopinavir/Ritonavir Viatris, w celu ustalenia czy jest konieczna modyfikacja dawki lamotryginy.U pacjentów, którzy przyjmują lek Lopinavir/Ritonavir Viatrisi rozpoczynają stosowanie lamotryginy:nie jest konieczna zmiana zalecanego stopniowego zwiększania dawkilamotryginy.
Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe
Trazodon pojedyncza dawka (Rytonawir, 200 mg dwa razy na dobę) Trazodon:AUC: ↑ 2,4-krotnePo podaniu w skojarzeniu trazodonu i rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, niedociśnieniei omdlenie. Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris powoduje podobne zwiększenie narażenia na działanie trazodonu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania takiego leczenia skojarzonego oraz rozważyć stosowanie mniejszych dawektrazodonu.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i itrakonazol Ketokonazol, itrakonazol: stężenia w surowicy mogą się zwiększać, ponieważ lopinawiri rytonawir hamuje izoenzym CYP3A. Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu (>200 mg na dobę).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Worykonazol Worykonazol:stężenia mogą się zmniejszać. Należy unikać podawaniaw skojarzeniu worykonazolui rytonawiru w małych dawkach (100 mg dwa razy na dobę), takich jak w tabletkach leku Lopinavir/Ritonavir Viatris jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowaniaworykonazolu.
Leki przeciw dnie moczanowej
Kolchicyna pojedyncza dawka(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) Kolchicyna:AUC: ↑ 3-krotne Cmax: ↑ 1,8-krotneW wyniku hamowania Pgp i (lub) izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatris z kolchicyną pacjentomz zaburzeniami czynności nereki (lub) wątroby jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych związanychz kolchicyną, takich jak toksyczne działanie na układ nerwowo- mięśniowy (w tym rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie lopinawiremz rytonawirem. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kolchicyny.
Leki przeciwhistaminowe
Astemizol Terfenadyna Zwiększenie stężeń w osoczu wskutek hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi astemizolu lub terfenadyny jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanychprzez te leki (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Leki przeciw zakażeniom
Kwas fusydowy Kwas fusydowy:stężenia mogą się zwiększyć wskutek hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisz kwasem fusydowym stosowanym we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). W przypadku jego stosowania w zakażeniach kostno- stawowych, kiedy jednoczesne podawanie jest nieuniknione, bezwzględnie zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną działań niepożądanych ze strony mięśni(patrz punkt 4.4).
Leki przeciw mykobakteriom
Bedakwilina, pojedyncza dawka(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę, dawka wielokrotna) Bedakwilina:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔Bardziej zaznaczoną ekspozycję osoczową na bedakilinę można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniuz lopinawirem i rytonawirem.Hamowanie CYP3A4 jest prawdopodobnie spowodowane przez lopinawir + rytonawir. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanychz bedakiliną, należy unikać stosowania skojarzenia bedakilinyz lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinęw skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz CharakterystykaProduktu Leczniczego bedakiliny).
Delamanid (100 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę) Delamanid AUC:↑22%Metabolit DM-6705 (czynny metabolit delamanidu) AUC: ↑ 30%Bardziej zaznaczoną ekspozycję na metabolit DM-6705 można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniuz lopinawirem i rytonawirem Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się zakonieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego delamanidu).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Ryfabutyna, 150 mg raz na dobę Ryfabutyna (substancja czynna i czynny metabolit 25-O- deacetyloryfabutyna):AUC: ↑ 5,7-krotne Cmax: ↑ 3,5-krotne Jeśli ryfabutyna stosowana jestz lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu, podawana w wyznaczone dni (np. poniedziałek - środa - piątek).W związku ze spodziewanym zwiększeniem narażenia na ryfabutynę, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg3 razy w tygodniu zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu, podawanej w wyznaczone dni.Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może być niewystarczająca dla zapewnienia optymalnego narażenia na ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na ryfabutynęi niepowodzeniem leczenia. Nie jest konieczna zmiana dawkowania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Ryfampicyna Lopinawir:może wystąpić znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru, ponieważ ryfampicyna indukuje izoenzym CYP3A. Nie zaleca się podawania leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisw skojarzeniu z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie się stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego. Modyfikacja dawki leku Lopinavir/Ritonavir Viatris400 mg/400 mg (tzn. lopinawiri rytonawir 400/100 mg + rytonawir 300 mg) dwa razy na dobę umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4. Taka modyfikacja dawki może się jednak wiązać ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo-jelitowych.Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, zwiększoną dawkę leku Lopinavir/Ritonavir Viatris400 mg/400 mg dwa razy na dobę można podawać w skojarzeniu z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowaniai działanie lecznicze. Dawkę leku Lopinavir/Ritonavir Viatris należy zwiększyć dopiero po rozpoczęciu stosowania ryfampicyny (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwpsychotyczne
Lurazydon Ze względu na hamowanie przez lopinawir i rytonawir izoenzymuCYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydonu. Równoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Pimozyd W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi pimozydu jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków (patrzpunkt 4.3).
Kwetiapina W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń kwetiapiny. Równoczesne stosowanie lopinawiru i rztonawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ możezwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Pochodne benzodiazepiny
Midazolam Midazolam podawany doustnie: AUC: ↑ 13-krotneMidazolam podawany pozajelitowo: AUC: ↑ 4-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir i rytonawir. Leku Lopinavir/Ritonavir Viatris nie należy stosować w skojarzeniuz midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania w skojarzeniuz midazolamem podawanym pozajelitowo należy zachować ostrożność. Jeśli leku Lopinavir/Ritonavir Viatris stosuje się w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających monitorowanie stanu klinicznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć modyfikację dawki midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy podaje się więcej niż pojedynczą dawkęmidazolamu.
Agonista receptora adrenergicznego β2 (długodziałający)
Salmeterol Salmeterol:należy oczekiwać zwiększenia stężeń wskutek hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Podawanie w skojarzeniu może spowodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania sercai częstoskurczu zatokowego.Z tego względu, nie zaleca się jednoczesnego podawania leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisz salmeterolem (patrz punkt 4.4).
Leki hamujące kanał wapniowy
Felodypina, nifedypina I nikardypina Felodypina, nifedypina, nikardypina: stężenia w surowicy mogą zwiększyć się, ponieważ lopinawir i rytonawir hamuje izoenzym CYP3A. Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i działań niepożądanych, gdy leki te są podawane w skojarzeniuz lekuiemLopinavir/Ritonavir Viatris.
Kortykosteroidy
Deksametazon Lopinawir:stężenia mogą zmniejszyć się, ponieważ deksametazon indukuje izoenzym CYP3A. Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działania przeciwwirusowego, gdy leki te są podawane z lekiemLopinavir/Ritonavir Viatris.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Propionian flutykazonu, budezonid, triamcynolon wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy Propionian flutykazonu 50 g donosowo 4 razy na dobę: Stężenia w osoczu: ↑ Stężenia kortyzolu: ↓ 86% Podczas stosowania propionianu flutykazonu w postaci wziewnej należy oczekiwać nasilenia jego działania. Zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutykazonu podawanym wziewnie lub donosowo; takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidui triamcynolonu. Dlatego też, nie zaleca się jednoczesnego podawania leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidówi dokładnie monitorować leczenia dokładnie kontrolować ich działania miejscowe i układowe lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, podczas odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższyokres.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)
Awanafil(rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) Awanafil:AUC: ↑ 13-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Stosowanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatris z awanafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Tadalafil Tadalafil:AUC: ↑ 2-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. W leczeniu nadciśnienia płucnego: podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatris jednocześnie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Podawanie lopinawiru

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Syldenafil Syldenafil:AUC: ↑ 11-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. i rytonawiru jednocześniez tadalafilem nie jest zalecane. W zaburzeniach erekcji: należy zachować szczególnąostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil pacjentom otrzymującym lek Lopinavir/Ritonavir Viatris oraz nasilić ich kontrolę ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym niedociśnienia, omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris nie należy podawać syldenafiluw dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin, a tadalafiluw dawkach większych niż 10 mg co 72 godziny.
Wardenafil Wardenafil:AUC: ↑ 49-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir i rytonawir. Stosowanie wardenafilu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pochodne sporyszu
Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Zwiększenie stężeń w surowicy wskutek hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi pochodnych sporyszu jest przeciwwskazane, ponieważ prowadzi do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia (patrzpunkt 4.3).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Cyzapryd Zwiększenie stężeń w surowicy wskutek hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi cyzaprydu jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywołanych przez ten lek (patrzpunkt 4.3).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir (50/200 mg raz na dobę) Elbaswir:AUC: ↑ 2,71-krotnie Cmax: ↑ 1,87-krotnie C24: ↑ 3,58-krotnieGrazoprewir:AUC: ↑ 11,86-krotnie Cmax: ↑ 6,31-krotnie C24: ↑ 20,70-krotnie(połączenie mechanizmów, w tym hamowanie przez CYP3A)Lopinawir: ↔ Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/pibrentaswir Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru i produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją naglekaprewir.
Ombitaswir/parytaprewir/ryt onawir + dazabuwir(25/150/100 mg raz na dobę+ 400 mg dwa razy na dobę)Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 2,17-krotnie Cmax: ↑ 2,04-krotnie Ctrough: ↑ 2,36-krotnie(hamowanie CYP3A/transporterów błonowych (efflux transporters))Dazabuwir: ↔ Lopinawir: ↔ Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.Lopinawir + rytonawir w dawce 800/200 mg raz na dobę był podawany z ombitaswirem/parytaprewirem/ rytonawirem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.Działanie leków działających bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C i lopinawiru było podobne do obserwowanego podczas podawania lopinawiru + rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.3).
Ombitaswir/parytaprewir/ryt onawir(25/150/100 mg raz na dobę)Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 6,10-krotnie Cmax: ↑ 4,76-krotnie Ctrough: ↑ 12,33-krotnie(hamowanie CYP3A/ transporterów błonowych (efflux transporters))Lopinawir: ↔

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir Stężenia w surowicy sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3 przezlopinawir + rytonawir.Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jest uważane zaistotne klinicznie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris i sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.
Preparaty ziołowe
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) Lopinawir:stężenia mogą się zmniejszyć, ponieważ preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny indukują izoenzym CYP3A. Nie należy stosować preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny razem z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Jeśli pacjent stosuje już preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenia leku Lopinavir/Ritonavir Viatris mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawcai może być konieczne ponowne dobranie dawki leku Lopinavir/Ritonavir Viatris.Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca (patrz punkt 4.3). Dlatego rozpoczęcie przyjmowania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris2 tygodnie od zaprzestaniastosowania dziurawca jest bezpieczne.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna) i takrolimus Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna), takrolimus: stężenia mogą zwiększyć się, ponieważ lopinawir i rytonawirhamuje izoenzym CYP3A. Zaleca się częstsze kontrolowanie stężeń terapeutycznych tych leków w osoczu, aż do ich ustabilizowania.
Leki obniżające stężenie lipidów w osoczu
Lowastatyna i symwastatyna Lowastatyna, symwastatyna: znaczne zwiększenie stężeńw osoczu, ponieważ lopinawir i rytonawir hamuje izoenzym CYP3A. Ponieważ zwiększenie stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA może powodować miopatię, w tym rabdomiolizę, podawanie tych produktów leczniczych razemz lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Lomitapid Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przez lopinawir + rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeńlomitapidu. Jednoczesne stosowanie produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Atorwastatyna:AUC: ↑ 5,9-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir i rytonawir. Nie zaleca się podawania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris razem z atorwastyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwostosowania (patrz punkt 4.4).
Rozuwastatyna, 20 mg raz na dobę Rozuwastatyna:AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 5-krotneChociaż metabolizm rozuwastatyny zasadniczo nie zależy od izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie stężeń rozuwastatyny w osoczu.Mechanizm tej interakcji może wynikać z działania hamującego na białka transportowe. Należy zachować ostrożność i rozważyć podawaniezmniejszonych dawek, gdy lek Lopinavir/Ritonavir Viatris stosowany jest jednocześniez ozuwastatyną (patrz punkt 4.4).
Fluwastatyna lub prawastatyna Fluwastatyna, prawastatyna:nie należy oczekiwać istotnych pod względem klinicznym interakcji.Metabolizm prawastatyny nie zależy od izoenzymu CYP450.Metabolizm fluwastatyny częściowo zależy od izoenzymu CYP2C9. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny.
Opioidy
Buprenorfina, 16 mg raz na dobę Buprenorfina: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Metadon Metadon: ↓ Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol Etynyloestradiol: ↓ Podczas jednoczesnego stosowania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne), konieczne jest stosowanie dodatkowych metodzapobiegania ciąży.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny
Bupropion Bupropion i jego czynny metabolit, hydroksybupropion:AUC i Cmax: ↓ ~ 50%Działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu. Jeśli podawanie w skojarzeniu leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisz bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując skuteczność kliniczną bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanej indukcji metabolizmu.
Terapia zastępcza hormonami tarczycy
Lewotyroksyna Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowegoy (ang. thyroid-stimulating hormone, TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciui (lub) zakończeniu leczenia lopinawirem i rytonawirem.
Leki rozszerzające naczynia
Bozentan Lopinawir + rytonawir:stężenia lopinawiru + rytonawiru w osoczu mogą się zmniejszyć wskutek indukcji izoenzymu CYP3A4 przez bozentan.Bozentan:AUC: ↑ 5-krotne Cmax: ↑ 6-krotnePoczątkowo, Cmin bozentanu: ↑ około 48-krotne.W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność stosując lek Lopinavir/Ritonavir Viatrisz bozentanem. Gdy lopinawir i rytonawir podaje się jednocześnie z bozentanem, należy monitorowaćskuteczność leczenia zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie obserwować w kierunku objawów toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania.
Riocyguat Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez lopinawir z rytonawirem. Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z lekIEM Lopinavir/Ritonavir Viatris (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu).
Inne produkty lecznicze
W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji leku Lopinavir/Ritonavir Viatris z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Zgodnie z ogólną zasadą, kiedy podejmowana jest decyzja o zastosowaniu u kobiet w ciąży leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, aby określić bezpieczeństwo dla płodu, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne u kobiet w ciąży. Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 w I trymestrze. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, na podstawie danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ), prowadzonego od stycznia 1989 roku, u ponad 1000 kobiet, u których stosowano produkt w I trymestrze ciąży, nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Karmienie piersią Badania na szczurach wykazały, że lopinawir wydziela się z mlekiem. Nie wiadomo, czy lek ten wydziela się z mlekiem kobiecym. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia lopinawirem z rytonawirem zgłaszano występowanie nudności (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy II-IV badano bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem u ponad 2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach, lopinawir i rytonawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem lopinawirem i rytonawirem podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko biegunki może być większe, gdy lopinawir i rytonawir podaje się raz na dobę. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach fazy II-IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 7% pacjentów. Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących lopinawir i rytonawir odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia lopinawirem i rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odcinka PR (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu Ustalono, że następujące reakcje niepożądane były działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie notowane działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Reakcje niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często Zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie mieszków włosowych i czyrak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, uogólnione powiększeniewęzłów chłonnych
Zaburzenia układu imunologicznego Często Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowyZapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
Niezbyt często
Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Hipogonadyzm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie łaknienia Zwiększenie masy ciała, zwiększeniełaknienia
Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne Często NiepokójNiezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego
Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsennośćUdar mózgu, drgawki, zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe
Niezbyt często
Zaburzenia oka Niezbyt często Niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego
Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, niedomykalność zastawki trójdzielnej
Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętniczeZakrzepica żył głębokich
Niezbyt często

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Reakcje niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudnościZapalenie trzustki1, wymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha), poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęciaz oddawaniem gazówKrwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenieżołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamie ustnej, nietrzymanie kału, zaparcia,suchość w jamie ustnej
Często
Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT Żółtaczka, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie drógżółciowych, hiperbilirubinemia
Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka plamkowo-grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świądŁysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnychZespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
Niezbyt często
Rzadko
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, w tym ból stawów i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurczeRabdomioliza, martwica kości
Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomocz
Nieznana Kamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania - brak miesiączki, krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Często Uczucie zmęczenia, w tym astenia

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
1 patrz punkt 4.4: zapalenie trzustki i lipidy Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu (patrz punkt 4.4 i 4.5). Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych (patrz Tabela w punkcie b). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczas zebrane doświadczenia na temat ostrego przedawkowania lopinawiru i rytonawiru u ludzi są ograniczone. Niepożądane objawy kliniczne obserwowane u psów, to: ślinotok, wymioty oraz biegunka lub nieprawidłowe stolce. Objawy działania toksycznego obserwowane u myszy, szczurów i psów, to: zmniejszenie aktywności, ataksja, wyniszczenie, odwodnienie i drżenia mięśniowe. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania lopinaiwru i rytonawiru. Postępowanie po przedawkowaniu lopinawiru i rytonawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty lek przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętego leku.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedawkowanie
Ponieważ lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki złożone stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR10. Mechanizm działania Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe lopinawiru i rytonawiru. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol , wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząsteczek wirusa, niezdolnych do zakażania. Wpływ na elektrokardiogram Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5 ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms. W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odcinka PR wynosiła od 11,6 ms do 24,4 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Działanie przeciwwirusowe in vitro lopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC 50 ) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC 50 lopinawiru przeciw HIV-1 IIIB w komórkach MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102 nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC 50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM. Oporność Selekcja oporności in vitro In vitro wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir . Dokonano pasaży HIV-1 in vitro z użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia lopinawirem i rytonawirem.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystyki in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir. Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjentów bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy Selekcję oporności na lopinawir u pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolatów od 19 pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjentów tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie lopinawirem i rytonawirem i wykazywali oni narastającą oporność in vitro , gdy porównywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotne zwiększenie fenotypowej oporności na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty wyjściowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40-krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC 50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w porównaniu do wirusów typu dzikiego). Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazy. In vitro oceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC 50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC 50 przeciw HIV typu dzikiego.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Poza mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie lopinawir i rytonawir. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem lopinawirem i rytonawirem. Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych systemów interpretacji.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe lopinawiru i rytonawiru u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitro na lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie lopinawirem i rytonawirem, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC 50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC 50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodniach leczenia lopinawirem i rytonawirem, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu  400 kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz > 40 razy.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z mutacjami 0 - 5, 6 - 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani lopinawiru i rytonawiru, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. W badaniu tym nie uczestniczyła grupa kontrolna złożona z pacjentów nie otrzymujących lopinawiru i rytonawiru. Oporność krzyżowa Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia lopinawirem i rytonawirem u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy: Występowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III lopinawiru i rytonawiru u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość IC 50 lopinawiru dla tych 18 izolatów na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63-krotnie (mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC 50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana). Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC 50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana). Charakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań klinicznych Wpływ lopinawiru i rytonawiru (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających od 48 do 360 tygodni. Stosowanie u dorosłych Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność lopinawiru i rytonawiru (400/100 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do nelfinawiru (750 mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm 3 (zakres: 2 do 949 komórek/mm 3 ), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 log10 kopii/ml). Tabela 1

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-863
Lopinawir i rytonawir (N=326) Nelfinawir (N=327)
RNA HIV < 400 kopii/ml* 75% 63%
RNA HIV < 50 kopii/ml*† 67% 52%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) 207 195

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym † p<0,001 U 113 pacjentów leczonych nelfinawirem i 74 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24. tygodnia do 96. tygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400 kopii/ml. Dane o wirusach z tej grupy, wyizolowanych od 96 pacjentów leczonych nelfinawirem i od 51 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było uzupełnić o badania oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90M, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako istnienie wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie M05-730 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, w którym u 664 pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano leczenie lopinawirem z rytonawirem, podawanym w dawce 800/200 mg raz na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF (fumaran dizoproksylu tenofowiru) i emtrycytabiną, z leczeniem lopinawirem z rytonawirem, podawanym w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF i emtrycytabiną. Zważywszy na interakcję farmakokinetyczną między lopinawirem z rytonawirem a tenofowirem (patrz punkt 4.5), dokładne odniesienie wyników tego badania do sytuacji, gdy z lopinawirem z rytonawirem stosuje się inne leczenie podstawowe może nie być możliwe. Pacjentów losowo, w stosunku 1:1, przydzielono do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem w dawce 800/200 mg raz na dobę (n=333) lub do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (n=331).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie każdej grupy dokonano dodatkowego podziału w stosunku 1:1 (tabletki lub kapsułki miękkie). Pacjentom podawano produkt w postaci tabletek lub w postaci kapsułek miękkich przez 8 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali produkt w postaci tabletek raz na dobę lub dwa razy na dobę przez pozostały okres badania. Pacjentom podawano emtrycytabinę w dawce 200 mg raz na dobę i tenofowir DF w dawce 300 mg raz na dobę. Protokół określał, że podawanie raz na dobę jest porównywalne do podawania dwa razy na dobę, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (raz na dobę minus dwa razy na dobę) nie była mniejsza niż -12% w 48. tygodniu. Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił 39 lat (zakres: 19 do 71 lat), 75% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 78%.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 216 komórek/mm 3 (zakres: 20 do 775 komórek/mm 3 ), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu 5,0 log 10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 7,0 log 10 kopii/ml). Tabela 2

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna u uczestniczących w badaniu pacjentów w 48. i 96. tygodniu
48. tydzień 96. tydzień
Raz nadobę 2 razyna dobę Różnica[95% CI] Raz nadobę 2 razyna dobę Różnica[95% CI]
NC = niepowodzenie 257/333(77,2%) 251/331(75,8%) 1,3%[-5,1, 7,8] 216/333(64,9%) 229/331(69,2%) -4,3%[-11,5, 2,8]
Obserwowane dane 257/295 (87,1%) 250/280 (89,3%) -2,2%[-7,4, 3,1] 216/247 (87,4%) 229/248 (92,3%) -4,9%[-10,2, 0,4]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) 186 198 238 254

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do końca 96. tygodnia, wyniki genotypowej analizy oporności uzyskano u 25 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i 26 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u żadnego z pacjentów nie wykryto oporności na lopinawir, a w grupie otrzymującej produkt dwa razy na dobę, u jednego pacjenta z istotną początkową opornością na inhibitory proteazy wykryto dodatkową oporność na lopinawir w czasie udziału w badaniu. Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na lopinawir z rytonawirem (w skojarzeniu nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy II (M97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodni. W badaniu tym leczono lopinawirem z rytonawirem początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjentów (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania). Tabela 3

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720
Lopinawir z rytonawirem (N=100)
RNA HIV < 400 kopii/ml 61%
RNA HIV < 50 kopii/ml 59%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) 501

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych miejsc mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy. Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo Badanie M06-802 było randomizowanym otwartym badaniem porównującym bezpieczeństwo, tolerowanie i działanie przeciwretrowirusowe lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek stosowanych raz na dobę i dwa razy na dobę u 599 osób z wykrywalnym mianem wirusa otrzymujących aktualnie leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni lopinawirem z rytonawirem. Losowo, w proporcji 1:1, przydzielono ich do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem 800/200 mg raz na dobę (n=300) lub lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę (n=299).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom podawano co najmniej dwa nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wybrane przez badacza. Zakwalifikowana do badania populacja była leczona uprzednio inhibitorami proteazy w umiarkowanym stopniu. Ponad połowa pacjentów nie była nigdy wcześniej leczona inhibitorami proteazy, a u około 80% pacjentów występował szczep z mniej niż 3 mutacjami opornymi na inhibitory proteazy. Średni wiek uczestniczących w badaniu pacjentów wynosił 41 lat (zakres: 21 do 73 lat); 51% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 66%. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 254 komórek/mm 3 (zakres: 4 do 952 komórek/mm 3 ), a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,3 log 10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 6,6 log 10 kopii/ml). U około 85% pacjentów miano wirusa wynosiło < 100 000 kopii/ml. Tabela 4

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu u pacjentów uczestniczących w badaniu 802
Raz na dobę 2 razy na dobę Różnica [95% CI]
NC = niepowodzenie 171/300 (57%) 161/299 (53,8%) 3,2%[-4,8%, 11,1%]
Obserwowane dane 171/225(76,0%) 161/223(72,2%) 3,8%[-4,3%, 11,9%]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) 135 122

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 48 tygodni genotypową analizę oporności uzyskano u 75 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i u 75 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u 6/75 (8%) pacjentów wykryto nowe pierwotne miejsca mutacji związanej ze stosowaniem inhibitora proteazy (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), podobnie jak u 12/77 (16%) pacjentów z grupy otrzymującej produkt dwa razy na dobę. Stosowanie u dzieci Badanie M98-940 było otwartym badaniem lopinawiru z rytonawirem w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57,5 mg rytonawiru na m 2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i 75 mg rytonawiru na m 2 pc.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednio leczeni, otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczenia. Następnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m 2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w wieku 1 roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm 3 , a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7 log 10 kopii/ml. Tabela 5

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-940
Bez uprzedniego leczenia przeciwretrowirusowego (N=44) Po uprzednim leczeniu przeciwretrowirusowym (N=56)
RNA HIV < 400 kopii/ml 84% 75%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) 404 284

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
KONCERT/PENTA 18 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, które oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę. Dawkę ustalano w zależności od masy ciała i stosowano jako składnik złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) u zakażonych HIV-1 dzieci, u których osiągnięto supresję wirusologiczną (n=173). W badaniu mogły uczestniczyć dzieci, jeśli były w wieku poniżej 18 lat, ich masa ciała wynosiła  15 kg, otrzymywały leczenie cART, którego składnikiem był lopinawir z rytonawirem, u których miano kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1 wynosiło  50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie i były w stanie połykać tabletki. W 48.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki dwa razy na dobę (n=87) u dzieci i młodzieży, którym podawano lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg było zgodne z wynikami oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w badaniach klinicznych prowadzonych uprzednio u dorosłych i u dzieci, z zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem dwa razy na dobę. Odsetek pacjentów z potwierdzonym nawrotem wiremii ≥ 50 kopii/ml w ciągu 48. tygodni dalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę. Dane dotyczące skuteczności leczenia przemawiające na korzyść schematu stosowania dwa razy na dobę zostały potwierdzone przez różnice w parametrach farmakokinetycznych istotnie wskazujące na przewagę korzyści schematu stosowania dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. In vitro wartość IC 50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie lopinawiru z rytonawirem jest wynikiem działania lopinawiru.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu wielokrotnym lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (C max ) lopinawiru w osoczu ±SD wyniosło 12,3 ± 5,4 µg/ml i występowało około 4 godziny po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (C trough ) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg  h/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem. Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Podanie pojedynczej dawki lopinawiru z rytonawirem 400/100 mg, w postaci tabletek, z posiłkiem (duża zawartość tłuszczu, 872 kcal, z czego 56% z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo wiązało się z nieistotnymi zmianami C max i AUC inf .
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Podczas przyjmowania z różnorodnymi posiłkami lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek wykazywał mniejszą zmienność właściwości farmakokinetycznych niż lopinawir z rytonawirem w postaci kapsułek miękkich. Dystrybucja W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami osocza w około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, przez co hamuje metabolizm lopinawiru, w wyniku czego zwiększa się stężenie lopinawiru w osoczu. Badanie prowadzone u ludzi z użyciem lopinawiru znakowanego 14 C wykazało, że po jednorazowym podaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg, 89% radioaktywności w osoczu pochodziło z substancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru będących produktami oksydacji. Główne metabolity lopinawiru to para epimerów, o działaniu przeciwwirusowym – 4-okso- i 4- hydroksymetabolit, ale pochodzą z nich śladowe ilości całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach. Eliminacja Po jednorazowym podaniu 14 C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki 14 C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasie trwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynosi 6 do 7 l/h. Podawanie raz na dobę: Farmakokinetykę lopinawiru z rytonawirem podawanego raz na dobę oceniano u pacjentów zakażonych HIV, uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lopinawir z rytonawirem w dawce 800/200 mg podawano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i tenofowirem DF w dawce 300 mg, stosowanych jako część schematu dawkowania raz na dobę. Podczas wielokrotnego podawania lopinawiru z rytonawirem w dawce 800/200 mg raz na dobę przez 2 tygodnie (n=16), bez ograniczeń w spożywaniu posiłków, maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu (C max ) wynosiło 14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia ± SD), około 6 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym przed podaniem dawki rano, średnie stężenie minimalne wynosiło 5,5 ± 5,4 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w okresie 24 godzinnej przerwy między podaniem dawek wynosiła średnio 206,5 ± 89,7 μg  h/ml. W porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, podawanie raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości C min /C trough o około 50%. Szczególne grupy pacjentów Dzieci Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru z rytonawirem w postaci roztworu doustnego w dawce 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę oraz 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. W stanie stacjonarnym średnie wartości AUC, C max i C min lopinawiru wynosiły odpowiednio 72,6 ± 31,1 µg  h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml po podaniu lopinawiru z rytonawirem w postaci roztworu doustnego w dawce 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny (n=12) oraz odpowiednio 85,8 ± 36,9 µg  h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml po podaniu dawki 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną (n=12). Po zastosowaniu schematu leczenia dawką 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny i dawki 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną, stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć, rasa i wiek Nie badano właściwości farmakokinetycznych lopinawiru z rytonawirem u starszych pacjentów. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono także różnic zależnych od rasy. Ciąża i okres po porodzie W otwartym badaniu farmakokinetycznym, 12 kobiet zakażonych HIV, będących poniżej 20. tygodnia ciąży, otrzymywało skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe. Początkowo, do 30. tygodnia ciąży, przyjmowały lopinawir z rytonawirem 400 mg/100 mg (dwie tabletki 200/50 mg) dwa razy na dobę. W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500/125 mg (dwie tabletki 200/50 mg plus jedna tabletka 100/25 mg) dwa razy na dobę i stosowano ją do 2 tygodni po porodzie. Stężenia lopinawiru w osoczu oznaczano w czterech trwających 12 godzin okresach podczas II trymestru (tygodnie ciąży 20-24), w III trymestrze przed zwiększeniem dawki (30. tydzień ciąży), w III trymestrze po zwiększeniu dawki (32.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
tydzień ciąży) i w 8. tygodniu po porodzie. Zwiększenie dawki nie spowodowało istotnego zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu. W innym otwartym badaniu farmakokinetycznym, 19 kobiet w ciąży zakażonych HIV otrzymywało lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego podczas ciąży, stosowanego również przed zajściem w ciążę. Przed podaniem dawki oraz w odstępach czasu przez okres 12 godzin, w II i III trymestrze, bezpośrednio po porodzie oraz przez 4-6 tygodni po porodzie (u kobiet, które kontynuowały leczenie po porodzie) pobrano serie próbek krwi w celu analizy farmakokinetycznej stężeń całkowitego i niezwiązanego lopinawiru w osoczu. Dane farmakokinetyczne uzyskane u zakażonych HIV-1 kobiet w ciąży otrzymujących tabletki lopinawiru z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę przedstawiono w tabeli 6 (patrz punkt 4.2). Tabela 6

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości (% CV) parametrów farmakokinetycznych lopinawiru w stanie stacjonarnym u zakażonych HIV kobiet w ciąży
Parametr farmakokinetyczny II trymestr n= 17* III trymestr n = 23 Po porodzie n = 17**
AUC0-12 μg•h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3(30,3)
Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cprzed podaniem dawki μg/ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
* n = 18 dla Cmax** n = 16 dla Cprzed podaniem dawkiCV = współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation)

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek Nie badano właściwości farmakokinetycznych lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny, zmniejszenie klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek jest mało prawdopodobne. Niewydolność wątroby Parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby w ramach badania, w którym podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności u gryzoni i psów po podaniu dawek wielokrotnych, umożliwiły określenie narządów docelowych leku. Są nimi: wątroba, nerki, gruczoł tarczowy, śledziona i krwinki czerwone we krwi obwodowej. Na zmiany w wątrobie wskazywał obrzęk komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. O ile stopień narażenia powodującego te zmiany był porównywalny do narażenia występującego klinicznie u człowieka lub mniejszy, to dawki podawane zwierzętom były ponad sześciokrotnie większe od zalecanej dawki klinicznej. Tylko u myszy narażenie na dawki co najmniej dwa razy większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów. U szczurów zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania TSH, a w rezultacie przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa obserwowano u szczurów, ale nie u myszy ani u psów. Powiększenie śledziony z histiocytozą obserwowano u szczurów, ale nie u innych gatunków. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, ale nie u psów, a stężenie triglicerydów było zwiększone tylko u myszy. W badaniach in vitro największe badane stężenia lopinawiru z rytonawirem powodowały 30% blokowanie sklonowanych ludzkich kanałów potasowych wyizolowanych z mięśnia sercowego (HERG). W tych stężeniach uzyskiwano narażenie na lopinawir odpowiadające siedmiokrotnej wartości całkowitego stężenia lopinawiru i piętnastokrotnej wartości maksymalnego stężenia w osoczu wolnego lopinawiru u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki leczniczej. Z kolei, lopinawir z rytonawirem w podobnym stężeniu nie powodował spowolnienia repolaryzacji włókien Purkinjego w sercu psa.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir z rytonawirem w mniejszym stężeniu nie powodował istotnej blokady prądu jonów potasowych (HERG). Badania dystrybucji leku w tkankach wykonane u szczurów nie wskazały istotnej retencji substancji czynnej w mięśniu sercowym. Po 72 godzinach wartość AUC w mięśniu sercowym wynosiła około 50% wartości AUC mierzonej w osoczu. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że stężenie lopinawiru w mięśniu sercowym nie będzie istotnie większe od stężenia w osoczu. U psów w badaniu elektrokardiograficznym obserwowano wyraźny załamek U, związany z wydłużeniem odstępu PR i bradykardią. Uznano, że efekt ten spowodowany jest zaburzeniami elektrolitowymi. Znaczenie kliniczne tych obserwacji przedklinicznych nie jest znane. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego działania tego produktu leczniczego na serce u ludzi (patrz również punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów podawanie dawek toksycznych dla samic powodowało działania toksyczne na zarodek i płód (utrata ciąży, zmniejszona zdolność do życia płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zwiększona częstość występowania zmian kośćca) oraz, po urodzeniu, działanie toksyczne na rozwój (zmniejszenie przeżywalności młodych). Ogólnoustrojowe narażenie na lopinawir z rytonawirem podawanych w dawkach toksycznych dla matki, wpływających na rozwój zarodka i płodu, było mniejsze niż podczas stosowania dawek leczniczych u ludzi. Długotrwałe badania rakotwórczości lopinawiru z rytonawirem przeprowadzone na myszach wykazały niegenotoksyczną, mitogenną indukcję guzów wątroby co, jak się powszechnie uważa, ma niewielki związek z zagrożeniami u człowieka. W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania rakotwórczego.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir z rytonawirem nie działał mutagennie ani nie uszkadzał chromosomów w badaniach z użyciem szeregu testów in vitro i in vivo takich, jak: test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka zawiera Laurynian sorbitanu Krzemionka koloidalna bezwodna Kopowidon Stearylofumaran sodu Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Hydroksypropylceluloza Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Butelka HDPE: Po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 120 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lopinavir/Ritonavir Viatris, 100 mg/25 mg, tabletki powlekane Blistry OPA/Al./PVC/Aluminium. Dostępne są następujące opakowania: - 60 (2 pudełka po 30 lub 2 pudełka po 30 x 1 w blistrach jednodawkowych) tabletek powlekanych.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka HDPE z białego nieprzezroczystego polipropylenu z zakrętką i uszczelką indukcyjną z aluminium oraz środkiem pochłaniającym wigoć. Dostępne są następujące opakowania: - 1 butelka zwierająca 60 tabletek powlekanych. Lopinavir/Ritonavir Viatris. 200 mg/50 mg, tabletki powlekane Blistry OPA/Al./PVC/Aluminium. Dostępne są następujące opakowania: - 120 (4 pudełka po 30 lub 4 pudełka po 30 x 1 w blistrach jednodawkowych) lub 360 (12 pudełek po 30) tabletek powlekanych. Butelka HDPE z białego nieprzezroczystego polipropylenu z zakrętką i uszczelką indukcyjną z aluminium oraz środkiem pochłaniającym wigoć. Dostępne są następujące opakowania: - 1 butelka zwierająca 120 tabletek powlekanych. - Opakowania zbiorcze zawierające 360 (3 butelki po 120) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lopinavir/Ritonavir Viatris, 100 mg/25 mg, tabletki powlekane Lopinavir/Ritonavir Viatris, 200 mg/50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lopinavir/Ritonavir Viatris, 100 mg/25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lopinawiru oraz 25 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Lopinavir/Ritonavir Viatris, 200 mg/50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lopinawiru oraz 50 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Lopinavir/Ritonavir Viatris, 100 mg/25 mg, tabletki powlekane Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o ściętych krawędziach, z wytłoczonym napisem "MLR4 'na jednej stronie tabletki i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach około 15,0 mm x 8,0 mm.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Lopinavir/Ritonavir Viatris, 200 mg/50 mg, tabletki powlekane Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o ściętych krawędziach, z wytłoczonym napisem "MLR3 'na jednej stronie tabletki i gładkie po drugiej stronie, o wymiarach około 18,8 mm x 10,0 mm.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lopinawir z rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat. Wybór lopinawiru z rytonawirem do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lopinawir z rytonawirem powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki lopinawiru z rytonawirem należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez jedzenia. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, tabletki lopinawiru z rytonawirem można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub be jedzenia. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się zahamowania replikacji wirusa (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej) Dawka tabletek lopinawiru z rytonawirem (400/100 mg dwa razy na dobę), stosowana u dorosłych, może być podana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m 2 . Dawkowanie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4 m 2 , które są zdolne do połykania tabletek, patrz zalecenia dawkowania w tabeli poniżej. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, lopinawiru z rytonawirem nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Przed zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem w dawce 100/25 mg w postaci tabletek, niemowlęta i małe dzieci należy ocenić pod kątem zdolności do połknięcia tabletki. U niemowląt i małych dzieci, które nie są w stanie połknąć tabletek, należy sprawdzić dostępność bardziej odpowiednich postaci farmaceutycznych zawierających lopinawir/rytonawir. Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania tabletek lopinawiru z rytonawirem 100/25 mg, w zależności od masy i powierzchni ciała.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną*
Masa (kg) Powierzchnia ciała (m2) Zalecana liczba tabletek 100/25 mg dwa razy na dobę
15 do 25 ≥ 0,5 do < 0,9 2 tabletki (200/50 mg)
> 25 do 35 ≥ 0,9 do < 1,4 3 tabletki(300/75 mg)
> 35 ≥ 1,4 4 tabletki (400/100 mg)

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
* zalecenia dotyczące dawkowania w odniesieniu do masy ciała są oparte na ograniczonych danych Jeśli jest to wygodniejsze dla pacjentów, tabletki lopinawiru z rytonawirem 200/50 mg mogą być stosowane same lub w połączeniu z tabletkami lopinawiru z rytonawirem 100/25 mg w celu osiągnąć zalecanej dawki. * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lopinawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania tabletek lopinawiru z rytonawirem w zależności od powierzchni ciała, gdy stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
Powierzchnia ciała (m2) Zalecane dawkowanie lopinawiru z rytonawirem (mg) dwa razy na dobę. Właściwe dawkowanie można uzyskać stosując tabletki lopinawir/rytonawir w obu dostępnych dawkach – 100/25 mg i200/50 mg*
≥ 0,5 do < 0,8 200/50 mg
≥ 0,8 do < 1,2 300/75 mg
≥ 1,2 do < 1,4 400/100 mg
≥ 1,4 500/125 mg

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
* Tabletek nie wolno żuć, łamać lub rozkruszać. Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Lopinawiru z rytonawirem nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Ciąża i okres po porodzie  W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
 Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Sposób podawania Lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać. Tabletki lopinawiru z rytonawirem można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Produkt leczniczy Lopinavir/Ritnonavir Viatris zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Lopinawiru z rytonawirem nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu może spowodować poważne i (lub) zagrażające życiu zdarzenia niepożądane. Do leków tych zalicza się:

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania

Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie
Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego
Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenia ranolazyny w osoczu, które mogą wzmagać potencjalne ciężkiei (lub) zagrażające życiu działania (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron Dronedaron Zwiększone stężenia amiodaronui dronedaronu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowegow osoczu. W zakażeniach dermatologicznych jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwnowotworowe Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażającychżyciu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksuw osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie moczanowej Kolchicyna Zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu. Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nereki (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki przeciwhistaminowe Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez te produkty (patrzpunkt 4.5).
Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne Lurazydon Zwiększone stężenia lurazydonu w osoczu może zwiększać potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań (patrz punkt 4.5).
Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu.Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przezten produkt.
Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki.Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania

Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie
Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyńi niedokrwienia (patrz punkt 4.5).
Lek pobudzający perystaltykę Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu.Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez tenprodukt (patrz punkt 4.5).
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwiInhibitory reduktazy HMG- CoAInhibitor mikrosomalnegobiałka transportującego triglicerydy (MTTP) Lowastatyna, symwastatynaLomitapid Zwiększone stężenia symwastynyi lowastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).Zwiększone stężenie lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary artery hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie).Podawanie w skojarzeniu z syldenafilemu pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.
Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te środki.Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu,patrz punkt 4.5.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania

Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie
Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir
Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeńw osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci ze współistniejącymi schorzeniami Niewydolność wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania lopinawiru z rytonawirem u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Lopinawir z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem z rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były poważne. Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę. Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Hemofilia U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia. Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych lopinawirem z rytonaworem opisywano przypadki zapalenia trzustki, występującego także u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) byli równocześnie leczeni innymi lekami, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może występować zwiększone ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i wystąpienia zapalenia trzustki. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) należy uwzględnić możliwość wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, zaprzestać podawania lopinawiru z rytonawirem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , cART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia cART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. W stanach rekonstytucji immunologicznej, informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących lopinawir z rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania lopinawiru z rytonawirem u tych pacjentów (patrz punkt 5.1). Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Lopinavir/Ritonavir Viatris zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Lopinavir/Ritonavir Viatris może zwiększać stężenia w osoczu leków, które są metabolizowane głównie z udziałem izoenzymu CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężeń leków podawanych w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny). Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu). U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5). Podawanie lopinawiru z rytonawirem w skojarzeniu z: - tadalafilem, wskazanym w leczeniu nadciśnienia płucnego, nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - riocyguatem, nie jest wskazane (patrz punkt 4.5) - worapaksarem, nie jest wskazane (patrz punkt 4.5) - kwasem fusydowym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - salmeterolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5); - rywaroksabanem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się stosowania lopinawiru z rytonawirem w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli lopinawir i rytonawir jest podawany jednocześnie z rozuwastatyną.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji pacjentom stosującym lopinawir i rytonawir. W przypadku podawania w skojarzeniu lopinawiru z rytonawirem z tymi produktami, należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne przyjmowanie z lopinawirem i rytonawirem syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując lopinawir z rytonawirem i leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT takie, jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Lopinawir z rytonawirem może zwiększać stężenie tych leków, powodując nasilenie ich działań niepożądanych na serce. O działaniach niepożądanych na serce informowano w badaniach przedklinicznych lopinawiru i rytonawiru. Nie można zatem obecnie wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych lopinawiru z rytonawirem na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3). Nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem w skojarzeniu z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana jednocześnie z lopinawirem i rytonawirem powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Odpowiedni całkowity wpływ lopinawiru z rytonawirem na organizm można osiągnąć stosując wyższą dawkę lopinawiru z rytonawirem, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Należy zatem unikać podawania w skojarzeniu, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru z rytonawirem i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Inne Lopinawir z rytonawirem nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. U osób przyjmujących lopinawir z rytonawirem nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Lopinavir/Ritonavir Viatris zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lopinavir/Ritonavir Viatris zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie lopinawiru z rytonawirem razem z lekami metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie stężeń w osoczu tych leków, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, lopinawir i rytonawir nie hamuje izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3). Wykazano, że in vivo lopinawir z rytonawirem indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych leków metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować obniżenie w osoczu stężeń leków podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, których jednoczesne podawanie z lopinawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz ciężkie działania niepożądane, wymieniono w punkcie 4.3. Wszystkie badania interakcji, jeśli nie podano inaczej, zostały wykonane z użyciem kapsułek lopinawiru z rytonawirem, który zapewnia o około 20% mniejszą ekspozycję na lopinawir niż 200/50 mg tabletki. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i innymi produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych. Tabela interakcji Interakcje lopinawiru z rytonawirem z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje
Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru z rytonawirem, tzn. 400/100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Stawudyna, lamiwudyna Lopinawir: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Abakawir, zydowudyna Abakawir, zydowudyna: stężenia mogą zmniejszyć się w wyniku zwiększenia przezlopinawir i rytonawir sprzęgania z kwasem glukuronowym. Znaczenie kliniczne zmniejszenia się stężeń abakawiru i zydowudyny nie jest znane.
Tenofowir, 300 mg raz na dobę Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%Lopinawir: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jego stosowaniem, w tym zaburzeniaczynności nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz, 600 mg raz na dobę Lopinawir: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% Dawkę tabletek leku Lopinavir/Ritonavir Viatris należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z efawirenzem.Nie podawać leku Lopinavir/Ritonavir Viatris raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem.
Efawirenz, 600 mg raz na dobę(Lopinawir i rytonawir 500/125 mg dwa razy na dobę) Lopinawir: ↔(w porównaniu do dawki 400/100 mg dwa razy na dobę w monoterapii)
Newirapina, 200 mg dwa razy na dobę Lopinawir: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 19%Cmin: ↓ 51% Dawkę tabletek leku Lopinavir/Ritonavir Viatris należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z newirapiną.Nie podawać leku Lopinavir/Ritonavir Viatris raz na dobę w skojarzeniu z newirapiną.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Etrawiryna(Lopinawir i rytonawir tabletki 400/100 mg dwa razy na dobę) Etrawiryna:AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Rylpiwiryna(Lopinawir i rytonawir kapsułki 400/100 mg dwa razy na dobę) Rylpiwiryna:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%Lopinawir:AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔(hamowanie aktywności enzymów CYP3A) Jednoczesne stosowanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatris z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Antagonista receptora CCR5 HIV
Marawirok Marawirok:AUC: ↑ 295%Cmax: ↑ 97%W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawirz rytonawirem. Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy na dobę podczas podawaniaw skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris400/100 mg dwa razy na dobę.
Inhibitor integrazy
Raltegrawir Raltegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30%Lopinawir: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Stosowanie w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy HIVZgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.
Fozamprenawir i rytonawir (700/100 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę)lubFozamprenawir (1 400 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 533/133 mg dwa razy na dobę) Fozamprenawir:istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru. W porównaniu do stosowania fozamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawekfozamprenawiru (1400 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniuz lopinawirem i rytonawirem (533/133 mg dwa razy na dobę) pacjentom leczonym uprzednio inhibitorami proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądkai jelit oraz zwiększenie stężenia triglicerydów podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.Nie podawać lekuLopinavir/Ritonavir Viatris raz na dobę w skojarzeniu z amprenawirem.
Indynawir, 600 mg dwa razy na dobę Indynawir:AUC: ↔Cmin: ↑ 3,5-krotne Cmax: ↓(w porównaniu do stosowania indynawiru 800 mg trzy razy na dobę w monoterapii)Lopinawir: ↔(w porównaniu do danych uzyskanych w przeszłości) Nie ustalono odpowiedniego dawkowania tego połączenia leków, uwzględniającego skutecznośći bezpieczeństwo stosowania.
Sakwinawir1000 mg dwa razy na dobę Sakwinawir: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Typranawir i rytonawir (500/100 mg dwa razy na dobę) Lopinawir: AUC: ↓ 55%Cmin: ↓ 70%Cmax: ↓ 47% Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.
Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego
Omeprazol (40 mg raz na dobę) Omeprazol: ↔Lopinawir: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Ranitydyna (150 mg pojedyncza dawka) Ranitydyna: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Antagonista receptora adrenergicznego α1
Alfuzosyna Alfuzosyna:ze względu na hamowanie przez lopinawir + rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń alfuzosyny. Równoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ toksyczność związana ze stosowaniem alfuzosyny, w tym niedociśnienie tętnicze, może sięzwiększyć.
Leki przeciwbólowe
Fentanyl Fentanyl:zwiększenie ryzyka działań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczuw wyniku hamowania przez lopinawir i rytonawir izoenzymu CYP3A4. Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i leku Lopinavir/Ritonavir Viatris zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji).
Leki przeciwdławicowe
Ranolazyna Ze względu na hamowanie przez lopinawir i rytonawir izoenzymuCYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisz ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, dronedaron Amiodaron, dronedaron: stężenia mogą zwiększyć się, ponieważ lopinawir i rytonawir hamują CYP3A4. Jednoczesne stosowanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisz amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych
Digoksyna Digoksyna:stężenia w osoczu mogą zwiększyć się, ponieważ lopinawir i rytonawir hamuje glikoproteinę P. W miarę indukcji Pgp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem zmniejszyć się. Podczas jednoczesnego podawania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris oraz digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując lek Lopinavir/Ritonavir Viatris pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ można się spodziewać silnego, hamującego działania rytonawiru na Pgp, które istotnie zwiększy stężenia digoksyny. Rozpoczęcie stosowania digoksyny u pacjentów już przyjmujących leku Lopinavir/Ritonavir Viatris prawdopodobnie spowodujemniejsze od oczekiwanego zwiększenie stężeń digoksyny.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Beprydyl, działająca układowo lidokaina i chinidyna Beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna:stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych.
Antybiotyki
Klarytromycyna Klarytromycyna:oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycyny, ponieważ lopinawir i rytonawir hamuje izoenzym CYP3A. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min.) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny (patrz punkt 4.4).Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz
Abemacyklib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemabemacyklibu.
Apalutamid Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia na lopinawir + rytonawir.Stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Zmniejszone narażenie na produkt Lopinavir/Ritonavir Viatris może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej.Ponadto, jednoczesne podawanie produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris z apalutamidem może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek spowodowanych większymi stężeniami apalutamidu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris zapalutamidem.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Afatynib(Rytonawir 2 razy 200 mg na dobę) Afatynib AUC: ↑Cmax: ↑Stopień zwiększenia zależy od czasu podania rytonawiruW wyniku hamowania białka odporności raka piersi – BCRP (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2) i silnego hamowania glikoproteiny P przez lopinawirz rytonawirem. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL afatynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu.
Cerytynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez lopinawir z rytonawirem. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawkiw ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemcerytynibu.
Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dasatynib i nilotynib, winkrystyna, winblastyna Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej, takich jak dasatynib i nilotynib, a także winkrystynai winblastyna:zwiększenie ryzyka działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowania przez lopinawir i rytonawir izoenzymuCYP3A4. Dokładne monitorowanie tolerancji leków przeciwnowotworowych.
Enkorafenib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir Podawanie enkorafenibu jednocześnie z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris może zwiększać narażenie na enkorafenib, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Lopinavir/Ritonavir Viatris musi być podany, należydokładnie kontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Fostamatynib Zwiększenie ekspozycji na metabolit fostamatynibu R406 Podawanie fostamatynibu jednocześnie z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w ChPLfostamatynibu.
Ibrutnib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Podawanie ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris może zwiększać narażenie na ibrutynib, co może powodować zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza.Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Lopinavir/Ritonavir Viatris musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjentaw celu wykrycia toksyczności.
Neratynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir Jednoczesne stosowanie neratynibu z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczności(patrz punkt 4.3).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Wenetoklaks W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir + rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawkii podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawkii przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe toksycznościwenetoklaksu.
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna Warfaryna:stężenia mogą ulec zmianie, gdy lek ten podawany jest z lopinawiremi rytonawirem, w wyniku indukcji izoenzymu CYP2C9. Zaleca się monitorowanie INR (ang.international normalised ratio).
Rywaroksaban(Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) Rywaroksaban:AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A i glikoproteiny P przez lopinawir z rytonawirem. Podawanie w skojarzeniu rywaroksabanu i leku Lopinavir/Ritonavir Viatris może zwiększyć narażenie na działanie rywaroksabanu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia.Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów leczonych jednocześnie lopinawiremi rytonawirem (patrz punkt 4.4).
Dabigatranu eteksylan, Edoksaban Dabigatranu eteksylan, Edoksaban:Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przez lopinawir + rytonawir. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. direct oral anticoagulants, DOAC), jeśli DOAC transportowane przez P-gp, ale nie metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylan i edoksaban, są podawanejednocześnie z produktem Lopinavir/Ritonavir Viatris.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Worapaksar Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawirz rytonawirem. Nie zaleca się podawania worapaksaru w skojarzeniu z lekiemLopinavir/Ritonavir Viatris (patrz punkt 4.4 oraz ChPL worapaksaru).
Leki przeciwdrgawkowe
Fenytoina Fenytoina:stężenia w stanie stacjonarnym mogą umiarkowanie zmniejszyć się, ponieważ lopinawir i rytonawir indukuje izoenzymy CYP2C9i CYP2C19.Lopinawir:stężenia mogą zmniejszyć się, ponieważ fenytoina indukuje izoenzym CYP3A. Należy zachować ostrożność podając fenytoinę z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris .Należy monitorować stężenia fenytoiny, gdy lek ten podawany jest w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris.Podczas podawania w skojarzeniu z fenytoiną, należy rozważyćkonieczność zwiększenia dawki leku Lopinavir/Ritonavir Viatris. Zmiany dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać lekuLopinavir/Ritonavir Viatris raz na dobę w skojarzeniu z fenytoiną.
Karbamazepina i fenobarbital Karbamazepina:stężenia w surowicy mogą się zwiększać, ponieważ lopinawir i rytonawir hamuje izoenzym CYP3A.Lopinawir:stężenia mogą się zmniejszać ponieważ karbamazepinai fenobarbital indukują izoenzym CYP3A. Należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobarbitalz lekiem Lopinavir/Ritonavir ViatrisNależy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy leki te podawane są w skojarzeniuz lekiem Lopinavir/Ritonavir ViatrisPodczas podawania w skojarzeniuz karbamazepiną lub fenobarbitalem, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki leku Lopinavir/Ritonavir Viatris. Zmiany dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać leku Lopinavir/Ritonavir Viatris raz nadobę w skojarzeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Lamotrygina i walproiniany Lamotrygina:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%Ze względu na indukcję glukuronidacji lamotryginy.Walproiniany: ↓ U pacjentów stosujących leku Lopinavir/Ritonavir Viatris jednocześnie z kwasem walproinowym lub jego solami, należy dokładnie kontrolować, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego.U pacjentów, którzy rozpoczynają lub przerywają przyjmowanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatris w okresie jednoczesnego stosowania lamotryginy w dawce podtrzymującej:może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje się lek Lopinavir/Ritonavir Viatris lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris. Z tego względu zaleca się regularne oznaczanie stężenia lamotryginyw osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania lekuLopinavir/Ritonavir Viatris, w celu ustalenia czy jest konieczna modyfikacja dawki lamotryginy.U pacjentów, którzy przyjmują lek Lopinavir/Ritonavir Viatrisi rozpoczynają stosowanie lamotryginy:nie jest konieczna zmiana zalecanego stopniowego zwiększania dawkilamotryginy.
Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe
Trazodon pojedyncza dawka (Rytonawir, 200 mg dwa razy na dobę) Trazodon:AUC: ↑ 2,4-krotnePo podaniu w skojarzeniu trazodonu i rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, niedociśnieniei omdlenie. Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris powoduje podobne zwiększenie narażenia na działanie trazodonu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania takiego leczenia skojarzonego oraz rozważyć stosowanie mniejszych dawektrazodonu.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i itrakonazol Ketokonazol, itrakonazol: stężenia w surowicy mogą się zwiększać, ponieważ lopinawiri rytonawir hamuje izoenzym CYP3A. Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu (>200 mg na dobę).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Worykonazol Worykonazol:stężenia mogą się zmniejszać. Należy unikać podawaniaw skojarzeniu worykonazolui rytonawiru w małych dawkach (100 mg dwa razy na dobę), takich jak w tabletkach leku Lopinavir/Ritonavir Viatris jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowaniaworykonazolu.
Leki przeciw dnie moczanowej
Kolchicyna pojedyncza dawka(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) Kolchicyna:AUC: ↑ 3-krotne Cmax: ↑ 1,8-krotneW wyniku hamowania Pgp i (lub) izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatris z kolchicyną pacjentomz zaburzeniami czynności nereki (lub) wątroby jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych związanychz kolchicyną, takich jak toksyczne działanie na układ nerwowo- mięśniowy (w tym rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie lopinawiremz rytonawirem. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kolchicyny.
Leki przeciwhistaminowe
Astemizol Terfenadyna Zwiększenie stężeń w osoczu wskutek hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi astemizolu lub terfenadyny jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanychprzez te leki (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Leki przeciw zakażeniom
Kwas fusydowy Kwas fusydowy:stężenia mogą się zwiększyć wskutek hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisz kwasem fusydowym stosowanym we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). W przypadku jego stosowania w zakażeniach kostno- stawowych, kiedy jednoczesne podawanie jest nieuniknione, bezwzględnie zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną działań niepożądanych ze strony mięśni(patrz punkt 4.4).
Leki przeciw mykobakteriom
Bedakwilina, pojedyncza dawka(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę, dawka wielokrotna) Bedakwilina:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔Bardziej zaznaczoną ekspozycję osoczową na bedakilinę można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniuz lopinawirem i rytonawirem.Hamowanie CYP3A4 jest prawdopodobnie spowodowane przez lopinawir + rytonawir. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanychz bedakiliną, należy unikać stosowania skojarzenia bedakilinyz lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinęw skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz CharakterystykaProduktu Leczniczego bedakiliny).
Delamanid (100 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę) Delamanid AUC:↑22%Metabolit DM-6705 (czynny metabolit delamanidu) AUC: ↑ 30%Bardziej zaznaczoną ekspozycję na metabolit DM-6705 można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniuz lopinawirem i rytonawirem Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się zakonieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego delamanidu).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Ryfabutyna, 150 mg raz na dobę Ryfabutyna (substancja czynna i czynny metabolit 25-O- deacetyloryfabutyna):AUC: ↑ 5,7-krotne Cmax: ↑ 3,5-krotne Jeśli ryfabutyna stosowana jestz lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu, podawana w wyznaczone dni (np. poniedziałek - środa - piątek).W związku ze spodziewanym zwiększeniem narażenia na ryfabutynę, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg3 razy w tygodniu zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu, podawanej w wyznaczone dni.Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może być niewystarczająca dla zapewnienia optymalnego narażenia na ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na ryfabutynęi niepowodzeniem leczenia. Nie jest konieczna zmiana dawkowania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Ryfampicyna Lopinawir:może wystąpić znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru, ponieważ ryfampicyna indukuje izoenzym CYP3A. Nie zaleca się podawania leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisw skojarzeniu z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie się stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego. Modyfikacja dawki leku Lopinavir/Ritonavir Viatris400 mg/400 mg (tzn. lopinawiri rytonawir 400/100 mg + rytonawir 300 mg) dwa razy na dobę umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4. Taka modyfikacja dawki może się jednak wiązać ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo-jelitowych.Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, zwiększoną dawkę leku Lopinavir/Ritonavir Viatris400 mg/400 mg dwa razy na dobę można podawać w skojarzeniu z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowaniai działanie lecznicze. Dawkę leku Lopinavir/Ritonavir Viatris należy zwiększyć dopiero po rozpoczęciu stosowania ryfampicyny (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwpsychotyczne
Lurazydon Ze względu na hamowanie przez lopinawir i rytonawir izoenzymuCYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydonu. Równoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Pimozyd W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi pimozydu jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków (patrzpunkt 4.3).
Kwetiapina W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń kwetiapiny. Równoczesne stosowanie lopinawiru i rztonawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ możezwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Pochodne benzodiazepiny
Midazolam Midazolam podawany doustnie: AUC: ↑ 13-krotneMidazolam podawany pozajelitowo: AUC: ↑ 4-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir i rytonawir. Leku Lopinavir/Ritonavir Viatris nie należy stosować w skojarzeniuz midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania w skojarzeniuz midazolamem podawanym pozajelitowo należy zachować ostrożność. Jeśli leku Lopinavir/Ritonavir Viatris stosuje się w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających monitorowanie stanu klinicznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć modyfikację dawki midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy podaje się więcej niż pojedynczą dawkęmidazolamu.
Agonista receptora adrenergicznego β2 (długodziałający)
Salmeterol Salmeterol:należy oczekiwać zwiększenia stężeń wskutek hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Podawanie w skojarzeniu może spowodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania sercai częstoskurczu zatokowego.Z tego względu, nie zaleca się jednoczesnego podawania leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisz salmeterolem (patrz punkt 4.4).
Leki hamujące kanał wapniowy
Felodypina, nifedypina I nikardypina Felodypina, nifedypina, nikardypina: stężenia w surowicy mogą zwiększyć się, ponieważ lopinawir i rytonawir hamuje izoenzym CYP3A. Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i działań niepożądanych, gdy leki te są podawane w skojarzeniuz lekuiemLopinavir/Ritonavir Viatris.
Kortykosteroidy
Deksametazon Lopinawir:stężenia mogą zmniejszyć się, ponieważ deksametazon indukuje izoenzym CYP3A. Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działania przeciwwirusowego, gdy leki te są podawane z lekiemLopinavir/Ritonavir Viatris.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Propionian flutykazonu, budezonid, triamcynolon wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy Propionian flutykazonu 50 g donosowo 4 razy na dobę: Stężenia w osoczu: ↑ Stężenia kortyzolu: ↓ 86% Podczas stosowania propionianu flutykazonu w postaci wziewnej należy oczekiwać nasilenia jego działania. Zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutykazonu podawanym wziewnie lub donosowo; takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidui triamcynolonu. Dlatego też, nie zaleca się jednoczesnego podawania leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidówi dokładnie monitorować leczenia dokładnie kontrolować ich działania miejscowe i układowe lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, podczas odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższyokres.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)
Awanafil(rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) Awanafil:AUC: ↑ 13-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Stosowanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatris z awanafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Tadalafil Tadalafil:AUC: ↑ 2-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. W leczeniu nadciśnienia płucnego: podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatris jednocześnie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Podawanie lopinawiru

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Syldenafil Syldenafil:AUC: ↑ 11-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. i rytonawiru jednocześniez tadalafilem nie jest zalecane. W zaburzeniach erekcji: należy zachować szczególnąostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil pacjentom otrzymującym lek Lopinavir/Ritonavir Viatris oraz nasilić ich kontrolę ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym niedociśnienia, omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris nie należy podawać syldenafiluw dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin, a tadalafiluw dawkach większych niż 10 mg co 72 godziny.
Wardenafil Wardenafil:AUC: ↑ 49-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir i rytonawir. Stosowanie wardenafilu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pochodne sporyszu
Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Zwiększenie stężeń w surowicy wskutek hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi pochodnych sporyszu jest przeciwwskazane, ponieważ prowadzi do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia (patrzpunkt 4.3).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Cyzapryd Zwiększenie stężeń w surowicy wskutek hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi cyzaprydu jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywołanych przez ten lek (patrzpunkt 4.3).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir (50/200 mg raz na dobę) Elbaswir:AUC: ↑ 2,71-krotnie Cmax: ↑ 1,87-krotnie C24: ↑ 3,58-krotnieGrazoprewir:AUC: ↑ 11,86-krotnie Cmax: ↑ 6,31-krotnie C24: ↑ 20,70-krotnie(połączenie mechanizmów, w tym hamowanie przez CYP3A)Lopinawir: ↔ Jednoczesne podawanie leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisi elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/pibrentaswir Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez lopinawir + rytonawir. Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru i produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją naglekaprewir.
Ombitaswir/parytaprewir/ryt onawir + dazabuwir(25/150/100 mg raz na dobę+ 400 mg dwa razy na dobę)Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 2,17-krotnie Cmax: ↑ 2,04-krotnie Ctrough: ↑ 2,36-krotnie(hamowanie CYP3A/transporterów błonowych (efflux transporters))Dazabuwir: ↔ Lopinawir: ↔ Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.Lopinawir + rytonawir w dawce 800/200 mg raz na dobę był podawany z ombitaswirem/parytaprewirem/ rytonawirem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.Działanie leków działających bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C i lopinawiru było podobne do obserwowanego podczas podawania lopinawiru + rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.3).
Ombitaswir/parytaprewir/ryt onawir(25/150/100 mg raz na dobę)Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 6,10-krotnie Cmax: ↑ 4,76-krotnie Ctrough: ↑ 12,33-krotnie(hamowanie CYP3A/ transporterów błonowych (efflux transporters))Lopinawir: ↔

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir Stężenia w surowicy sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3 przezlopinawir + rytonawir.Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jest uważane zaistotne klinicznie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris i sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.
Preparaty ziołowe
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) Lopinawir:stężenia mogą się zmniejszyć, ponieważ preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny indukują izoenzym CYP3A. Nie należy stosować preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny razem z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris. Jeśli pacjent stosuje już preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenia leku Lopinavir/Ritonavir Viatris mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawcai może być konieczne ponowne dobranie dawki leku Lopinavir/Ritonavir Viatris.Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej 2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca (patrz punkt 4.3). Dlatego rozpoczęcie przyjmowania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris2 tygodnie od zaprzestaniastosowania dziurawca jest bezpieczne.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna) i takrolimus Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna), takrolimus: stężenia mogą zwiększyć się, ponieważ lopinawir i rytonawirhamuje izoenzym CYP3A. Zaleca się częstsze kontrolowanie stężeń terapeutycznych tych leków w osoczu, aż do ich ustabilizowania.
Leki obniżające stężenie lipidów w osoczu
Lowastatyna i symwastatyna Lowastatyna, symwastatyna: znaczne zwiększenie stężeńw osoczu, ponieważ lopinawir i rytonawir hamuje izoenzym CYP3A. Ponieważ zwiększenie stężeń inhibitorów reduktazy HMG-CoA może powodować miopatię, w tym rabdomiolizę, podawanie tych produktów leczniczych razemz lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Lomitapid Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przez lopinawir + rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeńlomitapidu. Jednoczesne stosowanie produktu Lopinavir/Ritonavir Viatris z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Atorwastatyna:AUC: ↑ 5,9-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir i rytonawir. Nie zaleca się podawania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris razem z atorwastyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować bezpieczeństwostosowania (patrz punkt 4.4).
Rozuwastatyna, 20 mg raz na dobę Rozuwastatyna:AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 5-krotneChociaż metabolizm rozuwastatyny zasadniczo nie zależy od izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie stężeń rozuwastatyny w osoczu.Mechanizm tej interakcji może wynikać z działania hamującego na białka transportowe. Należy zachować ostrożność i rozważyć podawaniezmniejszonych dawek, gdy lek Lopinavir/Ritonavir Viatris stosowany jest jednocześniez ozuwastatyną (patrz punkt 4.4).
Fluwastatyna lub prawastatyna Fluwastatyna, prawastatyna:nie należy oczekiwać istotnych pod względem klinicznym interakcji.Metabolizm prawastatyny nie zależy od izoenzymu CYP450.Metabolizm fluwastatyny częściowo zależy od izoenzymu CYP2C9. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny.
Opioidy
Buprenorfina, 16 mg raz na dobę Buprenorfina: ↔ Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
Metadon Metadon: ↓ Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol Etynyloestradiol: ↓ Podczas jednoczesnego stosowania leku Lopinavir/Ritonavir Viatris ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne), konieczne jest stosowanie dodatkowych metodzapobiegania ciąży.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Interakcje

Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, CminMechanizm interakcji Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z lekiem Lopinavir/Ritonavir Viatris
Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny
Bupropion Bupropion i jego czynny metabolit, hydroksybupropion:AUC i Cmax: ↓ ~ 50%Działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu. Jeśli podawanie w skojarzeniu leku Lopinavir/Ritonavir Viatrisz bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując skuteczność kliniczną bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanej indukcji metabolizmu.
Terapia zastępcza hormonami tarczycy
Lewotyroksyna Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowegoy (ang. thyroid-stimulating hormone, TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciui (lub) zakończeniu leczenia lopinawirem i rytonawirem.
Leki rozszerzające naczynia
Bozentan Lopinawir + rytonawir:stężenia lopinawiru + rytonawiru w osoczu mogą się zmniejszyć wskutek indukcji izoenzymu CYP3A4 przez bozentan.Bozentan:AUC: ↑ 5-krotne Cmax: ↑ 6-krotnePoczątkowo, Cmin bozentanu: ↑ około 48-krotne.W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir. Należy zachować ostrożność stosując lek Lopinavir/Ritonavir Viatrisz bozentanem. Gdy lopinawir i rytonawir podaje się jednocześnie z bozentanem, należy monitorowaćskuteczność leczenia zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie obserwować w kierunku objawów toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania.
Riocyguat Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez lopinawir z rytonawirem. Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z lekIEM Lopinavir/Ritonavir Viatris (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu).
Inne produkty lecznicze
W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji leku Lopinavir/Ritonavir Viatris z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Zgodnie z ogólną zasadą, kiedy podejmowana jest decyzja o zastosowaniu u kobiet w ciąży leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, aby określić bezpieczeństwo dla płodu, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne u kobiet w ciąży. Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 w I trymestrze. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, na podstawie danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ), prowadzonego od stycznia 1989 roku, u ponad 1000 kobiet, u których stosowano produkt w I trymestrze ciąży, nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na lopinawir i rytonawir.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Karmienie piersią Badania na szczurach wykazały, że lopinawir wydziela się z mlekiem. Nie wiadomo, czy lek ten wydziela się z mlekiem kobiecym. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia lopinawirem z rytonawirem zgłaszano występowanie nudności (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy II-IV badano bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem u ponad 2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800/200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach, lopinawir i rytonawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem lopinawirem i rytonawirem podczas badań klinicznych były biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko biegunki może być większe, gdy lopinawir i rytonawir podaje się raz na dobę. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować w początkowym okresie leczenia, a hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą wystąpić później.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach fazy II-IV działania niepożądane związane z leczeniem doprowadziły do przedwczesnego zakończenia udziału w badaniu 7% pacjentów. Należy podkreślić, że w grupie pacjentów otrzymujących lopinawir i rytonawir odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym także u chorych, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. Ponadto, w czasie leczenia lopinawirem i rytonawirem w rzadkich przypadkach informowano o wydłużeniu odcinka PR (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych pacjentów i dzieci w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu Ustalono, że następujące reakcje niepożądane były działaniami niepożądanymi. W kolumnie „Częstość występowania” umieszczono wszystkie notowane działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, bez względu na ocenę związku przyczynowego w poszczególnych przypadkach. Działania niepożądane przedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Reakcje niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często Zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie mieszków włosowych i czyrak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, uogólnione powiększeniewęzłów chłonnych
Zaburzenia układu imunologicznego Często Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowyZapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
Niezbyt często
Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Hipogonadyzm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie łaknienia Zwiększenie masy ciała, zwiększeniełaknienia
Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne Często NiepokójNiezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego
Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsennośćUdar mózgu, drgawki, zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe
Niezbyt często
Zaburzenia oka Niezbyt często Niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego
Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, niedomykalność zastawki trójdzielnej
Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętniczeZakrzepica żył głębokich
Niezbyt często

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Reakcje niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudnościZapalenie trzustki1, wymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha), poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęciaz oddawaniem gazówKrwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenieżołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamie ustnej, nietrzymanie kału, zaparcia,suchość w jamie ustnej
Często
Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT Żółtaczka, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie drógżółciowych, hiperbilirubinemia
Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka plamkowo-grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świądŁysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnychZespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
Niezbyt często
Rzadko
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, w tym ból stawów i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurczeRabdomioliza, martwica kości
Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomocz
Nieznana Kamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania - brak miesiączki, krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Często Uczucie zmęczenia, w tym astenia

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
1 patrz punkt 4.4: zapalenie trzustki i lipidy Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić podczas podawania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu (patrz punkt 4.4 i 4.5). Podczas leczenia inhibitorami proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, informowano o zwiększaniu się aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), bólach mięśni, zapaleniu mięśni oraz, rzadko, o rabdomiolizie. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART). Częstość występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat i starszych, profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych (patrz Tabela w punkcie b). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczas zebrane doświadczenia na temat ostrego przedawkowania lopinawiru i rytonawiru u ludzi są ograniczone. Niepożądane objawy kliniczne obserwowane u psów, to: ślinotok, wymioty oraz biegunka lub nieprawidłowe stolce. Objawy działania toksycznego obserwowane u myszy, szczurów i psów, to: zmniejszenie aktywności, ataksja, wyniszczenie, odwodnienie i drżenia mięśniowe. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania lopinaiwru i rytonawiru. Postępowanie po przedawkowaniu lopinawiru i rytonawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty lek przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętego leku.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedawkowanie
Ponieważ lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki złożone stosowane w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR10. Mechanizm działania Lopinawir warunkuje działanie przeciwwirusowe lopinawiru i rytonawiru. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol , wskutek czego dochodzi do powstawania niedojrzałych cząsteczek wirusa, niezdolnych do zakażania. Wpływ na elektrokardiogram Odstęp QTcF oceniano u 39 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400/100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800/200 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydłużenie zespołu QRS, wynoszące od 6 ms do 9,5 ms, wywołane podawaniem lopinawiru z rytonawirem w dużej dawce (800/200 mg dwa razy na dobę), przyczynia się do wydłużenia odstępu QT. Obydwa schematy dawkowania powodowały, że narażenie w 3. dniu było około 1,5 i 3-krotnie większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanych dawek LPV/r raz na dobę lub dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms. W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących lopinawir z rytonawirem. Średnia zmiana wartości początkowych odcinka PR wynosiła od 11,6 ms do 24,4 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 286 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Działanie przeciwwirusowe in vitro lopinawiru przeciw laboratoryjnym i klinicznym szczepom HIV oceniano w liniach komórek limfoblastycznych w stanie ostrego zakażenia oraz w limfocytach krwi obwodowej. Bez ludzkiej surowicy wartość średniego stężenia skutecznego (IC 50 ) lopinawiru przeciw pięciu różnym laboratoryjnym szczepom HIV-1 wynosiła 19 nM. Bez ludzkiej surowicy lub w obecności 50% ludzkiej surowicy średnia wartość IC 50 lopinawiru przeciw HIV-1 IIIB w komórkach MT4 wynosiła odpowiednio 17 nM i 102 nM. Bez ludzkiej surowicy średnia wartość IC 50 lopinawiru przeciw kilku różnym izolatom klinicznym HIV-1 wynosiła 6,5 nM. Oporność Selekcja oporności in vitro In vitro wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir . Dokonano pasaży HIV-1 in vitro z użyciem wyłącznie lopinawiru oraz lopinawiru i rytonawiru w stosunku stężeń odpowiadającym zakresowi stężeń w osoczu podczas leczenia lopinawirem i rytonawirem.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Genotypowa i fenotypowa analiza wirusów wyselekcjonowanych w tych pasażach świadczy o tym, że rytonawir w opisanych stężeniach nie wpływa istotnie na selekcję opornych na lopinawir wirusów. Podsumowując, z charakterystyki in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem i innymi inhibitorami proteazy wynika, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszeniem wrażliwości na rytonawir i indynawir, ale nie koreluje ściśle ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir. Analiza oporności u pacjentów nie poddawanych uprzednio leczeniu przeciwretrowirusowemu W badaniach klinicznych, w których analizowano ograniczoną liczbę wyizolowanych szczepów, nie obserwowano selekcji oporności na lopinawir u nieleczonych uprzednio pacjentów bez istotnej początkowej oporności na inhibitory proteazy. Dodatkowe informacje, patrz szczegółowy opis badań klinicznych.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza oporności u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy Selekcję oporności na lopinawir u pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia inhibitorem proteazy, charakteryzowano na podstawie analizy kolejnych izolatów od 19 pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. U pacjentów tych wystąpiła niepełna supresja wirusologiczna lub nawrót wiremii po początkowej odpowiedzi na leczenie lopinawirem i rytonawirem i wykazywali oni narastającą oporność in vitro , gdy porównywano wartości początkowe i wartości po nawrocie wiremii (zdefiniowana jako pojawienie się nowych mutacji lub dwukrotne zwiększenie fenotypowej oporności na lopinawir). Narastająca oporność występowała najczęściej u osób, u których izolaty wyjściowe wykazywały kilka mutacji związanych ze stosowaniem inhibitora proteazy, ale ich wrażliwość na lopinawir była zmniejszona mniej niż 40-krotnie. Najczęściej pojawiały się mutacje V82A, I54V i M46I.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również mutacje L33F, I50V i V32I w połączeniu z I47V/A. 19 izolatów wykazało 4,3-krotne zwiększenie wartości IC 50 w porównaniu do izolatów wyjściowych (6,2 do 43-krotne w porównaniu do wirusów typu dzikiego). Genotypowe korelacje zmniejszonej wrażliwości fenotypowej na lopinawir w wirusach wyselekcjonowanych przez inne inhibitory proteazy. In vitro oceniano działanie przeciwwirusowe lopinawiru przeciw 112 izolatom klinicznym pochodzącym od pacjentów leczonych bez powodzenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy. Wśród tych izolatów następujące mutacje proteazy HIV związane były ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Mediana wartości IC 50 lopinawiru przeciw izolatom z mutacjami 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 w powyższych pozycjach aminokwasów była odpowiednio 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0-krotnie większa od wartości IC 50 przeciw HIV typu dzikiego.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W szesnastu wirusach, które wykazywały > 20-krotną zmianę wrażliwości, mutacje wystąpiły w pozycjach 10, 54, 63 plus 82 i (lub) 84. Ponadto, wirusy te zawierały średnio 3 mutacje w pozycjach aminokwasów 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Poza mutacjami opisanymi powyżej, mutacje V32I i I47A obserwowano w wyizolowanych po nawrocie wiremii wirusach ze zmniejszoną wrażliwością na lopinawir, pochodzących od pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i otrzymujących aktualnie lopinawir i rytonawir. Natomiast mutacje I47A i L76V stwierdzono w izolatach o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir, uzyskanych po nawrocie wiremii od pacjentów leczonych produktem lopinawirem i rytonawirem. Wnioski dotyczące znaczenia poszczególnych mutacji lub schematów mutacji mogą ulec zmianie wraz z pojawieniem się dodatkowych danych. Zaleca się, aby podczas analizy wyników testów oporności zawsze korzystać z aktualnych systemów interpretacji.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe lopinawiru i rytonawiru u pacjentów leczonych bez powodzenia inhibitorem proteazy Znaczenie kliniczne zmniejszonej wrażliwości in vitro na lopinawir badano oceniając wirusologiczną odpowiedź na leczenie lopinawirem i rytonawirem, z uwzględnieniem wyjściowego genotypu i fenotypu wirusa, u 56 pacjentów uprzednio leczonych bez powodzenia wieloma inhibitorami proteazy. Wartość IC 50 lopinawiru przeciw 56 początkowym izolatom wirusa była od 0,6 do 96-krotnie większa niż wartość IC 50 przeciw HIV typu dzikiego. Po 48 tygodniach leczenia lopinawirem i rytonawirem, efawirenzem i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, poziom RNA HIV w osoczu  400 kopii/ml stwierdzono u 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) pacjentów z początkową wrażliwością na lopinawir zmniejszoną odpowiednio < 10 razy, 10 do 40 razy oraz > 40 razy.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, odpowiedź wirusologiczną stwierdzono u 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacjentów z mutacjami 0 - 5, 6 - 7 oraz 8 - 10 z powyższych mutacji proteazy HIV, związanych ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na lopinawir. Ponieważ pacjenci ci nie otrzymywali uprzednio ani lopinawiru i rytonawiru, ani efawirenzu, odpowiedź można częściowo przypisać przeciwwirusowemu działaniu efawirenzu, szczególnie u pacjentów zakażonych wirusem o dużej oporności na lopinawir. W badaniu tym nie uczestniczyła grupa kontrolna złożona z pacjentów nie otrzymujących lopinawiru i rytonawiru. Oporność krzyżowa Aktywność innych inhibitorów proteazy przeciw wyizolowanym wirusom, w których rozwinęła się narastająca oporność na lopinawir po zastosowaniu leczenia lopinawirem i rytonawirem u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami proteazy: Występowanie oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w uzyskanych po nawrocie wiremii 18 izolatach, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir podczas 3 badań fazy II i jednego badania fazy III lopinawiru i rytonawiru u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem proteazy.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość IC 50 lopinawiru dla tych 18 izolatów na początku badania i po nawrocie wiremii zwiększyła się odpowiednio 6,9-krotnie i 63-krotnie (mediana), w porównaniu do wirusa typu dzikiego. Na ogół wirusy wyizolowane po nawrocie wiremii albo zachowały oporność (jeśli wykazywały na początku oporność krzyżową), albo rozwinęły istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie aktywności amprenawiru, a wartości IC 50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 3,7-krotnie i 8-krotnie (mediana). Wyizolowane wirusy zachowały wrażliwość na typranawir, a wartości IC 50 dla wirusów wyizolowanych na początku i po nawrocie wiremii zwiększyły się odpowiednio 1,9-krotnie i 1,8-krotnie (mediana). Charakterystyka Produktu Leczniczego Aptivus zawiera dodatkowe informacje na temat stosowania typranawiru w leczeniu zakażenia HIV-1 opornego na lopinawir, w tym informacje o genotypowych cechach prognozujących odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań klinicznych Wpływ lopinawiru i rytonawiru (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na markery biologiczne (poziom RNA HIV w osoczu oraz liczbę komórek T CD4+) badano w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających od 48 do 360 tygodni. Stosowanie u dorosłych Pacjenci uprzednio nieleczeni przeciwretrowirusowo Badanie M98-863 było randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z udziałem 653 pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio leków przeciwretrowirusowych, oceniającym skuteczność lopinawiru i rytonawiru (400/100 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do nelfinawiru (750 mg trzy razy na dobę), podawanych razem ze stawudyną i lamiwudyną. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 259 komórek/mm 3 (zakres: 2 do 949 komórek/mm 3 ), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu wynosił 4,9 log10 kopii/ml (zakres 2,6 do 6,8 log10 kopii/ml). Tabela 1

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-863
Lopinawir i rytonawir (N=326) Nelfinawir (N=327)
RNA HIV < 400 kopii/ml* 75% 63%
RNA HIV < 50 kopii/ml*† 67% 52%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) 207 195

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza skuteczności leczenia uwzględniająca wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania; u pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń, leczenie uznano za nieskuteczne pod względem wirusologicznym † p<0,001 U 113 pacjentów leczonych nelfinawirem i 74 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem od 24. tygodnia do 96. tygodnia leczenia włącznie, stwierdzono poziom RNA HIV powyżej 400 kopii/ml. Dane o wirusach z tej grupy, wyizolowanych od 96 pacjentów leczonych nelfinawirem i od 51 pacjentów leczonych lopinawirem z rytonawirem, można było uzupełnić o badania oporności. Oporność na nelfinawir, zdefiniowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90M, zaobserwowano u 41 z 96 (43%) pacjentów. Oporności na lopinawir, zdefiniowanej jako istnienie wszelkich pierwotnych lub czynnych miejsc mutacji w proteazie (patrz powyżej), nie zaobserwowano u żadnego z 51 (0%) pacjentów. Brak oporności na lopinawir potwierdzono analizą fenotypową.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie M05-730 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym, w którym u 664 pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano leczenie lopinawirem z rytonawirem, podawanym w dawce 800/200 mg raz na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF (fumaran dizoproksylu tenofowiru) i emtrycytabiną, z leczeniem lopinawirem z rytonawirem, podawanym w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z tenofowirem DF i emtrycytabiną. Zważywszy na interakcję farmakokinetyczną między lopinawirem z rytonawirem a tenofowirem (patrz punkt 4.5), dokładne odniesienie wyników tego badania do sytuacji, gdy z lopinawirem z rytonawirem stosuje się inne leczenie podstawowe może nie być możliwe. Pacjentów losowo, w stosunku 1:1, przydzielono do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem w dawce 800/200 mg raz na dobę (n=333) lub do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (n=331).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie każdej grupy dokonano dodatkowego podziału w stosunku 1:1 (tabletki lub kapsułki miękkie). Pacjentom podawano produkt w postaci tabletek lub w postaci kapsułek miękkich przez 8 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali produkt w postaci tabletek raz na dobę lub dwa razy na dobę przez pozostały okres badania. Pacjentom podawano emtrycytabinę w dawce 200 mg raz na dobę i tenofowir DF w dawce 300 mg raz na dobę. Protokół określał, że podawanie raz na dobę jest porównywalne do podawania dwa razy na dobę, jeśli dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (raz na dobę minus dwa razy na dobę) nie była mniejsza niż -12% w 48. tygodniu. Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniu wynosił 39 lat (zakres: 19 do 71 lat), 75% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 78%.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 216 komórek/mm 3 (zakres: 20 do 775 komórek/mm 3 ), a średni początkowy poziom RNA HIV-1 w osoczu 5,0 log 10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 7,0 log 10 kopii/ml). Tabela 2

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna u uczestniczących w badaniu pacjentów w 48. i 96. tygodniu
48. tydzień 96. tydzień
Raz nadobę 2 razyna dobę Różnica[95% CI] Raz nadobę 2 razyna dobę Różnica[95% CI]
NC = niepowodzenie 257/333(77,2%) 251/331(75,8%) 1,3%[-5,1, 7,8] 216/333(64,9%) 229/331(69,2%) -4,3%[-11,5, 2,8]
Obserwowane dane 257/295 (87,1%) 250/280 (89,3%) -2,2%[-7,4, 3,1] 216/247 (87,4%) 229/248 (92,3%) -4,9%[-10,2, 0,4]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3) 186 198 238 254

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do końca 96. tygodnia, wyniki genotypowej analizy oporności uzyskano u 25 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i 26 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u żadnego z pacjentów nie wykryto oporności na lopinawir, a w grupie otrzymującej produkt dwa razy na dobę, u jednego pacjenta z istotną początkową opornością na inhibitory proteazy wykryto dodatkową oporność na lopinawir w czasie udziału w badaniu. Utrzymującą się odpowiedź wirusologiczną na lopinawir z rytonawirem (w skojarzeniu nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) stwierdzono również w małym badaniu klinicznym fazy II (M97-720) w czasie leczenia trwającego 360 tygodni. W badaniu tym leczono lopinawirem z rytonawirem początkowo stu pacjentów (w tym 51 pacjentów otrzymywało 400/100 mg dwa razy na dobę, zaś 49 pacjentów otrzymywało albo 200/100 mg dwa razy na dobę, albo 400/200 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomiędzy 48. a 72. tygodniem badania wszyscy pacjenci przeszli do fazy otwartej, otrzymując lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (39%) przerwało udział w badaniu, w tym 16 (16%) z powodu działań niepożądanych, z których jedno wiązało się ze zgonem pacjenta. Badanie ukończyło 61 pacjentów (35 z nich otrzymywało zalecaną dawkę 400/100 mg dwa razy na dobę przez cały okres badania). Tabela 3

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720
Lopinawir z rytonawirem (N=100)
RNA HIV < 400 kopii/ml 61%
RNA HIV < 50 kopii/ml 59%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) 501

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 360 tygodni leczenia genotypową analizę wyizolowanych wirusów przeprowadzono z powodzeniem u 19 z 28 pacjentów z potwierdzonym poziomem RNA HIV powyżej 400 kopii/ml i nie wykryto pierwotnych ani czynnych miejsc mutacji w proteazie (aminokwasy w pozycjach 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ani fenotypowej oporności na inhibitor proteazy. Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo Badanie M06-802 było randomizowanym otwartym badaniem porównującym bezpieczeństwo, tolerowanie i działanie przeciwretrowirusowe lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek stosowanych raz na dobę i dwa razy na dobę u 599 osób z wykrywalnym mianem wirusa otrzymujących aktualnie leczenie przeciwwirusowe. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni lopinawirem z rytonawirem. Losowo, w proporcji 1:1, przydzielono ich do grupy otrzymującej lopinawir z rytonawirem 800/200 mg raz na dobę (n=300) lub lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę (n=299).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom podawano co najmniej dwa nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, wybrane przez badacza. Zakwalifikowana do badania populacja była leczona uprzednio inhibitorami proteazy w umiarkowanym stopniu. Ponad połowa pacjentów nie była nigdy wcześniej leczona inhibitorami proteazy, a u około 80% pacjentów występował szczep z mniej niż 3 mutacjami opornymi na inhibitory proteazy. Średni wiek uczestniczących w badaniu pacjentów wynosił 41 lat (zakres: 21 do 73 lat); 51% było rasy kaukaskiej, mężczyźni stanowili 66%. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 254 komórek/mm 3 (zakres: 4 do 952 komórek/mm 3 ), a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,3 log 10 kopii/ml (zakres: 1,7 do 6,6 log 10 kopii/ml). U około 85% pacjentów miano wirusa wynosiło < 100 000 kopii/ml. Tabela 4

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu u pacjentów uczestniczących w badaniu 802
Raz na dobę 2 razy na dobę Różnica [95% CI]
NC = niepowodzenie 171/300 (57%) 161/299 (53,8%) 3,2%[-4,8%, 11,1%]
Obserwowane dane 171/225(76,0%) 161/223(72,2%) 3,8%[-4,3%, 11,9%]
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) 135 122

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 48 tygodni genotypową analizę oporności uzyskano u 75 pacjentów z grupy otrzymującej produkt raz na dobę i u 75 pacjentów otrzymujących produkt dwa razy na dobę, wykazujących niepełną odpowiedź wirusologiczną. W grupie otrzymującej produkt raz na dobę u 6/75 (8%) pacjentów wykryto nowe pierwotne miejsca mutacji związanej ze stosowaniem inhibitora proteazy (kodony 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), podobnie jak u 12/77 (16%) pacjentów z grupy otrzymującej produkt dwa razy na dobę. Stosowanie u dzieci Badanie M98-940 było otwartym badaniem lopinawiru z rytonawirem w postaci płynu, przeprowadzonym u 100 dzieci, które nie otrzymywały (44%) lub otrzymywały (56%) uprzednio leki przeciwretrowirusowe. Żaden z pacjentów nie był uprzednio leczony nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dawkę 230 mg lopinawiru i 57,5 mg rytonawiru na m 2 pc. lub do grupy otrzymującej dawkę 300 mg lopinawiru i 75 mg rytonawiru na m 2 pc.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni, otrzymywali również nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Pacjenci, którzy byli uprzednio leczeni, otrzymywali newirapinę oraz jeden lub dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Po trzech tygodniach leczenia u każdego pacjenta oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku oraz profil farmakokinetyczny w obu schematach leczenia. Następnie u wszystkich pacjentów kontynuowano leczenie podając dawkę 300/75 mg/m 2 pc. Średni wiek pacjentów wynosił 5 lat (zakres: 6 miesięcy do 12 lat) w tym czternastu pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, a 6 pacjentów w wieku 1 roku lub poniżej. Średnia początkowa liczba komórek T CD4+ wynosiła 838 komórek/mm 3 , a średni początkowy poziom w osoczu RNA HIV-1 4,7 log 10 kopii/ml. Tabela 5

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-940
Bez uprzedniego leczenia przeciwretrowirusowego (N=44) Po uprzednim leczeniu przeciwretrowirusowym (N=56)
RNA HIV < 400 kopii/ml 84% 75%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej (komórki/mm3) 404 284

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
KONCERT/PENTA 18 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, które oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg dwa razy na dobę w porównaniu do stosowania raz na dobę. Dawkę ustalano w zależności od masy ciała i stosowano jako składnik złożonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) u zakażonych HIV-1 dzieci, u których osiągnięto supresję wirusologiczną (n=173). W badaniu mogły uczestniczyć dzieci, jeśli były w wieku poniżej 18 lat, ich masa ciała wynosiła  15 kg, otrzymywały leczenie cART, którego składnikiem był lopinawir z rytonawirem, u których miano kwasu rybonukleinowego (RNA) HIV-1 wynosiło  50 kopii/ml przez co najmniej 24 tygodnie i były w stanie połykać tabletki. W 48.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki dwa razy na dobę (n=87) u dzieci i młodzieży, którym podawano lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek 100 mg/25 mg było zgodne z wynikami oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w badaniach klinicznych prowadzonych uprzednio u dorosłych i u dzieci, z zastosowaniem lopinawiru z rytonawirem dwa razy na dobę. Odsetek pacjentów z potwierdzonym nawrotem wiremii ≥ 50 kopii/ml w ciągu 48. tygodni dalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę. Dane dotyczące skuteczności leczenia przemawiające na korzyść schematu stosowania dwa razy na dobę zostały potwierdzone przez różnice w parametrach farmakokinetycznych istotnie wskazujące na przewagę korzyści schematu stosowania dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV. Między obiema grupami nie zaobserwowano istotnych różnic. Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, w wyniku podawania lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę, u pacjentów zakażonych HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15 do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę. In vitro wartość IC 50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie lopinawiru z rytonawirem jest wynikiem działania lopinawiru.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu wielokrotnym lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (C max ) lopinawiru w osoczu ±SD wyniosło 12,3 ± 5,4 µg/ml i występowało około 4 godziny po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne (C trough ) przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 µg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg  h/ml. U człowieka nie ustalono bezwzględnej dostępności biologicznej lopinawiru stosowanego w jednym preparacie z rytonawirem. Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Podanie pojedynczej dawki lopinawiru z rytonawirem 400/100 mg, w postaci tabletek, z posiłkiem (duża zawartość tłuszczu, 872 kcal, z czego 56% z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo wiązało się z nieistotnymi zmianami C max i AUC inf .
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Podczas przyjmowania z różnorodnymi posiłkami lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek wykazywał mniejszą zmienność właściwości farmakokinetycznych niż lopinawir z rytonawirem w postaci kapsułek miękkich. Dystrybucja W stanie stacjonarnym lopinawir wiąże się z białkami osocza w około 98-99%. Lopinawir wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną α-1 (AAG), jak i z albuminą, ale jego powinowactwo do AAG jest większe. W stanie stacjonarnym wiązanie lopinawiru z białkami nie zmienia się w całym zakresie stężeń oznaczanych po podaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę i jest podobne u zdrowych ochotników oraz osób zakażonych HIV. Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że lopinawir jest metabolizowany przede wszystkim w wyniku reakcji oksydacji.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lopinawir jest głównie metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, prawie wyłącznie z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest bardzo silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A, przez co hamuje metabolizm lopinawiru, w wyniku czego zwiększa się stężenie lopinawiru w osoczu. Badanie prowadzone u ludzi z użyciem lopinawiru znakowanego 14 C wykazało, że po jednorazowym podaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg, 89% radioaktywności w osoczu pochodziło z substancji czynnej. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 metabolitów lopinawiru będących produktami oksydacji. Główne metabolity lopinawiru to para epimerów, o działaniu przeciwwirusowym – 4-okso- i 4- hydroksymetabolit, ale pochodzą z nich śladowe ilości całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu. Wykazano, że rytonawir indukuje enzymy metabolizujące, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu i prawdopodobnie również indukcję metabolizmu lopinawiru.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku wielokrotnego podawania leku stężenie lopinawiru, oznaczane przed podaniem kolejnej dawki, zmniejsza się z czasem i stabilizuje się po około 10-14 dniach. Eliminacja Po jednorazowym podaniu 14 C lopinawiru z rytonawirem w dawce 400/100 mg, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki 14 C lopinawiru. W niezmienionej postaci wydala się z moczem i kałem odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki lopinawiru wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Efektywny okres półtrwania (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) lopinawiru w czasie trwającej 12 godzin przerwy w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynosi 6 do 7 l/h. Podawanie raz na dobę: Farmakokinetykę lopinawiru z rytonawirem podawanego raz na dobę oceniano u pacjentów zakażonych HIV, uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lopinawir z rytonawirem w dawce 800/200 mg podawano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i tenofowirem DF w dawce 300 mg, stosowanych jako część schematu dawkowania raz na dobę. Podczas wielokrotnego podawania lopinawiru z rytonawirem w dawce 800/200 mg raz na dobę przez 2 tygodnie (n=16), bez ograniczeń w spożywaniu posiłków, maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu (C max ) wynosiło 14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia ± SD), około 6 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym przed podaniem dawki rano, średnie stężenie minimalne wynosiło 5,5 ± 5,4 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w okresie 24 godzinnej przerwy między podaniem dawek wynosiła średnio 206,5 ± 89,7 μg  h/ml. W porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, podawanie raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości C min /C trough o około 50%. Szczególne grupy pacjentów Dzieci Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru z rytonawirem w postaci roztworu doustnego w dawce 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę oraz 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. W stanie stacjonarnym średnie wartości AUC, C max i C min lopinawiru wynosiły odpowiednio 72,6 ± 31,1 µg  h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml po podaniu lopinawiru z rytonawirem w postaci roztworu doustnego w dawce 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny (n=12) oraz odpowiednio 85,8 ± 36,9 µg  h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml po podaniu dawki 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną (n=12). Po zastosowaniu schematu leczenia dawką 230/57,5 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę bez newirapiny i dawki 300/75 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę z newirapiną, stężenie lopinawiru w osoczu było podobne do stężenia oznaczonego u dorosłych pacjentów leczonych dawką 400/100 mg dwa razy na dobę bez newirapiny.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć, rasa i wiek Nie badano właściwości farmakokinetycznych lopinawiru z rytonawirem u starszych pacjentów. U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono także różnic zależnych od rasy. Ciąża i okres po porodzie W otwartym badaniu farmakokinetycznym, 12 kobiet zakażonych HIV, będących poniżej 20. tygodnia ciąży, otrzymywało skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe. Początkowo, do 30. tygodnia ciąży, przyjmowały lopinawir z rytonawirem 400 mg/100 mg (dwie tabletki 200/50 mg) dwa razy na dobę. W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500/125 mg (dwie tabletki 200/50 mg plus jedna tabletka 100/25 mg) dwa razy na dobę i stosowano ją do 2 tygodni po porodzie. Stężenia lopinawiru w osoczu oznaczano w czterech trwających 12 godzin okresach podczas II trymestru (tygodnie ciąży 20-24), w III trymestrze przed zwiększeniem dawki (30. tydzień ciąży), w III trymestrze po zwiększeniu dawki (32.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
tydzień ciąży) i w 8. tygodniu po porodzie. Zwiększenie dawki nie spowodowało istotnego zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu. W innym otwartym badaniu farmakokinetycznym, 19 kobiet w ciąży zakażonych HIV otrzymywało lopinawir z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego podczas ciąży, stosowanego również przed zajściem w ciążę. Przed podaniem dawki oraz w odstępach czasu przez okres 12 godzin, w II i III trymestrze, bezpośrednio po porodzie oraz przez 4-6 tygodni po porodzie (u kobiet, które kontynuowały leczenie po porodzie) pobrano serie próbek krwi w celu analizy farmakokinetycznej stężeń całkowitego i niezwiązanego lopinawiru w osoczu. Dane farmakokinetyczne uzyskane u zakażonych HIV-1 kobiet w ciąży otrzymujących tabletki lopinawiru z rytonawirem 400/100 mg dwa razy na dobę przedstawiono w tabeli 6 (patrz punkt 4.2). Tabela 6

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości (% CV) parametrów farmakokinetycznych lopinawiru w stanie stacjonarnym u zakażonych HIV kobiet w ciąży
Parametr farmakokinetyczny II trymestr n= 17* III trymestr n = 23 Po porodzie n = 17**
AUC0-12 μg•h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3(30,3)
Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cprzed podaniem dawki μg/ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
* n = 18 dla Cmax** n = 16 dla Cprzed podaniem dawkiCV = współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation)

CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek Nie badano właściwości farmakokinetycznych lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ w przypadku lopinawiru klirens nerkowy jest nieistotny, zmniejszenie klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek jest mało prawdopodobne. Niewydolność wątroby Parametry farmakokinetyczne lopinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby porównano z analogicznymi parametrami u pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby w ramach badania, w którym podawano wielokrotnie lopinawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności u gryzoni i psów po podaniu dawek wielokrotnych, umożliwiły określenie narządów docelowych leku. Są nimi: wątroba, nerki, gruczoł tarczowy, śledziona i krwinki czerwone we krwi obwodowej. Na zmiany w wątrobie wskazywał obrzęk komórek z ogniskowym zwyrodnieniem. O ile stopień narażenia powodującego te zmiany był porównywalny do narażenia występującego klinicznie u człowieka lub mniejszy, to dawki podawane zwierzętom były ponad sześciokrotnie większe od zalecanej dawki klinicznej. Tylko u myszy narażenie na dawki co najmniej dwa razy większe od stosowanych u ludzi powodowało niewielkie zwyrodnienie kanalików nerkowych. Nie stwierdzono zmian w nerkach u szczurów i psów. U szczurów zmniejszenie stężenia tyroksyny w surowicy powodowało zwiększenie uwalniania TSH, a w rezultacie przerost komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego. Zmiany te ustępowały po zaprzestaniu podawania substancji czynnej i nie występowały u myszy i psów.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anizocytozę i poikilocytozę z ujemnym odczynem Coombsa obserwowano u szczurów, ale nie u myszy ani u psów. Powiększenie śledziony z histiocytozą obserwowano u szczurów, ale nie u innych gatunków. Stężenie cholesterolu w surowicy było zwiększone u gryzoni, ale nie u psów, a stężenie triglicerydów było zwiększone tylko u myszy. W badaniach in vitro największe badane stężenia lopinawiru z rytonawirem powodowały 30% blokowanie sklonowanych ludzkich kanałów potasowych wyizolowanych z mięśnia sercowego (HERG). W tych stężeniach uzyskiwano narażenie na lopinawir odpowiadające siedmiokrotnej wartości całkowitego stężenia lopinawiru i piętnastokrotnej wartości maksymalnego stężenia w osoczu wolnego lopinawiru u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki leczniczej. Z kolei, lopinawir z rytonawirem w podobnym stężeniu nie powodował spowolnienia repolaryzacji włókien Purkinjego w sercu psa.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir z rytonawirem w mniejszym stężeniu nie powodował istotnej blokady prądu jonów potasowych (HERG). Badania dystrybucji leku w tkankach wykonane u szczurów nie wskazały istotnej retencji substancji czynnej w mięśniu sercowym. Po 72 godzinach wartość AUC w mięśniu sercowym wynosiła około 50% wartości AUC mierzonej w osoczu. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że stężenie lopinawiru w mięśniu sercowym nie będzie istotnie większe od stężenia w osoczu. U psów w badaniu elektrokardiograficznym obserwowano wyraźny załamek U, związany z wydłużeniem odstępu PR i bradykardią. Uznano, że efekt ten spowodowany jest zaburzeniami elektrolitowymi. Znaczenie kliniczne tych obserwacji przedklinicznych nie jest znane. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego działania tego produktu leczniczego na serce u ludzi (patrz również punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów podawanie dawek toksycznych dla samic powodowało działania toksyczne na zarodek i płód (utrata ciąży, zmniejszona zdolność do życia płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zwiększona częstość występowania zmian kośćca) oraz, po urodzeniu, działanie toksyczne na rozwój (zmniejszenie przeżywalności młodych). Ogólnoustrojowe narażenie na lopinawir z rytonawirem podawanych w dawkach toksycznych dla matki, wpływających na rozwój zarodka i płodu, było mniejsze niż podczas stosowania dawek leczniczych u ludzi. Długotrwałe badania rakotwórczości lopinawiru z rytonawirem przeprowadzone na myszach wykazały niegenotoksyczną, mitogenną indukcję guzów wątroby co, jak się powszechnie uważa, ma niewielki związek z zagrożeniami u człowieka. W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach nie wykazano działania rakotwórczego.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lopinawir z rytonawirem nie działał mutagennie ani nie uszkadzał chromosomów w badaniach z użyciem szeregu testów in vitro i in vivo takich, jak: test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka zawiera Laurynian sorbitanu Krzemionka koloidalna bezwodna Kopowidon Stearylofumaran sodu Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Hydroksypropylceluloza Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Butelka HDPE: Po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 120 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lopinavir/Ritonavir Viatris, 100 mg/25 mg, tabletki powlekane Blistry OPA/Al./PVC/Aluminium. Dostępne są następujące opakowania: - 60 (2 pudełka po 30 lub 2 pudełka po 30 x 1 w blistrach jednodawkowych) tabletek powlekanych.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka HDPE z białego nieprzezroczystego polipropylenu z zakrętką i uszczelką indukcyjną z aluminium oraz środkiem pochłaniającym wigoć. Dostępne są następujące opakowania: - 1 butelka zwierająca 60 tabletek powlekanych. Lopinavir/Ritonavir Viatris. 200 mg/50 mg, tabletki powlekane Blistry OPA/Al./PVC/Aluminium. Dostępne są następujące opakowania: - 120 (4 pudełka po 30 lub 4 pudełka po 30 x 1 w blistrach jednodawkowych) lub 360 (12 pudełek po 30) tabletek powlekanych. Butelka HDPE z białego nieprzezroczystego polipropylenu z zakrętką i uszczelką indukcyjną z aluminium oraz środkiem pochłaniającym wigoć. Dostępne są następujące opakowania: - 1 butelka zwierająca 120 tabletek powlekanych. - Opakowania zbiorcze zawierające 360 (3 butelki po 120) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Lopinavir/Ritonavir Viatris, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ritonavir Accord, 100 mg, tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg rytonawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Białe do białawe, tabletki powlekane w kształcie kapsułki, o przybliżonych wymiarach długości 17,1 mm i szerokości 9,1 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „H” na jednej stronie i „R9” na drugiej stronie.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rytonawir w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi jest wskazany w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rytonawir powinieni przepisywać lekarze z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Rytonawir tabletki powlekane podaje się doustnie, z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Ritonavir Accord tabletki powlekane należy połykać w całości, nie należy ich żuć, przełamywać ani rozkruszać. Dawkowanie Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Jeśli rytonawir jest stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) odpowiedniego inhibitora proteazy. Następujące inhibitory proteazy HIV-1, w podanych niżej dawkach, dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako lekiem wzmacniającym ich właściwości farmakokinetyczne. Dorośli Amprenawir w dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Fosamprenawir w dawce 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Lopinawir w złożonym produkcie leczniczym z rytonawirem (lopinawir + rytonawir): 400 mg + 100 mg lub 800 mg + 200 mg. Sakwinawir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (ART, ang. antiretroviral treatment). U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ART, leczenie należy rozpocząć od podawania sakwinawiru w dawce 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 7 pierwszych dni, a następnie stosować sakwinawir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Typranawir w dawce 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Darunawir w dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe. Darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej ART. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej ART. Darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ART. Dzieci i młodzież Rytonawir jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dalsze zalecenia odnośnie dawkowania, znajdują się w tekstach informacyjnych dla innych inhibitorów proteazy dopuszczonych do stosowania w skojarzeniu z rytonawirem. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Rytonawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować rytonawir jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
U pacjentów ze stabilną ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa-Pugha) bez dekompensacji, ze względu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy (PI) może się zwiększyć. Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych danych dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Ritonavir Accord tabletki powlekane wynosi 600 mg (6 tabletek), dwa razy na dobę (dawka dobowa - 1200 mg), przyjmowanych doustnie.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Stopniowe zwiększanie dawki rytonawiru w początkowym okresie leczenia może przyczynić się do poprawy tolerancji leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 300 mg (3 tabletki) dwa razy na dobę przez trzy dni, a następnie przez okres nie dłuższy niż 14 dni dawkę zwiększać o 100 mg (1 tabletka) dwa razy na dobę, aż do osiągnięcia dawki 600 mg dwa razy na dobę. Pacjenci nie powinni otrzymywać dawki 300 mg dwa razy na dobę dłużej niż 3 dni. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka rytonawiru wynosi u dzieci 350 mg/m² pc. doustnie, dwa razy na dobę i nie więcej niż 600 mg dwa razy na dobę. Podawanie rytonawiru należy rozpocząć od dawki 250 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Dawkę tę należy zwiększać co 2 – 3 dni o 50 mg/m² pc. dwa razy na dobę (inne dostępne postacie farmaceutyczne lub inne moce mogą być bardziej odpowiednie do podawania w tej grupie pacjentów).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
U nstarszych dzieci dawkę podtrzymującą można podawać stosując produkt leczniczy w postaci tabletek zamiast proszku do stosowania zawiesiny doustnej. Sposób dawkowania u dzieci, przy zmianie proszku do stosowania zawiesiny doustnej na tabletki. Dawka produktu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 176 mg (17,6 ml) 2 razy na dobę 262,5 mg (26,4 ml) 2 razy na dobę 350 mg (35,0 ml) 2 razy na dobę 438,0 mg (43,8 ml) 2 razy na dobę 526 mg (52,6 ml) 2 razy na dobę Dawka produktu w postaci tabletek 200 mg rano i 200 mg wieczorem 300 mg rano i 300 mg wieczorem 400 mg rano i 300 mg wieczorem 500 mg rano i 400 mg wieczorem 500 mg rano i 500 mg wieczorem Ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Dane farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek. Obecnie brak danych dotyczących tej grupie pacjentów i dlatego nie można przedstawić szczególnych zaleceń odnośnie dawkowania. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami i dlatego jego usunięcie z organizmu metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej jest mało prawdopodobne. Zaburzenia czynności wątroby. Rytonawir jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę. Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z lekki lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Rytonawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kiedy rytonawir jest stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach. Rytonawiru nie należy stosować jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne lub leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Badania in vitro i in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Przeciwwskazane jest stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu produktu leczniczego.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
Powoduje to zwiększenie stężenia podawanego w skojarzeniu produkt leczniczy i ryzyka wystąpienia znaczących klinicznie działań niepożądanych. Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki. W przypadku niektórych produktów leczniczych przeciwwskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy niż sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i worykonazol). Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze z tej grupy Uzasadnienie Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Antagoniści receptorów adrenergicznych alfa-1 Alfuzosyna Leki przeciwbólowe Petydyna, piroksykam, propoksyfen Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Leki przeciwnowotworowe Wenetoklaks Zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
Zwiększenie stężeń norpetydyny, piroksykamu i propoksyfenu w osoczu. W wyniku tego zwiększa się ryzyko ciężkiej niewydolności oddechowej lub zaburzeń hematologicznych lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków. Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5). Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.5). Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna Antybiotyki Kwas fusydowy Leki przeciwgrzybicze Worykonazol Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej Kolchicyna Leki przeciwhistaminowe Astemizol, terfenadyna Leki przeciw mykobakteriom Ryfabutyna Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji w tym hepatotoksyczność (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
Zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaron, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidyny w osoczu. W wyniku tego zwiększa się ryzyko arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków. Zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i rytonawiru w osoczu. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru (w dawce 400 mg dwa razy na dobę i większej) z worykonazolem ze względu na zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu i możliwość braku działania (patrz punkt 4.5). Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenie stężeń astemizolu i terfenadyny w osoczu. W wyniku tego zwiększa się ryzyko ciężkich arytmii wywoływanych przez te leki. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru (w dawce 500 mg dwa razy na dobę) jako leku przeciwretrowirusowego z ryfabutyną ze względu na zwiększenie stężenia ryfabutyny w surowicy i ryzyko działań niepożądanych, w tym zapalenia błony naczyniowej oka (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
Zalecenia dotyczące stosowania rytonawiru Leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki Lurazydon Klozapina, pimozyd Kwetiapina Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Lek pobudzający perystaltykę Cyzapryd Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi Inhibitory reduktazy HMG-CoA Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5). Zwiększenie stężeń klozapiny i pimozydu w osoczu. W wyniku tego zwiększea się ryzyko ciężkich zaburzeń hematologicznych lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków. Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, mogące prowadzić do śpiączki. Jednoczesne podawanie z kwetiapiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
Zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu, prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń krwionośnych obwodowych i niedokrwienia. Zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu. W wyniku tego zwiększa się ryzyko ciężkich arytmii wywołanych przez ten lek. Zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny w osoczu. W wyniku tego zwiększa się ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5). Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przeciwwskazany wyłącznie wtedy, gdy jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego. Leki uspokajające, leki nasenne Wardenafil Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i triazolam. Zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu zwiększa możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniem syldenafilu działań niepożądanych (w tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
Patrz punkty 4.4 i 4.5 odnośnie stosowania w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji. Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenie stężeń w osoczu klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, podawanego doustnie midazolamu i triazolamu. W wyniku tego, zwiększa się ryzyko skrajnej sedacji i depresji oddechowej, wywołanej przez te leki. (Środki ostrożności podczas podawania midazolamu pozajelitowo, patrz punkt 4.5). Zmniejszenie stężenia rytonawiru. Leki ziołowe Ziele dziurawca. Leki ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia rytonawiru w osoczu i osłabienia jego działania klinicznego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących rytonawir lub inne leczenie przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV-1. Kiedy rytonawir stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z innymi lekami z grupy inhibitorów proteazy, należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi stosowania danego inhibitora proteazy. Z tego względu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania Zaleca się dodatkową kontrolę pacjenta w przypadku wystąpienia biegunki.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosunkowo częste występowanie biegunki podczas leczenia rytonawirem może zmniejszyć wchłanianie i skuteczność (w wyniku pogorszenia dyscypliny przyjmowania leku przez pacjenta) rytonawiru lub innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Silne, utrzymujące się wymioty i (lub) biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru, mogą również pogorszyć czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek. Hemofilia Informowano o nasileniu się krwawień, w tym o występowaniu samoistnych krwiaków skórnych i wylewów krwi do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym z tych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteazy lub przywrócono je po czasowym przerwaniu leczenia. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu tego zaburzenia.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zapalenie trzustki Należy wziąć pod uwagę rozpoznanie zapalenia trzustki, jeśli występują objawy kliniczne (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (takie jak podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) wskazujące na zapalenie trzustki.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których występują te objawy przedmiotowe lub podmiotowe należy poddać badaniu, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, należy przerwać leczenie produktem Ritonavir Accord (patrz punkt 4.8). Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. Combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Choroba wątroby Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami o stosowanych produktach leczniczych.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy je monitorować zgodnie ze standardowymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia się choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Choroba nerek Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu (patrz także punkt 4.2). Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemia i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego), opisywano przy wykorzystaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru (DF) w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości: mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir, w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Ritonavir Accord u takich pacjentów (patrz punkt 5.1). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy uwzględnić, gdy rytonawir jest stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Nie można zakładać, że poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą sytuacji, gdy rytonawir w dawce 100 mg i 200 mg stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Gdy rytonawir stosowany jest jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne, należy szczegółowo uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania danego inhibitora proteazy. Z tego względu należy zapoznać się z punktem 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy, aby ustalić, czy w tym przypadku mają zastosowanie poniższe informacje.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil, tadalafil lub wardenafil, w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru i tych produktów należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA Metabolizm symwastatyny i lowastatyny - inhibitorów reduktazy HMG-CoA - w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego ze względu na zwiększone zagrożenie miopatią, w tym rabdomiolizą, nie zaleca się stosowania tych leków w skojarzeniu z rytonawirem.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy też zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek, jeśli rytonawir podawany jest jednocześnie z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A. Wprawdzie eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania nośnika. Atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w najmniejszych dawkach, gdy leki te są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Kolchicyna U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon (patrz punkty 4.3 i 4.5). Digoksyna Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli rytonawir przepisywany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny. Zwiększone stężenia digoksyny z czasem mogą się zmniejszyć (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru i digoksyny dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta. Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy ostrożniej niż zazwyczaj, stopniowo wprowadzać digoksynę.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy w tym czasie częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę zależnie od wyników badania fizykalnego i elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny. Etynyloestradiol Podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub w małych dawkach, należy rozważyć stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, ponieważ rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego. Glikokortykosteroidy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Trazodon Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy rytonawir przepisywany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3A4 i dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia trazodonu, jeśli stosowany jest jednocześnie z rytonawirem. Działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia obserwowano u zdrowych ochotników w badaniach interakcji tych produktów po podaniu pojedynczej dawki (patrz punkt 4.5). Rywaroksaban Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących rytonawir, ze względu na ryzyko zwiększenia krwawienia (patrz punkt 4.5). Riocyguat Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na riocyguat (patrz punkt 4.5). Worapaksar Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na worapaksar (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Bedakilina Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla bedakiliny). Delamanid Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne Profile interakcji inhibitorów proteazy HIV, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, zależą od danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów przyczyniających się do profilu interakcji leków z grupy inhibitorów proteazy, patrz punkt 4.5. Należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy, którego właściwości farmakokinetyczne ulegają nasileniu. Sakwinawir Nie należy stosować rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że większe dawki rytonawiru zwiększają częstość występowania działań niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych), jeśli te trzy produkty lecznicze podawane są jednocześnie (patrz punkt 4.5). Typranawir Stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 200 mg wiązano z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym o kilku zgonach. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u pacjentów tych występuje ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, ponieważ mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Fosamprenawir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane. Atazanawir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważać tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. Należy wówczas dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Szczegółowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla atazanawiru.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli zasadniczo jest wolny od sodu.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy. Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Podawanie w skojarzeniu produktu Ritonavir Accord oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu tego drugiego produktu, co może nasilać lub wydłużać jego działania lecznicze i niepożądane. W przypadku stosowania wybranych produktów leczniczych (np. alprazolam) hamujące działanie rytonawiru na CYP3A4 może się z czasem zmniejszyć. Rytonawir wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportujące. Hamujące działanie rytonawiru (stosowanego z innymi inhibitorami proteazy lub bez) na aktywność glikoproteiny P może z czasem ulec zmniejszeniu (np.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
digoksyna i feksofenadyna, patrz tabela poniżej – „Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi”. Rytonawir może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 zwiększając przez to biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych tą drogą i może spowodować zmniejszenie narażenia na te produkty lecznicze, co mogłoby osłabiać lub skrócić ich działanie lecznicze. Istotne informacje odnośnie interakcji z produktami leczniczymi, gdy rytonawir jest stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne, zawarte są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Produkty lecznicze, które wpływają na stężenie rytonawiru Stężenie rytonawiru w surowicy może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Jest to spowodowane indukowaniem przez dziurawiec zwyczajny enzymów metabolizujących produkt leczniczy. Stosowanie w skojarzeniu produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny i rytonawiru jest przeciwwskazane. Jeśli pacjent już przyjmuje produkt zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić produkt i gdy to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenie rytonawiru może się zwiększyć po odstawieniu dziurawca zwyczajnego. Może być zatem konieczne ponowne dobranie dawki rytonawiru. Indukcja enzymów może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie po zaprzestaniu leczenia dziurawcem zwyczajnym (patrz punkt 4.3). Wybrane produkty lecznicze (np. delawirdyna, efawirenz, fenytoina i ryfampicyna) podawane w skojarzeniu z rytonawirem mogą wpływać na stężenia rytonawiru w surowicy. Interakcje te opisane są w tabeli poniżej.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, na które ma wpływ podawanie rytonawiru Interakcje między rytonawirem i inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi niebędącymi inhibitorami proteazy oraz innymi lekami niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi podano w tabelach poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych. Interakcje z produktami leczniczymi – rytonawir z inhibitorami proteazy Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu: Amprenawir Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg): 600 co 12 h Dawka rytonawiru (mg): 100 co 12 h Oceniany produkt leczniczy: Amprenawir¹ AUC: ↑ 64% Cmin: ↑ 5-krotnie Rytonawir zwiększa stężenia amprenawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymów CYP3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność amprenawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla amprenawiru.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U dużej liczby kobiet w ciąży (6100 żywych urodzeń); w przypadku 2800 żywych urodzeń narażenie na rytonawir miało miejsce w pierwszym trymestrze ciąży. Dane te w dużym stopniu dotyczą stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w mniejszych dawkach, jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy inhibitorów proteazy. Te dane nie wykazują zwiększenia częstości wad wrodzonych w porównaniu z częstością obserwowaną w systemie monitorowania występowania wad wrodzonych w populacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Rytonawir Accord może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dlatego w czasie leczenia należy stosować inną, skuteczną i bezpieczną metodę zapobiegania ciąży. Karmienie piersi?
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ograniczone opublikowane dane wskazują, że rytonawir jest obecny w mleku ludzkim. Nie ma informacji dotyczących wpływu rytonawiru na karmione piersią niemowlęta lub wpływu leku na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość (1) przeniesienia zakażenia HIV (u niemowląt bez zakażenia HIV), (2) rozwinięcie się oporności wirusa (u niemowląt z zakażeniem HIV) oraz (3) ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, kobiety będące nosicielkami HIV otrzymujące produkt Ritonavir Accord nie powinny karmić dzieci piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu rytonawiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ rytonawiru na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy są znanym działaniem niepożądanym rytonawiru, podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagę możliwość ich wystąpienia.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne. Działania niepożądane związane ze stosowaniem rytonawiru jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne zależą od specyfiki jednocześnie stosowanego inhibitora proteazy. Informacje dotyczące działań niepożądanych znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Działania niepożądane notowane u dorosłych pacjentów w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu rytonawiru do obrotu. Najczęściej występujące reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi dotyczyły przewodu pokarmowego (w tym biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha (w nadbrzuszu i w dolnej części brzucha), zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje, również jamy ustnej) oraz zmęczenie i (lub) osłabienie.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zgłaszano następujące działania niepożądane o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego i o możliwym lub prawdopodobnym związku ze stosowaniem rytonawiru. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane o nieznanej częstości odnotowano w okresie po wprowadzeniu rytonawiru do obrotu. Działania niepożądane notowane u dorosłych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu rytonawiru do obrotu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość Często Niezbyt często Często Rzadko Często Niezbyt często Rzadko Bardzo często Często Niezbyt często Często Działanie niepożądane Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie liczby eozynofilów, małopłytkowość Zwiększenie liczby neutrofilów Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk twarzy Anafilaksja Hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, dna moczanowa, obrzęk i obrzęki obwodowe, odwodnienie (zwykle związane z objawami żołądkowo-jelitowymi) Cukrzyca Hiperglikemia Zaburzenia smaku, parestezje jamy ustnej i obwodowe, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Bezsenność, lęk, splątanie, zaburzenia uwagi, omdlenie, drgawki Niewraźne widzenie Zawał mięśnia sercowego Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne, ziębnięcie dłoni i stóp Zapalenie gardła, ból jamy ustnej i gardła, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Często Bardzo często Często Rzadko Działania niepożądane Ból brzucha (w nadbrzuszu i w dolnej części brzucha), nudności, biegunka (w tym ciężka z zaburzeniami równowagi elektrolitowej), wymioty, niestrawność Jadłowstręt, wzdęcia, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki Zapalenie wątroby (w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT), zwiększenie stężenia bilirubiny (w tym żółtaczka) Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowo-grudkowa) Trądzik Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Ból stawów i ból pleców Zapalenie mięśni, rabdomioliza, ból mięśni, miopatia i (lub) zwiększenie aktywności CK Zwiększone wydalanie moczu, zaburzenia czynności nerek (np.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
skąpomocz, zwiększone stężenie kreatyniny) Ostra niewydolność nerek Kamica nerkowa Krwotok miesiączkowy Uczucie zmęczenia, w tym osłabienie, zaczerwienienie skóry, odczucie gorąca Gorączka, zmniejszenie masy ciała Zwiększona aktywność amylazy, zmniejszone stężenie wolnej i całkowitej tyroksyny Zwiększone stężenie glukozy, zwiększone stężenie magnezu, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących rytonawir w monoterapii lub razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych pięciokrotnie przekraczające górną granicę normy, kliniczne objawy zapalenia wątroby i żółtaczkę. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących rytonawir, w tym pacjentów, u których wystąpiła hipertriglicerydemia, obserwowano zapalenie trzustki. W niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Ich częstość jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania rytonawiru u dzieci w wieku 2 lat i starszych jest podobny jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania rytonawiru u ludzi jest ograniczone. Jeden z pacjentów w ramach badania klinicznego przyjmował przez dwa dni rytonawir w dawce 1500 mg na dobę i zgłaszał parestezje, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Odnotowano również przypadek niewydolności nerek z eozynofilią. Do obserwowanych u zwierząt (myszy i szczurów) objawów działania toksycznego należały zmniejszenie aktywności, ataksja, duszność i drżenia mięśniowe. Postępowanie Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania rytonawiru. Leczenie przedawkowania rytonawiru powinno obejmować ogólne postępowanie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na profil rozpuszczalności rytonawiru i możliwość jego eliminacji jelitowej proponuje się, aby postępowanie w leczeniu przedawkowania obejmowało również płukanie żołądka i podawanie węgla aktywnego.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
Ponieważ rytonawir podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie i w dużym stopniu wiąże się z białkami, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy. kod ATC: J05A E03 Rytonawir stosowany jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne Wzmocnienie właściwości farmakokinetycznych przez rytonawir wynika z jego działania jako silnego inhibitora metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu oraz wpływu tego inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu osiąga się na ogół stosując rytonawir w dawce od 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę i zależy ono od podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Dodatkowe informacje dotyczące wpływu rytonawiru na metabolizm podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy, patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla jednocześnie podawanego inhibitora proteazy.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol, co prowadzi do wytwarzania cząsteczek HIV o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Rytonawir ma wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i małą aktywność hamującą wobec proteazy aspartylowej u człowieka. Rytonawir był pierwszym inhibitorem proteazy (zarejestrowany w 1996 r.), którego skuteczność wykazano w badaniu z klinicznymi punktami końcowymi. Jednak ze względu na właściwości rytonawiru jako inhibitora metabolizmu, jego użycie jako leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy jest głównym jego zastosowaniem w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na elektrokardiogram W randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna w dawce 400 mg raz na dobę) oceniano odstęp QTcF u 45 zdrowych dorosłych wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu z placebo wynosiła 5,5 (7,6) dla dawki rytonawiru 400 mg dwa razy na dobę. Stężenie rytonawiru w 3. dniu było około 1,5 raza większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu dawki 600 mg dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie wystąpiło zwiększenie QTcF ≥60 ms wobec wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną klinicznie wartość progową 500 ms. U osób otrzymujących rytonawir odnotowano w 3. dniu tego samego badania niewielkie wydłużenie odstępu PR. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,0 do 24,0 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 252 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4). Oporność W warunkach in vitro i u pacjentów otrzymujących rytonawir w dawkach leczniczych wyizolowano szczepy HIV-1 oporne na rytonawir. Zmniejszenie aktywności przeciwretrowirusowej rytonawiru związane jest głównie z mutacjami proteazy V82A/F/T/S i I84V. Do oporności na rytonawir może również przyczyniać się kumulacja innych mutacji w genie proteazy (w tym w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90). Na ogół, w miarę kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na wybrane inne inhibitory proteazy może zmniejszać się w wyniku oporności krzyżowej. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego innych inhibitorów proteazy lub oficjalnymi aktualizowanymi materiałami informującymi o mutacjach proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na te leki.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne dane farmakodynamiczne Wpływ rytonawiru (w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na biologiczne markery aktywności choroby, takie jak liczba komórek CD4 i miano wirusowego RNA, oceniano w szeregu badań z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1. Najważniejsze były poniższe badania. Stosowanie u dorosłych Zakończone w 1996 roku kontrolowane badanie, w którym rytonawir stosowano jako lek wspomagający u zakażonych HIV-1 pacjentów intensywnie leczonych wcześniej analogami nukleozydów, z początkową liczbą komórek CD4 ≤100/μl, wykazało zmniejszenie śmiertelności i występowania objawów związanych z AIDS. Po 16 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV wobec wartości początkowej wynosiła -0,79 log10 (maksymalne średnie zmniejszenie: 1,29 log10) w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu z -0,01 log10 w grupie kontrolnej. Najczęściej stosowanymi w tym badaniu nukleozydami były zydowudyna, stawudyna, dydanozyna i zalcytabina.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zakończonym w 1996 roku badaniu z udziałem pacjentów z mniej zaawansowanym zakażeniem HIV-1 (200-500 komórek CD4/μl), nieotrzymujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych, rytonawir w skojarzeniu z zydowudyną lub w monoterapii zmniejszył miano wirusa w osoczu i zwiększył liczbę komórek CD4. Po 48 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV wobec wartości początkowej wynosiła -0,88 log10 w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu z -0,66 log10 w grupie otrzymującej rytonawir + zydowudynę i -0,42 log10 w grupie otrzymującej zydowudynę. Celowość dalszego leczenia rytonawirem należy oceniać na podstawie miana wirusa, gdyż możliwe jest powstanie oporności, jak opisano w punkcie 4.1. Stosowanie u dzieci i młodzieży W zakończonym w 1998 roku otwartym badaniu klinicznym u zakażonych HIV dzieci w stabilnym stanie klinicznym, po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną różnicę (p=0,03) w oznaczalnych poziomach RNA na korzyść terapii trzema lekami (rytonawir, zydowudyna i lamiwudyna).
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zakończonym w 2003 roku badaniu rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m² pc. co 12 godzin razem z zydowudyną w dawce 160 mg/m² pc. co 8 godzin i lamiwudyną w dawce 4 mg/kg mc. co 12 godzin sytosowano u 50 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 4 tygodni do 2 lat, które nie były leczone wcześniej inhibitorem proteazy i lamiwudyną. Analiza intent to treat wykazała, że u 72% i 36% pacjentów nastąpiło zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu wynoszące ≤400 kopii/ml, odpowiednio w 16. i 104. tygodniu. Odpowiedź była podobna w obu schematach dawkowania i u pacjentów w różnym wieku. W zakończonym w 2000 roku badaniu, 76 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zakażonych HIV-1 i nieleczonych wcześniej ani PI, ani lamiwudyną i (lub) stawudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m² pc. co 12 godzin w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną. Analiza intent to treat wykazała, że w 48. tygodniu u 50% i 57% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 350 i 450 mg/m² pc.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
obserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do ≤400 kopii/ml.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nie istnieje produkt leczniczy zawierający rytonawir do stosowania parenteralnego, dlatego nie ustalono stopnia wchłaniania i bezwzględnej biodostępności. Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru podczas podawania dawek wielokrotnych badano po spożyciu posiłku u dorosłych ochotników zakażonych HIV. Kumulacja rytonawiru po podaniu wielokrotnym jest nieco mniejsza niż to przewidywano na podstawie badań pojedynczej dawki ze względu na związane z czasem i dawką zwiększenie pozornego klirensu (Cl/F). Minimalne stężenia rytonawiru zmniejszają się z czasem, być może na skutek indukcji enzymu, ale wydają się stabilizować przed upływem 2 tygodni. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) pozostawał stały i wynosił około 4 godziny podczas zwiększania dawki. Klirens nerkowy wynosił średnio mniej niż 0,1 l/h i był stosunkowo stały w całym zakresie dawkowania.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne obserwowane podczas stosowania różnych schematów dawkowania samego rytonawiru przedstawiono w poniższej tabeli. Stężenie rytonawiru w osoczu po podaniu po posiłku rytonawiru w pojedynczej dawce 100 mg w postaci tabletki oraz miękkiej żelatynowej kapsułki było podobne. Schemat dawkowania rytonawiru Cmax (μg/ml) Cmin (μg/ml) AUC12 lub 24 (μg·h/ml) t1/2 (h) Cl/F (L/h) 100 mg raz na dobę: 0,84 ± 0,39, 0,08 ± 0,04, 6,6 ± 2,4, ~5, 17,2 ± 6,6 100 mg dwa razy na dobę¹: 0,89, 0,22, 6,2, ~5, 16,1 200 mg raz na dobę: 3,4 ± 1,3, 0,16 ± 0,10, 20,0 ± 5,6, ~4, 10,8 ± 3,1 200 mg dwa razy na dobę: 4,5 ± 1,3, 0,6 ± 0,2, 21,92 ± 6,48, ~8, 10,0 ± 3,2 600 mg dwa razy na dobę: 11,2 ± 3,6, 3,7 ± 2,6, 77,5 ± 31,5, ~3 do 5, 8,8 ± 3,2 ¹ Wartości wyrażone jako średnie geometryczne. Uwaga: we wszystkich wymienionych schematach dawkowania rytonawir podawano po posiłku.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność rytonawiru w tabletkach powlekanych. Podanie rytonawiru w tabletkach powlekanych w pojedynczej dawce 100 mg z posiłkiem o zawartości tłuszczu umiarkowanej (857 kcal, z czego 31% pochodzących z tłuszczu) lub dużej (907 kcal, z czego 52% pochodzących z tłuszczu) wiązało się ze średnim zmniejszeniem wartości AUC i Cmax o 20-23%. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji (VB/F) rytonawiru po podaniu pojedynczej dawki 600 mg wynosi w przybliżeniu 20-40 l. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98-99% i wartość ta jest stała w zakresie stężeń 1,0-100 μg/ml. Rytonawir wiąże się z porównywalnym powinowactwem z ludzką kwaśną alfa-1-glikoproteiną i z albuminą ludzkiej surowicy. Badania dystrybucji tkankowej u szczurów z zastosowaniem rytonawiru znakowanego ¹⁴C wykazały największe stężenia rytonawiru w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oznaczony w węzłach chłonnych szczurów stosunek stężenia rytonawiru w tkance do stężenia o wartości około 1 w osoczu wskazuje, że rytonawir przenika do tkanki limfatycznej. Rytonawir przenika w minimalnym stopniu do mózgu. Metabolizm Rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P450, głównie przez izoenzymy CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rytonawir jest głównie metabolizowany przez utlenianie. U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity rytonawiru. Głównym metabolitem powstającym w wyniku utleniania jest izopropylotiazol (M-2). Ma on działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego, ale AUC metabolitu M-2 stanowiło około 3% AUC związku macierzystego.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że rytonawir w małych dawkach ma znaczący wpływ na właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy (i innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4), a inne inhibitory proteazy mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne rytonawiru (patrz punkt 4.5). Eliminacja Badania z użyciem znakowanego rytonawiru u ludzi wykazały, że eliminacja rytonawiru odbywa się głównie przez układ wątrobowo-żółciowy; około 86% radioaktywności wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego leku. W badaniach tych nie wykazano, aby główną drogą eliminacji rytonawiru było wydalanie przez nerki. Jest to zgodne z obserwacjami z badań na zwierzętach. Szczególne grupy pacjentów Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic między wartościami AUC lub Cmₐₓ u mężczyzn i kobiet. Nie było statystycznie istotnego związku między parametrami farmakokinetycznymi a masą ciała lub beztłuszczową masą ciała.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie rytonawiru w osoczu pacjentów w wieku 50-70 lat otrzymujących 100 mg rytonawiru razem z lopinawirem lub większe dawki bez innych inhibitorów proteazy jest podobne do obserwowanego u młodszych dorosłych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Po podaniu dawki wielokrotnej zdrowym ochotnikom (500 mg dwa razy na dobę) i osobom z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg Childa-Pugha, 400 mg dwa razy na dobę) ekspozycja na rytonawir po normalizacji dawki nie różniła się istotnie między obiema grupami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie badano parametrów farmakokinetycznych rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak ze względu na nieistotny klirens nerkowy rytonawiru nie jest oczekiwane zmniejszenie całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież: Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u zakażonych HIV dzieci w wieku powyżej 2 lat otrzymujących dawki od 250 do 400 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Stężenia rytonawiru uzyskiwane po podaniu pacjentom pediatrycznym dawek od 350 do 400 mg/m² pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m² pc.) dwa razy na dobę. Klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m²) był w grupach otrzymujących różne dawki około 1,5 do 1,7 raza szybszy u pacjentów w wieku powyżej 2 lat niż u dorosłych. Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u zakażonych HIV dzieci w wieku poniżej 2 lat otrzymujących dawki od 350 do 450 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Stężenia rytonawiru w tym badaniu były w dużym stopniu zmienne i nieco mniejsze niż uzyskane u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m² pc.) dwa razy na dobę.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m²) w grupach otrzymujących różne dawki zmniejszał się z wiekiem, z medianą 9,0 l/h/m² u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy, 7,8 l/h/m² u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy oraz 4,4 l/h/m² u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych przeprowadzone na zwierzętach umożliwiły określenie narządów docelowych dla leku. Są nimi: wątroba, siatkówka, tarczyca i nerki. Zmiany w wątrobie obejmowały komórki wątrobowe, drogi żółciowe oraz układ fagocytarny i towarzyszyło im zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Rozrost nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelium, RPE) i zwyrodnienie siatkówki obserwowano we wszystkich badaniach z zastosowaniem rytonawiru u gryzoni, ale nie stwierdzono ich u psów. Wyniki badań ultrastrukturalnych sugerują, że zmiany w siatkówce mogą być wtórne do fosfolipidozy. Jednak badania kliniczne nie dowiodły wywołanych przez produkt leczniczy zmian narządu wzroku u ludzi. Wszystkie zmiany dotyczące tarczycy ustępowały po odstawieniu rytonawiru. Badania kliniczne u ludzi nie wykazały klinicznie istotnych zmian w badaniach czynności tarczycy.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach, w tym zwyrodnienie kanalików nerkowych, przewlekłe zapalenie i białkomocz, co, jak się sądzi, można przypisać samoistnej chorobie swoistej dla gatunku. Ponadto w badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych klinicznie nieprawidłowości dotyczących nerek. Obserwowany u szczurów toksyczny wpływ na rozwój potomstwa (obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodów i opóźnienia w kostnieniu oraz zmiany trzewne, w tym opóźnione zstąpienie jąder) występował głównie po podaniu dawek toksycznych dla matek. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa u królików (obumieranie zarodków, zmniejszenie wielkości miotu i zmniejszenie masy ciała płodów) występował po podaniu dawek toksycznych dla matek. Nie stwierdzono, aby rytonawir miał działanie mutagenne lub uszkadzające chromosomy w szeregu badań in vitro i in vivo, takich jak test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa na S.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
typhimurium i Escherichia coli, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojąderkowy w komórkach u myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich. Długotrwałe badania rakotwórczości rytonawiru na myszach i szczurach ujawniły potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale uważane za nieistotne dla ludzi.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon (K-25,2-30,8) Sorbitanu laurynian Krzemionka koloidalna bezwodna Wapnia wodorofosforan, bezwodny Sodu stearylofumaran Otoczka Opadry White 20C58634: Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Makrogol 3350 Hydroksypropyloceluloza Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister: 24 miesiące Butelka: 3 lata. Po pierwszym otwarciu butelki: 120 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ritonavir Accord, 100 mg, tabletki powlekane są dostępne w butelkach z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczajacą przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku oraz w blistrach z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Butelka HDPE: 30, 90 i 120 tabletek.
CHPL leku Ritonavir Accord, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Blister perforowany, jednodawkowy: 30 x 1, 90 x1 i 120 x 1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Norvir 100 mg proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka z proszkiem do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 100 mg rytonawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Beżowy/bladożółty do żółtego proszek.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1 (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rytonawir powinien być podawany przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Jeśli rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla odpowiedniego inhibitora proteazy. Następujące inhibitory proteazy HIV-1, w podanych niżej dawkach, dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako środkiem nasilającym ich właściwości farmakokinetyczne. Dorośli Amprenawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę. Fosamprenawir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Lopinawir w jednym produkcie z rytonawirem (lopinawir + rytonawir): 400 mg + 100 mg lub 800 mg + 200 mg.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie
Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe (ang. antiretroviral treatment , ART). U pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART, leczenie należy rozpocząć od podawania sakwinawiru 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę przez 7 pierwszych dni, a następnie stosować sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Typranawir 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 200 mg dwa razy na dobę (nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni). Darunawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe (ART). Darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART. Dzieci i młodzież Rytonawir jest zalecany u dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dalsze zalecenia odnośnie dawkowania, patrz informacje o produkcie leczniczym dla innych inhibitorów proteazy dopuszczonych do stosowania w skojarzeniu z rytonawirem. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ponieważ rytonawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować rytonawir jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie
Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o dawkowaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze stabilnymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) bez dekompensacji, ze względu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy (ang. protease inhibitor , PI) może się zwiększyć.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie
Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu PI w celu uzyskania informacji o szczególnym dawkowaniu w tej populacji pacjentów. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Dorośli Zalecana dawka produktu Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej wynosi 600 mg (sześć saszetek) dwa razy na dobę, doustnie z jedzeniem. Stopniowe zwiększanie dawki rytonawiru w początkowym okresie leczenia może przyczynić się do poprawy tolerancji leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 300 mg (trzy saszetki) dwa razy na dobę przez trzy dni, a następnie przez okres nie dłuższy niż 14 dni dawkę zwiększać o 100 mg (jedna saszetka) dwa razy na dobę, aż do osiągnięcia dawki 600 mg dwa razy na dobę. Pacjenci nie powinni otrzymywać dawki 300 mg dwa razy na dobę dłużej niż 3 dni.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie
Szczegółowe informacje o przygotowaniu dawek znajdują się w punkcie „Sposób podawania” poniżej oraz w punkcie 6.6. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka produktu Norvir proszek do sporządzania zawiesiny u dzieci wynosi 350 mg/m 2 pc. doustnie, dwa razy na dobę i nie powinna być większa niż 600 mg dwa razy na dobę. Podawanie produktu Norvir należy rozpocząć od dawki 250 mg/m 2 pc., a następnie dawkę tę zwiększać co 2 do 3 dni o 50 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Wytyczne dotyczące dawkowania produktu Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży (po przygotowaniu 100 mg/10 ml)*†

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie

Powierzchnia ciała (m2) Dawka 250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę Dawka 300 mg/m2 pc. dwa razy na dobę Dawka 350 mg/m2 pc. dwa razy na dobę
0,25 6,4 ml (62,5 mg) 7,6 ml (76 mg) 8,8 ml (88 mg)
0,50 12,6 ml (126 mg) 15,0 ml (150 mg) 17,6 ml (176 mg)
0,75 18,8 ml (188 mg) 22,6 ml (226 mg) 26,4 ml (262,5 mg)
1,00 25,0 ml (250 mg) 30,0 ml (300 mg) 35,0 ml (350 mg)
1,25 31,4 ml (312,5 mg) 37,6 ml (376 mg) 43,8 ml (438 mg)
1,50 37,6 ml (376 mg) 45,0 ml (450 mg) 52,6 ml (526 mg)

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie
*Po zmieszaniu z 9,4 ml płynu stężenie zawiesiny wynosi 10 mg/ml. †W niektórych przypadkach objętości i (lub) dawki dobrano tak, aby zapewnić zalecaną końcową dawkę i objętość. Powierzchnię ciała (pc.) można wyliczyć z następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  (wzrost (cm) x masa ciała (kg) / 3600) W przypadku jeśli powierzchnia ciała nie została uwzględniona w powyższej tabeli, aby obliczyć objętość leku (w ml), którą należy podać, powierzchnię ciała należy pomnożyć przez współczynnik 25 dla dawki 250 mg/m 2 pc.; 30 dla dawki 300 mg/m 2 pc. i 35 dla dawki 350 mg/m 2 pc. Szczegółowe informacje o przygotowaniu dawek znajdują się w punkcie „Sposób podawania” poniżej oraz w punkcie 6.6. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikowania dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Obecnie brak danych dotyczących tej populacji pacjentów i dlatego nie można przedstawić szczególnych zaleceń odnośnie dawkowania. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, aby był on w znacznym stopniu usuwany z organizmu metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności wątroby Rytonawir jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę. Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Rytonawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Norvir u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej podaje się doustnie, posypując nim pokarm o półpłynnej konsystencji (mus jabłkowy lub budyń waniliowy) lub mieszając z płynem (woda, napój mleczny o smaku czekoladowym lub mieszanka dla niemowląt). Szczegółowe informacje o przygotowaniu i podawaniu produktu Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, patrz punkt 6.6. Personel medyczny lub użytkownik ponoszą odpowiedzialność za przygotowanie zawiesiny niezgodnie z zaleceniami. Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej należy przyjmować z jedzeniem. Spożycie masła z orzeszków ziemnych, kremu orzechowo-czekoladowego do smarowania pieczywa lub syropu z czarnych porzeczek bezpośrednio po przyjęciu dawki zmniejszy gorzki smak w jamie ustnej, jaki pozostawia Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dawkowanie
Przepisaną dawkę produktu Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej można po zmieszaniu z wodą podawać przez sondę do karmienia, jak to opisano w punkcie 6.6. Jeśli lek podawany jest przez sondę do karmienia, należy postępować zgodnie z dołączonymi do niej instrukcjami.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kiedy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych PI, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach. Rytonawiru nie należy stosować jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne lub leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Badania in vitro i in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Przeciwwskazane jest stosowanie następujących produktów leczniczych z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu produktu leczniczego.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przeciwwskazania
Powoduje to zwiększenie ekspozycji na podawany w skojarzeniu produkt leczniczy i ryzyka wystąpienia istotnych pod względem klinicznym działań niepożądanych. Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki. W przypadku niektórych produktów leczniczych przeciwwskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy niż sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i worykonazol). Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze z tej grupy Uzasadnienie Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego 1 Alfuzosyna Zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiego niedociśnieniatętniczego (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwbólowe Petydyna, propoksyfen Zwiększenie stężeń norpetydyny i propoksyfenu
w osoczu. W wyniku tego, zwiększenie ryzyka
ciężkiej depresji oddechowej lub
nieprawidłowości parametrów
hematologicznych, lub innych ciężkich działań
niepożądanych tych leków.
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenia ranolazyny w osoczu, co
może zwiększać ryzyko ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
(patrz punkt 4.5).
Leki Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą
przeciwnowotworowe zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności (patrz

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przeciwwskazania
punkt 4.5).

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przeciwwskazania

Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, beprydyl, Zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu,
dronedaron, enkainid, dronedaronu, enkainidu, flekainidu,
flekainid, propafenon, propafenonu, chinidyny w osoczu. W wyniku
chinidyna tego zwiększenie ryzyka zaburzeń rytmu serca
lub innych ciężkich działań niepożądanych tych
leków.
Antybiotyki Kwas fusydowy Zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i
rytonawiru w osoczu.
Leki przeciwgrzybicze Worykonazol Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie
rytonawiru (400 mg dwa razy na dobę i więcej)
z worykonazolem ze względu na zmniejszenie
stężenia worykonazolu w osoczu i możliwość
utraty działania (patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie Kolchicyna Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
moczanowej zagrażających życiu działań niepożądanych u
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i
(lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększenie stężeń astemizolu i terfenadyny w
przeciwhistaminowe osoczu. W wyniku tego, zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywoływanych
przez te leki.
Leki przeciw Ryfabutyna Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie
mykobakteriom rytonawiru (500 mg dwa razy na dobę) jako leku
przeciwretrowirusowego z ryfabutyną ze
względu na zwiększenie stężenia ryfabutyny w
surowicy i ryzyko działań niepożądanych, w tym
zapalenia błony naczyniowej oka (patrz punkt
4.4).
Zalecenia dotyczące stosowania rytonawiru jako
leku nasilającego właściwości
farmakokinetyczne z ryfabutyną podano w
punkcie 4.5.
Leki Lurazydon Zwiększenie stężenia lurazydonu w osoczu, co
przeciwpsychotyczne, może zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub)
leki neuroleptyczne zagrażających życiu działań niepożądanych
(patrz punkt 4.5).
Klozapina, pimozyd Zwiększenie stężeń klozapiny i pimozydu w
osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń parametrów
hematologicznych lub innych ciężkich działań
niepożądanych tych leków.
Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co
może prowadzić do śpiączki. Jednoczesne
podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.5).
Pochodne sporyszu Dihydroergotamina, Zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w
ergonowina, ergotamina, osoczu, prowadzące do ostrego zatrucia
metyloergonowina sporyszem, w tym skurczu naczyń
krwionośnych i niedokrwienia.
Lek pobudzający Cyzapryd Zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu. W
perystaltykę przewodu wyniku tego, zwiększenie ryzyka ciężkich
pokarmowego zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten lek.

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przeciwwskazania
Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi Inhibitory reduktazy HMG-CoA Lowastatyna, symwastatyna Zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5). Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). (PDE5) Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie wtedy, gdy jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przeciwwskazania
Zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu zwiększa możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniem syldenafilu reakcji niepożądanych (w tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia). Patrz punkt 4.4 i punkt 4.5 odnośnie stosowania w skojarzeniu syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i triazolam Zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanego doustnie i triazolamu w osoczu. W wyniku tego, zwiększenie ryzyka bardzo silnej sedacji i depresji oddechowej, wywołanych przez te leki. (Środki ostrożności podczas podawania midazolamu pozajelitowo, patrz punkt 4.5). Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia rytonawiru w osoczu i osłabienia jego działania klinicznego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących rytonawir lub inne leczenie przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV-1. Kiedy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi lekami z grupy PI, należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi stosowania danego PI. Z tego względu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego PI. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania Zaleca się dodatkową kontrolę pacjenta w przypadku wystąpienia biegunki.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosunkowo częste występowanie biegunki podczas leczenia rytonawirem może zmniejszyć wchłanianie i skuteczność (w wyniku pogorszenia dyscypliny przyjmowania leku przez pacjenta) rytonawiru lub innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Silne, utrzymujące się wymioty i (lub) biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru, mogą również pogorszyć czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek. Hemofilia Informowano o nasileniu się krwawień, w tym o występowaniu samoistnych krwiaków skórnych i wylewów krwi do jam stawowych, u chorych na hemofilię typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym z tych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteazy lub przywrócono je po czasowym przerwaniu leczenia. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu tego zaburzenia.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zapalenie trzustki Należy wziąć pod uwagę rozpoznanie zapalenia trzustki, jeśli występują objawy kliniczne (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (takie jak podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) wskazujące na zapalenie trzustki.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których występują te objawy przedmiotowe lub podmiotowe należy poddać badaniu, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, należy przerwać leczenie produktem Norvir (patrz punkt 4.8). Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci .
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Choroba wątroby Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i grożących zgonem działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami o stosowanych produktach leczniczych.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby występują częściej i dlatego należy je monitorować zgodnie ze standardowymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia oznak pogorszenia się choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Choroba nerek Ponieważ klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu (patrz również punkt 4.2). Podczas stosowania w praktyce klinicznej z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (DF) informowano o niewydolności nerek, zaburzeniu czynności nerek, zwiększeniu stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i uszkodzeniu bliższych kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Błędy związane z podawaniem leku Należy zwrócić szczególną uwagę na dokładne obliczenie dawki produktu Norvir, zapis sposobu podawania leku, informację o wydawaniu leku i instrukcję dotyczącą dawkowania, aby ograniczyć do minimum ryzyko błędów związanych z podawaniem leku i podaniem zbyt małej jego dawki. Jest to szczególnie ważne w przypadku niemowląt i małych dzieci. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir, w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Norvir u takich pacjentów (patrz punkt 5.1). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy uwzględnić, gdy rytonawir jest stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Nie można zakładać, że poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą sytuacji, gdy rytonawir w dawce 100 mg i 200 mg stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, należy szczegółowo uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania danego PI. Z tego względu należy zapoznać się z punktem 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla danego PI, aby ustalić, czy w tym przypadku mają zastosowanie poniższe informacje. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru i tych produktów należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA Metabolizm symwastatyny i lowastatyny - inhibitorów reduktazy HMG-CoA - w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego ze względu na zwiększone zagrożenie miopatią, w tym rabdomiolizą, nie zaleca się stosowania tych leków w skojarzeniu z rytonawirem. Należy też zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek, jeśli rytonawir podawany jest jednocześnie z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania białka transportowego.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w najmniejszych dawkach, gdy leki te są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG- CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5). Kolchicyna U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków (patrz punkty 4.3 i 4.5). Digoksyna Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli rytonawir przepisywany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny. Zwiększone stężenia digoksyny z czasem mogą się zmniejszyć (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru i digoksyny dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta. Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy ostrożniej niż zazwyczaj, stopniowo wprowadzać digoksynę. Należy częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę zależnie od wyników badania fizykalnego i elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny. Etynyloestradiol Podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub w małych dawkach, należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, ponieważ rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Glikokortykosteroidy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Trazodon Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy rytonawir przepisywany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3A4 i dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia trazodonu, jeśli stosowany jest jednocześnie z rytonawirem. Działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia obserwowano u zdrowych ochotników w badaniach interakcji tych produktów po podaniu pojedynczej dawki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Rywaroksaban Nie zaleca się stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban, ze względu na ryzyko zwiększenia krwawienia (patrz punkt 4.5). Riocyguat Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na riocyguat (patrz punkt 4.5). Worapaksar Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na worapaksar (patrz punkt 4.5). Bedakilina Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z rytonawirem.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla bedakiliny). Delamanid Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu). Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Profile interakcji inhibitorów HIV, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, zależą od danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów przyczyniających się do profilu interakcji leków z grupy PI, patrz punkt 4.5.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego PI, którego właściwości farmakokinetyczne ulegają nasileniu. Sakwinawir Nie należy stosować rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że większe dawki rytonawiru zwiększają częstość występowania działań niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby. Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych), jeśli te trzy produkty lecznicze podawane są jednocześnie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Typranawir Stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 200 mg wiązano z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym o kilku zgonach. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u pacjentów tych występuje zwiększone ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, ponieważ mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego. Fosamprenawir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Atazanawir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważać tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. Należy wówczas dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Szczegółowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla atazanawiru.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4  CYP2D6. Podawanie w skojarzeniu rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu tego drugiego produktu, co może nasilać lub wydłużać jego działania lecznicze i niepożądane. W przypadku stosowania wybranych produktów leczniczych (np. alprazolam) hamujące działanie rytonawiru na CYP3A4 może się z czasem zmniejszyć. Rytonawir wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportowe. Hamujące działanie rytonawiru (stosowanego z innymi inhibitorami proteazy lub bez) na aktywność glikoproteiny P może z czasem ulec zmniejszeniu (np.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
digoksyna i feksofenadyna, patrz tabela poniżej – „Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi”. Rytonawir może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 zwiększając przez to biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych tą drogą i może spowodować zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na te produkty lecznicze, co mogłoby osłabiać lub skrócić ich działanie lecznicze. Istotne informacje odnośnie interakcji z produktami leczniczymi, gdy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zawarte są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Produkty lecznicze, które wpływają na stężenie rytonawiru Stężenie rytonawiru w surowicy może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Jest to spowodowane indukowaniem przez dziurawiec zwyczajny enzymów metabolizujących produkt leczniczy. Stosowanie w skojarzeniu preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny i rytonawiru jest przeciwwskazane. Jeśli pacjent już przyjmuje preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić preparat i gdy to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenie rytonawiru może się zwiększyć po odstawieniu dziurawca zwyczajnego. Może być zatem konieczne ponowne dobranie dawki rytonawiru. Indukcja enzymów może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie po zaprzestaniu leczenia dziurawcem zwyczajnym (patrz punkt 4.3). Wybrane produkty lecznicze (np. delawirdyna, efawirenz, fenytoina i ryfampicyna) podawane w skojarzeniu z rytonawirem mogą wpływać na stężenia rytonawiru w surowicy. Interakcje te opisane są w tabeli poniżej.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, na które ma wpływ podawanie rytonawiru Interakcje między rytonawirem i inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi nie będącymi inhibitorami proteazy oraz lekami nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi podano w tabelach poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych. Interakcje z produktami leczniczymi – rytonawir z inhibitorami proteazy Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Oceniany produkt leczniczy AUC C min Amprenawir 600 co 12 h 100 co 12 h Amprenawir 1 ↑ 64% ↑ 5-krotnie Rytonawir zwiększa stężenia amprenawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność amprenawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla amprenawiru.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Atazanawir 300 co 24 h 100 co 24 h Atazanawir ↑ 86% ↑ 11-krotnie
Atazanawir2 ↑ 2-krotnie ↑ 3-7-krotnie
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Rytonawir zwiększa stężenia atazanawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u leczonych już wcześniej pacjentów. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla atazanawiru. Darunawir 600, pojedyncza dawka 100 co 12 h Darunawir ↑ 14-krotnie Rytonawir zwiększa stężenia darunawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A. Dla zapewnienia działania leczniczego darunawir musi być stosowany z rytonawirem. Nie badano stosowania rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę z darunawirem. Dalsze informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla darunawiru. Fosamprenawir 700 co 12 h 100 co 12 h Amprenawir ↑ 2,4-krotnie ↑ 11-krotnie Rytonawir zwiększa stężenia amprenawiru (z fosamprenawiru) w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Fosamprenawir musi być stosowany z rytonawirem dla zapewnienia działania leczniczego. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fosamprenawiru w dawce 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Nie badano stosowania rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę z fosamprenawirem. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla fosamprenawiru.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Indynawir 800 co 12 h 100 co 12 h Indynawir3 ↑ 178% NO
400 co 12 h 400 co 12 h RytonawirIndynawir3 ↑ 72%↔ NO↑ 4-krotnie
Rytonawir ↔ ↔
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Rytonawir zwiększa stężenia indynawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego, które zapewniałoby bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne osiąga się podając dawki większe niż 100 mg dwa razy na dobę. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę) i indynawiru (800 mg dwa razy na dobę) należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy nerkowej. Nelfinawir 1250 co 12 h 100 co 12 h Nelfinawir ↑ 20 do 39% NO 750, pojedyncza dawka 500 co 12 h Nelfinawir ↑ 152% NO Rytonawir ↔ ↔ Rytonawir zwiększa stężenia nelfinawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego, które zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Minimalne korzyści ze stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne osiąga się stosując dawki większe niż 100 mg dwa razy na dobę. Sakwinawir 1000 co 12 h 100 co 12 h Sakwinawir 4 ↑ 15-krotnie ↑ 5-krotnie Rytonawir ↔ ↔ 400 co 12 h 400 co 12 h Sakwinawir 4 ↑ 17-krotnie NO Rytonawir ↔ ↔ Rytonawir zwiększa stężenia sakwinawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Sakwinawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem. Stosowanie rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę z sakwinawirem w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zapewnia ogólnoustrojową ekspozycję na sakwinawir przez 24 godziny, porównywalną lub większą niż osiągana, gdy sakwinawir w dawce 1200 mg trzy razy na dobę podawany jest bez rytonawiru. W badaniu klinicznym interakcji ryfampicyny 600 mg raz na dobę i sakwinawiru 1000 mg z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników, po 1 do 5 dniach skojarzonego podawania, stwierdzono ciężkie działania toksyczne na komórki wątroby ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz do > 20-krotnej wartości górnej granicy normy.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności, sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla sakwinawiru.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Typranawir 500 co 12 h 200 co 12 h Typranawir ↑ 11-krotnie ↑ 29-krotnie
Rytonawir ↓ 40% NO
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Rytonawir zwiększa stężenia typranawiru w surowicy w wyniku hamowania CYP3A. Dla zapewnienia działania leczniczego typranawir musi być podawany z małymi dawkami rytonawiru. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę z typranawirem, ponieważ skuteczność takiego leczenia skojarzonego może ulec zmianie. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla typranawiru. NO: nie określono. 1. Na podstawie porównania krzyżowego z amprenawirem w dawce 1200 mg dwa razy na dobę w monoterapii. 2. Na podstawie porównania krzyżowego z atazanawirem w dawce 400 mg raz na dobę w monoterapii. 3. Na podstawie porównania krzyżowego z indynawirem w dawce 800 mg trzy razy na dobę w monoterapii. 4. Na podstawie porównania krzyżowego z sakwinawirem w dawce 600 mg trzy razy na dobę w monoterapii. Interakcje z produktami leczniczymi – rytonawir z lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje

Produkt leczniczy podawany w Dawka produktu leczniczego Dawka produktu Oceniany produkt AUC Cmin
skojarzeniu podawanego w skojarzeniu (mg) NORVIR (mg) leczniczy
Dydanozyna 200 co 12 h 600 co 12 h 2 h później Dydanozyna ↓ 13% ↔

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Ponieważ zaleca się przyjmowanie rytonawiru z pokarmem, a dydanozyny na czczo, należy zachować odstęp 2,5 godziny między dawkami tych leków. Zmiana dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Delawirdyna 400 co 8 h 600 co 12 h Delawirdyna1 ↔ ↔
Rytonawir ↑ 50% ↑ 75%
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Z danych historycznych wynika, że rytonawir prawdopodobnie nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne delawirdyny. Można rozważyć zmniejszenie dawki rytonawiru stosowanego w skojarzeniu z delawirdyną. Efawirenz 600 co 24 h 500 co 12 h Efawirenz ↑ 21% Rytonawir ↑ 17% Obserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych), gdy efawirenz podawano w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy. Marawirok 100 co 12 h 100 co 12 h Marawirok ↑ 161% ↑ 28% Rytonawir zwiększa stężenia marawiroku w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A. Marawirok można podawać z rytonawirem w celu zwiększenia narażenia na marawirok. Dalsze informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla marawiroku.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Newirapina 200 co 12 h 600 co 12 h Newirapina ↔ ↔
Rytonawir ↔ ↔
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z newirapiną nie powoduje istotnych pod względem klinicznym zmian we właściwościach farmakokinetycznych newirapiny lub rytonawiru. Raltegrawir 400, pojedyncza dawka 100 co 12 h Raltegrawir ↓ 16% ↓ 1% Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z raltegrawirem powoduje niewielkie zmniejszenie stężeń raltegrawiru. Zydowudyna 200 co 8 h 300 co 6 h Zydowudyna ↓ 25% NO Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie jej stężenia. Zmiana dawki nie jest konieczna. NO: nie określono. 1. Na podstawie porównania grup równoległych Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu Dawka produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu (mg) Dawka produktu NORVIR (mg) Działanie na AUC produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Działanie na C max produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu Antagonista receptora  1 -adrenergicznego Alfuzosyna Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Pochodne amfetaminy Amfetamina Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.4). Leki przeciwbólowe Buprenorfina 16 co 24 h 100 co 12 h ↑ 57% ↑ 77% Norbuprenorfina ↑ 33% ↑ 108% Metabolity glukuronidowe ↔ ↔ Zwiększenie stężeń w osoczu buprenorfiny i jej czynnego metabolitu nie doprowadziło do istotnych pod względem klinicznym zmian farmakodynamicznych w populacji pacjentów tolerujących opioidy. Nie jest zatem konieczna modyfikacja dawki buprenorfiny lub rytonawiru, gdy te dwa produkty podaje się jednocześnie.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Gdy rytonawir stosuje się w skojarzeniu z innym inhibitorem proteazy i buprenorfiną, należy zapoznać się z ChPL podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych informacji o dawkowaniu. Petydyna, propoksyfen Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń norpetydyny oraz propoksyfenu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Fentanyl Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia fentanylu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych (w tym depresji oddechowej), gdy fentanyl podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Metadon 1 5, pojedyncza dawka 500 co 12 h ↓ 36% ↓ 38% Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podawanego jednocześnie z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem może być konieczne dostosowanie dawki. Morfina Stężenia morfiny mogą być zmniejszone ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym przez podawany w skojarzeniu rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu oraz chinidyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Digoksyna 0,5, pojedyncza dawka dożylna 0,4, pojedyncza dawka doustna 300 co 12 h, 3 dni 200 co 12 h, 13 dni ↑ 86% NO ↑ 22%  Leki przeciwastmatyczne Ta interakcja może być spowodowana modyfikacją przez rytonawir, stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, procesu wypływu digoksyny zależnego od glikoproteiny P. Zwiększone stężenia digoksyny obserwowane u pacjentów otrzymujących rytonawir mogą z czasem ulec obniżeniu wraz z rozwojem indukcji (patrz punkt 4.4). Teofilina 1 3 mg/kg co 8 h 500 co 12 h ↓ 43% ↓ 32% Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny, kiedy podawana jest z rytonawirem, ze względu na indukcję CYP1A2. Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz Afatynib 20 mg, pojedyncza dawka 40 mg, pojedyncza dawka 40 mg, pojedyncza dawka 200 co 12 h/ 1 h przed 200 co 12 h/ podawane w skojarzeniu 200 co 12 h/ 6 h po ↑ 48% ↑ 19% ↑ 11% ↑ 39% ↑ 4% ↑ 5% Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania białka oporności raka piersi – BCRP (ang.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
breast cancer resistance protein ) i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir. Stopień zwiększenia AUC i C max zależy od czasu podania rytonawiru. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniu z produktem Norvir (należy zapoznać się z ChPL afatynibu). Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu. Abemacyklib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu Norvir. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem abemacyklibu. Apalutamid Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia na rytonawir i może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Ponadto, stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, prowadząc do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z apalutamidem. Cerytynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu w skojarzeniu z produktem Norvir. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem cerytynibu. Dazatynib, nilotynib, winkrystyna, winblastyna Gdy leki te podawane są w skojarzeniu z rytonawirem, ich stężenia w surowicy mogą się zwiększyć, co prowadzić może do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Enkorafenib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, należy dokładnie kontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa. Fostamatynib Podawanie fostamatynibu jednocześnie z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w ChPL fostamatynibu. Ibrutynib Stężenia ibrutynibu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko toksyczności w tym ryzyko zespołu rozpadu guza.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celu wykrycia toksyczności. Neratynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie neratynibu z produktem Norvir jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczność (patrz punkt 4.3). Wenetoklaks Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Leki przeciwzakrzepowe Dabigatranu eteksylan Edoksaban U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przez rytonawir. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. direct oral anticoagulants , DOAC), jeśli DOAC transportowane przez P-gp, ale nie metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylan i edoksaban, są podawane jednocześnie z rytonawirem. Rywaroksaban 10, pojedyncza dawka 600 co 12 h ↑ 153% ↑ 55% Hamowanie CYP3A i glikoproteiny P prowadzi do zwiększenia stężeń w osoczu i działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Nie zaleca się zatem stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban Worapaksar Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Należy unikać podawania worapaksaru w skojarzeniu z produktem Norvir (patrz punkt 4.4 i ChPL worapaksaru). Warfaryna 5, pojedyncza dawka 400 co 12 h S-warfaryna ↑ 9% ↓ 9% R-warfaryna ↓ 33% ↔ Leki przeciwdrgawkowe Podczas stosowania z rytonawirem, indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężeń R-warfaryny zaś stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie. Obniżenie stężeń R-warfaryny może spowodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości w czasie podawania w skojarzeniu warfaryny z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Karbamazepina Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia karbamazepiny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy karbamazepina podawana jest jednocześnie z rytonawirem. Dywalproeks, lamotrygina, fenytoina Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy indukuje reakcję utleniania przez CYP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonawiru w surowicy.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Leki przeciwdepresyjne Amitryptylina, fluoksetyna, imipramina, nortryptylina, paroksetyna, sertralina Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy (patrz punkt 4.4). Dezypramina 100, pojedyncza dawka doustna 500 co 12 h ↑ 145% ↑ 22% Wartości AUC i C max 2-hydroksymetabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 15 i 67%. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy, gdy stosowana jest w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek przeciwretrowirusowy. Trazodon 50, pojedyncza dawka 200 co 12 h ↑ 2,4-krotnie ↑ 34% Leki stosowane w dnie moczanowej Stwierdzono zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem trazodonu, gdy podawany był w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Jeśli trazodon stosuje się w skojarzeniu z rytonawirem, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie trazodonem od najniższej dawki oraz obserwując odpowiedź kliniczną i tolerowanie leku. Kolchicyna Stężenia kolchicyny mogą się zwiększyć, jeśli jest ona podawana razem z rytonawirem. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby leczonych kolchicyną i rytonawirem (hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P) informowano o występowaniu interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kolchicyny. Leki przeciwhistaminowe Astemizol, terfenadyna Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Feksofenadyna Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne może modyfikować proces wypływu feksofenadyny, zależny od glikoproteiny P, powodując zwiększenie stężeń feksofenadyny.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Zwiększone stężenia feksofenadyny mogą z czasem ulec obniżeniu wraz z rozwojem indukcji. Loratadyna Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia loratadyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy loratadyna podawana jest jednocześnie z rytonawirem. Leki stosowane w zakażeniach Kwas fusydowy Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń zarówno kwasu fusydowego, jak i rytonawiru w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryfabutyna 1 150 na dobę 500 co 12 h ↑ 4-krotnie ↑ 2,5-krotnie Metabolit 25-O-deacetyloryfabutyna ↑ 38-krotnie ↑ 16-krotnie Ze względu na znaczne zwiększenie AUC ryfabutyny, jednoczesne podawanie ryfabutyny z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 razy w tygodniu w przypadku podawania wybranych leków z grupy PI stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy zapoznać się ze szczególnymi zaleceniami w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Należy uwzględnić oficjalne zalecenia odnośnie właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV. Ryfampicyna Chociaż ryfampicyna może indukować metabolizm rytonawiru, ograniczone dane wskazują, że kiedy duże dawki rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) stosuje się jednocześnie z ryfampicyną, dodatkowe indukujące działanie ryfampicyny (oprócz działania samego rytonawiru) jest niewielkie i może nie mieć istotnego pod względem klinicznym wpływu na stężenia rytonawiru stosowanego w dużych dawkach. Działanie rytonawiru na ryfampicynę nie jest znane.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Worykonazol 200 co 12 h 400 co 12 h ↓ 82% ↓ 66% 200 co 12 h 100 co 12 h ↓ 39% ↓ 24% Jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego i worykonazolu jest przeciwwskazane ze względu na zmniejszenie stężeń worykonazolu (patrz punkt 4.3). Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, o ile ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta nie usprawiedliwia zastosowania worykonazolu. Atowakwon Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia atowakwonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy atowakwon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Bedakilina Nie wykonano badania interakcji wyłącznie z rytonawirem.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
W badaniu interakcji pojedynczej dawki bedakiliny i wielokrotnej dawki lopinawiru z rytonawirem wartość AUC bedakiliny zwiększyła się o 22%. To zwiększenie jest prawdopodobnie spowodowane przez rytonawir i bardziej zaznaczone działanie można zaobserwować podczas dłuższego stosowania. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać podawania w skojarzeniu. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, podając bedakilinę z rytonawirem, należy zachować ostrożność. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla bedakiliny). Klarytromycyna 500 co 12 h 200 co 8 h ↑ 77% ↑ 31% Metabolit 14-OH klarytromycyna ↓ 100% ↓ 99% U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki klarytromycyny, ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1 g/dobę w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: u pacjentów z klirensem kreatyniny 30 do 60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 75%. Delamanid Brak badania interakcji wyłącznie z rytonawirem. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu interakcji delamanidu 100 mg dwa razy na dobę i lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni, narażenie na metabolit delamanidu DM-6705 zwiększyło się o 30%. Ze względu na związane z metabolitem DM-6705 ryzyko wydłużenia odstępu QTc, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Erytromycyna, itrakonazol Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia erytromycyny i itrakonazolu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy erytromycyna lub itrakonazol podawane są jednocześnie z rytonawirem. Ketokonazol 200 na dobę 500 co 12 h ↑ 3,4-krotnie ↑ 55% Rytonawir hamuje metabolizm ketokonazolu zachodzący z udziałem CYP3A. Ze względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu, gdy podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Sulfametoksazol z trimetoprimem 2 800/160, pojedyncza dawka 500 co 12 h ↓ 20% / ↑ 20% ↔ Zmiana dawki sulfametoksazolu podawanego z trimetoprimem podczas jednoczesnego leczenia rytonawirem nie jest konieczna. Leki przeciwpsychotyczne/leki neuroleptyczne Klozapina, pimozyd Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klozapiny lub pimozydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Haloperydol, rysperydon, tiorydazyna Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy hamuje prawdopodobnie CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Lurazydon Ze względu na hamowanie CYP3A przez rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydonu. Jednoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Kwetiapina Ze względu na hamowanie CYP3A przez rytonawir, należy oczekiwać zwiększenia stężeń kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie produktu Norvir i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny (patrz punkt 4.3). Agonista receptora β 2 -adrenergicznego (długodziałający) Salmeterol Rytonawir hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się znacznego zwiększenia stężeń salmeterolu w osoczu. Nie zaleca się zatem jednoczesnego stosowania. Antagoniści kanału wapniowego Amlodypina, diltiazem, nifedypina Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie Antagoniści endoteliny działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Bozentan Jednoczesne stosowanie bozentanu i rytonawiru może zwiększyć w stanie stacjonarnym stężenie maksymalne (C max ) i pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC) bozentanu. Riocyguat Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z produktem Norvir (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu). Pochodne sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego Cyzapryd Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C Glekaprewir/pibrentaswir Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez rytonawir. Inhibitor proteazy HCV Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z produktem Norvir jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir. Symeprewir 200 raz na dobę 100 co 12 h ↑ 7,2-krotny ↑ 4,7-krotny Inhibitory reduktazy HMG-CoA Atorwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna Hormonalne środki antykoncepcyjne Rytonawir zwiększa stężenia symeprewiru w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z symeprewirem. Uważa się, że stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA takich, jak lowastatyna i symwastatyna, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, istotnie zwiększą się w czasie jednoczesnego podawania z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Ponieważ zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny może zwiększać skłonność do miopatii, w tym do rabdomiolizy, podawanie tych produktów leczniczych w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania białka transportowego. Należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny, jeśli stosowane są z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne lub lekiem przeciwretrowirusowym. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG- CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Etynyloestradiol 50 µg, pojedyncza dawka 500 co 12 h ↓ 40% ↓ 32% Leki immunosupresyjne Ze względu na zmniejszenie stężeń etynyloestradiolu należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży podczas jednoczesnego podawania rytonawiru stosowanego jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Rytonawir prawdopodobnie zmieni profil krwawienia macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub ewerolimusu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi Lomitapid Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lomitapidu. Jednoczesne stosowanie produktu Norvir z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) Awanafil 50, pojedyncza dawka 600 co 12 h ↑ 13-krotnie ↑ 2,4-krotnie Jednoczesne stosowanie awanafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Syldenafil 100, pojedyncza dawka 500 co 12 h ↑ 11-krotnie ↑ 4-krotnie Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne i w żadnym przypadku dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 godzin (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3). Tadalafil 20, pojedyncza dawka 200 co 12 h ↑ 124% ↔ Podczas podawania tadalafilu, stosowanego w leczeniu zaburzeń erekcji, razem z rytonawirem, stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, należy zachować ostrożność i podawać w zmniejszonych dawkach, nie większych niż 10 mg tadalafilu co 72 godziny i dokładnie obserwować ewentualne działania niepożądane (patrz punkt 4.4). Jeśli tadalafil stosowany jest jednocześnie z rytonawirem u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla tadalafilu. Wardenafil 5, pojedyncza dawka 600 co 12 h ↑ 49-krotnie ↑ 13-krotnie Jednoczesne stosowanie wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Leki uspokajające, leki nasenne Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i pozajelitowo Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Midazolam jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4. Podawanie w skojarzeniu z produktem Norvir może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tej pochodnej benzodiazepiny. Nie wykonano badania interakcji produktów leczniczych podczas podawania w skojarzeniu produktu Norvir i pochodnych benzodiazepiny. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać, że stężenie midazolamu w osoczu będzie istotnie zwiększone, gdy midazolam zostanie podany doustnie.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Dlatego produktu Norvir nie należy stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania produktu Norvir i midazolamu podawanego pozajelitowo należy zachować ostrożność. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo i innych inhibitorów proteazy, wskazują na możliwość 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu. Jeśli produkt Norvir stosuje się w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego oraz zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Triazolam 0,125, pojedyncza dawka 200, 4 dawki ↑ > 20-krotnie ↑ 87% Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń triazolamu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Petydyna 50, pojedyncza dawka doustna 500 co 12 h ↓ 62% ↓ 59% Metabolit norpetydyny ↑ 47% ↑ 87% Stosowanie petydyny i rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia metabolitu - norpetydyny, który działa zarówno przeciwbólowo, jak i pobudzająco na czynność ośrodkowego układu nerwowego. Zwiększone stężenia norpetydyny mogą zwiększyć ryzyko działania na ośrodkowy układ nerwowy (np. napady drgawek), patrz punkt 4.3. Alprazolam 1, pojedyncza dawka 200 co 12 h, 2 dni 500 co 12 h, 10 dni ↑ 2,5-krotny ↔ ↓ 12% ↓ 16% Po wprowadzeniu rytonawiru metabolizm alprazolamu uległ zahamowaniu. Po stosowaniu rytonawiru przez 10 dni nie obserwowano tego działania.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zanim nastąpi indukcja metabolizmu alprazolamu. Buspiron Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia buspironu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy buspiron podawany jest jednocześnie z rytonawirem.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Lek nasenny Zolpidem 5 200, 4 dawki ↑ 28% ↑ 22% Zolpidem i rytonawir można podawać w skojarzeniu, dokładnie kontrolując, czy działanie uspokajające nie jest nadmiernie nasilone. Lek stosowany w leczeniu uzależnienia od nikotyny
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Bupropion 150 100 co 12 h ↓ 22% ↓ 21%
150 600 co 12 h ↓ 66% ↓ 62%
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Steroidy Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy propionian flutykazonu, budezonid, triamcynolon Bupropion jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP2B6. Oczekuje się zmniejszenia stężenia bupropionu podczas jednoczesnego stosowania bupropionu i wielokrotnych dawek rytonawiru. Uważa się, że taki skutek wynika z indukcji metabolizmu bupropionu. Ponieważ jednak wykazano również, że rytonawir hamuje izoenzym CYP2B6 in vitro , nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania rytonawiru, po krótkim okresie podawania małych dawek rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez dwa dni), nie wystąpiły istotne interakcje z bupropionem, co wskazuje, że zmniejszanie się stężeń bupropionu może się rozpocząć kilka dni po zapoczątkowaniu podawania rytonawiru w skojarzeniu.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
U pacjentów, którzy otrzymywali rytonawir i wziewnie lub donosowo propionian flutykazonu zgłaszano występowanie ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (w powyższym badaniu klinicznym stwierdzono zmniejszenie o 86% stężeń kortyzolu w osoczu). Podobne działanie może również wystąpić podczas stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu i triamcynolonu. W związku z tym, nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego lub jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu oraz dokładnie monitorować miejscowe i ogólnoustrojowe działania lub przejść na stosowanie glikokortykosteroidu, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
beklometazon). Ponadto, w przypadku odstawienia glikokortykosteroidów konieczne może być stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres. Deksametazon Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia deksametazonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy deksametazon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Prednizolon 20 200 co 12 h ↑ 28% ↑ 9% Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy prednizolon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. AUC metabolitu prednizolonu zwiększyło się o 37 i 28% po odpowiednio 4 i 14 dniach podawania rytonawiru.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Terapia zastępcza hormonami tarczycy Lewotyroksyna Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid-stimulating hormone , TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia rytonawirem. NO: nie określono. 1. Na podstawie porównania grup równoległych. 2. Sulfametoksazol podawano w skojarzeniu z trimetoprimem.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
Informowano o kardiologicznych i neurologicznych zdarzeniach niepożądanych kiedy rytonawir podawany był w skojarzeniu z dyzopiramidem, meksyletyną lub nefazodonem. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji między produktami leczniczymi. Ponieważ rytonawir w wysokim stopniu wiąże się z białkami, poza wymienionymi powyżej interakcjami, należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego ze względu na wypieranie z miejsc wiązania z białkami podawanych w skojarzeniu produktów leczniczych. Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Ważne informacje dotyczące interakcji produktów leczniczych z rytonawirem, stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, znajdują się także w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla inhibitora proteazy, podawanego w skojarzeniu. Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów histaminowych H 2 Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów histaminowych H 2 (np.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Interakcje
omeprazol lub ranitydyna) mogą zmniejszać stężenia podawanych w skojarzeniu inhibitorów proteazy. Szczegółowe informacje dotyczące wpływu podawanych w skojarzeniu środków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku znaleźć można w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Badania interakcji inhibitorów proteazy, których działanie nasilano przez dodanie rytonawiru (lopinawir z rytonawirem, atazanawir) wykazały, że podawanie w skojarzeniu omeprazolu lub ranitydyny nie wpływa istotnie na skuteczność rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, mimo niewielkiej zmiany narażenia (około 6-18%).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża U dużej liczby kobiet w ciąży (6100 żywych urodzeń) stosowano podczas ciąży rytonawir; w przypadku 2800 żywych urodzeń narażenie na rytonawir miało miejsce w pierwszym trymestrze ciąży. Dane te dotyczą przede wszystkim stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w dawkach mniejszych jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy PI. Dane te nie wykazują zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w systemach monitorowania wad wrodzonych w populacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt Norvir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Dlatego w czasie leczenia zaleca się stosowanie innej, skutecznej i bezpiecznej metody zapobiegania ciąży.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Ograniczone opublikowane dane wskazują, że rytonawir jest obecny w mleku ludzkim. Nie ma informacji dotyczących wpływu rytonawiru na karmione piersią niemowlęta lub wpływu leku na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość (1) przeniesienia zakażenia HIV (u niemowląt bez zakażenia HIV), (2) rozwinięcie się oporności wirusa (u niemowląt z zakażeniem HIV) oraz (3) ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, kobiety będące nosicielkami HIV otrzymujące produkt Norvir nie powinny karmić dzieci piersią. Płodność Brak danych odnośnie wpływu rytonawiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ rytonawiru na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy są stwierdzonym działaniem niepożądanym, które należy uwzględnić prowadząc pojazd lub obsługując urządzenie mechaniczne.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Działania niepożądane związane ze stosowaniem rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne zależą od podawanego w skojarzeniu leku z grupy PI. Informacje o działaniach niepożądanych znajdują się w ChPL dla danego leku z grupy PI podawanego w skojarzeniu. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Działania niepożądane u dorosłych pacjentów obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem u pacjentów otrzymujących tylko rytonawir lub rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi były zaburzenia żołądka i jelit [w tym biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu)], zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje, również wokół ust) oraz zmęczenie lub osłabienie.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Informowano o następujących działaniach niepożądanych, o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, mające możliwy lub prawdopodobny związek ze stosowaniem rytonawiru. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do < 1/10); niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100); rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania stwierdzono po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Działania niepożądane

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i powprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego CzęstoNiezbyt często Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, trombocytopeniaZwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Działania niepożądane

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego CzęstoRzadko Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk twarzyAnafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania CzęstoNiezbyt często Rzadko Hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, dna moczanowa, obrzęki, również obwodowe, odwodnienie (zwykle związane z objawami żołądkowo-jelitowymi)Cukrzyca Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częstoCzęsto Zaburzenia smaku, parestezje wokół ust i obwodowe, bóle głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowaBezsenność, niepokój, splątanie, zaburzenie uwagi, omdlenie, napady drgawek
Zaburzenia oka Często Nieostre widzenie
Zaburzenia serca Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, w tym hipotonia ortostatyczna, uczucie zimna dłoni i stóp
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Zapalenie gardła, ból w części ustnej gardła, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo częstoCzęsto Bóle brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu), nudności, biegunka (w tymciężka z zaburzeniami elektrolitowymi), wymioty, niestrawność
Brak łaknienia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zapalenie wątroby (w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, GGTP), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym żółtaczka)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo częstoCzęsto Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowo-grudkowa)Trądzik

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Działania niepożądane

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Rzadko Działania niepożądaneZespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Często Bóle stawów i plecówZapalenie mięśni, rabdomioliza, bóle mięśni, miopatia - zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych CzęstoNiezbyt często Nieznana Zwiększone oddawanie moczu, zaburzenie czynności nerek (np. skąpomocz, zwiększone stężenie kreatyniny)Ostra niewydolność nerek Kamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotoki miesiączkowe
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo częstoCzęsto Uczucie zmęczenia, w tym osłabienie, zaczerwienienie skóry twarzy lub innych części ciała, uczucie gorącaGorączka, zmniejszenie masy ciała
Badania diagnostyczne CzęstoNiezbyt często Zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia wolnej i całkowitej tyroksynyZwiększenie stężenia glukozy, zwiększeniestężenia magnezu, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych pięciokrotnie przekraczające górną granicę normy, kliniczne objawy zapalenia wątroby i żółtaczka występowały u pacjentów przyjmujących rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki obserwowano u pacjentów otrzymujących rytonawir, w tym pacjentów, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje ryzyko zwiększenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2 lat i starszych profil bezpieczeństwa stosowania produktu Norvir jest podobny do obserwowanego u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Doświadczenia z ostrym przedawkowaniem rytonawiru u ludzi są ograniczone. Jeden z pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych przyjmował przez dwa dni rytonawir w dawce 1 500 mg/dobę i informował o pojawieniu się parestezji, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Informowano też o przypadku niewydolności nerek z towarzyszącym zwiększeniem liczby granulocytów kwasochłonnych. U zwierząt (myszy i szczury) obserwowano takie oznaki toksyczności, jak zmniejszenie aktywności, ataksja, duszności i drżenia mięśniowe. Postępowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania rytonawiru. Postępowanie po przedawkowaniu rytonawiru powinno polegać na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przedawkowanie
Ze względu na rozpuszczalność rytonawiru i możliwość jego eliminacji jelitowej zaleca się, aby postępowanie w przedawkowaniu obejmowało również płukanie żołądka i podawanie węgla aktywnego. Ponieważ rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę i w wysokim stopniu wiąże się z białkami, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E03 Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Nasilanie właściwości farmakokinetycznych przez rytonawir wynika z jego działania jako silnego inhibitora metabolizmu przebiegającego z udziałem izoenzymu CYP3A. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy oraz wpływu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy na ogół osiąga się podając rytonawir w dawce 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę i zależy ono od podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Dodatkowe informacje odnośnie wpływu rytonawiru na metabolizm podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy, patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla danego leku z grupy PI podawanego w skojarzeniu.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol , co prowadzi do wytwarzania cząstek HIV o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Rytonawir ma wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i w nieznacznym tylko stopniu hamuje aktywność proteazy aspartylowej u człowieka. Rytonawir był pierwszym inhibitorem proteazy (zarejestrowany w 1996 r.), którego skuteczność udowodniono w badaniu z klinicznymi punktami końcowymi. Ze względu jednak na właściwości rytonawiru jako inhibitora metabolizmu, jego użycie jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy jest głównym zastosowaniem rytonawiru w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na elektrokardiogram Odstęp QTcF oceniano u 45 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiła 5,5 (7,6) w przypadku podawania rytonawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę. W 3. dniu narażenie na rytonawir było około 1,5 razy większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym w przypadku podawania dawki 600 mg dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms. W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących rytonawir.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,0 ms do 24,0 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 252 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4). Oporność W badaniach in vitro i u pacjentów otrzymujących rytonawir w dawkach leczniczych wyizolowano szczepy HIV-1 oporne na rytonawir. Zmniejszenie działania przeciwretrowirusowego rytonawiru związane jest głównie z mutacjami proteazy V82A/F/T/S i I84V. Kumulacja innych mutacji w genie proteazy (w tym w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) również może się przyczyniać do oporności na rytonawir. Na ogół, w miarę kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na wybrane inne leki z grupy PI może ulegać zmniejszeniu w wyniku oporności krzyżowej.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla innych inhibitorów proteazy lub oficjalnymi aktualizowanymi materiałami informującymi o mutacjach proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na te leki. Kliniczne dane farmakodynamiczne Wpływ rytonawiru (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na biologiczne markery aktywności choroby takie, jak liczba komórek CD4 i miana wirusowego RNA, poddano ocenie w szeregu badań z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1. Najważniejsze z tych badań omówiono poniżej. Stosowanie u dorosłych Kontrolowane badanie zakończone w 1996 r, w którym rytonawir został zastosowany jako dodatkowy lek u pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio dużymi dawkami analogów nukleozydów, z początkową liczbą komórek CD4 ≤ 100/μl, wykazało zmniejszenie śmiertelności i występowania objawów związanych z AIDS.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 16 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV w stosunku do wartości początkowej wynosiła -0,79 log 10 (maksymalne średnie zmniejszenie: 1,29 log 10 ) w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu do -0,01 log 10 w grupie kontrolnej. Najczęściej stosowanymi w tym badaniu nukleozydami były zydowudyna, stawudyna, didanozyna i zalcytabina. W badaniu zakończonym w 1996 r, z udziałem pacjentów z mniej zaawansowaną postacią zakażenia HIV-1 (200-500 komórek CD4/μl), nie leczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, rytonawir w skojarzeniu z zydowudyną lub w monoterapii, zmniejszył miano wirusa w osoczu i zwiększył liczbę komórek CD4. Po 48 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV w stosunku do wartości początkowej wynosiła -0,88 log 10 w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu do -0,66 log 10 w grupie otrzymującej rytonawir + zydowudynę i -0,42 log 10 w grupie otrzymującej zydowudynę.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celowość kontynuacji leczenia rytonawirem należy oceniać przez oznaczenie poziomu wiremii, ponieważ możliwe jest rozwinięcie się oporności tak, jak to opisano w punkcie 4.1. Stosowanie u dzieci i młodzieży W badaniu klinicznym zakończonym w 1998 r, przeprowadzonym metodą otwartej próby u dzieci zakażonych HIV w stabilnym stanie klinicznym, po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną różnicę (p=0,03) w oznaczalnych poziomach RNA na korzyść terapii trzema lekami (rytonawir, zydowudyna i lamiwudyna). W badaniu zakończonym w 2003 r, 50 dzieci w wieku od 4 tygodni do 2 lat, zakażonych HIV-1, nie leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i lamiwudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m 2 pc. co 12 h w skojarzeniu z zydowudyną 160 mg/m 2 pc. co 8 h i lamiwudyną 4 mg/kg mc. co 12 h. Analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat ) wykazała, że zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do wartości  400 kopii/ml, osiągnięto u 72% i 36% pacjentów, odpowiednio w 16.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
i 104. tygodniu. Odpowiedź była podobna w obu schematach dawkowania i u pacjentów w różnym wieku. W badaniu zakończonym w 2000 r, 76 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zakażonych HIV-1, nie leczonych uprzednio ani inhibitorem proteazy ani lamiwudyną i (lub) stawudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m 2 pc. co 12 h w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną. Analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem wykazała, że w 48. tygodniu u 50% i 57% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 350 i 450 mg/m 2 pc. obserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do ≤ 400 kopii/ml.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nie istnieje produkt rytonawiru do stosowania parenteralnego i dlatego nie ustalono stopnia wchłaniania i biodostępności bezwzględnej. Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru podczas podawania dawek wielokrotnych badano po spożyciu posiłku u dorosłych ochotników zakażonych HIV. Po podaniu wielokrotnym kumulacja rytonawiru była nieco mniejsza niż to przewidywano na podstawie badań pojedynczej dawki ze względu na związane z czasem i dawką zwiększenie pozornego klirensu (Cl/F). Stężenia minimalne (ang. trough ) rytonawiru zmniejszają się z czasem, być może z powodu indukcji enzymu, ale wydają się ulegać stabilizacji pod koniec okresu dwóch tygodni. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) pozostawał stały i wynosił około 4 godziny podczas zwiększania dawki. Klirens nerkowy wynosił średnio poniżej 0,1 l/h i był stosunkowo stały w całym zakresie dawkowania.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne zaobserwowane podczas różnych schematów dawkowania rytonawiru stosowanego w monoterapii przedstawiono w tabeli poniżej. Schemat dawkowania rytonawiru

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

100 mg raz na dobę 100 mg dwa razy na dobę1 200 mg raz na dobę 200 mg dwa razy na dobę 600 mg dwa razy na dobę
Cmax (g/ml) 0,84  0,39 0,89 3,4  1,3 4,5  1,3 11,2  3,6
Ctrough (g/ml) 0,08  0,04 0,22 0,16  0,10 0,6  0,2 3,7  2,6
AUC12 lub 24(gh/ml) 6,6  2,4 6,2 20,0  5,6 21,92  6,48 77,5  31,5
T½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 do 5
Cl/F (l/h) 17,2  6,6 16,1 10,8  3,1 10,0  3,2 8,8  3,2

CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
1 Wartości wyrażone jako średnie geometryczne. Uwaga: we wszystkich wymienionych schematach rytonawir podawano po posiłku. Wpływ pokarmu na wchłanianie dawki doustnej Podanie pojedynczej dawki 100 mg rytonawiru w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (617 kcal, 29% wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) powodowało średnie zmniejszenie wartości AUC inf i C max rytonawiru o odpowiednio 23% i 39%, w porównaniu do stosowania na czczo. Podanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (917 kcal, 60% wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) powodowało średnie zmniejszenie wartości AUC inf i C max rytonawiru o odpowiednio 32% i 49%, w porównaniu do stosowania na czczo. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji (V B /F) rytonawiru wynosi w przybliżeniu 20-40 l po pojedynczej dawce 600 mg. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98-99% i wartość ta nie zmienia się w zakresie stężeń 1,0-100 µg/ml.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rytonawir wiąże się zarówno z ludzką kwaśną alfa 1 - glikoproteiną, jak i albuminą ludzkiej surowicy z porównywalnym powinowactwem. Badania dystrybucji w tkankach rytonawiru znakowanego 14 C u szczurów wykazały najwyższe stężenia rytonawiru w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. Wynoszący około 1 stosunek stężenia rytonawiru w tkance do stężenia w osoczu, oznaczony w węzłach chłonnych szczura wskazuje, że rytonawir przenika do tkanek układu chłonnego. Rytonawir przenika w minimalnym stopniu do mózgu. Metabolizm Stwierdzono, że rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzymy z rodziny CYP3A, a w mniejszym stopniu przez izoenzym CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rytonawir jest głównie metabolizowany przez utlenianie. U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity rytonawiru.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównym metabolitem powstającym w wyniku utleniania jest izopropylotiazol (M-2). Wykazuje on działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego. Jednakże AUC metabolitu M-2 wynosiło w przybliżeniu 3% AUC związku macierzystego. Wykazano znaczny wpływ rytonawiru w małych dawkach na właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy (oraz innych produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem CYP3A4), podczas gdy inne inhibitory proteazy mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne rytonawiru (patrz punkt 4.5). Eliminacja Badania z użyciem znakowanego rytonawiru u ludzi wykazały, że wydalanie rytonawiru odbywa się głównie przez układ wątrobowo-żółciowy; około 86% radioaktywności wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego leku. W badaniach tych nie wykazano, aby główną drogą eliminacji rytonawiru było wydalanie przez nerki. Jest to zgodne z obserwacjami z badań na zwierzętach.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w AUC lub C max między mężczyznami i kobietami. Nie było statystycznie istotnego związku między parametrami farmakokinetycznymi, a masą ciała lub beztłuszczową masą ciała. Ekspozycja na rytonawir w osoczu u pacjentów w wieku 50 – 70 lat, gdy podawano im dawkę 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem lub większe dawki bez jednoczesnego podawania innych inhibitorów proteazy, jest podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Po podaniu dawki wielokrotnej zdrowym ochotnikom (500 mg dwa razy na dobę) i osobom z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Child-Pugh, 400 mg dwa razy na dobę) ekspozycja na rytonawir po normalizacji dawki nie różniła się istotnie między obiema grupami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano parametrów farmakokinetycznych rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na to, że klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, nie oczekuje się zmian w całkowitym klirensie u pacjentów z zaburzeniami nerek. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci w wieku powyżej 2 lat, zakażonych HIV, otrzymujących dawki od 250 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę do 400 mg/m 2 pc. 2 razy na dobę. Stężenia rytonawiru oznaczane po podaniu dzieciom dawek 350 do 400 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych, którym podawano 600 mg (około 330 mg/m 2 pc.) dwa razy na dobę. W grupach otrzymujących różne dawki, klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m 2 ) był około 1,5 do 1,7 razy szybszy u dzieci w wieku powyżej 2 lat niż u dorosłych. Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u zakażonych HIV dzieci w wieku poniżej 2 lat, otrzymujących dawki wynoszące od 350 do 450 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia rytonawiru w tym badaniu były wysoce zmienne i nieco niższe niż oznaczone u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę). W grupach otrzymujących różne dawki, klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m 2 ) zmniejszał się z wiekiem - mediana wynosiła 9,0 l/h/m 2 u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy, 7,8 l/h/m 2 u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy oraz 4,4 l/h/m 2 u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności dawek wielokrotnych rytonawiru prowadzone na zwierzętach, określiły jako główne narządy docelowe wątrobę, siatkówkę, tarczycę i nerki. Zmiany wątrobowe obejmowały komórki wątrobowe, drogi żółciowe i układ fagocytarny i występowało jednocześnie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Przerost nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) i zwyrodnienie siatkówki stwierdzono u gryzoni, ale nie znaleziono tych zmian u psów. Wyniki badań ultrastrukturalnych sugerują, że zmiany w siatkówce mogą być wtórne do fosfolipidozy. Jednakże badania kliniczne nie dostarczyły dowodów na występowanie wywołanych przez produkt leczniczy zmian narządu wzroku u ludzi. Wszystkie zmiany w tarczycy ustępowały po zaprzestaniu podawania rytonawiru. Badania kliniczne u ludzi nie ujawniły klinicznie istotnych zmian w badaniach czynności tarczycy.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach takie, jak zwyrodnienie kanalików nerkowych, przewlekłe zapalenie i białkomocz co, jak się sądzi, można przypisać samoistnej chorobie swoistej dla gatunku. Ponadto, w badaniach klinicznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie nieprawidłowości ze strony nerek. Stwierdzony u szczurów toksyczny wpływ na rozwój potomstwa (obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodów i opóźnienia w kostnieniu oraz zmiany trzewne, w tym opóźnione zstąpienie jąder) występował głównie wtedy, gdy podawano dawki toksyczne dla matek. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa u królików (obumieranie zarodków, zmniejszenie wielkości miotu i zmniejszenie masy ciała płodów) występował wówczas, gdy podawano dawki toksyczne dla matek. Nie stwierdzono działania mutagennego rytonawiru, ani uszkadzającego chromosomy w szeregu testów in vitro i in vivo takich, jak test bakteryjnej odwrotnej mutacji Amesa na S. typhimurium i E.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
coli , test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach u myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich. Badania nad odległym działaniem rakotwórczym rytonawiru prowadzone na myszach i szczurach ujawniły potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, uważane jednak za nieistotne dla ludzi.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopowidon Laurynian sorbitanu Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy. Po zmieszaniu z jedzeniem lub płynem, jak podano w punkcie 4.2, zużyć w ciągu 2 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetki z folii polietylen/aluminium/poli(tereftalan etylenu). 30 saszetek w pudełku. Opakowanie zawiera pojemnik do mieszania i dwa 10 ml kalibrowane dozowniki w postaci strzykawki doustnej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Szczegółowe informacje o przygotowaniu i podawaniu produktu Norvir proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, patrz „Ulotka dla pacjenta”, punkt 3. Podawanie z jedzeniem  Całą zawartość saszetki wysypać na niewielką ilość pokarmu o półpłynnej konsystencji (np.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dane farmaceutyczne
mus jabłkowy lub budyń waniliowy). Całą porcję leku zmieszanego z pokarmem należy podać w ciągu 2 godzin. Podawanie z płynem Całą zawartość saszetki wsypać do 9,4 ml płynu (woda, napój mleczny o smaku czekoladowym lub mieszanka dla niemowląt), aby uzyskać zawiesinę o stężeniu wynoszącym 10 mg/ml. Pacjent lub opiekun powinien postępować zgodnie z instrukcją, podaną poniżej.  Dozownik w postaci strzykawki doustnej i pojemnik do mieszania przed pierwszym użyciem należy umyć ciepłą wodą i płynem do mycia naczyń, a następnie wypłukać i pozostawić do wyschnięcia na powietrzu.  Nabrać 9,4 ml płynu przy użyciu dołączonego dozownika w postaci strzykawki, usunąć pęcherzyki powietrza i przelać płyn do pojemnika do mieszania. Należy odmierzać ilość płynu w ml, posługując się strzykawką.  Wsypać całą zawartość 1 saszetki (100 mg) do pojemnika do mieszania.  Zamknąć pojemnik przykrywką i energicznie wstrząsać przez co najmniej 90 sekund do rozpuszczenia wszystkich grudek.
CHPL leku Norvir, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg
Dane farmaceutyczne
 Odstawić płyn na 10 minut, aby doszło do usunięcia większości pęcherzyków powietrza.  Do odmierzenia i podania doustnie przepisanej objętości wyrażonej w ml (patrz punkt 4.2) użyć dołączonego dozownika w postaci strzykawki. Należy pamiętać o usunięciu pęcherzyków powietrza przed podaniem dawki.  Po zmieszaniu proszku z płynem, przygotowaną zawiesinę należy zużyć w ciągu 2 godzin.  Usunąć mieszaninę pozostałą w pojemniku do mieszania.  Dozownik w postaci strzykawki i pojemnik do mieszania należy natychmiast po użyciu umyć ciepłą wodą i płynem do mycia naczyń.  Jeśli strzykawka pęknie lub jej użycie stanie się utrudnione, należy wyrzuć tę strzykawkę i użyć nową.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Paxlovid 150 mg + 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda różowa tabletka powlekana zawiera 150 mg nirmatrelwiru. Każda biała tabletka powlekana zawiera 100 mg rytonawiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda różowa tabletka powlekana po 150 mg nirmatrelwiru zawiera 176 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Nirmatrelwir Tabletka powlekana (tabletka). Różowe, owalne tabletki o wymiarach około 17,6 mm długości oraz 8,6 mm szerokości, z wytłoczonym napisem „PFE” na jednej stronie i „3CL” na drugiej stronie. Rytonawir Tabletka powlekana (tabletka). Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, o wymiarach około 17,1 mm długości i 9,1 mm szerokości, z wytłoczoną literą „H” na jednej stronie i „R9” na drugiej stronie.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Paxlovid jest wskazany do stosowania w leczeniu choroby wywołanej przez koronawirusa 2019 (COVID-19) u pacjentów dorosłych, którzy nie wymagają tlenoterapii, i u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg (dwie tabletki o mocy 150 mg) nirmatrelwiru oraz 100 mg (jedna tabletka o mocy 100 mg) rytonawiru, przyjmowane jednocześnie, doustnie co 12 godzin przez 5 dni. Paxlovid należy podać jak najszybciej po rozpoznaniu COVID-19 i w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów. Zaleca się ukończenie pełnego 5-dniowego cyklu leczenia, nawet jeśli pacjent wymaga hospitalizacji z powodu ciężkiego lub bardzo ciężkiego przebiegu COVID-19 po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Paxlovid. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Paxlovid i od pominięcia zaplanowanego przyjęcia dawki upłynie nie więcej niż 8 godzin, powinien ją przyjąć jak najszybciej, a następnie kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli jednak pacjent pominie dawkę i od pominięcia zaplanowanego przyjęcia dawki upłynie więcej niż 8 godzin, wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥ 60 do < 90 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥ 30 do < 60 ml/min) dawkę produktu leczniczego Paxlovid należy zmniejszyć do 150 mg nirmatrelwiru i 100 mg rytonawiru podawanych co 12 godzin przez 5 dni, w celu uniknięcia nadmiernej ekspozycji (dostosowanie dawki nie zostało klinicznie zbadane). Produktu leczniczego Paxlovid nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [eGFR < 30 ml/min, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie (ang. end-stage renal disease , ESRD)] (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Dawkowanie
Szczególne ostrzeżenie dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek Blister zawierający standardową dawkę dobową składa się z dwóch oddzielnych części, z których każda zawiera 2 tabletki nirmatrelwiru i jedną tabletkę rytonawiru. Dlatego pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy ostrzec, że co 12 godzin należy przyjmować tylko jedną tabletkę nirmatrelwiru razem z tabletką rytonawiru. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Paxlovid u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa-Pugha). Produktu leczniczego Paxlovid nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z leczeniem według schematu zawierającego rytonawir lub kobicystat Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Paxlovid.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których rozpoznano zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV), leczeni według schematu zawierającego rytonawir lub kobicystat, powinni kontynuować stosowane leczenie zgodnie ze wskazaniami. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Paxlovid u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Nirmatrelwir musi być podawany jednocześnie z rytonawirem. Nieprawidłowe podawanie nirmatrelwiru z rytonawirem spowoduje, że stężenie nirmatrelwiru w osoczu będzie niewystarczające do osiągnięcia pożądanego działania leczniczego. Paxlovid może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości; nie należy ich żuć, łamać ani kruszyć, ponieważ dane nie są obecnie dostępne.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze wymienione poniżej stanowią wskazówkę i nie stanowią wyczerpującej listy wszystkich możliwych produktów leczniczych, które są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Paxlovid. Produkty lecznicze, których klirens w znacznym stopniu zależy od CYP3A oraz w przypadku których zwiększone stężenia w osoczu mogą prowadzić do ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji:  Antagonista receptorów α 1 -adrenergicznych: alfuzosyna  Lek przeciwdławicowy: ranolazyna  Leki przeciwarytmiczne: dronedaron, propafenon, chinidyna  Leki przeciwnowotworowe: neratynib, wenetoklaks  Lek przeciw dnie moczanowej: kolchicyna  Leki przeciwhistaminowe: terfenadyna  Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne: lurazydon, pimozyd, kwetiapina  Leki stosowane w łagodnym rozroście gruczołu krokowego: sylodosyna  Leki stosowane w chorobach układu krążenia: eplerenon, iwabradyna  Pochodne alkaloidów sporyszu: dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina  Leki pobudzające perystaltykę: cyzapryd  Leki immunosupresyjne: woklosporyna  Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi: o Inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna o Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP): lomitapid  Leki stosowane w migrenie: eletryptan  Antagoniści receptora mineralokortykoidowego: finerenon  Antagoniści receptorów opioidowych: naloksegol  Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5): awanafil, syldenafil, tadalafil, wardenafil  Leki uspokajające, leki nasenne: klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie, triazolam  Antagoniści receptorów wazopresyny: tolwaptan Produkty lecznicze będące silnymi induktorami CYP3A, w przypadku których znaczne zmniejszenie stężeń nirmatrelwiru i rytonawiru w osoczu może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej i powstania oporności na leczenie:  Antybiotyki: ryfampicyna, ryfapentyna  Leki przeciwnowotworowe: apalutamid  Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon  Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa: lumakaftor z iwakaftorem  Produkty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) Nie można rozpocząć podawania produktu leczniczego Paxlovid bezpośrednio po zakończeniu stosowania induktorów CYP3A4 ze względu na opóźnione działanie ostatnio odstawionego induktora CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Przeciwwskazania
Należy rozważyć podejście wielodyscyplinarne (na przykład z udziałem lekarzy i specjalistów farmakologii klinicznej) w celu określenia, kiedy najlepiej jest rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Paxlovid, biorąc pod uwagę opóźnione działanie ostatnio odstawionego induktora CYP3A oraz konieczność rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Paxlovid w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko ciężkich działań niepożądanych z powodu interakcji z innymi produktami leczniczymi Postępowanie w przypadku interakcji lekowych u pacjentów z wysokim ryzykiem zachorowania na COVID-19, przyjmujących jednocześnie wiele leków, może być złożone i wymagać dokładnego zrozumienia rodzaju i stopnia interakcji ze wszystkimi jednocześnie stosowanymi lekami. U niektórych pacjentów należy rozważyć wielodyscyplinarne podejście (na przykład z udziałem lekarzy i specjalistów farmakologii klinicznej) w postępowaniu w przypadku interakcji lekowych, zwłaszcza jeśli odstawi się leki stosowane jednocześnie, zmniejszy ich dawkę lub będzie konieczne monitorowanie działań niepożądanych. Wpływ produktu leczniczego Paxlovid na inne produkty lecznicze Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Paxlovid, który jest inhibitorem izoenzymu CYP3A, u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A albo rozpoczęcie stosowania produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A u pacjentów już otrzymujących produkt leczniczy Paxlovid może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktu leczniczego Paxlovid jednocześnie z inhibitorami kalcyneuryny i inhibitorami mTOR Ze względu na złożoność jednoczesnego stosowania tych produktów, związaną z koniecznością ścisłego i regularnego monitorowania stężenia leku immunosupresyjnego w surowicy i dostosowania dawki leku immunosupresyjnego, zgodnie z najnowszymi wytycznymi, wymagana jest konsultacja z grupą wielodyscyplinarną (np. obejmującą lekarzy, specjalistów w dziedzinie leczenia immunosupresyjnego i (lub) specjalistów w dziedzinie farmakologii klinicznej) (patrz punkt 4.5). Wpływ innych produktów leczniczych na Paxlovid Rozpoczęcie stosowania produktów leczniczych, które hamują lub indukują aktywność izoenzymu CYP3A, może odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie produktu leczniczego Paxlovid. Interakcje te mogą powodować:  klinicznie istotne działania niepożądane, które mogą prowadzić do ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych lub zgonu, spowodowanych zwiększoną ekspozycją na jednocześnie stosowane produkty lecznicze,  klinicznie istotne działania niepożądane spowodowane zwiększoną ekspozycją na Paxlovid,  utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego Paxlovid i możliwy rozwój oporności wirusowej.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W tabeli 1 wyszczególniono produkty lecznicze, które są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z nirmatrelwirem w skojarzeniu z rytonawirem i potencjalnie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Paxlovid należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi; jednocześnie stosowane produkty lecznicze powinny być weryfikowane podczas leczenia produktem leczniczym Paxlovid, a pacjenta należy monitorować, czy nie występują u niego działania niepożądane związane z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano anafilaksję, reakcje nadwrażliwości oraz ciężkie reakcje skórne (w tym toksyczną nekrolizę naskórka i zespół Stevensa-Johnsona) podczas stosowania produktu leczniczego Paxlovid (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią podmiotowe i przedmiotowe objawy klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości lub anafilaksji, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Paxlovid i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne i (lub) opiekę wspomagającą. Ciężkie zaburzenia czynności nerek Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym pacjentów z ESRD). Na podstawie danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2), stosowanie produktu leczniczego Paxlovid u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może prowadzić do nadmiernej ekspozycji z potencjalną toksycznością. Na tym etapie, oczekując na specjalne badanie, nie można było opracować żadnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki. W związku z tym produktu leczniczego Paxlovid nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min, w tym u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Brak danych farmakokinetycznych i klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym produktu leczniczego Paxlovid nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych rytonawirem występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, kliniczne objawy zapalenie wątroby i żółtaczka. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Paxlovid pacjentom z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby, zaburzeniami aktywności enzymów wątrobowych lub zapaleniem wątroby. Podwyższone ciśnienie krwi Podczas leczenia produktem leczniczym Paxlovid u pacjentów zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, na ogół nieciężkiego i przemijającego.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczególną uwagę należy zwrócić na monitorowanie pacjentów w podeszłym wieku, w tym regularne kontrolowanie u nich ciśnienia krwi, gdyż są bardziej narażeni na ciężkie powikłania nadciśnienia tętniczego. Ryzyko rozwoju oporności szczepów HIV-1 Ponieważ nirmatrelwir jest podawany jednocześnie z rytonawirem, u osób z niekontrolowanym lub nierozpoznanym zakażeniem HIV-1 może wystąpić ryzyko rozwoju oporności szczepów HIV-1 na inhibitory proteazy HIV. Substancje pomocnicze Tabletki nirmatrelwiru zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Każda tabletka nirmatrelwiru i każda tabletka rytonawiru zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na Paxlovid Nirmatrelwir i rytonawir są substratami CYP3A. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Paxlovid i produktów leczniczych indukujących CYP3A może zmniejszać stężenie nirmatrelwiru i rytonawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne produktu leczniczego Paxlovid. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Paxlovid i produktu leczniczego hamującego CYP3A4 może zwiększać stężenie nirmatrelwiru i rytonawiru w osoczu. Wpływ produktu leczniczego Paxlovid na inne produkty lecznicze Produkty lecznicze będące substratami CYP3A4 Paxlovid (nirmatrelwir i rytonawir) jest silnym inhibitorem CYP3A i zwiększa w osoczu stężenia produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje
W związku z tym przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie nirmatrelwiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, których klirens w znacznym stopniu zależy od CYP3A oraz których zwiększone stężenia w osoczu prowadzą do ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (patrz tabela 1). Jednoczesne podawanie innych substratów CYP3A4, które mogą prowadzić do istotnych interakcji (patrz tabela 1), należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Produkty lecznicze będące substratami CYP2D6 Badania in vitro wykazały, że rytonawir wykazuje wysokie powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Paxlovid i leków będących substratami CYP2D6 może zwiększać stężenie substratów CYP2D6.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje
Produkty lecznicze będące substratami glikoproteiny P Paxlovid wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P (P-gp) i hamuje to białko transportujące, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia. Należy dokładnie monitorować bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leków; można także odpowiednio zmniejszyć dawkę lub unikać jednoczesnego stosowania. Paxlovid może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, zwiększając w ten sposób biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych tymi szlakami, i może spowodować zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie lecznicze. Na podstawie badań in vitro , stwierdzono, że nirmatrelwir może hamować MDR1 i OATP1B1 w stężeniach istotnych klinicznie.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje
Badania interakcji lekowych przeprowadzone z produktem Paxlovid wskazują, że są one powodowane głównie przez rytonawir. W związku z tym interakcje lekowe rytonawiru dotyczą produktu Paxlovid. Produkty lecznicze wymienione w tabeli 1 nie stanowią wyczerpującej listy wszystkich możliwych produktów leczniczych, które są przeciwwskazane lub mogą wchodzić w interakcje z nirmatrelwirem i rytonawirem.

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
Antagonista receptorów alfa1-adrenergicznych ↑Alfuzosyna Zwiększenie stężenia alfuzosynyw osoczu może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego i dlatego jej jednoczesne stosowanie jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
↑Tamsulosyna Tamsulosyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, głównie przez CYP3A4 i CYP2D6, przy czym oba te enzymy są hamowane przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego jej stosowania z produktem leczniczymPaxlovid.
Pochodne amfetaminy ↑Amfetamina Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześniez produktem leczniczym Paxlovid.
Leki przeciwbólowe ↑Buprenorfina (57%, 77%) Zwiększenie stężeń w osoczu buprenorfiny i jej czynnego metabolitu nie prowadziło do istotnych klinicznie zmian farmakodynamicznychw populacji pacjentów tolerujących opioidy. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki buprenorfiny, gdy oba te produkty sąpodawane jednocześnie.
↑Fentanyl,↑Oksykodon Rytonawir hamuje CYP3A4 i w wyniku tego oczekuje się, że będzie zwiększał stężenie tych opioidowych leków przeciwbólowych w osoczu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Paxlovid, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych opioidowych leków przeciwbólowychi ściśle monitorować stan pacjenta pod kątem występowania u niego działań leczniczych i działań niepożądanych (w tym depresji oddechowej). Więcej informacji można znaleźć w ChPLposzczególnych produktów leczniczych.
↓Metadon (36%, 38%) Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem podawanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasemglukuronowym. W zależności od

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
odpowiedzi klinicznej pacjenta naleczenie metadonem należy rozważyć dostosowanie dawki.
↓Morfina Stężenie morfiny może być zmniejszone ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym przez podawany jednocześnie rytonawir stosowany jako środek nasilającywłaściwości farmakokinetyczne.
↑Petydyna Jednoczesne podawanie może nasilać lub przedłużać działanie opioidowe. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy rozważyć zmniejszenie dawki petydyny. Należy monitorować pod kątem depresjioddechowej i sedacji.
↓Piroksykam Zmniejszona ekspozycja na piroksykamz powodu indukcji CYP2C9 przez produkt leczniczy Paxlovid.
Lek przeciwdławicowy ↑Ranolazyna Ze względu na hamowanie przez rytonawir CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężenia ranolazyny.Równoczesne podawanie ranolazynyjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwarytmiczne ↑Amiodaron,↑Flekainid Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na amiodaron lub flekainid i tym samym związanychz tym działań niepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarną w celubezpiecznego podania.
↑Digoksyna Ta interakcja może być spowodowana modyfikacją przez rytonawir, stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, wypływu digoksyny następującego z udziałem glikoproteinyP. Oczekuje się, że stężenie digoksyny zwiększy się. W miarę możliwości należy monitorować stężenie digoksyny oraz bezpieczeństwo jej stosowania i jejskuteczność.
↑Dyzopiramid Rytonawir może zwiększać stężenie dyzopiramidu w osoczu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca. Należy zachowaćostrożność i, jeśli to możliwe, zaleca się

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
monitorowanie stężenia leczniczegodyzopiramidu.
↑Dronedaron,↑Propafenon,↑Chinidyna Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem prawdopodobnie spowoduje zwiększenie stężeń dronedaronu, propafenonu oraz chinidyny w osoczui dlatego jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Lek przeciwastmatyczny ↓Teofilina (43%, 32%) Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, ze względuna indukcję CYP1A2.
Leki przeciwnowotworowe ↑Abemacyklib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir.Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu leczniczego Paxlovid. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać sięz zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane zestosowaniem abemacyklibu.
↑Afatynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania aktywności białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir. Stopień zwiększenia wartości AUC i Cmax zależy od czasu podania rytonawiru. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniuz produktem leczniczym Paxlovid (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla afatynibu). Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemafatynibu.
↑Apalutamid Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na nirmatrelwir i rytonawir, i może spowodować utratę odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto stężenia apalutamidu w surowicy mogą byćzwiększone podczas jednoczesnego

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
podawania z rytonawirem, prowadząc do potencjalnie ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek.Jednoczesne stosowanie produktuleczniczego Paxlovid z apalutamidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
↑Cerytynib Stężenie cerytynibu w surowicy może być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibuw skojarzeniu z produktem leczniczym Paxlovid. Należy zapoznać sięz zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemcerytynibu.
↑Dazatynib,↑Nilotynib,↑Winblastyna,↑Winkrystyna Gdy leki te podawane są w skojarzeniu z rytonawirem, ich stężenia w surowicy mogą się zwiększyć, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowaniadziałań niepożądanych.
↑Enkorafenib,↑Iwozydenib Stężenie enkorafenibu lub iwozydenibu w surowicy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawaniaz rytonawirem, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać jednoczesnego podawania enkorafenibu lub iwozydenibu. Jeśli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i konieczne jest zastosowanie rytonawiru, pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątembezpieczeństwa.
↑Fostamatynib Jednoczesne podawanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka.W przypadku wystąpienia takich działań należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi zmniejszenia dawkifostamatynibu zawartymi

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
w Charakterystyce ProduktuLeczniczego dla fostamatynibu.
↑Ibrutynib Stężenia ibrutynibu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir, co powoduje zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzykoi konieczne jest zastosowanie rytonawiru, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować pacjenta w celu wykryciatoksyczności.
↑Neratynib Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir.Jednoczesne stosowanie neratynibuz produktem leczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu reakcje, w tymhepatotoksyczność (patrz punkt 4.3).
↑Wenetoklaks Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir, co powoduje zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawkii dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dawkę dobową wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje dotyczące dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dlawenetoklaksu).
Leki przeciwzakrzepowe ↑Apiksaban Skojarzone stosowanie inhibitorów glikoproteiny P i silnych inhibitorów CYP3A4 powoduje zwiększenie stężenia apiksabanu we krwi i zwiększa ryzyko krwawienia. Zaleceniadotyczące dawkowania w przypadku

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
jednoczesnego stosowania apiksabanu z produktem leczniczym Paxlovid zależą od dawki apiksabanu. Więcej informacji można znaleźć w ChPLdotyczącej apiksabanu.
↑Dabigatran (94%, 133%)* Oczekuje się, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego Paxlovid zwiększy stężenie dabigatranu, co spowoduje zwiększone ryzyko krwawienia. Należy zmniejszyć dawkę dabigatranu lub unikać jednoczesnego stosowania. W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z ChPLdotyczącą dabigatranu.
↑Rywaroksaban (153%,53%) Hamowanie CYP3A i glikoproteiny P prowadzi do zwiększenia stężeniaw osoczu i działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Paxlovid u pacjentówotrzymujących rywaroksaban.
Warfaryna↑↓S-Warfaryna (9%, 9%),↓↔R-Warfaryna (33%) Podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem indukcja CYP1A2i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężenia R-warfaryny, natomiast stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie. Zmniejszone stężenie R- warfaryny może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości podczas jednoczesnegopodawania warfaryny z rytonawirem.
Leki przeciwdrgawkowe Karbamazepina*, Fenobarbital, Fenytoina, Prymidon Karbamazepina zmniejsza AUC i Cmax nirmatrelwiru odpowiednio o 55%i 43%. Fenobarbital, fenytoinai prymidon są silnymi induktorami CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na nirmatrelwir i rytonawir, i potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej.Jednoczesne stosowanie karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i prymidonuz produktem leczniczym Paxlovid jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
↑Klonazepam Podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem leczniczym Paxlovid może

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
być konieczne zmniejszenie dawkiklonazepamu i zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.
↓Dywalproeks, Lamotrygina Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne indukuje reakcję utleniania przez CYP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym, w wyniku czego oczekuje się, że zmniejszy stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeńw surowicy lub działania leczniczego,gdy leki te są podawane jednocześnie z rytonawirem.
Leki przeciwkortykosteroidowe ↑Ketokonazol (3,4-krotnie, 55%) Rytonawir hamuje metabolizm ketokonazolu, w którym pośredniczy CYP3A. Ze względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego oraz wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu podczas jednoczesnegostosowania z rytonawirem.
Leki przeciwdepresyjne ↑Amitryptylina, Fluoksetyna, Imipramina, Nortryptylina, Paroksetyna, Sertralina Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześniez rytonawirem stosowanym w dawkach wywołujących działanieprzeciwretrowirusowe.
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej ↑Kolchicyna Oczekuje się, że stężenia kolchicyny mogą się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowaniaz rytonawirem. U pacjentów leczonych kolchicyną i rytonawirem zgłaszano występowanie interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon (hamowanie CYP3A4 i glikoproteiny P).Jednoczesne stosowanie kolchicynyz produktem leczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki stosowane w leczeniu wirusowego zapaleniawątroby typu C ↑Glekaprewirz pibrentaswirem Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowaniaglikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
rytonawir. Jednoczesne stosowanie glekaprewiru z pibrentaswiremi produktem leczniczym Paxlovid nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT w związku ze zwiększoną ekspozycją naglekaprewir.
↑ Sofosbuwirz welpataswiremi woksylaprewirem Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania OATP1B przez rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sofosbuwiru z welpataswiremi woksylaprewirem oraz produktu leczniczego Paxlovid. Więcej informacji można znaleźć w ChPL dotyczącej sofosbuwiru z welpataswiremi woksylaprewirem.
Leki przeciwhistaminowe ↑Feksofenadyna Rytonawir, podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, może modyfikować wypływ feksofenadyny, następującyz udziałem glikoproteiny P, powodujączwiększenie stężenia feksofenadyny.
↑Loratadyna Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększystężenie loratadyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy loratadyna jest podawana jednocześniez rytonawirem.
↑Terfenadyna Zwiększenie stężenia terfenadynyw osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten leki dlatego jednoczesne stosowaniez produktem leczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV ↑Biktegrawirz ↔emtrycytabiną i ↑tenofowirem Rytonawir może znacząco zwiększać stężenie biktegrawiru w osoczu przez hamowanie CYP3A. Oczekuje się, że rytonawir będzie zwiększał wchłanianie alafenamidu tenofowiru przez hamowanie glikoproteiny P i tym samym zwiększał ogólnoustrojowestężenie tenofowiru.
↑Efawirenz (21%) Podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z rytonawirem obserwowanowiększą częstość występowania działań

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymówwątrobowych).
↑Marawirok (161%, 28%) Rytonawir zwiększa stężenie marawiroku w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A.Marawirok można podawaćz rytonawirem w celu zwiększenia ekspozycji na marawirok. Więcej informacji można znaleźćw Charakterystyce Produktu Leczniczego dla marawiroku.
↓Raltegrawir (16%, 1%) Jednoczesne stosowanie rytonawirui raltegrawiru powoduje niewielkie zmniejszenie stężenia raltegrawiru.
↓Zydowudyna (25%, nie ustalono) Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie stężenia zydowudyny. Zmiana dawkinie jest konieczna.
Leki przeciwzakaźne ↓Atowakwon Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym, i dlatego oczekuje się, że będzie zmniejszać stężenie atowakwonu w osoczu.Podczas jednoczesnego stosowania atowakwonu z rytonawirem zaleca się uważne monitorowanie stężeńw surowicy lub działania leczniczego.
↑Bedakilina Nie przeprowadzono badania interakcji wyłącznie z rytonawirem. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bedakiliny z rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczanie aktywności aminotransferaz (patrz Charakterystyka ProduktuLeczniczego dla bedakiliny).
↑Klarytromycyna (77%,31%),↓14-OH klarytromycyna (metabolit 100%, 99%) Ze względu na wysoki indeks terapeutyczny klarytromycyny nie ma konieczności zmniejszania dawkiu pacjentów z prawidłową czynnościąnerek. Nie należy podawać

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
klarytromycyny w dawkach większych niż 1 g na dobę w skojarzeniuz rytonawirem stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. U pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: u pacjentówz klirensem kreatyniny od 30 do60 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 50% (patrz punkt 4.2. informacje dotyczące pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek).
Delamanid Nie przeprowadzono badania interakcji wyłącznie z rytonawirem.W przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników badaniu interakcji delamanidu w dawce 100 mg dwa razy na dobę i lopinawiruz rytonawirem w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni, ekspozycja na metabolit delamanidu DM-6705 była zwiększona o 30%. Ze względu na ryzyko wydłużenia QTc związane z DM-6705, jeśli jednoczesne podawanie delamanidu i rytonawiru uważa się za konieczne, zaleca się bardzo częste monitorowanie EKG przez cały okres leczenia produktem leczniczym Paxlovid (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka ProduktuLeczniczego dla delamanidu).
↑Erytromycyna,↑Itrakonazol* Itrakonazol zwiększa AUC i Cmax nirmatrelwiru odpowiednio o 39% i 19%. Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwościfarmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że będzie zwiększał stężenie itrakonazolui erytromycyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działania leczniczego i działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania erytromycyny lub itrakonazolui rytonawiru.
↑Kwas fusydowy (podawany ogólnoustrojowo) Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na kwas fusydowy (podawany ogólnoustrojowo) i tym samym związanych z tym działańniepożądanych, nie należy jednocześnie

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarnąw celu bezpiecznego podania.
↑Ryfabutyna (4-krotnie, 2,5-krotnie),↑Metabolit25-O-deacetyloryfabutyny (38-krotnie, 16-krotnie) Ze względu na znaczne zwiększenie wartości AUC ryfabutyny, może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 razyw tygodniu w przypadku jednoczesnego podawania z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwościfarmakokinetyczne.
Ryfampicyna, Ryfapentyna Ryfampicyna i ryfapentyna są silnymi induktorami CYP3A4, dlatego mogą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na nirmatrelwir i rytonawir, potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwej oporności. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny lub ryfapentyny z produktem leczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Sulfametoksazol z trimetoprimem Nie ma konieczności zmiany dawki sulfametoksazolu podawanegoz trimetoprimem w przypadkujednoczesnego leczenia rytonawirem.
↓Worykonazol (39%, 24%) Należy unikać jednoczesnego podawania worykonazolu i rytonawiru stosowanego jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia słuszność zastosowaniaworykonazolu.
Leki przeciwpsychotyczne ↑Klozapina Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na klozapinę i związanych z tym działańniepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarnąw celu bezpiecznego podania.
↑Haloperydol,↑Rysperydon,↑Tiorydazyna Rytonawir hamuje prawdopodobnie CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są stosowane jednocześniez rytonawirem w dawkach o działaniuprzeciwretrowirusowym.

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
↑Lurazydon Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężenia lurazydonu. Jednoczesne stosowanie z lurazydonem jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
↑Pimozyd Jednoczesne stosowanie z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężenia pimozyduw osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
↑Kwetiapina Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Paxlovidz kwetiapiną jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanietoksyczne kwetiapiny (patrz punkt 4.3).
Lek stosowany w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego ↑Sylodosyna Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość niedociśnieniaortostatycznego (patrz punkt 4.3).
Agonista receptorów β2- adrenergicznych (długo działający) ↑Salmeterol Rytonawir hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się znacznego zwiększenia stężenia salmeterolu w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i tachykardii zatokowej związanych ze stosowaniem salmeterolu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania tego leku zproduktem leczniczym Paxlovid.
Antagoniści kanału wapniowego ↑Amlodypina,↑Diltiazem,↑Felodypina,↑Nikardypina,↑Nifedypina↑Werapamil Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy amlodypina, diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina lub werapamil są podawane jednocześniez rytonawirem.

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
↑Lerkanidypina Należy unikać jednoczesnegopodawania lerkanidypiny i produktu leczniczego Paxlovid.
Leki stosowanew chorobach układu krążenia ↑Aliskiren Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Paxlovid.
↑Cilostazol Zaleca się dostosowanie dawki cilostazolu. Więcej informacji można znaleźć w ChPL dotyczącej cilostazolu.
Klopidogrel Jednoczesne stosowanie z klopidogrelem może zmniejszać stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktemleczniczym Paxlovid.
↑Eplerenon Jednoczesne podawanie z eplerenonem jest przeciwwskazane ze względu naryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.3).
↑Iwabradyna Jednoczesne podawanie z iwabradyną jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko bradykardii lub zaburzeńprzewodzenia (patrz punkt 4.3).
↑Tikagrelor Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor i związanych z tym działańniepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarnąw celu bezpiecznego podania.
Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa ↑Eleksakaftor z tezakaftorem i iwakaftorem,↑Iwakaftor,↑Tezakaftor z iwakaftorem W przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Paxlovid należy zmniejszyć dawkę. Więcej informacji można znaleźć w ChPLposzczególnych produktów leczniczych.
Lumakaftor z iwakaftorem Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej i możliwą oporność(patrz punkt 4.3).
Inhibitorydipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) ↑Saksagliptyna Zaleca się dostosowanie dawkisaksagliptyny. Więcej informacji można znaleźć w ChPL saksagliptyny.
Antagoniści endoteliny ↑Bozentan Jednoczesne stosowanie bozentanui rytonawiru może zwiększać w stanie stacjonarnym stężenie maksymalnebozentanu (Cmax) i AUC.
↑Riocyguat Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowaniaCYP3A i glikoproteiny P przez

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego podawania riocyguatu z produktem leczniczym Paxlovid (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczegodla riocyguatu).
Pochodne alkaloidów sporyszu ↑Dihydroergotamina,↑Ergonowina,↑Ergotamina,↑Metyloergonowina Jednoczesne stosowanie z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężenia pochodnych alkaloidów sporyszu w osoczu i dlategojest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Lek pobudzający perystaltykę ↑Cyzapryd Zwiększone stężenie cyzapryduw osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten leki dlatego jednoczesne stosowaniez produktem leczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Produkty ziołowe Ziele dziurawca zwyczajnego Jednoczesne stosowanie produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) z produktem leczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń nirmatrelwiru i rytonawiru w osoczu oraz zmniejszenie ich działaniaklinicznego (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA ↑Atorwastatyna, Fluwastatyna, Lowastatyna, Prawastatyna, Rozuwastatyna, Symwastatyna Oczekuje się, że stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA, takich jak lowastatyna i symwastatyna, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od CYP3A, istotnie zwiększą się podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Ponieważ zwiększenie stężeń lowastatynyi symwastatyny może zwiększać skłonność do miopatii, w tym rabdomiolizy, podawanie tych produktów leczniczych w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od CYP3A, zgłaszano przypadki zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę podczas jednoczesnego podawaniaz rytonawirem. Mechanizm tej interakcji

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania nośnika. W przypadku jednoczesnego podawaniaz rytonawirem stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy, należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny.Metabolizm prawastatynyi fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanieprawastatyny lub fluwastatyny.
Hormonalne środki antykoncepcyjne ↓Etynyloestradiol (40%,32%) Ze względu na zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu należy rozważyć zastosowanie mechanicznych (barierowych) metod antykoncepcji lub innych, niehormonalnych metod antykoncepcji podczas jednoczesnego podawania rytonawiru stosowanego jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Rytonawir prawdopodobnie zmieni profil krwawienia macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierającychestradiol.
Leki immunosupresyjne ↑Woklosporyna Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko ostrej i (lub) przewlekłejnefrotoksyczności (patrz punkt 4.3).
Leki immunosupresyjne Inhibitory kalcyneuryny:↑Cyklosporyna,↑TakrolimusInhibitory mTOR:↑Ewerolimus,↑Syrolimus Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia cyklosporyny, ewerolimusu, syrolimusu lub takrolimusu w osoczu. Jednoczesne podawanie należy rozważyć wyłącznie przy ścisłymi regularnym monitorowaniu stężenia leku immunosupresyjnego w surowicy w celu zmniejszenia dawki leku immunosupresyjnego, zgodniez najnowszymi wytycznymi, oraz aby uniknąć nadmiernej ekspozycjii późniejszego nasilenia ciężkich działań

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
niepożądanych leku immunosupresyjnego. Ważne jest, aby ścisłe i regularne monitorowanie było prowadzone nie tylko podczas jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Paxlovid, ale również po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Paxlovid. Zgodniez ogólnymi zaleceniami dotyczącymi interakcji lekowych, wymagana jest konsultacja z grupą wielodyscyplinarną, aby poradzić sobie ze złożonością jednoczesnego podawania tych leków(patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy janusowej (JAK) ↑Tofacytynib Zaleca się dostosowanie dawkitofacytynibu. Więcej informacji można znaleźć w ChPL tofacytynibu.
↑Upadacytynib Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania upadacytynibu i produktu leczniczego Paxlovid zależą od wskazania do stosowania upadacytynibu. Więcej informacji można znaleźć w ChPLupadacytynibu.
Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi ↑Lomitapid Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają ekspozycję na lomitapid,a silne inhibitory zwiększają ekspozycję około 27-krotnie. Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężenia lomitapidu. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Paxlovid z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczegodla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
Produkty lecznicze stosowane w leczeniu migreny ↑Eletryptan Podanie eletryptanu w ciągu co najmniej 72 godzin od podania produktu leczniczego Paxlovid jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych, w tym zdarzeń sercowo-naczyniowychi mózgowo-naczyniowych (patrzpunkt 4.3).
↑Rimegepant Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktem leczniczymPaxlovid.

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
Antagoniści receptora mineralokortykoidowego ↑Finerenon Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość ciężkich działańniepożądanych, w tym hiperkaliemii,niedociśnienia tętniczego i hiponatremii (patrz punkt 4.3).
Antagoniści receptorów muskarynowych ↑Daryfenacyna Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na daryfenacynę i związanych z tym działań niepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarnąw celu bezpiecznego podania.
↑Solifenacyna Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na solifenacynę i związanych z tym działań niepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych produktów leczniczych, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarnąw celu bezpiecznego podania..
Leki przeciwpsychotyczne ↑Arypiprazol,↑Brekspiprazol,↑Kariprazyna Zaleca się dostosowanie dawkowania arypiprazolu, brekspiprazolui kariprazyny. Więcej informacji można znaleźć w ChPL poszczególnych produktów leczniczych.
Antagoniści receptorów opioidowych ↑Naloksegol Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia leków opioidowych (patrzpunkt 4.3).
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) ↑Awanafil (13-krotnie, 2,4-krotnie),↑Syldenafil (11-krotnie, 4-krotnie),↑Tadalafil (124%, ),↑Wardenafil (49-krotnie, 13-krotnie) Jednoczesne stosowanie awanafilu, syldenafilu, tadalafilu i wardenafiluz produktem leczniczym Paxlovid jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki uspokajające, leki nasenne ↑Alprazolam (2,5-krotnie,) Po rozpoczęciu stosowania rytonawiru metabolizm alprazolamu jest zahamowany. Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamuw skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zanim nastąpiindukcja metabolizmu alprazolamu.

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
↑Buspiron Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie buspironu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania buspironuz rytonawirem zaleca się dokładne monitorowanie działania leczniczegoi działań niepożądanych.
↑Klorazepat,↑Diazepam,↑Estazolam,↑Flurazepam, Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu i flurazepamuw osoczu i dlatego jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
↑Midazolam podawany doustnie (1330%, 268%)*i midazolam podawany pozajelitowo Midazolam jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4. Podawanie w skojarzeniuz produktem leczniczym Paxlovid może spowodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Oczekuje się, że stężenia midazolamu w osoczu będą znacznie wyższe, gdy midazolam jest podawany doustnie. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Paxlovid i midazolamu podawanego doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3),a podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Paxlovidi midazolamu podawanego pozajelitowo należy zachować ostrożność. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3- do 4- krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu. Jeśli produkt leczniczy Paxlovid stosuje sięw skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznegoi wdrożenie odpowiedniego postępowania medycznegow przypadku depresji oddechowej

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
i (lub) przedłużonej sedacji. Dostosowywanie dawki midazolamu należy rozważać zwłaszczaw przypadku, gdy podaje się więcej niżjedną dawkę midazolamu.
↑Triazolam (> 20-krotnie, 87%) Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężenia triazolamuw osoczu i dlatego jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Lek nasenny ↑Zolpidem (28%, 22%) Zolpidem i rytonawir można podawać w skojarzeniu, dokładnie kontrolując, czy działanie uspokajające nie jestnadmiernie nasilone.
Leki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny ↓Bupropion (22%, 21%) Bupropion jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP2B6.Oczekuje się zmniejszenia stężenia bupropionu podczas jednoczesnego stosowania bupropionu i wielokrotnych dawek rytonawiru. Uważa się, że taki skutek wynika z indukcji metabolizmu bupropionu. Ponieważ jednak wykazano również, że rytonawir hamuje CYP2B6 w warunkach in vitro, nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania rytonawiru, po krótkim okresie podawania małych dawek rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 2 dni), nie wystąpiły istotne interakcje z bupropionem, co wskazuje, że zmniejszanie się stężeń bupropionu może wystąpić kilka dni po rozpoczęciujednoczesnego podawania rytonawiru.
Steroidy Budezonid,Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy flutykazonu propionian,Triamcynolon U pacjentów, którzy otrzymywali rytonawir i wziewnie lub donosowo flutykazonu propionian zgłaszano przypadki występowania ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (stwierdzono zmniejszenie stężenia kortyzoluw osoczu o 86%). Podobne działanie może również wystąpić w przypadku stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidui triamcynolonu. W związku z tym niezaleca się jednoczesnego stosowania

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje

Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego lub jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne i tych glikokortykosteroidów, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu, uważnie monitorując jego działanie miejscowe i ogólnoustrojowe lub przejść na stosowanie glikokokortykosteroidu, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto w przypadku odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszaniedawki przez dłuższy czas.
↑Deksametazon Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia deksametazonu w osoczu.Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy deksametazon podawany jestjednocześnie z rytonawirem.
↑Prednizolon (28%, 9%) Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy prednizolon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. AUC metabolitu prednizolonu zwiększyło się odpowiednio o 37% i 28% po 4 i 14dniach podawania rytonawiru.
Terapia zastępcza hormonami tarczycy Lewotyroksyna Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wskazujące na możliwe interakcje między produktami zawierającymi rytonawira lewotyroksyną. U pacjentów leczonych lewotyroksyną należy monitorować stężenie tyreotropiny (TSH) co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub)zakończeniu leczenia rytonawirem.
Antagonista receptorów wazopresyny ↑Tolwaptan Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje
Grupa farmakoterapeu- tyczna Produkty lecznicze należące do tej grupy (zmiana AUC, zmianaCmax) Uzasadnienie kliniczne
odwodnienia, hipowolemii ihiperkaliemii (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Interakcje
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AUC = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu * Wyniki badań interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem leczniczym Paxlovid.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Paxlovid u kobiet w okresie ciąży, w związku z tym nie można określić, czy stosowanie tego produktu leczniczego wiąże się ze szkodliwym wpływem na rozwój płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Paxlovid i w celu zachowania ostrożności przez 7 dni po zakończeniu leczenia tym produktem leczniczym. Stosowanie rytonawiru może zmniejszać skuteczność złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym złożone hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie innej skutecznej metody antykoncepcji lub dodatkowej mechanicznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Paxlovid oraz do jednego cyklu miesiączkowego po zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Paxlovid (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Paxlovid u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach, oceniających wpływ stosowania nirmatrelwiru, wykazały toksyczność rozwojową u królików (zmniejszoną masę ciała płodu), ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). U dużej liczby kobiet narażonych na działanie rytonawiru w okresie ciąży nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w populacyjnych systemach nadzorujących występowanie wrodzonych wad rozwojowych. Badania dotyczące rytonawiru prowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Paxlovid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia produktem leczniczym Paxlovid.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Paxlovid u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy nirmatrelwir jest obecny w mleku ludzkim bądź zwierzęcym, ani czy wywiera jakikolwiek wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią lub na laktację. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że rytonawir przenika do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących wpływu rytonawiru na noworodki/dzieci karmione piersią lub na laktację. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Paxlovid i w celu zachowania ostrożności przez 7 dni po zakończeniu leczenia tym produktem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Paxlovid (nirmatrelwir i rytonawir) lub rytonawiru w monoterapii na płodność u ludzi. Zarówno nirmatrelwir, jak i rytonawir badane oddzielnie, nie wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Oczekuje się, że Paxlovid nie będzie miał wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania produktu leczniczego Paxlovid (nirmatrelwir 300 mg + rytonawir 100 mg) były: zaburzenia smaku (4,6%), biegunka (3,0%), ból głowy (1,2%) i wymioty (1,2%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa tego produktu oparty jest na działaniach niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz raportowanych w zgłoszeniach spontanicznych. Działania niepożądane wymieniono w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Paxlovid

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Kategoria częstości występowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Rzadko Anafilaksja
Zaburzenia układu nerwowego Często Zaburzenia smaku, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka, wymioty, nudności
Niezbyt często Ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka*
Rzadko Toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, świąd*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Złe samopoczucie

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Działania niepożądane
* Te działania niepożądane są również objawami reakcji nadwrażliwości. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Postępowanie w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Paxlovid powinno polegać na ogólnym leczeniu podtrzymującym, w tym monitorowaniu czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Paxlovid.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE30 Mechanizm działania Nirmatrelwir jest peptydomimetycznym inhibitorem głównej proteazy (Mpro) wirusa SARS-CoV-2, określanej również jako proteaza 3CLpro (ang. 3C-like protease ) lub proteaza nsp5. Hamowanie proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2 uniemożliwia przetwarzanie prekursorów poliproteinowych, co zapobiega replikacji wirusa. Mechanizm działania rytonawiru polega na hamowaniu metabolizmu nirmatrelwiru, w którym pośredniczy CYP3A, zapewniając w ten sposób zwiększone stężenie nirmatrelwiru w osoczu. Aktywność przeciwwirusowa Nirmatrelwir wykazywał aktywność przeciwwirusową wobec zakażenia wirusem SARS-CoV-2 zróżnicowanych prawidłowych ludzkich komórek nabłonka oskrzelowego, pierwotnych ludzkich linii komórkowych nabłonka pęcherzyków płucnych (wartość EC 50 wynosząca 61,8 nM, a wartość EC 90 wynosząca 181 nM) po 3 dniach od ekspozycji na lek.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Aktywność przeciwwirusową nirmatrelwiru wobec podwariantów Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 oraz XBB.1.5 oceniano w komórkach Vero E6-TMPRSS2 w obecności inhibitora P-gp. Mediana wartości EC 50 nirmatrelwiru względem podwariantów Omicron wyniosła 83 nM (zakres: 39 – 146 nM), odzwierciedlając ≤ 1,5-krotne zmiany wartości EC 50 w porównaniu z izolatem USA-WA1/2020. Ponadto aktywność przeciwwirusową nirmatrelwiru względem wariantów Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu i Omicron BA.1 wirusa SARS-CoV 2 oceniono w komórkach Vero E6 P-gp knockout . Mediana wartości EC 50 nirmatrelwiru wyniosła 25 nM (zakres: 16 – 141 nM). Wariant Beta był najmniej wrażliwym testowanym wariantem — wykazywał 3,7-krotne zmiany wartości EC 50 w porównaniu z izolatem USA-WA1/2020. W przypadku pozostałych wariantów zmiany wartości EC 50 wynosiły ≤ 1,1-krotności w porównaniu z izolatem USA-WA1/2020.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność na leki przeciwwirusowe w hodowlach komórkowych i oznaczeniach biochemicznych Pozostałości proteazy M pro wirusa SARS-CoV-2 potencjalnie związane z opornością na nirmatrelwir zostały zidentyfikowane przy użyciu różnych metod, w tym selekcji oporności wirusa SARS-CoV-2, badania rekombinowanych wirusów SARS-CoV-2 z substytucjami proteazy M pro oraz oznaczeń biochemicznych z zastosowaniem rekombinowanej proteazy M pro wirusa SARS-CoV-2, zawierającej substytucje aminokwasów. W tabeli 3 przedstawiono substytucje proteazy M pro oraz kombinacje substytucji proteazy M pro , które zaobserwowano w wirusie SARS-CoV-2 z opornością na nirmatrelwir, wytworzoną w hodowli komórkowej. Poszczególne substytucje proteazy M pro zamieszczono w tabeli niezależnie od tego, czy występowały pojedynczo, czy w połączeniu z innymi substytucjami proteazy M pro .
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Należy zauważyć, że substytucje M pro S301P i T304I nakładają się na pozycje P6 i P3 miejsca cięcia NSP5/NSP6 znajdującego się na końcu C proteazy M pro . Substytucje w innych miejscach cięcia proteazy M pro nie były związane z opornością na nirmatrelwir w hodowli komórkowej. Znaczenie kliniczne tych substytucji jest nieznane. Tabela 3: Substytucje aminokwasów proteazy M pro wirusa SARS-CoV-2 wywołane przez nirmatrelwir w hodowli komórkowej (przy > 5-krotnej zmianie wartości EC 50 ) S144A (2,2-5,3), E166V (25-288), P252L (5,9), T304I (1,4-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7) Większość zidentyfikowanych pojedynczych oraz niektórych podwójnych substytucji aminokwasów proteazy M pro , które zmniejszały wrażliwość wirusa SARS-CoV-2 na nirmatrelwir, powodowała < 5- krotne przesunięcie wartości EC 50 w porównaniu z wirusem SARS-CoV-2 typu dzikiego.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uogólniając, potrójne i niektóre podwójne substytucje aminokwasów proteazy M pro prowadziły do > 5-krotnych zmian wartości EC 50 w stosunku do wirusa SARS-CoV-2 typu dzikiego. Znaczenie kliniczne tych substytucji wymaga dalszego poznania. Efekt z odbicia (nawrót wiremii) Zarówno w podgrupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Paxlovid, jak i w podgrupie z placebo w badaniu EPIC-HR, w 10. i (lub) 14. dniu obserwowano efekt z odbicia po zakończeniu leczenia, który objawiał się nawrotem wirusowego RNA w błonie śluzowej nosa, niezależnie od objawów COVID-19. Nawrót wiremii w badaniu EPIC-HR występował zarówno u uczestników badania leczonych produktem leczniczym Paxlovid, jak i u uczestników nieleczonych (otrzymujących placebo), jednakże z większą liczbową częstością występowania przypadki te obserwowano w grupie otrzymującej produkt leczniczy Paxlovid (6,3% w porównaniu z 4,2%).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nawrót wiremii i objawów choroby COVID-19 nie był powiązany z progresją do ciężkiego przebiegu choroby, w tym hospitalizacją, zgonem lub wytworzeniem się oporności. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu leczniczego Paxlovid określono na podstawie danych pochodzących z analizy okresowej i uzupełniającej analizy końcowej przeprowadzonej podczas randomizowanego badania fazy II/III EPIC-HR, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem niehospitalizowanych osób dorosłych z potwierdzonym laboratoryjnie objawowym zakażeniem wirusem SARS-CoV-2. Osoby kwalifikujące się do udziału w tym badaniu były w wieku 18 lat i powyżej, i występował u nich co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka progresji do ciężkiej postaci choroby: cukrzyca, nadwaga (BMI > 25 kg/m 2 ), przewlekła choroba płuc (w tym astma), przewlekła choroba nerek, palenie tytoniu, choroba immunosupresyjna lub leczenie immunosupresyjne, choroba układu krążenia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, zaburzenia neurorozwojowe, czynny nowotwór, zależność od medycznych rozwiązań technologicznych albo, niezależnie od chorób współistniejących w wywiadzie, wiek 60 lat i powyżej.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono uczestników, u których od momentu wystąpienia objawów COVID-19 upłynęło ≤ 5 dni. Z badania wykluczono osoby, które wcześniej przebyły COVID-19 oraz osoby zaszczepione. Uczestników randomizowano (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej produkt leczniczy Paxlovid (nirmatrelwir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg) albo do grupy otrzymującej placebo w postaci doustnej, podawane co 12 godzin przez 5 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek uczestników, którzy wymagali hospitalizacji w związku z COVID-19 lub u których wystąpił zgon z dowolnej przyczyny do 28. dnia włącznie. Analizę przeprowadzono w populacji poddanej zmodyfikowanej analizie zgodnej z intencją leczenia (ang. modified intent-to-treat, mITT) [u wszystkich uczestników leczenie zostało rozpoczęte w ciągu ≤ 3 dni od wystąpienia objawów i żaden z nich na początku badania nie przyjmował ani nie spodziewano się, że będzie przyjmował terapeutyczne przeciwciało monoklonalne (ang.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
monoclonal antibody , mAb) stosowane w leczeniu COVID-19], populacji poddanej zmodyfikowanej analizie zgodnej z intencją leczenia (mITT1) (u wszystkich uczestników leczenie zostało rozpoczęte w ciągu ≤ 5 dni od wystąpienia objawów i żaden z nich na początku badania nie przyjmował ani nie spodziewano się, że będzie przyjmował terapeutyczne mAb stosowane w leczeniu COVID-19) oraz w populacji poddanej zmodyfikowanej analizie zgodnej z intencją leczenia (mITT2) (u wszystkich uczestników leczenie zostało rozpoczęte w ciągu ≤ 5 dni od wystąpienia objawów). Łącznie 2113 uczestników zrandomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym Paxlovid lub do grupy przyjmującej placebo. Na początku badania średni wiek wynosił 45 lat; przy czym 12% uczestników było w wieku 65 lat i starszych (3% było w wieku 75 lat i starszych); 51% stanowili mężczyźni, 71% było rasy białej, 4% stanowili uczestnicy rasy czarnej lub Afroamerykanie, 15% stanowili Azjaci, a 41% Latynosi; u 67% uczestników upłynęło ≤ 3 dni od wystąpienia objawów przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; u 80% uczestników BMI wynosił ≥ 25 kg/m 2 (u 36% wskaźnik BMI wynosił ≥ 30 kg/m 2 ); u 11% uczestników występowała cukrzyca; mniej niż 1% badanej populacji miało niedobory odporności; u 49% uczestników uzyskano wynik ujemny w teście serologicznym na początku badania a u 49% uzyskano wynik dodatni w teście serologicznym.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie (SD) wyjściowe miano wirusa wynosiło 4,71 log 10 kopii/ml (2,89); u 27% uczestników wyjściowe miano wirusa wynosiło > 10^7 (kopii/ml); 6,0% uczestników w okresie randomizacji zostało poddanych lub spodziewano się, że zostanie poddanych leczeniu terapeutycznym mAb, stosowanym w leczeniu COVID-19. Uczestników tych wykluczono z analiz mITT i mITT1. Dominującym wariantem SARS-CoV-2 w obu ramionach leczenia była Delta (99%), głównie klad 21J. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby były zrównoważone między grupą leczoną produktem leczniczym Paxlovid a grupą otrzymującą placebo. Pierwszorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności określono na podstawie zaplanowanej analizy okresowej obejmującej 754 uczestników w populacji poddanej analizie mITT. Szacowane zmniejszenie ryzyka wyniosło -6,5% przy nieskorygowanym 95% CI (-9,3%; -3,7%) i 95% CI (-10,92%; -2,09%) przy dostosowaniu do wielokrotności.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wartość p w teście dwustronnym wyniosła <0,0001 przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 0,002. W tabeli 4 przedstawiono wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego w populacji poddanej analizie mITT1 dla pełnego zestawu danych po zakończeniu badania. Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności u niehospitalizowanych osób dorosłych z rozpoznaniem COVID-19, u których leczenie produktem leczniczym Paxlovid rozpoczęto w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów i którzy na początku badania nie przyjmowali mAb stosowanego w leczeniu COVID-19 (populacja poddawana analizie mITT1 b )

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Paxlovid(N = 977) Placebo(N = 989)
Pacjenci, którzy wymagali hospitalizacji lub u których wystąpił zgon z dowolnej przyczyny do 28.dnia włącznie w związku z występowaniem COVID-19
n (%)Zmniejszenie w stosunku do placeboa (95% CI), % 9 (0,9%)-5,64 (-7,31; -3,97) 64 (6,5%)
Wartość p < 0,0001
Śmiertelność z dowolnej przyczyny do 28.dnia włącznie, % 0 12 (1,2%)

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); COVID-19 = choroba wywołana przez koronawirusa 2019; mAb = przeciwciało monoklonalne; mITT1 = populacja poddawana zmodyfikowanej analizie zgodnej z intencją leczenia 1 (wszyscy uczestnicy losowo przydzieleni do leczenia, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę badanego leku i odbyli co najmniej 1 wizytę od rozpoczęcia badania do dnia 28. i którzy na początku badania nie otrzymali ani nie oczekiwano, że mają otrzymać, terapeutyczne mAb stosowane w leczeniu COVID-19 oraz, u których leczenie rozpoczęto w okresie ≤ 5 dni od wystąpienia objawów COVID-19) a. Szacowany łączny odsetek uczestników, którzy wymagali hospitalizacji lub u których wystąpił zgon do 28. dnia włącznie, obliczono dla każdej grupy leczonej w ramach badania z zastosowaniem metody Kaplana-Meiera, przy czym uczestnicy, którzy nie wymagali hospitalizacji i u których nie wystąpił zgon do 28. dnia włącznie, byli oceniani w momencie zakończenia badania. b.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące populacji objętej analizą zostały zaktualizowane po usunięciu danych dla 133 uczestników w wyniku analizy post-hoc ze względów jakościowych zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną ( ang. Good Clinical Practice , GCP). Szacowane zmniejszenie ryzyka wyniosło -6,1% przy 95% CI (-8,2%; -4,1%) u uczestników, którzy otrzymali lek w ciągu 3 dni od wystąpienia objawów i -4,6% przy 95% CI (-7,4%; -1,8%) w podgrupie uczestników poddanej analizie mITT1, którzy otrzymali lek > 3 dni od wystąpienia objawów. Wyniki uzyskane w populacjach poddanych końcowym analizom mITT oraz mITT2 pokrywały się. W populacji poddanej analizie mITT uwzględniono łącznie 1318 uczestników. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych wyniosła 5/671 (0,75%) w grupie leczonej produktem leczniczym Paxlovid i 44/647 (6,80%) w grupie otrzymującej placebo. Tabela 5: Progresja COVID-19 (hospitalizacja lub zgon) do 28.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dnia u pacjentów z objawami choroby i zwiększonym ryzykiem progresji do ciężkiej postaci choroby; populacja objęta analizą mITT1

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Paxlovid 300 mg/100 mg Placebo
Liczba pacjentów N = 977 N = 989
Ujemny wynik badania serologicznego n = 475 n = 497
Pacjenci wymagający hospitalizacji lub u których 8 (1,7%) 56 (11,3%)
doszło do zgonua (%)
Szacunkowy odsetek w okresie 28 dni [95% CI], % 1,72 (0,86; 3,40) 11,50 (8,97; 14,68)
Szacunkowe zmniejszenie względem placebo [95% -9,79 (-12,86; -6,72)
CI]
Dodatni wynik badania serologicznego n = 490 n = 479
Pacjenci wymagający hospitalizacji lub u których 1 (0,2%) 8 (1,7%)
doszło do zgonua (%)
Szacunkowy odsetek w okresie 28 dni [95% CI], % 0,20 (0,03; 1,44) 1,68 (0,84; 3,33)
Szacunkowe zmniejszenie względem placebo [95% -1,5 (-2,70; -0,25)
CI]

CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: CI – przedział ufności; COVID-19 = choroba wywołana przez koronawirusa 2019, mITT1 – populacja poddawana zmodyfikowanej analizie zgodnej z intencją leczenia 1 (wszyscy uczestnicy losowo przydzieleni do udziału w badaniu, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę badanego leku i którzy na wizycie początkowej nie otrzymali ani nie oczekiwano, że mają otrzymać terapeutyczne przeciwciało monoklonalne stosowane w leczeniu COVID-19 oraz, u których leczenie rozpoczęto w okresie ≤ 5 dni od wystąpienia objawów COVID-19). Dodatni wynik badania serologicznego zdefiniowano jako dodatni wynik immunologicznego testu serologicznego swoistego dla przeciwciał gospodarza przeciwko białku S lub białku N wirusa. Różnicę między odsetkami w 2 grupach terapeutycznych oraz jej 95% przedział ufności przedstawiono na podstawie przybliżenia normalnego rozkładu danych. a. Hospitalizacja związana z COVID-19 lub zgon z dowolnej przyczyny.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące skuteczności w mITT1 były zgodne we wszystkich podgrupach uczestników, w tym niezależnie od wieku (≥ 65 lat) i BMI (BMI > 25 i BMI > 30) oraz cukrzycy. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Paxlovid w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu COVID-19 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem oceniano w badaniach z udziałem zdrowych uczestników oraz uczestników z łagodnym do umiarkowanego przebiegiem COVID-19. Rytonawir jest podawany z nirmatrelwirem jako lek nasilający właściwości farmakokinetyczne, co skutkuje wyższymi stężeniami ogólnoustrojowymi i dłuższym okresem półtrwania nirmatrelwiru. Po podaniu wielokrotnym nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach wynoszących 75 mg + 100 mg, 250 mg + 100 mg oraz 500 mg + 100 mg dwa razy na dobę zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w stanie stacjonarnym wydaje się być mniejsze niż proporcjonalne do dawki. Po podawaniu wielokrotnym przez okres 10 dni stan stacjonarny uzyskano w 2. dniu, przy czym zaobserwowano około 2-krotną kumulację. Ekspozycje ogólnoustrojowe w 5. dniu były podobne do ekspozycji uzyskanych w 10. dniu we wszystkich zakresach dawek.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu doustnym nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem w pojedynczej dawce 300 mg + 100 mg, średnia geometryczna C max oraz AUC inf nirmatrelwiru w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 2,21 µg/ml i 23,01 µg • h/ml. Mediana czasu do C max (T max ) wynosiła 3,00 godziny. Średni (arytmetyczny) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 6,1 godziny. Po podaniu doustnym nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem w pojedynczej dawce 300 mg + 100 mg, wartości średniej geometrycznej C max i AUC inf rytonawiru wynosiły odpowiednio 0,36 μg/ml i 3,60 μg • h/ml. Mediana czasu do C max (T max ) wynosiła 3,98 godziny. Średni (arytmetyczny) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 6,1 godziny. Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym Podawanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu zwiększało ekspozycję na nirmatrelwir (zwiększenie średniej wartości C max o około 61% i zwiększenie średniej wartości AUC last o 20%) w stosunku do podawania na czczo nirmatrelwiru 300 mg (2 × 150 mg) i rytonawiru 100 mg, w postaci tabletek.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Nirmatrelwir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 69%. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98–99%. Metabolizm Wyniki badań in vitro , w których oceniano nirmatrelwir bez jednoczesnego stosowania rytonawiru sugerują, że nirmatrelwir jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A4. Jednak podawanie nirmatrelwiru z rytonawirem hamuje metabolizm nirmatrelwiru. Nirmatrelwir w postaci niezmienionej był jedyną obserwowaną cząsteczką związaną z produktem leczniczym w osoczu. Nieznaczną ilość metabolitów powstających w wyniku utleniania obserwowano w kale i w moczu. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazano, że CYP3A jest główną izoformą biorącą udział w metabolizmie rytonawiru, chociaż w tworzeniu metabolitu M-2, powstającego w wyniku utleniania, bierze również udział izoenzym CYP2D6.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Główną drogą eliminacji nirmatrelwiru, gdy był podawany z rytonawirem, było wydalanie produktu leczniczego w postaci niezmienionej przez nerki. Około 49,6% i 35,3% podanej dawki nirmatrelwiru wynoszącej 300 mg wykryto odpowiednio w moczu i w kale. Nirmatrelwir był dominującą cząsteczką związaną z lekiem w wydalinach, z niewielkimi ilościami metabolitów powstających w reakcjach hydrolizy. Nirmatrelwir w postaci niezmienionej był jedyną możliwą do oznaczenia ilościowego cząsteczką związaną z lekiem w osoczu. Badania z użyciem znakowanego radioizotopem rytonawiru u ludzi wykazały, że rytonawir jest eliminowany głównie przez wątrobę i drogi żółciowe; około 86% radioaktywności wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego rytonawiru. Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Nie oceniano farmakokinetyki nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem w zależności od wieku i płci.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupy rasowe lub etniczne Ekspozycja ogólnoustrojowa u uczestników pochodzących z Japonii była liczbowo mniejsza, ale nie różniła się w sposób istotny klinicznie od ekspozycji u uczestników z krajów zachodnich. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W porównaniu ze zdrowymi osobami bez zaburzeń czynności nerek z grupy kontrolnej, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek wartości C max i AUC nirmatrelwiru były odpowiednio o 30% i 24% większe, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek — o 38% i 87% większe, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek — o 48% i 204% większe. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie zaobserwowano znaczących różnic we właściwościach farmakokinetycznych nirmatrelwiru u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej bez zaburzeń czynności wątroby.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skorygowany stosunek średniej geometrycznej (90% CI) wartości AUC inf i C max nirmatrelwiru, porównujący umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (badanie) z prawidłową czynnością wątroby (wartości referencyjne), wynosił odpowiednio 98,78% (70,65%; 138,12%) i 101,96% (74,20%, 140,11%). Nie badano stosowania nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Badania interakcji przeprowadzone z zastosowaniem nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem Izoenzym CYP3A4 odgrywał główną rolę w procesach metabolizmu tlenowego nirmatrelwiru, gdy nirmatrelwir był testowany osobno w mikrosomach wątroby ludzkiej. Rytonawir jest inhibitorem CYP3A i zwiększa stężenie w osoczu nirmatrelwiru i innych leków metabolizowanych głównie przez CYP3A. Pomimo jego skojarzonego stosowania z rytonawirem, który nasila jego właściwości farmakokinetyczne, silne inhibitory i induktory mogą zmienić farmakokinetykę nirmatrelwiru.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nirmatrelwir nie hamuje w sposób odwracalny CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ani CYP1A2 w warunkach in vitro , w stężeniach istotnych klinicznie. Wyniki badań in vitro wykazały, że nirmatrelwir może być induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Na podstawie danych z badań in vitro nirmatrelwir ma niski potencjał hamowania BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 i OCT2. Istnieje możliwość, że nirmatrelwir hamuje MDR1i OATP1B1 w stężeniach istotnych klinicznie. (inhibitora CYP3A) i karbamazepiny (induktora CYP3A). Stosunek test/odniesienie skorygowanych średnich geometrycznych dla AUC inf i C max nirmatrelwiru wynosił odpowiednio 44,50% i 56,82% po jednoczesnym podaniu nirmatrelwiru 300 mg i rytonawiru 100 mg z wielokrotnymi doustnymi dawkami karbamazepiny.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosunek test/odniesienie skorygowanych średnich geometrycznych dla AUC tau i C max nirmatrelwiru wynosił odpowiednio 138,82% i 118,57%, gdy nirmatrelwir i rytonawir podawano jednocześnie z wielokrotnymi dawkami itrakonazolu, w porównaniu ze stosowaniem tylko nirmatrelwiru z rytonawirem. Wpływ nirmatrelwiru i rytonawiru na inne leki oceniano z zastosowaniem midazolamu (substratu CYP3A) i dabigatranu (substratu P-gp). Stosunek test/odniesienie skorygowanych średnich geometrycznych dla AUC inf i C max midazolamu wynosił odpowiednio 1430,02% i 368,33%, gdy midazolam był podawany jednocześnie z wielokrotnymi dawkami nirmatrelwiru i rytonawiru w porównaniu z midazolamem w monoterapii. Stosunek test/odniesienie skorygowanych średnich geometrycznych dla AUCi nf i C max dabigatranu wynosił odpowiednio 194,47% i 233,06% po podaniu dabigatranu z wielokrotnymi dawkami nirmatrelwiru i rytonawiru, w porównaniu z dabigatranem w monoterapii.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono nieklinicznych badań bezpieczeństwa stosowania nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem. Nirmatrelwir Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem nirmatrelwiru. Nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach wpływu na płodność, rozwój zarodka i płodu oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. W badaniu na ciężarnych królikach wykazano niekorzystne zmniejszenie masy ciała płodów, któremu nie towarzyszył istotny toksyczny wpływa na matki. Oszacowano, że u królików ogólnoustrojowa ekspozycja na lek (AUC 24 ) podawany w maksymalnej dawce bez niepożądanego wpływu na masę ciała płodu była około 3 razy większa niż ekspozycja u ludzi po podaniu zalecanej dawki leczniczej produktu leczniczego Paxlovid. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości nirmatrelwiru.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rytonawir W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym rytonawiru prowadzonych na zwierzętach, określono jako główne narządy docelowe wątrobę, siatkówkę, tarczycę i nerki. Zmiany w wątrobie obejmowały komórki wątrobowe, drogi żółciowe i układ fagocytarny jednocześnie występowało zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Przerost nabłonka barwnikowego siatkówki i zwyrodnienie siatkówki stwierdzono we wszystkich badaniach z rytonawirem na gryzoniach, ale nie znaleziono tych zmian u psów. Wyniki badań ultrastrukturalnych sugerują, że zmiany w siatkówce mogą być wtórne do fosfolipidozy. Jednakże badania kliniczne nie dostarczyły dowodów na występowanie wywołanych przez produkt leczniczy zmian w narządzie wzroku u ludzi. Wszystkie zmiany w obrębie tarczycy ustępowały po odstawieniu rytonawiru. Badania kliniczne u ludzi nie wykazały klinicznie istotnych zmian w badaniach czynności tarczycy.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach, w tym zwyrodnienie kanalików nerkowych, przewlekłe zapalenie i białkomocz. Uważa się, że zmiany te można przypisać samoistnej chorobie swoistej dla gatunku. Ponadto w badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości dotyczących nerek. Badania genotoksyczności nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem rytonawiru. Długotrwałe badania dotyczące działania rakotwórczego rytonawiru prowadzone na myszach i szczurach wykazały działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, uważane za nieistotne dla rozwój potomstwa (obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodów i opóźnienie kostnienia oraz zmiany dotyczące narządów trzewnych, w tym opóźnione zstąpienie jąder) występował głównie wtedy, gdy podawano dawki toksyczne dla matek. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa u królików (obumieranie zarodków, zmniejszona wielkość miotu i zmniejszona masa ciała płodów) występował po podaniu matkom toksycznych dawek.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nirmatrelwir tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki: Hydroksypropylometyloceluloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol/glikol polietylenowy (E1521) Żelaza tlenek czerwony (E172) Rytonawir tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Kopowidon Sorbitanu laurynian Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Wapnia wodorofosforan Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol/glikol polietylenowy (E1521) Hydroksypropyloceluloza (E463) Talk (E553b) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Polisorbat 80 (E433) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Paxlovid, tabletki powlekane, 150 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii OPA/Al/PVC zawierające 30 tabletek. Paxlovid jest dostępny w pudełkach tekturowych, w których znajduje się 5 blistrów z dawką dobową, zawierających 30 tabletek. Każdy blister z dawką dobową zawiera 4 tabletki nirmatrelwiru i 2 tabletki rytonawiru (dawki na rano i wieczór). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REZOLSTA 800 mg/150 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu) i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowa, owalna tabletka o wymiarach 23 mm x 11,5 mm z wytłoczonym oznakowaniem „800” po jednej stronie i „TG” po drugiej stronie.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REZOLSTA jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg). Wytycznych do zastosowania produktu leczniczego REZOLSTA powinny dostarczyć wyniki badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to jedna powlekana tabletka REZOLSTA przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Jedna powlekana tabletka REZOLSTA raz na dobę w trakcie posiłku może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
U innych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV-1, nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA i należy zastosować inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego. Należy zapoznać się z dawkowaniem przedstawionym w charakterystykach innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Pominięcie dawki Gdy od pominięcia dawki produktu REZOLSTA upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu REZOLSTA tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu REZOLSTA z posiłkiem.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego, pacjent nie musi przyjmować kolejnej dawki produktu REZOLSTA aż do następnej pory ustalonej w schemacie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt REZOLSTA należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ponad 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Odrębne badania z użyciem darunawiru/rytonawiru i kobicystatu wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) ani umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jakkolwiek należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i (lub) kobicystat oraz pogarszać ich profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu REZOLSTA nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np. emtricytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksyl adefowiru) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
W związku z bardzo ograniczonym wydalaniem przez nerki kobicystatu i darunawiru, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowanie dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano darunawiru, kobicystatu, ani połączenia obu tych leków u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można przedstawić zaleceń dla tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu REZOLSTA u dzieci w wieku od 3 do 11 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Brak dostępnych danych. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem REZOLSTA należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir/rytonawir. Sposób podania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, by zapewnić przyjęcie całej dawki darunawiru i kobicystatu. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, produkt REZOLSTA można podzielić na dwie części za pomocą przecinaka do tabletek, a całą dawkę należy zażyć natychmiast po podzieleniu. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt REZOLSTA w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak wymienione poniżej produkty lecznicze, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5): - karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - ryfamipicyna - lopinawir z rytonawirem - dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) . Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, takimi jak wymienione poniżej, z powodu możliwości wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.5): - alfuzosyna - amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna - astemizol, terfenadyna - kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) - ryfamipicyna - pochodne alkaloidów sporyszu (np.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina) - cyzapryd - dapoksetyna - domperydon - naloksegol - lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5) - elbaswir z grazoprewirem - triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5) - syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil - symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) - tikagrelor.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α 1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α 1 (patrz punkt 4.5). Pacjenci stosujący wcześniej terapię przeciwretrowirusową Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) lub wiremia HIV- 1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych niż ≥ 2 NRTI skojarzeń z optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR, ang. optimised background regimens ).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Ciąża Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia C min zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność ze względu na częściej występującą u nich osłabioną czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (n = 3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu REZOLSTA, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir niż u pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru/rytonawiru (patrz punkt 4.8). Pacjenci z alergią na sulfonamidy Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru/rytonawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych (3063 badanych) u 0,5% pacjentów, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii produktem REZOLSTA należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczególnie podczas kilku pierwszych miesięcy leczenia produktem REZOLSTA należy rozważyć zwiększenie częstości badań AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących produkt REZOLSTA, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu REZOLSTA, darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu REZOLSTA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w osoczu, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt REZOLSTA pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, podczas jednoczesnego podawania jednego lub więcej leków, wymagających dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny [np.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dypiwoksyl adefowiru] (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest więc mało prawdopodobne, by można je było w dużym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi dyzoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci z hemofilią Donoszono o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych w terapii przeciwwirusowej lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI) odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez zakażenie HIV i (lub) poddawanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu lekami przeciwretrowirusowymi (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, który powoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwykle tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc, wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii) . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z małą dawką rytonawiru obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu odpornościowego (reaktywacja immunologiczna), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z produktami leczniczymi Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp) (patrz punkt 4.5). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub kobicystat ani w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 czy UGT1A1. W razie zmiany leczenia z rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tygodnie leczenia produktem REZOLSTA, szczególnie jeśli dawka któregokolwiek jednocześnie podawanego produktu leczniczego była dostosowywana podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA u dzieci (w wieku od 3 do 11 lat). Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat (patrz punkty 4.2 i 5.3). Produkt REZOLSTA zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt ten zawiera darunawir i kobicystat, dlatego interakcje stwierdzone dla darunawiru (w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru) lub dla kobicystatu wyznaczają interakcje, jakie mogą wystąpić podczas stosowania produktu REZOLSTA. Badania dotyczące interakcji z darunawirem/kobicystatem, darunawirem/rytonawirem i z kobicystatem przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir/kobicystat Darunawir jest inhibitorem CYP3A, słabym inhibitorem CYP2D6 i inhibitorem P-gp. Kobicystat jest inhibitorem CYP3A i słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery glikoproteiny P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Nie należy się spodziewać hamowania przez kobicystat: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Nie należy się spodziewać indukcji przez kobicystat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ani P-gp (MDR1).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez CYP3A lub transportowanych przez glikoprotenę P, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może skutkować zwiększoną ekspozycją układową na te produkty, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.3 lub poniższa tabela). Nie wolno stosować produktu REZOLSTA w połączeniu z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i w przypadku których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego. Interakcje te opisano w poniższej tabeli interakcji.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/ kobicystat Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu (np.: efawirenz, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny) (patrz punkt 4.3 i poniższa tabela interakcji). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z poszczególnymi składnikami produktu REZOLSTA (darunawirem i kobicystatem). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Tabela interakcji W tabeli poniżej wymieniono spodziewane interakcje między produktem REZOLSTA i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi, wyznaczone na podstawie stwierdzonych interakcji z darunawirem/rytonawirem, darunawirem/kobicystatem i z kobicystatem. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir czy kobicystat stosowany jest jako wzmacniacz farmakokinetyczny, dlatego zalecenia do stosowania darunawiru w skojarzeniu z innym lekiem mogą być różne. W poniższej tabeli wskazano, kiedy zalecenia dla produktu REZOLSTA różnią się od zaleceń dla darunawiru wzmocnionego małą dawką rytonawiru.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu PREZISTA w celu uzyskania dalszych informacji. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z produktem REZOLSTA, w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI
Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania skojarzonego
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się, by dolutegrawir wpływał nafarmakokinetykę produktu REZOLSTA. Produkt REZOLSTA i dolutegrawir można stosować bez modyfikacjidawki.
Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują, że raltegrawir może powodować niewielkie zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu. Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się klinicznie istotny. Produkt REZOLSTA w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bezmodyfikacji dawki.
HIV NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna400 mg jeden raz na dobę Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającychz mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dydanozyną nie wymaga modyfikacji dawki.W razie skojarzonego stosowania - dydanozynę podaje się na pusty żołądek 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu produktuREZOLSTA (przyjmowanego podczas posiłku).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

Dyzoproksyl tenofowiru**badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie tenofowiruw osoczu (hamowanie glikoproteiny P) Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dyzoproksylem tenofowiru nie wymaga modyfikacji dawki.Jeśli produkt REZOLSTA podaje się łącznie z dyzoproksylem tenofowiru, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszczau pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, albo u pacjentów przyjmujących leki uszkadzające nerki.
Emtrycytabina/ alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru ↔ Tenofowir ↑ Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę podczasstosowania z produktem REZOLSTA.
Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna Nie przewiduje się interakcji pomiędzy produktem REZOLSTA, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, a innymi lekami z grupy NRTI, ze względu na odmienne drogi ich wydalania (tj. emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, zydowudyna głównie są usuwane przez nerki), a w metabolizmie abakawir niebierze udział CYP. Produkt REZOLSTA można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
HIV NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że efawirenz będzie zmniejszał stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i efawirenzu.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Etrawiryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że etrawiryna będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i etrawiryny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrzCharakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.
Newirapina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że newirapina będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie newirapiny w osoczu (hamowanie CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i newirapiny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Rylpiwiryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie rylpiwiryny w osoczu (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z rylpiwiryną nie wymaga modyfikacji dawki, gdyż spodziewane zwiększenie stężeniarylpiwiryny nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok150 mg dwa razy na dobę Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie marawiroku (hamowanie CYP3A) Dawka marawiroku stosowanego w skojarzeniu z produktemREZOLSTA powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla marawiroku.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfuzosyny(hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i alfuzosyny jest przeciwwskazane.(patrz punkt 4.3).
LEKI ANESTETYCZNE
Alfentanyl Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfentanylu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z produktem REZOLSTA może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylui monitorowania, ze względu na ryzyko wystąpienia przedłużającej sięlub opóźnionej depresji oddechowej.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Wodorotlenek glinu/ magnezuWęglan wapnia Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z lekami zobojętniającymi nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopyramid FlekainidLidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna PropafenonAmiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie digoksyny w osoczu (hamowanie glikoproteiny P) Zaleca się, aby w początkowym okresie pacjentom stosującym produkt REZOLSTA podawać digoksynęw możliwie najmniejszej dawce. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać, w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, oceniając jednocześnieogólny stan kliniczny pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że klarytromycyna będzie zwiększała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (hamowanie CYP3A). Stężenia klarytromycyny mogą zwiększać się w razie jednoczesnego zastosowania produktu REZOLSTA (hamowanie CYP3A) Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynęw skojarzeniu z produktem REZOLSTA.W przypadku pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego dlaklarytromycyny w celu ustalenia dawki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban Rywaroksaban Na podsawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REZOLSTA z bezpośrednim doustnym lekiemprzeciwzakrzepowym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzykakrwawienia.
Eteksylan dabigatranu EdoksabanTikagrelorKlopidogrel eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/kobicystat 800/150 mg w pojedynczej dawce:dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164%darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę:dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tikagrelorem może zwiększać stężenie tikagreloru(hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkowąklopidogrelu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnegopodawania DOAC transportowanego przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowanego przez CYP3A4, w tym eteksylanu dabigatranui edoksabanu, z produktem leczniczym REZOLSTA.Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i tikagreloru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem nie jest zalecane.Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np.prasugrel) (patrzpunkt 4.3).
Warfaryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia warfaryny w osoczu. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonegostosowania warfaryny z produktem REZOLSTA.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że leki przeciwpadaczkowe będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Klonazepam Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenie klonazepamuw osoczu (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA zklonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Suplementy ziołowe Ziele dziurawca Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ziele dziurawca będzie zmniejszać stężenie darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

Paroksetyna SertralinaAmitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A).Jednak wcześniejsze dane dotyczące darunawiru wzmocnionego rytonawirem wykazały zmniejszenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (nieznany mechanizm); to ostatnie działanie może być swoiste dla rytonawiru.Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) W razie konieczności stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z produktem REZOLSTA zaleca się obserwację kliniczną, potrzebna może też być zmiana dawkowania leków przeciwdepresyjnych.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia metforminyw osoczu (hamowanie MATE1) Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i modyfikację dawki metforminy u pacjentówprzyjmujących produkt REZOLSTA.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon Nie badano Jednoczesne podawanie domperydonu i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Klotrymazol Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol PozakonazolWorykonazol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P].Skojarzenie worykonazolu z produktem REZOLSTA może zwiększać lub zmniejszać stężenia worykonazolu. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z produktem REZOLSTA, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione oceną stosunkukorzyści do ryzyka.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia kolchicyny w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P) Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicynyu pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu REZOLSTA. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek przeciwwskazane jest podawanie kolchicynyw skojarzeniu z produktem REZOLSTA (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/ Lumefantryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia lumefantryny w osoczu (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie produktu REZOLSTAi artemeteru/lumefantryny nie wymaga modyfikacji dawki; ale z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę; należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ryfampicyna będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Skojarzone podawanie ryfampicyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Ryfapentyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że te leki przeciwgruźlicze będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z ryfabutyną lub ryfapentyną.Jeśli takie skojarzenie jest potrzebne, dawka ryfabutyny wynosi 150 mg3 razy w tygodniu w ustalonych dniach (np. poniedziałek-środa- piątek). Należy zintensyfikować obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka,z powodu spodziewanego zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę. Nie badano zmniejszania dawki ryfabutyny.Należy pamiętać, że podawanie dwa razy w tygodniu dawki 150 mg może nie zapewniać optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co może prowadzić do oporności na ryfamycynęi niepowodzenia leczenia. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne, dotyczące właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.Ta wytyczna różni się od wytycznej dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna WinkrystynaEwerolimus Irynotekan Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniuz produktem REZOLSTA mogą się zwiększać, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle im towarzyszących.Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednegoz tych leków przeciwnowotworowych z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i produktu REZOLSTA.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Perfenazyna Rysperydon TiorydazynaLurazydon PimozydSertyndol Kwetiapina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) glikoproteiny P] Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest jednocześnie podawany z perfenazyną, rysperydonem, lub tiorydazyną.Należy rozważyć zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA i lurazydonu, pimozydu,kwetiapiny lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
Karwedilol Metoprolol Timolol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów beta-adrenergicznych, należy rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina NifedypinaWerapamil Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Zaleca się obserwację kliniczną działań terapeutycznychi niepożądanych, jeśli leki te przyjmowane są jednocześnie z produktem REZOLSTA.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon). Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych kortykosteroidów w osoczu (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przez CYP3A, może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami,metabolizowanymi przez CYP3A, nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów.Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu, szczególniew przypadku jeśli stosuje się je długotrwale.
Deksametazon (ogólnie) Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że deksametazon (podawany ogólnie) będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Przy skojarzonym ogólnoustrojowym stosowaniu deksametazonu z produktem REZOLSTA, zaleca się zachowanie ostrożności.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia bozentanuw osoczu (hamowanie CYP3A) Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA w skojarzeniu z bozentanem.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir/grazoprewir Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na grazoprewir (hamowanie OATP1B i CYP3A) Stosowanie produktu REZOLSTA z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/ pibrentaswir Na podstawie teoretycznych rozważań produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub)OATP1B1/3) Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REZOLSTA z glekaprewirem/pibrentaswirem.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna Fluwastatyna Pitawastatyna Prawastatyna RozuwastatynaLowastatyna Symwastatyna Atorwastatyna (10 mg raz na dobę): atorwastatyna AUC ↑ 290% atorwastatyna Cmax ↑ 319% atorwastatyna Cmin NDRozuwastyna (10 mg raz na dobę): rozuwastyna AUC ↑ 93% rozuwastyna Cmax ↑ 277% rozuwastyna Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia fluwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, lowastatyny i symwastatyny w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub) transportu] Jednoczesne stosowanie inhibitora reduktazy HMG Co-A i produktu REZOLSTA może zwiększać stężenie leków hipolipemicznych w osoczu, co może prowadzić do zdarzeń niepożądanych, takich jak miopatia.Gdy wymagane jest skojarzone podawanie inhibitorów reduktazy HMG CO-A i produktu REZOLSTA, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki i stopniowe dostosowywanie, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.Stosowanie produktu REZOLSTA z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany produkt leczniczy REZOLSTA będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid(hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Cymetydyna Famotydyna NizatydynaRanitydyna Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającej z mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z antagonistami receptora H2 nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus TakrolimusEwerolimus Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków immunosupresyjnych w osoczu (hamowanie CYP3A) Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTA i ewerolimusu.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia salmeterolu w osoczu (hamowanie CYP3A) Nie zaleca się podawania produktu REZOLSTA w skojarzeniuz salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych wywołanych salmeterolem, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem sercai tachykardią zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/ LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Buprenorfina/nalokso n Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia buprenorfiny i (lub) norbuprenorfiny w osoczu. Modyfikacja dawki buprenorfiny może nie być konieczna podczas skojarzonego podawania z produktem REZOLSTA, lecz zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy niewystępują objawy toksyczności opioidowej.
Metadon Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia metadonu w osoczu.Wykazano niewielkie zmniejszenie stężeń metadonu w osoczu w przypadku stosowania z darunawirem wzmocnionym rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru. Przy rozpoczynaniu skojarzonego podawania produktu REZOLSTA nie jest wymagane dostosowanie dawki metadonu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdyż u niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie terapii podtrzymującej.
Fentanyl Oksykodon Tramadol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia tych lekówprzeciwbólowych w osoczu [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.
LEKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGEN
Drospirenon (3 mg raz na dobę)Etynyloestradiol (0,02 mg raz na dobę)Noretysteron drospirenon AUC ↑ 58% drospirenon Cmax ↑ 15% drospirenon Cmin NDetynyloestradiol AUC  30% etynyloestradiol Cmax  14% etynyloestradiol Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia noretysteronuw osoczu (hamowanie CYP3A, indukcja UGT/SULT) Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli razemz produktem REZOLSTA stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen.Pacjentki stosujące estrogen w ramach hormonalnej terapii zastępczej należy monitorować kliniczniew poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.Podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z produktem zawierającym drospirenon, zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie naloksegolu i produktu leczniczego REZOLSTAjest przeciwwskazane.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń erekcjiSyldenafil Tadalafil WardenafilAwanafil Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania inhibitorów PDE-5w leczeniu zaburzeń erekcji, z produktem REZOLSTA.Jeśli wskazane jest, aby produkt REZOLSTA stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin,wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny, a tadalafilu 10 mg na 72 godziny.Stosowanie awanafilu w skojarzeniu z produktem REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnegoSyldenafil Tadalafil Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A). Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow skojarzeniu z produktem REZOLSTA. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. związanychz syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, obniżenie ciśnienia tętniczego, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzonepodawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z produktem REZOLSTA jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3)Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTAi tadalafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Dekslansoprazol Esomeprazol Lansoprazol OmeprazolPantoprazol Rabeprazol Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga modyfikacji dawki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralnie) ZolpidemMidazolam (doustnie) Triazolam Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków sedatywnych/nasennych w osoczu (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi; należy rozważyć mniejsze ich dawki.Należy zachować ostrożność przy skojarzonym stosowaniu produktu REZOLSTA i midazolamu podawanego pozajelitowo.Stosowanie produktu REZOLSTA z midazolamem podawanym pozajelitowo powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnejterapii bądź w podobnych miejscach, gdzie zapewnione jest monitorowanie kliniczne i odpowiednia opieka medyczna w razie zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.Produktu REZOLSTA nie wolno stosować w skojarzeniuz przyjmowanym doustniemidazolamem ani triazolamem (patrz punkt 4.3)
LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
Dapoksetyna Nie badano. Jednoczesne podawanie dapoksetyny i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lubsolifenacyny

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z użyciem darunawiru lub kobicystatu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy darunawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Badania na zwierzętach wykazały, że kobicystat przenika do mleka. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu REZOLSTA. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru lub kobicystatu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań u zwierząt, nie przewiduje się wpływu produktu REZOLSTA na rozród ani na płodność.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn REZOLSTA może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir podawany z kobicystatem zgłaszano u niektórych pacjentów występowanie zawrotów głowy. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity profil bezpieczeństwa REZOLSTA opiera się na dostępnych danych z badań klinicznych darunawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, kobicystatu oraz na dostępnych danych post-marketingowych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru. Ponieważ produkt REZOLSTA zawiera darunawir i kobicystat, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych związanych z każdym ze składników. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stwierdzonymi w zbiorczych danych z badania 3. fazy GS-US-216-130 i ramienia otrzymującego produkt REZOLSTA w badaniu 3. fazy TMC114FD2HTX3001 były: biegunka (23%), nudności (17%), wysypka (13%) i ból głowy (10%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość na lek, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka, zespół Stevensa-Johnsona i wymioty.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Wszystkie te ciężkie działania niepożądane wystąpiły u jednej (0,1%) osoby, z wyjątkiem wysypki, która wystąpiła u 4 (0,6%) osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru, a także spontanicznie, były: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Były one określone jako nudności o łagodnym nasileniu.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru/kobicystatu stwierdzone u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
często nadwrażliwość (na lek)
niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często jadłowstręt, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
niezbyt często cukrzyca, dyslipidemia, hiperglikemia, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne
często nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często biegunka, nudności
często wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja, wzdęcia
niezbyt często ostre zapalenie trzustki, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
niezbyt często zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry)
często świąd
niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona#, obrzęk, pokrzywka
rzadko reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi*
nieznane martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często ból mięśni
niezbyt często martwica kości*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
rzadko nefropatia kryształowa*§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często ginekomastia*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często Zmęczenie, astenia

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne
często zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
* tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych z darunawirem /kobicystatem, ale zostały odnotowane podczas leczenia darunawirem /rytonawirem i można również spodziewać się ich wystąpienia podczas stosowania darunawiru/kobicystatu. # Biorąc również pod uwagę dane z badań klinicznych DRV/COBI/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru, zespół Stevensa-Johnsona występował rzadko (u 1 z 2551 pacjentów) zgodnie z programem badań klinicznych DRV/rtv (patrz Ciężkie reakcje skórne w punkcie 4.4). § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z kontynuacją dotychczasowego leczenia (patrz punkt 4.4). Zbiorcze dane z jednoramiennego badania, oceniającego darunawir w dawce 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innym lekami przeciwretrowirusowymi i jednego ramienia z badania, w którym podawano produkt REZOLSTA 800/150 mg raz na dobę z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wykazały, że 1,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie szacowanego klirensu kreatyniny Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny z powodu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, w efekcie hamującego działania kobicystatu, zwykle nie przekraczało 0,4 mg/dl. Wpływ kobicystatu na stężenie kreatyniny w surowicy badano w badaniu fazy 1 u osób z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR:50-79 ml/min, n = 18).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zmianę szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej, wyliczonego metodą Cockcrofta-Gaulta (eGFR CG ) od wartości wyjściowych, stwierdzano w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia kobicystatem w dawce 150 mg, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (-9,9 ± 13,1 ml/min) i u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (-11,9 ± 7,0 ml/min). To zmniejszenie eGFR CG było przemijające po odstawieniu kobicystatu i nie wpływało na rzeczywisty wskaźnik filtracji kłębuszkowej, co określono za pomocą klirensu próbnego leku iohexol. W jednoramiennym badaniu fazy 3 (GS-US-216-130), stwierdzono zmniejszenie eGFR CG w tygodniu 2., co utrzymywało się do tygodnia 48. Średnia zmiana eGFR CG od wartości początkowych wyniosła –9,6 ml/min w tygodniu 2, i –9,6 ml/min w tygodniu 48. W ramieniu REZOLSTA badania 3. fazy TMC114FD2HTX3001, średnia zmiana eGFR CG w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -11,1 ml/min w 48.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
tygodniu, a średnia zmiana eGFR cystatyny C w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +2,9 ml/min/1,73 m² w 48. tygodniu. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo składników produktu REZOLSTA oceniano u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 (pacjenci wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N = 7). Analizy bezpieczeństwa z tego badania nie wykazały u młodzieży nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Dostępne są ograniczone dane o zastosowaniu produktu REZOLSTA u pacjentów z współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
W grupie leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C u 236 osób. Ci pacjenci częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz, zarówno wyjściową, jak i wynikającą z leczenia, niż badani bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania produktu REZOLSTA lub darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REZOLSTA. Postępowanie po przedawkowaniu produktu REZOLSTA polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowaniu objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnych.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, mieszanina leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV, kod ATC: J05AR14. Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 ( K D = 4,5 x 10 12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” (MBI) cytochromu P450 należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A, zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC 50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC 50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego mieszczącego się w zakresie 87 μM do > 100 μM. Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działania przeciwwirusowego darunawiru. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego trwała długo (> 3 lat).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyselekcjonowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy, wyselekcjonowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej podatności (wrażliwości) na darunawir wirusów uzyskanych w eksperymentalnej selekcji nie można wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy. Profil oporności produktu REZOLSTA zależy od darunawiru. Kobicystat nie wpływa na selekcję żadnych, związanych z opornością mutacji HIV, w związku z brakiem właściwości przeciwwirusowych. Profil oporności produktu REZOLSTA opiera się na wynikach dwóch badań fazy 3 z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, przeprowadzonych u wcześniej nieleczonych (ARTEMIS) i wcześniej leczonych (ODIN) pacjentów oraz analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u nieleczonych i leczonych wcześniej pacjentów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono małą częstość rozwoju opornych wirusów HIV-1 u pacjentów niestosujących wcześniej terapii ART, leczonych po raz pierwszy produktem REZOLSTA lub darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART, oraz u pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię ART, bez mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM) i otrzymywali produkt REZOLSTA lub darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy HIV, jako niepowodzenia wirusologiczne w punktach końcowych badań GS-US-216-130, ARTEMIS i ODIN.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GS-US-216-130a ARTEMISb ODINb
Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicy stat 800/150 mg raz na dobęN = 295 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicyst at 800/150 mgraz na dobę N = 18 Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 343 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 294 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir600/100 mg dwa razy na dobęN = 296
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane genotypów rozwijających mutacje c w punkcie końcowym badania, n/N
Pierwotne (główne) mutacje PI Mutacje RAM dla PI 0/82/8 1/71/7 0/434/43 1/607/60 0/424/42
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane fenotypów wykazujących utratę wrażliwości na PIw punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia d, n/N
inhibitory proteazydarunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawirtypranawir 0/80/80/80/80/80/80/8 0/70/70/70/70/70/70/7 0/390/390/390/390/390/390/39 1/581/582/562/571/580/560/58 0/410/400/400/400/400/400/41

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Niepowodzenia wirusologiczne, wybrane do badania oporności, zdefiniowano jako: nigdy nieosiągnięta supresja: zmniejszenie miana HIV-1 RNA < 1 log 10 z punktu wyjścia i ≥ 50 kopii/ml w tygodniu 8. potwierdzone podczas następnej wizyty; nawrót: HIV-1 RNA < 50 kopii/ml po czym potwierdzone miano HIV-1 RNA do ≥ 400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie > 1 log 10 HIV-1 RNA z nadiru; przerwanie leczenia z mianem HIV-1 RNA ≥ 400 kopii/ml podczas ostatniej wizyty b Niepowodzenia wirusologiczne zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirusologicznych) (HIV-1 RNA > 50 kopii/ml) c listy IAS-USA d W badaniu GS-US-216-130 nie był dostępny wyjściowy fenotyp Oporność krzyżowa Wśród wirusologicznych niepowodzeń badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Informacje dotyczące badań ARTEMIS i ODIN - patrz powyższa tabela.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań klinicznych Działanie przeciwwirusowe produktu REZOLSTA wynika z działania jego składnika - darunawiru. Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniach farmakokinetycznych. W tych badaniach ekspozycja na darunawir, podawany w dawce 800 mg, wzmocniony kobicystatem w dawce 150 mg, była zbieżna z uzyskiwaną po wzmocnieniu rytonawirem w dawce 100 mg. Darunawir, jako składnik produktu REZOLSTA, jest biorównoważny z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, podawanymi jednocześnie jako oddzielne produkty lecznicze (patrz punkt 5.2). Dowody na skuteczność produktu REZOLSTA raz na dobę opierają się na analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u pacjentów wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART, badania TMC114FD2HTX3001 u pacjentów nieotrzymujących wcześniej terapii ART, oraz dwóch badań fazy 3 ARTEMIS i ODIN, przeprowadzonych z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę u pacjentów, odpowiednio, wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Opis badań klinicznych produktu REZOLSTA u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani i byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie GS-US-216-130 jest jednoramiennym otwartym badaniem fazy 3, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z kobicystatem u 313 dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 (295 wcześniej nieleczonych i 18 wcześniej leczonych). Ci pacjenci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR), zawierającym 2 czynne leki z grupy NRTI. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, zakwalifikowani do tego badania, podczas fazy przesiewowej mieli genotyp niewykazujący mutacji RAM na darunawir i miano HIV-1 RNA ≥ 1000 kopii/ml.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216-130:

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GS-US-216-130
Wyniki w Tygodniu 48. Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę + OBR N = 295 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę+ OBR N = 18 Wszyscy badani pacjenci darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ OBR N = 313
HIV-1 RNA< 50 kopi/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)
średnia zmiana miana HIV-1 RNA z punktuwyjścia (log10 kopii/ml) -3,01 -2,39 -2,97
średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktuwyjściab +174 +102 +170

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Skuteczność produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce 800/150 mg przyjmowanego raz na dobę u pacjentów wcześniej nieleczonych ART Badanie TMC114FD2HTX3001 jest randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniem 3. fazy, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa darunawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru w porównaniu do produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce + emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu. W ramieniu leczonym produktem złożonym darunawir/kobicystat leczono 363 dorosłych, wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, którzy kwalifikowali się do tego badania, mieli miano HIV-1 RNA w osoczu ≥ 1000 kopii/ml.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniższa tabela pokazuje 48-tygodniowe dane dotyczące skuteczności ramienia darunawir/kobicystat w badaniu TMC114FD2HTX3001:

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

TMC114FD2HTX3001 (ramię darunawir/kobicystat)
Wyniki w Tygodniu 48. Wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu N = 363
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla 321 (88,4%)
Niepowodzeniewirusologicznea 12 (3,3%)
Brak danych wirusologicznych w oknie48-tygodnia 30 (8,3%)
zmiana liczby komórek CD4+z punktu wyjściab +173,8

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ustalenia zgodnie z algorytmem Snapshot. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0 Opis badań klinicznych darunawiru/rytonawiru u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Dowody skuteczności darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę są oparte o analizy danych z 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania 3 fazy ARTEMIS , u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1, porównującego darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, ze skojarzeniem lopinawir/rytonawir 800/200 mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). W obu ramionach zastosowano ustalony, podstawowy schemat, składający się z fumaranu tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny 200 mg raz na dobę.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z analiz z 48. i 96. tygodnia badania ARTEMIS :

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ARTEMIS
Tydzień 48.a Tydzień 96.b
Wyniki darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343 lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346 Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy) darunawir / rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343 lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346 Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy)
HIV-1 RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%
< 50 kopii /mlc (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d
Wszyscy pacjenci
Z wyjściowym 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%
HIV-RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d
< 100 000
Z wyjściowym HIV-RNA≥ 100 000 79,5%(93/117) 66,7%(80/120) 12,8%(1,6; 24,1)d 76,1%(89/117) 62,5%(75/120) 13,6%(1,9; 25,3)d
Z wyjściową liczbą komórek CD4+< 200 79,4%(112/141) 70,3%(104/148) 9,2%(-0,8; 19,2)d 78,7%(111/141) 64,9%(96/148) 13,9%(3,5; 24,2)d
Z wyjściową 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%
liczbą komórekCD4+≥ 200 (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
mediana zmiany liczby komórek CD4+ wporównaniu do początku badania(x 106/l)e +137 +141 +171 +188
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Dane z analizy z tygodnia 48. b Dane z analizy z tygodnia 96. c Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). d Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % e Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Skuteczność nie gorszą od komparatora ( non inferiority ) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir, zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml, wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) zarówno dla populacji ITT ( Intent-To-Treat ) oraz OP ( On Protocol ) w analizie 48 tygodni. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS . Wyniki te utrzymywały się do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS .
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem 3 fazy, porównującym schematy leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). W obu ramionach badania stosowano OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ODIN
Tydzień 48.
Wyniki darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę+ OBR n = 294 darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBRn = 296 Różnica pomiędzy kuracjami(95% przedział ufności różnicy)
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
Z wyjściową wiremią
HIV-1 RNA (kopii/ml)
< 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
Z wyjściową liczbą
komórek CD4+ (x 106/l)
≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
Z kladem HIV-1
typu B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
typu AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
typu C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
innec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia(x 106/l)e +108 +112 -5d (-25; 16)

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirusologiczna, definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, okazała się nie gorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority ) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM), towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ < 100 x 10 6 /l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Stosowanie produktu REZOLSTA u młodzieży w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg oparte jest na badaniach u dorosłych i badaniu GS-US-216-0128 u nastolatków z zakażeniem wirusem HIV-1, oceniających składniki produktu REZOLSTA. Dodatkowe informacje pomocnicze można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego darunawiru i kobicystatu. W otwartym badaniu fazy 2/3 GS-US-216-0128 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg (podawanych jako osobne tabletki) oraz co najmniej 2 NRTI u 7 zakażonych HIV-1, wcześniej leczonych nastolatków z supresją wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Pacjenci otrzymywali ustabilizowany schemat przeciwretrowirusowy (przez co najmniej 3 miesiące), składający się z darunawiru podawanego z rytonawirem w połączeniu z 2 NRTI. Rytonawir zmieniono na kobicystat w dawce 150 mg raz na dobę i kontynuowano podawanie darunawiru (N = 7) oraz 2 NRTI.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wirusologiczne u wcześniej otrzymujących terapię ART nastolatków z supresją wirusologiczną w 48. tygodniu
GS-US-216-0128
Wyniki w 48. tygodniu Darunavir/kobicystat + co najmniej 2 NRTI (N = 7)
HIV-1 RNA < 50 kopii/ml wg metody FDA Snapshot 85,7% (6)
Mediana procentowej zmiany od wartości wyjściowej komórek CD4+a -6,1%
Mediana zmiany liczby komórek CD4 + w stosunku dowartości wyjściowej a -342 komórek/mm³

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a bez ekstrapolacji (stwierdzone dane) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego REZOLSTA w jednej lub wielu podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu biodostępności u zdrowych osób wykazano porównywalną ekspozycję na darunawir pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i po posiłkach. U zdrowych osób wykazano też biorównoważność pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg, podawanymi jako osobne produkty na czczo i po posiłkach. Wchłanianie Darunawir Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%. Darunawir był szybko wchłaniany po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności kobicystatu jest z reguły osiągane w ciągu 3 do 4,5 godzin. Po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom maksymalne stężenia kobicystatu stwierdzano w ciągu 2 do 5 godzin od podania.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu z posiłkiem względna biodostępność darunawiru jest o 1,7 razy większa w porównaniu z podaniem na czczo. Tabletki REZOLSTA powinny być zatem przyjmowane z pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na produkt REZOLSTA. Dystrybucja Darunawir Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 . Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru, stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Kobicystat Kobicystat wiąże się z białkami osocza w 97 do 98%, a średnia proporcja stężeń w osoczu do krwi wynosi około 2. Metabolizm Darunawir Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Kobicystat Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14C, niezmieniony kobicystat w osoczu odpowiadał za 99% radioaktywności we krwi krążącej. W moczu i kale stwierdzano mniejsze stężenia metabolitów, co nie wpływało na hamujące działanie kobicystatu na CYP3A.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Darunawir Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem, w kale i w moczu wykrywa się, odpowiednio, około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14 C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w kale i moczu, odpowiednio, 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru, podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, wynosi odpowiednio 32,8 l/h i 5,9 l/h. Kobicystat Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano, odpowiednio, w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu REZOLSTA wynosi około 3 - 4 godzin.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dla różnych składników produktu REZOLSTA wskazują, że nie było klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między osobami dorosłymi i młodzieżą. Ponadto w badaniu GS-US-216-0128 oceniono farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u 7 nastolatków w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUC tau ) była podobna dla darunawiru i większa o 19% dla kobicystatu w porównaniu z ekspozycjami uzyskanymi u dorosłych, którzy otrzymywali darunawir w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216-0130. Różnicy stwierdzonej dla kobicystatu nie uznano za istotną klinicznie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dorośli w badaniuGS-US-216-0130, tydzień 24(Odniesienie)aŚrednia (%CV) GLSM Młodzież w badaniu GS-US-216-0128, dzień 10(Test)b Średnia (%CV)GLSM Proporcja GLSM (90% CI)(Test/odniesienie)
N. 60c 7
DRVParametr PK
AUC tau (h.ng/ml)d 81646 (32,2)77534 80877 (29,5)77217 1,00 (0,79 - 1,26)
C max (ng/ml) 7663 (25,1)7422 7506 (21,7)7319 0,99 (0,83 - 1,17)
C tau (ng/ml)d 1311 (74,0)947 1087 (91,6)676 0,71 (0,34 - 1,48)
Parametr PK COBI
AUC tau (h.ng/ml)d 7596 (48,1)7022 8741 (34,9)8330 1,19 (0,95 - 1,48)
C max (ng/ml) 991 (33,4)945 1116 (20,0)1095 1,16 (1,00 - 1,35)
C tau (ng/ml)d 32,8 (289,4)17,2e 28,3 (157,2)22,0e 1,28 (0,51 - 3,22)

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a dane z 24-tygodni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. b dane z 10 dni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 dla AUC tau i C tau . d Stężenie w fazie początkowej (0 godzin) zastosowano jako surogat dla stężenia po 24 godzinach w celu oszacowania AUC tau i C tau w badaniu GS-US-216-0128. e N=57 i N=5 dla GLSM C tau , odpowiednio, w badaniu GS-US-216-0130 i badaniu GS-US-216-0128. Pacjenci w podeszłym wieku Darunawir Dostępna jest tylko ograniczona liczba danych dla tej populacji. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n = 12, wiek ≥ i 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona liczba danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Nie dokonano pełnej oceny farmakokinetyki kobicystatu u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starszych). Płeć Darunawir Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych wirusem HIV niż u mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Kobicystat Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce kobicystatu ze względu na płeć. Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Darunawir Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 ml/min, n = 20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek, a osobami zdrowymi, co jest spójne z małym klirensem nerkowym kobicystatu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n = 8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n = 8) zaburzeniami czynności wątroby, były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Kobicystat Kobicystat jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie było wystarczających danych farmakokinetycznych w badaniach klinicznych, by określić wpływ zakażenia WZW B i (lub) WZW C na farmakokinetykę darunawiru i kobicystatu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących produkt leczniczy REZOLSTA w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia C min były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat, wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru/kobicystatu 800/150 mg raz na dobę, jako składników schematu przeciwretrowirusowego, w czasie drugiego trymestru ciąży, trzeciego trymestru ciąży orazw połogu
Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru(średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n = 7) Trzeci trymestr ciąży (n = 6) Połóg (6-12 tygodni)(n = 6)
Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199
AUC24h, ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min kobicystatu były, odpowiednio, o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min , były, odpowiednio, o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Darunawir Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności, po kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni, jako narządy docelowe działania leku, wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych po ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w wypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików, ani podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem, powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia, u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch obronny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Ten efekt może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U niektórych młodych szczurów, otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu, pomiędzy 5, a 11 dniem życia, były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego, biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów podczas podawania darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia, ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na niejednoznaczność danych, opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, produkt REZOLSTA nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły, odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano, zależne od dawki, zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielki związek z sytuacją u ludzi.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir, podawany jednocześnie z rytonawirem (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC), stanowiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca). Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro, obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kobicystat Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików nie wykazano działań teratogennych. U szczurów występowały zmiany kostnienia w kręgosłupie i mostku po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat, w stężeniu co najmniej 10-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz osłabić czynność lewej komory serca. Długoterminowe badania rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazały działanie rakotwórcze swoiste dla tego gatunku, uważane za nieistotne dla ludzi.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Długoterminowe badania rakotwórczości u myszy nie wykazały żadnego potencjału rakotwórczego.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza Krzemionka koloidalna Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek Talk Żelaza tlenek czerwony Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z białego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zawierająca 30 tabletek, z zamknięciem polipropylenowym (PP) z zabezpieczeniem przed dziećmi. Opakowanie zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,576 mg czerwieni koszenilowej (E 124), laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Gładkie, owalne, obustronnie wypukłe, ciemnoczerwone tabletki powlekane o długości około 19 mm i szerokości około 10 mm.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat lub starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Zentiva, tabletki o mocy 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Wskazania do stosowania
wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva, należy poinformować pacjentów, aby nie zmieniali dawkowania, sposobu podania oraz nie przerywali leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Produkt Darunavir Zentiva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Zentiva należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg. Darunawir jest dostępny także w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru w postaci zawiesiny doustnej). Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowany razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem (patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawir o mocy 75 mg, 150 mg, Darunavir Zentiva 600 mg, tabletki lub 100 mg/ml zawiesina doustna zawierająca darunawir).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających darunawir 100 mg/ml zawiesina doustna oraz tabletki darunavir o mocy 75 mg, 150 mg lub Darunavir Zentiva 600 mg.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Zentiva i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanego raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Zentiva i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Zentiva należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Zentiva u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Zentiva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny np.: emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dizoproksyl (jako fumaran, fosforan lub bursztynian) lub dipiwoksyl adefowiru. 3. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva u dzieci: w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub, o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Produktu Darunavir Zentiva przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat, o masie ciała < 40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana w tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Produkt Darunavir Zentiva, 800 mg, w postaci tabletek nie jest odpowiedni do stosowania w tej grupie pacjentów. Dostępne są inne postacie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunawir 75 mg, 150 mg i Darunavir Zentiva 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Leczenie darunawirem w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Jako alternatywę można rozważyć produkt leczniczy Darunavir Zentiva z rytonawirem. Sposób podawania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Zentiva z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi skutkuje spodziewanym zmniejszeniem stężenia darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz przyczynia się do utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i produkty roślinne zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Przeciwwskazania
Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu, przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych zalicza się np.: alfuzosynę; amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę; astemizol, terfenadynę; kolchicynę, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetynę; domperydon; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatynę, lowastatynę i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Sandoz, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (Darunavirum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,592 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem ‘600’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: około 20,1 mm x 10,1 mm
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1), patrz punkt 4.2. Tabletki produktu leczniczego Darunavir Sandoz można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2): w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART), w tym u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych; w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz rodzaje mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Sandoz powinny dostarczyć wyniki badań genotypu lub fenotypu (jeśli są dostępne) oraz przebieg dotychczasowego leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym. Produkt Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z rytonawirem w małej dawce (który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku) oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego rytonawiru. Dawkowanie Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (ART): Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, przyjmowana z jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
W celu podania dawki 600 mg dwa razy na dobę można zastosować tabletki produktu Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecane dawkowanie u pacjentów niepoddawanych uprzednio ART, patrz ChPL Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej: W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową: Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz dwa razy na dobę razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Sandoz raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, ale bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ ≥ 00 x 10⁶/l. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusow? Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru z 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Jeśli oceny takiej nie można przeprowadzić, u dzieci i młodzieży nieleczonej wcześniej inhibitorem proteazy HIV zaleca się stosowanie schematu Darunavir Sandoz z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży otrzymującej wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się dawkowanie produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek darunawiru o mocy 75 mg i 150 mg w celu uzyskania zalecanej dawki jest właściwe, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na szczególne barwniki zawarte w produkcie leczniczym Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Pominięcie dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki produktu Darunavir Sandoz i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, przepisaną dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru należy przyjąć wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Podstawą powyższych zaleceń jest 15-godzinny okres półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 12 godzin. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem do następnej zaplanowanej pory przyjęcia dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Ze względu na ograniczone dane dla tej populacji pacjentów, produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować u nich z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
U pacjentów z lekkimi (klasa A wg skali Childa- Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale podczas stosowania u nich produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zachować ostrożność. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego względu produktu Darunavir Sandoz nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów tej grupy (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względów bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Ciąża i połóg Modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu nie jest konieczna. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz z rytonawirem należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podawania Pacjentom należy zalecić przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów izoenzymu CYP3A, takich jak ryfampicyna z produktem Darunavir Sandoz podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), patrz punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi, których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą między innymi: alfuzosyna amiodaron, bepridyl, dronedaron, chinidyna, iwabradyna, ranolazyna, działająca ogólnie lidokaina astemizol, terfenadyna kolchicyna stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina) elbaswir z grazoprewirem cyzapryd dapoksetyna domperydon naloksegol lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertyndol (patrz punkt 4.5) triazolam, midazolam podawane doustnie (środki ostrożności dla midazolamu podawanego pozajelitowo, patrz punkt 4.5) syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,2496 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Każda tabletka powlekana zawiera 75,94 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 151,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 400 mg, 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia Darunavir Synoptis u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży. Darunavir Synoptis jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Synoptis 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem. Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg tabletki). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie produktu Darunavir Synoptis u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zalecane schematy dawkowania są następujące: U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 mL/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np.: emtricytabina, lamiwudyna, fumaran dyzoproksylu tenofowiru, lub dipiwoksyl adefowiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Synoptis u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat lub i masie ciała co najmniej 40 kg) Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. Młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg) U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Aby poznać zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna i lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy 1 ml produktu Kaletra roztwór doustny zawiera 80 mg lopinawiru oraz 20 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy 1 ml zawiera 356,3 mg alkoholu (42,4% v/v), 168,6 mg syropu kukurydzianego o dużej zawartości fruktozy, 152,7 mg glikolu propylenowego (15,3% w/v) (patrz punkt 4.3), 10,2 mg polioksyetylenowanego oleju rycynowego 40 i 4,1 mg potasu acesulfamu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Roztwór ma barwę od jasnożółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 14 dni i starszych. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zalecana dawka produktu Kaletra roztwór doustny wynosi 5 ml (400/100 mg) dwa razy na dobę, z jedzeniem. Dzieci (w wieku od 14 dni i starsze) U dzieci zaleca się stosowanie postaci roztworu doustnego w celu jak najdokładniejszego ustalenia dawki wyliczonej na podstawie powierzchni lub masy ciała. Jeśli jednak uzna się za konieczne podawanie stałej postaci doustnej u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4 m 2 i zdolnych do połykania tabletek, można stosować produkt Kaletra tabletki 100 mg/25 mg. Stosowaną u dorosłych dawkę produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę) można podawać dzieciom o masie ciała wynoszącej 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała ( body surface area – BSA) * powyżej 1,4 m 2 .
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Tabletki Kaletra podaje się doustnie i należy je połykać w całości, bez rozgryzania, przełamywania lub rozkruszania. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, w tym produktu Kaletra roztwór doustny, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 14 dni do 6 miesięcy

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 2 tygodni do 6 miesięcy
Ustalone na podstawie masy ciała(mg/kg) Ustalone na podstawie powierzchni ciała(mg/m2)* Częstość podawania
16/4 mg/kg(co odpowiada 0,2 ml/kg) 300/75 mg/m2(co odpowiada 3,75 ml/ m2) Podawane dwa razy na dobę z jedzeniem

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Zaleca się, aby produktu Kaletra nie podawać w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 6 miesięcy do poniżej 18 lat Bez podawanego jednocześnie efawirenzu lub newirapiny Tabele poniżej zawierają zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra roztwór doustny ustalanego na podstawie masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta* w wieku > 6 miesięcy do 18 lat
Masa ciała (kg) Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg/kg mc.) Objętość roztworu doustnego dwa razy na dobę przyjmowanego z jedzeniem (80 mg lopinawiru/20 mgrytonawiru w ml)**
7 do < 15 kg7 do 10 kg> 10 do < 15 kg 12/3 mg/kg mc. 1,25 ml1,75 ml
≥ 15 do 40 kg15 do 20 kg 10/2,5 mg/kg mc. 2,25 ml2,75 ml3,50 ml4,00 ml4,75 ml
≥ 40 kg Patrz zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
> 20 do 25 kg > 25 do 30 kg > 30 do 35 kg > 35 do 40 kg * Zalecenia dotyczące dawkowania ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych. ** Objętość (ml) roztworu doustnego stanowi średnią dawkę dla danego zakresu masy ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci dawki 230/57,5 mg/m2 pc. w wieku > 6 miesięcy do < 18 lat
Powierzchnia ciała* (m2) Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg)
0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40 1,2 ml (96/24 mg)
0,50 1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80 2,3 ml (184/46 mg)
1,00 2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3 3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4 4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5 4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7 5 ml (402,5/100,6 mg)

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Jednoczesne leczenie efawirenzem lub newirapiną Dawka 230/57,5 mg/m 2 pc. może być niewystarczająca u niektórych dzieci leczonych produktem Kaletra w skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem. U tych pacjentów dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć do 300/75 mg/m 2 pc. Nie należy przekraczać zalecanej dawki 533/133 mg lub 6,5 ml dwa razy na dobę. Dzieci w wieku poniżej 14 dni i noworodki przedwcześnie urodzone Produktu Kaletra roztwór doustny nie należy podawać noworodkom, zanim nie osiągną wieku postkoncepcyjnego (ang. postmenstrual age , czas od pierwszego dnia ostatniej miesiączki matki do narodzin plus czas, który upłynął od narodzin) 42 tygodni i wieku pourodzeniowego co najmniej 14 dni (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Sposób podawania Produkt Kaletra należy podawać doustnie, zawsze z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Dawkę należy podawać za pomocą specjalnej strzykawki dozującej z podziałką, o pojemności 2 ml lub 5 ml, dobranej w zależności od przepisanej objętości leku.
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosynąjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
dronedaron, w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w
osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą
przeciwnowotworowe zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie Kolchicyna Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
moczanowej Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w
przeciwhistaminowe osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
przez te produkty (patrz punkt 4.5).
Leki Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
przeciwpsychotyczne/ zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
leki neuroleptyczne życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

może prowadzić do śpiączki. Równoczesnepodawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w
ergonowina, osoczu prowadzące do ostrego zatrucia
ergotamina, sporyszem, w tym skurczu naczyń i
metyloergonowina niedokrwienia (patrz punkt 4.5).
Lek pobudzający Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z
perystaltykę przewodu tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich
pokarmowego zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten
produkt (patrz punkt 4.5).
Leki działające Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności
bezpośrednio na wirus aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
zapalenia wątroby typu punkt 4.5). C Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi Ombitaswir/parytaprewir /rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5). Inhibitory reduktazy HMG-CoA Lowastatyna, symwastatyna Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). (PDE5) Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang .
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
Stosowanie produktu Kaletra roztwór doustny jest przeciwwskazane u dzieci w wieku poniżej 14 dni, kobiet w ciąży, pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek oraz pacjentów leczonych disulfiramem lub metronidazolem ze względu na możliwość działania toksycznego glikolu propylenowego, występującego w preparacie jako substancja pomocnicza (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lopinawiru oraz 50 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Czerwona z wytłoczonym „AL” na jednej stronie.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologicznej (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), stosowana u dorosłych, może być podana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m 2 . Dawkowanie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała między 0,5 i 1,4 m 2 , które są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. W przypadku dzieci, które nie są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
(m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
Powierzchnia ciała (m2) Zalecane dawkowanie lopinawiru z rytonawirem (mg) dwa razy na dobęWłaściwe dawkowanie można uzyskać stosując produkt Kaletra tabletki w obu dostępnych dawkach – 100/25 mg i200/50 mg*
 0,5 do  0,8 200/50 mg
 0,8 do  1,2 300/75 mg
 1,2 do  1,4 400/100 mg
 1,4 500/125 mg

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
* Tabletek produktu Kaletra nie wolno żuć, łamać lub rozkruszać. Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie wolno stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Ciąża i okres po porodzie  W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
 Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Sposób podawania Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnieniatętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, dronedaron Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w
osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą
przeciwnowotworowe zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie Kolchicyna Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
moczanowej Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w
przeciwhistaminowe osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
przez te produkty (patrz punkt 4.5).
Leki Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
przeciwpsychotyczne/ zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
leki neuroleptyczne życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania

Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt(patrz punkt 4.5).
Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina,metyloergonowina Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń iniedokrwienia (patrz punkt 4.5).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez tenprodukt (patrz punkt 4.5).
Leki działającebezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
C Ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej(AlAT) (patrz punkt 4.5).
Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Inhibitory reduktazy Lowastatyna, Zwiększone stężenia lowastatyny i
HMG-CoAInhibitor symwastatynaLomitapid symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz
mikrosomalnego białkatransportującego triglicerydy (MTTP) punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu zsyldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.
Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra 100 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lopinawiru oraz 25 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Bladoróżowa z wytłoczonym „AC” na jednej stronie.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dzieci w wieku powyżej 2 lat, młodzieży i dorosłych. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologicznej (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Stosowana u dorosłych dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), może być podawana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m 2 . U dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg i pc. między 0,5 i 1,4 m 2 , które są zdolne do połykania tabletek, patrz zalecenia odnośnie dawkowania w tabelach poniżej. W przypadku dzieci, które nie są zdolne połknąć tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem produktu Kaletra tabletki 100/25 mg należy ocenić, czy małe dzieci są w stanie połknąć tabletki w całości.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Jeśli nie ma pewności, że dziecko jest zdolne do połknięcia tabletki produktu Kaletra, należy przepisać produkt Kaletra roztwór doustny. Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku gdy efawirenz lub newirapina nie są stosowane w skojarzeniu*
Masa ciała (kg) Powierzchnia ciała (m2) Zalecana liczba tabletek 100/25 mg dwa razy na dobę
15 do 25  0,5 do  0,9 2 tabletki (200/50 mg)
>25 do 35  0,9 do  1,4 3 tabletki (300/75 mg)
>35  1,4 4 tabletki (400/100 mg)

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
*Zalecenia dotyczące dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych. Dla wygody pacjenta, można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecaną dawkę. * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadkustosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
Powierzchnia ciała (m2) Zalecana liczba tabletek 100/25 mg dwa razy na dobę
 0,5 do  0,8 2 tabletki (200/50 mg)
 0,8 do  1,2 3 tabletki (300/75 mg)
 1,2 do  1,4 4 tabletki (400/100 mg)
 1,4 5 tabletek (500/125 mg)

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Dla wygody pacjenta, można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecaną dawkę. Niewydolność wątroby. U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie wolno stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Dawkowanie
Ciąża i okres po porodzie  W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.  Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Sposób podawania Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania

Antagonista receptora adrenergicznego α1 Alfuzosyna Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosynąjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe Ranolazyna Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne Amiodaron, dronedaron Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk Kwas fusydowy Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w
osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania

Leki przeciwnowotworowe Neratynib Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogązwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Wenetoklaks Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
momencie rozpoczynania podawania dawki i
podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
(patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie Kolchicyna Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
moczanowej Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
zagrażających życiu działań niepożądanych
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki Astemizol, terfenadyna Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny
przeciwhistaminowe w osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
przez te produkty (patrz punkt 4.5).
Leki Lurazydon Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
przeciwpsychotyczne/ zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających

CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
leki neuroleptyczne życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia (patrz punkt 4.5). Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu.
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5). C Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi Ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
Inhibitory reduktazy HMG-CoA Lowastatyna, symwastatyna Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5). Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). (PDE5) Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang .
CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Poradniki

Covid-19, Przeziębienie i grypa
Leczenie COVID-19 – najnowsze informacje
COVID-19 wciąż stanowi zagrożenie, szczególnie dla osób starszych i z chorobami przewlekłymi. Nowy wariant LP.8.1 rozprzestrzenia się szybko,…

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 2 tygodni do 6 miesięcy
Ustalone na podstawie masy ciała(mg/kg)	Ustalone na podstawie powierzchni ciała(mg/m2)*	Częstość podawania
16/4 mg/kg(co odpowiada 0,2 ml/kg)	300/75 mg/m2(co odpowiada 3,75 ml/ m2)	Podawane dwa razy na dobę z jedzeniem

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta* w wieku > 6 miesięcy do 18 lat
Masa ciała (kg)	Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg/kg mc.)	Objętość roztworu doustnego dwa razy na dobę przyjmowanego z jedzeniem (80 mg lopinawiru/20 mgrytonawiru w ml)**
7 do < 15 kg7 do 10 kg> 10 do < 15 kg	12/3 mg/kg mc.	1,25 ml1,75 ml
≥ 15 do 40 kg15 do 20 kg	10/2,5 mg/kg mc.	2,25 ml2,75 ml3,50 ml4,00 ml4,75 ml
≥ 40 kg	Patrz zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci dawki 230/57,5 mg/m2 pc. w wieku > 6 miesięcy do < 18 lat
Powierzchnia ciała* (m2)	Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg)
0,25	0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40	1,2 ml (96/24 mg)
0,50	1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75	2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80	2,3 ml (184/46 mg)
1,00	2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25	3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3	3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4	4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5	4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7	5 ml (402,5/100,6 mg)

Antagonista receptora adrenergicznego α1	Alfuzosyna	Zwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosynąjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwdławicowe	Ranolazyna	Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
		zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
		życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Leki przeciwarytmiczne	Amiodaron,	Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
	dronedaron,	w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
		zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
		działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
Antybiotyk	Kwas fusydowy	Zwiększone stężenia kwasu fusydowego w
		osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
		jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
		jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Leki	Neratynib	Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą
przeciwnowotworowe		zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
		życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
	Wenetoklaks	Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
		Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
		momencie rozpoczynania podawania dawki i
		podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
		(patrz punkt 4.5).
Leki przeciw dnie	Kolchicyna	Zwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
moczanowej		Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
		zagrażających życiu działań niepożądanych
		u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
		i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Leki	Astemizol, terfenadyna	Zwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w
przeciwhistaminowe		osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
		ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
		przez te produkty (patrz punkt 4.5).
Leki	Lurazydon	Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
przeciwpsychotyczne/		zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających

		może prowadzić do śpiączki. Równoczesnepodawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Alkaloidy sporyszu	Dihydroergotamina,	Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w
	ergonowina,	osoczu prowadzące do ostrego zatrucia
	ergotamina,	sporyszem, w tym skurczu naczyń i
	metyloergonowina	niedokrwienia (patrz punkt 4.5).
Lek pobudzający	Cyzapryd	Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z
perystaltykę przewodu		tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich
pokarmowego		zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten
		produkt (patrz punkt 4.5).
Leki działające	Elbaswir/grazoprewir	Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności
bezpośrednio na wirus		aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz

Podawanyw skojarzeniu lek wg grupyfarmakoterapeutycznej	Wpływ na stężenia lekuŚrednia geometryczna (%) zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniuz produktem Kaletra
	Mechanizm interakcji
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Stawudyna, lamiwudyna	Lopinawir: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Abakawir, zydowudyna	Abakawir, zydowudyna:stężenia mogą być zmniejszone w wyniku zwiększenia	Znaczenie kliniczne zmniejszonychstężeń abakawiru i zydowudyny nie jest znane.

	sprzęgania z kwasemglukuronowym przez lopinawir + rytonawir.
Fumaran dizoproksylu tenofowiru (DF), 300 mg raz na dobę(co odpowiada 245 mg dizoproksylu tenofowiru)	Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%Lopinawir: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jego stosowaniem, w tym zaburzeniaczynności nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz, 600 mg raz na dobę	Lopinawir: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42%	Dawkę produktu Kaletra tabletki należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z efawirenzem. Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem.
Efawirenz, 600 mg raz na dobę(Lopinawir i rytonawir 500/125 mg dwa razy nadobę)	Lopinawir: ↔(w porównaniu do dawki 400/100 mg dwa razy na dobę w monoterapii)
Newirapina, 200 mg	Lopinawir:	Dawkę produktu Kaletra tabletki
dwa razy na dobę	AUC: ↓ 27%	należy zwiększyć do 500/125 mg
	Cmax: ↓ 19%	dwa razy na dobę, kiedy podawany
	Cmin: ↓ 51%	jest w skojarzeniu z newirapiną.
		Nie podawać produktu Kaletra raz
		na dobę w skojarzeniu z
		newirapiną.
Etrawiryna	Etrawiryna:	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
(Lopinawir i rytonawir tabletki 400/100 mg dwa razy na dobę)	AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%
	Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔
Rylpiwiryna(Lopinawir i rytonawir kapsułki 400/100 mg dwa razy na dobę)	Rylpiwiryna:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%	Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczna zmiana dawkowania.
	Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔
	(hamowanie aktywności enzymów CYP3A)
Antagonista receptora CCR5 HIV
Marawirok	Marawirok:	Dawkę marawiroku należy
	AUC: ↑ 295%	zmniejszyć do 150 mg dwa razy na
	Cmax: ↑ 97%	dobę podczas podawania w
	W wyniku hamowania	skojarzeniu z produktem Kaletra
	izoenzymu CYP3A przez	400/100 mg dwa razy na dobę.

	lopinawir z rytonawirem.
Inhibitor integrazy
Raltegrawir	Raltegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30%Lopinawir: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Stosowanie w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy HIVZgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy.
Fosamprenawir i rytonawir (700/100 mg dwa razy na dobę)	Fosamprenawir:istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru.	W porównaniu do stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawek fosamprenawiru (1 400 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z produktem Kaletra (533/133 mg dwa razy na dobę) pacjentom leczonym uprzednio inhibitorami proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit oraz zwiększenie stężenia triglicerydów podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego. Nie zaleca sięjednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.
(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę)
lub
Fosamprenawir(1 400 mg dwa razy na dobę)
(Lopinawir i rytonawir 533/133 mg dwa razy na dobę)
Indynawir, 600 mg dwa	Indynawir:	Nie ustalono odpowiedniego
razy na dobę	AUC: ↔	dawkowania tego połączenia leków,
	Cmin: ↑ 3,5-krotne	uwzględniającego skuteczność i
	Cmax: ↓	bezpieczeństwo stosowania.
	(w porównaniu do stosowania
	indynawiru 800 mg trzy razy na
	dobę w monoterapii)
	Lopinawir: ↔
	(w porównaniu do danych
	uzyskanych w przeszłości)
Sakwinawir1 000 mg dwa razy na dobę	Sakwinawir: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Typranawir i rytonawir	Lopinawir:	Nie zaleca się jednoczesnego
(500/100 mg dwa razy	AUC: ↓ 55%	stosowania tych produktów
na dobę)	Cmin: ↓ 70%	leczniczych.
	Cmax: ↓ 47%
Leki hamujące wydzielanie kwasu solnego
Omeprazol (40 mg raz na dobę)	Omeprazol: ↔Lopinawir: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Ranitydyna (150 mg pojedyncza dawka)	Ranitydyna: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Antagonista receptora adrenergicznego α1
Alfuzosyna	Alfuzosyna:W wyniku hamowaniaizoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alfuzosyny jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ toksyczność związana ze

	oczekiwać zwiększenia stężeń alfuzosyny.	stosowaniem alfuzosyny, w tymniedociśnienie tętnicze, może się zwiększyć.
Leki przeciwbólowe
Fentanyl	Fentanyl:zwiększenie ryzyka działań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir.	Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i produktu Kaletra zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji).
Leki przeciwdławicowe
Ranolazyna	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeńranolazyny.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, dronedaron	Amiodaron, dronedaron: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir + rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innych ciężkichdziałań niepożądanych.
Digoksyna	Digoksyna:stężenia w osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P (P−gp) przezlopinawir + rytonawir. W miarę indukcji P−gp zwiększone stężenia digoksyny mogą z czasem zmniejszyć się.	Podczas jednoczesnego podawania produktu Kaletra i digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Kaletra pacjentom już stosującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że nagłe, silnie hamujące działanie rytonawiru na P−gp istotnie zwiększy stężenia digoksyny. Rozpoczęcie stosowania digoksyny u pacjentów już przyjmujących produkt Kaletra prawdopodobnie spowoduje mniejsze od oczekiwanegozwiększenie stężeń digoksyny.
Beprydyl, działająca układowo lidokaina i chinidyna	Beprydyl, działająca układowo lidokaina, chinidyna:stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skojarzeniu zlopinawirem + rytonawirem.	Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń leczniczych.

Antybiotyki
Klarytromycyna	Klarytromycyna:oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klarytromycyny w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny (patrz punkt 4.4).Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę z produktem Kaletra pacjentom z zaburzeniami czynności wątrobylub nerek.
Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz
Abemacyklib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir.	Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu Kaletra. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniemabemacyklibu.
Apalutamid	Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia nalopinawir + rytonawir.Stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Zmniejszone narażenia na produkt Kaletra może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej.Ponadto, jednoczesne podawanie produktu Kaletra z apalutamidem może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek spowodowanych większymi stężeniami apalutamidu. Nie zalecasię jednoczesnego podawania produktu Kaletra z apalutamidem.
Afatynib(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę)	Afatynib:AUC: ↑Cmax: ↑Stopień zwiększenia zależy od czasu podania rytonawiru.W wyniku hamowania białka oporności raka piersi - BCRP (ang. breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2)i silnego hamowania P−gp przez lopinawir + rytonawir.	Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL afatynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu.
Cerytynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i P−gp przez lopinawir + rytonawir.	Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu z produktem Kaletra. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądanezwiązane ze stosowaniem cerytynibu.
Większość inhibitorów	Większość inhibitorów kinazy	Dokładne monitorowanie tolerancji

kinazy tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, winkrystyna, winblastyna	tyrozynowej, takich jak dazatynib i nilotynib, a także winkrystyna i winblastyna: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir.	tych leków przeciwnowotworowych.
Enkorafenib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Podawanie enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na enkorafenib, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, należy dokładniekontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa.
Fostamatynib	Zwiększenie ekspozycji na metabolit fostamatynibu R406	Podawanie fostamatynibu jednocześnie z produktem Kaletra może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. W razie wystąpienia takich działań, patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w ChPLfostamatynibu.
Ibrutynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Podawanie ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra może zwiększać narażenie na ibrutynib, co może powodować zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z produktem Kaletra. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i produkt Kaletra musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celuwykrycia toksyczności.
Neratynib	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir.	Jednoczesne stosowanie neratynibu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiupotencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczności (patrz punkt

		4.3).
Wenetoklaks	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu).Należy dokładniej kontrolować pacjentów, czy nie występują u nichobjawy przedmiotowe toksyczności wenetoklaksu.
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna	Warfaryna:stężenia mogą ulec zmianie w wyniku indukcji izoenzymu CYP2C9, gdy lek ten podawany jest jednocześniez lopinawirem + rytonawirem.	Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowy współczynnik czasu protrombinowego, ang. international normalised ratio).
Rywaroksaban(Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę)	Rywaroksaban:AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A i P−gp przez lopinawir z rytonawirem.	Podawanie w skojarzeniu rywaroksabanu i produktu Kaletra może zwiększyć narażenie na działanie rywaroksabanu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia.Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów leczonych jednocześnie produktemKaletra (patrz punkt 4.4).
Dabigatranu eteksylan, Edoksaban	Dabigatranu eteksylan, Edoksaban:Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania P-gp przez lopinawir + rytonawir.	Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. direct oral anticoagulants, DOAC), jeśli DOAC transportowane przez P-gp, ale nie metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylan i edoksaban, są podawanejednocześnie z produktem Kaletra.

Worapaksar	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przezlopinawir + rytonawir.	Nie zaleca się podawania worapaksaru w skojarzeniu z produktem Kaletra (patrz punkt 4.4oraz ChPL worapaksaru).
Leki przeciwdrgawkowe
Fenytoina	Fenytoina:stężenia w stanie stacjonarnym były umiarkowanie zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 przezlopinawir + rytonawir.Lopinawir:stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez fenytoinę.	Należy zachować ostrożność podając fenytoinę z produktem Kaletra.Należy monitorować stężenia fenytoiny, gdy lek ten podawany jest w skojarzeniu z produktem Kaletra.Podczas podawania w skojarzeniu z fenytoiną, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z fenytoiną.
Karbamazepina i fenobarbital	Karbamazepina:stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.Lopinawir:stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital.	Należy zachować ostrożność podając karbamazepinę lub fenobarbital z produktem Kaletra.Należy monitorować stężenia karbamazepiny i fenobarbitalu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z produktem Kaletra.Podczas podawania w skojarzeniu z karbamazepiną lub fenobarbitalem, należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki produktu Kaletra. Dostosowania dawki nie oceniano w praktyce klinicznej.Nie podawać produktu Kaletra raz na dobę w skojarzeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem.

Lamotrygina i walproiniany	Lamotrygina:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%W wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy.Walproiniany: ↓	U pacjentów stosujących produkt Kaletra jednocześnie z kwasem walproinowym lub jego solami, należy dokładnie kontrolować, czy nie zmniejszyła się skuteczność kwasu walproinowego.U pacjentów, którzy rozpoczynają lub przerywają przyjmowanie produktu Kaletra w okresie jednoczesnego stosowania lamotryginy w dawce podtrzymującej:może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, jeśli dodaje się produkt Kaletra lub zmniejszenie dawki, jeśli zaprzestaje się stosowania produktu Kaletra. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężeń lamotryginy w osoczu, szczególnie przed rozpoczęciem leczenia i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania produktu Kaletra, w celu ustalenia czy jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.U pacjentów, którzy przyjmują produkt Kaletra i rozpoczynają stosowanie lamotryginy:nie jest konieczna zmiana zalecanego stopniowego zwiększania dawki lamotryginy.
Leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe
Trazodon pojedyncza dawka(Rytonawir, 200 mg dwa razy na dobę)	Trazodon:AUC: ↑ 2,4-krotnePo podaniu w skojarzeniu trazodonu i rytonawiru obserwowano działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienie tętniczei omdlenie.	Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie z produktem Kaletra powoduje podobne zwiększenie narażenia na trazodon. Należy zachować ostrożność podczas stosowania takiego leczenia skojarzonego oraz rozważyć stosowanie mniejszych dawek trazodonu.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i itrakonazol	Ketokonazol, itrakonazol: stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3Aprzez lopinawir + rytonawir.	Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu (> 200 mg na dobę).

Worykonazol	Worykonazol: stężenia mogą być zmniejszone.	Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru w małych dawkach (100 mg dwa razy na dobę), takich jak w produkcie Kaletra, jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowaniaworykonazolu.
Leki przeciw dnie moczanowej
Kolchicyna, pojedyncza dawka(Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę)	Kolchicyna:AUC: ↑ 3-krotne Cmax: ↑ 1,8-krotneW wyniku hamowania P−gp i (lub) izoenzymu CYP3A4 przez rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kolchicyną pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych związanych z kolchicyną, takich jak toksyczne działanie na układ nerwowo- mięśniowy (w tym rabdomioliza) (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną, jeśli konieczne jest leczenie produktem Kaletra. Patrz Charakterystyka ProduktuLeczniczego kolchicyny.
Leki przeciwhistaminowe
Astemizol Terfenadyna	Stężenia w osoczu mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i astemizolu i terfenadyny jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanychprzez te leki (patrz punkt 4.3).
Leki przeciw zakażeniom
Kwas fusydowy	Kwas fusydowy:stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra z kwasem fusydowym stosowanym we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych kwasu fusydowego, szczególnie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). W przypadku jego stosowania w zakażeniach kostno- stawowych, kiedy jednoczesne podawanie jest nieuniknione, bezwzględnie zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną działań niepożądanych ze strony mięśni(patrz punkt 4.4).

Leki przeciw mykobakteriom
Bedakilina, pojedyncza dawka(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę, dawka wielokrotna)	Bedakilina:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔Bardziej zaznaczoną ekspozycję osoczową na bedakilinę można zaobserwować podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem.Hamowanie CYP3A4 jest prawdopodobnie spowodowane przez lopinawir + rytonawir.	Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych z bedakiliną, należy unikać stosowania skojarzenia bedakiliny z produktem Kaletra. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z produktem Kaletra. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).
Delamanid (100 mg dwa razy na dobę)(Lopinawir i rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę)	Delamanid:AUC: ↑ 22%Metabolit DM-6705 (czynny metabolit delamanidu) AUC: ↑ 30%Podczas dłuższego stosowania w skojarzeniu z lopinawiremi rytonawirem można zaobserwować bardziej zaznaczone narażenie nametabolit DM-6705.	Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z produktem Kaletra, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego delamanidu).
Ryfabutyna, 150 mg raz na dobę	Ryfabutyna (lek macierzysty i czynny metabolit 25-O- deacetyloryfabutyna):AUC: ↑ 5,7-krotne Cmax: ↑ 3,5-krotne	Jeśli ryfabutyna stosowana jest z produktem Kaletra, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu, podawana w wyznaczone dni (np. poniedziałek - środa - piątek). W związku ze spodziewanym zwiększeniem narażenia na ryfabutynę, zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg3 razy w tygodniu zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu, podawanej w wyznaczone dni.Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może być niewystarczająca dla zapewnienia optymalnego narażenia na ryfabutynę, co wiąże się z ryzykiem rozwoju oporności na ryfamycyny i niepowodzeniem leczenia. Nie jest konieczna zmiana dawkowaniaproduktu Kaletra.

Ryfampicyna	Lopinawir:można zaobserwować znaczne zmniejszenie stężeń lopinawiru w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez ryfampicynę.	Nie zaleca się podawania produktu Kaletra w skojarzeniu z ryfampicyną, ponieważ zmniejszenie się stężeń lopinawiru może prowadzić do istotnego osłabienia jego działania leczniczego. Dostosowanie dawki produktu Kaletra 400 mg/400 mg (tzn. Kaletra 400/100 mg + rytonawir 300 mg) dwa razy na dobę umożliwia skompensowanie działania ryfampicyny indukującego izoenzym CYP3A4. Takie dostosowanie dawki może się jednak wiązać ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT oraz nasileniem zaburzeń żołądkowo- jelitowych. Należy zatem unikać takiego leczenia skojarzonego, jeśli nie jest ono bezwzględnie konieczne. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, zwiększoną dawkę produktu Kaletra 400 mg/400 mg dwa razy na dobę można podawać z ryfampicyną, monitorując bezpieczeństwo stosowania i terapeutyczne stężenie leku. Dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć dopiero po rozpoczęciu stosowaniaryfampicyny (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwpsychotyczne
Lurazydon	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeńlurazydonu.	Jednoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pimozyd	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i pimozydu jest przeciwwskazane, ponieważ może powodować zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń hematologicznych lub innychpoważnych działań niepożądanych tego leku (patrz punkt 4.3).
Kwetiapina	W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir należy oczekiwać zwiększenia stężeńkwetiapiny.	Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksycznekwetiapiny.

Pochodne benzodiazepiny
Midazolam	Midazolam podawany doustnie: AUC: ↑ 13-krotneMidazolam podawany pozajelitowo:AUC: ↑ 4-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Produktu Kaletra nie wolno stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo należy zachować ostrożność. Jeśli produkt Kaletra stosuje się jednocześnie z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach zapewniających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu zwłaszcza wtedy, gdy podaje się więcej niż pojedynczą dawkęmidazolamu.
Agonista receptora adrenergicznego β2 (długodziałający)
Salmeterol	Salmeterol:należy oczekiwać zwiększenia stężeń w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Jednoczesne podawanie może spowodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowaniem salmeterolu, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i częstoskurczu zatokowego.Z tego względu, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuKaletra z salmeterolem (patrz punkt 4.4).
Leki hamujące kanał wapniowy
Felodypina, nifedypina i nikardypina	Felodypina, nifedypina, nikardypina:stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wynikuhamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i działań niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześniez produktem Kaletra.
Kortykosteroidy
Deksametazon	Lopinawir:stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymuCYP3A przez deksametazon.	Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działaniaprzeciwwirusowego, gdy leki te są podawane z produktem Kaletra.

Wziewny, do	Propionian flutykazonu, 50 g	Podczas stosowania propionianu
wstrzykiwań lub	donosowo 4 razy na dobę:	flutykazonu w postaci wziewnej
donosowy propionian	Stężenia w osoczu: ↑	należy oczekiwać nasilenia jego
flutykazonu, budezonid,triamcynolon	Stężenia kortyzolu: ↓ 86%	działania. Zgłaszano występowanieukładowego działania
		kortykosteroidów, w tym zespołu
		Cushinga i zahamowania czynności
		kory nadnerczy, u pacjentów
		otrzymujących rytonawir
		jednocześnie z propionianem
		flutykazonu podawanym wziewnie
		lub donosowo; takie działanie może
		występować również w przypadku
		innych kortykosteroidów
		metabolizowanych z udziałem
		P450 3A, np. budezonid i
		triamcynolonu. Dlatego też, nie
		zaleca się jednoczesnego podawania
		produktu Kaletra i tych
		glikokortykosteroidów, o ile
		spodziewane korzyści z leczenia nie
		przewyższają potencjalnego ryzyka
		układowego działania
		kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).
		Należy rozważyć zmniejszenie
		dawki glikokortykosteroidów i
		dokładnie monitorować ich
		działania miejscowe i układowe lub
		zmienić glikokortykosteroid na taki,
		który nie jest substratem CYP3A4
		(np. beklometazon). Ponadto,
		podczas odstawiania
		glikokortykosteroidów może być
		konieczne stopniowe zmniejszanie
		dawki przez dłuższy okres.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)
Awanafil	Awanafil:	Stosowanie produktu Kaletra z
(rytonawir 600 mg dwa	AUC: ↑ 13-krotne	awanafilem jest przeciwwskazane
razy na dobę)	W wyniku hamowania	(patrz punkt 4.3).
	izoenzymu CYP3A przez
	lopinawir + rytonawir.

Tadalafil	Tadalafil:AUC: ↑ 2-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przez lopinawir + rytonawir.	W leczeniu nadciśnienia płucnego: podawanie produktu Kaletra jednocześnie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Kaletrajednocześnie z tadalafilem nie jest
Syldenafil	Syldenafil:AUC: ↑ 11-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	zalecane.W zaburzeniach erekcji: należy zachować szczególnąostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil pacjentom otrzymującym produkt Kaletra oraz zwiększyć ich monitorowanie ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, w tym niedociśnienia tętniczego, omdleń, zaburzeń widzenia i wydłużenia czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Kaletra nie wolno stosować syldenafilu w dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin, a tadalafilu wdawkach większych niż 10 mg co 72 godziny.
Wardenafil	Wardenafil:AUC: ↑ 49-krotneW wyniku hamowaniaizoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Stosowanie wardenafilu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pochodne sporyszu
Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia (patrzpunkt 4.3).
Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego
Cyzapryd	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i cyzaprydu jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać ryzyko ciężkich arytmii wywołanych przez ten lek (patrzpunkt 4.3).

Rytonawir

Spis treści

Jak działa rytonawir?

Dostępne postacie i dawki rytonawiru

Wskazania do stosowania

Dawkowanie – najważniejsze informacje

Kiedy nie stosować rytonawiru?

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Najważniejsze interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Rytonawir – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlInterakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Interakcje

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir (50/200 mg raz na dobę)	Elbaswir:AUC: ↑ 2,71-krotnie Cmax: ↑ 1,87-krotnie C24: ↑ 3,58-krotnieGrazoprewir:AUC: ↑ 11,86-krotnie Cmax: ↑ 6,31-krotnie C24: ↑ 20,70-krotnie(połączenie mechanizmów, w tym hamowanie izoenzymu CYP3A)Lopinawir: ↔	Jednoczesne podawanie produktu Kaletra i elbaswiru/grazoprewiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/pibrentaswi r	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez lopinawir + rytonawir.	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru i produktu Kaletra jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego zezwiększoną ekspozycją na glekaprewir.
Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + dazabuwir(25/150/100 mg raz na dobę + 400 mg dwa razy na dobę)Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę	Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 2,17-krotnie Cmax: ↑ 2,04-krotnie Ctrough: ↑ 2,36-krotnie(hamowanie CYP3A/transporterów błonowych)Dazabuwir: ↔ Lopinawir: ↔	Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane.Lopinawir + rytonawir w dawce 800/200 mg raz na dobę był podawany z ombitaswirem/parytaprewirem/ rytonawirem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.Działanie leków z grupy DAA (o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym) i lopinawiru było podobne do obserwowanego podczas podawanialopinawiru + rytonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.3).
Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir(25/150/100 mg raz na dobę)Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę	Ombitaswir: ↔Parytaprewir:AUC: ↑ 6,10-krotnie Cmax: ↑ 4,76-krotnie Ctrough: ↑ 12,33-krotnie(hamowanie CYP3A/ transporterów błonowych (efflux transporters))Lopinawir: ↔

Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir	Stężenia w surowicy sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir + rytonawir.Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksylaprewir jest uważane za istotneklinicznie.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.
Inhibitory proteazy HCV
Symeprewir 200 mg na dobę (rytonawir 100 mg dwa razy na dobę)	Symeprewir: AUC: ↑ 7,2-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneCmin: ↑ 14,4-krotne	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Kaletra i symeprewiru.
Preparaty ziołowe
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)	Lopinawir:stężenia mogą być zmniejszone w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A przez preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny.	Nie wolno stosować preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny razem z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli pacjent stosuje już preparat zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić ten preparat i jeśli to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenia lopinawiru i rytonawiru mogą się zwiększyć po zaprzestaniu stosowania dziurawca i może być konieczne ponowne dostosowanie dawki produktu Kaletra. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania dziurawca (patrz punkt 4.3). Dlatego bezpieczne jest rozpoczęcie przyjmowaniaproduktu Kaletra 2 tygodnie od zaprzestania stosowania dziurawca.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna) i takrolimus	Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna), takrolimus: stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowaniaizoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Zaleca się częstsze kontrolowanie terapeutycznych stężeń leków, aż do ustabilizowania ich stężeń w osoczu.
Leki zmniejszające stężenie lipidów w osoczu
Lowastatyna i symwastatyna	Lowastatyna, symwastatyna: znacznie zwiększenie stężeń w osoczu w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Ponieważ zwiększone stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA mogą powodować miopatię, w tym rabdomiolizę, podawanie tych leków w skojarzeniu z produktem Kaletra jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
Lomitapid	Inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne inhibitory zwiększają narażenie około27 razy. Ze względu na hamowanie przez lopinawir + rytonawir izoenzymu CYP3A należyoczekiwać zwiększenia stężeń lomitapidu.	Jednoczesne stosowanie produktu Kaletra z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna	Atorwastatyna: AUC: ↑ 5,9-krotne Cmax: ↑ 4,7-krotneW wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez lopinawir + rytonawir.	Nie zaleca się podawania produktu Kaletra z atorwastatyną. Jeśli uważa się, że stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładniemonitorować bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.4).
Rozuwastatyna, 20 mg raz na dobę	Rozuwastatyna:AUC: ↑ 2-krotne Cmax: ↑ 5-krotne Chociaż metabolizmrozuwastatyny w niewielkim stopniu przebiega z udziałem izoenzymu CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężeń w osoczu. Mechanizm tej interakcji może wynikać z hamowania białektransportowych.	Należy zachować ostrożność i rozważyć podawaniezmniejszonych dawek, gdy produkt Kaletra stosowany jest jednocześnie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.4).
Fluwastatyna lub prawastatyna	Fluwastatyna, prawastatyna: nie należy oczekiwać istotnych pod względem klinicznym interakcji.Metabolizm prawastatyny nie zależy od izoenzymu CYP450. Metabolizm fluwastatyny częściowo zależy od izoenzymuCYP2C9.	Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny.
Opioidy
Buprenorfina, 16 mg raz na dobę	Buprenorfina: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Metadon	Metadon: ↓	Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol	Etynyloestradiol: ↓	Podczas jednoczesnego stosowania produktu Kaletra ze środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol (niezależnie od postaci farmaceutycznej, np. środki doustne lub plastry przezskórne), konieczne jest stosowanie dodatkowych metod zapobieganiaciąży.

Środki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny
Bupropion	Bupropion i jego czynny metabolit, hydroksybupropion: AUC i Cmax: ↓ ~ 50%Działanie to może być spowodowane indukcją metabolizmu bupropionu.	Jeśli podawanie produktu Kaletra w skojarzeniu z bupropionem uzna się za konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując klinicznie skuteczność bupropionu, nie przekraczając zalecanych dawek, mimo zaobserwowanejindukcji metabolizmu.
Terapia zastępcza hormonami tarczycy
Lewotyroksyna	Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje pomiędzy produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną.	Należy kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid-stimulating hormone, TSH) u pacjentów leczonych lewotyroksyną co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciui (lub) zakończeniu leczenia lopinawirem i rytonawirem.
Leki rozszerzające naczynia
Bozentan	Lopinawir + rytonawir: stężenialopinawiru + rytonawiruw osoczu mogą się zmniejszyć w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A4 przez bozentan.Bozentan:AUC: ↑ 5-krotne Cmax: ↑ 6-krotne Początkowo, Cminbozentanu: ↑ około 48-krotne. W wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4 przezlopinawir + rytonawir.	Należy zachować ostrożność stosując produkt Kaletra z bozentanem. Gdy produkt Kaletra podaje się jednocześnie z bozentanem, należy monitorować skuteczność leczenia zakażenia HIV, a pacjentów dokładnie obserwować w kierunku objawów toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu jednoczesnego podawania.
Riocyguat	Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wynikuhamowania CYP3A i P−gp przez lopinawir + rytonawir.	Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu zproduktem Kaletra (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu).
Inne produkty lecznicze
W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznieinterakcji produktu Kaletra z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów stwierdzone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Reakcje niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często Często	Zakażenie górnych dróg oddechowychZakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie mieszkówwłosowych i czyrak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, leukopenia,neutropenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu imunologicznego	CzęstoNiezbyt często	Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowyZapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	Hipogonadyzm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	CzęstoNiezbyt często	Zaburzenia związane z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie łaknieniaZwiększenie masy ciała, zwiększenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	CzęstoNiezbyt często	NiepokójNiezwykłe sny, osłabienie popędu płciowego
Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoNiezbyt często	Ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bezsennośćUdar mózgu, drgawki, zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie mięśniowe
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Zaburzenia spowodowane zmianami miażdżycowymi, takie jak zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, niedomykalność zastawki trójdzielnej
Zaburzenia naczyniowe	CzęstoNiezbyt często	Nadciśnienie tętniczeZakrzepica żył głębokich

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często CzęstoNiezbyt często	Biegunka, nudnościZapalenie trzustki1, wymioty, choroba refluksowa przełyku, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie jelita grubego, bóle brzucha (w nadbrzuszu i dole brzucha), poszerzenie obwodu brzucha, niestrawność, żylaki odbytu, wzdęcia z oddawaniem gazówKrwotok z przewodu pokarmowego, w tym wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwotok z odbytnicy, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie w jamieustnej, nietrzymanie kału, zaparcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	CzęstoNiezbyt często	Zapalenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGTŻółtaczka, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie dróg żółciowych, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	CzęstoNiezbyt częstoRzadko	Wysypka, w tym wysypka plamkowo- grudkowa, zapalenie skóry z wysypką, w tym wyprysk i łojotokowe zapalenie skóry, poty nocne, świądŁysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń krwionośnychZespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	CzęstoNiezbyt często	Bóle mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, w tym ból stawów i ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie siły mięśni i skurczeRabdomioliza, martwica kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt częstoNieznana	Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomoczKamica nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania - brak miesiączki,krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Uczucie zmęczenia, w tym astenia

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-863
	Kaletra (N=326)	Nelfinawir (N=327)
RNA HIV < 400 kopii/ml*	75%	63%
RNA HIV < 50 kopii/ml*†	67%	52%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3)	207	195

Wyniki w 360. tygodniu: badanie M97-720
	Kaletra (N=100)
RNA HIV < 400 kopii/ml	61%
RNA HIV < 50 kopii/ml	59%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku dowartości początkowej (komórki/mm3)	501

Wyniki w 24. tygodniu: badanie M97-765
	Kaletra 400/100 mg (N=36)
RNA HIV < 400 kopii/ml (ITT)*	75%
RNA HIV < 50 kopii/ml (ITT)*	58%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku dowartości początkowej (komórki/mm3)	174

Wyniki w 48. tygodniu: badanie M98-957
	Kaletra 400/100 mg (N=57)
RNA HIV < 400 kopii/ml*	65%
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku dowartości początkowej (komórki/mm3)	94