Ripretynib -przedawkowanie substancji

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO QINLOCK 50 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg ripretynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 179 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka o wymiarach 9 x 17 mm, z wytłoczonym napisem „DC1” po jednej stronie.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy QINLOCK jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST), którzy byli wcześniej leczeni trzema lub więcej inhibitorami kinazy, w tym imatynibem.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy QINLOCK powinien być przepisywany przez lekarza mającego doświadczenie w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka to 150 mg ripretynibu (trzy tabletki po 50 mg), przyjmowana raz na dobę codziennie o tej samej porze podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu QINLOCK w ciągu 8 godzin od zwykłej pory jego przyjmowania, należy go poinstruować, aby przyjął tę dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu QINLOCK po upływie ponad 8 godzin od zwykłej pory jego przyjmowania, należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania następnego dnia. Jeśli po podaniu produktu QINLOCK wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dawki zastępczej, tylko wznowić schemat dawkowania następnego dnia o zwykłej porze.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem QINLOCK należy kontynuować, dopóki obserwuje się korzyści z jego stosowania lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności (patrz punkt 4.4). Modyfikacja dawkowania U poszczególnych pacjentów mogą być wymagane przerwy w podawaniu leku lub zmniejszenie dawki w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zaleca się zmniejszenie dawki doustnej do 100 mg raz na dobę. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki doustnej 100 mg raz na dobę, należy na definitywnie przerwać podawanie produktu QINLOCK. Zalecane modyfikacje dawki produktu QINLOCK z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasileniea	Modyfikacje dawki produktu QINLOCK
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. Palmar-Plantar Erythrodysaesthesia Syndrome, PPES) (patrz punkty 4.4 i 4.8)	Stopień 2
Stopień 3
Nadciśnienie tętnicze (patrzpunkty 4.4 i 4.8)	Stopień 3
Stopień 4	Definitywnie przerwać leczenie.
Zaburzenia czynności skurczowej lewej komory serca (patrz punkty 4.4 i 4.8)	Stopień 3 lub 4	Definitywnie przerwać leczenie.
Ból stawów lub ból mięśni (patrz punkt 4.8)	Stopień 2

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. W przypadku powrotu do normy w ciągu 7 dni, wznowić leczenie tą samą dawką; w przeciwnym razie wznowić leczenie zmniejszoną dawką.  Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni.  W przypadku nawrotu PPES należy wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego, a następnie wznowić leczenie zmniejszoną dawką niezależnie od tego, ile czasu upłynęło do chwili uzyskania poprawy.  Wstrzymać podawanie na co najmniej 7 dni lub do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego (maksymalnie na 28 dni). Wznowić leczenie zmniejszoną dawką.  Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

 Jeśli występują objawy, należy wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia objawów i uzyskania kontroli ciśnienia krwi.  Jeśli ciśnienie krwi zostanie wyrównane do stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej, wznowić leczenie z tą samą dawką; w przeciwnym razie wznowić leczenie zmniejszoną dawką.  W przypadku nawrotu nadciśnienia stopnia 3 należy wstrzymać podawanie leku do czasu ustąpienia objawów i uzyskania kontroli ciśnienia krwi. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką.  Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. W przypadku powrotu do normy w ciągu 7 dni, wznowić leczenie tą samą dawką; w przeciwnym razie wznowić leczenie zmniejszoną dawką.  Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

 W przypadku nawrotu bólu stawów lub mięśni należy wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego, a następnie wznowić leczenie zmniejszoną dawką niezależnie od tego, ile czasu upłynęło do chwili uzyskania poprawy.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasileniea	Modyfikacje dawki produktu QINLOCK
	Stopień 3
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)	Stopień 3 lub 4

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie na co najmniej 7 dni lub do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego (maksymalnie na 28 dni). Wznowić leczenie zmniejszoną dawką.  Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli zmniejszenie nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego utrzymuje się przez co najmniej 28 dni.  Wstrzymać podawanie do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego (maksymalnie na 28 dni), a następnie wznowić leczenie zmniejszoną dawką; w przeciwnym razie definitywnie przerwać leczenie.  Należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki, jeśli przez co najmniej 28 dni nie nastąpił nawrót działań niepożądanych.  Jeśli nastąpi nawrót o nasileniu stopnia 3 lub 4, definitywnie przerwać leczenie. a Klasyfikacja nasilenia według Kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologicznego w wersji 4.03 (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE v4.03).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Jednocześnie stosowane produkty lecznicze Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A, można zwiększyć częstotliwość dawkowania produktu QINLOCK w okresie jednoczesnego stosowania. W przypadku silnych induktorów dawkę można zwiększyć z 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących produkt QUINLOCK dwa razy na dobę, jeśli pacjent pominie dawkę w ciągu 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby przyjął pominiętą dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę po upływie ponad 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CLcr) <30 ml/min]. Nie ustalono zalecanej dawki produktu leczniczego QINLOCK u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Nie ustalono zalecanej dawki produktu leczniczego QINLOCK u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnej skuteczności leczenia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic między osobami w podeszłym wieku (>65 lat) a młodszymi pacjentami (w wieku od ≤65 do ≥18 lat) (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego QINLOCK u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy QINLOCK jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować codziennie o tej samej porze w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Lekarze przepisujący lek powinni pouczyć pacjentów, aby połykali tabletki w całości, a nie żuli je, dzielili lub rozkruszali. Pacjenci nie powinni przyjmować tabletek, jeśli są połamane, pęknięte lub uszkodzone w inny sposób, ponieważ nie oceniono potencjalnych skutków takich zmian.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES) U pacjentów leczonych ripretynibem występował PPES (patrz punkt 4.8). W zależności od jego nasilenia należy wstrzymać leczenie ripretynibem, a następnie wznowić je tą samą lub zmniejszoną dawką (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze W przypadku stosowania ripretynibu obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Nie wolno rozpoczynać leczenia ripretynibem, dopóki ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane. Ciśnienie krwi należy monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W zależności od nasilenia, należy wstrzymać leczenie ripretynibem, a następnie wznowić je tą samą lub zmniejszoną dawką albo definitywnie przerwać (patrz punkt 4.2). Niewydolność serca W przypadku stosowania ripretynibu obserwowano występowanie niewydolności serca (w tym niewydolności serca, ostrej niewydolności serca, ostrej niewydolność lewokomorowej i zaburzeń czynności rozkurczowej serca) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ocenić frakcję wyrzutową na podstawie echokardiogramu lub angiografii izotopowej wielobramkowej (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia ripretynibem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności skurczowej lewej komory serca stopnia 3 lub 4 należy definitywnie przerwać leczenie ripretynibem (patrz punkt 4.2). Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ripretynibu u pacjentów z wyjściową frakcją wyrzutową lewej komory serca poniżej 50%. Rak płaskonabłonkowy skóry (ang. Cutaneous squamous cell carcinoma, CuSCC) U pacjentów otrzymujących ripretynib zgłaszano występowanie CuSCC (patrz punkt 4.8). Należy przeprowadzić ocenę dermatologiczną rozpoczynając leczenie ripretynibem i rutynowo w trakcie leczenia. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian skórnych należy je usunąć chirurgicznie i przeprowadzić ocenę dermatopatologiczną. Należy kontynuować leczenie ripretynibem w tej samej dawce.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia się ran Nie przeprowadzono formalnych badań mających na celu ocenę wpływu ripretynibu na gojenie się ran. U pacjentów otrzymujących produkty lecznicze hamujące szlak sygnałowy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) mogą wystąpić powikłania w postaci zaburzeń procesu gojenia ran. W związku z tym ripretynib może niekorzystnie wpływać na gojenie się ran. Leczenie ripretynibem należy wstrzymać na co najmniej 3 dni przed drobnym zabiegiem chirurgicznym i po nim oraz na co najmniej 5 dni przed poważnym zabiegiem chirurgicznym i po nim. Leczenie ripretynibem można następnie wznowić po zabiegu chirurgicznym w zależności od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia się rany. Szkodliwy wpływ na zarodek i płód Na podstawie wyników badań na zwierzętach wykazano, że ripretynib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy podawany jest kobietom w ciąży (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zaleca się doradzić kobietom unikanie zajścia w ciążę podczas przyjmowania ripretynibu.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy sprawdzić, czy kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży przed rozpoczęciem stosowania ripretynibu i w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki ripretynibu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Nie badano wpływu ripretynibu na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania steroidowych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym należy dodać metodę barierową antykoncepcji. Fototoksyczność Ripretynib może wywoływać reakcje fototoksyczne (patrz punkt 5.3). Zaleca się doradzić pacjentom unikanie lub minimalizowanie ekspozycji na bezpośrednie światło słoneczne, lampy kwarcowe i inne źródła promieniowania ultrafioletowego ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznej związanej ze stosowaniem ripretynibu.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinstruować, by stosowali takie środki, jak odzież ochronna (długie rękawy i kapelusz) oraz filtry przeciwsłoneczne z wysokim współczynnikiem ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Inhibitory i induktory CYP3A Ripretynib jest substratem CYP3A. Jednoczesne podawanie ripretynibu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp), powodowało zwiększenie ekspozycji na ripretynib w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w przypadku podawania ripretynibu ze środkami, które są silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp. Jednoczesne podawanie ripretynibu z silnym induktorem CYP3A, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie ekspozycji na ripretynib w osoczu. W związku z tym należy unikać długotrwałego podawania z ripretynibem środków, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych QINLOCK zawiera laktozę.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Tego produktu leczniczego nie powinni przyjmować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.-

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zarówno ripretynib, jak i jego aktywny metabolit DP-5439, są usuwane głównie przez CYP3A4/5 i są substratami P-gp oraz białka oporności lekowej raka piersi (BCRP). Wpływ innych produktów leczniczych na ripretynib Wpływ silnych inhibitorów CYP3A/P-gp Jednoczesne podawanie itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A), a także inhibitora P-gp, powodowało zwiększenie wartości C max ripretynibu o 36%, a wartości AUC 0-∞ ripretynibu o 99%. Wartość C max DP-5439 nie uległa zmianie; wartość AUC 0-∞ wzrosła o 99%. Należy zachować ostrożność stosując silne inhibitory CYP3A/P-gp (np. ketokonazol, erytromycynę, klarytromycynę, itrakonazol, rytonawir, pozakonazol i worykonazol) i należy monitorować stan pacjentów. Nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Interakcje

Wpływ induktorów CYP3A Jednoczesne podawanie produktu QINLOCK z silnym induktorem CYP3A, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie wartości C max ripretynibu o 18% i wartości AUC 0-∞ ripretynibu o 61% oraz zmniejszenie wartości AUC 0-∞ DP-5439 o 57% i zwiększenie wartości C max DP-5439 o 37%. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania produktu QINLOCK z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, fenobarbitalem i zielem dziurawca zwyczajnego) oraz umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem i etrawiryną). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A, można zwiększyć częstość dawkowania produktu QINLOCK w okresie jednoczesnego stosowania.- W przypadku silnych induktorów dawkę można zwiększyć z 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Interakcje

W przypadku pacjentów przyjmujących produkt QUINLOCK dwa razy na dobę, jeśli pacjent pominie dawkę w ciągu 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby przyjął pominiętą dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę po upływie ponad 4 godzin od zwykłej pory jej przyjmowania należy go poinstruować, aby zrezygnował z pominiętej dawki i po prostu wznowił zwykły schemat dawkowania. Należy monitorować odpowiedź kliniczną i tolerancję leczenia. Wpływ środków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic ekspozycji na ripretynib i DP-5439 w osoczu w przypadku jednoczesnego podawania produktu QINLOCK z pantoprazolem (inhibitorem pompy protonowej). Systemy transporterów leków Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Interakcje

cyklosporyny A, eltrombopagu) w skojarzeniu z produktem QINLOCK ze względu na możliwość zwiększenia stężenia ripretynibu lub DP-5439 w osoczu. Wpływ ripretynibu na inne produkty lecznicze Selektywne substraty izoform CYP Wyniki badań in vitro wskazują na to, że ripretynib może hamować aktywność CYP2C8. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu QINLOCK w skojarzeniu z substratami CYP2C8 (np. repaglinidem, paklitakselem), ponieważ jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na substraty CYP2C8. Nie jest znany efekt końcowy zahamowania CYP3A4 w jelicie i ogólnoustrojowej indukcji CYP3A4 w warunkach in vivo . Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania ripretynibu z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, takrolimusem) lub metabolizowanymi w głównej mierze w jelicie (np. midazolamem). W warunkach in vitro ripretynib i DP-5439 indukowały CYP2B6.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. efawirenzem) może prowadzić do utraty ich skuteczności. Ripretynib i DP-5439 zmniejszały aktywność CYP1A2 w warunkach in vitro. Jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tyzanidyną) może prowadzić do zwiększenia ich stężeń i zalecane jest monitorowanie. Nie wiadomo, czy ripretynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym, dlatego kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Systemy transporterów leków Badania in vitro wskazują na to, że ripretynib jest inhibitorem P-gp i BCRP. DP-5439 jest substratem dla P-gp i BCRP. DP-5439 jest inhibitorem BCRP oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE 1 (MATE-1).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, stosując produkty lecznicze będące substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksynę, eteksylan dabigatranu) w skojarzeniu z produktem QINLOCK ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu stężenia tych substratów w osoczu. Produkt QINLOCK należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z substratami BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną i irynotekanem) oraz substratami MATE-1 (np. metforminą), ponieważ jednoczesne podawanie produktu QINLOCK z substratami BCRP i MATE-1 może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na te substraty. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami BCRP lub MATE-1.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować, że produkt QUINLOCK może mieć szkodliwy wpływ na płód i że muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu QUINLOCK (patrz punkt 4.4). Należy sprawdzić, czy kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży przed rozpoczęciem stosowania produktu QUINLOCK i w trakcie leczenia. Nie badano wpływu produktu QUINLOCK na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania steroidowych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym należy dodać metodę barierową. Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania ripretynibu u kobiet w ciąży.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W oparciu o dane dotyczące mechanizmu działania ripretynibu istnieje podejrzenie, że może on mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany w okresie ciąży, a badania na zwierzętach wykazały jego szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkty 4.4 i 5.3). Produktu QINLOCK nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania ripretynibu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ripretynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem QINLOCK i w okresie co najmniej 1 tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu ripretynibu na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na to, że leczenie produktem QINLOCK może zmniejszać płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt QINLOCK nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zmęczenia po podaniu produktu QINLOCK. Jeśli u pacjenta wystąpi zmęczenie, może to mieć wpływ na jego zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W randomizowanym (2:1) badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (INVICTUS) 129 uczestników z rozpoznaniem zaawansowanego nowotworu podścieliskowego przewodu pokarmowego (GIST), u których wcześniejsze leczenie z zastosowaniem co najmniej 3 zatwierdzonych linii leczenia zakończyło się niepowodzeniem, przydzielono drogą randomizacji do grupy otrzymującej produkt QINLOCK (n=85) lub do grupy otrzymującej placebo (n=44) (patrz punkt 5.1). Do badania fazy I DCC-2618-01-001 włączono ogółem 277 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, a 218 pacjentów leczono dawką produktu QUINLOCK zalecaną do stosowania w fazie II wynoszącą 150 mg raz na dobę. Mediana czasu trwania leczenia produktem QINLOCK w okresie z podwójnie ślepą próbą badania INVICTUS wynosiła 5,49 miesiąca.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi najczęściej obserwowanymi (≥25%) u pacjentów leczonych produktem QINLOCK w zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa (n=392) były: zmęczenie (51,0%), łysienie (50,8%), nudności (39,8%), bóle mięśni (37,8%), zaparcia (37,2%), biegunka (32,7%), PPES (29,8%), zmniejszenie masy ciała (26,5%) i wymioty (25,8%). Działania niepożądane (od ≥10 do <25%) obserwowane u pacjentów leczonych produktem QINLOCK w zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa (n=392) obejmowały: wzrost stężenia lipazy (23,7%), skurcze mięśni (23,7%), bóle stawów (21,2%), ból głowy (20,7%), duszność (20,2%), nadciśnienie (19,4%), suchość skóry (17,6%), ból kręgosłupa (15,6%), kaszel (15,6%), wzrost stężenia bilirubiny we krwi (14,0%), obrzęk obwodowy (13,8%), hipofosfatemię (12,2%), ból kończyny (12,0%), świąd (11,0%) i rogowacenie łojotokowe (11,0%).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stopnia 3/4 (≥2%) obserwowane u pacjentów leczonych produktem QINLOCK w zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa (n=392) obejmowały: wzrost stężenia lipazy (14,8%), niedokrwistość (14,0%), ból brzucha (8,2%), nadciśnienie (6,9%), zmęczenie (4,1%), hipofosfatemię (4,1%), wymioty (2,6%), duszność (2,0%), biegunkę (2,0%) i wzrost stężenia bilirubiny we krwi (2,0%). Ciężkie działania niepożądane (≥1%) obserwowane u pacjentów leczonych produktem QINLOCK to niedokrwistość (3,8%), duszność (2,3%), wymioty (2,0%), nudności (1,8%), zmęczenie (1,5%), wzrost stężenia bilirubiny we krwi (1,3%), zaparcia (1,0%) oraz osłabienie mięśni (1,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa produktu QINLOCK opiera się na skumulowanych danych pochodzących od 392 pacjentów (zbiorcza populacja wyodrębniona do analizy bezpieczeństwa), którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu QINLOCK.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Przeprowadzono dwa badania kliniczne z zastosowaniem produktu QINLOCK u dorosłych pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, które stanowią główną podstawę ogólnej oceny bezpieczeństwa leczenia: kluczowe badanie fazy III z udziałem dorosłych pacjentów z GIST, badanie DCC-2618-03-001 (INVICTUS) (patrz punkt 5.1) oraz pierwsze badanie z udziałem ludzi prowadzone metodą otwartej próby, w którym wzięli udział dorośli pacjenci z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi (badanie DCC-2618-01-001). Okres badania INVICTUS z podwójnie ślepą próbą stanowił główną podstawę do określenia działań niepożądanych. Za niepożądane działania leku uznano zdarzenia niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia występujące z częstością co najmniej o 5% wyższą w grupie stosującej produkt QINLOCK w porównaniu z grupą otrzymującą placebo oraz występujące w liczbie co najmniej 1,5- krotnie większej w grupie stosującej produkt QINLOCK w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w badaniu INVICTUS.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Pojawiające się w trakcie leczenia zdarzenia niepożądane zidentyfikowane w badaniu INVICTUS oceniano również w całej zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa (n=392). Według oceny sponsora zdarzenia te uznano za niepożądane działania leku. Zostały one podzielone na grupy zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, a do opisania określonej reakcji oraz jej synonimów oraz stanów powiązanych użyto najwłaściwszego terminu ze słownika MedDRA. Nasilenie działań niepożądanych leku oceniono na podstawie Kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), zgodnie z którymi stopień 1 = łagodne, stopień 2 = umiarkowane, stopień 3 = ciężkie, stopień 4 = stanowiące zagrożenie życia i stopień 5 = zgon. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i przedstawiono w tabeli 2.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane leku zgłaszane w badaniu INVICTUS i badaniu DCC-2618-01- 001

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Bardzo często	Rogowacenie łojotokowe
Często	Znamię melanocytowe, brodawczak skóry, rak płaskonabłonkowy skórya, włóknisty mięsak histiocytarny
Zaburzenia endokrynologiczne
Często	Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Często	Obwodowa neuropatia czuciowa
Zaburzenia serca
Często	Niewydolność sercab, tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nadciśnienie tętniczec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności, zaparcia, biegunka, wymioty
Często	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie, PPES, suchość skóry, świąd
Często	Hiperkeratoza, wysypka grudkowo-plamista, uogólniony świąd, trądzikopodobne zapalenie skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból mięśni, skurcze mięśni, ból stawów, ból kręgosłupa, ból kończyny
Często	Osłabienie mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie, obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała, wzrost aktywności lipazy, wzrost stężenia bilirubinywe krwi
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

a Płaskonabłonkowy rak skóry (płaskonabłonkowy rak skóry, rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi) b Niewydolność serca (niewydolność serca, ostra lewokomorowa niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia czynności rozkurczowej serca) c Nadciśnienie tętnicze (nadciśnienie, wzrost ciśnienia krwi) Opis wybranych działań niepożądanych Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES) W okresie badania INVICTUS z podwójnie ślepą próbą PPES zgłoszono u 19 z 85 (22,4%) pacjentów w grupie stosującej produkt QINLOCK i u żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo. Wystąpienie PPES doprowadziło do zaprzestania dawkowania u 1,2% pacjentów, przerwania dawkowania u 3,5% pacjentów oraz zmniejszenia dawki u 2,4% pacjentów. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane (58% stopnia 1 i 42% stopnia 2).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa PPES wystąpił u 29,8% spośród 392 pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 3 u 0,5%. Mediana czasu do wystąpienia oraz czasu trwania pierwszego zdarzenia wynosiła odpowiednio 8,1 tygodnia (zakres: 0,3 tygodnia do 112,1 tygodnia) i 24,3 tygodnia (zakres: 0,9 tygodnia do 191,7 tygodnia). Dodatkowe informacje podano w punktach 4.2 i 4.4. Nadciśnienie tętnicze W okresie badania INVICTUS z podwójnie ślepą próbą częstość występowania nadciśnienia tętniczego (wszystkie zdarzenia, niezależnie od przyczynowości) była większa u pacjentów leczonych produktem QINLOCK (15,3%) w porównaniu z częstością 4,7% u pacjentów otrzymujących placebo. W zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 19,4% spośród 392 pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 3 u 6,9%. Dodatkowe informacje podano w punktach 4.2 i 4.4.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Niewydolność serca W okresie badania INVICTUS z podwójnie ślepą próbą niewydolność serca (wszystkie zdarzenia, niezależnie od przyczynowości) wystąpiła u 1,2% spośród 85 pacjentów otrzymujących produkt QINLOCK. Wystąpienie niewydolności serca doprowadziło do zaprzestania dawkowania u 1,2% spośród 85 pacjentów otrzymujących produkt QINLOCK. W zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa niewydolność serca wystąpiła u 1,5% spośród 392 pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 3 u 1,0%. W zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa stosowania, u 299 spośród 392 pacjentów wykonano badanie echokardiograficzne w punkcie wyjścia i co najmniej jedno badanie po punkcie wyjścia. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca stopnia 3 wystąpiło u 4,0% spośród 299 pacjentów. Dodatkowe informacje podano w punkcie 4.4.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Nowotwory złośliwe skóry W okresie badania INVICTUS z podwójnie ślepą próbą CuSCC (wszystkie zdarzenia, niezależnie od przyczynowości) zgłoszono u 5,9% spośród 85 pacjentów otrzymujących produkt QINLOCK. Raka płaskonabłonkowego skóry (CuSCC) nie zgłoszono u pacjentów otrzymujących placebo. Dodatkowe informacje podano w punktach 4.2 i 4.4. W zbiorczej populacji wyodrębnionej do analizy bezpieczeństwa CuSCC wystąpił u 8,7% spośród 392 pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 3 u 0,5%. Czerniak (wszystkie zdarzenia niezależnie od związku przyczynowego) wystąpił u 0,3% spośród 392 pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma znanej swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania produktu QINLOCK. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie produktu QINLOCK, lekarz powinien rozpocząć najlepsze leczenie objawowe, a stan kliniczny pacjenta należy obserwować do czasu uzyskania stabilizacji.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne inhibitory kinazy białkowej; kod ATC: L01EX19 Mechanizm działania Ripretynib jest nowym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który hamuje ekspresję protoonkogenu KIT dla receptora o aktywności kinazy tyrozynowej i kinazy PDGFRA, w tym typu dzikiego oraz mutacji pierwotnych i wtórnych. Ripretynib hamuje również in vitro inne kinazy, takie jak PDGFRB, TIE2, VEGFR2 i BRAF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania INVICTUS (badanie DCC-2618-03-001) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego QINLOCK oceniano w randomizowanym (2:1) badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo- (badanie INVICTUS) u pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym GIST, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej 3 lekami przeciwnowotworowymi, w tym imatynibem, sunitynibem i regorafenibem, lub którzy nie tolerowali takiego leczenia.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano w zależności od wcześniejszych linii leczenia (3 w porównaniu z ≥4) oraz stanu sprawności ogólnej ocenianego według kryteriów Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 w porównaniu z 1 lub 2). Głównym miernikiem skuteczności leczenia był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) ustalony na podstawie oceny choroby przez niezależną centralną komisję weryfikacyjną w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central review, BICR) według zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1, zgodnie z którą zmiany w węzłach chłonnych i kościach nie były zmianami mierzalnymi (docelowymi), a stopniowo rosnące nowe ognisko w obrębie istniejącej wcześniej masy guza musi spełniać określone kryteria, aby można je było uznać za jednoznaczny dowód progresji choroby. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR) według BICR, całkowity czas przeżycia (ang.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival, OS) oraz stan zdrowia oceniany przez samego pacjenta, funkcje fizyczne (ang. physical function, PF) i pełnienie ról (ang. role function, RF). Uczestnicy zostali przydzieleni drogą randomizacji do grupy otrzymującej produkt QINLOCK w dawce 150 mg (n=85) lub do grupy otrzymującej placebo (n=44) doustnie raz na dobę w ciągłych cyklach trwających 28 dni. Leczenie kontynuowano do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Poszczególne grupy terapeutyczne odślepiono w chwili stwierdzenia progresji choroby zgodnie z oceną BICR, a wszystkim pacjentom w grupie otrzymującej placebo zaoferowano zmianę leczenia na QINLOCK. Cechy demograficzne były następujące: mediana wieku 60 lat (29 do 83 lat), w tym 79 (61,2%) pacjentów w wieku 18-64 lat, 32 (24,8%) pacjentów w wieku 65–74 lat i 18 (13,9%) pacjentów w wieku ≥75 lat (nie poddano randomizacji żadnych pacjentów w wieku ≥85 lat); mężczyźni (56,6%); osoby rasy białej (75,2%); i stan sprawności według kryteriów ECOG wynoszący 0 (41,9%), 1 (49,6%) lub 2 (8,5%).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesiąt trzy procent (63%) pacjentów otrzymało wcześniej 3 linie leczenia, a około 37% otrzymało wcześniej 4 lub więcej linii leczenia. W okresie leczenia metodą otwartej próby sześćdziesiąt sześć procent (66%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo zmieniło leczenie na QINLOCK. W analizie pierwszorzędowej (data odcięcia danych: 31 maja 2019 r.) porównano produkt QINLOCK z placebo w badaniu INVICTUS. Wykazano korzystny wpływ stosowania produktu QINLOCK na PFS we wszystkich ocenianych podgrupach pacjentów. Mediana PFS określona przez BICR (w miesiącach) (95% CI) wynosiła 6,3 (4,6; 6,9) w przypadku produktu QINLOCK w porównaniu z 1,0 (0,9; 1,7) w przypadku placebo, HR (95% CI) 0,15 (0,09; 0,25), wartość p <0,0001. Drugorzędowy punkt końcowy ORR (%) wynosił 9,4 (4,2; 18) w przypadku produktu QINLOCK w porównaniu z 0 (0; 8) w przypadku placebo, wartość p = 0,0504, a wynik nie był statystycznie istotny.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS (w miesiącach) (95% CI) wynosiła 15,1 (12,3; 15,1) w przypadku produktu QINLOCK w porównaniu z 6,6 (4,1; 11,6) w przypadku placebo, nominalna wartość p = 0,0004. Nie oceniano OS pod względem istotności statystycznej z powodu procedury sekwencyjnego testowania drugorzędowych punktów końcowych ORR i OS. Wyniki dotyczące PFS, ORR i OS z nowszą datą odcięcia danych (10 sierpnia 2020 r.) przedstawiono w tabeli 3 oraz na rycinach 1 i 2. Wyniki dotyczące PFS były podobne we wszystkich podgrupach wyodrębnionych na podstawie wieku, płci, regionu, stanu sprawności według ECOG i liczby wcześniej stosowanych linii leczenia. Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu INVICTUS (od dnia 10 sierpnia 2020 r.)

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	QINLOCK (n = 85)	Placebo(n = 44)
PFSa
Liczba zdarzeń (%)	68 (80)	37 (84)
Progresja choroby	62 (73)	32 (73)
Zgony	6 (7)	5 (11)
Mediana PFS (w miesiącach) (95% CI)	6,3 (4,6; 8,1)	1,0 (0,9; 1,7)
HR (95% CI)b	0,16 (0,10; 0,27)
ORRa
ORR (%)	11,8	0
(95% CI)	(5,8; 20,6)	(0, 8)
OS
Liczba zgonów (%)	44 (52)	35 (80)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	18,2 (13,1; NE)	6,3 (4,1; 10,0)
HR (95% CI)b	0,42 (0,27; 0,67)

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BICR (Blinded Independent Central Review) = niezależna centralna komisja weryfikacyjna oceniająca w warunkach zaślepienia; CI (Confidence Interval) = przedział ufności; HR (Hazard Ratio) = współczynnik ryzyka; ORR (Objective Response Rate) = odsetek odpowiedzi obiektywnych; NE (not estimable) = nie do oceny; PFS (Progression Free Survival) = czas przeżycia bez progresji choroby; OS (Overall Survival) = całkowity czas przeżycia a Oceniane przez BICR. b Współczynnik ryzyka ustalony w oparciu o model regresji proporcjonalnej Coxa. Model ten obejmuje czynniki związane z leczeniem i stratyfikacją randomizacji jako czynniki stałe. Mediana PFS Ripretynib 150 mg 1xdz.: Placebo: (w miesiącach) 95% CI 6,3 1,0 (4,6; 8,1) (0,9; 1,7) + Ocenzurowane Czas przeżycia bez progresji choroby (miesiące) L Ripretynib 150 mg 1xdz. Placebo

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji choroby w badaniu INVICTUS a

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

iczba pacjentów narażonycRipretynib 150 mg 1xdz.	h na ryzyk85	o54	37	24	15	11	8	4	2	0
Placebo	44	4	1	1	0

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Data odcięcia danych: 10 sierpnia 2020 r. + Ocenzurowane Całkowity czas przeżycia (miesiące) Ripretynib Placebo Pacjenci narażeni na ryzyko: Ripretynib 85 Placebo 44 76 29 59 17 49 12 39 12 32 12 12 4 2 1 0 0

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia w badaniu INVICTUS a

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS	(w miesiącach)	95% CI
Ripretynib:	18,2	(13,1; NE)
Placebo:	6,3	(4,1; 10,0)

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Data odcięcia danych: 10 sierpnia 2020 r. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego QINLOCK we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu GIST (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ripretynib osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie mediany czasu wynoszącej 4 godziny od podania doustnego pojedynczej dawki ripretynibu 150 mg (trzy tabletki po 50 mg). Średnia (CV%) wartość AUC 0-∞ po podaniu pojedynczej dawki 150 mg ripretynibu wynosiła odpowiednio 9856 (39%) i 8146 (56%) ng•h/ml dla ripretynibu i DP-5439. Podanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu powodowało zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max odpowiednio o 30% i o 22%. Wartości AUC 0-24 i C max DP-5439 były wyższe odpowiednio o 47% i 66%. Dystrybucja Zarówno ripretynib, jak i jego aktywny metabolit DP-5439, wiążą się z białkami osocza w ≥99%. Średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) wynosi około 302 (35%) l dla ripretynibu i 491 (38%) l dla DP-5439. Metabolizm CYP3A4/5 jest głównym enzymem metabolizującym ripretynib i jego aktywny metabolit DP-5439, natomiast CYP2C8 i CYP2D6 to dodatkowe enzymy uczestniczące w ich metabolizmie.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg ripretynibu u ludzi średni (CV%) pozorny klirens (CL/F) wynosił odpowiednio 15,2 (39%) i 17,9 (56%) l/h w przypadku ripretynibu i DP-5439. Średni (CV%) okres półtrwania (t ½ ) wynosił odpowiednio 12,6 (17%) i 15,6 (23%) godziny dla ripretynibu i DP-5439. Eliminacja ustrojowa ripretynibu nie była przypisywana głównie nerkom, przy czym 0,02% i 0,1% dawki wydalane jest odpowiednio w postaci ripretynibu i DP-5439 z moczem, a 34% i 6% dawki wydalane jest odpowiednio w postaci ripretynibu i DP-5439 z kałem. Proporcjonalność dawki W przedziale dawek 20-250 mg, FK ripretynibu i DP-5439 wydaje się być mniej niż proporcjonalna do dawki, zwłaszcza w przypadku dawek ripretynibu większych niż 150 mg. Zależność od czasu Stan równowagi dynamicznej osiągany jest w ciągu 14 dni.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki produktu QINLOCK w zależności od wieku (19 do 87 lat), płci, rasy (biała, czarna i żółta), masy ciała (39 do 138 kg) oraz rodzaju nowotworu (GIST lub inne guzy lite). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic ekspozycji między pacjentami z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wartość CLcr od 30 do 89 ml/min, określona według wzoru Cockcrofta-Gaulta) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania produktu QINLOCK u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wartość CLcr od 15 do 29 ml/min, określona według wzoru Cockcrofta-Gaulta) są ograniczone.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniach klinicznych nie zaobserwowano znaczących różnic ekspozycji między pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nie wyższe niż górna granica normy (GGN) i aktywność AST >GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej od >GGN do ≤1,5 × GGN i dowolna aktywność AST) a pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania produktu QUINLOCK u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania w tej podgrupie osób (patrz punkt 4.2).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczny profil bezpieczeństwa stosowania ripretynibu oceniano u szczurów i psów w okresie maksymalnie 13 tygodni. U szczurów odnotowano reakcje zapalne skorelowane ze zmianami skóry (odbarwienie, zmiany skórne) (przy narażeniu stanowiącym około 1,12-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę). U obu gatunków zwierząt zgłaszano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych (u szczurów i psów przy narażeniu stanowiącym odpowiednio około 1,12-krotność i 1,3-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę). U psów wystąpiły działania ze strony przewodu pokarmowego (wymioty i (lub) nieprawidłowe stolce) (przy narażeniu stanowiącym około 1,3-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę), a także reakcje zapalne manifestujące się w postaci niepożądanych zmian skórnych (przy narażeniu stanowiącym około 0,14-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę).

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ripretynibu. Genotoksyczność W teście mikrojądrowym in vitro stwierdzono dodatni wynik ripretynibu. Ripretynib nie wykazywał działania mutagennego w bakteryjnym teście mutacji powrotnych (Amesa) in vitro ani w teście mikrojądrowym szpiku kostnego szczura in vivo , co wskazuje na brak istotnego ryzyka genotoksycznego. Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Nie przeprowadzono specjalnych badań na zwierzętach z zastosowaniem ripretynibu dotyczących wpływu na płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej. Jednak w trwającym 13 tygodni badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców szczurów stwierdzono zmiany zwyrodnieniowe w nabłonku plemnikotwórczym jąder oraz resztki komórkowe najądrza u samców otrzymujących dawkę 30 mg lub 300 mg/kg na dobę, ale jedynie w przypadku dawki 300 mg/kg na dobę (narażenie stanowiące około 1,4-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę) nasilenie tych zmian uznano za wystarczające, by wpłynąć na reprodukcję.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W kluczowym badaniu wpływu na rozwój zarodka i płodu ripretynib działał teratogennie u szczurów, powodując zależne od dawki wady rozwojowe głównie związane z narządami trzewnymi i układem kostnym, gdy podawano matce dawkę wynoszącą 20 mg/kg mc. na dobę (narażenie stanowiące 1,0- krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę). Ponadto obserwowano zmiany w układzie kostnym już po dawce 5 mg/kg mc. na dobę. W związku z tym ustalono, że maksymalny poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian rozwojowych (NOAEL) to 1 mg/kg mc. na dobę (narażenie stanowiące około 0,02-krotność narażenia u ludzi w przypadku stosowania dawki 150 mg raz na dobę). Nie przeprowadzono badania dotyczącego wpływu ripretynibu na rozwój przed- i pourodzeniowy. Fototoksyczność Na podstawie absorpcji promieniowania UV w zakresie światła widzialnego (długość fali powyżej 290 nm) ustalono, że ripretynib może powodować fotopodrażnienie/reakcje fototoksyczne.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ocena fototoksyczności in vitro w komórkach fibroblastów myszy 3T3 wskazuje na to, że ripretynib może mieć działanie fototoksyczne w stężeniach znaczących klinicznie po ekspozycji na promieniowanie UVA i UVB.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krospowidon (E1202) Hypromelozy octano – bursztynian Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka, uwodniona koloidalna (E551) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z wykonaną z folii aluminiowej/polietylenu (PE) uszczelką umożliwiającą łatwe stwierdzenie jej naruszenia oraz z białym polipropylenowym (PP) zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem przez dzieci, wraz z jednym pojemnikiem z PE ze środkiem osuszającym zawierającym żel krzemionkowy. Każda butelka zawiera 30 lub 90 tabletek.

CHPL leku QINLOCK, tabletki, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg awaprytynibu. AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg awaprytynibu. AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg awaprytynibu. AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg awaprytynibu. AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg awaprytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 5 mm z wytłoczonym napisem „BLU” po jednej i „25” po drugiej stronie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 6 mm z wytłoczonym napisem „BLU” po jednej i „50” po drugiej stronie. AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 9 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „100” po drugiej stronie. AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane Owalna biała tabletka powlekana o długości 16 mm i szerokości 8 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „200” po drugiej stronie. AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane Owalna biała tabletka powlekana o długości 18 mm i szerokości 9 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „300” po drugiej stronie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nieresekcyjny albo przerzutowy nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumour, GIST) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnymi albo przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumour, GIST) z mutacją D842V w genie kodującym receptor alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA). Zaawansowana mastocytoza układowa (advanced systemic mastocytosis, AdvSM) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (aggressive systemic mastocytosis, ASM), mastocytozą układową z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm, SM-AHN) lub białaczką mastocytową (mast cell leukaemia, MCL) po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej. Indolentna mastocytoza układowa (ang.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

indolent systemic mastocytosis , ISM) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z indolentną mastocytozą układową (indolent systemic mastocytosis, ISM) z objawami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, niedostatecznie kontrolowanymi leczeniem objawowym (patrz punkt 5.1).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest awaprytynib (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W leczeniu GIST zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 300 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dobór pacjentów w celu leczenia nieresekcyjnego albo przerzutowego GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA powinien opierać się na zwalidowanej metodzie badań. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaawansowana mastocytoza układowa W leczeniu AdvSM zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 200 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Ta dawka 200 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z AdvSM. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Leczenia awaprytynibem nie zaleca się u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l (patrz Tabela 2 i punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5). Indolentna mastocytoza układowa W leczeniu ISM zalecana dawka awaprytynibu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Ta dawka 25 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z ISM. Leczenie ISM należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5). Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych Niezależnie od wskazania, w celu kontrolowania działań niepożądanych, w zależności od stopnia nasilenia i obrazu klinicznego, można rozważyć przerwanie leczenia ze zmniejszeniem dawki albo bez tego zmniejszenia. Dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniem w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów z GIST, AdvSM lub ISM w przypadku działań niepożądanych zaleca się zmniejszanie i modyfikacje dawki, które przedstawiono w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Zalecane zmniejszanie dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	GIST (dawka początkowa 300 mg)	AdvSM (dawka początkowa 200 mg)	ISM (dawka początkowa 25 mg)*
Pierwsze	200 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę	25 mg raz co drugą dobę
Drugie	100 mg raz na dobę	50 mg raz na dobę	-
Trzecie	-	25 mg raz na dobę	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

* U pacjentów z ISM, u których wymagane jest zmniejszenie dawki poniżej 25 mg raz co drugą dobę, należy zaprzestać leczenia. Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia*	Modyfikacja dawkowania
Pacjenci z GIST, AdvSM lub ISM
Krwawienie wewnątrzczaszkowe (patrz punkt 4.4)	Wszystkie stopnie	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Wpływ na czynności poznawcze**(patrz punkt 4.4)	Stopień 1	Kontynuować podawanie tej samej dawki, zmniejszyć dawkę albo przerwać stosowanie leku aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego lub ustąpienia działania niepożądanego.Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
Stopień 2 albo stopień 3	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego albo stopnia 1 lub do momentu ustąpienia działania niepożądanego.Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
Stopień 4	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.
Inne działania niepożądane(patrz również punkt 4.4 i punkt 4.8)	Stopień 3 albo stopień 4	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stopnia 2 albo niższego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce, jeśli jest to uzasadnione
Pacjenci z AdvSM
Małopłytkowość(patrz punkt 4.4)	Poniżej 50 x 109/l	Przerwać leczenie aż do momentu osiągnięcia liczby płytek krwi ≥50 x 109/l,a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 1). Jeśli liczba płytek krwi nie wzrośnie powyżej 50 x 109/l, należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

* Stopień nasilenia działań niepożądanych oceniany według Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) National Cancer Institute (NCI) w wersjach 4.03 i 5.0. ** W przypadku występowania działań niepożądanych stopnia 2 albo wyższego: działania niepożądane mające wpływ na wykonywanie czynności życia codziennego (Activities of Daily Living, ADLs). Pominięcie dawek W przypadku pominięcia dawki awaprytynibu pacjent powinien uzupełnić pominiętą dawkę, chyba że przyjęcie kolejnej planowej dawki wypada w ciągu ośmiu następnych godzin (patrz punkt „Sposób podawania”). W przypadku nieprzyjęcia dawki na co najmniej osiem godzin przed kolejną dawką należy pominąć tę dawkę, a pacjent powinien wznowić leczenie od kolejnej planowej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu awaprytynibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki i powinien przyjąć kolejną planową dawkę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z ISM w wieku 75 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność aminotransferazy asparaginianowej [aspartate aminotransferase, AST] > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do 1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do 3,0 x GGN i dowolna aktywność AST). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) zalecana jest zmodyfikowana dawka początkowa awaprytynibu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dawkę początkową awaprytynibu należy zmniejszyć z 300 mg do 200 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST, z 200 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM oraz z 25 mg doustnie raz na dobę do 25 mg doustnie raz co drugą dobę u pacjentów z ISM (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [creatinine clearance, CrCl] wynoszący 30–89 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta i Gaulta). Nie badano stosowania awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min), w związku z czym nie zaleca się stosowania go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AYVAKYT u dzieci w wieku od 0 do 18 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Sposób podawania AYVAKYT jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować na czczo co najmniej godzinę przed posiłkiem albo przynajmniej dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Pacjenci muszą połykać tabletki w całości, popijając je szklanką wody.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwotoki Stosowanie awaprytynibu było związane z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych w postaci krwotoków, w tym poważnych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienia wewnątrzczaszkowe u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM. Najczęściej zgłaszanymi krwotokami u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST poddawanych leczeniu awaprytynibem były krwotoki z przewodu pokarmowego; u pacjentów z GIST występowały także krwotoki z wątroby i guza (patrz punkt 4.8). Rutynowe monitorowanie krwotoków u pacjentów z GIST lub AdvSM musi obejmować badanie przedmiotowe. U pacjentów z GIST lub AdvSM należy kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę płytek, i parametry krzepliwości, w szczególności u pacjentów z chorobami predysponującymi do krwawienia i u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

warfarynę i fenprokumon) albo inne, przyjmowane jednocześnie, produkty lecznicze powodujące zwiększenie ryzyka krwawienia. Krwawienia wewnątrzczaszkowe U pacjentów z GIST i AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib, występowały działania niepożądane w postaci krwawień wewnątrzczaszkowych. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu w jakiejkolwiek dawce należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego u pacjentów potencjalnie obciążonych podwyższonym ryzykiem, w tym u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie tętniakiem, krwawieniem wewnątrzczaszkowym, incydentem mózgowo-naczyniowym w ciągu poprzedniego roku lub małopłytkowością albo przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe. Pacjenci, u których w trakcie stosowania awaprytynibu wystąpią klinicznie istotne neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

silny ból głowy, problemy z widzeniem, senność i (lub) miejscowe osłabienie), muszą natychmiast przerwać dawkowanie awaprytynibu i poinformować o tym pracownika służby zdrowia. W zależności od stopnia nasilenia i od obrazu klinicznego, według uznania lekarza, można przeprowadzić badania obrazowe mózgu metodą rezonansu magnetycznego (RM) albo tomografii komputerowej (TK). W przypadku pacjentów, u których obserwuje się krwawienie wewnątrzczaszkowe podczas leczenia awaprytynibem, niezależnie od wskazania i stopnia nasilenia, należy trwale zaprzestać podawania tego leku (patrz punkt 4.2). Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania awaprytynibu u pacjentów z przerzutami do mózgu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaawansowana mastocytoza układowa U pacjentów z AdvSM przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l oraz u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła ≥300 mg. W związku z powyższym, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Stosowanie awaprytynibu nie jest zalecane u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l. Po rozpoczęciu leczenia liczbę płytek krwi należy oznaczać co 2 tygodnie przez pierwsze 8 tygodni, niezależnie od liczby płytek krwi w punkcie początkowym. Po upływie 8 tygodni leczenia liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tygodnie (lub częściej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi), jeśli wartości są poniżej 75 x 10 9 /l; co 4 tygodnie, jeśli wartości mieszczą się w przedziale od 75 do 100 x 10 9 /l; oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, jeśli wartości są większe niż 100 x 10 9 /l.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku liczby płytek krwi <50 x 10 9 /l należy tymczasowo przerwać stosowanie awaprytynibu. Konieczne może być przetoczenie koncentratu płytek krwi; należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia awaprytynibem. Maksymalna dawka dla pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Wpływ na czynności poznawcze Przyjmowany awaprytynib może wpływać na czynności poznawcze pacjentów (patrz punkt 4.8), powodując np. upośledzenie pamięci, zaburzenie poznawcze, stan splątania i encefalopatię. Mechanizm odpowiadający za wpływ na czynności poznawcze nie jest znany. Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń związanych z czynnościami poznawczymi, takimi jak nowo występująca lub nasilająca się utrata pamięci, splątanie i (lub) trudności z funkcjonowaniem poznawczym.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z GIST lub AdvSM muszą natychmiast powiadomić o tym pracownika służby zdrowia. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których obserwuje się wpływ na czynności poznawcze związany ze stosowaniem awaprytynibu, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z GIST i AdvSM zmniejszenie dawki albo przerwanie leczenia powodowało złagodzenie wpływu na czynności poznawcze stopnia ≥2 w porównaniu z niepodjęciem żadnych działań. U pacjentów z ISM wpływ na czynności poznawcze może być jednym z objawów choroby. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z ISM muszą powiadomić pracownika należącego do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zatrzymanie płynów U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib zgłaszano zatrzymanie płynów, w tym ciężkie przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani i (lub) wysięk do worka osierdziowego) zgłaszano niezbyt często (patrz punkt 4.8). U pacjentów z AdvSM obserwowano przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy, płucny, wysięk do worka osierdziowego i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego oraz wodobrzusza, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani) zgłaszano niezbyt często.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym zaleca się ocenę pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem występowania tych działań niepożądanych, w tym regularną ocenę masy ciała i wykrywanie objawów ze strony układu oddechowego. Należy uważnie ocenić niespodziewane szybkie zwiększenie masy ciała albo wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na zatrzymanie płynów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i środki terapeutyczne, takie jak diuretyki. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których wystąpi wodobrzusze, zaleca się ocenę etiologii wodobrzusza. U pacjentów z ISM zgłaszano obrzęki miejscowe (obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy), których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM leczonych awaprytynibem w badaniach klinicznych stwierdzono występowanie wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania awaprytynibu u pacjentów z GIST lub AdvSM ze stwierdzonym wydłużeniem odstępu QT albo narażonych na wystąpienie wydłużenia odstępu QT (np. z powodu przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, występującej wcześniej choroby serca i (lub) zaburzeń równowagi elektrolitowej). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na podwyższone ryzyko działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QT i powiązanych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki w punkcie 4.2.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z GIST lub AdvSM, w przypadku jednoczesnego przyjmowania awaprytynibu z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG). U pacjentów z ISM należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG), w szczególności u pacjentów z jednoczesnymi czynnikami mogącymi wydłużać odstęp QT (takimi jak wiek, występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca itd.). Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM były biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.8). Pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występuje biegunka, nudności i wymioty, należy poddać badaniom w celu wykluczenia etiologii związanej z chorobą.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie wspomagające w przypadku działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, które wymagają terapii, może obejmować stosowanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbiegunkowym albo zobojętniających kwas solny w żołądku. Należy dokładnie monitorować stan nawodnienia pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występują działania niepożądane związane z przewodem pokarmowym, i leczyć ich zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Badania laboratoryjne Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i (lub) małopłytkowości. U pacjentów z GIST lub AdvSM w trakcie leczenia za pomocą awaprytynibu należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Patrz również „Krwawienia wewnątrzczaszkowe” powyżej w tym punkcie oraz w punkcie 4.8.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny oraz aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z GIST lub AdvSM przyjmujących awaprytynib należy regularnie monitorować czynność wątroby (aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny). Inhibitory i induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ może to zwiększać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, ponieważ może to zmniejszać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Reakcja nadwrażliwości na światło Ze względu na związane z leczeniem awaprytynibem ryzyko fototoksyczności należy unikać ekspozycji na światło słoneczne albo ją minimalizować.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali środki takie jak odzież ochronna i kremy/emulsje ochronne o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (sun protection factor, SPF). Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą mieć wpływ na awaprytynib Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu oraz silnego inhibitora CYP3A powodowało zwiększenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Jednoczesne podawanie itrakonazolu (200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 200 mg raz na dobę przez 13 dni) i pojedynczej dawki 200 mg awaprytynibu w 4. dniu u zdrowych uczestników powodowało 1,4-krotne zwiększenie C max oraz 4,2-krotne zwiększenie AUC 0-inf awaprytynibu względem podania wyłącznie dawki 200 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (takich jak leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; pewne makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna; substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności/zespołu nabytego niedoboru odporności [HIV/AIDS], takie jak kobicystat, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir; jak również koniwaptan stosowany w hiponatremii i boceprewir stosowany w leczeniu zapalenia wątroby), w tym grejpfrutów lub soku grejpfrutowego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST oraz z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM. U pacjentów z ISM należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Silne i umiarkowane induktory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu i silnego induktora CYP3A powodowało zmniejszenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zmniejszenia skuteczności awaprytynibu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 18 dni) i pojedynczej dawki 400 mg awaprytynibu w 9. dniu u zdrowych uczestników zmniejszało C max awaprytynibu o 74%, a AUC 0-inf o 92% względem podania wyłącznie dawki 400 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu, fosfenytoiny, prymidonu, bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, dabrafenibu, nafcyliny albo Hypericum perforatum , czyli ziela dziurawca zwyczajnego). Wpływ awaprytynibu na inne substancje czynne W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Wyniki badań in vitro wskazywały, że awaprytynib jest induktorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zmniejszać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ ich stężenia w osoczu mogą ulec zmianie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP. Z tego względu awaprytynib może powodować zmiany stężeń podawanych jednocześnie substratów tych transporterów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w okresie rozrodczym należy poinformować, że awaprytynib może być przyczyną uszkodzenia płodu (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia za pomocą produktu leczniczego AYVAKYT u kobiet w okresie rozrodczym należy sprawdzić, czy są one w ciąży. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę albo podejrzenia ciąży w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT natychmiast skontaktowały się z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania awaprytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt AYVAKYT nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania produktu leczniczego AYVAKYT w okresie ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy awaprytynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem AYVAKYT i przez dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu AYVAKYT na płodność u ludzi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak wyniki badań nieklinicznych na zwierzętach wskazują, że leczenie awaprytynibem może mieć szkodliwy wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy AYVAKYT może wywoływać reakcje niepożądane, takie jak działania dotyczące czynności poznawczych, które mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy uświadomić możliwość wystąpienia działań niepożądanych, które mają wpływ na ich zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują te działania niepożądane, muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Baza danych dotyczących bezpieczeństwa obejmuje łącznie 585 pacjentów z GIST (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 550 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg; 193 pacjentów włączonych do badań nad AdvSM (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 126 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, oraz 246 pacjentów z ISM (dawki 25 mg – 100 mg), spośród których 141 pacjentów przyjmowało awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2, głównej części badania PIONEER (patrz punkt 5.1). Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 300 mg lub 400 mg, to: nudności (45%), zmęczenie (40%), niedokrwistość (39%), obrzęk okołooczodołowy (33%), obrzęk twarzy (27%), hiperbilirubinemia (28%), biegunka (26%), wymioty (24%), obrzęki obwodowe (23%), zwiększone łzawienie (22%), zmniejszenie apetytu (21%) i zaburzenia pamięci (20%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane występowały u 23% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały niedokrwistość (6%) i zwiększona ilość płynu w jamie opłucnowej (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania leczenia były zmęczenie, encefalopatia i krwawienie wewnątrzczaszkowe (każde z nich <1%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: niedokrwistość, zmęczenie, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, obrzęk okołooczodołowy, nudności i obrzęk twarzy. Zaawansowana mastocytoza układowa Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 200 mg, to: obrzęk okołooczodołowy (38%), małopłytkowość (37%), obrzęki obwodowe (33%) i niedokrwistość (22%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 12% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały krwiak podtwardówkowy (2%), niedokrwistość (2%) i krwawienia (2%). Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką 200 mg, u 7,1% wystąpiły działania niepożądane prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia. U dwóch pacjentów (1,6%) wystąpił krwiak podtwardówkowy. Zaburzenia poznawcze, obniżony nastrój, biegunka, zaburzenia uwagi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmiana barwy włosów, zmniejszenie libido, nudności, neutropenia, przedwczesna menopauza i małopłytkowość wystąpiły u jednego pacjenta (każde z nich 0,8%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: małopłytkowość, neutropenia, obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia poznawcze, obrzęki obwodowe, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość, astenia, zmęczenie, ból stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i zmniejszenie liczby leukocytów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER najczęstszym działaniem niepożądanym występującym w trakcie leczenia awaprytynibem w zalecanej dawce 25 mg był obrzęk obwodowy (12%). Ogółem większość zgłaszanych działań niepożądanych w postaci obrzęku była stopnia 1 (94% – obrzęk obwodowy, 90% – obrzęk twarzy); nie było działań stopnia ≥3 ani działań prowadzących do zaprzestania leczenia. U 141 pacjentów przyjmujących awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2 badania PIONEER nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane ani działania niepożądane prowadzące do zgonu. Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych nastąpiło u <1% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w ramach badań klinicznych u ≥1% pacjentów z GIST wymieniono poniżej (Tabela 3) według klasyfikacji układów i narządów na podstawie Słownika Medycznego dla Działań Regulacyjnych (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) i częstości występowania, z wyjątkiem działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, które uwzględniono niezależnie od częstości występowania.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które zgłoszono w ramach badań klinicznych u ≥3% pacjentów z AdvSM, wymieniono poniżej (Tabela 4). W przypadku pacjentów z ISM działania niepożądane zgłoszone w części 2 badania PIONEER u ≥5% pacjentów wymieniono w Tabeli 5. Częstość została zdefiniowana według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST leczonych za pomocą awaprytynibu w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów / kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie spojówek	2,0	-
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często	Krwotok z guza	0,2	0,2
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	NiedokrwistośćZmniejszenie liczby leukocytów Zmniejszenie liczby neutrofili	39,614,015,8	20,43,18,9
Często	MałopłytkowośćZmniejszenie liczby limfocytów	8,44,7	0,92,2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Osłabienie łaknienia	21,1	0,5
Często	Hipofosfatemia Hipokaliemia HipomagnezemiaHiponatremia	8,96,03,81,3	2,50,90,40,7

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
	Odwodnienie HipoalbuminemiaHipokalcemia	1,82,42,2	0,5-0,4
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania DepresjaLęk Bezsenność	4,74,21,83,8	0,50,4--
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia pamięci Zaburzenia poznawcze Zawroty głowyWpływ na zmysł smaku	22,711,810,512,7	0,90,90,2-
Często	Krwawienie wewnątrzczaszkowe1 Upośledzenie stanu psychicznego2 Neuropatia obwodowaSenność Afazja Hipokinezja Ból głowyZaburzenia równowagi Zaburzenia mowyDrżenie	1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2	1,10,70,4--0,20,2--0,2
Niezbyt często	Encefalopatia	0,9	0,5
Zaburzenia oka
Bardzo często	Zwiększone łzawienie	22,2	-
Często	Krwotok do gałki ocznej3 Niewyraźne widzenieKrwotok dospojówkowy Światłowstręt	1,12,92,41,6	----
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	Zawroty głowy	2,4	-
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia	0,9	0,2
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie tętnicze	3,3	1,1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej DusznośćUczucie zatkania nosa Kaszel	6,06,01,52,2	0,90,7--
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności SuchośćChoroba refluksowa przełyku	10,924,226,445,110,912,9	1,10,72,71,50,20,5
Często	Krwotok z przewodu pokarmowego4 WodobrzuszeZaparcie	2,27,55,8	1,61,3-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
	Utrudnienie połykania (dysfagia) Zapalenie jamy ustnejWzdęciaNadmierne wydzielanie śliny	2,42,41,61,5	0,4---
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Hiperbilirubinemia	27,5	5,8
Niezbyt często	Krwotok do wątroby	0,2	0,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów Wysypka	15,312,7	0,21,6
Często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Reakcja nadwrażliwości na światło Hipopigmentacja skóryŚwiądWypadanie włosów	1,31,11,12,99,6	-----
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból mięśni Ból stawów Ból plecówKurcze mięśni	2,01,81,11,6	----
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerekWzrost stężenia kreatyniny we krwi Krwiomocz	2,04,41,1	0,9--
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk5 Zmęczenie	70,239,6	4,75,3
Często	Astenia GorączkaZłe samopoczucie Uczucie zimna	7,81,82,52,9	1,60,20,2-
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz	12,4	0,9
Często	Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznymZwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwiZmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciałaZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi	2,03,37,54,71,3	0,20,40,2--

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

1 Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwawienie śródmózgowe, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy, krwiak śródmózgowy) 2. Upośledzenie stanu psychicznego (w tym zaburzenia uwagi, upośledzenie umysłowe, zmiany stanu psychicznego, otępienie) 3. Krwotok do gałki ocznej (w tym krwotok do gałki ocznej, krwotok siatkówkowy, krwotok do ciała szklistego) 4. Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, smoliste stolce) 5. Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk oczodołu, obrzęk gałki ocznej, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy, obrzęk warg) -: nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia ≥3 Zaawansowana mastocytoza układowa Tabela 4.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową leczonych za pomocą awaprytynibu przy dawce początkowej 200 mg w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów / kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Małopłytkowość*	46,8	23,0
Niedokrwistość*	23,0	11,9
Neutropenia*	21,4	19,0
Często	Leukopenia*	8,7	2,4
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania	1,6	-
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Wpływ na zmysł smaku*	15,9	0,8
Zaburzenia poznawcze	11,9	1,6
Często	Ból głowy	7,9	-
Zaburzenia pamięci*	5,6	-
Zawroty głowy	5,6	-
Neuropatia obwodowa1	4,8	-
Krwawienie wewnątrzczaszkowe2	2,4	0,8
Zaburzenia oka
Często	Zwiększone łzawienie	6,3	-
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia	0,8	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Krwawienie z nosa	5,6	-
Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej	2,4	-
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka	14,3	1,6
Nudności	12,7	-
Często	Wymioty*	8,7	0,8
Choroba refluksowa przełyku*	4,8	-
Wodobrzusze*	4,0	0,8
Suchość*	4,0	-
Zaparcie	3,2	-
Ból brzucha*	3,2	-
Krwotok z przewodu pokarmowego3	2,4	1,6
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia*	7,9	0,8
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów	15,1	-
Często	Wysypka*	7,9	0,8
Wypadanie włosów	7,1	-
Niezbyt często	Reakcja nadwrażliwości na światło	0,8	-
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek*	0,8	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów	4,8	0,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk4	69,8	4,8
Zmęczenie*	18,3	2,4
Często	Ból	3,2	-
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie masy ciała	6,3	-
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	4,8	1,6
Zwiększenie aktywności aminotransferaz*	4,8	-
Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym	1,6	0,8
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Stłuczenie	3,2	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

1 Neuropatia obwodowa (w tym parestezje, neuropatia obwodowa, hipestezja) 2. Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy) 3. Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, smoliste stolce) 4. Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy) * Obejmuje połączone terminy oznaczające podobne pojęcia medyczne. -: nie zgłaszano działań niepożądanych Indolentna mastocytoza układowa Tabela 5. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / kategoriaczęstości	Działania niepożądane	Awaprytynib (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagająceWszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność	5,7	-
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca	9,2	1,4
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło	2,8	-
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk obwodowy1	12,1	-
Często	Obrzęk twarzy	7,1	-
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	6,4	0,7

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

1 Obrzęk obwodowy (w tym obrzęk obwodowy i opuchlizna obwodowa) -: nie zgłaszano działań niepożądanych Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienie wewnątrzczaszkowe Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u 10 (1,7%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 9 (1,6%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale czasowym od ośmiu do 84 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 22 tygodnie. W przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego stopnia ≥2 mediana czasu do wystąpienia poprawy i ustąpienia wynosiła 25 tygodni. Zaawansowana mastocytoza układowa Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 4 (3,2%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U 3 z tych 4 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (2,4%). Ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego jest większe u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l. Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 3 (2,5%) spośród 121 pacjentów z AdvSM, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę i u których liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła ≥50 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4). U 2 z tych 3 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (1,7%). Spośród 126 pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę, u 5 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 10 9 /l, spośród których u jednego pacjenta wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale od 12,0 do 15,0 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 12,1 tygodnia. W badaniach klinicznych z zastosowaniem awaprytynibu częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali zalecaną dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Spośród 50 pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, u 8 (16,0%) pacjentów wystąpiło zdarzenie krwawienia wewnątrzczaszkowego (niezależnie od przyczyny), niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia. U 6 z tych 8 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (12,0%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Spośród tych 50 pacjentów, u 7 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 10 9 /l, z czego u 4 pacjentów wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. U 4 z 43 pacjentów z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynoszącą ≥50 x 10 9 /l wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. Przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego prowadzące do zgonu wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek). Maksymalna dawka u pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Indolentna mastocytoza układowa Krwawienia wewnątrzczaszkowego nie zgłoszono u 141 pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg podczas 24-tygodniowej części 2 badania PIONEER.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Wpływ na czynności poznawcze U pacjentów przyjmujących awaprytynib może wystąpić wpływ na szerokie spektrum czynności poznawczych, który jest na ogół odwracalny (po interwencji). Postępowanie w takiej sytuacji obejmowało przerwanie dawkowania i (lub) zmniejszenie dawki, a 2,7% zdarzeń prowadziło do trwałego zaprzestania leczenia awaprytynibem u pacjentów z GIST i AdvSM. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 194 (33%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 182 (33%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawkach początkowych wynoszących 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 8 tygodni. Większość takich zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 11% spośród 550 pacjentów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2 (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 15 tygodni. Zaburzenia pamięci wystąpiły u 20% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Splątanie wystąpiło u 5% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Encefalopatia wystąpiła u <1% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku 9 z 585 (1,5%) pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek), a u 7 z 550 (1,3%) pacjentów zaobserwowano je w grupie z GIST przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,3% pacjentów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 37% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Zaawansowana mastocytoza układowa Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 51 (26%) spośród 193 pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek) i u 23 (18%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 12 tygodni (przedział czasowy: 0,1 do 108,1 tygodnia). Większość zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 7% spośród 126 pacjentów leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2. (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, zaburzenia pamięci wystąpiły u 6% pacjentów, a splątanie u 2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie było stopnia 4. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku jednego ze 193 (<1%) pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek); żadnych działań tego typu nie obserwowano w grupie z AdvSM przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,6% pacjentów z AdvSM (dotyczy wszystkich dawek), przerwanie dawkowania awaprytynibu było konieczne u 8% pacjentów, a zmniejszenie dawki było konieczne u 9% pacjentów. Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 20% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 200 mg raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Indolentna mastocytoza układowa Podczas części 2 badania PIONEER wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 2,8% pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (patrz punkt 4.4); wszystkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi były stopnia 1 lub 2. Ogółem żaden z pacjentów przyjmujących awaprytynib podczas części 2 badania PIONEER nie wymagał trwałego zaprzestania leczenia z powodu wpływu na czynności poznawcze. Niepożądane reakcje anafilaktyczne Indolentna mastocytoza układowa Anafilaksja jest częstą manifestacją kliniczną ISM. W części 2 badania PIONEER u pacjentów, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce 25 mg, występowało mniej epizodów anafilaksji na przestrzeni czasu (5% w trwającym około 8 tygodni okresie przesiewowym w porównaniu z 1% podczas części 2).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W badaniach NAVIGATOR i VOYAGER (n = 550) (patrz punkt 5.1) 39% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 9% w wieku przynajmniej 75 lat. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki (55% w porównaniu z 45%) i zaprzestania dawkowania leku (18% w porównaniu z 4%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego w porównaniu z młodszymi pacjentami (63% względem 50%). Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród pacjentów przyjmujących dawkę 200 mg w badaniach EXPLORER i PATHFINDER (n = 126) (patrz punkt 5.1) 63% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 21% w wieku przynajmniej 75 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłaszano u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) (62% w porównaniu z 73%). Odsetek pacjentów, u których zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zaprzestania dawkowania leku, był podobny (9% w porównaniu z 6%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego (63,3%) w porównaniu z młodszymi pacjentami (53,2%). Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER (n = 141) (patrz punkt 5.1) 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących bezpieczeństwa między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Dane dotyczące przypadków przedawkowania zgłaszanych w ramach badań klinicznych nad awaprytynibem są ograniczone. Maksymalna dawka awaprytynibu stosowana w badaniach klinicznych wynosi 600 mg doustnie raz na dobę. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tej dawki pokrywały się z profilem bezpieczeństwa dawki 300 mg albo 400 mg stosowanej raz na dobę (patrz punkt 4.8). Postępowanie Nie istnieje żadne znane antidotum na przedawkowanie awaprytynibu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać przyjmowanie awaprytynibu i rozpocząć leczenie wspomagające. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji awaprytynibu i znaczny stopień wiązania się tego leku z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializowanie doprowadziło do usunięcia istotnej ilości awaprytynibu z organizmu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01EX18. Mechanizm działania Awaprytynib to inhibitor kinazy typu 1, który w warunkach in vitro wykazywał aktywność biochemiczną wobec produktów mutacji D842V genu dla PDGFRA oraz D816V dla genu KIT związanych z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib przy połowie maksymalnych stężeń hamujących (inhibitory concentration, IC 50 ) wynoszących odpowiednio 0,24 nM i 0,27 nM oraz silniejsze działanie wobec klinicznie istotnych produktów mutacji w eksonie 11 genu KIT, eksonach 11/17 genu KIT i w eksonie 17 genu KIT niż wobec enzymu kodowanego przez gen KIT typu dzikiego. W testach komórkowych awaprytynib hamował autofosforylację produktów mutacji D816V dla genu KIT oraz D842V dla genu PDGFRA przy wartościach IC 50 wynoszących odpowiednio 4 nM i 30 nM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach komórkowych awaprytynib hamował proliferację w liniach komórkowych produktów mutacji genu KIT, w tym w linii komórkowej mastocytomy mysiej i linii komórkowej ludzkiej białaczki mastocytowej. Awaprytynib wykazywał również działanie hamujące wzrost w modelu ksenograftowym mysiej mastocytomy z mutacją w eksonie 17 genu KIT. Działanie farmakodynamiczne Potencjalne działanie powodujące wydłużenie odstępu QT Zdolność awaprytynibu do wydłużania odstępu QT oceniano u 27 pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawkach 300/400 mg (dawka 1,33-krotnie większa od dawki 300 mg zalecanej u pacjentów z GIST, od 12- do 16-krotnie większa od dawki 25 mg zalecanej u pacjentów z ISM) raz na dobę w ramach badania prowadzonego metodą otwartej próby w jednej grupie u pacjentów z GIST. Szacunkowa średnia zmiana względem wartości początkowej dotycząca wydłużonego odstępu QT skorygowanego według wzoru Fridericia (QTcF) wynosiła 6,55 ms (90% przedział ufności [confidence interval, CI]: 1,80 do 11,29) przy obserwowanej średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym wynoszącej 899 ng/ml (12,8-krotnie wyższej od średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym w przypadku awaprytynibu w dawce 25 mg raz na dobę u pacjentów z ISM).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano żadnego wpływu na częstość akcji serca ani przewodnictwo w sercu (odstępy PR, QRS i RR). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne dotyczące nieresekcyjnego lub przerzutowego GIST Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby (BLU-285-1101; NAVIGATOR). Do badania włączono pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem GIST i stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszącym od 0 do 2 (58% i 3% pacjentów ze stanem sprawności wynoszącym odpowiednio 1 i 2). Dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę przyjmowało łącznie 217 pacjentów. Skuteczność oceniano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi na leczenie (overall response rate, ORR) według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST), wersji 1.1, dostosowanych pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (mRECIST v1.1), oraz czasu trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response, DOR) w ramach niezależnej zaślepionej oceny centralnej (Blinded Independent Central Review, BICR).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w ramach trwającego randomizowanego badania fazy III prowadzonego metodą otwartej próby (BLU-285-1303; VOYAGER), którego główny punkt końcowy stanowi czas przeżycia bez progresji choroby (progression-free survival, PFS), leczeniu awaprytynibem w odpowiedniej dawce początkowej poddawano łącznie 239 pacjentów. W ramach tego badania 96 dodatkowych pacjentów otrzymywało awaprytynib po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia regorafenibem w grupie kontrolnej (skrzyżowany schemat doświadczalny). Według stanu na ostatni dzień odcięcia danych, tj. 9 marca 2020 r., mediana czasu trwania leczenia pacjentów z GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA włączonych do tego badania wynosiła 8,9 miesiąca, co dostarcza pewnych wstępnych danych porównawczych dotyczących bezpieczeństwa. Mutacja D842V w genie dla PDGFRA W sumie do badania włączono 38 pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA; poddawano ich leczeniu awaprytynibem w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NAVIGATOR u 71% pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA w trakcie trwania leczenia zmniejszono dawkę do 200 mg albo 100 mg raz na dobę. Mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 12 tygodni. U pacjentów z GIST musiała występować nieresekcyjna albo przerzutowa postać choroby oraz udokumentowana mutacja D842V dla genu PDGFRA na podstawie dostępnego lokalnie badania diagnostycznego. Po 12 miesiącach 27 pacjentów wciąż przyjmowało awaprytynib, przy czym 22% przyjmowało 300 mg raz na dobę, 37% przyjmowało 200 mg raz na dobę, a 41% przyjmowało 100 mg raz na dobę. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby: mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres od 29 do 90 lat); 66% pacjentów stanowili mężczyźni; 66% było rasy białej; stan sprawności według ECOG wynosił od 0 do 2 (61% i 5% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 1 i 2); u 97% pacjentów występowała choroba przerzutowa; wielkość największej zmiany docelowej wynosiła >5 cm u 58% osób; 90% uczestników poddano wcześniej resekcji chirurgicznej; mediana wcześniejszych linii leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej wynosiła 1 (zakres od 0 do 5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu BLU-285-1101 (NAVIGATOR) dotyczące pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA zestawiono w Tabeli 6. Dane przedstawiają medianę trwania obserwacji kontrolnej wynoszącej 26 miesięcy w przypadku wszystkich pozostałych przy życiu pacjentów z mutacją D842V dla genu PDGFRA; w przypadku 74% pozostałych przy życiu pacjentów nie osiągnięto mediany całkowitego przeżycia (overall survival, OS). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 24 miesiące. Zmniejszenie guza w badaniu radiologicznym zaobserwowano u 98% pacjentów. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA (badanie NAVIGATOR)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	N = 38
ORR1 według mRECIST 1.1, (%) (95% CI) CRPR	95 (82,3; 99,4)1382
DOR (miesiące), mediana (CI)	22,1 (14,1; NE)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); mRECIST 1.1 = zmodyfikowane kryteria odpowiedzi na leczenie guzów litych, wersja 1.1., dostosowane pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors); N = liczba pacjentów; NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = odpowiedź częściowa na leczenie (partial response) 1. ORR definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR albo PR (CR + PR) U pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA leczonych dawką początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę odsetek ORR na podstawie centralnej weryfikacji radiologicznej według kryteriów mRECIST w wersji 1.1 wynosił 95%.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie wstępnych wyników z trwającego badania fazy III BLU-285-1303 (VOYAGER) w podgrupie 13 pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA, u 3 z 7 pacjentów w grupie przyjmującej awaprytynib zgłoszono odpowiedź częściową (43% ORR) i nie zgłoszono odpowiedzi u żadnego z 6 pacjentów w grupie przyjmującej regorafenib (0% ORR). Nie można było oznaczyć mediany czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA zrandomizowanych do grupy przyjmującej awaprytynib (95% przedział ufności: 9,7, wartość niemożliwa do oszacowania) w porównaniu z 4,5 miesiącami u pacjentów przyjmujących regorafenib (95% przedział ufności: 1,7, wartość niemożliwa do oszacowania). Badania kliniczne dotyczące zaawansowanej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy II, BLU-285-2202 (PATHFINDER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć stan sprawności według skali ECOG od 0 do 3. Wykluczono pacjentów z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (AHN) wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, takim jak AML lub MDS wysokiego ryzyka, oraz z nowotworami złośliwymi z chromosomem Philadelphia. Dozwolono stosowanie leków w ramach opieki paliatywnej i podtrzymującej. Populacja, w której można ocenić odpowiedź, według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej, obejmuje pacjentów z rozpoznaniem AdvSM, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę awaprytynibu, zostali poddani co najmniej 2 ocenom szpiku kostnego po punkcie początkowym oraz uczestniczyli w badaniu przez co najmniej 24 tygodnie albo odbyli wizytę związaną z zakończeniem badania. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był ORR według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 107 pacjentów włączonych do badania 67 pacjentów stosowało wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i przyjmowało dawkę początkową 200 mg doustnie raz na dobę. Ocena głównego punktu końcowego oceny skuteczności opierała się na łącznej liczbie 47 pacjentów z AdvSM, u których można było dokonać oceny zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami odpowiedzi IWG-MRT-ECNM, włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt leczniczy awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę: 78,7% tych pacjentów przyjmowało wcześniej midostaurynę, 17,0% kladrybinę, 14,9% interferon alfa, 10,6% hydroksymocznik, a 6,4% azacytydynę. U 37 (79%) z 47 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, dokonano co najmniej jednego zmniejszenia dawki w trakcie leczenia, a mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 69 lat (przedział: 31 do 86 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni, 92% było rasy białej, stan sprawności według skali ECOG wynosił od 0 do 3 (66% i 34% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 0–1 i 2–3), a 89% pacjentów miało wykrywalną mutację D816V w genie KIT. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 70%, mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 325 ng/ml, a mediana udziału zmutowanych alleli (mutant allele fraction, MAF) w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 26,2%. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z AdvSM włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy, zestawiono w Tabeli 7. Tabela 7.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki z badania PATHFINDER dotyczące skuteczności u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Ogółem	ASM	SM-AHN	MCL
ORR1 według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, n (%)(95% przedział ufności)Odpowiedź według zmodyfikowanej kategorii IWG-MRT-ECNM, n (%)CRCRh PR CI	N = 4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9)	N = 85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0	N = 2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10)	N = 104 (40)(12,2; 73,8)003 (30)1 (10)
DOR2 (miesiące), mediana (95% przedział ufności)	N = 28 NR(NE; NE)	N = 5 NR(NE; NE)	N = 19 NR(NE; NE)	N = 4 NR(NE; NE)
Odsetek DOR po 12 miesiącach, %	100,0	100,0	100,0	100,0
Odsetek DOR po 24 miesiącach, %	85,6	NE	83,3	NE
Czas do wystąpienia odpowiedzi (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 281,9(0,5; 12,2)	N = 52,3(1,8; 5,5)	N = 191,9(0,5; 5,5)	N = 43,6(1,7; 12,2)
Czas do wystąpienia CR/CRh (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 53,7(1,8; 14,8)	N = 22,8(1,8; 3,7)	N = 35,6(1,8; 14,8)	N = 0 NE

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = poprawa kliniczna (clinical improvement); CR = remisja całkowita (complete remission); CRh = remisja całkowita z częściowym zwiększeniem liczby elementów krwi obwodowej (complete remission with partial recovery of peripheral blood counts); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); NR = nie osiągnięto (not reached); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = remisja częściowa (partial remission) 1. ORR zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IWG-MRT-ECNM definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR, CRh, PR albo CI (CR + CRh + PR+CI) 2. Oszacowano na podstawie analizy Kaplana-Meiera Wśród pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, u 83,1% pacjentów odnotowano zmniejszenie liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50%, a u 58,5% pacjentów stwierdzono całkowitą eliminację skupisk komórek tucznych w szpiku kostnym; u 88,1% pacjentów doszło do zmniejszenia aktywności tryptazy w surowicy o ≥50%, przy czym u 49,3% aktywność tryptazy w surowicy uległa zmniejszeniu do poziomu <20 ng/ml; u 68,7% pacjentów odnotowano zmniejszenie MAF mutacji D816V w genie KIT we krwi o ≥50%, a u 60,0% pacjentów odnotowano zmniejszenie objętości śledziony o ≥35% w stosunku do wartości początkowych.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W uzupełniającym wieloośrodkowym badaniu fazy I BLU-285-2101 (EXPLORER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby, ORR według kryteriów mIWG-MRT-ECNM wyniósł 73% (95% przedział ufności: 39,0; 94,0) w przypadku 11 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę. Badania kliniczne dotyczące indolentnej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w randomizowanym 3-częściowym badaniu BLU-285-2203 (PIONEER), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z ISM z objawami umiarkowanymi lub ciężkimi, niedostatecznie kontrolowanymi za pomocą najlepszego leczenia wspomagającego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części 2 (głównej części badania) pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg doustnie raz na dobę z najlepszym leczeniem wspomagającym (141 pacjentów) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z najlepszym leczeniem wspomagającym (71 pacjentów). Randomizowana część badania obejmowała okres 24-tygodniowy. Część 3 badania BLU-285-2203 jest w toku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w części 2 była średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej do tygodnia 24 według całkowitej oceny objawów (total symptom score, TSS) mierzonej za pomocą formularza oceny objawów ISM (ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF). Formularz ISM-SAF jest narzędziem do oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów, obejmującym 12-punktowy kwestionariusz opracowany specjalnie do oceny objawów u pacjentów z ISM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgłaszane przez pacjentów oceny nasilenia 11 objawów ISM (ból kości, ból brzucha, nudności, wysypka, świąd, uderzenia gorąca, zmęczenie, zawroty głowy, mgła mózgowa, ból głowy, biegunka; 0 = nie występuje; 10 = największe wyobrażalne) są sumowane w celu obliczenia oceny TSS (w zakresie 0-110), gdzie wyższa ocena reprezentuje większe obciążenie objawami. Punkt 12 kwestionariusza służy do oceny liczby epizodów biegunki. Na potrzeby badania u pacjentów włączonych do badania wymagana była całkowita ocena objawów (TSS) wynosząca co najmniej 28 na etapie przesiewowym. Kontrola objawów u pacjentów musiała być niewystarczająca w odniesieniu do jednego lub więcej objawów występujących w punkcie początkowym przy co najmniej dwóch terapiach objawowych, w tym m.in. takich jak: leki przeciwhistaminowe H1, leki przeciwhistaminowe H2, inhibitory pompy protonowej, inhibitory leukotrienu, kromolin sodu, kortykosteroidy lub omalizumab.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowymi kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności według informacji zgłaszanych przez pacjentów był odsetek leczonych awaprytynibem pacjentów uzyskujących zmniejszenie TSS o ≥50% i ≥30% w stosunku do wartości początkowych do tygodnia 24 w porównaniu z placebo. Jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zgłaszano także obiektywne pomiary liczby komórek tucznych, co obejmowało odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24 odnotowano zmniejszenie aktywności tryptazy w surowicy, udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej i liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% w stosunku do wartości początkowych. Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres: od 18 do 79 lat), 73% pacjentów stanowiły kobiety, 80% było rasy białej, a 94% pacjentów miało mutację D816V w genie KIT .

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym średnia wartość TSS wynosiła 50,93 (zakres: od 12,1 do 104,4), mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 39,20 ng/ml (zakres: od 3,6 do 501,6 ng/ml), mediana udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 0,32% według testu cyfrowego kropelkowego PCR (ang. digital-droplet polymerase chain reaction , ddPCR), a mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 7%. W punkcie początkowym większość pacjentów (99,5%) otrzymywała jednocześnie najlepsze leczenie wspomagające (mediana 3 terapii). Najczęściej stosowanymi terapiami były leki przeciwhistaminowe H1 (98,1%), leki przeciwhistaminowe H2 (66%), inhibitory leukotrienu (34,9%) i kromolin sodu (32,1%). Leczenie awaprytynibem wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie wszystkich pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności w porównaniu z placebo, co zestawiono w Tabeli 8. Tabela 8.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie TSS na podstawie ISM-SAF i pomiary liczby komórek tucznych u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w badaniu PIONEER w tygodniu 24

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	AYVAKYT (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagająceN = 141	Placebo + najlepsze leczenie wspomagająceN = 71	Jednostronna wartość p
TSS na podstawie ISM-SAF
Średnia zmiana TSS
Zmiana w stosunku do wartości początkowej (95% CI)	-15,58(-18,61; -12,55)	-9,15(-13,12; -5,18)	0,003
Różnica w porównaniu z	-6,43*
placebo (95% CI)	(-10,90; -1,96)
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o≥50% (95% CI)	25(17,9; 32,8)	10(4,1; 19,3)	0,005
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o≥30% (95% CI)	45(37,0; 54,0)	30(19,3; 41,6)	0,009
Pomiary liczby komórek tucznych
% pacjentów ze	N = 141	N = 71
zmniejszeniem aktywnościtryptazy w surowicy o ≥50%	54	0	<0,0001
(95% CI)	(45,3; 62,3)	(0,0; 5,1)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zmniejszeniem udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej o ≥50% lub do poziomu niewykrywalnego (95% CI)	N = 11868(58,6; 76,1)	N = 636(1,8; 15,5)	<0,0001
% pacjentów ze zmniejszeniem liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% lub bez skupisk komórek (95% CI)	N = 10653(42,9; 62,6)	N = 5723(12,7; 35,8)	<0,0001

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); ISM-SAF = formularz oceny objawów indolentnej mastocytozy układowej (ang. indolent systemic mastocytosis symptom assessment form ); TSS = całkowita ocena objawów (ang. total symptom score ) * Zmniejszenie TSS jest wynikiem średniego zmniejszenia wszystkich poszczególnych objawów zawartych w formularzu ISM-SAF. Długotrwała skuteczność awaprytynibu jest oceniana w otwartym badaniu PIONEER w fazie przedłużenia u pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (część 3). Łącznie 201 pacjentów z części 2 wzięło udział w części 3 badania PIONEER. Pacjenci leczeni awaprytynibem w części 2 nadal zgłaszali poprawę TSS na przestrzeni czasu do około 48 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -18,05 punktu (95% CI -21,55; -14,56).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymujący placebo w części 2, którzy w części 3 przyjmowali awaprytynib, zgłaszali znaczące dodatkowe zmniejszenie wartości TSS w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a całkowita średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -19,71 punktu (95% CI -24,32; -15,11), co obejmowało dalsze zmniejszenie o 10,78 punktu w stosunku do wartości początkowej w części 3 bezpośrednio przed przejściem na awaprytynib. Populacja osób starszych Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Czterdzieści dwa procent pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę w badaniu NAVIGATOR, miało przynajmniej 65 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania awaprytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i więcej (8% [3 z 38]).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród 47 pacjentów, którzy w badaniu PATHFINDER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 200 mg po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, 64% miało przynajmniej 65 lat, a 21% miało przynajmniej 75 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat. Indolentna mastocytoza układowa Spośród 141 pacjentów z ISM, którzy w części 2 (część główna) badania PIONEER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT, 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nawracającym/opornym na leczenie guzem litym z mutacją genu KIT albo PDGFRA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mastocytozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stan stacjonarny osiągnięto po 15 dniach podawania awaprytynibu raz na dobę. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST (dawka 300 mg raz na dobę) Po podaniu pojedynczej dawki i po wielokrotnym zastosowaniu dawek awaprytynibu ekspozycja ogólnoustrojowa na awaprytynib była proporcjonalna do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą zależności stężenie-czas (AUC 0-tau ) awaprytynibu podawanego w dawce 300 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 813 ng/ml (52%) i 15400 h*ng/ml (48%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła od 3,1 do 4,6. Zaawansowana mastocytoza układowa (dawka 200 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C max ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu były proporcjonalne do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z AdvSM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 200 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 377 ng/ml (62%) i 6600 h*ng/ml (54%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym (30–400 mg) wynosiła od 2,6 do 5,8. Indolentna mastocytoza układowa (dawka 25 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C max ) i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 25 mg do 100 mg raz na dobę u pacjentów z ISM. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 70,2 ng/ml (47,8%) i 1330 h•ng/ml (49,5%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła 3,59.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu pojedynczych dawek doustnych awaprytynibu wynoszących od 25 mg do 400 mg mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) wynosiła od 2 do 4 godzin po podaniu dawki. Nie określono całkowitej biodostępności. Populacyjna szacunkowa średnia dostępność biologiczna po doustnym podaniu awaprytynibu u pacjentów z GIST i AdvSM jest niższa odpowiednio o 16% i 47% w porównaniu z pacjentami z ISM. Wpływ pokarmu Wartości C max i AUC inf awaprytynibu wzrosły odpowiednio o 59% i 29% u zdrowych uczestników, którym podano awaprytynib po posiłku wysokotłuszczowym (około 909 kalorii, 58 gramów węglowodanów, 56 gramów tłuszczów i 43 gramy białka) w porównaniu z C max i AUC inf po pozostawaniu przez całą noc na czczo. Dystrybucja Awaprytynib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 98,8% in vitro , a wiązanie nie jest zależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,95.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjna szacunkowa pozorna centralna objętość dystrybucji awaprytynibu (Vc/F) wynosi 971 l przy średniej beztłuszczowej masie ciała równej 54 kg. Zmienność międzyosobnicza w zakresie Vc/F wynosi 50,1%. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm tlenowy awaprytynibu odbywa się głównie przy udziale CYP3A4 i CYP3A5 oraz w mniejszym stopniu przy udziale CYP2C9. Względny wpływ CYP2C9 i CYP3A na metabolizm awaprytynibu w warunkach in vitro wyniósł odpowiednio 15,1% i 84,9%. Głównym katalizatorem wytwarzania glukuronidu M690 jest UGT1A3. Głównymi szlakami metabolicznymi po podaniu pojedynczej dawki awaprytynibu wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [ 14 C] zdrowym uczestnikom były utlenianie, glukuronidacja, oksydacyjna deaminacja i N -dealkilacja. Głównymi radioaktywnymi substancjami krążącymi były awaprytynib w stanie niezmienionym (49%) i jego metabolity, M690 (hydroksyglukuronid; 35%) oraz M499 (oksydacyjna deaminacja; 14%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pacjentom awaprytynibu w dawce 300 mg raz na dobę AUC konstytutywnych enancjomerów M499, BLU111207 i BLU111208 w stanie stacjonarnym wynosiło około 35% i 42% AUC awaprytynibu. Przy dawce 25 mg raz na dobę stosunek metabolitu do substancji macierzystej w przypadku BLU111207 oraz BLU111208 wynosił odpowiednio 10,3% i 17,5%. W porównaniu z awaprytynibem (IC 50 = 4 nM), enancjomery BLU111207 (IC 50 = 41,8 nM) i BLU111208 (IC 50 = 12,4 nM) wykazują odpowiednio 10,5- i 3,1-krotnie słabsze działanie wobec D816V KIT w warunkach in vitro . W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim inhibitorem CYP3A4 i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro awaprytynib w klinicznie istotnych stężeniach indukował powstawanie CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro awaprytynib nie indukował powstawania CYP1A2 ani CYP2B6 w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Po podaniu dawek pojedynczych produktu leczniczego AYVAKYT pacjentom z GIST, AdvSM i ISM średni okres półtrwania awaprytynibu w osoczu wynosił odpowiednio od 32 do 57 godzin, od 20 do 39 godzin oraz od 38 do 45 godzin. U pacjentów z GIST populacyjny szacunkowy średni klirens pozorny (CL/F) awaprytynibu wynosi 16,9 l/h. U pacjentów z AdvSM zależny od czasu CL/F w dniu 9 zmniejszył się do 39,4% w porównaniu z pacjentami z GIST i z ISM. Zmienność międzyosobnicza w zakresie CL/F wynosi 44,4%. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [ 14 C] awaprytynibu zdrowym uczestnikom 70% dawki radioaktywnej uzyskiwano ze stolca, a 18% z moczu. Awaprytynib w stanie niezmienionym stanowił 11% i 0,23% podanej dawki radioaktywnej wydalanej odpowiednio ze stolcem i z moczem.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ awaprytynibu na transport białek W warunkach in vitro awaprytynib nie jest substratem glikoproteiny P, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K ani BSEP w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach. Substancje czynne zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych. Na podstawie zarówno populacyjnej, jak i niekompartmentowej analizy farmakokinetycznej ustalono, że wpływ tych substancji na biodostępność awaprytynibu nie jest istotny klinicznie. Szczególne grupy pacjentów Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek (18–90 lat), masa ciała (40–156 kg), płeć i stężenie albumin nie mają wpływu na ekspozycję na awaprytynib.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) na biodostępność (F) oraz wpływ beztłuszczowej masy ciała na pozorną centralną objętość dystrybucji (Vc/F) zostały uznane za statystycznie istotne zmienne towarzyszące, mające wpływ na ekspozycję na awaprytynib. Beztłuszczowa masa ciała (30 kg do 80 kg) wykazała niewielki wpływ na C max w stanie stacjonarnym (+/- 5%), podczas gdy jednoczesne stosowanie PPI prowadziło do ~19% obniżenia wartości AUC i C max . Ten niewielki wpływ na ekspozycję nie jest istotny klinicznie, biorąc pod uwagę zmienność PK (>40% CV) i oczekuje się, że nie będzie to mieć wpływu na skuteczność ani bezpieczeństwo. Nie stwierdzono istotnego wpływu rasy na farmakokinetykę awaprytynibu, jednak mała liczba uczestników rasy czarnej (n=27) i azjatyckiej (n=26) stanowi ograniczenie dla wniosków uzyskanych w oparciu o rasę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że główną drogą wydalania awaprytynibu jest jego eliminacja w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do zwiększenia stężeń awaprytynibu w osoczu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że ekspozycja na awaprytynib była podobna u 72 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność AST > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) oraz u 13 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3,0 x GGN i dowolna aktywność AST), a także u 402 uczestników z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i AST nieprzekraczające GGN).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym badającym wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę awaprytynibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg awaprytynibu średnia wartość AUC dla wolnego leku była o 61% większa u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) w porównaniu z odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że ekspozycja na awaprytynib była podobna wśród 136 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 60–89 ml/min), u 52 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–59 ml/min) i wśród 298 uczestników z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min), co wskazuje na to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego nie wymaga się żadnej korekty dawki.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Krwotok w mózgu i rdzeniu kręgowym występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 15 mg/kg/dobę (około 9,0-, 1,8- i 0,8-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę), a obrzęk splotu naczyniówkowego w mózgu występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 7,5 mg/kg/dobę (około 4,7-, 1,0- i 0,4-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę). U szczurów występowały drgawki, które były potencjalnym następstwem zahamowania Nav 1.2 w przypadku ekspozycji ogólnoustrojowej wynoszącej ≥96-, 12- i ≥8-krotności ekspozycji pacjentów przyjmujących dawkę kliniczną 25 mg, 200 mg i 300 mg podawaną raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W prowadzonym na szczurach 6-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów występowało krwotoczne i torbielowate zwyrodnienie ciałka żółtego jajnika i ześluzowacenie pochwy przy dawkach co najmniej 3 mg/kg/dobę z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. W prowadzonym na psach 9-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano hipospermatogenezę (3/4 samców) przy najwyższej badanej dawce, 5 mg/kg/dobę (5,7-, 1,2- i <1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg). Działanie genotoksyczne/rakotwórcze Awaprytynib w warunkach in vitro nie wykazał działania mutagennego na podstawie testu mutacji powrotnych w komórkach bakterii (testu Amesa).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W warunkach in vitro uzyskano dodatni wynik badania pod kątem aberracji chromosomowych w hodowlach ludzkich limfocytów z krwi obwodowej, ale ujemny wynik zarówno badania pod kątem występowania mikrojąder w komórkach szpiku kostnego szczurów, jak i testu kometkowego w kierunku uszkodzeń chromosomowych w wątrobie; ogólnie nie stwierdzono zatem genotoksyczności leku. Potencjał rakotwórczy awaprytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu myszy transgenicznych, w którym odnotowano większą częstość występowania spadku liczby komórek kory grasicy przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę. Długoterminowe badanie dotyczące działania rakotwórczego awaprytynibu jest w toku. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Przeprowadzono odrębne badanie łączone dotyczące płodności samców i samic oraz wczesnego rozwoju embrionalnego u szczurów z zastosowaniem dawek doustnych awaprytynibu wynoszących 3, 10 i 30 mg/kg/dobę w przypadku samców oraz 3, 10 i 20 mg/kg/dobę w przypadku samic.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano bezpośredniego wpływu na płodność samców ani samic przy najwyższych dawkach objętych badaniem (100,8- i 62,6-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 25 mg, 20,3- i 9,5-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 200 mg oraz 8,7- i 4,1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 300 mg). Awaprytynib przenikał do płynów nasiennych w stężeniu do 0,1 raza większym niż stężenie oznaczone w ludzkim osoczu w przypadku przyjmowania dawki 25 mg. Obserwowano zwiększoną liczbę przypadków utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem oraz wczesnych resorpcji z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. Obserwowano zmniejszenie produkcji spermy i względnej masy jąder u samców szczurów, którym podawano awaprytynib odpowiednio w dawkach 7- i 30-krotnie, 1- i 5-krotnie oraz 0,6- i 3-krotnie większych od dawek 25 mg, 200 mg i 300 mg stosowanych u ludzi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym wpływu toksycznego na rozwój zarodka i płodu u szczurów awaprytynib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne (zmniejszenie masy ciała i żywotności płodu oraz zwiększenie ilości wad rozwojowych w obrębie trzewi i szkieletu). Doustne podanie awaprytynibu w okresie organogenezy miało działanie teratogenne i embriotoksyczne u szczurów przy ekspozycji około 31,4-, 6,3- i 2,7-krotnie większej od ekspozycji u ludzi (AUC) odpowiednio przy dawce 25 mg, 200 mg i 300 mg. Badania fototoksyczności Badanie fototoksyczności in vitro na mysich fibroblastach 3T3, jak również badanie fototoksyczności u szczurów pigmentowanych wykazały, że awaprytynib posiada nieznaczny potencjał wywoływania fototoksyczności.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kopowidon Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Talk Makrogol 3350 Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Tusz użyty do wykonania nadruku (tylko w przypadku 100 mg, 200 mg i 300 mg tabletek powlekanych) Szelak (20% estryfikowany) roztwór etanolowy 45% Błękit brylantowy FCF (E133) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (high-density polythylene, HDPE) z zabezpieczeniem (polipropylen) przed otwarciem przez dzieci, foliową membraną zgrzewaną indukcyjnie (folia z masą celulozową, zgrzewana indukcyjnie) i wkładem ze środkiem osuszającym.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę zawierającą 30 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg awaprytynibu. AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg awaprytynibu. AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg awaprytynibu. AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg awaprytynibu. AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg awaprytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 5 mm z wytłoczonym napisem „BLU” po jednej i „25” po drugiej stronie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 6 mm z wytłoczonym napisem „BLU” po jednej i „50” po drugiej stronie. AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 9 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „100” po drugiej stronie. AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane Owalna biała tabletka powlekana o długości 16 mm i szerokości 8 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „200” po drugiej stronie. AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane Owalna biała tabletka powlekana o długości 18 mm i szerokości 9 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „300” po drugiej stronie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nieresekcyjny albo przerzutowy nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumour, GIST) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnymi albo przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumour, GIST) z mutacją D842V w genie kodującym receptor alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA). Zaawansowana mastocytoza układowa (advanced systemic mastocytosis, AdvSM) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (aggressive systemic mastocytosis, ASM), mastocytozą układową z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm, SM-AHN) lub białaczką mastocytową (mast cell leukaemia, MCL) po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej. Indolentna mastocytoza układowa (ang.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

indolent systemic mastocytosis , ISM) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z indolentną mastocytozą układową (indolent systemic mastocytosis, ISM) z objawami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, niedostatecznie kontrolowanymi leczeniem objawowym (patrz punkt 5.1).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest awaprytynib (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W leczeniu GIST zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 300 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dobór pacjentów w celu leczenia nieresekcyjnego albo przerzutowego GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA powinien opierać się na zwalidowanej metodzie badań. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zaawansowana mastocytoza układowa W leczeniu AdvSM zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 200 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Ta dawka 200 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z AdvSM. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Leczenia awaprytynibem nie zaleca się u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l (patrz Tabela 2 i punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5). Indolentna mastocytoza układowa W leczeniu ISM zalecana dawka awaprytynibu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Ta dawka 25 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z ISM. Leczenie ISM należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5). Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych Niezależnie od wskazania, w celu kontrolowania działań niepożądanych, w zależności od stopnia nasilenia i obrazu klinicznego, można rozważyć przerwanie leczenia ze zmniejszeniem dawki albo bez tego zmniejszenia. Dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniem w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów z GIST, AdvSM lub ISM w przypadku działań niepożądanych zaleca się zmniejszanie i modyfikacje dawki, które przedstawiono w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Zalecane zmniejszanie dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	GIST (dawka początkowa 300 mg)	AdvSM (dawka początkowa 200 mg)	ISM (dawka początkowa 25 mg)*
Pierwsze	200 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę	25 mg raz co drugą dobę
Drugie	100 mg raz na dobę	50 mg raz na dobę	-
Trzecie	-	25 mg raz na dobę	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

* U pacjentów z ISM, u których wymagane jest zmniejszenie dawki poniżej 25 mg raz co drugą dobę, należy zaprzestać leczenia. Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia*	Modyfikacja dawkowania
Pacjenci z GIST, AdvSM lub ISM
Krwawienie wewnątrzczaszkowe (patrz punkt 4.4)	Wszystkie stopnie	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Wpływ na czynności poznawcze**(patrz punkt 4.4)	Stopień 1	Kontynuować podawanie tej samej dawki, zmniejszyć dawkę albo przerwać stosowanie leku aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego lub ustąpienia działania niepożądanego.Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
Stopień 2 albo stopień 3	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego albo stopnia 1 lub do momentu ustąpienia działania niepożądanego.Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
Stopień 4	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.
Inne działania niepożądane(patrz również punkt 4.4 i punkt 4.8)	Stopień 3 albo stopień 4	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stopnia 2 albo niższego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce, jeśli jest to uzasadnione
Pacjenci z AdvSM
Małopłytkowość(patrz punkt 4.4)	Poniżej 50 x 109/l	Przerwać leczenie aż do momentu osiągnięcia liczby płytek krwi ≥50 x 109/l,a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 1). Jeśli liczba płytek krwi nie wzrośnie powyżej 50 x 109/l, należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

* Stopień nasilenia działań niepożądanych oceniany według Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) National Cancer Institute (NCI) w wersjach 4.03 i 5.0. ** W przypadku występowania działań niepożądanych stopnia 2 albo wyższego: działania niepożądane mające wpływ na wykonywanie czynności życia codziennego (Activities of Daily Living, ADLs). Pominięcie dawek W przypadku pominięcia dawki awaprytynibu pacjent powinien uzupełnić pominiętą dawkę, chyba że przyjęcie kolejnej planowej dawki wypada w ciągu ośmiu następnych godzin (patrz punkt „Sposób podawania”). W przypadku nieprzyjęcia dawki na co najmniej osiem godzin przed kolejną dawką należy pominąć tę dawkę, a pacjent powinien wznowić leczenie od kolejnej planowej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu awaprytynibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki i powinien przyjąć kolejną planową dawkę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z ISM w wieku 75 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność aminotransferazy asparaginianowej [aspartate aminotransferase, AST] > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do 1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do 3,0 x GGN i dowolna aktywność AST). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) zalecana jest zmodyfikowana dawka początkowa awaprytynibu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dawkę początkową awaprytynibu należy zmniejszyć z 300 mg do 200 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST, z 200 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM oraz z 25 mg doustnie raz na dobę do 25 mg doustnie raz co drugą dobę u pacjentów z ISM (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [creatinine clearance, CrCl] wynoszący 30–89 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta i Gaulta). Nie badano stosowania awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min), w związku z czym nie zaleca się stosowania go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AYVAKYT u dzieci w wieku od 0 do 18 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Sposób podawania AYVAKYT jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować na czczo co najmniej godzinę przed posiłkiem albo przynajmniej dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Pacjenci muszą połykać tabletki w całości, popijając je szklanką wody.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwotoki Stosowanie awaprytynibu było związane z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych w postaci krwotoków, w tym poważnych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienia wewnątrzczaszkowe u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM. Najczęściej zgłaszanymi krwotokami u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST poddawanych leczeniu awaprytynibem były krwotoki z przewodu pokarmowego; u pacjentów z GIST występowały także krwotoki z wątroby i guza (patrz punkt 4.8). Rutynowe monitorowanie krwotoków u pacjentów z GIST lub AdvSM musi obejmować badanie przedmiotowe. U pacjentów z GIST lub AdvSM należy kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę płytek, i parametry krzepliwości, w szczególności u pacjentów z chorobami predysponującymi do krwawienia i u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

warfarynę i fenprokumon) albo inne, przyjmowane jednocześnie, produkty lecznicze powodujące zwiększenie ryzyka krwawienia. Krwawienia wewnątrzczaszkowe U pacjentów z GIST i AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib, występowały działania niepożądane w postaci krwawień wewnątrzczaszkowych. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu w jakiejkolwiek dawce należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego u pacjentów potencjalnie obciążonych podwyższonym ryzykiem, w tym u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie tętniakiem, krwawieniem wewnątrzczaszkowym, incydentem mózgowo-naczyniowym w ciągu poprzedniego roku lub małopłytkowością albo przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe. Pacjenci, u których w trakcie stosowania awaprytynibu wystąpią klinicznie istotne neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

silny ból głowy, problemy z widzeniem, senność i (lub) miejscowe osłabienie), muszą natychmiast przerwać dawkowanie awaprytynibu i poinformować o tym pracownika służby zdrowia. W zależności od stopnia nasilenia i od obrazu klinicznego, według uznania lekarza, można przeprowadzić badania obrazowe mózgu metodą rezonansu magnetycznego (RM) albo tomografii komputerowej (TK). W przypadku pacjentów, u których obserwuje się krwawienie wewnątrzczaszkowe podczas leczenia awaprytynibem, niezależnie od wskazania i stopnia nasilenia, należy trwale zaprzestać podawania tego leku (patrz punkt 4.2). Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania awaprytynibu u pacjentów z przerzutami do mózgu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaawansowana mastocytoza układowa U pacjentów z AdvSM przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l oraz u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła ≥300 mg. W związku z powyższym, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Stosowanie awaprytynibu nie jest zalecane u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l. Po rozpoczęciu leczenia liczbę płytek krwi należy oznaczać co 2 tygodnie przez pierwsze 8 tygodni, niezależnie od liczby płytek krwi w punkcie początkowym. Po upływie 8 tygodni leczenia liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tygodnie (lub częściej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi), jeśli wartości są poniżej 75 x 10 9 /l; co 4 tygodnie, jeśli wartości mieszczą się w przedziale od 75 do 100 x 10 9 /l; oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, jeśli wartości są większe niż 100 x 10 9 /l.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku liczby płytek krwi <50 x 10 9 /l należy tymczasowo przerwać stosowanie awaprytynibu. Konieczne może być przetoczenie koncentratu płytek krwi; należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia awaprytynibem. Maksymalna dawka dla pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Wpływ na czynności poznawcze Przyjmowany awaprytynib może wpływać na czynności poznawcze pacjentów (patrz punkt 4.8), powodując np. upośledzenie pamięci, zaburzenie poznawcze, stan splątania i encefalopatię. Mechanizm odpowiadający za wpływ na czynności poznawcze nie jest znany. Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń związanych z czynnościami poznawczymi, takimi jak nowo występująca lub nasilająca się utrata pamięci, splątanie i (lub) trudności z funkcjonowaniem poznawczym.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z GIST lub AdvSM muszą natychmiast powiadomić o tym pracownika służby zdrowia. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których obserwuje się wpływ na czynności poznawcze związany ze stosowaniem awaprytynibu, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z GIST i AdvSM zmniejszenie dawki albo przerwanie leczenia powodowało złagodzenie wpływu na czynności poznawcze stopnia ≥2 w porównaniu z niepodjęciem żadnych działań. U pacjentów z ISM wpływ na czynności poznawcze może być jednym z objawów choroby. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z ISM muszą powiadomić pracownika należącego do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zatrzymanie płynów U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib zgłaszano zatrzymanie płynów, w tym ciężkie przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani i (lub) wysięk do worka osierdziowego) zgłaszano niezbyt często (patrz punkt 4.8). U pacjentów z AdvSM obserwowano przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy, płucny, wysięk do worka osierdziowego i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego oraz wodobrzusza, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani) zgłaszano niezbyt często.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym zaleca się ocenę pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem występowania tych działań niepożądanych, w tym regularną ocenę masy ciała i wykrywanie objawów ze strony układu oddechowego. Należy uważnie ocenić niespodziewane szybkie zwiększenie masy ciała albo wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na zatrzymanie płynów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i środki terapeutyczne, takie jak diuretyki. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których wystąpi wodobrzusze, zaleca się ocenę etiologii wodobrzusza. U pacjentów z ISM zgłaszano obrzęki miejscowe (obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy), których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM leczonych awaprytynibem w badaniach klinicznych stwierdzono występowanie wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania awaprytynibu u pacjentów z GIST lub AdvSM ze stwierdzonym wydłużeniem odstępu QT albo narażonych na wystąpienie wydłużenia odstępu QT (np. z powodu przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, występującej wcześniej choroby serca i (lub) zaburzeń równowagi elektrolitowej). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na podwyższone ryzyko działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QT i powiązanych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki w punkcie 4.2.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z GIST lub AdvSM, w przypadku jednoczesnego przyjmowania awaprytynibu z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG). U pacjentów z ISM należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG), w szczególności u pacjentów z jednoczesnymi czynnikami mogącymi wydłużać odstęp QT (takimi jak wiek, występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca itd.). Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM były biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.8). Pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występuje biegunka, nudności i wymioty, należy poddać badaniom w celu wykluczenia etiologii związanej z chorobą.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie wspomagające w przypadku działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, które wymagają terapii, może obejmować stosowanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbiegunkowym albo zobojętniających kwas solny w żołądku. Należy dokładnie monitorować stan nawodnienia pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występują działania niepożądane związane z przewodem pokarmowym, i leczyć ich zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Badania laboratoryjne Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i (lub) małopłytkowości. U pacjentów z GIST lub AdvSM w trakcie leczenia za pomocą awaprytynibu należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Patrz również „Krwawienia wewnątrzczaszkowe” powyżej w tym punkcie oraz w punkcie 4.8.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny oraz aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z GIST lub AdvSM przyjmujących awaprytynib należy regularnie monitorować czynność wątroby (aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny). Inhibitory i induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ może to zwiększać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, ponieważ może to zmniejszać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Reakcja nadwrażliwości na światło Ze względu na związane z leczeniem awaprytynibem ryzyko fototoksyczności należy unikać ekspozycji na światło słoneczne albo ją minimalizować.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali środki takie jak odzież ochronna i kremy/emulsje ochronne o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (sun protection factor, SPF). Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą mieć wpływ na awaprytynib Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu oraz silnego inhibitora CYP3A powodowało zwiększenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Jednoczesne podawanie itrakonazolu (200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 200 mg raz na dobę przez 13 dni) i pojedynczej dawki 200 mg awaprytynibu w 4. dniu u zdrowych uczestników powodowało 1,4-krotne zwiększenie C max oraz 4,2-krotne zwiększenie AUC 0-inf awaprytynibu względem podania wyłącznie dawki 200 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (takich jak leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; pewne makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna; substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności/zespołu nabytego niedoboru odporności [HIV/AIDS], takie jak kobicystat, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir; jak również koniwaptan stosowany w hiponatremii i boceprewir stosowany w leczeniu zapalenia wątroby), w tym grejpfrutów lub soku grejpfrutowego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST oraz z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM. U pacjentów z ISM należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Silne i umiarkowane induktory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu i silnego induktora CYP3A powodowało zmniejszenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zmniejszenia skuteczności awaprytynibu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 18 dni) i pojedynczej dawki 400 mg awaprytynibu w 9. dniu u zdrowych uczestników zmniejszało C max awaprytynibu o 74%, a AUC 0-inf o 92% względem podania wyłącznie dawki 400 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu, fosfenytoiny, prymidonu, bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, dabrafenibu, nafcyliny albo Hypericum perforatum , czyli ziela dziurawca zwyczajnego). Wpływ awaprytynibu na inne substancje czynne W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Wyniki badań in vitro wskazywały, że awaprytynib jest induktorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zmniejszać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ ich stężenia w osoczu mogą ulec zmianie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP. Z tego względu awaprytynib może powodować zmiany stężeń podawanych jednocześnie substratów tych transporterów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w okresie rozrodczym należy poinformować, że awaprytynib może być przyczyną uszkodzenia płodu (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia za pomocą produktu leczniczego AYVAKYT u kobiet w okresie rozrodczym należy sprawdzić, czy są one w ciąży. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę albo podejrzenia ciąży w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT natychmiast skontaktowały się z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania awaprytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt AYVAKYT nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania produktu leczniczego AYVAKYT w okresie ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy awaprytynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem AYVAKYT i przez dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu AYVAKYT na płodność u ludzi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak wyniki badań nieklinicznych na zwierzętach wskazują, że leczenie awaprytynibem może mieć szkodliwy wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy AYVAKYT może wywoływać reakcje niepożądane, takie jak działania dotyczące czynności poznawczych, które mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy uświadomić możliwość wystąpienia działań niepożądanych, które mają wpływ na ich zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują te działania niepożądane, muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Baza danych dotyczących bezpieczeństwa obejmuje łącznie 585 pacjentów z GIST (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 550 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg; 193 pacjentów włączonych do badań nad AdvSM (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 126 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, oraz 246 pacjentów z ISM (dawki 25 mg – 100 mg), spośród których 141 pacjentów przyjmowało awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2, głównej części badania PIONEER (patrz punkt 5.1). Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 300 mg lub 400 mg, to: nudności (45%), zmęczenie (40%), niedokrwistość (39%), obrzęk okołooczodołowy (33%), obrzęk twarzy (27%), hiperbilirubinemia (28%), biegunka (26%), wymioty (24%), obrzęki obwodowe (23%), zwiększone łzawienie (22%), zmniejszenie apetytu (21%) i zaburzenia pamięci (20%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane występowały u 23% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały niedokrwistość (6%) i zwiększona ilość płynu w jamie opłucnowej (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania leczenia były zmęczenie, encefalopatia i krwawienie wewnątrzczaszkowe (każde z nich <1%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: niedokrwistość, zmęczenie, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, obrzęk okołooczodołowy, nudności i obrzęk twarzy. Zaawansowana mastocytoza układowa Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 200 mg, to: obrzęk okołooczodołowy (38%), małopłytkowość (37%), obrzęki obwodowe (33%) i niedokrwistość (22%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 12% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały krwiak podtwardówkowy (2%), niedokrwistość (2%) i krwawienia (2%). Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką 200 mg, u 7,1% wystąpiły działania niepożądane prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia. U dwóch pacjentów (1,6%) wystąpił krwiak podtwardówkowy. Zaburzenia poznawcze, obniżony nastrój, biegunka, zaburzenia uwagi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmiana barwy włosów, zmniejszenie libido, nudności, neutropenia, przedwczesna menopauza i małopłytkowość wystąpiły u jednego pacjenta (każde z nich 0,8%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: małopłytkowość, neutropenia, obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia poznawcze, obrzęki obwodowe, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość, astenia, zmęczenie, ból stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i zmniejszenie liczby leukocytów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER najczęstszym działaniem niepożądanym występującym w trakcie leczenia awaprytynibem w zalecanej dawce 25 mg był obrzęk obwodowy (12%). Ogółem większość zgłaszanych działań niepożądanych w postaci obrzęku była stopnia 1 (94% – obrzęk obwodowy, 90% – obrzęk twarzy); nie było działań stopnia ≥3 ani działań prowadzących do zaprzestania leczenia. U 141 pacjentów przyjmujących awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2 badania PIONEER nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane ani działania niepożądane prowadzące do zgonu. Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych nastąpiło u <1% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w ramach badań klinicznych u ≥1% pacjentów z GIST wymieniono poniżej (Tabela 3) według klasyfikacji układów i narządów na podstawie Słownika Medycznego dla Działań Regulacyjnych (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) i częstości występowania, z wyjątkiem działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, które uwzględniono niezależnie od częstości występowania.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które zgłoszono w ramach badań klinicznych u ≥3% pacjentów z AdvSM, wymieniono poniżej (Tabela 4). W przypadku pacjentów z ISM działania niepożądane zgłoszone w części 2 badania PIONEER u ≥5% pacjentów wymieniono w Tabeli 5. Częstość została zdefiniowana według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST leczonych za pomocą awaprytynibu w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów / kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie spojówek	2,0	-
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często	Krwotok z guza	0,2	0,2
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	NiedokrwistośćZmniejszenie liczby leukocytów Zmniejszenie liczby neutrofili	39,614,015,8	20,43,18,9
Często	MałopłytkowośćZmniejszenie liczby limfocytów	8,44,7	0,92,2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Osłabienie łaknienia	21,1	0,5
Często	Hipofosfatemia Hipokaliemia HipomagnezemiaHiponatremia	8,96,03,81,3	2,50,90,40,7

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
	Odwodnienie HipoalbuminemiaHipokalcemia	1,82,42,2	0,5-0,4
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania DepresjaLęk Bezsenność	4,74,21,83,8	0,50,4--
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia pamięci Zaburzenia poznawcze Zawroty głowyWpływ na zmysł smaku	22,711,810,512,7	0,90,90,2-
Często	Krwawienie wewnątrzczaszkowe1 Upośledzenie stanu psychicznego2 Neuropatia obwodowaSenność Afazja Hipokinezja Ból głowyZaburzenia równowagi Zaburzenia mowyDrżenie	1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2	1,10,70,4--0,20,2--0,2
Niezbyt często	Encefalopatia	0,9	0,5
Zaburzenia oka
Bardzo często	Zwiększone łzawienie	22,2	-
Często	Krwotok do gałki ocznej3 Niewyraźne widzenieKrwotok dospojówkowy Światłowstręt	1,12,92,41,6	----
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	Zawroty głowy	2,4	-
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia	0,9	0,2
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie tętnicze	3,3	1,1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej DusznośćUczucie zatkania nosa Kaszel	6,06,01,52,2	0,90,7--
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności SuchośćChoroba refluksowa przełyku	10,924,226,445,110,912,9	1,10,72,71,50,20,5
Często	Krwotok z przewodu pokarmowego4 WodobrzuszeZaparcie	2,27,55,8	1,61,3-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
	Utrudnienie połykania (dysfagia) Zapalenie jamy ustnejWzdęciaNadmierne wydzielanie śliny	2,42,41,61,5	0,4---
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Hiperbilirubinemia	27,5	5,8
Niezbyt często	Krwotok do wątroby	0,2	0,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów Wysypka	15,312,7	0,21,6
Często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Reakcja nadwrażliwości na światło Hipopigmentacja skóryŚwiądWypadanie włosów	1,31,11,12,99,6	-----
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból mięśni Ból stawów Ból plecówKurcze mięśni	2,01,81,11,6	----
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerekWzrost stężenia kreatyniny we krwi Krwiomocz	2,04,41,1	0,9--
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk5 Zmęczenie	70,239,6	4,75,3
Często	Astenia GorączkaZłe samopoczucie Uczucie zimna	7,81,82,52,9	1,60,20,2-
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz	12,4	0,9
Często	Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznymZwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwiZmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciałaZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi	2,03,37,54,71,3	0,20,40,2--

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

1 Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwawienie śródmózgowe, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy, krwiak śródmózgowy) 2. Upośledzenie stanu psychicznego (w tym zaburzenia uwagi, upośledzenie umysłowe, zmiany stanu psychicznego, otępienie) 3. Krwotok do gałki ocznej (w tym krwotok do gałki ocznej, krwotok siatkówkowy, krwotok do ciała szklistego) 4. Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, smoliste stolce) 5. Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk oczodołu, obrzęk gałki ocznej, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy, obrzęk warg) -: nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia ≥3 Zaawansowana mastocytoza układowa Tabela 4.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową leczonych za pomocą awaprytynibu przy dawce początkowej 200 mg w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów / kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Małopłytkowość*	46,8	23,0
Niedokrwistość*	23,0	11,9
Neutropenia*	21,4	19,0
Często	Leukopenia*	8,7	2,4
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania	1,6	-
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Wpływ na zmysł smaku*	15,9	0,8
Zaburzenia poznawcze	11,9	1,6
Często	Ból głowy	7,9	-
Zaburzenia pamięci*	5,6	-
Zawroty głowy	5,6	-
Neuropatia obwodowa1	4,8	-
Krwawienie wewnątrzczaszkowe2	2,4	0,8
Zaburzenia oka
Często	Zwiększone łzawienie	6,3	-
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia	0,8	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Krwawienie z nosa	5,6	-
Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej	2,4	-
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka	14,3	1,6
Nudności	12,7	-
Często	Wymioty*	8,7	0,8
Choroba refluksowa przełyku*	4,8	-
Wodobrzusze*	4,0	0,8
Suchość*	4,0	-
Zaparcie	3,2	-
Ból brzucha*	3,2	-
Krwotok z przewodu pokarmowego3	2,4	1,6
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia*	7,9	0,8
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów	15,1	-
Często	Wysypka*	7,9	0,8
Wypadanie włosów	7,1	-
Niezbyt często	Reakcja nadwrażliwości na światło	0,8	-
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek*	0,8	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów	4,8	0,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk4	69,8	4,8
Zmęczenie*	18,3	2,4
Często	Ból	3,2	-
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie masy ciała	6,3	-
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	4,8	1,6
Zwiększenie aktywności aminotransferaz*	4,8	-
Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym	1,6	0,8
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Stłuczenie	3,2	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

1 Neuropatia obwodowa (w tym parestezje, neuropatia obwodowa, hipestezja) 2. Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy) 3. Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, smoliste stolce) 4. Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy) * Obejmuje połączone terminy oznaczające podobne pojęcia medyczne. -: nie zgłaszano działań niepożądanych Indolentna mastocytoza układowa Tabela 5. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / kategoriaczęstości	Działania niepożądane	Awaprytynib (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagająceWszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność	5,7	-
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca	9,2	1,4
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło	2,8	-
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk obwodowy1	12,1	-
Często	Obrzęk twarzy	7,1	-
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	6,4	0,7

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

1 Obrzęk obwodowy (w tym obrzęk obwodowy i opuchlizna obwodowa) -: nie zgłaszano działań niepożądanych Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienie wewnątrzczaszkowe Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u 10 (1,7%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 9 (1,6%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale czasowym od ośmiu do 84 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 22 tygodnie. W przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego stopnia ≥2 mediana czasu do wystąpienia poprawy i ustąpienia wynosiła 25 tygodni. Zaawansowana mastocytoza układowa Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 4 (3,2%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

U 3 z tych 4 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (2,4%). Ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego jest większe u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l. Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 3 (2,5%) spośród 121 pacjentów z AdvSM, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę i u których liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła ≥50 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4). U 2 z tych 3 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (1,7%). Spośród 126 pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę, u 5 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 10 9 /l, spośród których u jednego pacjenta wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale od 12,0 do 15,0 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 12,1 tygodnia. W badaniach klinicznych z zastosowaniem awaprytynibu częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali zalecaną dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Spośród 50 pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, u 8 (16,0%) pacjentów wystąpiło zdarzenie krwawienia wewnątrzczaszkowego (niezależnie od przyczyny), niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia. U 6 z tych 8 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (12,0%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Spośród tych 50 pacjentów, u 7 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 10 9 /l, z czego u 4 pacjentów wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. U 4 z 43 pacjentów z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynoszącą ≥50 x 10 9 /l wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. Przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego prowadzące do zgonu wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek). Maksymalna dawka u pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Indolentna mastocytoza układowa Krwawienia wewnątrzczaszkowego nie zgłoszono u 141 pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg podczas 24-tygodniowej części 2 badania PIONEER.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Wpływ na czynności poznawcze U pacjentów przyjmujących awaprytynib może wystąpić wpływ na szerokie spektrum czynności poznawczych, który jest na ogół odwracalny (po interwencji). Postępowanie w takiej sytuacji obejmowało przerwanie dawkowania i (lub) zmniejszenie dawki, a 2,7% zdarzeń prowadziło do trwałego zaprzestania leczenia awaprytynibem u pacjentów z GIST i AdvSM. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 194 (33%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 182 (33%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawkach początkowych wynoszących 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 8 tygodni. Większość takich zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 11% spośród 550 pacjentów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2 (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 15 tygodni. Zaburzenia pamięci wystąpiły u 20% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Splątanie wystąpiło u 5% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Encefalopatia wystąpiła u <1% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku 9 z 585 (1,5%) pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek), a u 7 z 550 (1,3%) pacjentów zaobserwowano je w grupie z GIST przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,3% pacjentów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 37% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Zaawansowana mastocytoza układowa Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 51 (26%) spośród 193 pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek) i u 23 (18%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 12 tygodni (przedział czasowy: 0,1 do 108,1 tygodnia). Większość zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 7% spośród 126 pacjentów leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2. (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, zaburzenia pamięci wystąpiły u 6% pacjentów, a splątanie u 2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie było stopnia 4. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku jednego ze 193 (<1%) pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek); żadnych działań tego typu nie obserwowano w grupie z AdvSM przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,6% pacjentów z AdvSM (dotyczy wszystkich dawek), przerwanie dawkowania awaprytynibu było konieczne u 8% pacjentów, a zmniejszenie dawki było konieczne u 9% pacjentów. Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 20% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 200 mg raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Indolentna mastocytoza układowa Podczas części 2 badania PIONEER wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 2,8% pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (patrz punkt 4.4); wszystkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi były stopnia 1 lub 2. Ogółem żaden z pacjentów przyjmujących awaprytynib podczas części 2 badania PIONEER nie wymagał trwałego zaprzestania leczenia z powodu wpływu na czynności poznawcze. Niepożądane reakcje anafilaktyczne Indolentna mastocytoza układowa Anafilaksja jest częstą manifestacją kliniczną ISM. W części 2 badania PIONEER u pacjentów, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce 25 mg, występowało mniej epizodów anafilaksji na przestrzeni czasu (5% w trwającym około 8 tygodni okresie przesiewowym w porównaniu z 1% podczas części 2).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W badaniach NAVIGATOR i VOYAGER (n = 550) (patrz punkt 5.1) 39% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 9% w wieku przynajmniej 75 lat. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki (55% w porównaniu z 45%) i zaprzestania dawkowania leku (18% w porównaniu z 4%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego w porównaniu z młodszymi pacjentami (63% względem 50%). Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród pacjentów przyjmujących dawkę 200 mg w badaniach EXPLORER i PATHFINDER (n = 126) (patrz punkt 5.1) 63% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 21% w wieku przynajmniej 75 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłaszano u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) (62% w porównaniu z 73%). Odsetek pacjentów, u których zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zaprzestania dawkowania leku, był podobny (9% w porównaniu z 6%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego (63,3%) w porównaniu z młodszymi pacjentami (53,2%). Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER (n = 141) (patrz punkt 5.1) 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących bezpieczeństwa między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Dane dotyczące przypadków przedawkowania zgłaszanych w ramach badań klinicznych nad awaprytynibem są ograniczone. Maksymalna dawka awaprytynibu stosowana w badaniach klinicznych wynosi 600 mg doustnie raz na dobę. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tej dawki pokrywały się z profilem bezpieczeństwa dawki 300 mg albo 400 mg stosowanej raz na dobę (patrz punkt 4.8). Postępowanie Nie istnieje żadne znane antidotum na przedawkowanie awaprytynibu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać przyjmowanie awaprytynibu i rozpocząć leczenie wspomagające. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji awaprytynibu i znaczny stopień wiązania się tego leku z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializowanie doprowadziło do usunięcia istotnej ilości awaprytynibu z organizmu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01EX18. Mechanizm działania Awaprytynib to inhibitor kinazy typu 1, który w warunkach in vitro wykazywał aktywność biochemiczną wobec produktów mutacji D842V genu dla PDGFRA oraz D816V dla genu KIT związanych z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib przy połowie maksymalnych stężeń hamujących (inhibitory concentration, IC 50 ) wynoszących odpowiednio 0,24 nM i 0,27 nM oraz silniejsze działanie wobec klinicznie istotnych produktów mutacji w eksonie 11 genu KIT, eksonach 11/17 genu KIT i w eksonie 17 genu KIT niż wobec enzymu kodowanego przez gen KIT typu dzikiego. W testach komórkowych awaprytynib hamował autofosforylację produktów mutacji D816V dla genu KIT oraz D842V dla genu PDGFRA przy wartościach IC 50 wynoszących odpowiednio 4 nM i 30 nM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach komórkowych awaprytynib hamował proliferację w liniach komórkowych produktów mutacji genu KIT, w tym w linii komórkowej mastocytomy mysiej i linii komórkowej ludzkiej białaczki mastocytowej. Awaprytynib wykazywał również działanie hamujące wzrost w modelu ksenograftowym mysiej mastocytomy z mutacją w eksonie 17 genu KIT. Działanie farmakodynamiczne Potencjalne działanie powodujące wydłużenie odstępu QT Zdolność awaprytynibu do wydłużania odstępu QT oceniano u 27 pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawkach 300/400 mg (dawka 1,33-krotnie większa od dawki 300 mg zalecanej u pacjentów z GIST, od 12- do 16-krotnie większa od dawki 25 mg zalecanej u pacjentów z ISM) raz na dobę w ramach badania prowadzonego metodą otwartej próby w jednej grupie u pacjentów z GIST. Szacunkowa średnia zmiana względem wartości początkowej dotycząca wydłużonego odstępu QT skorygowanego według wzoru Fridericia (QTcF) wynosiła 6,55 ms (90% przedział ufności [confidence interval, CI]: 1,80 do 11,29) przy obserwowanej średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym wynoszącej 899 ng/ml (12,8-krotnie wyższej od średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym w przypadku awaprytynibu w dawce 25 mg raz na dobę u pacjentów z ISM).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano żadnego wpływu na częstość akcji serca ani przewodnictwo w sercu (odstępy PR, QRS i RR). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne dotyczące nieresekcyjnego lub przerzutowego GIST Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby (BLU-285-1101; NAVIGATOR). Do badania włączono pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem GIST i stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszącym od 0 do 2 (58% i 3% pacjentów ze stanem sprawności wynoszącym odpowiednio 1 i 2). Dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę przyjmowało łącznie 217 pacjentów. Skuteczność oceniano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi na leczenie (overall response rate, ORR) według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST), wersji 1.1, dostosowanych pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (mRECIST v1.1), oraz czasu trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response, DOR) w ramach niezależnej zaślepionej oceny centralnej (Blinded Independent Central Review, BICR).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w ramach trwającego randomizowanego badania fazy III prowadzonego metodą otwartej próby (BLU-285-1303; VOYAGER), którego główny punkt końcowy stanowi czas przeżycia bez progresji choroby (progression-free survival, PFS), leczeniu awaprytynibem w odpowiedniej dawce początkowej poddawano łącznie 239 pacjentów. W ramach tego badania 96 dodatkowych pacjentów otrzymywało awaprytynib po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia regorafenibem w grupie kontrolnej (skrzyżowany schemat doświadczalny). Według stanu na ostatni dzień odcięcia danych, tj. 9 marca 2020 r., mediana czasu trwania leczenia pacjentów z GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA włączonych do tego badania wynosiła 8,9 miesiąca, co dostarcza pewnych wstępnych danych porównawczych dotyczących bezpieczeństwa. Mutacja D842V w genie dla PDGFRA W sumie do badania włączono 38 pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA; poddawano ich leczeniu awaprytynibem w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NAVIGATOR u 71% pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA w trakcie trwania leczenia zmniejszono dawkę do 200 mg albo 100 mg raz na dobę. Mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 12 tygodni. U pacjentów z GIST musiała występować nieresekcyjna albo przerzutowa postać choroby oraz udokumentowana mutacja D842V dla genu PDGFRA na podstawie dostępnego lokalnie badania diagnostycznego. Po 12 miesiącach 27 pacjentów wciąż przyjmowało awaprytynib, przy czym 22% przyjmowało 300 mg raz na dobę, 37% przyjmowało 200 mg raz na dobę, a 41% przyjmowało 100 mg raz na dobę. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby: mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres od 29 do 90 lat); 66% pacjentów stanowili mężczyźni; 66% było rasy białej; stan sprawności według ECOG wynosił od 0 do 2 (61% i 5% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 1 i 2); u 97% pacjentów występowała choroba przerzutowa; wielkość największej zmiany docelowej wynosiła >5 cm u 58% osób; 90% uczestników poddano wcześniej resekcji chirurgicznej; mediana wcześniejszych linii leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej wynosiła 1 (zakres od 0 do 5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu BLU-285-1101 (NAVIGATOR) dotyczące pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA zestawiono w Tabeli 6. Dane przedstawiają medianę trwania obserwacji kontrolnej wynoszącej 26 miesięcy w przypadku wszystkich pozostałych przy życiu pacjentów z mutacją D842V dla genu PDGFRA; w przypadku 74% pozostałych przy życiu pacjentów nie osiągnięto mediany całkowitego przeżycia (overall survival, OS). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 24 miesiące. Zmniejszenie guza w badaniu radiologicznym zaobserwowano u 98% pacjentów. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA (badanie NAVIGATOR)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	N = 38
ORR1 według mRECIST 1.1, (%) (95% CI) CRPR	95 (82,3; 99,4)1382
DOR (miesiące), mediana (CI)	22,1 (14,1; NE)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); mRECIST 1.1 = zmodyfikowane kryteria odpowiedzi na leczenie guzów litych, wersja 1.1., dostosowane pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors); N = liczba pacjentów; NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = odpowiedź częściowa na leczenie (partial response) 1. ORR definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR albo PR (CR + PR) U pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA leczonych dawką początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę odsetek ORR na podstawie centralnej weryfikacji radiologicznej według kryteriów mRECIST w wersji 1.1 wynosił 95%.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie wstępnych wyników z trwającego badania fazy III BLU-285-1303 (VOYAGER) w podgrupie 13 pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA, u 3 z 7 pacjentów w grupie przyjmującej awaprytynib zgłoszono odpowiedź częściową (43% ORR) i nie zgłoszono odpowiedzi u żadnego z 6 pacjentów w grupie przyjmującej regorafenib (0% ORR). Nie można było oznaczyć mediany czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA zrandomizowanych do grupy przyjmującej awaprytynib (95% przedział ufności: 9,7, wartość niemożliwa do oszacowania) w porównaniu z 4,5 miesiącami u pacjentów przyjmujących regorafenib (95% przedział ufności: 1,7, wartość niemożliwa do oszacowania). Badania kliniczne dotyczące zaawansowanej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy II, BLU-285-2202 (PATHFINDER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć stan sprawności według skali ECOG od 0 do 3. Wykluczono pacjentów z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (AHN) wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, takim jak AML lub MDS wysokiego ryzyka, oraz z nowotworami złośliwymi z chromosomem Philadelphia. Dozwolono stosowanie leków w ramach opieki paliatywnej i podtrzymującej. Populacja, w której można ocenić odpowiedź, według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej, obejmuje pacjentów z rozpoznaniem AdvSM, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę awaprytynibu, zostali poddani co najmniej 2 ocenom szpiku kostnego po punkcie początkowym oraz uczestniczyli w badaniu przez co najmniej 24 tygodnie albo odbyli wizytę związaną z zakończeniem badania. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był ORR według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 107 pacjentów włączonych do badania 67 pacjentów stosowało wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i przyjmowało dawkę początkową 200 mg doustnie raz na dobę. Ocena głównego punktu końcowego oceny skuteczności opierała się na łącznej liczbie 47 pacjentów z AdvSM, u których można było dokonać oceny zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami odpowiedzi IWG-MRT-ECNM, włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt leczniczy awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę: 78,7% tych pacjentów przyjmowało wcześniej midostaurynę, 17,0% kladrybinę, 14,9% interferon alfa, 10,6% hydroksymocznik, a 6,4% azacytydynę. U 37 (79%) z 47 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, dokonano co najmniej jednego zmniejszenia dawki w trakcie leczenia, a mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 69 lat (przedział: 31 do 86 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni, 92% było rasy białej, stan sprawności według skali ECOG wynosił od 0 do 3 (66% i 34% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 0–1 i 2–3), a 89% pacjentów miało wykrywalną mutację D816V w genie KIT. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 70%, mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 325 ng/ml, a mediana udziału zmutowanych alleli (mutant allele fraction, MAF) w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 26,2%. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z AdvSM włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy, zestawiono w Tabeli 7. Tabela 7.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki z badania PATHFINDER dotyczące skuteczności u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Ogółem	ASM	SM-AHN	MCL
ORR1 według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, n (%)(95% przedział ufności)Odpowiedź według zmodyfikowanej kategorii IWG-MRT-ECNM, n (%)CRCRh PR CI	N = 4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9)	N = 85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0	N = 2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10)	N = 104 (40)(12,2; 73,8)003 (30)1 (10)
DOR2 (miesiące), mediana (95% przedział ufności)	N = 28 NR(NE; NE)	N = 5 NR(NE; NE)	N = 19 NR(NE; NE)	N = 4 NR(NE; NE)
Odsetek DOR po 12 miesiącach, %	100,0	100,0	100,0	100,0
Odsetek DOR po 24 miesiącach, %	85,6	NE	83,3	NE
Czas do wystąpienia odpowiedzi (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 281,9(0,5; 12,2)	N = 52,3(1,8; 5,5)	N = 191,9(0,5; 5,5)	N = 43,6(1,7; 12,2)
Czas do wystąpienia CR/CRh (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 53,7(1,8; 14,8)	N = 22,8(1,8; 3,7)	N = 35,6(1,8; 14,8)	N = 0 NE

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = poprawa kliniczna (clinical improvement); CR = remisja całkowita (complete remission); CRh = remisja całkowita z częściowym zwiększeniem liczby elementów krwi obwodowej (complete remission with partial recovery of peripheral blood counts); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); NR = nie osiągnięto (not reached); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = remisja częściowa (partial remission) 1. ORR zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IWG-MRT-ECNM definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR, CRh, PR albo CI (CR + CRh + PR+CI) 2. Oszacowano na podstawie analizy Kaplana-Meiera Wśród pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, u 83,1% pacjentów odnotowano zmniejszenie liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50%, a u 58,5% pacjentów stwierdzono całkowitą eliminację skupisk komórek tucznych w szpiku kostnym; u 88,1% pacjentów doszło do zmniejszenia aktywności tryptazy w surowicy o ≥50%, przy czym u 49,3% aktywność tryptazy w surowicy uległa zmniejszeniu do poziomu <20 ng/ml; u 68,7% pacjentów odnotowano zmniejszenie MAF mutacji D816V w genie KIT we krwi o ≥50%, a u 60,0% pacjentów odnotowano zmniejszenie objętości śledziony o ≥35% w stosunku do wartości początkowych.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W uzupełniającym wieloośrodkowym badaniu fazy I BLU-285-2101 (EXPLORER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby, ORR według kryteriów mIWG-MRT-ECNM wyniósł 73% (95% przedział ufności: 39,0; 94,0) w przypadku 11 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę. Badania kliniczne dotyczące indolentnej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w randomizowanym 3-częściowym badaniu BLU-285-2203 (PIONEER), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z ISM z objawami umiarkowanymi lub ciężkimi, niedostatecznie kontrolowanymi za pomocą najlepszego leczenia wspomagającego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części 2 (głównej części badania) pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg doustnie raz na dobę z najlepszym leczeniem wspomagającym (141 pacjentów) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z najlepszym leczeniem wspomagającym (71 pacjentów). Randomizowana część badania obejmowała okres 24-tygodniowy. Część 3 badania BLU-285-2203 jest w toku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w części 2 była średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej do tygodnia 24 według całkowitej oceny objawów (total symptom score, TSS) mierzonej za pomocą formularza oceny objawów ISM (ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF). Formularz ISM-SAF jest narzędziem do oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów, obejmującym 12-punktowy kwestionariusz opracowany specjalnie do oceny objawów u pacjentów z ISM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgłaszane przez pacjentów oceny nasilenia 11 objawów ISM (ból kości, ból brzucha, nudności, wysypka, świąd, uderzenia gorąca, zmęczenie, zawroty głowy, mgła mózgowa, ból głowy, biegunka; 0 = nie występuje; 10 = największe wyobrażalne) są sumowane w celu obliczenia oceny TSS (w zakresie 0-110), gdzie wyższa ocena reprezentuje większe obciążenie objawami. Punkt 12 kwestionariusza służy do oceny liczby epizodów biegunki. Na potrzeby badania u pacjentów włączonych do badania wymagana była całkowita ocena objawów (TSS) wynosząca co najmniej 28 na etapie przesiewowym. Kontrola objawów u pacjentów musiała być niewystarczająca w odniesieniu do jednego lub więcej objawów występujących w punkcie początkowym przy co najmniej dwóch terapiach objawowych, w tym m.in. takich jak: leki przeciwhistaminowe H1, leki przeciwhistaminowe H2, inhibitory pompy protonowej, inhibitory leukotrienu, kromolin sodu, kortykosteroidy lub omalizumab.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowymi kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności według informacji zgłaszanych przez pacjentów był odsetek leczonych awaprytynibem pacjentów uzyskujących zmniejszenie TSS o ≥50% i ≥30% w stosunku do wartości początkowych do tygodnia 24 w porównaniu z placebo. Jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zgłaszano także obiektywne pomiary liczby komórek tucznych, co obejmowało odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24 odnotowano zmniejszenie aktywności tryptazy w surowicy, udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej i liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% w stosunku do wartości początkowych. Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres: od 18 do 79 lat), 73% pacjentów stanowiły kobiety, 80% było rasy białej, a 94% pacjentów miało mutację D816V w genie KIT .

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym średnia wartość TSS wynosiła 50,93 (zakres: od 12,1 do 104,4), mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 39,20 ng/ml (zakres: od 3,6 do 501,6 ng/ml), mediana udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 0,32% według testu cyfrowego kropelkowego PCR (ang. digital-droplet polymerase chain reaction , ddPCR), a mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 7%. W punkcie początkowym większość pacjentów (99,5%) otrzymywała jednocześnie najlepsze leczenie wspomagające (mediana 3 terapii). Najczęściej stosowanymi terapiami były leki przeciwhistaminowe H1 (98,1%), leki przeciwhistaminowe H2 (66%), inhibitory leukotrienu (34,9%) i kromolin sodu (32,1%). Leczenie awaprytynibem wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie wszystkich pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności w porównaniu z placebo, co zestawiono w Tabeli 8. Tabela 8.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie TSS na podstawie ISM-SAF i pomiary liczby komórek tucznych u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w badaniu PIONEER w tygodniu 24

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	AYVAKYT (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagająceN = 141	Placebo + najlepsze leczenie wspomagająceN = 71	Jednostronna wartość p
TSS na podstawie ISM-SAF
Średnia zmiana TSS
Zmiana w stosunku do wartości początkowej (95% CI)	-15,58(-18,61; -12,55)	-9,15(-13,12; -5,18)	0,003
Różnica w porównaniu z	-6,43*
placebo (95% CI)	(-10,90; -1,96)
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o≥50% (95% CI)	25(17,9; 32,8)	10(4,1; 19,3)	0,005
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o≥30% (95% CI)	45(37,0; 54,0)	30(19,3; 41,6)	0,009
Pomiary liczby komórek tucznych
% pacjentów ze	N = 141	N = 71
zmniejszeniem aktywnościtryptazy w surowicy o ≥50%	54	0	<0,0001
(95% CI)	(45,3; 62,3)	(0,0; 5,1)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zmniejszeniem udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej o ≥50% lub do poziomu niewykrywalnego (95% CI)	N = 11868(58,6; 76,1)	N = 636(1,8; 15,5)	<0,0001
% pacjentów ze zmniejszeniem liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% lub bez skupisk komórek (95% CI)	N = 10653(42,9; 62,6)	N = 5723(12,7; 35,8)	<0,0001

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); ISM-SAF = formularz oceny objawów indolentnej mastocytozy układowej (ang. indolent systemic mastocytosis symptom assessment form ); TSS = całkowita ocena objawów (ang. total symptom score ) * Zmniejszenie TSS jest wynikiem średniego zmniejszenia wszystkich poszczególnych objawów zawartych w formularzu ISM-SAF. Długotrwała skuteczność awaprytynibu jest oceniana w otwartym badaniu PIONEER w fazie przedłużenia u pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (część 3). Łącznie 201 pacjentów z części 2 wzięło udział w części 3 badania PIONEER. Pacjenci leczeni awaprytynibem w części 2 nadal zgłaszali poprawę TSS na przestrzeni czasu do około 48 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -18,05 punktu (95% CI -21,55; -14,56).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymujący placebo w części 2, którzy w części 3 przyjmowali awaprytynib, zgłaszali znaczące dodatkowe zmniejszenie wartości TSS w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a całkowita średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -19,71 punktu (95% CI -24,32; -15,11), co obejmowało dalsze zmniejszenie o 10,78 punktu w stosunku do wartości początkowej w części 3 bezpośrednio przed przejściem na awaprytynib. Populacja osób starszych Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Czterdzieści dwa procent pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę w badaniu NAVIGATOR, miało przynajmniej 65 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania awaprytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i więcej (8% [3 z 38]).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród 47 pacjentów, którzy w badaniu PATHFINDER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 200 mg po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, 64% miało przynajmniej 65 lat, a 21% miało przynajmniej 75 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat. Indolentna mastocytoza układowa Spośród 141 pacjentów z ISM, którzy w części 2 (część główna) badania PIONEER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT, 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nawracającym/opornym na leczenie guzem litym z mutacją genu KIT albo PDGFRA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mastocytozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stan stacjonarny osiągnięto po 15 dniach podawania awaprytynibu raz na dobę. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST (dawka 300 mg raz na dobę) Po podaniu pojedynczej dawki i po wielokrotnym zastosowaniu dawek awaprytynibu ekspozycja ogólnoustrojowa na awaprytynib była proporcjonalna do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą zależności stężenie-czas (AUC 0-tau ) awaprytynibu podawanego w dawce 300 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 813 ng/ml (52%) i 15400 h*ng/ml (48%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła od 3,1 do 4,6. Zaawansowana mastocytoza układowa (dawka 200 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C max ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu były proporcjonalne do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z AdvSM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 200 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 377 ng/ml (62%) i 6600 h*ng/ml (54%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym (30–400 mg) wynosiła od 2,6 do 5,8. Indolentna mastocytoza układowa (dawka 25 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C max ) i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 25 mg do 100 mg raz na dobę u pacjentów z ISM. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 70,2 ng/ml (47,8%) i 1330 h•ng/ml (49,5%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła 3,59.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu pojedynczych dawek doustnych awaprytynibu wynoszących od 25 mg do 400 mg mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) wynosiła od 2 do 4 godzin po podaniu dawki. Nie określono całkowitej biodostępności. Populacyjna szacunkowa średnia dostępność biologiczna po doustnym podaniu awaprytynibu u pacjentów z GIST i AdvSM jest niższa odpowiednio o 16% i 47% w porównaniu z pacjentami z ISM. Wpływ pokarmu Wartości C max i AUC inf awaprytynibu wzrosły odpowiednio o 59% i 29% u zdrowych uczestników, którym podano awaprytynib po posiłku wysokotłuszczowym (około 909 kalorii, 58 gramów węglowodanów, 56 gramów tłuszczów i 43 gramy białka) w porównaniu z C max i AUC inf po pozostawaniu przez całą noc na czczo. Dystrybucja Awaprytynib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 98,8% in vitro , a wiązanie nie jest zależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,95.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjna szacunkowa pozorna centralna objętość dystrybucji awaprytynibu (Vc/F) wynosi 971 l przy średniej beztłuszczowej masie ciała równej 54 kg. Zmienność międzyosobnicza w zakresie Vc/F wynosi 50,1%. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm tlenowy awaprytynibu odbywa się głównie przy udziale CYP3A4 i CYP3A5 oraz w mniejszym stopniu przy udziale CYP2C9. Względny wpływ CYP2C9 i CYP3A na metabolizm awaprytynibu w warunkach in vitro wyniósł odpowiednio 15,1% i 84,9%. Głównym katalizatorem wytwarzania glukuronidu M690 jest UGT1A3. Głównymi szlakami metabolicznymi po podaniu pojedynczej dawki awaprytynibu wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [ 14 C] zdrowym uczestnikom były utlenianie, glukuronidacja, oksydacyjna deaminacja i N -dealkilacja. Głównymi radioaktywnymi substancjami krążącymi były awaprytynib w stanie niezmienionym (49%) i jego metabolity, M690 (hydroksyglukuronid; 35%) oraz M499 (oksydacyjna deaminacja; 14%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pacjentom awaprytynibu w dawce 300 mg raz na dobę AUC konstytutywnych enancjomerów M499, BLU111207 i BLU111208 w stanie stacjonarnym wynosiło około 35% i 42% AUC awaprytynibu. Przy dawce 25 mg raz na dobę stosunek metabolitu do substancji macierzystej w przypadku BLU111207 oraz BLU111208 wynosił odpowiednio 10,3% i 17,5%. W porównaniu z awaprytynibem (IC 50 = 4 nM), enancjomery BLU111207 (IC 50 = 41,8 nM) i BLU111208 (IC 50 = 12,4 nM) wykazują odpowiednio 10,5- i 3,1-krotnie słabsze działanie wobec D816V KIT w warunkach in vitro . W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim inhibitorem CYP3A4 i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro awaprytynib w klinicznie istotnych stężeniach indukował powstawanie CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro awaprytynib nie indukował powstawania CYP1A2 ani CYP2B6 w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Po podaniu dawek pojedynczych produktu leczniczego AYVAKYT pacjentom z GIST, AdvSM i ISM średni okres półtrwania awaprytynibu w osoczu wynosił odpowiednio od 32 do 57 godzin, od 20 do 39 godzin oraz od 38 do 45 godzin. U pacjentów z GIST populacyjny szacunkowy średni klirens pozorny (CL/F) awaprytynibu wynosi 16,9 l/h. U pacjentów z AdvSM zależny od czasu CL/F w dniu 9 zmniejszył się do 39,4% w porównaniu z pacjentami z GIST i z ISM. Zmienność międzyosobnicza w zakresie CL/F wynosi 44,4%. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [ 14 C] awaprytynibu zdrowym uczestnikom 70% dawki radioaktywnej uzyskiwano ze stolca, a 18% z moczu. Awaprytynib w stanie niezmienionym stanowił 11% i 0,23% podanej dawki radioaktywnej wydalanej odpowiednio ze stolcem i z moczem.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ awaprytynibu na transport białek W warunkach in vitro awaprytynib nie jest substratem glikoproteiny P, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K ani BSEP w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach. Substancje czynne zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych. Na podstawie zarówno populacyjnej, jak i niekompartmentowej analizy farmakokinetycznej ustalono, że wpływ tych substancji na biodostępność awaprytynibu nie jest istotny klinicznie. Szczególne grupy pacjentów Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek (18–90 lat), masa ciała (40–156 kg), płeć i stężenie albumin nie mają wpływu na ekspozycję na awaprytynib.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) na biodostępność (F) oraz wpływ beztłuszczowej masy ciała na pozorną centralną objętość dystrybucji (Vc/F) zostały uznane za statystycznie istotne zmienne towarzyszące, mające wpływ na ekspozycję na awaprytynib. Beztłuszczowa masa ciała (30 kg do 80 kg) wykazała niewielki wpływ na C max w stanie stacjonarnym (+/- 5%), podczas gdy jednoczesne stosowanie PPI prowadziło do ~19% obniżenia wartości AUC i C max . Ten niewielki wpływ na ekspozycję nie jest istotny klinicznie, biorąc pod uwagę zmienność PK (>40% CV) i oczekuje się, że nie będzie to mieć wpływu na skuteczność ani bezpieczeństwo. Nie stwierdzono istotnego wpływu rasy na farmakokinetykę awaprytynibu, jednak mała liczba uczestników rasy czarnej (n=27) i azjatyckiej (n=26) stanowi ograniczenie dla wniosków uzyskanych w oparciu o rasę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że główną drogą wydalania awaprytynibu jest jego eliminacja w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do zwiększenia stężeń awaprytynibu w osoczu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że ekspozycja na awaprytynib była podobna u 72 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność AST > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) oraz u 13 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3,0 x GGN i dowolna aktywność AST), a także u 402 uczestników z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i AST nieprzekraczające GGN).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym badającym wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę awaprytynibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg awaprytynibu średnia wartość AUC dla wolnego leku była o 61% większa u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) w porównaniu z odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że ekspozycja na awaprytynib była podobna wśród 136 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 60–89 ml/min), u 52 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–59 ml/min) i wśród 298 uczestników z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min), co wskazuje na to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego nie wymaga się żadnej korekty dawki.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Krwotok w mózgu i rdzeniu kręgowym występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 15 mg/kg/dobę (około 9,0-, 1,8- i 0,8-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę), a obrzęk splotu naczyniówkowego w mózgu występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 7,5 mg/kg/dobę (około 4,7-, 1,0- i 0,4-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę). U szczurów występowały drgawki, które były potencjalnym następstwem zahamowania Nav 1.2 w przypadku ekspozycji ogólnoustrojowej wynoszącej ≥96-, 12- i ≥8-krotności ekspozycji pacjentów przyjmujących dawkę kliniczną 25 mg, 200 mg i 300 mg podawaną raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W prowadzonym na szczurach 6-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów występowało krwotoczne i torbielowate zwyrodnienie ciałka żółtego jajnika i ześluzowacenie pochwy przy dawkach co najmniej 3 mg/kg/dobę z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. W prowadzonym na psach 9-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano hipospermatogenezę (3/4 samców) przy najwyższej badanej dawce, 5 mg/kg/dobę (5,7-, 1,2- i <1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg). Działanie genotoksyczne/rakotwórcze Awaprytynib w warunkach in vitro nie wykazał działania mutagennego na podstawie testu mutacji powrotnych w komórkach bakterii (testu Amesa).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W warunkach in vitro uzyskano dodatni wynik badania pod kątem aberracji chromosomowych w hodowlach ludzkich limfocytów z krwi obwodowej, ale ujemny wynik zarówno badania pod kątem występowania mikrojąder w komórkach szpiku kostnego szczurów, jak i testu kometkowego w kierunku uszkodzeń chromosomowych w wątrobie; ogólnie nie stwierdzono zatem genotoksyczności leku. Potencjał rakotwórczy awaprytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu myszy transgenicznych, w którym odnotowano większą częstość występowania spadku liczby komórek kory grasicy przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę. Długoterminowe badanie dotyczące działania rakotwórczego awaprytynibu jest w toku. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Przeprowadzono odrębne badanie łączone dotyczące płodności samców i samic oraz wczesnego rozwoju embrionalnego u szczurów z zastosowaniem dawek doustnych awaprytynibu wynoszących 3, 10 i 30 mg/kg/dobę w przypadku samców oraz 3, 10 i 20 mg/kg/dobę w przypadku samic.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano bezpośredniego wpływu na płodność samców ani samic przy najwyższych dawkach objętych badaniem (100,8- i 62,6-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 25 mg, 20,3- i 9,5-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 200 mg oraz 8,7- i 4,1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 300 mg). Awaprytynib przenikał do płynów nasiennych w stężeniu do 0,1 raza większym niż stężenie oznaczone w ludzkim osoczu w przypadku przyjmowania dawki 25 mg. Obserwowano zwiększoną liczbę przypadków utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem oraz wczesnych resorpcji z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. Obserwowano zmniejszenie produkcji spermy i względnej masy jąder u samców szczurów, którym podawano awaprytynib odpowiednio w dawkach 7- i 30-krotnie, 1- i 5-krotnie oraz 0,6- i 3-krotnie większych od dawek 25 mg, 200 mg i 300 mg stosowanych u ludzi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym wpływu toksycznego na rozwój zarodka i płodu u szczurów awaprytynib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne (zmniejszenie masy ciała i żywotności płodu oraz zwiększenie ilości wad rozwojowych w obrębie trzewi i szkieletu). Doustne podanie awaprytynibu w okresie organogenezy miało działanie teratogenne i embriotoksyczne u szczurów przy ekspozycji około 31,4-, 6,3- i 2,7-krotnie większej od ekspozycji u ludzi (AUC) odpowiednio przy dawce 25 mg, 200 mg i 300 mg. Badania fototoksyczności Badanie fototoksyczności in vitro na mysich fibroblastach 3T3, jak również badanie fototoksyczności u szczurów pigmentowanych wykazały, że awaprytynib posiada nieznaczny potencjał wywoływania fototoksyczności.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kopowidon Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Talk Makrogol 3350 Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Tusz użyty do wykonania nadruku (tylko w przypadku 100 mg, 200 mg i 300 mg tabletek powlekanych) Szelak (20% estryfikowany) roztwór etanolowy 45% Błękit brylantowy FCF (E133) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (high-density polythylene, HDPE) z zabezpieczeniem (polipropylen) przed otwarciem przez dzieci, foliową membraną zgrzewaną indukcyjnie (folia z masą celulozową, zgrzewana indukcyjnie) i wkładem ze środkiem osuszającym.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę zawierającą 30 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg awaprytynibu. AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg awaprytynibu. AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg awaprytynibu. AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg awaprytynibu. AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg awaprytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 5 mm z wytłoczonym napisem „BLU” po jednej i „25” po drugiej stronie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 6 mm z wytłoczonym napisem „BLU” po jednej i „50” po drugiej stronie. AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 9 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „100” po drugiej stronie. AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane Owalna biała tabletka powlekana o długości 16 mm i szerokości 8 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „200” po drugiej stronie. AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane Owalna biała tabletka powlekana o długości 18 mm i szerokości 9 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „300” po drugiej stronie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nieresekcyjny albo przerzutowy nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumour, GIST) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnymi albo przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumour, GIST) z mutacją D842V w genie kodującym receptor alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA). Zaawansowana mastocytoza układowa (advanced systemic mastocytosis, AdvSM) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (aggressive systemic mastocytosis, ASM), mastocytozą układową z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm, SM-AHN) lub białaczką mastocytową (mast cell leukaemia, MCL) po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej. Indolentna mastocytoza układowa (ang.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

indolent systemic mastocytosis , ISM) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z indolentną mastocytozą układową (indolent systemic mastocytosis, ISM) z objawami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, niedostatecznie kontrolowanymi leczeniem objawowym (patrz punkt 5.1).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest awaprytynib (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W leczeniu GIST zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 300 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dobór pacjentów w celu leczenia nieresekcyjnego albo przerzutowego GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA powinien opierać się na zwalidowanej metodzie badań. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Zaawansowana mastocytoza układowa W leczeniu AdvSM zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 200 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Ta dawka 200 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z AdvSM. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Leczenia awaprytynibem nie zaleca się u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l (patrz Tabela 2 i punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5). Indolentna mastocytoza układowa W leczeniu ISM zalecana dawka awaprytynibu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Ta dawka 25 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z ISM. Leczenie ISM należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5). Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych Niezależnie od wskazania, w celu kontrolowania działań niepożądanych, w zależności od stopnia nasilenia i obrazu klinicznego, można rozważyć przerwanie leczenia ze zmniejszeniem dawki albo bez tego zmniejszenia. Dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniem w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów z GIST, AdvSM lub ISM w przypadku działań niepożądanych zaleca się zmniejszanie i modyfikacje dawki, które przedstawiono w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Zalecane zmniejszanie dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	GIST (dawka początkowa 300 mg)	AdvSM (dawka początkowa 200 mg)	ISM (dawka początkowa 25 mg)*
Pierwsze	200 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę	25 mg raz co drugą dobę
Drugie	100 mg raz na dobę	50 mg raz na dobę	-
Trzecie	-	25 mg raz na dobę	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

* U pacjentów z ISM, u których wymagane jest zmniejszenie dawki poniżej 25 mg raz co drugą dobę, należy zaprzestać leczenia. Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia*	Modyfikacja dawkowania
Pacjenci z GIST, AdvSM lub ISM
Krwawienie wewnątrzczaszkowe (patrz punkt 4.4)	Wszystkie stopnie	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Wpływ na czynności poznawcze**(patrz punkt 4.4)	Stopień 1	Kontynuować podawanie tej samej dawki, zmniejszyć dawkę albo przerwać stosowanie leku aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego lub ustąpienia działania niepożądanego.Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
Stopień 2 albo stopień 3	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego albo stopnia 1 lub do momentu ustąpienia działania niepożądanego.Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
Stopień 4	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.
Inne działania niepożądane(patrz również punkt 4.4 i punkt 4.8)	Stopień 3 albo stopień 4	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stopnia 2 albo niższego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce, jeśli jest to uzasadnione
Pacjenci z AdvSM
Małopłytkowość(patrz punkt 4.4)	Poniżej 50 x 109/l	Przerwać leczenie aż do momentu osiągnięcia liczby płytek krwi ≥50 x 109/l,a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 1). Jeśli liczba płytek krwi nie wzrośnie powyżej 50 x 109/l, należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

* Stopień nasilenia działań niepożądanych oceniany według Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) National Cancer Institute (NCI) w wersjach 4.03 i 5.0. ** W przypadku występowania działań niepożądanych stopnia 2 albo wyższego: działania niepożądane mające wpływ na wykonywanie czynności życia codziennego (Activities of Daily Living, ADLs). Pominięcie dawek W przypadku pominięcia dawki awaprytynibu pacjent powinien uzupełnić pominiętą dawkę, chyba że przyjęcie kolejnej planowej dawki wypada w ciągu ośmiu następnych godzin (patrz punkt „Sposób podawania”). W przypadku nieprzyjęcia dawki na co najmniej osiem godzin przed kolejną dawką należy pominąć tę dawkę, a pacjent powinien wznowić leczenie od kolejnej planowej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu awaprytynibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki i powinien przyjąć kolejną planową dawkę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z ISM w wieku 75 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność aminotransferazy asparaginianowej [aspartate aminotransferase, AST] > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do 1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do 3,0 x GGN i dowolna aktywność AST). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) zalecana jest zmodyfikowana dawka początkowa awaprytynibu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Dawkę początkową awaprytynibu należy zmniejszyć z 300 mg do 200 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST, z 200 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM oraz z 25 mg doustnie raz na dobę do 25 mg doustnie raz co drugą dobę u pacjentów z ISM (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [creatinine clearance, CrCl] wynoszący 30–89 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta i Gaulta). Nie badano stosowania awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min), w związku z czym nie zaleca się stosowania go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AYVAKYT u dzieci w wieku od 0 do 18 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Sposób podawania AYVAKYT jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować na czczo co najmniej godzinę przed posiłkiem albo przynajmniej dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Pacjenci muszą połykać tabletki w całości, popijając je szklanką wody.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwotoki Stosowanie awaprytynibu było związane z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych w postaci krwotoków, w tym poważnych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienia wewnątrzczaszkowe u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM. Najczęściej zgłaszanymi krwotokami u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST poddawanych leczeniu awaprytynibem były krwotoki z przewodu pokarmowego; u pacjentów z GIST występowały także krwotoki z wątroby i guza (patrz punkt 4.8). Rutynowe monitorowanie krwotoków u pacjentów z GIST lub AdvSM musi obejmować badanie przedmiotowe. U pacjentów z GIST lub AdvSM należy kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę płytek, i parametry krzepliwości, w szczególności u pacjentów z chorobami predysponującymi do krwawienia i u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

warfarynę i fenprokumon) albo inne, przyjmowane jednocześnie, produkty lecznicze powodujące zwiększenie ryzyka krwawienia. Krwawienia wewnątrzczaszkowe U pacjentów z GIST i AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib, występowały działania niepożądane w postaci krwawień wewnątrzczaszkowych. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu w jakiejkolwiek dawce należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego u pacjentów potencjalnie obciążonych podwyższonym ryzykiem, w tym u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie tętniakiem, krwawieniem wewnątrzczaszkowym, incydentem mózgowo-naczyniowym w ciągu poprzedniego roku lub małopłytkowością albo przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe. Pacjenci, u których w trakcie stosowania awaprytynibu wystąpią klinicznie istotne neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

silny ból głowy, problemy z widzeniem, senność i (lub) miejscowe osłabienie), muszą natychmiast przerwać dawkowanie awaprytynibu i poinformować o tym pracownika służby zdrowia. W zależności od stopnia nasilenia i od obrazu klinicznego, według uznania lekarza, można przeprowadzić badania obrazowe mózgu metodą rezonansu magnetycznego (RM) albo tomografii komputerowej (TK). W przypadku pacjentów, u których obserwuje się krwawienie wewnątrzczaszkowe podczas leczenia awaprytynibem, niezależnie od wskazania i stopnia nasilenia, należy trwale zaprzestać podawania tego leku (patrz punkt 4.2). Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania awaprytynibu u pacjentów z przerzutami do mózgu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaawansowana mastocytoza układowa U pacjentów z AdvSM przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l oraz u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła ≥300 mg. W związku z powyższym, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Stosowanie awaprytynibu nie jest zalecane u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l. Po rozpoczęciu leczenia liczbę płytek krwi należy oznaczać co 2 tygodnie przez pierwsze 8 tygodni, niezależnie od liczby płytek krwi w punkcie początkowym. Po upływie 8 tygodni leczenia liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tygodnie (lub częściej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi), jeśli wartości są poniżej 75 x 10 9 /l; co 4 tygodnie, jeśli wartości mieszczą się w przedziale od 75 do 100 x 10 9 /l; oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, jeśli wartości są większe niż 100 x 10 9 /l.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku liczby płytek krwi <50 x 10 9 /l należy tymczasowo przerwać stosowanie awaprytynibu. Konieczne może być przetoczenie koncentratu płytek krwi; należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia awaprytynibem. Maksymalna dawka dla pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Wpływ na czynności poznawcze Przyjmowany awaprytynib może wpływać na czynności poznawcze pacjentów (patrz punkt 4.8), powodując np. upośledzenie pamięci, zaburzenie poznawcze, stan splątania i encefalopatię. Mechanizm odpowiadający za wpływ na czynności poznawcze nie jest znany. Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń związanych z czynnościami poznawczymi, takimi jak nowo występująca lub nasilająca się utrata pamięci, splątanie i (lub) trudności z funkcjonowaniem poznawczym.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z GIST lub AdvSM muszą natychmiast powiadomić o tym pracownika służby zdrowia. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których obserwuje się wpływ na czynności poznawcze związany ze stosowaniem awaprytynibu, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z GIST i AdvSM zmniejszenie dawki albo przerwanie leczenia powodowało złagodzenie wpływu na czynności poznawcze stopnia ≥2 w porównaniu z niepodjęciem żadnych działań. U pacjentów z ISM wpływ na czynności poznawcze może być jednym z objawów choroby. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z ISM muszą powiadomić pracownika należącego do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zatrzymanie płynów U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib zgłaszano zatrzymanie płynów, w tym ciężkie przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani i (lub) wysięk do worka osierdziowego) zgłaszano niezbyt często (patrz punkt 4.8). U pacjentów z AdvSM obserwowano przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy, płucny, wysięk do worka osierdziowego i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego oraz wodobrzusza, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani) zgłaszano niezbyt często.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym zaleca się ocenę pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem występowania tych działań niepożądanych, w tym regularną ocenę masy ciała i wykrywanie objawów ze strony układu oddechowego. Należy uważnie ocenić niespodziewane szybkie zwiększenie masy ciała albo wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na zatrzymanie płynów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i środki terapeutyczne, takie jak diuretyki. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których wystąpi wodobrzusze, zaleca się ocenę etiologii wodobrzusza. U pacjentów z ISM zgłaszano obrzęki miejscowe (obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy), których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM leczonych awaprytynibem w badaniach klinicznych stwierdzono występowanie wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania awaprytynibu u pacjentów z GIST lub AdvSM ze stwierdzonym wydłużeniem odstępu QT albo narażonych na wystąpienie wydłużenia odstępu QT (np. z powodu przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, występującej wcześniej choroby serca i (lub) zaburzeń równowagi elektrolitowej). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na podwyższone ryzyko działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QT i powiązanych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki w punkcie 4.2.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z GIST lub AdvSM, w przypadku jednoczesnego przyjmowania awaprytynibu z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG). U pacjentów z ISM należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG), w szczególności u pacjentów z jednoczesnymi czynnikami mogącymi wydłużać odstęp QT (takimi jak wiek, występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca itd.). Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM były biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.8). Pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występuje biegunka, nudności i wymioty, należy poddać badaniom w celu wykluczenia etiologii związanej z chorobą.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie wspomagające w przypadku działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, które wymagają terapii, może obejmować stosowanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbiegunkowym albo zobojętniających kwas solny w żołądku. Należy dokładnie monitorować stan nawodnienia pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występują działania niepożądane związane z przewodem pokarmowym, i leczyć ich zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Badania laboratoryjne Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i (lub) małopłytkowości. U pacjentów z GIST lub AdvSM w trakcie leczenia za pomocą awaprytynibu należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Patrz również „Krwawienia wewnątrzczaszkowe” powyżej w tym punkcie oraz w punkcie 4.8.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny oraz aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z GIST lub AdvSM przyjmujących awaprytynib należy regularnie monitorować czynność wątroby (aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny). Inhibitory i induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ może to zwiększać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, ponieważ może to zmniejszać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Reakcja nadwrażliwości na światło Ze względu na związane z leczeniem awaprytynibem ryzyko fototoksyczności należy unikać ekspozycji na światło słoneczne albo ją minimalizować.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali środki takie jak odzież ochronna i kremy/emulsje ochronne o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (sun protection factor, SPF). Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą mieć wpływ na awaprytynib Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu oraz silnego inhibitora CYP3A powodowało zwiększenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Jednoczesne podawanie itrakonazolu (200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 200 mg raz na dobę przez 13 dni) i pojedynczej dawki 200 mg awaprytynibu w 4. dniu u zdrowych uczestników powodowało 1,4-krotne zwiększenie C max oraz 4,2-krotne zwiększenie AUC 0-inf awaprytynibu względem podania wyłącznie dawki 200 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (takich jak leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; pewne makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna; substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności/zespołu nabytego niedoboru odporności [HIV/AIDS], takie jak kobicystat, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir; jak również koniwaptan stosowany w hiponatremii i boceprewir stosowany w leczeniu zapalenia wątroby), w tym grejpfrutów lub soku grejpfrutowego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST oraz z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM. U pacjentów z ISM należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Silne i umiarkowane induktory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu i silnego induktora CYP3A powodowało zmniejszenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zmniejszenia skuteczności awaprytynibu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 18 dni) i pojedynczej dawki 400 mg awaprytynibu w 9. dniu u zdrowych uczestników zmniejszało C max awaprytynibu o 74%, a AUC 0-inf o 92% względem podania wyłącznie dawki 400 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu, fosfenytoiny, prymidonu, bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, dabrafenibu, nafcyliny albo Hypericum perforatum , czyli ziela dziurawca zwyczajnego). Wpływ awaprytynibu na inne substancje czynne W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Wyniki badań in vitro wskazywały, że awaprytynib jest induktorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zmniejszać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ ich stężenia w osoczu mogą ulec zmianie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP. Z tego względu awaprytynib może powodować zmiany stężeń podawanych jednocześnie substratów tych transporterów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w okresie rozrodczym należy poinformować, że awaprytynib może być przyczyną uszkodzenia płodu (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia za pomocą produktu leczniczego AYVAKYT u kobiet w okresie rozrodczym należy sprawdzić, czy są one w ciąży. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę albo podejrzenia ciąży w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT natychmiast skontaktowały się z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania awaprytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt AYVAKYT nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania produktu leczniczego AYVAKYT w okresie ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy awaprytynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem AYVAKYT i przez dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu AYVAKYT na płodność u ludzi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak wyniki badań nieklinicznych na zwierzętach wskazują, że leczenie awaprytynibem może mieć szkodliwy wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy AYVAKYT może wywoływać reakcje niepożądane, takie jak działania dotyczące czynności poznawczych, które mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy uświadomić możliwość wystąpienia działań niepożądanych, które mają wpływ na ich zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują te działania niepożądane, muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Baza danych dotyczących bezpieczeństwa obejmuje łącznie 585 pacjentów z GIST (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 550 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg; 193 pacjentów włączonych do badań nad AdvSM (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 126 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, oraz 246 pacjentów z ISM (dawki 25 mg – 100 mg), spośród których 141 pacjentów przyjmowało awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2, głównej części badania PIONEER (patrz punkt 5.1). Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 300 mg lub 400 mg, to: nudności (45%), zmęczenie (40%), niedokrwistość (39%), obrzęk okołooczodołowy (33%), obrzęk twarzy (27%), hiperbilirubinemia (28%), biegunka (26%), wymioty (24%), obrzęki obwodowe (23%), zwiększone łzawienie (22%), zmniejszenie apetytu (21%) i zaburzenia pamięci (20%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane występowały u 23% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały niedokrwistość (6%) i zwiększona ilość płynu w jamie opłucnowej (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania leczenia były zmęczenie, encefalopatia i krwawienie wewnątrzczaszkowe (każde z nich <1%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: niedokrwistość, zmęczenie, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, obrzęk okołooczodołowy, nudności i obrzęk twarzy. Zaawansowana mastocytoza układowa Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 200 mg, to: obrzęk okołooczodołowy (38%), małopłytkowość (37%), obrzęki obwodowe (33%) i niedokrwistość (22%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 12% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały krwiak podtwardówkowy (2%), niedokrwistość (2%) i krwawienia (2%). Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką 200 mg, u 7,1% wystąpiły działania niepożądane prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia. U dwóch pacjentów (1,6%) wystąpił krwiak podtwardówkowy. Zaburzenia poznawcze, obniżony nastrój, biegunka, zaburzenia uwagi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmiana barwy włosów, zmniejszenie libido, nudności, neutropenia, przedwczesna menopauza i małopłytkowość wystąpiły u jednego pacjenta (każde z nich 0,8%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: małopłytkowość, neutropenia, obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia poznawcze, obrzęki obwodowe, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość, astenia, zmęczenie, ból stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i zmniejszenie liczby leukocytów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER najczęstszym działaniem niepożądanym występującym w trakcie leczenia awaprytynibem w zalecanej dawce 25 mg był obrzęk obwodowy (12%). Ogółem większość zgłaszanych działań niepożądanych w postaci obrzęku była stopnia 1 (94% – obrzęk obwodowy, 90% – obrzęk twarzy); nie było działań stopnia ≥3 ani działań prowadzących do zaprzestania leczenia. U 141 pacjentów przyjmujących awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2 badania PIONEER nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane ani działania niepożądane prowadzące do zgonu. Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych nastąpiło u <1% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w ramach badań klinicznych u ≥1% pacjentów z GIST wymieniono poniżej (Tabela 3) według klasyfikacji układów i narządów na podstawie Słownika Medycznego dla Działań Regulacyjnych (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) i częstości występowania, z wyjątkiem działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, które uwzględniono niezależnie od częstości występowania.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które zgłoszono w ramach badań klinicznych u ≥3% pacjentów z AdvSM, wymieniono poniżej (Tabela 4). W przypadku pacjentów z ISM działania niepożądane zgłoszone w części 2 badania PIONEER u ≥5% pacjentów wymieniono w Tabeli 5. Częstość została zdefiniowana według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST leczonych za pomocą awaprytynibu w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów / kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie spojówek	2,0	-
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często	Krwotok z guza	0,2	0,2
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	NiedokrwistośćZmniejszenie liczby leukocytów Zmniejszenie liczby neutrofili	39,614,015,8	20,43,18,9
Często	MałopłytkowośćZmniejszenie liczby limfocytów	8,44,7	0,92,2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Osłabienie łaknienia	21,1	0,5
Często	Hipofosfatemia Hipokaliemia HipomagnezemiaHiponatremia	8,96,03,81,3	2,50,90,40,7

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
	Odwodnienie HipoalbuminemiaHipokalcemia	1,82,42,2	0,5-0,4
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania DepresjaLęk Bezsenność	4,74,21,83,8	0,50,4--
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia pamięci Zaburzenia poznawcze Zawroty głowyWpływ na zmysł smaku	22,711,810,512,7	0,90,90,2-
Często	Krwawienie wewnątrzczaszkowe1 Upośledzenie stanu psychicznego2 Neuropatia obwodowaSenność Afazja Hipokinezja Ból głowyZaburzenia równowagi Zaburzenia mowyDrżenie	1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2	1,10,70,4--0,20,2--0,2
Niezbyt często	Encefalopatia	0,9	0,5
Zaburzenia oka
Bardzo często	Zwiększone łzawienie	22,2	-
Często	Krwotok do gałki ocznej3 Niewyraźne widzenieKrwotok dospojówkowy Światłowstręt	1,12,92,41,6	----
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	Zawroty głowy	2,4	-
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia	0,9	0,2
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie tętnicze	3,3	1,1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej DusznośćUczucie zatkania nosa Kaszel	6,06,01,52,2	0,90,7--
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności SuchośćChoroba refluksowa przełyku	10,924,226,445,110,912,9	1,10,72,71,50,20,5
Często	Krwotok z przewodu pokarmowego4 WodobrzuszeZaparcie	2,27,55,8	1,61,3-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
	Utrudnienie połykania (dysfagia) Zapalenie jamy ustnejWzdęciaNadmierne wydzielanie śliny	2,42,41,61,5	0,4---
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Hiperbilirubinemia	27,5	5,8
Niezbyt często	Krwotok do wątroby	0,2	0,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów Wysypka	15,312,7	0,21,6
Często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Reakcja nadwrażliwości na światło Hipopigmentacja skóryŚwiądWypadanie włosów	1,31,11,12,99,6	-----
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból mięśni Ból stawów Ból plecówKurcze mięśni	2,01,81,11,6	----
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerekWzrost stężenia kreatyniny we krwi Krwiomocz	2,04,41,1	0,9--
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk5 Zmęczenie	70,239,6	4,75,3
Często	Astenia GorączkaZłe samopoczucie Uczucie zimna	7,81,82,52,9	1,60,20,2-
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz	12,4	0,9
Często	Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznymZwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwiZmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciałaZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi	2,03,37,54,71,3	0,20,40,2--

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

1 Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwawienie śródmózgowe, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy, krwiak śródmózgowy) 2. Upośledzenie stanu psychicznego (w tym zaburzenia uwagi, upośledzenie umysłowe, zmiany stanu psychicznego, otępienie) 3. Krwotok do gałki ocznej (w tym krwotok do gałki ocznej, krwotok siatkówkowy, krwotok do ciała szklistego) 4. Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, smoliste stolce) 5. Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk oczodołu, obrzęk gałki ocznej, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy, obrzęk warg) -: nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia ≥3 Zaawansowana mastocytoza układowa Tabela 4.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową leczonych za pomocą awaprytynibu przy dawce początkowej 200 mg w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów / kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Małopłytkowość*	46,8	23,0
Niedokrwistość*	23,0	11,9
Neutropenia*	21,4	19,0
Często	Leukopenia*	8,7	2,4
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania	1,6	-
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Wpływ na zmysł smaku*	15,9	0,8
Zaburzenia poznawcze	11,9	1,6
Często	Ból głowy	7,9	-
Zaburzenia pamięci*	5,6	-
Zawroty głowy	5,6	-
Neuropatia obwodowa1	4,8	-
Krwawienie wewnątrzczaszkowe2	2,4	0,8
Zaburzenia oka
Często	Zwiększone łzawienie	6,3	-
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia	0,8	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Krwawienie z nosa	5,6	-
Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej	2,4	-
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka	14,3	1,6
Nudności	12,7	-
Często	Wymioty*	8,7	0,8
Choroba refluksowa przełyku*	4,8	-
Wodobrzusze*	4,0	0,8
Suchość*	4,0	-
Zaparcie	3,2	-
Ból brzucha*	3,2	-
Krwotok z przewodu pokarmowego3	2,4	1,6
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia*	7,9	0,8
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów	15,1	-
Często	Wysypka*	7,9	0,8
Wypadanie włosów	7,1	-
Niezbyt często	Reakcja nadwrażliwości na światło	0,8	-
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek*	0,8	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów	4,8	0,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk4	69,8	4,8
Zmęczenie*	18,3	2,4
Często	Ból	3,2	-
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie masy ciała	6,3	-
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	4,8	1,6
Zwiększenie aktywności aminotransferaz*	4,8	-
Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym	1,6	0,8
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Stłuczenie	3,2	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

1 Neuropatia obwodowa (w tym parestezje, neuropatia obwodowa, hipestezja) 2. Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy) 3. Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, smoliste stolce) 4. Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy) * Obejmuje połączone terminy oznaczające podobne pojęcia medyczne. -: nie zgłaszano działań niepożądanych Indolentna mastocytoza układowa Tabela 5. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / kategoriaczęstości	Działania niepożądane	Awaprytynib (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagająceWszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność	5,7	-
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca	9,2	1,4
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło	2,8	-
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk obwodowy1	12,1	-
Często	Obrzęk twarzy	7,1	-
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	6,4	0,7

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

1 Obrzęk obwodowy (w tym obrzęk obwodowy i opuchlizna obwodowa) -: nie zgłaszano działań niepożądanych Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienie wewnątrzczaszkowe Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u 10 (1,7%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 9 (1,6%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale czasowym od ośmiu do 84 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 22 tygodnie. W przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego stopnia ≥2 mediana czasu do wystąpienia poprawy i ustąpienia wynosiła 25 tygodni. Zaawansowana mastocytoza układowa Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 4 (3,2%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

U 3 z tych 4 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (2,4%). Ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego jest większe u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l. Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 3 (2,5%) spośród 121 pacjentów z AdvSM, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę i u których liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła ≥50 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4). U 2 z tych 3 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (1,7%). Spośród 126 pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę, u 5 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 10 9 /l, spośród których u jednego pacjenta wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale od 12,0 do 15,0 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 12,1 tygodnia. W badaniach klinicznych z zastosowaniem awaprytynibu częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali zalecaną dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Spośród 50 pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, u 8 (16,0%) pacjentów wystąpiło zdarzenie krwawienia wewnątrzczaszkowego (niezależnie od przyczyny), niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia. U 6 z tych 8 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (12,0%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Spośród tych 50 pacjentów, u 7 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 10 9 /l, z czego u 4 pacjentów wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. U 4 z 43 pacjentów z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynoszącą ≥50 x 10 9 /l wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. Przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego prowadzące do zgonu wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek). Maksymalna dawka u pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Indolentna mastocytoza układowa Krwawienia wewnątrzczaszkowego nie zgłoszono u 141 pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg podczas 24-tygodniowej części 2 badania PIONEER.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Wpływ na czynności poznawcze U pacjentów przyjmujących awaprytynib może wystąpić wpływ na szerokie spektrum czynności poznawczych, który jest na ogół odwracalny (po interwencji). Postępowanie w takiej sytuacji obejmowało przerwanie dawkowania i (lub) zmniejszenie dawki, a 2,7% zdarzeń prowadziło do trwałego zaprzestania leczenia awaprytynibem u pacjentów z GIST i AdvSM. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 194 (33%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 182 (33%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawkach początkowych wynoszących 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 8 tygodni. Większość takich zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 11% spośród 550 pacjentów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2 (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 15 tygodni. Zaburzenia pamięci wystąpiły u 20% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Splątanie wystąpiło u 5% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Encefalopatia wystąpiła u <1% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku 9 z 585 (1,5%) pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek), a u 7 z 550 (1,3%) pacjentów zaobserwowano je w grupie z GIST przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,3% pacjentów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 37% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Zaawansowana mastocytoza układowa Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 51 (26%) spośród 193 pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek) i u 23 (18%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 12 tygodni (przedział czasowy: 0,1 do 108,1 tygodnia). Większość zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 7% spośród 126 pacjentów leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2. (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, zaburzenia pamięci wystąpiły u 6% pacjentów, a splątanie u 2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie było stopnia 4. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku jednego ze 193 (<1%) pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek); żadnych działań tego typu nie obserwowano w grupie z AdvSM przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,6% pacjentów z AdvSM (dotyczy wszystkich dawek), przerwanie dawkowania awaprytynibu było konieczne u 8% pacjentów, a zmniejszenie dawki było konieczne u 9% pacjentów. Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 20% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 200 mg raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Indolentna mastocytoza układowa Podczas części 2 badania PIONEER wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 2,8% pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (patrz punkt 4.4); wszystkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi były stopnia 1 lub 2. Ogółem żaden z pacjentów przyjmujących awaprytynib podczas części 2 badania PIONEER nie wymagał trwałego zaprzestania leczenia z powodu wpływu na czynności poznawcze. Niepożądane reakcje anafilaktyczne Indolentna mastocytoza układowa Anafilaksja jest częstą manifestacją kliniczną ISM. W części 2 badania PIONEER u pacjentów, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce 25 mg, występowało mniej epizodów anafilaksji na przestrzeni czasu (5% w trwającym około 8 tygodni okresie przesiewowym w porównaniu z 1% podczas części 2).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W badaniach NAVIGATOR i VOYAGER (n = 550) (patrz punkt 5.1) 39% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 9% w wieku przynajmniej 75 lat. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki (55% w porównaniu z 45%) i zaprzestania dawkowania leku (18% w porównaniu z 4%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego w porównaniu z młodszymi pacjentami (63% względem 50%). Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród pacjentów przyjmujących dawkę 200 mg w badaniach EXPLORER i PATHFINDER (n = 126) (patrz punkt 5.1) 63% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 21% w wieku przynajmniej 75 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłaszano u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) (62% w porównaniu z 73%). Odsetek pacjentów, u których zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zaprzestania dawkowania leku, był podobny (9% w porównaniu z 6%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego (63,3%) w porównaniu z młodszymi pacjentami (53,2%). Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER (n = 141) (patrz punkt 5.1) 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących bezpieczeństwa między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Dane dotyczące przypadków przedawkowania zgłaszanych w ramach badań klinicznych nad awaprytynibem są ograniczone. Maksymalna dawka awaprytynibu stosowana w badaniach klinicznych wynosi 600 mg doustnie raz na dobę. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tej dawki pokrywały się z profilem bezpieczeństwa dawki 300 mg albo 400 mg stosowanej raz na dobę (patrz punkt 4.8). Postępowanie Nie istnieje żadne znane antidotum na przedawkowanie awaprytynibu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać przyjmowanie awaprytynibu i rozpocząć leczenie wspomagające. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji awaprytynibu i znaczny stopień wiązania się tego leku z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializowanie doprowadziło do usunięcia istotnej ilości awaprytynibu z organizmu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01EX18. Mechanizm działania Awaprytynib to inhibitor kinazy typu 1, który w warunkach in vitro wykazywał aktywność biochemiczną wobec produktów mutacji D842V genu dla PDGFRA oraz D816V dla genu KIT związanych z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib przy połowie maksymalnych stężeń hamujących (inhibitory concentration, IC 50 ) wynoszących odpowiednio 0,24 nM i 0,27 nM oraz silniejsze działanie wobec klinicznie istotnych produktów mutacji w eksonie 11 genu KIT, eksonach 11/17 genu KIT i w eksonie 17 genu KIT niż wobec enzymu kodowanego przez gen KIT typu dzikiego. W testach komórkowych awaprytynib hamował autofosforylację produktów mutacji D816V dla genu KIT oraz D842V dla genu PDGFRA przy wartościach IC 50 wynoszących odpowiednio 4 nM i 30 nM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach komórkowych awaprytynib hamował proliferację w liniach komórkowych produktów mutacji genu KIT, w tym w linii komórkowej mastocytomy mysiej i linii komórkowej ludzkiej białaczki mastocytowej. Awaprytynib wykazywał również działanie hamujące wzrost w modelu ksenograftowym mysiej mastocytomy z mutacją w eksonie 17 genu KIT. Działanie farmakodynamiczne Potencjalne działanie powodujące wydłużenie odstępu QT Zdolność awaprytynibu do wydłużania odstępu QT oceniano u 27 pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawkach 300/400 mg (dawka 1,33-krotnie większa od dawki 300 mg zalecanej u pacjentów z GIST, od 12- do 16-krotnie większa od dawki 25 mg zalecanej u pacjentów z ISM) raz na dobę w ramach badania prowadzonego metodą otwartej próby w jednej grupie u pacjentów z GIST. Szacunkowa średnia zmiana względem wartości początkowej dotycząca wydłużonego odstępu QT skorygowanego według wzoru Fridericia (QTcF) wynosiła 6,55 ms (90% przedział ufności [confidence interval, CI]: 1,80 do 11,29) przy obserwowanej średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym wynoszącej 899 ng/ml (12,8-krotnie wyższej od średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym w przypadku awaprytynibu w dawce 25 mg raz na dobę u pacjentów z ISM).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano żadnego wpływu na częstość akcji serca ani przewodnictwo w sercu (odstępy PR, QRS i RR). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne dotyczące nieresekcyjnego lub przerzutowego GIST Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby (BLU-285-1101; NAVIGATOR). Do badania włączono pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem GIST i stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszącym od 0 do 2 (58% i 3% pacjentów ze stanem sprawności wynoszącym odpowiednio 1 i 2). Dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę przyjmowało łącznie 217 pacjentów. Skuteczność oceniano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi na leczenie (overall response rate, ORR) według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST), wersji 1.1, dostosowanych pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (mRECIST v1.1), oraz czasu trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response, DOR) w ramach niezależnej zaślepionej oceny centralnej (Blinded Independent Central Review, BICR).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w ramach trwającego randomizowanego badania fazy III prowadzonego metodą otwartej próby (BLU-285-1303; VOYAGER), którego główny punkt końcowy stanowi czas przeżycia bez progresji choroby (progression-free survival, PFS), leczeniu awaprytynibem w odpowiedniej dawce początkowej poddawano łącznie 239 pacjentów. W ramach tego badania 96 dodatkowych pacjentów otrzymywało awaprytynib po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia regorafenibem w grupie kontrolnej (skrzyżowany schemat doświadczalny). Według stanu na ostatni dzień odcięcia danych, tj. 9 marca 2020 r., mediana czasu trwania leczenia pacjentów z GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA włączonych do tego badania wynosiła 8,9 miesiąca, co dostarcza pewnych wstępnych danych porównawczych dotyczących bezpieczeństwa. Mutacja D842V w genie dla PDGFRA W sumie do badania włączono 38 pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA; poddawano ich leczeniu awaprytynibem w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NAVIGATOR u 71% pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA w trakcie trwania leczenia zmniejszono dawkę do 200 mg albo 100 mg raz na dobę. Mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 12 tygodni. U pacjentów z GIST musiała występować nieresekcyjna albo przerzutowa postać choroby oraz udokumentowana mutacja D842V dla genu PDGFRA na podstawie dostępnego lokalnie badania diagnostycznego. Po 12 miesiącach 27 pacjentów wciąż przyjmowało awaprytynib, przy czym 22% przyjmowało 300 mg raz na dobę, 37% przyjmowało 200 mg raz na dobę, a 41% przyjmowało 100 mg raz na dobę. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby: mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres od 29 do 90 lat); 66% pacjentów stanowili mężczyźni; 66% było rasy białej; stan sprawności według ECOG wynosił od 0 do 2 (61% i 5% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 1 i 2); u 97% pacjentów występowała choroba przerzutowa; wielkość największej zmiany docelowej wynosiła >5 cm u 58% osób; 90% uczestników poddano wcześniej resekcji chirurgicznej; mediana wcześniejszych linii leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej wynosiła 1 (zakres od 0 do 5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu BLU-285-1101 (NAVIGATOR) dotyczące pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA zestawiono w Tabeli 6. Dane przedstawiają medianę trwania obserwacji kontrolnej wynoszącej 26 miesięcy w przypadku wszystkich pozostałych przy życiu pacjentów z mutacją D842V dla genu PDGFRA; w przypadku 74% pozostałych przy życiu pacjentów nie osiągnięto mediany całkowitego przeżycia (overall survival, OS). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 24 miesiące. Zmniejszenie guza w badaniu radiologicznym zaobserwowano u 98% pacjentów. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA (badanie NAVIGATOR)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	N = 38
ORR1 według mRECIST 1.1, (%) (95% CI) CRPR	95 (82,3; 99,4)1382
DOR (miesiące), mediana (CI)	22,1 (14,1; NE)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); mRECIST 1.1 = zmodyfikowane kryteria odpowiedzi na leczenie guzów litych, wersja 1.1., dostosowane pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors); N = liczba pacjentów; NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = odpowiedź częściowa na leczenie (partial response) 1. ORR definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR albo PR (CR + PR) U pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA leczonych dawką początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę odsetek ORR na podstawie centralnej weryfikacji radiologicznej według kryteriów mRECIST w wersji 1.1 wynosił 95%.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie wstępnych wyników z trwającego badania fazy III BLU-285-1303 (VOYAGER) w podgrupie 13 pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA, u 3 z 7 pacjentów w grupie przyjmującej awaprytynib zgłoszono odpowiedź częściową (43% ORR) i nie zgłoszono odpowiedzi u żadnego z 6 pacjentów w grupie przyjmującej regorafenib (0% ORR). Nie można było oznaczyć mediany czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA zrandomizowanych do grupy przyjmującej awaprytynib (95% przedział ufności: 9,7, wartość niemożliwa do oszacowania) w porównaniu z 4,5 miesiącami u pacjentów przyjmujących regorafenib (95% przedział ufności: 1,7, wartość niemożliwa do oszacowania). Badania kliniczne dotyczące zaawansowanej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy II, BLU-285-2202 (PATHFINDER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć stan sprawności według skali ECOG od 0 do 3. Wykluczono pacjentów z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (AHN) wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, takim jak AML lub MDS wysokiego ryzyka, oraz z nowotworami złośliwymi z chromosomem Philadelphia. Dozwolono stosowanie leków w ramach opieki paliatywnej i podtrzymującej. Populacja, w której można ocenić odpowiedź, według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej, obejmuje pacjentów z rozpoznaniem AdvSM, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę awaprytynibu, zostali poddani co najmniej 2 ocenom szpiku kostnego po punkcie początkowym oraz uczestniczyli w badaniu przez co najmniej 24 tygodnie albo odbyli wizytę związaną z zakończeniem badania. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był ORR według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 107 pacjentów włączonych do badania 67 pacjentów stosowało wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i przyjmowało dawkę początkową 200 mg doustnie raz na dobę. Ocena głównego punktu końcowego oceny skuteczności opierała się na łącznej liczbie 47 pacjentów z AdvSM, u których można było dokonać oceny zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami odpowiedzi IWG-MRT-ECNM, włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt leczniczy awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę: 78,7% tych pacjentów przyjmowało wcześniej midostaurynę, 17,0% kladrybinę, 14,9% interferon alfa, 10,6% hydroksymocznik, a 6,4% azacytydynę. U 37 (79%) z 47 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, dokonano co najmniej jednego zmniejszenia dawki w trakcie leczenia, a mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 69 lat (przedział: 31 do 86 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni, 92% było rasy białej, stan sprawności według skali ECOG wynosił od 0 do 3 (66% i 34% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 0–1 i 2–3), a 89% pacjentów miało wykrywalną mutację D816V w genie KIT. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 70%, mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 325 ng/ml, a mediana udziału zmutowanych alleli (mutant allele fraction, MAF) w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 26,2%. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z AdvSM włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy, zestawiono w Tabeli 7. Tabela 7.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki z badania PATHFINDER dotyczące skuteczności u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Ogółem	ASM	SM-AHN	MCL
ORR1 według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, n (%)(95% przedział ufności)Odpowiedź według zmodyfikowanej kategorii IWG-MRT-ECNM, n (%)CRCRh PR CI	N = 4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9)	N = 85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0	N = 2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10)	N = 104 (40)(12,2; 73,8)003 (30)1 (10)
DOR2 (miesiące), mediana (95% przedział ufności)	N = 28 NR(NE; NE)	N = 5 NR(NE; NE)	N = 19 NR(NE; NE)	N = 4 NR(NE; NE)
Odsetek DOR po 12 miesiącach, %	100,0	100,0	100,0	100,0
Odsetek DOR po 24 miesiącach, %	85,6	NE	83,3	NE
Czas do wystąpienia odpowiedzi (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 281,9(0,5; 12,2)	N = 52,3(1,8; 5,5)	N = 191,9(0,5; 5,5)	N = 43,6(1,7; 12,2)
Czas do wystąpienia CR/CRh (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 53,7(1,8; 14,8)	N = 22,8(1,8; 3,7)	N = 35,6(1,8; 14,8)	N = 0 NE

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = poprawa kliniczna (clinical improvement); CR = remisja całkowita (complete remission); CRh = remisja całkowita z częściowym zwiększeniem liczby elementów krwi obwodowej (complete remission with partial recovery of peripheral blood counts); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); NR = nie osiągnięto (not reached); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = remisja częściowa (partial remission) 1. ORR zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IWG-MRT-ECNM definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR, CRh, PR albo CI (CR + CRh + PR+CI) 2. Oszacowano na podstawie analizy Kaplana-Meiera Wśród pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, u 83,1% pacjentów odnotowano zmniejszenie liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50%, a u 58,5% pacjentów stwierdzono całkowitą eliminację skupisk komórek tucznych w szpiku kostnym; u 88,1% pacjentów doszło do zmniejszenia aktywności tryptazy w surowicy o ≥50%, przy czym u 49,3% aktywność tryptazy w surowicy uległa zmniejszeniu do poziomu <20 ng/ml; u 68,7% pacjentów odnotowano zmniejszenie MAF mutacji D816V w genie KIT we krwi o ≥50%, a u 60,0% pacjentów odnotowano zmniejszenie objętości śledziony o ≥35% w stosunku do wartości początkowych.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W uzupełniającym wieloośrodkowym badaniu fazy I BLU-285-2101 (EXPLORER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby, ORR według kryteriów mIWG-MRT-ECNM wyniósł 73% (95% przedział ufności: 39,0; 94,0) w przypadku 11 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę. Badania kliniczne dotyczące indolentnej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w randomizowanym 3-częściowym badaniu BLU-285-2203 (PIONEER), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z ISM z objawami umiarkowanymi lub ciężkimi, niedostatecznie kontrolowanymi za pomocą najlepszego leczenia wspomagającego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części 2 (głównej części badania) pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg doustnie raz na dobę z najlepszym leczeniem wspomagającym (141 pacjentów) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z najlepszym leczeniem wspomagającym (71 pacjentów). Randomizowana część badania obejmowała okres 24-tygodniowy. Część 3 badania BLU-285-2203 jest w toku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w części 2 była średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej do tygodnia 24 według całkowitej oceny objawów (total symptom score, TSS) mierzonej za pomocą formularza oceny objawów ISM (ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF). Formularz ISM-SAF jest narzędziem do oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów, obejmującym 12-punktowy kwestionariusz opracowany specjalnie do oceny objawów u pacjentów z ISM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgłaszane przez pacjentów oceny nasilenia 11 objawów ISM (ból kości, ból brzucha, nudności, wysypka, świąd, uderzenia gorąca, zmęczenie, zawroty głowy, mgła mózgowa, ból głowy, biegunka; 0 = nie występuje; 10 = największe wyobrażalne) są sumowane w celu obliczenia oceny TSS (w zakresie 0-110), gdzie wyższa ocena reprezentuje większe obciążenie objawami. Punkt 12 kwestionariusza służy do oceny liczby epizodów biegunki. Na potrzeby badania u pacjentów włączonych do badania wymagana była całkowita ocena objawów (TSS) wynosząca co najmniej 28 na etapie przesiewowym. Kontrola objawów u pacjentów musiała być niewystarczająca w odniesieniu do jednego lub więcej objawów występujących w punkcie początkowym przy co najmniej dwóch terapiach objawowych, w tym m.in. takich jak: leki przeciwhistaminowe H1, leki przeciwhistaminowe H2, inhibitory pompy protonowej, inhibitory leukotrienu, kromolin sodu, kortykosteroidy lub omalizumab.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowymi kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności według informacji zgłaszanych przez pacjentów był odsetek leczonych awaprytynibem pacjentów uzyskujących zmniejszenie TSS o ≥50% i ≥30% w stosunku do wartości początkowych do tygodnia 24 w porównaniu z placebo. Jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zgłaszano także obiektywne pomiary liczby komórek tucznych, co obejmowało odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24 odnotowano zmniejszenie aktywności tryptazy w surowicy, udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej i liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% w stosunku do wartości początkowych. Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres: od 18 do 79 lat), 73% pacjentów stanowiły kobiety, 80% było rasy białej, a 94% pacjentów miało mutację D816V w genie KIT .

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym średnia wartość TSS wynosiła 50,93 (zakres: od 12,1 do 104,4), mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 39,20 ng/ml (zakres: od 3,6 do 501,6 ng/ml), mediana udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 0,32% według testu cyfrowego kropelkowego PCR (ang. digital-droplet polymerase chain reaction , ddPCR), a mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 7%. W punkcie początkowym większość pacjentów (99,5%) otrzymywała jednocześnie najlepsze leczenie wspomagające (mediana 3 terapii). Najczęściej stosowanymi terapiami były leki przeciwhistaminowe H1 (98,1%), leki przeciwhistaminowe H2 (66%), inhibitory leukotrienu (34,9%) i kromolin sodu (32,1%). Leczenie awaprytynibem wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie wszystkich pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności w porównaniu z placebo, co zestawiono w Tabeli 8. Tabela 8.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie TSS na podstawie ISM-SAF i pomiary liczby komórek tucznych u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w badaniu PIONEER w tygodniu 24

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	AYVAKYT (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagająceN = 141	Placebo + najlepsze leczenie wspomagająceN = 71	Jednostronna wartość p
TSS na podstawie ISM-SAF
Średnia zmiana TSS
Zmiana w stosunku do wartości początkowej (95% CI)	-15,58(-18,61; -12,55)	-9,15(-13,12; -5,18)	0,003
Różnica w porównaniu z	-6,43*
placebo (95% CI)	(-10,90; -1,96)
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o≥50% (95% CI)	25(17,9; 32,8)	10(4,1; 19,3)	0,005
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o≥30% (95% CI)	45(37,0; 54,0)	30(19,3; 41,6)	0,009
Pomiary liczby komórek tucznych
% pacjentów ze	N = 141	N = 71
zmniejszeniem aktywnościtryptazy w surowicy o ≥50%	54	0	<0,0001
(95% CI)	(45,3; 62,3)	(0,0; 5,1)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zmniejszeniem udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej o ≥50% lub do poziomu niewykrywalnego (95% CI)	N = 11868(58,6; 76,1)	N = 636(1,8; 15,5)	<0,0001
% pacjentów ze zmniejszeniem liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% lub bez skupisk komórek (95% CI)	N = 10653(42,9; 62,6)	N = 5723(12,7; 35,8)	<0,0001

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); ISM-SAF = formularz oceny objawów indolentnej mastocytozy układowej (ang. indolent systemic mastocytosis symptom assessment form ); TSS = całkowita ocena objawów (ang. total symptom score ) * Zmniejszenie TSS jest wynikiem średniego zmniejszenia wszystkich poszczególnych objawów zawartych w formularzu ISM-SAF. Długotrwała skuteczność awaprytynibu jest oceniana w otwartym badaniu PIONEER w fazie przedłużenia u pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (część 3). Łącznie 201 pacjentów z części 2 wzięło udział w części 3 badania PIONEER. Pacjenci leczeni awaprytynibem w części 2 nadal zgłaszali poprawę TSS na przestrzeni czasu do około 48 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -18,05 punktu (95% CI -21,55; -14,56).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymujący placebo w części 2, którzy w części 3 przyjmowali awaprytynib, zgłaszali znaczące dodatkowe zmniejszenie wartości TSS w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a całkowita średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -19,71 punktu (95% CI -24,32; -15,11), co obejmowało dalsze zmniejszenie o 10,78 punktu w stosunku do wartości początkowej w części 3 bezpośrednio przed przejściem na awaprytynib. Populacja osób starszych Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Czterdzieści dwa procent pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę w badaniu NAVIGATOR, miało przynajmniej 65 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania awaprytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i więcej (8% [3 z 38]).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród 47 pacjentów, którzy w badaniu PATHFINDER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 200 mg po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, 64% miało przynajmniej 65 lat, a 21% miało przynajmniej 75 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat. Indolentna mastocytoza układowa Spośród 141 pacjentów z ISM, którzy w części 2 (część główna) badania PIONEER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT, 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nawracającym/opornym na leczenie guzem litym z mutacją genu KIT albo PDGFRA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mastocytozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stan stacjonarny osiągnięto po 15 dniach podawania awaprytynibu raz na dobę. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST (dawka 300 mg raz na dobę) Po podaniu pojedynczej dawki i po wielokrotnym zastosowaniu dawek awaprytynibu ekspozycja ogólnoustrojowa na awaprytynib była proporcjonalna do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą zależności stężenie-czas (AUC 0-tau ) awaprytynibu podawanego w dawce 300 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 813 ng/ml (52%) i 15400 h*ng/ml (48%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła od 3,1 do 4,6. Zaawansowana mastocytoza układowa (dawka 200 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C max ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu były proporcjonalne do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z AdvSM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 200 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 377 ng/ml (62%) i 6600 h*ng/ml (54%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym (30–400 mg) wynosiła od 2,6 do 5,8. Indolentna mastocytoza układowa (dawka 25 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C max ) i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 25 mg do 100 mg raz na dobę u pacjentów z ISM. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 70,2 ng/ml (47,8%) i 1330 h•ng/ml (49,5%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła 3,59.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu pojedynczych dawek doustnych awaprytynibu wynoszących od 25 mg do 400 mg mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) wynosiła od 2 do 4 godzin po podaniu dawki. Nie określono całkowitej biodostępności. Populacyjna szacunkowa średnia dostępność biologiczna po doustnym podaniu awaprytynibu u pacjentów z GIST i AdvSM jest niższa odpowiednio o 16% i 47% w porównaniu z pacjentami z ISM. Wpływ pokarmu Wartości C max i AUC inf awaprytynibu wzrosły odpowiednio o 59% i 29% u zdrowych uczestników, którym podano awaprytynib po posiłku wysokotłuszczowym (około 909 kalorii, 58 gramów węglowodanów, 56 gramów tłuszczów i 43 gramy białka) w porównaniu z C max i AUC inf po pozostawaniu przez całą noc na czczo. Dystrybucja Awaprytynib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 98,8% in vitro , a wiązanie nie jest zależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,95.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjna szacunkowa pozorna centralna objętość dystrybucji awaprytynibu (Vc/F) wynosi 971 l przy średniej beztłuszczowej masie ciała równej 54 kg. Zmienność międzyosobnicza w zakresie Vc/F wynosi 50,1%. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm tlenowy awaprytynibu odbywa się głównie przy udziale CYP3A4 i CYP3A5 oraz w mniejszym stopniu przy udziale CYP2C9. Względny wpływ CYP2C9 i CYP3A na metabolizm awaprytynibu w warunkach in vitro wyniósł odpowiednio 15,1% i 84,9%. Głównym katalizatorem wytwarzania glukuronidu M690 jest UGT1A3. Głównymi szlakami metabolicznymi po podaniu pojedynczej dawki awaprytynibu wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [ 14 C] zdrowym uczestnikom były utlenianie, glukuronidacja, oksydacyjna deaminacja i N -dealkilacja. Głównymi radioaktywnymi substancjami krążącymi były awaprytynib w stanie niezmienionym (49%) i jego metabolity, M690 (hydroksyglukuronid; 35%) oraz M499 (oksydacyjna deaminacja; 14%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pacjentom awaprytynibu w dawce 300 mg raz na dobę AUC konstytutywnych enancjomerów M499, BLU111207 i BLU111208 w stanie stacjonarnym wynosiło około 35% i 42% AUC awaprytynibu. Przy dawce 25 mg raz na dobę stosunek metabolitu do substancji macierzystej w przypadku BLU111207 oraz BLU111208 wynosił odpowiednio 10,3% i 17,5%. W porównaniu z awaprytynibem (IC 50 = 4 nM), enancjomery BLU111207 (IC 50 = 41,8 nM) i BLU111208 (IC 50 = 12,4 nM) wykazują odpowiednio 10,5- i 3,1-krotnie słabsze działanie wobec D816V KIT w warunkach in vitro . W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim inhibitorem CYP3A4 i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro awaprytynib w klinicznie istotnych stężeniach indukował powstawanie CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro awaprytynib nie indukował powstawania CYP1A2 ani CYP2B6 w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Po podaniu dawek pojedynczych produktu leczniczego AYVAKYT pacjentom z GIST, AdvSM i ISM średni okres półtrwania awaprytynibu w osoczu wynosił odpowiednio od 32 do 57 godzin, od 20 do 39 godzin oraz od 38 do 45 godzin. U pacjentów z GIST populacyjny szacunkowy średni klirens pozorny (CL/F) awaprytynibu wynosi 16,9 l/h. U pacjentów z AdvSM zależny od czasu CL/F w dniu 9 zmniejszył się do 39,4% w porównaniu z pacjentami z GIST i z ISM. Zmienność międzyosobnicza w zakresie CL/F wynosi 44,4%. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [ 14 C] awaprytynibu zdrowym uczestnikom 70% dawki radioaktywnej uzyskiwano ze stolca, a 18% z moczu. Awaprytynib w stanie niezmienionym stanowił 11% i 0,23% podanej dawki radioaktywnej wydalanej odpowiednio ze stolcem i z moczem.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ awaprytynibu na transport białek W warunkach in vitro awaprytynib nie jest substratem glikoproteiny P, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K ani BSEP w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach. Substancje czynne zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych. Na podstawie zarówno populacyjnej, jak i niekompartmentowej analizy farmakokinetycznej ustalono, że wpływ tych substancji na biodostępność awaprytynibu nie jest istotny klinicznie. Szczególne grupy pacjentów Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek (18–90 lat), masa ciała (40–156 kg), płeć i stężenie albumin nie mają wpływu na ekspozycję na awaprytynib.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) na biodostępność (F) oraz wpływ beztłuszczowej masy ciała na pozorną centralną objętość dystrybucji (Vc/F) zostały uznane za statystycznie istotne zmienne towarzyszące, mające wpływ na ekspozycję na awaprytynib. Beztłuszczowa masa ciała (30 kg do 80 kg) wykazała niewielki wpływ na C max w stanie stacjonarnym (+/- 5%), podczas gdy jednoczesne stosowanie PPI prowadziło do ~19% obniżenia wartości AUC i C max . Ten niewielki wpływ na ekspozycję nie jest istotny klinicznie, biorąc pod uwagę zmienność PK (>40% CV) i oczekuje się, że nie będzie to mieć wpływu na skuteczność ani bezpieczeństwo. Nie stwierdzono istotnego wpływu rasy na farmakokinetykę awaprytynibu, jednak mała liczba uczestników rasy czarnej (n=27) i azjatyckiej (n=26) stanowi ograniczenie dla wniosków uzyskanych w oparciu o rasę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że główną drogą wydalania awaprytynibu jest jego eliminacja w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do zwiększenia stężeń awaprytynibu w osoczu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że ekspozycja na awaprytynib była podobna u 72 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność AST > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) oraz u 13 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3,0 x GGN i dowolna aktywność AST), a także u 402 uczestników z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i AST nieprzekraczające GGN).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym badającym wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę awaprytynibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg awaprytynibu średnia wartość AUC dla wolnego leku była o 61% większa u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) w porównaniu z odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że ekspozycja na awaprytynib była podobna wśród 136 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 60–89 ml/min), u 52 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–59 ml/min) i wśród 298 uczestników z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min), co wskazuje na to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego nie wymaga się żadnej korekty dawki.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Krwotok w mózgu i rdzeniu kręgowym występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 15 mg/kg/dobę (około 9,0-, 1,8- i 0,8-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę), a obrzęk splotu naczyniówkowego w mózgu występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 7,5 mg/kg/dobę (około 4,7-, 1,0- i 0,4-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę). U szczurów występowały drgawki, które były potencjalnym następstwem zahamowania Nav 1.2 w przypadku ekspozycji ogólnoustrojowej wynoszącej ≥96-, 12- i ≥8-krotności ekspozycji pacjentów przyjmujących dawkę kliniczną 25 mg, 200 mg i 300 mg podawaną raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W prowadzonym na szczurach 6-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów występowało krwotoczne i torbielowate zwyrodnienie ciałka żółtego jajnika i ześluzowacenie pochwy przy dawkach co najmniej 3 mg/kg/dobę z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. W prowadzonym na psach 9-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano hipospermatogenezę (3/4 samców) przy najwyższej badanej dawce, 5 mg/kg/dobę (5,7-, 1,2- i <1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg). Działanie genotoksyczne/rakotwórcze Awaprytynib w warunkach in vitro nie wykazał działania mutagennego na podstawie testu mutacji powrotnych w komórkach bakterii (testu Amesa).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W warunkach in vitro uzyskano dodatni wynik badania pod kątem aberracji chromosomowych w hodowlach ludzkich limfocytów z krwi obwodowej, ale ujemny wynik zarówno badania pod kątem występowania mikrojąder w komórkach szpiku kostnego szczurów, jak i testu kometkowego w kierunku uszkodzeń chromosomowych w wątrobie; ogólnie nie stwierdzono zatem genotoksyczności leku. Potencjał rakotwórczy awaprytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu myszy transgenicznych, w którym odnotowano większą częstość występowania spadku liczby komórek kory grasicy przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę. Długoterminowe badanie dotyczące działania rakotwórczego awaprytynibu jest w toku. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Przeprowadzono odrębne badanie łączone dotyczące płodności samców i samic oraz wczesnego rozwoju embrionalnego u szczurów z zastosowaniem dawek doustnych awaprytynibu wynoszących 3, 10 i 30 mg/kg/dobę w przypadku samców oraz 3, 10 i 20 mg/kg/dobę w przypadku samic.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano bezpośredniego wpływu na płodność samców ani samic przy najwyższych dawkach objętych badaniem (100,8- i 62,6-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 25 mg, 20,3- i 9,5-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 200 mg oraz 8,7- i 4,1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 300 mg). Awaprytynib przenikał do płynów nasiennych w stężeniu do 0,1 raza większym niż stężenie oznaczone w ludzkim osoczu w przypadku przyjmowania dawki 25 mg. Obserwowano zwiększoną liczbę przypadków utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem oraz wczesnych resorpcji z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. Obserwowano zmniejszenie produkcji spermy i względnej masy jąder u samców szczurów, którym podawano awaprytynib odpowiednio w dawkach 7- i 30-krotnie, 1- i 5-krotnie oraz 0,6- i 3-krotnie większych od dawek 25 mg, 200 mg i 300 mg stosowanych u ludzi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym wpływu toksycznego na rozwój zarodka i płodu u szczurów awaprytynib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne (zmniejszenie masy ciała i żywotności płodu oraz zwiększenie ilości wad rozwojowych w obrębie trzewi i szkieletu). Doustne podanie awaprytynibu w okresie organogenezy miało działanie teratogenne i embriotoksyczne u szczurów przy ekspozycji około 31,4-, 6,3- i 2,7-krotnie większej od ekspozycji u ludzi (AUC) odpowiednio przy dawce 25 mg, 200 mg i 300 mg. Badania fototoksyczności Badanie fototoksyczności in vitro na mysich fibroblastach 3T3, jak również badanie fototoksyczności u szczurów pigmentowanych wykazały, że awaprytynib posiada nieznaczny potencjał wywoływania fototoksyczności.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kopowidon Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Talk Makrogol 3350 Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Tusz użyty do wykonania nadruku (tylko w przypadku 100 mg, 200 mg i 300 mg tabletek powlekanych) Szelak (20% estryfikowany) roztwór etanolowy 45% Błękit brylantowy FCF (E133) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (high-density polythylene, HDPE) z zabezpieczeniem (polipropylen) przed otwarciem przez dzieci, foliową membraną zgrzewaną indukcyjnie (folia z masą celulozową, zgrzewana indukcyjnie) i wkładem ze środkiem osuszającym.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę zawierającą 30 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg awaprytynibu. AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg awaprytynibu. AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg awaprytynibu. AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg awaprytynibu. AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg awaprytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 5 mm z wytłoczonym napisem „BLU” po jednej i „25” po drugiej stronie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 6 mm z wytłoczonym napisem „BLU” po jednej i „50” po drugiej stronie. AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 9 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „100” po drugiej stronie. AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane Owalna biała tabletka powlekana o długości 16 mm i szerokości 8 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „200” po drugiej stronie. AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane Owalna biała tabletka powlekana o długości 18 mm i szerokości 9 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „300” po drugiej stronie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nieresekcyjny albo przerzutowy nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumour, GIST) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnymi albo przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumour, GIST) z mutacją D842V w genie kodującym receptor alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA). Zaawansowana mastocytoza układowa (advanced systemic mastocytosis, AdvSM) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (aggressive systemic mastocytosis, ASM), mastocytozą układową z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm, SM-AHN) lub białaczką mastocytową (mast cell leukaemia, MCL) po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej. Indolentna mastocytoza układowa (ang.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

indolent systemic mastocytosis , ISM) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z indolentną mastocytozą układową (indolent systemic mastocytosis, ISM) z objawami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, niedostatecznie kontrolowanymi leczeniem objawowym (patrz punkt 5.1).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest awaprytynib (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W leczeniu GIST zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 300 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dobór pacjentów w celu leczenia nieresekcyjnego albo przerzutowego GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA powinien opierać się na zwalidowanej metodzie badań. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Zaawansowana mastocytoza układowa W leczeniu AdvSM zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 200 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Ta dawka 200 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z AdvSM. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Leczenia awaprytynibem nie zaleca się u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l (patrz Tabela 2 i punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5). Indolentna mastocytoza układowa W leczeniu ISM zalecana dawka awaprytynibu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Ta dawka 25 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z ISM. Leczenie ISM należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5). Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych Niezależnie od wskazania, w celu kontrolowania działań niepożądanych, w zależności od stopnia nasilenia i obrazu klinicznego, można rozważyć przerwanie leczenia ze zmniejszeniem dawki albo bez tego zmniejszenia. Dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniem w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów z GIST, AdvSM lub ISM w przypadku działań niepożądanych zaleca się zmniejszanie i modyfikacje dawki, które przedstawiono w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Zalecane zmniejszanie dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	GIST (dawka początkowa 300 mg)	AdvSM (dawka początkowa 200 mg)	ISM (dawka początkowa 25 mg)*
Pierwsze	200 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę	25 mg raz co drugą dobę
Drugie	100 mg raz na dobę	50 mg raz na dobę	-
Trzecie	-	25 mg raz na dobę	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

* U pacjentów z ISM, u których wymagane jest zmniejszenie dawki poniżej 25 mg raz co drugą dobę, należy zaprzestać leczenia. Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia*	Modyfikacja dawkowania
Pacjenci z GIST, AdvSM lub ISM
Krwawienie wewnątrzczaszkowe (patrz punkt 4.4)	Wszystkie stopnie	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Wpływ na czynności poznawcze**(patrz punkt 4.4)	Stopień 1	Kontynuować podawanie tej samej dawki, zmniejszyć dawkę albo przerwać stosowanie leku aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego lub ustąpienia działania niepożądanego.Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
Stopień 2 albo stopień 3	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego albo stopnia 1 lub do momentu ustąpienia działania niepożądanego.Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
Stopień 4	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.
Inne działania niepożądane(patrz również punkt 4.4 i punkt 4.8)	Stopień 3 albo stopień 4	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stopnia 2 albo niższego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce, jeśli jest to uzasadnione
Pacjenci z AdvSM
Małopłytkowość(patrz punkt 4.4)	Poniżej 50 x 109/l	Przerwać leczenie aż do momentu osiągnięcia liczby płytek krwi ≥50 x 109/l,a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 1). Jeśli liczba płytek krwi nie wzrośnie powyżej 50 x 109/l, należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

* Stopień nasilenia działań niepożądanych oceniany według Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) National Cancer Institute (NCI) w wersjach 4.03 i 5.0. ** W przypadku występowania działań niepożądanych stopnia 2 albo wyższego: działania niepożądane mające wpływ na wykonywanie czynności życia codziennego (Activities of Daily Living, ADLs). Pominięcie dawek W przypadku pominięcia dawki awaprytynibu pacjent powinien uzupełnić pominiętą dawkę, chyba że przyjęcie kolejnej planowej dawki wypada w ciągu ośmiu następnych godzin (patrz punkt „Sposób podawania”). W przypadku nieprzyjęcia dawki na co najmniej osiem godzin przed kolejną dawką należy pominąć tę dawkę, a pacjent powinien wznowić leczenie od kolejnej planowej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu awaprytynibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki i powinien przyjąć kolejną planową dawkę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z ISM w wieku 75 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność aminotransferazy asparaginianowej [aspartate aminotransferase, AST] > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do 1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do 3,0 x GGN i dowolna aktywność AST). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) zalecana jest zmodyfikowana dawka początkowa awaprytynibu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Dawkę początkową awaprytynibu należy zmniejszyć z 300 mg do 200 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST, z 200 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM oraz z 25 mg doustnie raz na dobę do 25 mg doustnie raz co drugą dobę u pacjentów z ISM (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [creatinine clearance, CrCl] wynoszący 30–89 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta i Gaulta). Nie badano stosowania awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min), w związku z czym nie zaleca się stosowania go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AYVAKYT u dzieci w wieku od 0 do 18 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Sposób podawania AYVAKYT jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować na czczo co najmniej godzinę przed posiłkiem albo przynajmniej dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Pacjenci muszą połykać tabletki w całości, popijając je szklanką wody.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwotoki Stosowanie awaprytynibu było związane z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych w postaci krwotoków, w tym poważnych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienia wewnątrzczaszkowe u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM. Najczęściej zgłaszanymi krwotokami u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST poddawanych leczeniu awaprytynibem były krwotoki z przewodu pokarmowego; u pacjentów z GIST występowały także krwotoki z wątroby i guza (patrz punkt 4.8). Rutynowe monitorowanie krwotoków u pacjentów z GIST lub AdvSM musi obejmować badanie przedmiotowe. U pacjentów z GIST lub AdvSM należy kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę płytek, i parametry krzepliwości, w szczególności u pacjentów z chorobami predysponującymi do krwawienia i u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

warfarynę i fenprokumon) albo inne, przyjmowane jednocześnie, produkty lecznicze powodujące zwiększenie ryzyka krwawienia. Krwawienia wewnątrzczaszkowe U pacjentów z GIST i AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib, występowały działania niepożądane w postaci krwawień wewnątrzczaszkowych. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu w jakiejkolwiek dawce należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego u pacjentów potencjalnie obciążonych podwyższonym ryzykiem, w tym u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie tętniakiem, krwawieniem wewnątrzczaszkowym, incydentem mózgowo-naczyniowym w ciągu poprzedniego roku lub małopłytkowością albo przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe. Pacjenci, u których w trakcie stosowania awaprytynibu wystąpią klinicznie istotne neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

silny ból głowy, problemy z widzeniem, senność i (lub) miejscowe osłabienie), muszą natychmiast przerwać dawkowanie awaprytynibu i poinformować o tym pracownika służby zdrowia. W zależności od stopnia nasilenia i od obrazu klinicznego, według uznania lekarza, można przeprowadzić badania obrazowe mózgu metodą rezonansu magnetycznego (RM) albo tomografii komputerowej (TK). W przypadku pacjentów, u których obserwuje się krwawienie wewnątrzczaszkowe podczas leczenia awaprytynibem, niezależnie od wskazania i stopnia nasilenia, należy trwale zaprzestać podawania tego leku (patrz punkt 4.2). Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania awaprytynibu u pacjentów z przerzutami do mózgu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaawansowana mastocytoza układowa U pacjentów z AdvSM przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l oraz u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła ≥300 mg. W związku z powyższym, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Stosowanie awaprytynibu nie jest zalecane u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l. Po rozpoczęciu leczenia liczbę płytek krwi należy oznaczać co 2 tygodnie przez pierwsze 8 tygodni, niezależnie od liczby płytek krwi w punkcie początkowym. Po upływie 8 tygodni leczenia liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tygodnie (lub częściej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi), jeśli wartości są poniżej 75 x 10 9 /l; co 4 tygodnie, jeśli wartości mieszczą się w przedziale od 75 do 100 x 10 9 /l; oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, jeśli wartości są większe niż 100 x 10 9 /l.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku liczby płytek krwi <50 x 10 9 /l należy tymczasowo przerwać stosowanie awaprytynibu. Konieczne może być przetoczenie koncentratu płytek krwi; należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia awaprytynibem. Maksymalna dawka dla pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Wpływ na czynności poznawcze Przyjmowany awaprytynib może wpływać na czynności poznawcze pacjentów (patrz punkt 4.8), powodując np. upośledzenie pamięci, zaburzenie poznawcze, stan splątania i encefalopatię. Mechanizm odpowiadający za wpływ na czynności poznawcze nie jest znany. Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń związanych z czynnościami poznawczymi, takimi jak nowo występująca lub nasilająca się utrata pamięci, splątanie i (lub) trudności z funkcjonowaniem poznawczym.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z GIST lub AdvSM muszą natychmiast powiadomić o tym pracownika służby zdrowia. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których obserwuje się wpływ na czynności poznawcze związany ze stosowaniem awaprytynibu, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z GIST i AdvSM zmniejszenie dawki albo przerwanie leczenia powodowało złagodzenie wpływu na czynności poznawcze stopnia ≥2 w porównaniu z niepodjęciem żadnych działań. U pacjentów z ISM wpływ na czynności poznawcze może być jednym z objawów choroby. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z ISM muszą powiadomić pracownika należącego do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zatrzymanie płynów U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib zgłaszano zatrzymanie płynów, w tym ciężkie przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani i (lub) wysięk do worka osierdziowego) zgłaszano niezbyt często (patrz punkt 4.8). U pacjentów z AdvSM obserwowano przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy, płucny, wysięk do worka osierdziowego i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego oraz wodobrzusza, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani) zgłaszano niezbyt często.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym zaleca się ocenę pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem występowania tych działań niepożądanych, w tym regularną ocenę masy ciała i wykrywanie objawów ze strony układu oddechowego. Należy uważnie ocenić niespodziewane szybkie zwiększenie masy ciała albo wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na zatrzymanie płynów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i środki terapeutyczne, takie jak diuretyki. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których wystąpi wodobrzusze, zaleca się ocenę etiologii wodobrzusza. U pacjentów z ISM zgłaszano obrzęki miejscowe (obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy), których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM leczonych awaprytynibem w badaniach klinicznych stwierdzono występowanie wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania awaprytynibu u pacjentów z GIST lub AdvSM ze stwierdzonym wydłużeniem odstępu QT albo narażonych na wystąpienie wydłużenia odstępu QT (np. z powodu przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, występującej wcześniej choroby serca i (lub) zaburzeń równowagi elektrolitowej). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na podwyższone ryzyko działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QT i powiązanych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki w punkcie 4.2.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z GIST lub AdvSM, w przypadku jednoczesnego przyjmowania awaprytynibu z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG). U pacjentów z ISM należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG), w szczególności u pacjentów z jednoczesnymi czynnikami mogącymi wydłużać odstęp QT (takimi jak wiek, występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca itd.). Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM były biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.8). Pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występuje biegunka, nudności i wymioty, należy poddać badaniom w celu wykluczenia etiologii związanej z chorobą.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie wspomagające w przypadku działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, które wymagają terapii, może obejmować stosowanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbiegunkowym albo zobojętniających kwas solny w żołądku. Należy dokładnie monitorować stan nawodnienia pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występują działania niepożądane związane z przewodem pokarmowym, i leczyć ich zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Badania laboratoryjne Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i (lub) małopłytkowości. U pacjentów z GIST lub AdvSM w trakcie leczenia za pomocą awaprytynibu należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Patrz również „Krwawienia wewnątrzczaszkowe” powyżej w tym punkcie oraz w punkcie 4.8.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny oraz aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z GIST lub AdvSM przyjmujących awaprytynib należy regularnie monitorować czynność wątroby (aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny). Inhibitory i induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ może to zwiększać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, ponieważ może to zmniejszać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Reakcja nadwrażliwości na światło Ze względu na związane z leczeniem awaprytynibem ryzyko fototoksyczności należy unikać ekspozycji na światło słoneczne albo ją minimalizować.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali środki takie jak odzież ochronna i kremy/emulsje ochronne o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (sun protection factor, SPF). Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą mieć wpływ na awaprytynib Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu oraz silnego inhibitora CYP3A powodowało zwiększenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Jednoczesne podawanie itrakonazolu (200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 200 mg raz na dobę przez 13 dni) i pojedynczej dawki 200 mg awaprytynibu w 4. dniu u zdrowych uczestników powodowało 1,4-krotne zwiększenie C max oraz 4,2-krotne zwiększenie AUC 0-inf awaprytynibu względem podania wyłącznie dawki 200 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (takich jak leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; pewne makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna; substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności/zespołu nabytego niedoboru odporności [HIV/AIDS], takie jak kobicystat, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir; jak również koniwaptan stosowany w hiponatremii i boceprewir stosowany w leczeniu zapalenia wątroby), w tym grejpfrutów lub soku grejpfrutowego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST oraz z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM. U pacjentów z ISM należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Silne i umiarkowane induktory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu i silnego induktora CYP3A powodowało zmniejszenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zmniejszenia skuteczności awaprytynibu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 18 dni) i pojedynczej dawki 400 mg awaprytynibu w 9. dniu u zdrowych uczestników zmniejszało C max awaprytynibu o 74%, a AUC 0-inf o 92% względem podania wyłącznie dawki 400 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu, fosfenytoiny, prymidonu, bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, dabrafenibu, nafcyliny albo Hypericum perforatum , czyli ziela dziurawca zwyczajnego). Wpływ awaprytynibu na inne substancje czynne W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Wyniki badań in vitro wskazywały, że awaprytynib jest induktorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zmniejszać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ ich stężenia w osoczu mogą ulec zmianie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP. Z tego względu awaprytynib może powodować zmiany stężeń podawanych jednocześnie substratów tych transporterów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w okresie rozrodczym należy poinformować, że awaprytynib może być przyczyną uszkodzenia płodu (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia za pomocą produktu leczniczego AYVAKYT u kobiet w okresie rozrodczym należy sprawdzić, czy są one w ciąży. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę albo podejrzenia ciąży w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT natychmiast skontaktowały się z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania awaprytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt AYVAKYT nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania produktu leczniczego AYVAKYT w okresie ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy awaprytynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem AYVAKYT i przez dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu AYVAKYT na płodność u ludzi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak wyniki badań nieklinicznych na zwierzętach wskazują, że leczenie awaprytynibem może mieć szkodliwy wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy AYVAKYT może wywoływać reakcje niepożądane, takie jak działania dotyczące czynności poznawczych, które mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy uświadomić możliwość wystąpienia działań niepożądanych, które mają wpływ na ich zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują te działania niepożądane, muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Baza danych dotyczących bezpieczeństwa obejmuje łącznie 585 pacjentów z GIST (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 550 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg; 193 pacjentów włączonych do badań nad AdvSM (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 126 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, oraz 246 pacjentów z ISM (dawki 25 mg – 100 mg), spośród których 141 pacjentów przyjmowało awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2, głównej części badania PIONEER (patrz punkt 5.1). Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 300 mg lub 400 mg, to: nudności (45%), zmęczenie (40%), niedokrwistość (39%), obrzęk okołooczodołowy (33%), obrzęk twarzy (27%), hiperbilirubinemia (28%), biegunka (26%), wymioty (24%), obrzęki obwodowe (23%), zwiększone łzawienie (22%), zmniejszenie apetytu (21%) i zaburzenia pamięci (20%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane występowały u 23% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały niedokrwistość (6%) i zwiększona ilość płynu w jamie opłucnowej (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania leczenia były zmęczenie, encefalopatia i krwawienie wewnątrzczaszkowe (każde z nich <1%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: niedokrwistość, zmęczenie, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, obrzęk okołooczodołowy, nudności i obrzęk twarzy. Zaawansowana mastocytoza układowa Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 200 mg, to: obrzęk okołooczodołowy (38%), małopłytkowość (37%), obrzęki obwodowe (33%) i niedokrwistość (22%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 12% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały krwiak podtwardówkowy (2%), niedokrwistość (2%) i krwawienia (2%). Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką 200 mg, u 7,1% wystąpiły działania niepożądane prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia. U dwóch pacjentów (1,6%) wystąpił krwiak podtwardówkowy. Zaburzenia poznawcze, obniżony nastrój, biegunka, zaburzenia uwagi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmiana barwy włosów, zmniejszenie libido, nudności, neutropenia, przedwczesna menopauza i małopłytkowość wystąpiły u jednego pacjenta (każde z nich 0,8%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: małopłytkowość, neutropenia, obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia poznawcze, obrzęki obwodowe, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość, astenia, zmęczenie, ból stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i zmniejszenie liczby leukocytów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER najczęstszym działaniem niepożądanym występującym w trakcie leczenia awaprytynibem w zalecanej dawce 25 mg był obrzęk obwodowy (12%). Ogółem większość zgłaszanych działań niepożądanych w postaci obrzęku była stopnia 1 (94% – obrzęk obwodowy, 90% – obrzęk twarzy); nie było działań stopnia ≥3 ani działań prowadzących do zaprzestania leczenia. U 141 pacjentów przyjmujących awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2 badania PIONEER nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane ani działania niepożądane prowadzące do zgonu. Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych nastąpiło u <1% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w ramach badań klinicznych u ≥1% pacjentów z GIST wymieniono poniżej (Tabela 3) według klasyfikacji układów i narządów na podstawie Słownika Medycznego dla Działań Regulacyjnych (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) i częstości występowania, z wyjątkiem działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, które uwzględniono niezależnie od częstości występowania.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które zgłoszono w ramach badań klinicznych u ≥3% pacjentów z AdvSM, wymieniono poniżej (Tabela 4). W przypadku pacjentów z ISM działania niepożądane zgłoszone w części 2 badania PIONEER u ≥5% pacjentów wymieniono w Tabeli 5. Częstość została zdefiniowana według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST leczonych za pomocą awaprytynibu w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów / kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie spojówek	2,0	-
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często	Krwotok z guza	0,2	0,2
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	NiedokrwistośćZmniejszenie liczby leukocytów Zmniejszenie liczby neutrofili	39,614,015,8	20,43,18,9
Często	MałopłytkowośćZmniejszenie liczby limfocytów	8,44,7	0,92,2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Osłabienie łaknienia	21,1	0,5
Często	Hipofosfatemia Hipokaliemia HipomagnezemiaHiponatremia	8,96,03,81,3	2,50,90,40,7

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
	Odwodnienie HipoalbuminemiaHipokalcemia	1,82,42,2	0,5-0,4
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania DepresjaLęk Bezsenność	4,74,21,83,8	0,50,4--
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia pamięci Zaburzenia poznawcze Zawroty głowyWpływ na zmysł smaku	22,711,810,512,7	0,90,90,2-
Często	Krwawienie wewnątrzczaszkowe1 Upośledzenie stanu psychicznego2 Neuropatia obwodowaSenność Afazja Hipokinezja Ból głowyZaburzenia równowagi Zaburzenia mowyDrżenie	1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2	1,10,70,4--0,20,2--0,2
Niezbyt często	Encefalopatia	0,9	0,5
Zaburzenia oka
Bardzo często	Zwiększone łzawienie	22,2	-
Często	Krwotok do gałki ocznej3 Niewyraźne widzenieKrwotok dospojówkowy Światłowstręt	1,12,92,41,6	----
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	Zawroty głowy	2,4	-
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia	0,9	0,2
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie tętnicze	3,3	1,1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej DusznośćUczucie zatkania nosa Kaszel	6,06,01,52,2	0,90,7--
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności SuchośćChoroba refluksowa przełyku	10,924,226,445,110,912,9	1,10,72,71,50,20,5
Często	Krwotok z przewodu pokarmowego4 WodobrzuszeZaparcie	2,27,55,8	1,61,3-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
	Utrudnienie połykania (dysfagia) Zapalenie jamy ustnejWzdęciaNadmierne wydzielanie śliny	2,42,41,61,5	0,4---
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Hiperbilirubinemia	27,5	5,8
Niezbyt często	Krwotok do wątroby	0,2	0,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów Wysypka	15,312,7	0,21,6
Często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Reakcja nadwrażliwości na światło Hipopigmentacja skóryŚwiądWypadanie włosów	1,31,11,12,99,6	-----
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból mięśni Ból stawów Ból plecówKurcze mięśni	2,01,81,11,6	----
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerekWzrost stężenia kreatyniny we krwi Krwiomocz	2,04,41,1	0,9--
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk5 Zmęczenie	70,239,6	4,75,3
Często	Astenia GorączkaZłe samopoczucie Uczucie zimna	7,81,82,52,9	1,60,20,2-
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz	12,4	0,9
Często	Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznymZwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwiZmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciałaZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi	2,03,37,54,71,3	0,20,40,2--

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

1 Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwawienie śródmózgowe, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy, krwiak śródmózgowy) 2. Upośledzenie stanu psychicznego (w tym zaburzenia uwagi, upośledzenie umysłowe, zmiany stanu psychicznego, otępienie) 3. Krwotok do gałki ocznej (w tym krwotok do gałki ocznej, krwotok siatkówkowy, krwotok do ciała szklistego) 4. Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, smoliste stolce) 5. Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk oczodołu, obrzęk gałki ocznej, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy, obrzęk warg) -: nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia ≥3 Zaawansowana mastocytoza układowa Tabela 4.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową leczonych za pomocą awaprytynibu przy dawce początkowej 200 mg w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów / kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Małopłytkowość*	46,8	23,0
Niedokrwistość*	23,0	11,9
Neutropenia*	21,4	19,0
Często	Leukopenia*	8,7	2,4
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania	1,6	-
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Wpływ na zmysł smaku*	15,9	0,8
Zaburzenia poznawcze	11,9	1,6
Często	Ból głowy	7,9	-
Zaburzenia pamięci*	5,6	-
Zawroty głowy	5,6	-
Neuropatia obwodowa1	4,8	-
Krwawienie wewnątrzczaszkowe2	2,4	0,8
Zaburzenia oka
Często	Zwiększone łzawienie	6,3	-
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia	0,8	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Krwawienie z nosa	5,6	-
Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej	2,4	-
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka	14,3	1,6
Nudności	12,7	-
Często	Wymioty*	8,7	0,8
Choroba refluksowa przełyku*	4,8	-
Wodobrzusze*	4,0	0,8
Suchość*	4,0	-
Zaparcie	3,2	-
Ból brzucha*	3,2	-
Krwotok z przewodu pokarmowego3	2,4	1,6
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia*	7,9	0,8
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów	15,1	-
Często	Wysypka*	7,9	0,8
Wypadanie włosów	7,1	-
Niezbyt często	Reakcja nadwrażliwości na światło	0,8	-
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek*	0,8	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów	4,8	0,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk4	69,8	4,8
Zmęczenie*	18,3	2,4
Często	Ból	3,2	-
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie masy ciała	6,3	-
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	4,8	1,6
Zwiększenie aktywności aminotransferaz*	4,8	-
Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym	1,6	0,8
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Stłuczenie	3,2	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

1 Neuropatia obwodowa (w tym parestezje, neuropatia obwodowa, hipestezja) 2. Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy) 3. Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, smoliste stolce) 4. Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy) * Obejmuje połączone terminy oznaczające podobne pojęcia medyczne. -: nie zgłaszano działań niepożądanych Indolentna mastocytoza układowa Tabela 5. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / kategoriaczęstości	Działania niepożądane	Awaprytynib (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagająceWszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność	5,7	-
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca	9,2	1,4
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło	2,8	-
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk obwodowy1	12,1	-
Często	Obrzęk twarzy	7,1	-
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	6,4	0,7

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

1 Obrzęk obwodowy (w tym obrzęk obwodowy i opuchlizna obwodowa) -: nie zgłaszano działań niepożądanych Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienie wewnątrzczaszkowe Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u 10 (1,7%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 9 (1,6%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale czasowym od ośmiu do 84 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 22 tygodnie. W przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego stopnia ≥2 mediana czasu do wystąpienia poprawy i ustąpienia wynosiła 25 tygodni. Zaawansowana mastocytoza układowa Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 4 (3,2%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

U 3 z tych 4 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (2,4%). Ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego jest większe u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l. Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 3 (2,5%) spośród 121 pacjentów z AdvSM, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę i u których liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła ≥50 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4). U 2 z tych 3 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (1,7%). Spośród 126 pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę, u 5 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 10 9 /l, spośród których u jednego pacjenta wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale od 12,0 do 15,0 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 12,1 tygodnia. W badaniach klinicznych z zastosowaniem awaprytynibu częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali zalecaną dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Spośród 50 pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, u 8 (16,0%) pacjentów wystąpiło zdarzenie krwawienia wewnątrzczaszkowego (niezależnie od przyczyny), niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia. U 6 z tych 8 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (12,0%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Spośród tych 50 pacjentów, u 7 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 10 9 /l, z czego u 4 pacjentów wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. U 4 z 43 pacjentów z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynoszącą ≥50 x 10 9 /l wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. Przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego prowadzące do zgonu wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek). Maksymalna dawka u pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Indolentna mastocytoza układowa Krwawienia wewnątrzczaszkowego nie zgłoszono u 141 pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg podczas 24-tygodniowej części 2 badania PIONEER.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Wpływ na czynności poznawcze U pacjentów przyjmujących awaprytynib może wystąpić wpływ na szerokie spektrum czynności poznawczych, który jest na ogół odwracalny (po interwencji). Postępowanie w takiej sytuacji obejmowało przerwanie dawkowania i (lub) zmniejszenie dawki, a 2,7% zdarzeń prowadziło do trwałego zaprzestania leczenia awaprytynibem u pacjentów z GIST i AdvSM. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 194 (33%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 182 (33%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawkach początkowych wynoszących 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 8 tygodni. Większość takich zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 11% spośród 550 pacjentów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2 (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 15 tygodni. Zaburzenia pamięci wystąpiły u 20% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Splątanie wystąpiło u 5% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Encefalopatia wystąpiła u <1% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku 9 z 585 (1,5%) pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek), a u 7 z 550 (1,3%) pacjentów zaobserwowano je w grupie z GIST przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,3% pacjentów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 37% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Zaawansowana mastocytoza układowa Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 51 (26%) spośród 193 pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek) i u 23 (18%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 12 tygodni (przedział czasowy: 0,1 do 108,1 tygodnia). Większość zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 7% spośród 126 pacjentów leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2. (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, zaburzenia pamięci wystąpiły u 6% pacjentów, a splątanie u 2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie było stopnia 4. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku jednego ze 193 (<1%) pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek); żadnych działań tego typu nie obserwowano w grupie z AdvSM przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,6% pacjentów z AdvSM (dotyczy wszystkich dawek), przerwanie dawkowania awaprytynibu było konieczne u 8% pacjentów, a zmniejszenie dawki było konieczne u 9% pacjentów. Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 20% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 200 mg raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Indolentna mastocytoza układowa Podczas części 2 badania PIONEER wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 2,8% pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (patrz punkt 4.4); wszystkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi były stopnia 1 lub 2. Ogółem żaden z pacjentów przyjmujących awaprytynib podczas części 2 badania PIONEER nie wymagał trwałego zaprzestania leczenia z powodu wpływu na czynności poznawcze. Niepożądane reakcje anafilaktyczne Indolentna mastocytoza układowa Anafilaksja jest częstą manifestacją kliniczną ISM. W części 2 badania PIONEER u pacjentów, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce 25 mg, występowało mniej epizodów anafilaksji na przestrzeni czasu (5% w trwającym około 8 tygodni okresie przesiewowym w porównaniu z 1% podczas części 2).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W badaniach NAVIGATOR i VOYAGER (n = 550) (patrz punkt 5.1) 39% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 9% w wieku przynajmniej 75 lat. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki (55% w porównaniu z 45%) i zaprzestania dawkowania leku (18% w porównaniu z 4%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego w porównaniu z młodszymi pacjentami (63% względem 50%). Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród pacjentów przyjmujących dawkę 200 mg w badaniach EXPLORER i PATHFINDER (n = 126) (patrz punkt 5.1) 63% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 21% w wieku przynajmniej 75 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłaszano u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) (62% w porównaniu z 73%). Odsetek pacjentów, u których zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zaprzestania dawkowania leku, był podobny (9% w porównaniu z 6%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego (63,3%) w porównaniu z młodszymi pacjentami (53,2%). Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER (n = 141) (patrz punkt 5.1) 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących bezpieczeństwa między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Dane dotyczące przypadków przedawkowania zgłaszanych w ramach badań klinicznych nad awaprytynibem są ograniczone. Maksymalna dawka awaprytynibu stosowana w badaniach klinicznych wynosi 600 mg doustnie raz na dobę. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tej dawki pokrywały się z profilem bezpieczeństwa dawki 300 mg albo 400 mg stosowanej raz na dobę (patrz punkt 4.8). Postępowanie Nie istnieje żadne znane antidotum na przedawkowanie awaprytynibu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać przyjmowanie awaprytynibu i rozpocząć leczenie wspomagające. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji awaprytynibu i znaczny stopień wiązania się tego leku z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializowanie doprowadziło do usunięcia istotnej ilości awaprytynibu z organizmu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01EX18. Mechanizm działania Awaprytynib to inhibitor kinazy typu 1, który w warunkach in vitro wykazywał aktywność biochemiczną wobec produktów mutacji D842V genu dla PDGFRA oraz D816V dla genu KIT związanych z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib przy połowie maksymalnych stężeń hamujących (inhibitory concentration, IC 50 ) wynoszących odpowiednio 0,24 nM i 0,27 nM oraz silniejsze działanie wobec klinicznie istotnych produktów mutacji w eksonie 11 genu KIT, eksonach 11/17 genu KIT i w eksonie 17 genu KIT niż wobec enzymu kodowanego przez gen KIT typu dzikiego. W testach komórkowych awaprytynib hamował autofosforylację produktów mutacji D816V dla genu KIT oraz D842V dla genu PDGFRA przy wartościach IC 50 wynoszących odpowiednio 4 nM i 30 nM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach komórkowych awaprytynib hamował proliferację w liniach komórkowych produktów mutacji genu KIT, w tym w linii komórkowej mastocytomy mysiej i linii komórkowej ludzkiej białaczki mastocytowej. Awaprytynib wykazywał również działanie hamujące wzrost w modelu ksenograftowym mysiej mastocytomy z mutacją w eksonie 17 genu KIT. Działanie farmakodynamiczne Potencjalne działanie powodujące wydłużenie odstępu QT Zdolność awaprytynibu do wydłużania odstępu QT oceniano u 27 pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawkach 300/400 mg (dawka 1,33-krotnie większa od dawki 300 mg zalecanej u pacjentów z GIST, od 12- do 16-krotnie większa od dawki 25 mg zalecanej u pacjentów z ISM) raz na dobę w ramach badania prowadzonego metodą otwartej próby w jednej grupie u pacjentów z GIST. Szacunkowa średnia zmiana względem wartości początkowej dotycząca wydłużonego odstępu QT skorygowanego według wzoru Fridericia (QTcF) wynosiła 6,55 ms (90% przedział ufności [confidence interval, CI]: 1,80 do 11,29) przy obserwowanej średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym wynoszącej 899 ng/ml (12,8-krotnie wyższej od średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym w przypadku awaprytynibu w dawce 25 mg raz na dobę u pacjentów z ISM).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano żadnego wpływu na częstość akcji serca ani przewodnictwo w sercu (odstępy PR, QRS i RR). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne dotyczące nieresekcyjnego lub przerzutowego GIST Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby (BLU-285-1101; NAVIGATOR). Do badania włączono pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem GIST i stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszącym od 0 do 2 (58% i 3% pacjentów ze stanem sprawności wynoszącym odpowiednio 1 i 2). Dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę przyjmowało łącznie 217 pacjentów. Skuteczność oceniano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi na leczenie (overall response rate, ORR) według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST), wersji 1.1, dostosowanych pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (mRECIST v1.1), oraz czasu trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response, DOR) w ramach niezależnej zaślepionej oceny centralnej (Blinded Independent Central Review, BICR).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w ramach trwającego randomizowanego badania fazy III prowadzonego metodą otwartej próby (BLU-285-1303; VOYAGER), którego główny punkt końcowy stanowi czas przeżycia bez progresji choroby (progression-free survival, PFS), leczeniu awaprytynibem w odpowiedniej dawce początkowej poddawano łącznie 239 pacjentów. W ramach tego badania 96 dodatkowych pacjentów otrzymywało awaprytynib po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia regorafenibem w grupie kontrolnej (skrzyżowany schemat doświadczalny). Według stanu na ostatni dzień odcięcia danych, tj. 9 marca 2020 r., mediana czasu trwania leczenia pacjentów z GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA włączonych do tego badania wynosiła 8,9 miesiąca, co dostarcza pewnych wstępnych danych porównawczych dotyczących bezpieczeństwa. Mutacja D842V w genie dla PDGFRA W sumie do badania włączono 38 pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA; poddawano ich leczeniu awaprytynibem w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NAVIGATOR u 71% pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA w trakcie trwania leczenia zmniejszono dawkę do 200 mg albo 100 mg raz na dobę. Mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 12 tygodni. U pacjentów z GIST musiała występować nieresekcyjna albo przerzutowa postać choroby oraz udokumentowana mutacja D842V dla genu PDGFRA na podstawie dostępnego lokalnie badania diagnostycznego. Po 12 miesiącach 27 pacjentów wciąż przyjmowało awaprytynib, przy czym 22% przyjmowało 300 mg raz na dobę, 37% przyjmowało 200 mg raz na dobę, a 41% przyjmowało 100 mg raz na dobę. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby: mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres od 29 do 90 lat); 66% pacjentów stanowili mężczyźni; 66% było rasy białej; stan sprawności według ECOG wynosił od 0 do 2 (61% i 5% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 1 i 2); u 97% pacjentów występowała choroba przerzutowa; wielkość największej zmiany docelowej wynosiła >5 cm u 58% osób; 90% uczestników poddano wcześniej resekcji chirurgicznej; mediana wcześniejszych linii leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej wynosiła 1 (zakres od 0 do 5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu BLU-285-1101 (NAVIGATOR) dotyczące pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA zestawiono w Tabeli 6. Dane przedstawiają medianę trwania obserwacji kontrolnej wynoszącej 26 miesięcy w przypadku wszystkich pozostałych przy życiu pacjentów z mutacją D842V dla genu PDGFRA; w przypadku 74% pozostałych przy życiu pacjentów nie osiągnięto mediany całkowitego przeżycia (overall survival, OS). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 24 miesiące. Zmniejszenie guza w badaniu radiologicznym zaobserwowano u 98% pacjentów. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA (badanie NAVIGATOR)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	N = 38
ORR1 według mRECIST 1.1, (%) (95% CI) CRPR	95 (82,3; 99,4)1382
DOR (miesiące), mediana (CI)	22,1 (14,1; NE)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); mRECIST 1.1 = zmodyfikowane kryteria odpowiedzi na leczenie guzów litych, wersja 1.1., dostosowane pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors); N = liczba pacjentów; NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = odpowiedź częściowa na leczenie (partial response) 1. ORR definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR albo PR (CR + PR) U pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA leczonych dawką początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę odsetek ORR na podstawie centralnej weryfikacji radiologicznej według kryteriów mRECIST w wersji 1.1 wynosił 95%.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie wstępnych wyników z trwającego badania fazy III BLU-285-1303 (VOYAGER) w podgrupie 13 pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA, u 3 z 7 pacjentów w grupie przyjmującej awaprytynib zgłoszono odpowiedź częściową (43% ORR) i nie zgłoszono odpowiedzi u żadnego z 6 pacjentów w grupie przyjmującej regorafenib (0% ORR). Nie można było oznaczyć mediany czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA zrandomizowanych do grupy przyjmującej awaprytynib (95% przedział ufności: 9,7, wartość niemożliwa do oszacowania) w porównaniu z 4,5 miesiącami u pacjentów przyjmujących regorafenib (95% przedział ufności: 1,7, wartość niemożliwa do oszacowania). Badania kliniczne dotyczące zaawansowanej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy II, BLU-285-2202 (PATHFINDER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć stan sprawności według skali ECOG od 0 do 3. Wykluczono pacjentów z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (AHN) wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, takim jak AML lub MDS wysokiego ryzyka, oraz z nowotworami złośliwymi z chromosomem Philadelphia. Dozwolono stosowanie leków w ramach opieki paliatywnej i podtrzymującej. Populacja, w której można ocenić odpowiedź, według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej, obejmuje pacjentów z rozpoznaniem AdvSM, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę awaprytynibu, zostali poddani co najmniej 2 ocenom szpiku kostnego po punkcie początkowym oraz uczestniczyli w badaniu przez co najmniej 24 tygodnie albo odbyli wizytę związaną z zakończeniem badania. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był ORR według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 107 pacjentów włączonych do badania 67 pacjentów stosowało wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i przyjmowało dawkę początkową 200 mg doustnie raz na dobę. Ocena głównego punktu końcowego oceny skuteczności opierała się na łącznej liczbie 47 pacjentów z AdvSM, u których można było dokonać oceny zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami odpowiedzi IWG-MRT-ECNM, włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt leczniczy awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę: 78,7% tych pacjentów przyjmowało wcześniej midostaurynę, 17,0% kladrybinę, 14,9% interferon alfa, 10,6% hydroksymocznik, a 6,4% azacytydynę. U 37 (79%) z 47 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, dokonano co najmniej jednego zmniejszenia dawki w trakcie leczenia, a mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 69 lat (przedział: 31 do 86 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni, 92% było rasy białej, stan sprawności według skali ECOG wynosił od 0 do 3 (66% i 34% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 0–1 i 2–3), a 89% pacjentów miało wykrywalną mutację D816V w genie KIT. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 70%, mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 325 ng/ml, a mediana udziału zmutowanych alleli (mutant allele fraction, MAF) w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 26,2%. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z AdvSM włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy, zestawiono w Tabeli 7. Tabela 7.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki z badania PATHFINDER dotyczące skuteczności u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Ogółem	ASM	SM-AHN	MCL
ORR1 według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, n (%)(95% przedział ufności)Odpowiedź według zmodyfikowanej kategorii IWG-MRT-ECNM, n (%)CRCRh PR CI	N = 4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9)	N = 85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0	N = 2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10)	N = 104 (40)(12,2; 73,8)003 (30)1 (10)
DOR2 (miesiące), mediana (95% przedział ufności)	N = 28 NR(NE; NE)	N = 5 NR(NE; NE)	N = 19 NR(NE; NE)	N = 4 NR(NE; NE)
Odsetek DOR po 12 miesiącach, %	100,0	100,0	100,0	100,0
Odsetek DOR po 24 miesiącach, %	85,6	NE	83,3	NE
Czas do wystąpienia odpowiedzi (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 281,9(0,5; 12,2)	N = 52,3(1,8; 5,5)	N = 191,9(0,5; 5,5)	N = 43,6(1,7; 12,2)
Czas do wystąpienia CR/CRh (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 53,7(1,8; 14,8)	N = 22,8(1,8; 3,7)	N = 35,6(1,8; 14,8)	N = 0 NE

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = poprawa kliniczna (clinical improvement); CR = remisja całkowita (complete remission); CRh = remisja całkowita z częściowym zwiększeniem liczby elementów krwi obwodowej (complete remission with partial recovery of peripheral blood counts); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); NR = nie osiągnięto (not reached); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = remisja częściowa (partial remission) 1. ORR zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IWG-MRT-ECNM definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR, CRh, PR albo CI (CR + CRh + PR+CI) 2. Oszacowano na podstawie analizy Kaplana-Meiera Wśród pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, u 83,1% pacjentów odnotowano zmniejszenie liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50%, a u 58,5% pacjentów stwierdzono całkowitą eliminację skupisk komórek tucznych w szpiku kostnym; u 88,1% pacjentów doszło do zmniejszenia aktywności tryptazy w surowicy o ≥50%, przy czym u 49,3% aktywność tryptazy w surowicy uległa zmniejszeniu do poziomu <20 ng/ml; u 68,7% pacjentów odnotowano zmniejszenie MAF mutacji D816V w genie KIT we krwi o ≥50%, a u 60,0% pacjentów odnotowano zmniejszenie objętości śledziony o ≥35% w stosunku do wartości początkowych.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W uzupełniającym wieloośrodkowym badaniu fazy I BLU-285-2101 (EXPLORER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby, ORR według kryteriów mIWG-MRT-ECNM wyniósł 73% (95% przedział ufności: 39,0; 94,0) w przypadku 11 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę. Badania kliniczne dotyczące indolentnej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w randomizowanym 3-częściowym badaniu BLU-285-2203 (PIONEER), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z ISM z objawami umiarkowanymi lub ciężkimi, niedostatecznie kontrolowanymi za pomocą najlepszego leczenia wspomagającego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części 2 (głównej części badania) pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg doustnie raz na dobę z najlepszym leczeniem wspomagającym (141 pacjentów) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z najlepszym leczeniem wspomagającym (71 pacjentów). Randomizowana część badania obejmowała okres 24-tygodniowy. Część 3 badania BLU-285-2203 jest w toku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w części 2 była średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej do tygodnia 24 według całkowitej oceny objawów (total symptom score, TSS) mierzonej za pomocą formularza oceny objawów ISM (ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF). Formularz ISM-SAF jest narzędziem do oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów, obejmującym 12-punktowy kwestionariusz opracowany specjalnie do oceny objawów u pacjentów z ISM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgłaszane przez pacjentów oceny nasilenia 11 objawów ISM (ból kości, ból brzucha, nudności, wysypka, świąd, uderzenia gorąca, zmęczenie, zawroty głowy, mgła mózgowa, ból głowy, biegunka; 0 = nie występuje; 10 = największe wyobrażalne) są sumowane w celu obliczenia oceny TSS (w zakresie 0-110), gdzie wyższa ocena reprezentuje większe obciążenie objawami. Punkt 12 kwestionariusza służy do oceny liczby epizodów biegunki. Na potrzeby badania u pacjentów włączonych do badania wymagana była całkowita ocena objawów (TSS) wynosząca co najmniej 28 na etapie przesiewowym. Kontrola objawów u pacjentów musiała być niewystarczająca w odniesieniu do jednego lub więcej objawów występujących w punkcie początkowym przy co najmniej dwóch terapiach objawowych, w tym m.in. takich jak: leki przeciwhistaminowe H1, leki przeciwhistaminowe H2, inhibitory pompy protonowej, inhibitory leukotrienu, kromolin sodu, kortykosteroidy lub omalizumab.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowymi kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności według informacji zgłaszanych przez pacjentów był odsetek leczonych awaprytynibem pacjentów uzyskujących zmniejszenie TSS o ≥50% i ≥30% w stosunku do wartości początkowych do tygodnia 24 w porównaniu z placebo. Jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zgłaszano także obiektywne pomiary liczby komórek tucznych, co obejmowało odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24 odnotowano zmniejszenie aktywności tryptazy w surowicy, udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej i liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% w stosunku do wartości początkowych. Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres: od 18 do 79 lat), 73% pacjentów stanowiły kobiety, 80% było rasy białej, a 94% pacjentów miało mutację D816V w genie KIT .

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym średnia wartość TSS wynosiła 50,93 (zakres: od 12,1 do 104,4), mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 39,20 ng/ml (zakres: od 3,6 do 501,6 ng/ml), mediana udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 0,32% według testu cyfrowego kropelkowego PCR (ang. digital-droplet polymerase chain reaction , ddPCR), a mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 7%. W punkcie początkowym większość pacjentów (99,5%) otrzymywała jednocześnie najlepsze leczenie wspomagające (mediana 3 terapii). Najczęściej stosowanymi terapiami były leki przeciwhistaminowe H1 (98,1%), leki przeciwhistaminowe H2 (66%), inhibitory leukotrienu (34,9%) i kromolin sodu (32,1%). Leczenie awaprytynibem wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie wszystkich pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności w porównaniu z placebo, co zestawiono w Tabeli 8. Tabela 8.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie TSS na podstawie ISM-SAF i pomiary liczby komórek tucznych u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w badaniu PIONEER w tygodniu 24

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	AYVAKYT (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagająceN = 141	Placebo + najlepsze leczenie wspomagająceN = 71	Jednostronna wartość p
TSS na podstawie ISM-SAF
Średnia zmiana TSS
Zmiana w stosunku do wartości początkowej (95% CI)	-15,58(-18,61; -12,55)	-9,15(-13,12; -5,18)	0,003
Różnica w porównaniu z	-6,43*
placebo (95% CI)	(-10,90; -1,96)
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o≥50% (95% CI)	25(17,9; 32,8)	10(4,1; 19,3)	0,005
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o≥30% (95% CI)	45(37,0; 54,0)	30(19,3; 41,6)	0,009
Pomiary liczby komórek tucznych
% pacjentów ze	N = 141	N = 71
zmniejszeniem aktywnościtryptazy w surowicy o ≥50%	54	0	<0,0001
(95% CI)	(45,3; 62,3)	(0,0; 5,1)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zmniejszeniem udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej o ≥50% lub do poziomu niewykrywalnego (95% CI)	N = 11868(58,6; 76,1)	N = 636(1,8; 15,5)	<0,0001
% pacjentów ze zmniejszeniem liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% lub bez skupisk komórek (95% CI)	N = 10653(42,9; 62,6)	N = 5723(12,7; 35,8)	<0,0001

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); ISM-SAF = formularz oceny objawów indolentnej mastocytozy układowej (ang. indolent systemic mastocytosis symptom assessment form ); TSS = całkowita ocena objawów (ang. total symptom score ) * Zmniejszenie TSS jest wynikiem średniego zmniejszenia wszystkich poszczególnych objawów zawartych w formularzu ISM-SAF. Długotrwała skuteczność awaprytynibu jest oceniana w otwartym badaniu PIONEER w fazie przedłużenia u pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (część 3). Łącznie 201 pacjentów z części 2 wzięło udział w części 3 badania PIONEER. Pacjenci leczeni awaprytynibem w części 2 nadal zgłaszali poprawę TSS na przestrzeni czasu do około 48 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -18,05 punktu (95% CI -21,55; -14,56).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymujący placebo w części 2, którzy w części 3 przyjmowali awaprytynib, zgłaszali znaczące dodatkowe zmniejszenie wartości TSS w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a całkowita średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -19,71 punktu (95% CI -24,32; -15,11), co obejmowało dalsze zmniejszenie o 10,78 punktu w stosunku do wartości początkowej w części 3 bezpośrednio przed przejściem na awaprytynib. Populacja osób starszych Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Czterdzieści dwa procent pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę w badaniu NAVIGATOR, miało przynajmniej 65 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania awaprytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i więcej (8% [3 z 38]).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród 47 pacjentów, którzy w badaniu PATHFINDER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 200 mg po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, 64% miało przynajmniej 65 lat, a 21% miało przynajmniej 75 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat. Indolentna mastocytoza układowa Spośród 141 pacjentów z ISM, którzy w części 2 (część główna) badania PIONEER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT, 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nawracającym/opornym na leczenie guzem litym z mutacją genu KIT albo PDGFRA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mastocytozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stan stacjonarny osiągnięto po 15 dniach podawania awaprytynibu raz na dobę. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST (dawka 300 mg raz na dobę) Po podaniu pojedynczej dawki i po wielokrotnym zastosowaniu dawek awaprytynibu ekspozycja ogólnoustrojowa na awaprytynib była proporcjonalna do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą zależności stężenie-czas (AUC 0-tau ) awaprytynibu podawanego w dawce 300 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 813 ng/ml (52%) i 15400 h*ng/ml (48%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła od 3,1 do 4,6. Zaawansowana mastocytoza układowa (dawka 200 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C max ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu były proporcjonalne do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z AdvSM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 200 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 377 ng/ml (62%) i 6600 h*ng/ml (54%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym (30–400 mg) wynosiła od 2,6 do 5,8. Indolentna mastocytoza układowa (dawka 25 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C max ) i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 25 mg do 100 mg raz na dobę u pacjentów z ISM. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 70,2 ng/ml (47,8%) i 1330 h•ng/ml (49,5%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła 3,59.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu pojedynczych dawek doustnych awaprytynibu wynoszących od 25 mg do 400 mg mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) wynosiła od 2 do 4 godzin po podaniu dawki. Nie określono całkowitej biodostępności. Populacyjna szacunkowa średnia dostępność biologiczna po doustnym podaniu awaprytynibu u pacjentów z GIST i AdvSM jest niższa odpowiednio o 16% i 47% w porównaniu z pacjentami z ISM. Wpływ pokarmu Wartości C max i AUC inf awaprytynibu wzrosły odpowiednio o 59% i 29% u zdrowych uczestników, którym podano awaprytynib po posiłku wysokotłuszczowym (około 909 kalorii, 58 gramów węglowodanów, 56 gramów tłuszczów i 43 gramy białka) w porównaniu z C max i AUC inf po pozostawaniu przez całą noc na czczo. Dystrybucja Awaprytynib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 98,8% in vitro , a wiązanie nie jest zależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,95.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjna szacunkowa pozorna centralna objętość dystrybucji awaprytynibu (Vc/F) wynosi 971 l przy średniej beztłuszczowej masie ciała równej 54 kg. Zmienność międzyosobnicza w zakresie Vc/F wynosi 50,1%. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm tlenowy awaprytynibu odbywa się głównie przy udziale CYP3A4 i CYP3A5 oraz w mniejszym stopniu przy udziale CYP2C9. Względny wpływ CYP2C9 i CYP3A na metabolizm awaprytynibu w warunkach in vitro wyniósł odpowiednio 15,1% i 84,9%. Głównym katalizatorem wytwarzania glukuronidu M690 jest UGT1A3. Głównymi szlakami metabolicznymi po podaniu pojedynczej dawki awaprytynibu wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [ 14 C] zdrowym uczestnikom były utlenianie, glukuronidacja, oksydacyjna deaminacja i N -dealkilacja. Głównymi radioaktywnymi substancjami krążącymi były awaprytynib w stanie niezmienionym (49%) i jego metabolity, M690 (hydroksyglukuronid; 35%) oraz M499 (oksydacyjna deaminacja; 14%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pacjentom awaprytynibu w dawce 300 mg raz na dobę AUC konstytutywnych enancjomerów M499, BLU111207 i BLU111208 w stanie stacjonarnym wynosiło około 35% i 42% AUC awaprytynibu. Przy dawce 25 mg raz na dobę stosunek metabolitu do substancji macierzystej w przypadku BLU111207 oraz BLU111208 wynosił odpowiednio 10,3% i 17,5%. W porównaniu z awaprytynibem (IC 50 = 4 nM), enancjomery BLU111207 (IC 50 = 41,8 nM) i BLU111208 (IC 50 = 12,4 nM) wykazują odpowiednio 10,5- i 3,1-krotnie słabsze działanie wobec D816V KIT w warunkach in vitro . W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim inhibitorem CYP3A4 i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro awaprytynib w klinicznie istotnych stężeniach indukował powstawanie CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro awaprytynib nie indukował powstawania CYP1A2 ani CYP2B6 w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Po podaniu dawek pojedynczych produktu leczniczego AYVAKYT pacjentom z GIST, AdvSM i ISM średni okres półtrwania awaprytynibu w osoczu wynosił odpowiednio od 32 do 57 godzin, od 20 do 39 godzin oraz od 38 do 45 godzin. U pacjentów z GIST populacyjny szacunkowy średni klirens pozorny (CL/F) awaprytynibu wynosi 16,9 l/h. U pacjentów z AdvSM zależny od czasu CL/F w dniu 9 zmniejszył się do 39,4% w porównaniu z pacjentami z GIST i z ISM. Zmienność międzyosobnicza w zakresie CL/F wynosi 44,4%. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [ 14 C] awaprytynibu zdrowym uczestnikom 70% dawki radioaktywnej uzyskiwano ze stolca, a 18% z moczu. Awaprytynib w stanie niezmienionym stanowił 11% i 0,23% podanej dawki radioaktywnej wydalanej odpowiednio ze stolcem i z moczem.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ awaprytynibu na transport białek W warunkach in vitro awaprytynib nie jest substratem glikoproteiny P, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K ani BSEP w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach. Substancje czynne zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych. Na podstawie zarówno populacyjnej, jak i niekompartmentowej analizy farmakokinetycznej ustalono, że wpływ tych substancji na biodostępność awaprytynibu nie jest istotny klinicznie. Szczególne grupy pacjentów Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek (18–90 lat), masa ciała (40–156 kg), płeć i stężenie albumin nie mają wpływu na ekspozycję na awaprytynib.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) na biodostępność (F) oraz wpływ beztłuszczowej masy ciała na pozorną centralną objętość dystrybucji (Vc/F) zostały uznane za statystycznie istotne zmienne towarzyszące, mające wpływ na ekspozycję na awaprytynib. Beztłuszczowa masa ciała (30 kg do 80 kg) wykazała niewielki wpływ na C max w stanie stacjonarnym (+/- 5%), podczas gdy jednoczesne stosowanie PPI prowadziło do ~19% obniżenia wartości AUC i C max . Ten niewielki wpływ na ekspozycję nie jest istotny klinicznie, biorąc pod uwagę zmienność PK (>40% CV) i oczekuje się, że nie będzie to mieć wpływu na skuteczność ani bezpieczeństwo. Nie stwierdzono istotnego wpływu rasy na farmakokinetykę awaprytynibu, jednak mała liczba uczestników rasy czarnej (n=27) i azjatyckiej (n=26) stanowi ograniczenie dla wniosków uzyskanych w oparciu o rasę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że główną drogą wydalania awaprytynibu jest jego eliminacja w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do zwiększenia stężeń awaprytynibu w osoczu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że ekspozycja na awaprytynib była podobna u 72 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność AST > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) oraz u 13 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3,0 x GGN i dowolna aktywność AST), a także u 402 uczestników z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i AST nieprzekraczające GGN).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym badającym wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę awaprytynibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg awaprytynibu średnia wartość AUC dla wolnego leku była o 61% większa u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) w porównaniu z odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że ekspozycja na awaprytynib była podobna wśród 136 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 60–89 ml/min), u 52 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–59 ml/min) i wśród 298 uczestników z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min), co wskazuje na to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego nie wymaga się żadnej korekty dawki.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Krwotok w mózgu i rdzeniu kręgowym występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 15 mg/kg/dobę (około 9,0-, 1,8- i 0,8-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę), a obrzęk splotu naczyniówkowego w mózgu występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 7,5 mg/kg/dobę (około 4,7-, 1,0- i 0,4-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę). U szczurów występowały drgawki, które były potencjalnym następstwem zahamowania Nav 1.2 w przypadku ekspozycji ogólnoustrojowej wynoszącej ≥96-, 12- i ≥8-krotności ekspozycji pacjentów przyjmujących dawkę kliniczną 25 mg, 200 mg i 300 mg podawaną raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W prowadzonym na szczurach 6-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów występowało krwotoczne i torbielowate zwyrodnienie ciałka żółtego jajnika i ześluzowacenie pochwy przy dawkach co najmniej 3 mg/kg/dobę z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. W prowadzonym na psach 9-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano hipospermatogenezę (3/4 samców) przy najwyższej badanej dawce, 5 mg/kg/dobę (5,7-, 1,2- i <1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg). Działanie genotoksyczne/rakotwórcze Awaprytynib w warunkach in vitro nie wykazał działania mutagennego na podstawie testu mutacji powrotnych w komórkach bakterii (testu Amesa).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W warunkach in vitro uzyskano dodatni wynik badania pod kątem aberracji chromosomowych w hodowlach ludzkich limfocytów z krwi obwodowej, ale ujemny wynik zarówno badania pod kątem występowania mikrojąder w komórkach szpiku kostnego szczurów, jak i testu kometkowego w kierunku uszkodzeń chromosomowych w wątrobie; ogólnie nie stwierdzono zatem genotoksyczności leku. Potencjał rakotwórczy awaprytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu myszy transgenicznych, w którym odnotowano większą częstość występowania spadku liczby komórek kory grasicy przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę. Długoterminowe badanie dotyczące działania rakotwórczego awaprytynibu jest w toku. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Przeprowadzono odrębne badanie łączone dotyczące płodności samców i samic oraz wczesnego rozwoju embrionalnego u szczurów z zastosowaniem dawek doustnych awaprytynibu wynoszących 3, 10 i 30 mg/kg/dobę w przypadku samców oraz 3, 10 i 20 mg/kg/dobę w przypadku samic.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano bezpośredniego wpływu na płodność samców ani samic przy najwyższych dawkach objętych badaniem (100,8- i 62,6-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 25 mg, 20,3- i 9,5-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 200 mg oraz 8,7- i 4,1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 300 mg). Awaprytynib przenikał do płynów nasiennych w stężeniu do 0,1 raza większym niż stężenie oznaczone w ludzkim osoczu w przypadku przyjmowania dawki 25 mg. Obserwowano zwiększoną liczbę przypadków utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem oraz wczesnych resorpcji z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. Obserwowano zmniejszenie produkcji spermy i względnej masy jąder u samców szczurów, którym podawano awaprytynib odpowiednio w dawkach 7- i 30-krotnie, 1- i 5-krotnie oraz 0,6- i 3-krotnie większych od dawek 25 mg, 200 mg i 300 mg stosowanych u ludzi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym wpływu toksycznego na rozwój zarodka i płodu u szczurów awaprytynib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne (zmniejszenie masy ciała i żywotności płodu oraz zwiększenie ilości wad rozwojowych w obrębie trzewi i szkieletu). Doustne podanie awaprytynibu w okresie organogenezy miało działanie teratogenne i embriotoksyczne u szczurów przy ekspozycji około 31,4-, 6,3- i 2,7-krotnie większej od ekspozycji u ludzi (AUC) odpowiednio przy dawce 25 mg, 200 mg i 300 mg. Badania fototoksyczności Badanie fototoksyczności in vitro na mysich fibroblastach 3T3, jak również badanie fototoksyczności u szczurów pigmentowanych wykazały, że awaprytynib posiada nieznaczny potencjał wywoływania fototoksyczności.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kopowidon Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Talk Makrogol 3350 Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Tusz użyty do wykonania nadruku (tylko w przypadku 100 mg, 200 mg i 300 mg tabletek powlekanych) Szelak (20% estryfikowany) roztwór etanolowy 45% Błękit brylantowy FCF (E133) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (high-density polythylene, HDPE) z zabezpieczeniem (polipropylen) przed otwarciem przez dzieci, foliową membraną zgrzewaną indukcyjnie (folia z masą celulozową, zgrzewana indukcyjnie) i wkładem ze środkiem osuszającym.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę zawierającą 30 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg awaprytynibu. AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg awaprytynibu. AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg awaprytynibu. AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg awaprytynibu. AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg awaprytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. AYVAKYT 25 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 5 mm z wytłoczonym napisem „BLU” po jednej i „25” po drugiej stronie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

AYVAKYT 50 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 6 mm z wytłoczonym napisem „BLU” po jednej i „50” po drugiej stronie. AYVAKYT 100 mg tabletki powlekane Okrągła biała tabletka powlekana o średnicy 9 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „100” po drugiej stronie. AYVAKYT 200 mg tabletki powlekane Owalna biała tabletka powlekana o długości 16 mm i szerokości 8 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „200” po drugiej stronie. AYVAKYT 300 mg tabletki powlekane Owalna biała tabletka powlekana o długości 18 mm i szerokości 9 mm z niebieskim nadrukiem „BLU” po jednej i „300” po drugiej stronie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nieresekcyjny albo przerzutowy nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumour, GIST) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnymi albo przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumour, GIST) z mutacją D842V w genie kodującym receptor alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA). Zaawansowana mastocytoza układowa (advanced systemic mastocytosis, AdvSM) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (aggressive systemic mastocytosis, ASM), mastocytozą układową z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm, SM-AHN) lub białaczką mastocytową (mast cell leukaemia, MCL) po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej. Indolentna mastocytoza układowa (ang.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

indolent systemic mastocytosis , ISM) AYVAKYT jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z indolentną mastocytozą układową (indolent systemic mastocytosis, ISM) z objawami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, niedostatecznie kontrolowanymi leczeniem objawowym (patrz punkt 5.1).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest awaprytynib (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W leczeniu GIST zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 300 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dobór pacjentów w celu leczenia nieresekcyjnego albo przerzutowego GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA powinien opierać się na zwalidowanej metodzie badań. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zaawansowana mastocytoza układowa W leczeniu AdvSM zalecana dawka początkowa awaprytynibu wynosi 200 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”). Ta dawka 200 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z AdvSM. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Leczenia awaprytynibem nie zaleca się u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l (patrz Tabela 2 i punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 4.5). Indolentna mastocytoza układowa W leczeniu ISM zalecana dawka awaprytynibu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę na czczo (patrz punkt „Sposób podawania”).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Ta dawka 25 mg raz na dobę jest również maksymalną zalecaną dawką, której nie należy przekraczać u pacjentów z ISM. Leczenie ISM należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5). Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych Niezależnie od wskazania, w celu kontrolowania działań niepożądanych, w zależności od stopnia nasilenia i obrazu klinicznego, można rozważyć przerwanie leczenia ze zmniejszeniem dawki albo bez tego zmniejszenia. Dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniem w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów z GIST, AdvSM lub ISM w przypadku działań niepożądanych zaleca się zmniejszanie i modyfikacje dawki, które przedstawiono w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Zalecane zmniejszanie dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	GIST (dawka początkowa 300 mg)	AdvSM (dawka początkowa 200 mg)	ISM (dawka początkowa 25 mg)*
Pierwsze	200 mg raz na dobę	100 mg raz na dobę	25 mg raz co drugą dobę
Drugie	100 mg raz na dobę	50 mg raz na dobę	-
Trzecie	-	25 mg raz na dobę	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

* U pacjentów z ISM, u których wymagane jest zmniejszenie dawki poniżej 25 mg raz co drugą dobę, należy zaprzestać leczenia. Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego AYVAKYT w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia*	Modyfikacja dawkowania
Pacjenci z GIST, AdvSM lub ISM
Krwawienie wewnątrzczaszkowe (patrz punkt 4.4)	Wszystkie stopnie	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Wpływ na czynności poznawcze**(patrz punkt 4.4)	Stopień 1	Kontynuować podawanie tej samej dawki, zmniejszyć dawkę albo przerwać stosowanie leku aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego lub ustąpienia działania niepożądanego.Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
Stopień 2 albo stopień 3	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stanu początkowego albo stopnia 1 lub do momentu ustąpienia działania niepożądanego.Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce.
Stopień 4	Trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego AYVAKYT.
Inne działania niepożądane(patrz również punkt 4.4 i punkt 4.8)	Stopień 3 albo stopień 4	Przerwać leczenie aż do momentu złagodzenia do stopnia 2 albo niższego. Wznowić podawanie w tej samej albo zmniejszonej dawce, jeśli jest to uzasadnione
Pacjenci z AdvSM
Małopłytkowość(patrz punkt 4.4)	Poniżej 50 x 109/l	Przerwać leczenie aż do momentu osiągnięcia liczby płytek krwi ≥50 x 109/l,a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 1). Jeśli liczba płytek krwi nie wzrośnie powyżej 50 x 109/l, należy rozważyć przetoczenie koncentratu płytek krwi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

* Stopień nasilenia działań niepożądanych oceniany według Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) National Cancer Institute (NCI) w wersjach 4.03 i 5.0. ** W przypadku występowania działań niepożądanych stopnia 2 albo wyższego: działania niepożądane mające wpływ na wykonywanie czynności życia codziennego (Activities of Daily Living, ADLs). Pominięcie dawek W przypadku pominięcia dawki awaprytynibu pacjent powinien uzupełnić pominiętą dawkę, chyba że przyjęcie kolejnej planowej dawki wypada w ciągu ośmiu następnych godzin (patrz punkt „Sposób podawania”). W przypadku nieprzyjęcia dawki na co najmniej osiem godzin przed kolejną dawką należy pominąć tę dawkę, a pacjent powinien wznowić leczenie od kolejnej planowej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu awaprytynibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki i powinien przyjąć kolejną planową dawkę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z ISM w wieku 75 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność aminotransferazy asparaginianowej [aspartate aminotransferase, AST] > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do 1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do 3,0 x GGN i dowolna aktywność AST). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) zalecana jest zmodyfikowana dawka początkowa awaprytynibu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dawkę początkową awaprytynibu należy zmniejszyć z 300 mg do 200 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST, z 200 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM oraz z 25 mg doustnie raz na dobę do 25 mg doustnie raz co drugą dobę u pacjentów z ISM (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [creatinine clearance, CrCl] wynoszący 30–89 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta i Gaulta). Nie badano stosowania awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min), w związku z czym nie zaleca się stosowania go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AYVAKYT u dzieci w wieku od 0 do 18 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Sposób podawania AYVAKYT jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować na czczo co najmniej godzinę przed posiłkiem albo przynajmniej dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Pacjenci muszą połykać tabletki w całości, popijając je szklanką wody.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwotoki Stosowanie awaprytynibu było związane z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych w postaci krwotoków, w tym poważnych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienia wewnątrzczaszkowe u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM. Najczęściej zgłaszanymi krwotokami u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST poddawanych leczeniu awaprytynibem były krwotoki z przewodu pokarmowego; u pacjentów z GIST występowały także krwotoki z wątroby i guza (patrz punkt 4.8). Rutynowe monitorowanie krwotoków u pacjentów z GIST lub AdvSM musi obejmować badanie przedmiotowe. U pacjentów z GIST lub AdvSM należy kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę płytek, i parametry krzepliwości, w szczególności u pacjentów z chorobami predysponującymi do krwawienia i u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

warfarynę i fenprokumon) albo inne, przyjmowane jednocześnie, produkty lecznicze powodujące zwiększenie ryzyka krwawienia. Krwawienia wewnątrzczaszkowe U pacjentów z GIST i AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib, występowały działania niepożądane w postaci krwawień wewnątrzczaszkowych. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu w jakiejkolwiek dawce należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego u pacjentów potencjalnie obciążonych podwyższonym ryzykiem, w tym u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie tętniakiem, krwawieniem wewnątrzczaszkowym, incydentem mózgowo-naczyniowym w ciągu poprzedniego roku lub małopłytkowością albo przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe. Pacjenci, u których w trakcie stosowania awaprytynibu wystąpią klinicznie istotne neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

silny ból głowy, problemy z widzeniem, senność i (lub) miejscowe osłabienie), muszą natychmiast przerwać dawkowanie awaprytynibu i poinformować o tym pracownika służby zdrowia. W zależności od stopnia nasilenia i od obrazu klinicznego, według uznania lekarza, można przeprowadzić badania obrazowe mózgu metodą rezonansu magnetycznego (RM) albo tomografii komputerowej (TK). W przypadku pacjentów, u których obserwuje się krwawienie wewnątrzczaszkowe podczas leczenia awaprytynibem, niezależnie od wskazania i stopnia nasilenia, należy trwale zaprzestać podawania tego leku (patrz punkt 4.2). Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania awaprytynibu u pacjentów z przerzutami do mózgu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaawansowana mastocytoza układowa U pacjentów z AdvSM przyjmujących awaprytynib (patrz punkt 4.8) zgłaszano ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dokładny mechanizm nie jest znany. Częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l oraz u pacjentów, u których dawka początkowa wynosiła ≥300 mg. W związku z powyższym, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Stosowanie awaprytynibu nie jest zalecane u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l. Po rozpoczęciu leczenia liczbę płytek krwi należy oznaczać co 2 tygodnie przez pierwsze 8 tygodni, niezależnie od liczby płytek krwi w punkcie początkowym. Po upływie 8 tygodni leczenia liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tygodnie (lub częściej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi), jeśli wartości są poniżej 75 x 10 9 /l; co 4 tygodnie, jeśli wartości mieszczą się w przedziale od 75 do 100 x 10 9 /l; oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, jeśli wartości są większe niż 100 x 10 9 /l.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku liczby płytek krwi <50 x 10 9 /l należy tymczasowo przerwać stosowanie awaprytynibu. Konieczne może być przetoczenie koncentratu płytek krwi; należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia awaprytynibem. Maksymalna dawka dla pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Wpływ na czynności poznawcze Przyjmowany awaprytynib może wpływać na czynności poznawcze pacjentów (patrz punkt 4.8), powodując np. upośledzenie pamięci, zaburzenie poznawcze, stan splątania i encefalopatię. Mechanizm odpowiadający za wpływ na czynności poznawcze nie jest znany. Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń związanych z czynnościami poznawczymi, takimi jak nowo występująca lub nasilająca się utrata pamięci, splątanie i (lub) trudności z funkcjonowaniem poznawczym.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z GIST lub AdvSM muszą natychmiast powiadomić o tym pracownika służby zdrowia. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których obserwuje się wpływ na czynności poznawcze związany ze stosowaniem awaprytynibu, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki przedstawionymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z GIST i AdvSM zmniejszenie dawki albo przerwanie leczenia powodowało złagodzenie wpływu na czynności poznawcze stopnia ≥2 w porównaniu z niepodjęciem żadnych działań. U pacjentów z ISM wpływ na czynności poznawcze może być jednym z objawów choroby. W przypadku wystąpienia nowych albo pogorszenia istniejących objawów poznawczych pacjenci z ISM muszą powiadomić pracownika należącego do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zatrzymanie płynów U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST przyjmujących awaprytynib zgłaszano zatrzymanie płynów, w tym ciężkie przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często”. Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani i (lub) wysięk do worka osierdziowego) zgłaszano niezbyt często (patrz punkt 4.8). U pacjentów z AdvSM obserwowano przypadki obrzęku miejscowego (obrzęk twarzy, okołooczodołowy, obwodowy, płucny, wysięk do worka osierdziowego i (lub) wysięk opłucnowy) albo obrzęku uogólnionego oraz wodobrzusza, których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Inne obrzęki miejscowe (obrzęk krtani) zgłaszano niezbyt często.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym zaleca się ocenę pacjentów z GIST lub AdvSM pod kątem występowania tych działań niepożądanych, w tym regularną ocenę masy ciała i wykrywanie objawów ze strony układu oddechowego. Należy uważnie ocenić niespodziewane szybkie zwiększenie masy ciała albo wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na zatrzymanie płynów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i środki terapeutyczne, takie jak diuretyki. W przypadku pacjentów z GIST lub AdvSM, u których wystąpi wodobrzusze, zaleca się ocenę etiologii wodobrzusza. U pacjentów z ISM zgłaszano obrzęki miejscowe (obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy), których częstość przypisano do kategorii co najmniej „często” (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT U pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM leczonych awaprytynibem w badaniach klinicznych stwierdzono występowanie wydłużenia odstępu QT (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania awaprytynibu u pacjentów z GIST lub AdvSM ze stwierdzonym wydłużeniem odstępu QT albo narażonych na wystąpienie wydłużenia odstępu QT (np. z powodu przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, występującej wcześniej choroby serca i (lub) zaburzeń równowagi elektrolitowej). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na podwyższone ryzyko działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QT i powiązanych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki w punkcie 4.2.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z GIST lub AdvSM, w przypadku jednoczesnego przyjmowania awaprytynibu z produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG). U pacjentów z ISM należy rozważyć okresowe oceny długości odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (EKG), w szczególności u pacjentów z jednoczesnymi czynnikami mogącymi wydłużać odstęp QT (takimi jak wiek, występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca itd.). Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz u pacjentów z AdvSM były biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.8). Pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występuje biegunka, nudności i wymioty, należy poddać badaniom w celu wykluczenia etiologii związanej z chorobą.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie wspomagające w przypadku działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, które wymagają terapii, może obejmować stosowanie produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbiegunkowym albo zobojętniających kwas solny w żołądku. Należy dokładnie monitorować stan nawodnienia pacjentów z GIST lub AdvSM, u których występują działania niepożądane związane z przewodem pokarmowym, i leczyć ich zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Badania laboratoryjne Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i (lub) małopłytkowości. U pacjentów z GIST lub AdvSM w trakcie leczenia za pomocą awaprytynibu należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Patrz również „Krwawienia wewnątrzczaszkowe” powyżej w tym punkcie oraz w punkcie 4.8.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie za pomocą awaprytynibu pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST oraz pacjentów z AdvSM wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny oraz aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z GIST lub AdvSM przyjmujących awaprytynib należy regularnie monitorować czynność wątroby (aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny). Inhibitory i induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ może to zwiększać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu i silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, ponieważ może to zmniejszać stężenie awaprytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Reakcja nadwrażliwości na światło Ze względu na związane z leczeniem awaprytynibem ryzyko fototoksyczności należy unikać ekspozycji na światło słoneczne albo ją minimalizować.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinstruować pacjentów, aby stosowali środki takie jak odzież ochronna i kremy/emulsje ochronne o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (sun protection factor, SPF). Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą mieć wpływ na awaprytynib Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu oraz silnego inhibitora CYP3A powodowało zwiększenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Jednoczesne podawanie itrakonazolu (200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 200 mg raz na dobę przez 13 dni) i pojedynczej dawki 200 mg awaprytynibu w 4. dniu u zdrowych uczestników powodowało 1,4-krotne zwiększenie C max oraz 4,2-krotne zwiększenie AUC 0-inf awaprytynibu względem podania wyłącznie dawki 200 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (takich jak leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; pewne makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna; substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności/zespołu nabytego niedoboru odporności [HIV/AIDS], takie jak kobicystat, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir; jak również koniwaptan stosowany w hiponatremii i boceprewir stosowany w leczeniu zapalenia wątroby), w tym grejpfrutów lub soku grejpfrutowego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania awaprytynibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, należy zmniejszyć dawkę początkową awaprytynibu z 300 mg do 100 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z GIST oraz z 200 mg do 50 mg doustnie raz na dobę u pacjentów z AdvSM. U pacjentów z ISM należy unikać jednoczesnego stosowania awaprytynibu oraz silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Silne i umiarkowane induktory CYP3A Jednoczesne podawanie awaprytynibu i silnego induktora CYP3A powodowało zmniejszenie stężenia awaprytynibu w osoczu i może być przyczyną zmniejszenia skuteczności awaprytynibu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 18 dni) i pojedynczej dawki 400 mg awaprytynibu w 9. dniu u zdrowych uczestników zmniejszało C max awaprytynibu o 74%, a AUC 0-inf o 92% względem podania wyłącznie dawki 400 mg awaprytynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A (np.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu, fosfenytoiny, prymidonu, bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, dabrafenibu, nafcyliny albo Hypericum perforatum , czyli ziela dziurawca zwyczajnego). Wpływ awaprytynibu na inne substancje czynne W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Wyniki badań in vitro wskazywały, że awaprytynib jest induktorem CYP3A. Z tego względu awaprytynib może potencjalnie zmniejszać stężenia w osoczu podawanych jednocześnie produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania awaprytynibu oraz substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ ich stężenia w osoczu mogą ulec zmianie.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP. Z tego względu awaprytynib może powodować zmiany stężeń podawanych jednocześnie substratów tych transporterów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w okresie rozrodczym należy poinformować, że awaprytynib może być przyczyną uszkodzenia płodu (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia za pomocą produktu leczniczego AYVAKYT u kobiet w okresie rozrodczym należy sprawdzić, czy są one w ciąży. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego AYVAKYT. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę albo podejrzenia ciąży w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT natychmiast skontaktowały się z pracownikiem należącym do fachowego personelu medycznego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania awaprytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt AYVAKYT nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania produktu leczniczego AYVAKYT w okresie ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania produktu leczniczego AYVAKYT należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy awaprytynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem AYVAKYT i przez dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu AYVAKYT na płodność u ludzi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak wyniki badań nieklinicznych na zwierzętach wskazują, że leczenie awaprytynibem może mieć szkodliwy wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy AYVAKYT może wywoływać reakcje niepożądane, takie jak działania dotyczące czynności poznawczych, które mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy uświadomić możliwość wystąpienia działań niepożądanych, które mają wpływ na ich zdolność koncentracji i szybkość reakcji. Pacjenci, u których występują te działania niepożądane, muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Baza danych dotyczących bezpieczeństwa obejmuje łącznie 585 pacjentów z GIST (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 550 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg; 193 pacjentów włączonych do badań nad AdvSM (przyjmujących wszystkie dawki), spośród których 126 pacjentów przyjmowało awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, oraz 246 pacjentów z ISM (dawki 25 mg – 100 mg), spośród których 141 pacjentów przyjmowało awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2, głównej części badania PIONEER (patrz punkt 5.1). Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 300 mg lub 400 mg, to: nudności (45%), zmęczenie (40%), niedokrwistość (39%), obrzęk okołooczodołowy (33%), obrzęk twarzy (27%), hiperbilirubinemia (28%), biegunka (26%), wymioty (24%), obrzęki obwodowe (23%), zwiększone łzawienie (22%), zmniejszenie apetytu (21%) i zaburzenia pamięci (20%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane występowały u 23% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały niedokrwistość (6%) i zwiększona ilość płynu w jamie opłucnowej (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania leczenia były zmęczenie, encefalopatia i krwawienie wewnątrzczaszkowe (każde z nich <1%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: niedokrwistość, zmęczenie, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, obrzęk okołooczodołowy, nudności i obrzęk twarzy. Zaawansowana mastocytoza układowa Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia występujące w trakcie leczenia awaprytynibem, przy dawce początkowej 200 mg, to: obrzęk okołooczodołowy (38%), małopłytkowość (37%), obrzęki obwodowe (33%) i niedokrwistość (22%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 12% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia awaprytynibem należały krwiak podtwardówkowy (2%), niedokrwistość (2%) i krwawienia (2%). Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką 200 mg, u 7,1% wystąpiły działania niepożądane prowadzące do trwałego zaprzestania leczenia. U dwóch pacjentów (1,6%) wystąpił krwiak podtwardówkowy. Zaburzenia poznawcze, obniżony nastrój, biegunka, zaburzenia uwagi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmiana barwy włosów, zmniejszenie libido, nudności, neutropenia, przedwczesna menopauza i małopłytkowość wystąpiły u jednego pacjenta (każde z nich 0,8%). Do działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki należały: małopłytkowość, neutropenia, obrzęk okołooczodołowy, zaburzenia poznawcze, obrzęki obwodowe, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili, niedokrwistość, astenia, zmęczenie, ból stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i zmniejszenie liczby leukocytów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER najczęstszym działaniem niepożądanym występującym w trakcie leczenia awaprytynibem w zalecanej dawce 25 mg był obrzęk obwodowy (12%). Ogółem większość zgłaszanych działań niepożądanych w postaci obrzęku była stopnia 1 (94% – obrzęk obwodowy, 90% – obrzęk twarzy); nie było działań stopnia ≥3 ani działań prowadzących do zaprzestania leczenia. U 141 pacjentów przyjmujących awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg w części 2 badania PIONEER nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane ani działania niepożądane prowadzące do zgonu. Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych nastąpiło u <1% pacjentów przyjmujących awaprytynib. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w ramach badań klinicznych u ≥1% pacjentów z GIST wymieniono poniżej (Tabela 3) według klasyfikacji układów i narządów na podstawie Słownika Medycznego dla Działań Regulacyjnych (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) i częstości występowania, z wyjątkiem działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4.4, które uwzględniono niezależnie od częstości występowania.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które zgłoszono w ramach badań klinicznych u ≥3% pacjentów z AdvSM, wymieniono poniżej (Tabela 4). W przypadku pacjentów z ISM działania niepożądane zgłoszone w części 2 badania PIONEER u ≥5% pacjentów wymieniono w Tabeli 5. Częstość została zdefiniowana według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST leczonych za pomocą awaprytynibu w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów / kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie spojówek	2,0	-
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często	Krwotok z guza	0,2	0,2
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	NiedokrwistośćZmniejszenie liczby leukocytów Zmniejszenie liczby neutrofili	39,614,015,8	20,43,18,9
Często	MałopłytkowośćZmniejszenie liczby limfocytów	8,44,7	0,92,2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Osłabienie łaknienia	21,1	0,5
Często	Hipofosfatemia Hipokaliemia HipomagnezemiaHiponatremia	8,96,03,81,3	2,50,90,40,7

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
	Odwodnienie HipoalbuminemiaHipokalcemia	1,82,42,2	0,5-0,4
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania DepresjaLęk Bezsenność	4,74,21,83,8	0,50,4--
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia pamięci Zaburzenia poznawcze Zawroty głowyWpływ na zmysł smaku	22,711,810,512,7	0,90,90,2-
Często	Krwawienie wewnątrzczaszkowe1 Upośledzenie stanu psychicznego2 Neuropatia obwodowaSenność Afazja Hipokinezja Ból głowyZaburzenia równowagi Zaburzenia mowyDrżenie	1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2	1,10,70,4--0,20,2--0,2
Niezbyt często	Encefalopatia	0,9	0,5
Zaburzenia oka
Bardzo często	Zwiększone łzawienie	22,2	-
Często	Krwotok do gałki ocznej3 Niewyraźne widzenieKrwotok dospojówkowy Światłowstręt	1,12,92,41,6	----
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	Zawroty głowy	2,4	-
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia	0,9	0,2
Zaburzenia naczyniowe
Często	Nadciśnienie tętnicze	3,3	1,1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej DusznośćUczucie zatkania nosa Kaszel	6,06,01,52,2	0,90,7--
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności SuchośćChoroba refluksowa przełyku	10,924,226,445,110,912,9	1,10,72,71,50,20,5
Często	Krwotok z przewodu pokarmowego4 WodobrzuszeZaparcie	2,27,55,8	1,61,3-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
	Utrudnienie połykania (dysfagia) Zapalenie jamy ustnejWzdęciaNadmierne wydzielanie śliny	2,42,41,61,5	0,4---
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Hiperbilirubinemia	27,5	5,8
Niezbyt często	Krwotok do wątroby	0,2	0,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów Wysypka	15,312,7	0,21,6
Często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Reakcja nadwrażliwości na światło Hipopigmentacja skóryŚwiądWypadanie włosów	1,31,11,12,99,6	-----
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból mięśni Ból stawów Ból plecówKurcze mięśni	2,01,81,11,6	----
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Ostre uszkodzenie nerekWzrost stężenia kreatyniny we krwi Krwiomocz	2,04,41,1	0,9--
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk5 Zmęczenie	70,239,6	4,75,3
Często	Astenia GorączkaZłe samopoczucie Uczucie zimna	7,81,82,52,9	1,60,20,2-
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz	12,4	0,9
Często	Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznymZwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwiZmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciałaZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi	2,03,37,54,71,3	0,20,40,2--

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwawienie śródmózgowe, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy, krwiak śródmózgowy) 2. Upośledzenie stanu psychicznego (w tym zaburzenia uwagi, upośledzenie umysłowe, zmiany stanu psychicznego, otępienie) 3. Krwotok do gałki ocznej (w tym krwotok do gałki ocznej, krwotok siatkówkowy, krwotok do ciała szklistego) 4. Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, smoliste stolce) 5. Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk oczodołu, obrzęk gałki ocznej, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy, obrzęk warg) -: nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia ≥3 Zaawansowana mastocytoza układowa Tabela 4.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową leczonych za pomocą awaprytynibu przy dawce początkowej 200 mg w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów / kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Małopłytkowość*	46,8	23,0
Niedokrwistość*	23,0	11,9
Neutropenia*	21,4	19,0
Często	Leukopenia*	8,7	2,4
Zaburzenia psychiczne
Często	Stan splątania	1,6	-
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Wpływ na zmysł smaku*	15,9	0,8
Zaburzenia poznawcze	11,9	1,6
Często	Ból głowy	7,9	-
Zaburzenia pamięci*	5,6	-
Zawroty głowy	5,6	-
Neuropatia obwodowa1	4,8	-
Krwawienie wewnątrzczaszkowe2	2,4	0,8
Zaburzenia oka
Często	Zwiększone łzawienie	6,3	-
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zwiększenie ilości płynu w jamie osierdzia	0,8	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Krwawienie z nosa	5,6	-
Zwiększenie ilości płynu w jamie opłucnej	2,4	-
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka	14,3	1,6
Nudności	12,7	-
Często	Wymioty*	8,7	0,8
Choroba refluksowa przełyku*	4,8	-
Wodobrzusze*	4,0	0,8
Suchość*	4,0	-
Zaparcie	3,2	-
Ból brzucha*	3,2	-
Krwotok z przewodu pokarmowego3	2,4	1,6
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia*	7,9	0,8
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Zmiana barwy włosów	15,1	-
Często	Wysypka*	7,9	0,8
Wypadanie włosów	7,1	-
Niezbyt często	Reakcja nadwrażliwości na światło	0,8	-
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek*	0,8	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów /kategoria częstości	Działania niepożądane	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów	4,8	0,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk4	69,8	4,8
Zmęczenie*	18,3	2,4
Często	Ból	3,2	-
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie masy ciała	6,3	-
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	4,8	1,6
Zwiększenie aktywności aminotransferaz*	4,8	-
Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym	1,6	0,8
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Stłuczenie	3,2	-

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Neuropatia obwodowa (w tym parestezje, neuropatia obwodowa, hipestezja) 2. Krwawienie wewnątrzczaszkowe (w tym krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiak podtwardówkowy) 3. Krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, smoliste stolce) 4. Obrzęk (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, obrzęk powiek, zatrzymanie płynów, obrzęk uogólniony, obrzęk, opuchlizna obwodowa, opuchlizna twarzy, opuchlizna oka, obrzęk spojówki, obrzęk krtani, obrzęk miejscowy) * Obejmuje połączone terminy oznaczające podobne pojęcia medyczne. -: nie zgłaszano działań niepożądanych Indolentna mastocytoza układowa Tabela 5. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w ramach badań klinicznych

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / kategoriaczęstości	Działania niepożądane	Awaprytynib (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagająceWszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność	5,7	-
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca	9,2	1,4
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło	2,8	-
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Obrzęk obwodowy1	12,1	-
Często	Obrzęk twarzy	7,1	-
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	6,4	0,7

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Obrzęk obwodowy (w tym obrzęk obwodowy i opuchlizna obwodowa) -: nie zgłaszano działań niepożądanych Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienie wewnątrzczaszkowe Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u 10 (1,7%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 9 (1,6%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale czasowym od ośmiu do 84 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 22 tygodnie. W przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego stopnia ≥2 mediana czasu do wystąpienia poprawy i ustąpienia wynosiła 25 tygodni. Zaawansowana mastocytoza układowa Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 4 (3,2%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

U 3 z tych 4 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (2,4%). Ryzyko wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego jest większe u pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l. Krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u łącznie (niezależnie od przyczyny) 3 (2,5%) spośród 121 pacjentów z AdvSM, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę i u których liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła ≥50 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4). U 2 z tych 3 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (1,7%). Spośród 126 pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę, u 5 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 10 9 /l, spośród których u jednego pacjenta wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Krwawienia wewnątrzczaszkowe (wszystkich stopni) występowały w przedziale od 12,0 do 15,0 tygodni po rozpoczęciu stosowania awaprytynibu, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 12,1 tygodnia. W badaniach klinicznych z zastosowaniem awaprytynibu częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była większa u pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali zalecaną dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Spośród 50 pacjentów, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą ≥300 mg raz na dobę, u 8 (16,0%) pacjentów wystąpiło zdarzenie krwawienia wewnątrzczaszkowego (niezależnie od przyczyny), niezależnie od liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia. U 6 z tych 8 pacjentów zdarzenie zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu (12,0%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Spośród tych 50 pacjentów, u 7 pacjentów liczba płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynosiła <50 x 10 9 /l, z czego u 4 pacjentów wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. U 4 z 43 pacjentów z liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia wynoszącą ≥50 x 10 9 /l wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe, które zostało uznane za związane ze stosowaniem awaprytynibu w 3 z 4 przypadków. Przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego prowadzące do zgonu wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek). Maksymalna dawka u pacjentów z AdvSM nie może być większa niż 200 mg raz na dobę. Indolentna mastocytoza układowa Krwawienia wewnątrzczaszkowego nie zgłoszono u 141 pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg podczas 24-tygodniowej części 2 badania PIONEER.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Wpływ na czynności poznawcze U pacjentów przyjmujących awaprytynib może wystąpić wpływ na szerokie spektrum czynności poznawczych, który jest na ogół odwracalny (po interwencji). Postępowanie w takiej sytuacji obejmowało przerwanie dawkowania i (lub) zmniejszenie dawki, a 2,7% zdarzeń prowadziło do trwałego zaprzestania leczenia awaprytynibem u pacjentów z GIST i AdvSM. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 194 (33%) spośród 585 pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek) i u 182 (33%) spośród 550 pacjentów z GIST, którzy przyjmowali awaprytynib w dawkach początkowych wynoszących 300 mg albo 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 8 tygodni. Większość takich zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 11% spośród 550 pacjentów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2 (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 15 tygodni. Zaburzenia pamięci wystąpiły u 20% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Splątanie wystąpiło u 5% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Encefalopatia wystąpiła u <1% pacjentów, a <1% z tych zdarzeń było stopnia 3. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku 9 z 585 (1,5%) pacjentów z GIST (dla wszystkich dawek), a u 7 z 550 (1,3%) pacjentów zaobserwowano je w grupie z GIST przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,3% pacjentów.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 37% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 300 mg albo 400 mg raz na dobę. Zaawansowana mastocytoza układowa Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 51 (26%) spośród 193 pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek) i u 23 (18%) spośród 126 pacjentów z AdvSM, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, u których wystąpiło zdarzenie (dowolnego stopnia), mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 12 tygodni (przedział czasowy: 0,1 do 108,1 tygodnia). Większość zdarzeń dotyczących czynności poznawczych było stopnia 1, a działania stopnia ≥2 wystąpiły u 7% spośród 126 pacjentów leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia dotyczące czynności poznawczych stopnia ≥2. (mające wpływ ma czynności życia codziennego), mediana czasu do wystąpienia poprawy wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Spośród pacjentów z AdvSM leczonych dawką początkową wynoszącą 200 mg, zaburzenia czynności poznawczych wystąpiły u 12% pacjentów, zaburzenia pamięci wystąpiły u 6% pacjentów, a splątanie u 2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie było stopnia 4. Ciężkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi zgłoszono w przypadku jednego ze 193 (<1%) pacjentów z AdvSM (dla wszystkich dawek); żadnych działań tego typu nie obserwowano w grupie z AdvSM przyjmującej dawkę początkową wynoszącą 200 mg raz na dobę. Łącznie, z powodu wpływu na czynności poznawcze, trwałe zaprzestanie stosowania awaprytynibu było konieczne w przypadku 1,6% pacjentów z AdvSM (dotyczy wszystkich dawek), przerwanie dawkowania awaprytynibu było konieczne u 8% pacjentów, a zmniejszenie dawki było konieczne u 9% pacjentów. Wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 20% pacjentów w wieku ≥65 lat przyjmujących dawkę początkową 200 mg raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Indolentna mastocytoza układowa Podczas części 2 badania PIONEER wpływ na czynności poznawcze zaobserwowano u 2,8% pacjentów z ISM przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (patrz punkt 4.4); wszystkie działania niepożądane związane z czynnościami poznawczymi były stopnia 1 lub 2. Ogółem żaden z pacjentów przyjmujących awaprytynib podczas części 2 badania PIONEER nie wymagał trwałego zaprzestania leczenia z powodu wpływu na czynności poznawcze. Niepożądane reakcje anafilaktyczne Indolentna mastocytoza układowa Anafilaksja jest częstą manifestacją kliniczną ISM. W części 2 badania PIONEER u pacjentów, którzy przyjmowali awaprytynib w dawce 25 mg, występowało mniej epizodów anafilaksji na przestrzeni czasu (5% w trwającym około 8 tygodni okresie przesiewowym w porównaniu z 1% podczas części 2).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST W badaniach NAVIGATOR i VOYAGER (n = 550) (patrz punkt 5.1) 39% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 9% w wieku przynajmniej 75 lat. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki (55% w porównaniu z 45%) i zaprzestania dawkowania leku (18% w porównaniu z 4%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego w porównaniu z młodszymi pacjentami (63% względem 50%). Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród pacjentów przyjmujących dawkę 200 mg w badaniach EXPLORER i PATHFINDER (n = 126) (patrz punkt 5.1) 63% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 21% w wieku przynajmniej 75 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki zgłaszano u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) (62% w porównaniu z 73%). Odsetek pacjentów, u których zgłaszano działania niepożądane prowadzące do zaprzestania dawkowania leku, był podobny (9% w porównaniu z 6%). Rodzaje zgłaszanych działań niepożądanych były podobne bez względu na wiek. U starszych pacjentów zgłaszano więcej działań niepożądanych stopnia 3 i wyższego (63,3%) w porównaniu z młodszymi pacjentami (53,2%). Indolentna mastocytoza układowa W części 2 badania PIONEER (n = 141) (patrz punkt 5.1) 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących bezpieczeństwa między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Dane dotyczące przypadków przedawkowania zgłaszanych w ramach badań klinicznych nad awaprytynibem są ograniczone. Maksymalna dawka awaprytynibu stosowana w badaniach klinicznych wynosi 600 mg doustnie raz na dobę. Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tej dawki pokrywały się z profilem bezpieczeństwa dawki 300 mg albo 400 mg stosowanej raz na dobę (patrz punkt 4.8). Postępowanie Nie istnieje żadne znane antidotum na przedawkowanie awaprytynibu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać przyjmowanie awaprytynibu i rozpocząć leczenie wspomagające. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji awaprytynibu i znaczny stopień wiązania się tego leku z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializowanie doprowadziło do usunięcia istotnej ilości awaprytynibu z organizmu.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01EX18. Mechanizm działania Awaprytynib to inhibitor kinazy typu 1, który w warunkach in vitro wykazywał aktywność biochemiczną wobec produktów mutacji D842V genu dla PDGFRA oraz D816V dla genu KIT związanych z opornością na imatynib, sunitynib i regorafenib przy połowie maksymalnych stężeń hamujących (inhibitory concentration, IC 50 ) wynoszących odpowiednio 0,24 nM i 0,27 nM oraz silniejsze działanie wobec klinicznie istotnych produktów mutacji w eksonie 11 genu KIT, eksonach 11/17 genu KIT i w eksonie 17 genu KIT niż wobec enzymu kodowanego przez gen KIT typu dzikiego. W testach komórkowych awaprytynib hamował autofosforylację produktów mutacji D816V dla genu KIT oraz D842V dla genu PDGFRA przy wartościach IC 50 wynoszących odpowiednio 4 nM i 30 nM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach komórkowych awaprytynib hamował proliferację w liniach komórkowych produktów mutacji genu KIT, w tym w linii komórkowej mastocytomy mysiej i linii komórkowej ludzkiej białaczki mastocytowej. Awaprytynib wykazywał również działanie hamujące wzrost w modelu ksenograftowym mysiej mastocytomy z mutacją w eksonie 17 genu KIT. Działanie farmakodynamiczne Potencjalne działanie powodujące wydłużenie odstępu QT Zdolność awaprytynibu do wydłużania odstępu QT oceniano u 27 pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawkach 300/400 mg (dawka 1,33-krotnie większa od dawki 300 mg zalecanej u pacjentów z GIST, od 12- do 16-krotnie większa od dawki 25 mg zalecanej u pacjentów z ISM) raz na dobę w ramach badania prowadzonego metodą otwartej próby w jednej grupie u pacjentów z GIST. Szacunkowa średnia zmiana względem wartości początkowej dotycząca wydłużonego odstępu QT skorygowanego według wzoru Fridericia (QTcF) wynosiła 6,55 ms (90% przedział ufności [confidence interval, CI]: 1,80 do 11,29) przy obserwowanej średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym wynoszącej 899 ng/ml (12,8-krotnie wyższej od średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym w przypadku awaprytynibu w dawce 25 mg raz na dobę u pacjentów z ISM).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano żadnego wpływu na częstość akcji serca ani przewodnictwo w sercu (odstępy PR, QRS i RR). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne dotyczące nieresekcyjnego lub przerzutowego GIST Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby (BLU-285-1101; NAVIGATOR). Do badania włączono pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem GIST i stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszącym od 0 do 2 (58% i 3% pacjentów ze stanem sprawności wynoszącym odpowiednio 1 i 2). Dawkę początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę przyjmowało łącznie 217 pacjentów. Skuteczność oceniano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi na leczenie (overall response rate, ORR) według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST), wersji 1.1, dostosowanych pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (mRECIST v1.1), oraz czasu trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response, DOR) w ramach niezależnej zaślepionej oceny centralnej (Blinded Independent Central Review, BICR).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w ramach trwającego randomizowanego badania fazy III prowadzonego metodą otwartej próby (BLU-285-1303; VOYAGER), którego główny punkt końcowy stanowi czas przeżycia bez progresji choroby (progression-free survival, PFS), leczeniu awaprytynibem w odpowiedniej dawce początkowej poddawano łącznie 239 pacjentów. W ramach tego badania 96 dodatkowych pacjentów otrzymywało awaprytynib po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia regorafenibem w grupie kontrolnej (skrzyżowany schemat doświadczalny). Według stanu na ostatni dzień odcięcia danych, tj. 9 marca 2020 r., mediana czasu trwania leczenia pacjentów z GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA włączonych do tego badania wynosiła 8,9 miesiąca, co dostarcza pewnych wstępnych danych porównawczych dotyczących bezpieczeństwa. Mutacja D842V w genie dla PDGFRA W sumie do badania włączono 38 pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA; poddawano ich leczeniu awaprytynibem w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NAVIGATOR u 71% pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA w trakcie trwania leczenia zmniejszono dawkę do 200 mg albo 100 mg raz na dobę. Mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 12 tygodni. U pacjentów z GIST musiała występować nieresekcyjna albo przerzutowa postać choroby oraz udokumentowana mutacja D842V dla genu PDGFRA na podstawie dostępnego lokalnie badania diagnostycznego. Po 12 miesiącach 27 pacjentów wciąż przyjmowało awaprytynib, przy czym 22% przyjmowało 300 mg raz na dobę, 37% przyjmowało 200 mg raz na dobę, a 41% przyjmowało 100 mg raz na dobę. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby: mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres od 29 do 90 lat); 66% pacjentów stanowili mężczyźni; 66% było rasy białej; stan sprawności według ECOG wynosił od 0 do 2 (61% i 5% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 1 i 2); u 97% pacjentów występowała choroba przerzutowa; wielkość największej zmiany docelowej wynosiła >5 cm u 58% osób; 90% uczestników poddano wcześniej resekcji chirurgicznej; mediana wcześniejszych linii leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej wynosiła 1 (zakres od 0 do 5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu BLU-285-1101 (NAVIGATOR) dotyczące pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA zestawiono w Tabeli 6. Dane przedstawiają medianę trwania obserwacji kontrolnej wynoszącej 26 miesięcy w przypadku wszystkich pozostałych przy życiu pacjentów z mutacją D842V dla genu PDGFRA; w przypadku 74% pozostałych przy życiu pacjentów nie osiągnięto mediany całkowitego przeżycia (overall survival, OS). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 24 miesiące. Zmniejszenie guza w badaniu radiologicznym zaobserwowano u 98% pacjentów. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA (badanie NAVIGATOR)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	N = 38
ORR1 według mRECIST 1.1, (%) (95% CI) CRPR	95 (82,3; 99,4)1382
DOR (miesiące), mediana (CI)	22,1 (14,1; NE)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); CR = odpowiedź całkowita (complete response); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); mRECIST 1.1 = zmodyfikowane kryteria odpowiedzi na leczenie guzów litych, wersja 1.1., dostosowane pod kątem pacjentów z nieresekcyjną albo przerzutową postacią GIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors); N = liczba pacjentów; NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = odpowiedź częściowa na leczenie (partial response) 1. ORR definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR albo PR (CR + PR) U pacjentów z GIST z mutacją D842V dla genu PDGFRA leczonych dawką początkową wynoszącą 300 mg albo 400 mg raz na dobę odsetek ORR na podstawie centralnej weryfikacji radiologicznej według kryteriów mRECIST w wersji 1.1 wynosił 95%.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie wstępnych wyników z trwającego badania fazy III BLU-285-1303 (VOYAGER) w podgrupie 13 pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA, u 3 z 7 pacjentów w grupie przyjmującej awaprytynib zgłoszono odpowiedź częściową (43% ORR) i nie zgłoszono odpowiedzi u żadnego z 6 pacjentów w grupie przyjmującej regorafenib (0% ORR). Nie można było oznaczyć mediany czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) u pacjentów z mutacjami D842V w genie PDGFRA zrandomizowanych do grupy przyjmującej awaprytynib (95% przedział ufności: 9,7, wartość niemożliwa do oszacowania) w porównaniu z 4,5 miesiącami u pacjentów przyjmujących regorafenib (95% przedział ufności: 1,7, wartość niemożliwa do oszacowania). Badania kliniczne dotyczące zaawansowanej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy II, BLU-285-2202 (PATHFINDER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć stan sprawności według skali ECOG od 0 do 3. Wykluczono pacjentów z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (AHN) wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, takim jak AML lub MDS wysokiego ryzyka, oraz z nowotworami złośliwymi z chromosomem Philadelphia. Dozwolono stosowanie leków w ramach opieki paliatywnej i podtrzymującej. Populacja, w której można ocenić odpowiedź, według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej, obejmuje pacjentów z rozpoznaniem AdvSM, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę awaprytynibu, zostali poddani co najmniej 2 ocenom szpiku kostnego po punkcie początkowym oraz uczestniczyli w badaniu przez co najmniej 24 tygodnie albo odbyli wizytę związaną z zakończeniem badania. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był ORR według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, zgodnie z decyzją komisji centralnej.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 107 pacjentów włączonych do badania 67 pacjentów stosowało wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i przyjmowało dawkę początkową 200 mg doustnie raz na dobę. Ocena głównego punktu końcowego oceny skuteczności opierała się na łącznej liczbie 47 pacjentów z AdvSM, u których można było dokonać oceny zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami odpowiedzi IWG-MRT-ECNM, włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt leczniczy awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę: 78,7% tych pacjentów przyjmowało wcześniej midostaurynę, 17,0% kladrybinę, 14,9% interferon alfa, 10,6% hydroksymocznik, a 6,4% azacytydynę. U 37 (79%) z 47 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg, dokonano co najmniej jednego zmniejszenia dawki w trakcie leczenia, a mediana czasu do zmniejszenia dawki wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 69 lat (przedział: 31 do 86 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni, 92% było rasy białej, stan sprawności według skali ECOG wynosił od 0 do 3 (66% i 34% pacjentów ze stanem sprawności według ECOG wynoszącym odpowiednio 0–1 i 2–3), a 89% pacjentów miało wykrywalną mutację D816V w genie KIT. Przed rozpoczęciem podawania awaprytynibu mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 70%, mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 325 ng/ml, a mediana udziału zmutowanych alleli (mutant allele fraction, MAF) w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 26,2%. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z AdvSM włączonych do badania, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 12 miesięcy, zestawiono w Tabeli 7. Tabela 7.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki z badania PATHFINDER dotyczące skuteczności u pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Ogółem	ASM	SM-AHN	MCL
ORR1 według zmodyfikowanych kryteriów IWG-MRT-ECNM, n (%)(95% przedział ufności)Odpowiedź według zmodyfikowanej kategorii IWG-MRT-ECNM, n (%)CRCRh PR CI	N = 4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9)	N = 85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0	N = 2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10)	N = 104 (40)(12,2; 73,8)003 (30)1 (10)
DOR2 (miesiące), mediana (95% przedział ufności)	N = 28 NR(NE; NE)	N = 5 NR(NE; NE)	N = 19 NR(NE; NE)	N = 4 NR(NE; NE)
Odsetek DOR po 12 miesiącach, %	100,0	100,0	100,0	100,0
Odsetek DOR po 24 miesiącach, %	85,6	NE	83,3	NE
Czas do wystąpienia odpowiedzi (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 281,9(0,5; 12,2)	N = 52,3(1,8; 5,5)	N = 191,9(0,5; 5,5)	N = 43,6(1,7; 12,2)
Czas do wystąpienia CR/CRh (miesiące), mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	N = 53,7(1,8; 14,8)	N = 22,8(1,8; 3,7)	N = 35,6(1,8; 14,8)	N = 0 NE

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = poprawa kliniczna (clinical improvement); CR = remisja całkowita (complete remission); CRh = remisja całkowita z częściowym zwiększeniem liczby elementów krwi obwodowej (complete remission with partial recovery of peripheral blood counts); DOR = czas trwania odpowiedzi na leczenie (duration of response); NE = niemożliwe do oszacowania (not estimable); NR = nie osiągnięto (not reached); ORR = całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate); PR = remisja częściowa (partial remission) 1. ORR zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IWG-MRT-ECNM definiuje się jako pacjentów, u których wystąpiła CR, CRh, PR albo CI (CR + CRh + PR+CI) 2. Oszacowano na podstawie analizy Kaplana-Meiera Wśród pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, u 83,1% pacjentów odnotowano zmniejszenie liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50%, a u 58,5% pacjentów stwierdzono całkowitą eliminację skupisk komórek tucznych w szpiku kostnym; u 88,1% pacjentów doszło do zmniejszenia aktywności tryptazy w surowicy o ≥50%, przy czym u 49,3% aktywność tryptazy w surowicy uległa zmniejszeniu do poziomu <20 ng/ml; u 68,7% pacjentów odnotowano zmniejszenie MAF mutacji D816V w genie KIT we krwi o ≥50%, a u 60,0% pacjentów odnotowano zmniejszenie objętości śledziony o ≥35% w stosunku do wartości początkowych.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W uzupełniającym wieloośrodkowym badaniu fazy I BLU-285-2101 (EXPLORER), prowadzonym w jednej grupie (ramieniu) metodą otwartej próby, ORR według kryteriów mIWG-MRT-ECNM wyniósł 73% (95% przedział ufności: 39,0; 94,0) w przypadku 11 pacjentów z AdvSM, u których stosowano wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i którzy przyjmowali produkt awaprytynib w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę. Badania kliniczne dotyczące indolentnej mastocytozy układowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awaprytynibu oceniano w randomizowanym 3-częściowym badaniu BLU-285-2203 (PIONEER), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z ISM z objawami umiarkowanymi lub ciężkimi, niedostatecznie kontrolowanymi za pomocą najlepszego leczenia wspomagającego.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części 2 (głównej części badania) pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej awaprytynib w zalecanej dawce 25 mg doustnie raz na dobę z najlepszym leczeniem wspomagającym (141 pacjentów) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z najlepszym leczeniem wspomagającym (71 pacjentów). Randomizowana część badania obejmowała okres 24-tygodniowy. Część 3 badania BLU-285-2203 jest w toku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w części 2 była średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej do tygodnia 24 według całkowitej oceny objawów (total symptom score, TSS) mierzonej za pomocą formularza oceny objawów ISM (ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF). Formularz ISM-SAF jest narzędziem do oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów, obejmującym 12-punktowy kwestionariusz opracowany specjalnie do oceny objawów u pacjentów z ISM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgłaszane przez pacjentów oceny nasilenia 11 objawów ISM (ból kości, ból brzucha, nudności, wysypka, świąd, uderzenia gorąca, zmęczenie, zawroty głowy, mgła mózgowa, ból głowy, biegunka; 0 = nie występuje; 10 = największe wyobrażalne) są sumowane w celu obliczenia oceny TSS (w zakresie 0-110), gdzie wyższa ocena reprezentuje większe obciążenie objawami. Punkt 12 kwestionariusza służy do oceny liczby epizodów biegunki. Na potrzeby badania u pacjentów włączonych do badania wymagana była całkowita ocena objawów (TSS) wynosząca co najmniej 28 na etapie przesiewowym. Kontrola objawów u pacjentów musiała być niewystarczająca w odniesieniu do jednego lub więcej objawów występujących w punkcie początkowym przy co najmniej dwóch terapiach objawowych, w tym m.in. takich jak: leki przeciwhistaminowe H1, leki przeciwhistaminowe H2, inhibitory pompy protonowej, inhibitory leukotrienu, kromolin sodu, kortykosteroidy lub omalizumab.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowymi kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności według informacji zgłaszanych przez pacjentów był odsetek leczonych awaprytynibem pacjentów uzyskujących zmniejszenie TSS o ≥50% i ≥30% w stosunku do wartości początkowych do tygodnia 24 w porównaniu z placebo. Jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zgłaszano także obiektywne pomiary liczby komórek tucznych, co obejmowało odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24 odnotowano zmniejszenie aktywności tryptazy w surowicy, udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej i liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% w stosunku do wartości początkowych. Charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres: od 18 do 79 lat), 73% pacjentów stanowiły kobiety, 80% było rasy białej, a 94% pacjentów miało mutację D816V w genie KIT .

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym średnia wartość TSS wynosiła 50,93 (zakres: od 12,1 do 104,4), mediana aktywności tryptazy w surowicy wynosiła 39,20 ng/ml (zakres: od 3,6 do 501,6 ng/ml), mediana udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT wynosiła 0,32% według testu cyfrowego kropelkowego PCR (ang. digital-droplet polymerase chain reaction , ddPCR), a mediana nacieku z komórek tucznych w szpiku kostnym wynosiła 7%. W punkcie początkowym większość pacjentów (99,5%) otrzymywała jednocześnie najlepsze leczenie wspomagające (mediana 3 terapii). Najczęściej stosowanymi terapiami były leki przeciwhistaminowe H1 (98,1%), leki przeciwhistaminowe H2 (66%), inhibitory leukotrienu (34,9%) i kromolin sodu (32,1%). Leczenie awaprytynibem wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie wszystkich pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności w porównaniu z placebo, co zestawiono w Tabeli 8. Tabela 8.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie TSS na podstawie ISM-SAF i pomiary liczby komórek tucznych u pacjentów z indolentną mastocytozą układową w badaniu PIONEER w tygodniu 24

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	AYVAKYT (25 mg raz na dobę) + najlepsze leczenie wspomagająceN = 141	Placebo + najlepsze leczenie wspomagająceN = 71	Jednostronna wartość p
TSS na podstawie ISM-SAF
Średnia zmiana TSS
Zmiana w stosunku do wartości początkowej (95% CI)	-15,58(-18,61; -12,55)	-9,15(-13,12; -5,18)	0,003
Różnica w porównaniu z	-6,43*
placebo (95% CI)	(-10,90; -1,96)
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o≥50% (95% CI)	25(17,9; 32,8)	10(4,1; 19,3)	0,005
% pacjentów, którzy uzyskali zmniejszenie TSS o≥30% (95% CI)	45(37,0; 54,0)	30(19,3; 41,6)	0,009
Pomiary liczby komórek tucznych
% pacjentów ze	N = 141	N = 71
zmniejszeniem aktywnościtryptazy w surowicy o ≥50%	54	0	<0,0001
(95% CI)	(45,3; 62,3)	(0,0; 5,1)

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów ze zmniejszeniem udziału zmutowanych alleli w mutacji D816V w genie KIT we krwi obwodowej o ≥50% lub do poziomu niewykrywalnego (95% CI)	N = 11868(58,6; 76,1)	N = 636(1,8; 15,5)	<0,0001
% pacjentów ze zmniejszeniem liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o ≥50% lub bez skupisk komórek (95% CI)	N = 10653(42,9; 62,6)	N = 5723(12,7; 35,8)	<0,0001

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności (confidence interval); ISM-SAF = formularz oceny objawów indolentnej mastocytozy układowej (ang. indolent systemic mastocytosis symptom assessment form ); TSS = całkowita ocena objawów (ang. total symptom score ) * Zmniejszenie TSS jest wynikiem średniego zmniejszenia wszystkich poszczególnych objawów zawartych w formularzu ISM-SAF. Długotrwała skuteczność awaprytynibu jest oceniana w otwartym badaniu PIONEER w fazie przedłużenia u pacjentów przyjmujących awaprytynib w dawce 25 mg (część 3). Łącznie 201 pacjentów z części 2 wzięło udział w części 3 badania PIONEER. Pacjenci leczeni awaprytynibem w części 2 nadal zgłaszali poprawę TSS na przestrzeni czasu do około 48 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -18,05 punktu (95% CI -21,55; -14,56).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymujący placebo w części 2, którzy w części 3 przyjmowali awaprytynib, zgłaszali znaczące dodatkowe zmniejszenie wartości TSS w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia (część 3 C7D1), a całkowita średnia zmiana TSS w stosunku do wartości początkowej wynosiła -19,71 punktu (95% CI -24,32; -15,11), co obejmowało dalsze zmniejszenie o 10,78 punktu w stosunku do wartości początkowej w części 3 bezpośrednio przed przejściem na awaprytynib. Populacja osób starszych Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST Czterdzieści dwa procent pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 300 mg albo 400 mg raz na dobę w badaniu NAVIGATOR, miało przynajmniej 65 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania awaprytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i więcej (8% [3 z 38]).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowana mastocytoza układowa Spośród 47 pacjentów, którzy w badaniu PATHFINDER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT w dawce początkowej 200 mg po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, 64% miało przynajmniej 65 lat, a 21% miało przynajmniej 75 lat. Ogółem nie zaobserwowano różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat. Indolentna mastocytoza układowa Spośród 141 pacjentów z ISM, którzy w części 2 (część główna) badania PIONEER przyjmowali produkt leczniczy AYVAKYT, 9 (6%) pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 1 (<1%) pacjent był w wieku przynajmniej 75 lat. Do badania nie włączono pacjentów w wieku powyżej 84 lat. Ogółem nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących skuteczności między pacjentami w wieku ≥65 lat a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nawracającym/opornym na leczenie guzem litym z mutacją genu KIT albo PDGFRA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AYVAKYT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mastocytozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stan stacjonarny osiągnięto po 15 dniach podawania awaprytynibu raz na dobę. Nieresekcyjny albo przerzutowy GIST (dawka 300 mg raz na dobę) Po podaniu pojedynczej dawki i po wielokrotnym zastosowaniu dawek awaprytynibu ekspozycja ogólnoustrojowa na awaprytynib była proporcjonalna do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z nieresekcyjnym albo przerzutowym GIST. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą zależności stężenie-czas (AUC 0-tau ) awaprytynibu podawanego w dawce 300 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 813 ng/ml (52%) i 15400 h*ng/ml (48%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła od 3,1 do 4,6. Zaawansowana mastocytoza układowa (dawka 200 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C max ) w stanie stacjonarnym i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu były proporcjonalne do dawki w ich zakresie wynoszącym od 30 mg do 400 mg raz na dobę u pacjentów z AdvSM.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 200 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 377 ng/ml (62%) i 6600 h*ng/ml (54%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym (30–400 mg) wynosiła od 2,6 do 5,8. Indolentna mastocytoza układowa (dawka 25 mg raz na dobę) Stężenie maksymalne (C max ) i pole pod krzywą (AUC) awaprytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 25 mg do 100 mg raz na dobę u pacjentów z ISM. Średnia geometryczna (CV%) stężenia maksymalnego (C max ) w stanie stacjonarnym i AUC 0-24 awaprytynibu stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę wyniosły odpowiednio 70,2 ng/ml (47,8%) i 1330 h•ng/ml (49,5%). Średnia geometryczna wskaźnika kumulacji po podaniu wielokrotnym wynosiła 3,59.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu pojedynczych dawek doustnych awaprytynibu wynoszących od 25 mg do 400 mg mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) wynosiła od 2 do 4 godzin po podaniu dawki. Nie określono całkowitej biodostępności. Populacyjna szacunkowa średnia dostępność biologiczna po doustnym podaniu awaprytynibu u pacjentów z GIST i AdvSM jest niższa odpowiednio o 16% i 47% w porównaniu z pacjentami z ISM. Wpływ pokarmu Wartości C max i AUC inf awaprytynibu wzrosły odpowiednio o 59% i 29% u zdrowych uczestników, którym podano awaprytynib po posiłku wysokotłuszczowym (około 909 kalorii, 58 gramów węglowodanów, 56 gramów tłuszczów i 43 gramy białka) w porównaniu z C max i AUC inf po pozostawaniu przez całą noc na czczo. Dystrybucja Awaprytynib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 98,8% in vitro , a wiązanie nie jest zależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,95.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjna szacunkowa pozorna centralna objętość dystrybucji awaprytynibu (Vc/F) wynosi 971 l przy średniej beztłuszczowej masie ciała równej 54 kg. Zmienność międzyosobnicza w zakresie Vc/F wynosi 50,1%. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że metabolizm tlenowy awaprytynibu odbywa się głównie przy udziale CYP3A4 i CYP3A5 oraz w mniejszym stopniu przy udziale CYP2C9. Względny wpływ CYP2C9 i CYP3A na metabolizm awaprytynibu w warunkach in vitro wyniósł odpowiednio 15,1% i 84,9%. Głównym katalizatorem wytwarzania glukuronidu M690 jest UGT1A3. Głównymi szlakami metabolicznymi po podaniu pojedynczej dawki awaprytynibu wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [ 14 C] zdrowym uczestnikom były utlenianie, glukuronidacja, oksydacyjna deaminacja i N -dealkilacja. Głównymi radioaktywnymi substancjami krążącymi były awaprytynib w stanie niezmienionym (49%) i jego metabolity, M690 (hydroksyglukuronid; 35%) oraz M499 (oksydacyjna deaminacja; 14%).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pacjentom awaprytynibu w dawce 300 mg raz na dobę AUC konstytutywnych enancjomerów M499, BLU111207 i BLU111208 w stanie stacjonarnym wynosiło około 35% i 42% AUC awaprytynibu. Przy dawce 25 mg raz na dobę stosunek metabolitu do substancji macierzystej w przypadku BLU111207 oraz BLU111208 wynosił odpowiednio 10,3% i 17,5%. W porównaniu z awaprytynibem (IC 50 = 4 nM), enancjomery BLU111207 (IC 50 = 41,8 nM) i BLU111208 (IC 50 = 12,4 nM) wykazują odpowiednio 10,5- i 3,1-krotnie słabsze działanie wobec D816V KIT w warunkach in vitro . W badaniach in vitro wykazano, że awaprytynib jest bezpośrednim inhibitorem CYP3A4 i zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro awaprytynib w klinicznie istotnych stężeniach indukował powstawanie CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro awaprytynib nie indukował powstawania CYP1A2 ani CYP2B6 w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Po podaniu dawek pojedynczych produktu leczniczego AYVAKYT pacjentom z GIST, AdvSM i ISM średni okres półtrwania awaprytynibu w osoczu wynosił odpowiednio od 32 do 57 godzin, od 20 do 39 godzin oraz od 38 do 45 godzin. U pacjentów z GIST populacyjny szacunkowy średni klirens pozorny (CL/F) awaprytynibu wynosi 16,9 l/h. U pacjentów z AdvSM zależny od czasu CL/F w dniu 9 zmniejszył się do 39,4% w porównaniu z pacjentami z GIST i z ISM. Zmienność międzyosobnicza w zakresie CL/F wynosi 44,4%. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej około 310 mg (~100 µCi) [ 14 C] awaprytynibu zdrowym uczestnikom 70% dawki radioaktywnej uzyskiwano ze stolca, a 18% z moczu. Awaprytynib w stanie niezmienionym stanowił 11% i 0,23% podanej dawki radioaktywnej wydalanej odpowiednio ze stolcem i z moczem.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ awaprytynibu na transport białek W warunkach in vitro awaprytynib nie jest substratem glikoproteiny P, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K ani BSEP w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro awaprytynib jest inhibitorem glikoproteiny P oraz białek BCRP, MATE1, MATE2-K i BSEP (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro awaprytynib nie hamował aktywności OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach. Substancje czynne zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych. Na podstawie zarówno populacyjnej, jak i niekompartmentowej analizy farmakokinetycznej ustalono, że wpływ tych substancji na biodostępność awaprytynibu nie jest istotny klinicznie. Szczególne grupy pacjentów Wyniki analiz farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek (18–90 lat), masa ciała (40–156 kg), płeć i stężenie albumin nie mają wpływu na ekspozycję na awaprytynib.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI) na biodostępność (F) oraz wpływ beztłuszczowej masy ciała na pozorną centralną objętość dystrybucji (Vc/F) zostały uznane za statystycznie istotne zmienne towarzyszące, mające wpływ na ekspozycję na awaprytynib. Beztłuszczowa masa ciała (30 kg do 80 kg) wykazała niewielki wpływ na C max w stanie stacjonarnym (+/- 5%), podczas gdy jednoczesne stosowanie PPI prowadziło do ~19% obniżenia wartości AUC i C max . Ten niewielki wpływ na ekspozycję nie jest istotny klinicznie, biorąc pod uwagę zmienność PK (>40% CV) i oczekuje się, że nie będzie to mieć wpływu na skuteczność ani bezpieczeństwo. Nie stwierdzono istotnego wpływu rasy na farmakokinetykę awaprytynibu, jednak mała liczba uczestników rasy czarnej (n=27) i azjatyckiej (n=26) stanowi ograniczenie dla wniosków uzyskanych w oparciu o rasę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że główną drogą wydalania awaprytynibu jest jego eliminacja w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do zwiększenia stężeń awaprytynibu w osoczu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że ekspozycja na awaprytynib była podobna u 72 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej nieprzekraczające górnej granicy normy [GGN] i aktywność AST > GGN albo stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5 x GGN i dowolna aktywność AST) oraz u 13 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3,0 x GGN i dowolna aktywność AST), a także u 402 uczestników z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i AST nieprzekraczające GGN).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym badającym wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę awaprytynibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg awaprytynibu średnia wartość AUC dla wolnego leku była o 61% większa u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa i Pugha) w porównaniu z odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że ekspozycja na awaprytynib była podobna wśród 136 uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 60–89 ml/min), u 52 uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–59 ml/min) i wśród 298 uczestników z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min), co wskazuje na to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego nie wymaga się żadnej korekty dawki.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) ani ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Krwotok w mózgu i rdzeniu kręgowym występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 15 mg/kg/dobę (około 9,0-, 1,8- i 0,8-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę), a obrzęk splotu naczyniówkowego w mózgu występował u psów przyjmujących dawki co najmniej 7,5 mg/kg/dobę (około 4,7-, 1,0- i 0,4-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg raz na dobę). U szczurów występowały drgawki, które były potencjalnym następstwem zahamowania Nav 1.2 w przypadku ekspozycji ogólnoustrojowej wynoszącej ≥96-, 12- i ≥8-krotności ekspozycji pacjentów przyjmujących dawkę kliniczną 25 mg, 200 mg i 300 mg podawaną raz na dobę.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W prowadzonym na szczurach 6-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów występowało krwotoczne i torbielowate zwyrodnienie ciałka żółtego jajnika i ześluzowacenie pochwy przy dawkach co najmniej 3 mg/kg/dobę z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi na podstawie AUC przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. W prowadzonym na psach 9-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano hipospermatogenezę (3/4 samców) przy najwyższej badanej dawce, 5 mg/kg/dobę (5,7-, 1,2- i <1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg). Działanie genotoksyczne/rakotwórcze Awaprytynib w warunkach in vitro nie wykazał działania mutagennego na podstawie testu mutacji powrotnych w komórkach bakterii (testu Amesa).

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W warunkach in vitro uzyskano dodatni wynik badania pod kątem aberracji chromosomowych w hodowlach ludzkich limfocytów z krwi obwodowej, ale ujemny wynik zarówno badania pod kątem występowania mikrojąder w komórkach szpiku kostnego szczurów, jak i testu kometkowego w kierunku uszkodzeń chromosomowych w wątrobie; ogólnie nie stwierdzono zatem genotoksyczności leku. Potencjał rakotwórczy awaprytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu myszy transgenicznych, w którym odnotowano większą częstość występowania spadku liczby komórek kory grasicy przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę. Długoterminowe badanie dotyczące działania rakotwórczego awaprytynibu jest w toku. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Przeprowadzono odrębne badanie łączone dotyczące płodności samców i samic oraz wczesnego rozwoju embrionalnego u szczurów z zastosowaniem dawek doustnych awaprytynibu wynoszących 3, 10 i 30 mg/kg/dobę w przypadku samców oraz 3, 10 i 20 mg/kg/dobę w przypadku samic.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano bezpośredniego wpływu na płodność samców ani samic przy najwyższych dawkach objętych badaniem (100,8- i 62,6-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 25 mg, 20,3- i 9,5-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 200 mg oraz 8,7- i 4,1-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce 300 mg). Awaprytynib przenikał do płynów nasiennych w stężeniu do 0,1 raza większym niż stężenie oznaczone w ludzkim osoczu w przypadku przyjmowania dawki 25 mg. Obserwowano zwiększoną liczbę przypadków utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem oraz wczesnych resorpcji z marginesem ekspozycji wynoszącym 15-, 3- i 1,3-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) przy dawce klinicznej odpowiednio 25 mg, 200 mg i 300 mg. Obserwowano zmniejszenie produkcji spermy i względnej masy jąder u samców szczurów, którym podawano awaprytynib odpowiednio w dawkach 7- i 30-krotnie, 1- i 5-krotnie oraz 0,6- i 3-krotnie większych od dawek 25 mg, 200 mg i 300 mg stosowanych u ludzi.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym wpływu toksycznego na rozwój zarodka i płodu u szczurów awaprytynib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne (zmniejszenie masy ciała i żywotności płodu oraz zwiększenie ilości wad rozwojowych w obrębie trzewi i szkieletu). Doustne podanie awaprytynibu w okresie organogenezy miało działanie teratogenne i embriotoksyczne u szczurów przy ekspozycji około 31,4-, 6,3- i 2,7-krotnie większej od ekspozycji u ludzi (AUC) odpowiednio przy dawce 25 mg, 200 mg i 300 mg. Badania fototoksyczności Badanie fototoksyczności in vitro na mysich fibroblastach 3T3, jak również badanie fototoksyczności u szczurów pigmentowanych wykazały, że awaprytynib posiada nieznaczny potencjał wywoływania fototoksyczności.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kopowidon Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Talk Makrogol 3350 Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Tusz użyty do wykonania nadruku (tylko w przypadku 100 mg, 200 mg i 300 mg tabletek powlekanych) Szelak (20% estryfikowany) roztwór etanolowy 45% Błękit brylantowy FCF (E133) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (high-density polythylene, HDPE) z zabezpieczeniem (polipropylen) przed otwarciem przez dzieci, foliową membraną zgrzewaną indukcyjnie (folia z masą celulozową, zgrzewana indukcyjnie) i wkładem ze środkiem osuszającym.

CHPL leku AYVAKYT, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę zawierającą 30 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glivec 100 mg tabletki powlekane Glivec 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glivec 100 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Glivec 400 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Glivec 100 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, okrągła, oznaczona napisem „NVR” z jednej strony oraz napisem „SA” i nacięciem z drugiej strony. Glivec 400 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, owalna, dwustronnie wypukła ze skośnym brzegiem. Z wytłoczeniem „400” z jednej strony oraz nacięciem z drugiej strony i napisem „SL” po każdej stronie nacięcia. Tabletkę powlekaną można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Glivec jest wskazany w leczeniu  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia - CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.  dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.  dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

platelet-derived growth factor receptor - PDGFR).  dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFR  . Nie oceniano wpływu produktu leczniczego Glivec na wynik transplantacji szpiku. Glivec jest wskazany w  leczeniu dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, Kit (CD 117) dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal Stromal Tumors - GIST).  leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia Kit (CD 117)-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego.  leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność produktu leczniczego Glivec została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST i DFSP oraz na podstawie okresu przeżycia bez wznowy w leczeniu adjuwantowym GIST. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. Dla dawek innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecane dawkowanie poniżej) dostępne są podzielne tabletki 100 mg i 400 mg. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem. Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml – tabletkę 100 mg i w około 200 ml – tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest < 15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest < 20%, a liczba płytek jest > 100 x 10 9 /l. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest  15% ale < 30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest  30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest < 30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest  20%, liczba płytek jest < 100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest  30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym Glivec było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2 pc do 570 mg/m 2 pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą. Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Glivec w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Glivec może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Glivec dawała lepsze wyniki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia produktem leczniczym Glivec w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg). Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie produktem leczniczym Glivec kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy). Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. Dawkowanie w GIST Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec u dorosłych pacjentów z postaciami GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, wynosi 400 mg/dobę. Dane dotyczące zwiększenia dawki leku z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie stosowania mniejszej dawki, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Czas leczenia: w badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST produkt Glivec był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Skutek zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Długość leczenia tego wskazania w badaniu klinicznym wynosiła 36 miesięcy (patrz punkt 5.1). Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 800 mg na dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Glivec do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Glivec można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m 2 pc do 260 mg/m 2 pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli. Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

HES/CEL (dawka początkowa 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.niepożądanego).
CML w fazie przewlekłej, MDS/MPD i GIST(dawka początkowa 400 mg)HES/CEL (po dawce 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Glivec w dawcezmniejszonej do 300 mg.
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m2 pc.)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić dopodawania produktu Glivec w dawce zmniejszonej do 260 mg/m2 pc.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

1. Przerwać podawanie produktu Glivec aż do chwili, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego i Ph+ ALL(dawka początkowa 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 300 mg.
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa340 mg/m2 pc.)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 200 mg/m2 pc.
DFSP(w dawce 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/i (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane wpunkcie 1, a następnie wrócić do podawaniaproduktu Glivec w dawce zmniejszonej do 400 mg.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnycha występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 260 mg/m 2 pc. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc. 4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Wznowić leczenie produktem Glivec w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL jest bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Niewydolność wątroby Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby	Próby czynnościowe wątroby
Łagodne	Bilirubina całkowita: =1,5 GGNAspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN)
Umiarkowane	Bilirubina całkowita: > 1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość
Ciężkie	Bilirubina całkowita: > 3–10 GGNAspAT: dowolna wartość

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa Niewydolność nerek Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania produktu leczniczego Glivec równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Glivec z,inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na Glivec, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5). Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia produktem leczniczym Glivec, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone ). Toksyczność dla wątroby Metabolizm produktu leczniczego Glivec zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8). Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących produkt Glivec występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia. U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu. Krwawienie z przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE, ang. gastric antral vascular ectasia ), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Glivec. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome ), przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Glivec, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Glivec. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Glivec, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Fototoksyczność Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Mikroangiopatia zakrzepowa Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu produktu leczniczego Glivec (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego Glivec wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Glivec nie należy wznawiać. Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących produkt Glivec należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem leczniczym Glivec pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2. U pacjentów otrzymujących produkt Glivec należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein - AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2). Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi. Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Podobne wyniki obserwowano w badaniu obserwacyjnym w populacji dzieci i młodzieży z ALL. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C max i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Glivec z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum - ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na Glivec potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki produktu leczniczego Glivec w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C max i AUC (0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych produktem leczniczym Glivec podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem produktu leczniczego Glivec Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania produktu leczniczego Glivec z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chynidyna). Glivec może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych). Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna. In vitro Glivec hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne. In vitro Glivec hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu produktu leczniczego Glivec 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki produktu leczniczego Glivec i paracetamolu nie były badane. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki produktu leczniczego Glivec i paracetamolu. U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Glivec (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Glivec i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie produktu leczniczego Glivec w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Glivec. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały produkt Glivec. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Produktu Glivec nie stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt Glivec jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek niepowodzenia (tj.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

mniej niż 1% rocznie), gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo. Karmienie piersią Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Glivec.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Badań z udziałem pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Glivec, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych. W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem. Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (ang. CTC.- Common Toxicity Criteria) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (  10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki produktu leczniczego Glivec. Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu produktu leczniczego Glivec oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia - opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych. Objawy niepożądane Poniżej podano wykaz objawów niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych. Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często:	Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnychdróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica
Rzadko:	Zakażenia grzybicze
Częstość nieznana:	Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Rzadko:	Zespół rozpadu guza
Częstość nieznana:	Krwawienie z guza/martwica guza*
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Wstrząs anafilaktyczny*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
Często:	Pancytopenia, neutropenia z gorączką
Niezbyt często:	Trombocytoza limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
Rzadko:	Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Jadłowstręt
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia
Rzadko:	Hiperkaliemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne
Często:	Bezsenność
Niezbyt często:	Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
Rzadko:	Stan splątania

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy2
Często:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica
Niezbyt często:	Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy
Rzadko:	Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwuwzrokowego
Częstość nieznana:	Obrzęk mózgu*
Zaburzenia oka
Często:	Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
Niezbyt często:	Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki
Rzadko:	Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
Częstość nieznana:	Krwotok do ciała szklistego*
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często:	Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca3, obrzęk płuc
Rzadko:	Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy
Częstość nieznana:	Zapalenie osierdzia*, tamponada serca*
Zaburzenia naczyniowe4
Często:	Zaczerwienie twarzy, krwotok
Niezbyt często:	Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda
Częstość nieznana:	Zakrzepica/zator*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
Niezbyt często:	Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła
Rzadko:	Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność oddechowa11*, choroba śródmiąższowa płuc*
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha6
Często:	Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka
Niezbyt często:	Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego7, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia,zapalenie trzustki
Rzadko:	Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego
Częstość nieznana:	Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka - tzw. żołądekarbuzowaty (GAVE)*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Niezbyt często:	Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
Rzadko:	Niewydolność wątroby8, martwica wątroby

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka
Często:	Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło
Niezbyt często:	Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkankitłuszczowej12
Rzadko:	Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP - acute generalised exanthematous pustulosis), pęcherzyca*
Częstość nieznana:	Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią iobjawami układowymi (DRESS)*, pseudoporfiria*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni9, bóle stawów i bóle kości10
Często:	Obrzęk stawów
Niezbyt często:	Sztywność stawów i mięśni, martwica kości*
Rzadko:	Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
Częstość nieznana:	Opóźnienie wzrostu u dzieci*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu
Częstość nieznana:	Przewlekła niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularnamenstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
Rzadko:	Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
Często:	Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni
Niezbyt często:	Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie masy ciała
Często:	Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Rzadko:	Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe. 1. Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST. 2. Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST. 3. W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC). 5. Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST. 8. Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem. 9. Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu. 10. Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST. 11.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi. 12. W tym rumień guzowaty Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu leczniczego Glivec  750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10 9 /l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie produktem leczniczym Glivec. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie. Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3%. Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu. Opis wybranych działań niepożądanych Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania produktu leczniczego Glivec były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach: Pacjenci dorośli 1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu. 1800 do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz. 8 do 10 mg (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym. Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL, kod ATC: L01EA01 Mechanizm działania Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz. Działanie farmakodynamiczne Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro , w komórce i in vivo.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. Acute Lymphoblastic Leukemia ) z dodatnim chromosomem Philadelphia. W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. PDGF - Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor - SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. In vitro imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), w których stwierdzono ekspresję mutacji kit .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadajacych sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl. Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność produktu leczniczego Glivec jest oceniana na podstawie stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie. Przeprowadzono trzy, duże, międzynarodowe, otwarte badania drugiej fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów: z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), w przełomie blastycznym lub w fazie akceleracji; z innym typem białaczki ale z obecnym chromosomem Philadelphia oraz pacjentów z CML w fazie przewlekłej po uprzednim niepowodzeniu leczenia interferonem alfa (IFN).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono jedno duże, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+. Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy leczono dzieci. We wszystkich badaniach klinicznych 38–40% pacjentów było w wieku  60 lat, a 10–12% pacjentów było w wieku  70 lat. Faza przewlekła, nowo rozpoznana W badaniu tym, będącym badaniem III fazy u dorosłych pacjentów porównywano monoterapię produktem leczniczym Glivec z leczeniem interferonem alfa (IFN) z cytarabiną (Ara-C). Pacjenci nie wykazujący odpowiedzi [brak całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. Complete Haematological Response - CHR) w 6 miesiącu, zwiększenie liczby białych krwinek, brak większej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. Major Cytogenetic Response - MCyR) w 24 miesiącu], utratę odpowiedzi (utratę CHR lub MCyR) lub ciężką nietolerancję leczenia mogli być przeniesieni do alternatywnego ramienia badania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa pacjentów leczonych produktem leczniczym Glivec otrzymywała dawkę 400 mg/dobę. Grupie leczonych IFN podawano dawkę docelową 5 mln j.m./m 2 pc./dobę podskórnie w kombinacji z podawanym podskórnie przez 10 dni w miesiącu Ara-C w dawce 20 mg/m 2 pc./dobę. Całkowita liczba 1 106 pacjentów została randomizowna do dwóch grup po 553 osoby każda. Charakterystyka pacjentów była podobna przed podaniem leku w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres 18–70 lat). 21,9% stanowili pacjenci  60 lat. 59% pacjentów stanowili mężczyźni a 41% kobiety; 89,9% stanowiła rasa kaukaska a 4,7% rasa czarna. Siedem lat po włączeniu ostatniego pacjenta, mediana okresu leczenia pierwszego rzutu wynosiła odpowiednio 82 i 8 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec oraz w grupie leczonej IFN. Mediana okresu leczenia drugiego rzutu produktem leczniczym Glivec wynosiła 64 miesiące.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Glivec w leczeniu pierwszego rzutu, przeciętna dawka dobowa wynosiła 406 ± 76 mg. Głównym parametrem skuteczności leczenia był czas przeżycia bez objawów postępu choroby. Postęp choroby był definiowany jako jedno z następujących wydarzeń: przejście w fazę akceleracji lub przełom blastyczny, śmierć, utrata CHR lub MCyR, lub u pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia. Większa odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena choroby resztkowej), czas do wystąpienia fazy akceleracji lub przełomu blastycznego i czas przeżycia były głównymi parametrami drugorzędowymi. Dane dotyczące odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Odpowiedź na leczenie w badaniu (dane po 84 miesiącach) u pacjentów z nowo rozpoznaną CML

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Glivec	IFN+Ara-C
(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi)	n=553	n=553
Odpowiedź hematologiczna
Wskaźnik CHR n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[95% przedział ufności (CI)]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60,8%]
Odpowiedź cytogenetyczna
Większa odpowiedź n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95% CI]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
Całkowita CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
Częściowa CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Odpowiedź molekularna**
Większa odpowiedź w 12 miesiącu (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Większa odpowiedź w 24 miesiącu (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
Większa odpowiedź w 84 miesiącu (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
* p<0,001, test Fischera** odsetki odpowiedzi molekularnej są oparte na ocenie dostępnych próbekKryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):leukocyty< 10 x 109/l, płytki < 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak pozaszpikowych ognisk białaczki. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% Ph+ metafaz), częściowa (1–35%), mniejsza (36–65%) lub minimalna (66–95%). Większa odpowiedź (0–35%) stanowi połączenie całkowitej i częściowej.Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: zmniejszenie ilości transkryptu Bcr-Abl we krwiobwodowej  3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w stosunku do wystandaryzowanych wartości wyjściowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźniki całkowitej odpowiedzi hematologicznej, większej odpowiedzi cytogenetycznej oraz całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w leczeniu pierwszego rzutu szacowano stosując metodę Kaplana-Meier’a, w której obserwacje przypadków bez uzyskanej odpowiedzi były cenzorowane datą ostatniego badania. Uzyskane z zastosowaniem tej metody szacowane skumulowane wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych w pierwszej linii produktem leczniczym Glivec uległy poprawie: CHR z 96,4% do 98,4% i CCyR z 69,5% do 87,2% po odpowiednio 12 i 84 miesiącach leczenia. W ciągu 7 lat obserwacji, odnotowano 93 (16,8%) przypadków progresji choroby w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec: 37 (6,7%) przypadków progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego, 31 (5,6%) przypadków utraty MCyR, 15 (2,7%) utraty CHR lub wzrostu liczby WBC oraz 10 (1,8%) przypadków zgonów bez związku z CML.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Natomiast w ramieniu IFN+Ara-C obserwowano 165 (29,8%) zdarzeń, z czego 130 wystąpiło podczas stosowania IFN+Ara-C jako leczenia pierwszego rzutu. Szacowany współczynnik pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego po 84 miesiącach był istotnie większy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec w porównaniu do pacjentów leczonych IFN (92,5% w porównaniu do 85,1%, p<0,001). Roczny współczynnik progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego zmniejszał się w miarę czasu trwania leczenia i był mniejszy niż 1% rocznie w czwartym i piątym roku. Szacowany współczynnik przeżycia bez postępu choroby po 84 miesiącach wyniósł 81,2% w ramieniu z produktem leczniczym Glivec oraz 60,6% w ramieniu kontrolnym (p<0,001). Roczne współczynniki progresji jakiegokolwiek typu dla produktu leczniczego Glivec także zmniejszały się w czasie.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie zmarło 71 (12,8%) pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Glivec i 85 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej IFN+Ara-C. Po 84 miesiącach szacowane przeżycie całkowite wynosi 86,4% (83, 90) w porównaniu do 83,3% (80, 87) odpowiednio dla pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej produktem leczniczym Glivec oraz do grupy otrzymującej IFN+Ara-C (p=0,073, logarytmiczny test rang). Na ten punkt końcowy, czas do wystąpienia zdarzenia, duży wpływ miał wysoki odsetek pacjentów, u których zmieniono leczenie z IFN+Ara-C na Glivec. Wpływ leczenia produktem leczniczym Glivec na przeżycie pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej był dalej badany w retrospektywnej analizie powyższych danych dotyczących produktu leczniczego Glivec z uwzględnieniem danych z innego badania III fazy z zastosowaniem IFN+Ara-C (n=325) o identycznym schemacie dawkowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej analizie retrospektywnej, wykazano przewagę leczenia produktem leczniczym Glivec nad leczeniem z zastosowaniem schematu IFN+Ara-C w zakresie wpływu na czas całkowitego przeżycia (p<0,001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8,5%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Glivec i 63 (19,4%) pacjentów leczonych wg schematu IFN+Ara-C. Stopień odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej miał wyraźny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia wśród pacjentów otrzymujących Glivec. Podczas, gdy szacunkowo 96% (93%) pacjentów z CCyR (PCyR) w 12 miesiącu było wolnych od progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego po 84 miesiącach, jedynie u 81% pacjentów bez MCyR w 12 miesiącu nie doszło do progresji do zaawansowanej fazy CML po 84 miesiącach trwania badania (całkowite p<0,001, p=0,25 pomiędzy CCyR a PCyR).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów ze zmniejszeniem ilości transkrypcji Bcr-Abl nie mniejszej niż 3 logarytmy po 12 miesiącach, prawdopodobieństwo pozostawania w grupie bez progresji do fazy akceleracji/przełomu blastycznego wynosiło 99% po 84 miesiącach. Podobne obserwacje zebrano w oparciu o analizę badania po 18 miesiącach. W badaniu tym możliwe było zwiększenie dawki z 400 mg na dobę do 600 mg na dobę, a następnie z 600 mg na dobę do 800 mg na dobę. Po 42 miesiącach obserwacji, u 11 pacjentów nastąpiła potwierdzona utrata (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytogenetycznej. Wśród tych 11 pacjentów, u 4 dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, przy czym u 2 z nich odpowiedź cytogenetyczną odzyskano (u 1 pacjenta - częściową i u 1 pacjenta - całkowitą, a w tym ostatnim przypadku uzyskano również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 pacjentów, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 40 pacjentów, którym dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, w porównaniu z populacją pacjentów przed zwiększeniem dawki (n=551) odsetek pewnych działań niepożądanych był większy. Do częściej występujących działań niepożądanych należały krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie spojówek, podwyższona aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny. Inne działania niepożądane występowały z mniejszą lub równą częstością. Faza przewlekła, niepowodzenie leczenia interferonem 532 dorosłych pacjentów było leczonych dawką początkową 400 mg. Pacjentów podzielono na trzy główne grupy: niepowodzenie w zakresie parametrów hematologicznych (29%), niepowodzenie w zakresie parametrów cytogenetycznych (35%) oraz nietolerancja interferonu (36%). Uprzednio pacjenci byli leczeni IFN przez średnio 14 miesięcy w dawkach  25 x 10 6 j.m./tydzień. Wszyscy pacjenci byli w późnej fazie przewlekłej, a średni czas od chwili rozpoznania choroby wynosił 32 miesiące.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym parametrem skuteczności ocenianym w trakcie tego badania, był wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa, 0 do 35% metafaz Ph+ w szpiku kostnym). W badaniu osiągnięto dużą odpowiedź cytogenetyczną u 65% pacjentów, w tym u 53% była to odpowiedź całkowita (potwierdzona u 43%) (Tabela 3). Całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 95% pacjentów. Faza akceleracji Do badania włączono 235 dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. U pierwszych 77 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie po wprowadzeniu poprawek do protokołu umożliwiających podawanie większych dawek leku, kolejnych 158 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. Potwierdzoną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71,5% pacjentów (Tabela 3). Ważne jest, że 27,7% pacjentów osiągnęło także większą odpowiedź cytogenetyczną, w tym 20,4% pacjentów całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (potwierdzoną u 16%). Dla pacjentów leczonych dawką 600 mg, obecna szacunkowa mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycie całkowite wynosiły odpowiednio 22,9 i 42,5 miesięcy. Mieloidalny przełom blastyczny Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML. Przyjęto takie same kryteria oceny jak w badaniu z udziałem pacjentów w fazie akceleracji. W tym badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Limfoidalny przełom blastyczny Do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2–3 miesiące. Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 0110 Dane po37 miesiącach Faza przewlekła niepowodzenie leczenia IFN(n=532)	Badanie 0109 Dane po40,5 miesiącach Faza akceleracji (n=235)	Badanie 0102 Dane po38 miesiącach Mieloidalny przełom blastyczny(n=260)
% pacjentów (CI95%)
Odpowiedź hematologiczna1	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31% (25,2–36,8)
Całkowita odpowiedź hematologiczna(CHR)	95%	42%	8%
Brak objawów białaczki (NEL)	Nie dotyczy	12%	5%
Powrót do fazy przewlekłej (RTC)	Nie dotyczy	17%	18%
Większa odpowiedź cytogenetyczna2	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2–20,4)
Całkowita (Potwierdzona3) [95% CI]	53%(43%) [38,6–47,2]	20%(16%) [11,3–21,0]	7%(2%) [0,6–4,4]
Częściowa	12%	7%	8%
1Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):CHR (ang. Complete Haematological Response): badanie 0110 [leukocyty < 10 x 109/l, płytki krwi< 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak ognisk hemopoezy pozaszpikowej], w badaniach 0102 oraz 0109 [ANC 1,5 x 109/l, płytki krwi  100 x 109/l, brak blastów we krwi, blasty w szpiku kostnym < 5% i brak pozaszpikowych ognisk białaczki].NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale ANC 1 x 109/l, płytki krwi  20 x 109/l (tylko w badaniach 0102 i 0109).RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30% blastów + promielocytów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej, brak pozaszpikowych ognisk białaczki z wyjątkiem śledziony i wątroby (tylko w badaniach 0102 i 0109).2Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej:Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej: odpowiedź całkowita (0% metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35%).3Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46% transplantacją szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Glivec w dawce 260 mg/m 2 pc./dobę (n=5), 340 mg/m 2 pc./dobę (n=9), 440 mg/m 2 pc./dobę (n=7) i 570 mg/m 2 pc./dobę (n=5). Z 9 pacjentów w fazie przewlekłej CML i wykonanymi badaniami cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%. 51 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną i nieleczoną CML w fazie przewlekłej zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Glivec w dawce 340 mg/m 2 pc/dobę bez przerw przy braku toksyczności zależnej od dawki. Leczenie produktem leczniczym Glivec powodowało szybką całkowitą odpowiedź hematologiczną ( ang. CHR- complete haematological response) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po 8 tygodniach leczenia. Wysoki współczynnik CHR u 65% pacjentów towarzyszył całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. CCyR – complete cytogenetic response), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (ang. PCyR – partial cytogenetic response) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (ang. MCyR - major cytogenetic response) u 81% pacjentów. Większość pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera, wynoszącą 5,6 miesiąca.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glivec we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p=0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p=0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po 8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p<0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01). Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADE10
Faza wstępna	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3, 4, 5;MTX 12 mg dooponowo, dzień 1
Indukcja remisji	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 6-7, 13-16;VCR 1 mg iv., dni 7, 14;IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 iv.(1 h) dzień 1;Ara-C 60 mg/m2 iv., dni 22-25, 29-32
Konsolidacja leczenia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 h), dni 1, 15;6-MP 25 mg/m2 doustnie, dzień 1-20
Konsolidacja leczenia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5;VM26 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5
Badanie AAU02
Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicyna 30 mg/m2 iv., dni 1-3, 15-16;VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22;CP 750 mg/m2 iv., dni 1, 8;Prednizon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-7, 15-21;IDA 9 mg/m2 doustnie, dni 1-28;MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Metylprednizolon 40 mg doooponowo, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h iv.(3 h), dni 1-4;Mitoksantron 10 mg/m2 iv. dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1;Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1
Badanie ADE04
Faza wstępna	DEX 10 mg/m2 doustnie dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1
Leczenie indukcyjne I	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20;Daunorubicyna 45 mg/m2 iv., dni 6-7, 13-14
Leczenie indukcyjne II	CP 1 g/m2 iv. (1 h), dni 26, 46;Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45;6-MP 60 mg/m2 doustnie, dni 26-46
Konsolidacja leczenia	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;Windezyna 3 mg/m2 i.v., dzień 1;MTX 1,5 g/m2 iv. (24 h), dzień 1;Etopozyd 250 mg/m2 iv. (1 h) dni 4-5;Ara-C 2x 2 g/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 5
Badanie AJP01
Leczenie indukcyjne	CP 1,2 g/m2 iv. (3 h), dzień 1; daunorubicyna 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-3;winkrystyna 1,3 mg/m2 iv., dni 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 mg/m2/doba doustnie
Konsolidacjaleczenia	Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m2i.v. (24 h), dzień 1 i Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, dla 4 cyklów
Podtrzymywanie remisji	VCR 1,3 g/m2 iv., dzień 1;prednizolon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-5

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne