Reslizumab -przedawkowanie substancji

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CINQAERO, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 10 mg reslizumabu (10 mg/ml). Każda fiolka o pojemności 2,5 ml zawiera 25 mg reslizumabu. Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 100 mg reslizumabu. Reslizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA z linii komórek szpiczaka mysiego (NS0). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka o pojemności 2,5 ml zawiera 0,05 mmol (1,15 mg) sodu. Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 0,20 mmol (4,6 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Przejrzysty do lekko mętnie opalizującego, bezbarwny do bladożółtego roztwór, wartość pH 5,5. Roztwór może zawierać cząstki białkowe.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CINQAERO jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z ciężką astmą eozynofilową niewystarczająco kontrolowaną kortykosteroidami wziewnymi w dużych dawkach z innym produktem leczniczym do leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt CINQAERO powinni przepisywać lekarze doświadczeni w rozpoznawaniu i leczeniu powyżej wspomnianego wskazania (patrz punkt 4.1). Dawkowanie Produkt leczniczy CINQAERO jest podawany w infuzji dożylnej raz na cztery tygodnie. Pacjenci o masie ciała poniżej 35 kg lub powyżej 199 kg Zalecana dawka to 3 mg/kg masy ciała. Objętość (w ml) do pobrania z fiolki (fiolek) należy obliczyć w następujący sposób: 0,3 x masa ciała pacjenta (w kg). Pacjenci o masie ciała od 35 kg do 199 kg Zalecana dawka jest osiągana z wykorzystaniem schematu dawkowania fiolek na podstawie przedstawionej poniżej Tabeli 1. Zalecana dawka zależy od masy ciała pacjenta i należy ją modyfikować wyłącznie w przypadku znaczących zmian masy ciała. Tabela 1: Schemat dawkowania fiolek* dla pacjentów o masie ciała od 35 kg do 199 kg

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała(kg)	Całkowita dawka reslizumabu (mg)	Liczba fiolek**
Fiolki zawierające10 ml koncentratu(100 mg reslizumabu)	Fiolki zawierające2,5 ml koncentratu(25 mg reslizumabu)
35-41	100	1	0
42-49	125	1	1
50-58	150	1	2
59-66	175	1	3
67-74	200	2	0
75-83	225	2	1
84-91	250	2	2
92-99	275	2	3
100-108	300	3	0
109-116	325	3	1
117-124	350	3	2
125-133	375	3	3
134-141	400	4	0
142-149	425	4	1
150-158	450	4	2
159-166	475	4	3
167-174	500	5	0
175-183	525	5	1
184-191***	550	5	2
192-199***	575	5	3
* Schemat dawkowania jest oparty na maksymalnej dawce 3 mg/kg.** Należy zastosować nominalną objętość fiolek (10 ml lub 2,5 ml dla każdej fiolki).*** Nie prowadzono badań u pacjentów o masie ciała powyżej 188 kg.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Produkt leczniczy CINQAERO jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Decyzja o kontynuowaniu leczenia powinna być podejmowana co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby i poziomu kontroli zaostrzeń. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia infuzji reslizumabu w zaplanowanym terminie należy jak najszybciej podać wskazaną dawkę według odpowiedniego schematu. Nie wolno podawać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania reslizumabu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Ze względu na podobną ekspozycję na reslizumab, obserwowaną u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i pacjentów w wieku od 18 do <65 lat, nie jest zalecane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego CINQAERO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 17 lat. Dane nie są dostępne dla dzieci w wieku poniżej 11 lat. Aktualne dane dotyczące młodzieży w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej. Nie wolno go podawać podskórnie, doustnie ani domięśniowo. Odpowiednią objętość koncentratu należy dodać do worka infuzyjnego zawierającego 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. Tego produktu leczniczego nie wolno podawać w postaci wstrzyknięcia (bolusa) ani nierozcieńczonego koncentratu.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Infuzję należy natychmiast przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja nadwrażliwości na reslizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.4). Instrukcja podawania 1. Produkt leczniczy CINQAERO powinien być podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego przygotowaną do leczenia reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji (patrz punkt 4.4). Pacjenta należy obserwować w trakcie infuzji i przez odpowiedni czas po jej zakończeniu. Pacjentów należy poinformować, w jaki sposób rozpoznawać objawy poważnych reakcji alergicznych. 2. W przypadku przechowywania roztworu do infuzji w lodówce należy odczekać, aż osiągnie temperaturę pokojową (15°C-25°C). 3. Roztwór do infuzji należy podawać w postaci infuzji dożylnej przez 20 – 50 minut. Czas infuzji może się różnić w zależności od całkowitej objętości do infuzji. 4. Roztworu do infuzji nie należy podawać przez tą samą linię dożylną jednocześnie z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności fizycznej lub biochemicznej w celu oceny możliwości jednoczesnego podawania reslizumabu z innymi produktami leczniczymi. 5. Do infuzji należy stosować zestaw infuzyjny z wewnętrznym, jałowym, niepirogennym, jednorazowym filtrem o niskiej zdolności wiązania białek (wielkość porów 0,2 µm). Produkt leczniczy CINQAERO można stosować z wewnętrznymi filtrami infuzyjnymi o niskiej zdolności wiązania białek, wykonanymi z polieterosulfonu (PES), polifluorku winylidenu (PVDF), nylonu, acetylocelulozy (CA). 6. Po zakończeniu infuzji należy przepłukać zestaw do infuzji sterylnym roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji w celu upewnienia się, że podano całość roztworu do infuzji CINQAERO. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reslizumabu nie należy stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy. Podczas leczenia mogą wystąpić objawy związane z astmą lub zaostrzenia astmy. Należy poinformować pacjentów, że jeśli po rozpoczęciu leczenia objawy astmy nie będą prawidłowo kontrolowane lub nasilą się, to należy zasięgnąć porady lekarskiej. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwść i rekacje związane z podaniem Zgłaszano występowanie ostrych reakcji ogólnoustrojowych, w tym reakcji anafilaktycznych w związku z leczeniem reslizumabem (patrz punkt 4.8). Takie działania niepożądane obserwowano w czasie infuzji oraz w ciągu 20 minut od zakończenia infuzji. Pacjentów należy monitorować w czasie podawania reslizumabu oraz przez odpowiedni czas po podaniu.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać podawanie reslizumabu i zapewnić odpowiednie leczenie; leczenie reslizumabem należy przerwać na stałe (patrz punkt 4.3). Zakażenia pasożytnicze (jelitowe) Eozynofile mogą uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zakażenia pasożytami jelitowymi. U pacjentów z uprzednio występującymi zakażeniami pasożytami jelitowymi należy zastosować leczenie przeciwpasożytnicze przed rozpoczęciem terapii reslizumabem. Jeśli zakażenie wystąpi u pacjentów podczas otrzymywania leczenia reslizumabem i pacjenci nie będą reagować na leczenie przeciwpasożytnicze, należy rozważyć tymczasowe przerwanie terapii. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 4,6 mg sodu na fiolkę o pojemności 10 ml (1,15 mg sodu na fiolkę o pojemności 2,5 ml), co odpowiada 0,23% (0,06%) zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji reslizumabu. Dane in vitro wskazują, że jest mało prawdopodobne, aby IL-5 i reslizumab wpływały na aktywność CYP1A2, 3A4 lub 2B6. Na podstawie charakterystyki reslizumabu nie są oczekiwane interakcje. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej potwierdzają, że jednoczesne stosowanie antagonistów leukotrienów lub kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo nie ma wpływu na farmakokinetykę reslizumabu (patrz punkt 5.2). Reslizumabu nie badano u pacjentów przyjmujących jednocześnie immunosupresyjne produkty lecznicze inne niż kortykosteroidy doustne; z tego powodu profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczności reslizumabu u tych pacjentów jest nieznany. Reslizumabu nie badano u pacjentów otrzymujących żywe szczepionki.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Nie ma dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia zakażenia z osób otrzymujących żywe szczepionki na pacjentów otrzymujących reslizumab lub odpowiedzi na nowe immunizacje u pacjentów otrzymujących reslizumab.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania reslizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu CINQAERO w okresie ciąży. Reslizumab ma długi okres półtrwania (patrz punkt 5.2). Należy wziąć to pod uwagę. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy reslizumab przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie reslizumabu do mleka. U ludzi podczas pierwszych kilku dni po porodzie przeciwciała mogą przedostać się do krwioobiegu noworodków wraz z mlekiem. W tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią noworodka. Następnie, produkt CINQAERO można stosować w okresie karmienia piersią, jeśli zajdzie taka potrzeba.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu na płodność.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CINQAERO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to podwyższone stężenie kinazy kreatynowej we krwi (u około 2% pacjentów) i reakcja anafilaktyczna (patrz punkt 4.4) (u mniej niż 1% pacjentów). W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, odsetek pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu dowolnego działania niepożądanego, wynosił 1% zarówno dla grupy otrzymującej 3 mg/kg reslizumabu, jak i placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zgłaszano dla reslizumabu podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych astmy przez okres do 52 tygodni leczenia w dawce 3 mg/kg, podawanej dożylnie. Działania niepożądane zawarte w Tabeli 2 poniżej wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości (częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Niezbyt często	Reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Ból mięśni*
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywnościkinazy kreatynowej we krwi*
*Patrz podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcja anafilaktyczna Podczas kontrolowanych placebo i otwartych badań astmy poważne działanie niepożądane w postaci reakcji anafilaktycznej zgłoszono i uznano za powiązane z reslizumabem u 3 pacjentów (0,19%). Reakcje takie obserwowano w czasie lub w ciągu 20 minut od zakończenia infuzji reslizumabu i zgłaszano je już po podaniu drugiej dawki reslizumabu. Reakcje ustąpiły całkowicie po standardowym leczeniu, bez żadnych skutków. Objawy obejmowały zajęcie skóry lub błon śluzowych, duszność, świszczący oddech, objawy jelitowo-żołądkowe i dreszcze. Przypadki te prowadziły do przerwania leczenia. Z powodu nakładania się objawów przedmiotowych i podmiotowych nie było możliwe rozróżnienie we wszystkich przypadkach między reakcją anafilaktyczną, inną reakcją nadwrażliwości i reakcją związaną z infuzją (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Ból mięśni Ból mięśni zgłaszano u 0,97% pacjentów (10 z 1 028) w grupie przyjmującej 3 mg/kg reslizumabu w kontrolowanych placebo badaniach astmy w porównaniu z 0,55% pacjentów (4 z 730) w grupie otrzymującej placebo. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Podwyższone stężenie kinazy kreatynowej we krwi miało charakter przejściowy i bezobjawowy oraz nie prowadziło do przerwania leczenia. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u 6 z 1 028 pacjentów (0,6%) otrzymujących 3 mg/kg reslizumabu odnotowano co najmniej jeden nowotwór złośliwy w porównaniu do 2 z 730 pacjentów (0,3%) w grupie placebo. Nowotwory złośliwe obserwowane w grupie pacjentów leczonych reslizumabem miały zróżnicowany charakter i nie odnotowano zgrupowania nowotworów z określonego typu tkanki. Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest ograniczone (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Dane nie wskazują na różnicę w zakresie profilu bezpieczeństwa reslizumabu u dzieci i młodzieży w porównaniu z profilem bezpieczeństwa stosowania u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największą dawką pojedynczą, podawaną dożylnie, było 12,1 mg/kg i nie miało to konsekwencji klinicznych dla pacjenta. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, kod ATC: R03DX08 Mechanizm działania Reslizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG4, κ) przeciwko ludzkiej interleukinie 5 (IL-5). Reslizumab wiąże się swoiście z IL-5 i zakłóca wiązanie się IL-5 z receptorem na powierzchni komórki. IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za różnicowanie, dojrzewanie, rekrutowanie i aktywację ludzkich eozynofili. Reslizumab wiąże się z ludzką IL-5 z powinowactwem przy stężeniach pikomolarnych, blokując jej funkcje biologiczne, co prowadzi do zmniejszenia przeżywalności i aktywności eozynofili. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na eozynofile w plwocinie Wpływ reslizumabu u pacjentów z astmą i zwiększoną liczbą eozynofili w plwocinie (co najmniej 3%) oceniano w 15-tygodniowym, randomizowanym, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy II z reslizumabem w dawce 3 mg/kg.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Eozynofile w plwocinie zmierzono w podgrupie 38 dorosłych pacjentów na koniec leczenia. W tym badaniu odsetek eozynofili w plwocinie zmniejszył się od średniej wartości w punkcie początkowym wynoszącej 17,4% (odchylenie standardowe: 15,9%) do końca leczenia o 82% w grupie otrzymującej reslizumab. Wpływ na eozynofile we krwi W badaniach klinicznych I i II reslizumabu w dawce 3 mg/kg obserwowano zmniejszenie liczby eozynofili we krwi po podaniu pierwszej dawki, które utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia, bez objawów tachyfilaksji. W danych zbiorczych średnia liczba eozynofili wynosiła dla grupy otrzymującej placebo i grupy otrzymującej reslizumab w punkcie początkowym 655 µl -1 (n=476) i 654 µl -1 (n=477), a w tygodniu 52: 514 µl -1 (n=405) i 61 µl -1 (n=407). Liczba eozynofili zaczęła wracać do liczby z punktu początkowego u pacjentów otrzymujących reslizumab, którzy byli poddani ocenie kontrolnej po 90 dniach (394 µl -1 , n=36).

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby eozynofili we krwi było powiązane ze stężeniem reslizumabu. Zmniejszenie liczby eozynofili we krwi powodowane reslizumabem u pacjentów z dodatnim oznaczeniem przeciwciał przeciwko reslizumabowi nie różniło się od pacjentów z ujemnym oznaczeniem przeciwciał przeciwko reslizumabowi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przegląd skuteczności klinicznej Skuteczność reslizumabu w astmie eozynofilowej (liczba eozynofili we krwi ≥400 µl -1 ) oceniano w trzech randomizowanych, przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach (badania I-III), trwających od 16 do 52 tygodni, z udziałem 1 268 pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą, niewystarczająco kontrolowaną kortykosteroidami wziewnymi (co najmniej 440 µg propionianu flutykazonu na dobę lub jego równowartość) w średnich lub dużych dawkach z innymi lekami kontrolującymi lub bez takich leków. Wcześniejsza stabilna immunoterapia alergenami była dopuszczalna.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badania I i II były 52-tygodniowymi, randomizowanymi, kontrolowanymi placebo badaniami z udziałem pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowego kortykosteroidu w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Dopuszczalne było leczenie podtrzymujące kortykosteroidami doustnymi (do 10 mg na dobę równowartości prednizolonu). Pacjenci otrzymali 13 dawek placebo lub reslizumabu w dawce 3 mg/kg, podawane raz na 4 tygodnie. Badanie III było 16-tygodniowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo. W tym badaniu nie było wymogu wystąpienia wcześniejszych zaostrzeń astmy. Leczenie podtrzymujące doustnymi kortykosteroidami było niedopuszczalne. Pacjenci otrzymali cztery dawki placebo lub reslizumabu w dawce 0,3 mg/kg lub 3 mg/kg, podawane raz na 4 tygodnie. W Tabeli 3 przedstawiono charakterystykę demograficzną i początkową badań I, II i III. Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa badań astmy I - III

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka demograficzna lubpoczątkowa	Badanie I (n=489)	Badanie II (n=464)	Badanie III (n=315)
Demografia
Wiek, średnia wlatach	46,65	46,97	43,89
Czas trwania astmy,średnia w latach	19,28	18,41	20,35
Testy czynności płuc
aWartość FEV1 przedpodaniem leku rozszerzającego oskrzela, średni %przewidywany	64,31	69,21	70,14
Liczba eozynofili
Początkowa średnialiczba eozynofili we krwi, µl-1	660	649	614
Historia zaostrzeń
Średnia liczba zaostrzeń w ostatnimroku	1,99	1,94	2,03
Odsetek pacjentów na etapie 4 i 5 GINAc
GINA 4, %	68	70	79
GINA 5, %	13	9	<1
Pacjenci z astmą oporną na leczenied
%	34	31	n.d.b
a FEV1=natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundyb n.d.=niedostępnec Klasyfikacja GINA jest oparta na definicji Global Initiative for Asthma (GINA):Pacjenci na etapie 4 GINA otrzymywali wziewne kortykosteroidy w średnich lub dużych dawkach i inny lek kontrolujący.Pacjenci na etapie 5 GINA otrzymywali dodatkowo leczenie podtrzymujące doustnymikortykosteroidami jako leczenie uzupełniające.d Odsetek pacjentów z astmą oporną na leczenie (na podstawie definicji astmy opornej na leczenie sformułowanej przez American Thoracic Society [ATS]/European Respiratory Society [ERS] 2000) z badań I i II analizowano post hoc.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badania I i II Głównym parametrem skuteczności w badaniach I i II była częstość występowania zaostrzeń astmy dla każdego pacjenta w czasie 52-tygodniowego okresu leczenia. W obu badaniach zaostrzenie astmy było zdefiniowane jako pogorszenie astmy wymagające następującej interwencji medycznej: 1) stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub zwiększenie stosowania leczenia wziewnymi kortykosteroidami przez 3 dni lub dłużej i (lub) 2) leczenie w nagłym wypadku, związane z astmą, w tym co najmniej jedno z następujących: nieplanowa wizyta u lekarza w celu otrzymania leczenia nebulizatorem lub innego leczenia doraźnego w celu zapobiegnięcia pogorszeniu objawów astmy; wizyta na oddziale ratunkowym w celu leczenia związanego z astmą lub hospitalizacja związana z astmą. Ogólna populacja W badaniach I i II u pacjentów, którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg, wystąpiła znaczna redukcja zaostrzeń astmy (odpowiednio o 50% i 59%) w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4).

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólna redukcja wynosiła 54%. Tabela 4: Częstość występowania zaostrzeń astmy w czasie 52 - tygodniowego okresu leczenia – badania I i II, zintegrowane dane (badania I i II) dla ogólnej populacji i podgrup GINA 4 i 5

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupy leczonych pacjentów(n)	Częstość zaostrzeńastmya	% redukcji
Dane wg badania
Badanie I	Reslizumab 3 mg/kg	0,90
	(n=245)		50%
	Placebo	1,80	(p<0,0001)
	(n=244)
Badanie II	Reslizumab 3 mg/kg	0,86
	(n=232)		59%
	Placebo	2,12	(p<0,0001)
	(n=232)
Zintegrowane badania I i II
Ogólna populacja	Reslizumab 3 mg/kg	0,84
	(n=477)		54%
	Placebo	1,81	(p<0,0001)
	(n=476)
Podgrupa	Reslizumab 3 mg/kg	0,85
GINA 4 i 5	(n=383)
	95% CIb	(0,64; 1,12)	56%
Placebo	1,95
	(n=380)
	95% CI	(1,50; 2,53)
a Częstość skorygowana dla czynników stratyfikacji (stosowanie doustnych kortykosteroidów w punkcie początkowym i region geograficzny).b CI = przedział ufności

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów wymagających cykli terapii doustnymi kortykosteroidami do leczenia zaostrzenia astmy wykazano, że reslizumab zmniejsza częstość występowania zaostrzeń astmy o 56% (p<0,0001) i 60% (p<0,0001) odpowiednio w badaniu I i badaniu II. Redukcję zaostrzeń astmy prowadzących do hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym zaobserwowano dla reslizumabu w dawce 3 mg/kg, co nie było istotne statystycznie (34% [p=0,2572] i 31% [p=0,4020] odpowiednio w badaniu I i badaniu II). Odsetek pacjentów, u których nie wystąpiło zaostrzenie astmy w czasie 52-tygodniowego okresu leczenia, był większy w grupie otrzymującej reslizumab w dawce 3 mg/kg (62% i 75%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (46% i 55%) odpowiednio w badaniu I i badaniu II. Pacjenci z ciężką astmą eozynofilową W badaniach I i II ciężka astma eozynofilowa jest zdefiniowana jako pacjenci na etapie 4 i 5 GINA (wziewne kortykosteroidy w średnich lub dużych dawkach [≥ 440 µg propionianu flutykazonu] i inny lek kontrolujący, z leczeniem podtrzymującym doustnymi kortykosteroidami lub bez takiego leczenia) z liczbą eozynofilii we krwi ≥ 400 µl -1 na początku leczenia.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta 763 pacjentów w badaniach I i II spełniała to kryterium. Pierwszorzędowy wynik skuteczności przedstawiono w Tabeli 4. W zintegrowanych badaniach I i II u pacjentów, którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg, wystąpiła znaczna redukcja zaostrzeń astmy (56% dla podgrupy GINA 4 i 5) w porównaniu z placebo. Wpływ reslizumabu w dawce 3 mg/kg, podawanego raz na 4 tygodnie, na drugorzędowe punkty końcowe, w tym FEV 1 , kwestionariusz jakości życia chorych na astmę (Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ), kwestionariusz kontroli astmy (Asthma Control Questionnaire, ACQ) i wskaźnik użyteczności kontroli objawów astmy (Asthma Symptom Utility Index, ASUI), stanowi dalsze potwierdzenie skuteczności reslizumabu w dawce 3 mg/kg w porównaniu z placebo. Poprawę obserwowano już w 4 tygodniu po podaniu pierwszej dawki reslizumabu (AQLQ w 16 tygodniu) i utrzymywała się do tygodnia 52.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dla FEV 1 , ACQ i AQLQ przedstawiono w Tabeli 5 poniżej dla ogólnej populacji i podgrupy GINA 4 i 5. Tabela 5: Różnica w leczeniu w oparciu o średnią zmianę od punktu początkowego dla wybranych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności – zintegrowane dane (badania I i II) dla ogólnej populacji i podgrupy GINA 4 i 5

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Ogólna populacja	Podgrupa GINA 4 i 5
Punkt końcowy skutecznościa	Powyżej16 tygodni	Powyżej52 tygodni	Powyżej16 tygodni	Powyżej52 tygodni
FEV1 (ml)
Średnia różnica	117	110	143	129
(95% CIb)	(73,160)	(66, 154)	(94, 192)	(80, 179)
(wartość p)	(p<0,0001)	(p<0,0001)
ACQ
Średnia różnica	-0,232	-0,250	-0,321	-0,330
(95% CI)	(-0,325; -0,139)	(-0,343; -0,156)	(-0,424; -0,218)	(0,433; -0,226)
(wartość p)
AQLQ
Średnia różnica	0,226	0,272	0,295	0,346
(95% CI)	(0,094; 0,359)	(0,155; 0,388)	(0,151; 0,438)	(0,219; 0,473)
(wartość p)	(p<0,0001)	(p<0,0001)
a Wartości przedstawiają różnice w leczeniu między placebo a reslizumabem 3 mg/kg w oparciu o skorygowane średnie przez określony okres czasu dla każdej leczonej grupy, z wyjątkiem zmiany do tygodnia 16 dla AQLQ, który był pierwszym punktem czasowym oceny AQLQ.b CI = przedział ufności.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową Reslizumab powodował istotną redukcję zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo w populacji opornej na leczenie (59%) i nieopornej na leczenie (49%). Wyniki potwierdziły drugorzędowe punkty końcowe skuteczności i były zgodne z wynikami dla ogólnej populacji. Badanie III Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana od punktu początkowego przez 16 tygodni w zakresie FEV 1 . W badaniu III u pacjentów, którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg, wystąpiło znaczne zwiększenie FEV 1 od punktu początkowego w porównaniu z placebo (różnica w leczeniu: 160 ml, p=0,0018). Poprawę odnotowano w zakresie FEV 1 po 4 tygodniach od podania pierwszej dawki reslizumabu. Immunogenność W kontrolowanych placebo badaniach fazy III, trwających od 16 do 52 tygodni, u 53 z 983 pacjentów z astmą (5%), otrzymujących reslizumab w dawce 3 mg/kg, wykryto przeciwciała przeciwko reslizumabowi o niskim mianie, często przejściowe.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym badaniu rozszerzającym fazy III przeciwciała przeciwko reslizumabowi o niskim mianie, często przejściowe, wykryto u 49 z 1 014 pacjentów z astmą (5%), którzy otrzymywali reslizumab w dawce 3 mg/kg przez okres do 36 miesięcy. Wydaje się, że przeciwciała przeciwko reslizumabowi nie mają wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na reslizumab. Przeciwciała nie miały wpływu na kliniczną farmakodynamikę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania. Pochodzenie etniczne Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka reslizumabu różni się nieznacznie między grupami etnicznymi (rasa biała, czarna i azjatycka). Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa w grupach osób nienależących do rasy białej. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego CINQAERO w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w astmie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

39 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z astmą, w wieku od 12 do 17 lat, przydzielono losowo do otrzymywania reslizumabu w dawce 0,3 mg/kg, reslizumabu w dawce 3 mg/kg lub placebo jako część dwóch 52-tygodniowych badań zaostrzeń (badania I i II) i jednego 16-tygodniowego badania czynności płuc (badanie III). Tylko w badaniach I i II wymagane było, aby u pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowego kortykosteroidu w ciągu roku przed włączeniem do badania. Zaostrzenia astmy oceniano tylko w badaniach zaostrzeń (badania I i II: reslizumab w dawce 3 mg/kg [n=14] i placebo [n=11]). Dla tej grupy wiekowej nie zaobserwowano wpływu leczenia na zaostrzenia astmy (wskaźnik częstości zaostrzeń astmy [reslizumab/placebo] wynoszący 2,09). Biorąc pod uwagę małą wielkość próby i dysproporcję w punkcie początkowym wynikającą z analizy podgrupy, nie udało się wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących skuteczności w leczeniu astmy w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Szczytowe stężenie w surowicy wynoszące około 80 µg/ml jest zazwyczaj obserwowane pod koniec infuzji. Stężenie reslizumabu w surowicy zwykle zmniejsza się od szczytowego w sposób dwufazowy. Po wielokrotnym podaniu dawki stężenie reslizumabu w surowicy akumuluje się około 1,5- do 1,9-krotnie. W zakresie dawek od 0,3 mg/kg do 3,0 mg/kg nie odnotowano widocznego odchylenia od farmakokinetyki reslizumabu proporcjonalnej do dawki. Zmienność międzyosobnicza ekspozycji szczytowej i ogólnej wynosi około 20-30%. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wydaje się, że krążące we krwi przeciwciała przeciwko reslizumabowi nie mają wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na reslizumab. Dystrybucja Objętość dystrybucji reslizumabu wynosi około 5 l, co wskazuje na minimalną dystrybucję do tkanek pozanaczyniowych.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Podobnie jak w przypadku innych przeciwciał monoklonalnych, uważa się, że reslizumab ulega rozkładowi przez proteolizę enzymatyczną na małe peptydy i aminokwasy. Ponieważ reslizumab wiąże się z rozpuszczalnymi komórkami docelowymi, oczekiwany jest klirens liniowy bez udziału komórek docelowych. Eliminacja Klirens reslizumabu wynosi około 7 ml/godzinę. Okres półtrwania reslizumabu wynosi około 24 dni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetyka reslizumabu była podobna u dorosłych (18-65 lat; n=759) i pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat; n=30). Dzieci i młodzież Zakres ekspozycji ogólnoustrojowych u pacjentów w wieku od 12 do poniżej 18 lat (n=15) był zbliżony do zakresu innych grup, chociaż mediana była nieznacznie mniejsza niż u dorosłych pacjentów (w wieku 18-65 lat; n=759) i pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat; n=30). Płeć Farmakokinetyka reslizumabu nie różniła się znacznie między mężczyznami a kobietami.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pochodzenie etniczne Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że farmakokinetyka reslizumabu różni się nieznacznie między grupami etnicznymi (rasa biała, czarna i azjatycka). Zaburzenia czynności wątroby Reslizumabu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się bezpośredniego wpływu czynności wątroby na farmakokinetykę reslizumabu, ponieważ przeciwciała są głównie usuwane przez katabolizm. W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów sklasyfikowano według początkowych poziomów czynności wątroby. Większość pacjentów miała prawidłową czynność wątroby (n=766, około 95%) lub łagodnie podwyższone wyniki badań czynności wątroby (w pierwszym przypadku, stężenie całkowitej bilirubiny powyżej górnej granicy normy [GGN], ale mniejsze lub równe 1,5-krotności GGN lub, w drugim przypadku, aminotransferaza asparaginianowa większa niż GGN i stężenie całkowitej bilirubiny mniejsze lub równe GGN; n=35, około 4%).

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wśród tych grup nie obserwowano znacznej różnicy farmakokinetyki reslizumabu. Zaburzenia czynności nerek Reslizumab jest przeciwciałem o masie cząsteczkowej 147 kDaltonów i dlatego nie oczekuje się jego wydalania z moczem. Większość pacjentów w analizie farmakokinetyki populacyjnej miała prawidłową czynność nerek (szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego [eGFR]) większa lub równa 90 ml/min/1,73 m 2 ; n=294, około 37%), łagodne zaburzenia czynności nerek (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m 2 ; n=446, około 56%) lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m 2 ; n=63, około 8%). Wśród tych grup czynności nerek nie obserwowano znaczącej różnicy farmakokinetyki reslizumabu. Reslizumabu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata Rozcieńczony produkt leczniczy. Stabilność chemiczną i fizyczną po przygotowaniu wykazano przez 16 godzin w temperaturze 2°C-8 °C i w temperaturze 25°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji w przypadku ochrony przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie był podany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem, które nie mogą przekraczać 16 godzin w temperaturze 2°C-8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 2,5 ml koncentratu w przezroczystej fiolce ze szkła typu I, zamkniętej korkiem pokrytym kopolimerem etylenu z politetrafluoroetylenem z gumy butylowej z owiniętym pierścieniem aluminiowym i plastikowym zdejmowanym białym wieczkiem. 10 ml koncentratu w przezroczystej fiolce ze szkła typu I, zamkniętej korkiem pokrytym kopolimerem etylenu z politetrafluoroetylenem z gumy butylowej z owiniętym pierścieniem aluminiowym i plastikowym zdejmowanym niebieskim wieczkiem. Opakowania zawierają: 1 fiolkę o pojemności 2,5 ml 2 fiolki o pojemności 2,5 ml 1 fiolkę o pojemności 10 ml 2 fiolki o pojemności 10 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy CINQAERO jest dostarczany w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w jednorazowej fiolce. Roztwór do infuzji jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego po rozcieńczeniu. Należy go przygotować w następujący sposób, przestrzegając zasad aseptyki: Przygotowanie roztworu do infuzji 1. Wyjąć produkt leczniczy CINQAERO z lodówki. Nie wstrząsać fiolki. 2. Produkt leczniczy należy ocenić wzrokowo przed użyciem. Koncentrat jest przezroczysty do lekko mętnie opalizującego, bezbarwny do bladożółtego. Koncentrat może zawierać cząstki białkowe, które wyglądają jak półprzezroczyste lub białe, amorficzne cząstki, niektóre z nich mogą mieć wygląd włóknisty. Nie jest to niezwykłe w przypadku roztworów białkowych. Koncentratu nie wolno używać, jeśli występują w nim zabarwione (z wyjątkiem bladożółtych) lub obce cząstki. 3.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy użyć odpowiedniej strzykawki do wstrzykiwań w celu pobrania potrzebnej ilości koncentratu z fiolki (fiolek) (patrz punkt 4.2). 4. Powoli wstrzyknąć zawartość strzykawki (strzykawek) do worka do infuzji zawierającego 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. Delikatnie odwrócić worek w celu wymieszania roztworu. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji. 5. Wszelkie resztki koncentratu w fiolce należy usunąć. 6. Zalecane jest podanie roztworu do infuzji niezwłocznie po przygotowaniu. Roztwory produktu leczniczego CINQAERO w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji można przechowywać przez 16 godzin w lodówce w temperaturze 2°C-8°C (lub poniżej 25°C, jeśli rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych), chroniąc przed światłem. 7.

CHPL leku Cinqaero, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy CINQAERO można stosować z workami do infuzji wykonanymi z polichlorku winylu (PCV) lub poliolefinu (PO). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nucala 100 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg mepolizumabu. Po rozpuszczeniu, każdy ml roztworu zawiera 100 mg mepolizumabu. Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA z linii komórek jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały, liofilizowany proszek.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ciężka astma eozynofilowa Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (patrz punkt 5.1). Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (ang. chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Produkt leczniczy Nucala, wraz z kortykosteroidami donosowymi, wskazany jest jako terapia uzupełniająca w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim CRSwNP, u których leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby. Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ang. eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z nawracająco-ustępującą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (EGPA). Zespół hipereozynofilowy (ang.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

hypereosinophilic syndrome, HES) Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z niewystarczająco kontrolowanym zespołem hipereozynofilowym bez możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny niehematologicznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Nucala powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej, CRSwNP, EGPA lub HES. Dawkowanie Ciężka astma eozynofilowa Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecana dawka mepolizumabu to 40 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być określana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli zaostrzeń. CRSwNP Dorośli Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Można rozważyć alternatywne terapie u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia CRSwNP.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Początkowa, częściowa odpowiedź u niektórych pacjentów może później poprawić się wraz z kontynuowaniem leczenia powyżej 24 tygodni. EGPA Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dawkowanie mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z EGPA było poparte danymi pochodzącymi z modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥ 40 kg Zalecana dawka mepolizumabu to 200 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała < 40 kg Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poprawy kontroli objawów.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy EGPA, powinni być także ocenieni pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów. HES Dorośli Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli objawów. Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy HES, powinni być także ocenieni pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Dzieci w wieku od 6 do 17 lat Dawkowanie mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową określono na podstawie ograniczonych badań dotyczących skuteczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki oraz poparto danymi z modelowania i symulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). CRSwNP u dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży z CRSwNP w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

EGPA u dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. HES u dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych i powinien być podawany przez fachowy personel medyczny. Może być podawany w górną część ramienia, udo lub brzuch. W przypadku zastosowania dawek wymagających więcej niż jednego wstrzyknięcia zaleca się, aby miejsca wstrzyknięć były oddalone od siebie o co najmniej 5 cm od siebie. Proszek należy rozpuścić przed podaniem i sporządzony roztwór stosować natychmiast. Instrukcja sporządzania roztworu produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Każda fiolka mepolizumabu powinna być stosowana u jednego pacjenta, a jakiekolwiek pozostałości należy wyrzucić.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zaostrzenia astmy Mepolizumabu nie należy stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy. Podczas leczenia mogą wystąpić działania niepożądane związane z astmą lub zaostrzenia astmy. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Nucala nasilą się objawy astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy zasięgnąć porady lekarskiej. Kortykosteroidy Nie zaleca się nagłego przerwania podawania kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia mepolizumabem. Jeśli to konieczne, dawki kortykosteroidów należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza. Nadwrażliwość i reakcje związane z podawaniem Po zastosowaniu mepolizumabu występowały ostre i opóźnione, ogólnoustrojowe reakcje, w tym reakcje nadwrażliwości (np.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

anafilaksja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie). Reakcje te zazwyczaj występowały w ciągu kilku godzin od podania, ale w niektórych przypadkach ich wystąpienie było opóźnione (tj. zwykle w ciągu kilku dni). Reakcje te mogą wystąpić po raz pierwszy po długim czasie leczenia (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji nadwrażliwości należy rozpocząć odpowiednie leczenie wskazane klinicznie. Zarażenia pasożytnicze Eozynofilia może być elementem odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zarażeniami pasożytami jelitowymi, przed rozpoczęciem leczenia, należy zastosować leczenie przeciwpasożytnicze. Jeśli pacjenci zarażą się pasożytami jelitowymi w czasie leczenia mepolizumabem i nie odpowiadają na leczenie przeciwpasożytnicze, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

EGPA zagrażająca czynności narządów lub życiu Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z objawami EGPA zagrażającymi czynności narządów lub życiu (patrz punkt 4.2). HES zagrażający życiu Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z zagrażającymi życiu objawami HES (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Zarówno enzymy cytochromu P450, pompy błonowe (efflux pump), jak i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w usuwaniu mepolizumabu. Wykazano, że zwiększone stężenia prozapalnych cytokin (na przykład IL-6), za pośrednictwem interakcji z ich pokrewnymi receptorami na hepatocytach, hamują powstawanie enzymów CYP450 i nośników leków, jednak zwiększenie stężenia układowych markerów prozapalnych w ciężkiej opornej na leczenie astmie eozynofilowej jest minimalne i nie ma dowodów, na ekspresję receptora alfa IL-5 na hepatocytach. Dlatego prawdopodobieństwo interakcji z mepolizumabem jest małe.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania mepolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Mepolizumab przenika przez barierę łożyskową u małp. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu ludzkiego nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Nucala w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nucala u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania mepolizumabu do mleka ludzkiego. Jednakże mepolizumab był wydzielany do mleka małp cynomolgus w stężeniach mniejszych niż 0,5% stężeń wykrytych w osoczu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Nucala, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu leczenia przeciw-IL-5 na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Nucala nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężka astma eozynofilowa W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (20%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (8%) i ból pleców (6%). CRSwNP W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z CRSwNP najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (18%) i ból pleców (7%). EGPA W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z EGPA najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (32%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (15%) i ból pleców (13%). Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów z EGPA.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

HES W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z HES najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (13%), zakażenia układu moczowego (9%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia i gorączka (każde 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane z badań kontrolowanych placebo dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej u pacjentów otrzymujących mepolizumab podskórnie (sc.) w dawce 100 mg (n=263), z trwającego 52 tygodnie, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z CRSwNP, otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg sc. (n=206), i pacjentów z EGPA, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=68), w trwającym 32 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z HES, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=54) oraz ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z niezaślepionych, przedłużonych badań klinicznych u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998), leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku). Profil bezpieczeństwa mepolizumabu u pacjentów z HES (n=102), włączonych do 20-tygodniowego otwartego rozszerzenia badania, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w badaniu głównym kontrolowanym placebo. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie dolnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie gardłaPółpasiec**	CzęstoNiezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości (alergiczne ogólnoustrojowe)*Anafilaksja**	CzęstoRzadko
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Przekrwienie błony śluzowej nosa	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wyprysk	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból plecówBól stawów**	Często
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Reakcje związane z podawaniem leków(niealergiczne ogólnoustrojowe)*** Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Gorączka	Często

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

* W badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej reakcje układowe, w tym nadwrażliwość, były zgłaszane z całościową częstością porównywalną do placebo. Przykłady zgłoszonych objawów towarzyszących oraz określenie czasu do ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. **Pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu. *** Najczęstszymi objawami (związanymi z wystąpieniem) niealergicznych układowych reakcji związanych z podawaniem leków, zgłaszanymi u pacjentów, biorących udział w badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej, były: wysypka, zaczerwienienie skóry i ból mięśni. Objawy te były zgłaszane rzadko i u <1% pacjentów otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w CRSwNP W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (nadwrażliwości typu I) zgłoszono u 2 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg i nie było zgłoszeń w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Inne reakcje ogólnoustrojowe zgłoszono u 1 pacjenta (<1%) w grupie otrzymującej placebo i nie było zgłoszeń od pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg. Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w EGPA W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje ogólnoustrojowe (alergiczne i niealergiczne), wynosił 6% w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Ogólnoustrojowe reakcje niealergiczne (obrzęk naczynioruchowy) zgłosił 1 pacjent (1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg, nie było zgłoszeń w grupie placebo. Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w HES W 32-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo 1 pacjent (2%) zgłosił reakcję ogólnoustrojową (inną) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg (wieloogniskowa reakcja skórna) i nie było zgłoszeń od żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia Ciężka astma eozynofilowa W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu podskórnego wstrzyknięcia mepolizumabu w dawce 100 mg i placebo wynosiła odpowiednio 8% i 3%. Reakcje te nie były ciężkie, łagodne do umiarkowanych i w większości ustępowały w ciągu kilku dni. Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały głównie na początku leczenia oraz w ciągu pierwszych 3 wstrzyknięć ze zmniejszającą się ilością doniesień przy kolejnych wstrzyknięciach. Najczęściej zgłaszane objawy obejmowały ból, rumień, obrzęk, świąd i pieczenie. CRSwNP W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. rumień, świąd) wystąpiły u 2% pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu do <1% pacjentów otrzymujących placebo. EGPA W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

ból, rumień, obrzęk) występowały z częstością 15% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 13% u pacjentów otrzymujących placebo. HES W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. pieczenie, świąd) występowały z częstością 7% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 4% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa Trzydzieścioro siedmioro pacjentów w wieku młodzieńczym (12-17 lat) zostało włączonych do czterech badań kontrolowanych placebo (25 podawano mepolizumab dożylnie lub podskórnie) trwających od 24 do 52 tygodni. Trzydzieścioro sześcioro dzieci (w wieku 6-11 lat) otrzymywało mepolizumab podskórnie przez 12 tygodni w otwartym, badaniu. Po trwającej 8 tygodni przerwie w leczeniu, 30 z tych pacjentów otrzymywało mepolizumab przez dalsze 52 tygodnie. Profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych. HES Czworo pacjentów w wieku młodzieńczym w wieku od 12 do 17 lat zostało włączonych do kontrolowanego placebo badania 200622, w którym 1 pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg i 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. Wszyscy 4 pacjenci kontynuowali udział w 20-tygodniowym otwartym rozszerzeniu badania 205203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, u pacjentów z chorobą eozynofilową, po podawaniu dożylnym pojedynczych dawek do 1500 mg, nie wykazano dowodów toksyczności zależnej od dawki. Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania mepolizumabu. W razie przedawkowania, jeśli to konieczne, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, kod ATC: R03DX09. Mechanizm działania Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG1, kappa) przeciwko ludzkiej interleukinie 5 (IL-5) z wysokim powinowactwem i swoistością do tej interleukiny. IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za wzrost, różnicowanie, dojrzewanie, aktywację i przeżywalność eozynofili. Mepolizumab hamuje aktywność biologiczną IL-5, już w stężeniach nanomolarnych, poprzez blokowanie wiązania się IL-5 z łańcuchem alfa kompleksu receptora IL-5 znajdującego się na powierzchni komórki eozynofila, hamując w ten sposób przekazywanie sygnału IL-5 i ograniczając wytwarzanie oraz przeżywalność eozynofili.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne Ciężka astma eozynofilowa U pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (dorośli/młodzież) po podawaniu podskórnym dawki 100 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej z 290 komórek/µl do 40 komórek/µl w tygodniu 32 (n=182), zmniejszenie o 84% w porównaniu z placebo. Ten stopień zmniejszenia liczby eozynofili we krwi był utrzymywany u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w przedłużonych, niezaślepionych badaniach. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, po podawaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) i 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥40 kg) co 4 tygodnie przez 52 tygodni, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej odpowiednio z 306 komórek/µl (n=16) do 48 komórek/µl (n=15) i z 331 do 44 komórek/μl (n=10) w tygodniu 52., zmniejszenie od wartości początkowej odpowiednio o 85% i 87%.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dorosłych, młodzieży i dzieci taki stopień zmniejszenia zaobserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia. CRSwNP U pacjentów z CRSwNP, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 390 komórek/µl (n=206) do 60 komórek/µl (n=126) w tygodniu 52., co odpowiada średniemu geometrycznemu zmniejszeniu o 83% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była obserwowana przez kolejne 4 tygodnie leczenia i utrzymywała się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia. EGPA U pacjentów z EGPA, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 177 komórek/µl (n=68) do 38 komórek/µl (n=64) w tygodniu 52.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano średnie geometryczne zmniejszenie o 83% w porównaniu z placebo i taką wielkość zmniejszenia obserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia. HES U pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z HES, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, zaobserwowano zmniejszenie liczby eozynofili we krwi w ciągu 2 tygodni leczenia. Liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 1460 komórek/µl (n=54) do 70 komórek/µl (n=48) w tygodniu 32. i zaobserwowano średnie geometryczne zmniejszenie o 92% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była utrzymana przez kolejne 20 tygodni u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w otwartym rozszerzeniu badania. Immunogenność Ciężka astma eozynofilowa, CRSwNP, EGPA i HES Zgodnie z potencjalnymi właściwościami immunogennymi białek i peptydów, pacjenci mogą wytwarzać przeciwciała przeciwko mepolizumabowi po leczeniu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach kontrolowanych placebo, 15/260 (6%) dorosłych i młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową i 6/196 (3%) dorosłych z CRSwNP, którzy byli leczeni dawką mepolizumabu 100 mg podawaną podskórnie oraz 1/68 (<2%) dorosłych pacjentów z EGPA, i 1/53 (2%) dorosłych i młodzieży z HES, którzy byli leczeni dawką 300 mg, podawaną podskórnie, miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu. Profil immunogenności mepolizumabu u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) lub u pacjentów z HES (n=102) leczonych przez 20 tygodni w przedłużonych, niezaślepionych badaniach, był podobny do obserwowanego w badaniach kontrolowanych placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, leczonych dawką mepolizumabu 40 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała <40 kg) lub dawką 100 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała ≥40 kg), 2/35 (6%) miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu w początkowej krótkiej fazie badania. Żadne z dzieci nie miało wykrywalnych przeciwciał przeciw mepolizumabowi w długoterminowej fazie badania. Przeciwciała neutralizujące wykryto u jednego dorosłego pacjenta z ciężką astmą eozynofilową i nie wykryto żadnych przeciwciał neutralizujących u pacjentów z CRSwNP, EGPA lub HES. Występowanie przeciwciał przeciwko mepolizumabowi nie miało u większości pacjentów dostrzegalnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę mepolizumabu i nie było dowodów na istnienie korelacji pomiędzy mianem przeciwciał, a zmianami liczby eozynofili we krwi.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Ciężka astma eozynofilowa Skuteczność mepolizumabu w leczeniu docelowej grupy pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową była oceniana w 3 randomizowanych, prowadzonych w grupach równoległych, badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od 24 do 52 tygodni, u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów tych, objawy nie były kontrolowane (w poprzedzających 12 miesiącach wystąpiły co najmniej dwa ciężkie zaostrzenia) przy zastosowaniu dotychczasowego leczenia, w tym co najmniej dużych dawek kortykosteroidów wziewnych ( ang. inhaled corticosteroids, ICS) oraz dodatkowego leczenia podtrzymującego lub wymagali oni podawania kortykosteroidów ogólnoustrojowo. Dodatkowe leczenie podtrzymujące obejmowało podawanie długo działających agonistów receptora beta 2 (LABA), modyfikatorów leukotrienów, długo działających antagonistów receptora muskarynowego (LAMA), teofiliny i doustnych kortykosteroidów ( ang.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oral corticosteroids, OCS). Do dwóch badań klinicznych dotyczących zaostrzeń MEA112997 i MEA115588 zakwalifikowano ogółem 1192 pacjentów, 60% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 49 lat (zakres od 12 do 82 lat). Odsetek pacjentów otrzymujących OCS wynosił odpowiednio 31% i 24%. Jako kryterium doboru pacjentów określono występowanie dwóch lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy, wymagających podawania doustnych lub dożylnych kortykosteroidów, w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stwierdzenie zmniejszonej czynności płuc na początku badania (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 <80% u dorosłych i <90% u młodzieży). U pacjentów biorących udział w badaniu średnia liczba zaostrzeń w poprzednim roku wynosiła 3,6 i średni przewidywany przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 wynosił 60%. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę podczas badań .

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania MEA115575 dotyczącego oszczędzającego stosowania doustnych kortykosteroidów ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety; średnia wieku wynosiła 50 lat), którzy otrzymywali codziennie OCS (w dawkach od 5 do 35 mg na dobę), duże dawki ICS oraz dodatkowy lek podtrzymujący. Badanie mające na celu ustalenie zakresu dawki optymalnej MEA112997 ( ang. Dose-ranging efficacy MEA112997 ) (DREAM) Wyniki trwającego 52 tygodnie, wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego w grupach równoległych, badania klinicznego MEA112997, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 616 pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową, wskazują, że mepolizumab znacząco zmniejszał częstość zaostrzeń astmy (definiowanych jako pogorszenie astmy wymagające stosowania doustnych / ogólnoustrojowych kortykosteroidów i (lub) hospitalizacji i (lub) wizyt w oddziale pomocy doraźnej) po podaniu dożylnym w dawkach 75 mg, 250 mg lub 750 mg w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1: Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń w tygodniu 52. w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT )

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	mepolizumab podawany dożylnie	Placebo
75 mg n=153	250 mg n=152	750 mg n=156	n=155
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,24	1,46	1,15	2,40
% zmniejszenia	48%	39%	52%
Współczynnik częstości (95% CI)	0,52 (0,39; 0,69)	0,61 (0,46;0,81)	0,48 (0,36; 0,64)
Wartość p	<0,001	<0,001	<0,001	-

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby zaostrzeń, badanie MEA115588 (MENSA) MEA115588 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, badaniem klinicznym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu w leczeniu wspomagającym u 576 pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową zdefiniowaną jako eozynofilia we krwi obwodowej z liczbą granulocytów kwasochłonnych większą lub równą 150 komórek/µl w momencie rozpoczynania leczenia lub z liczbą granulocytów kwasochłonnych większą lub równą 300 komórek/µl w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg podawany podskórnie, mepolizumab w dawce 75 mg podawany dożylnie lub placebo, raz na 4 tygodnie przez 32 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy i istotne statystycznie (p <0,001) zmniejszenie w obu ramionach badania otrzymujących mepolizumab w porównaniu do placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 2 przedstawiono wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych, dotyczące pacjentów otrzymujących podawany podskórnie mepolizumab lub placebo. Tabela 2: Wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniu 32. w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (MEA115588)

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 100 mg (podawany podskórnie)N=194	Placebo N=191
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,83	1,74
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	53%0,47 (0,35; 0,64)	-
Wartość p	<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji / wizyt w oddzialepomocy doraźnej
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,08	0,20
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	61%0,39 (0,18; 0,83)	-
Wartość p	0,015
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,03	0,10
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	69%0,31 (0,11; 0,91)	-
Wartość p	0,034
Wartość FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (ml) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	1730 (659)	1860(631)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	183 (31)	86 (31)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	98
95% CI	(11, 184)
Wartość p	0,028
Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego(ang. SGRQ – St. George’s Respiratory Questionnaire) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	47,9 (19,5)	46,9(19,8)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	-16,0 (1,1)	-9,0 (1,2)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	-7,0
95% CI	(-10,2; -3,8)
Wartość p	<0,001

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie częstości zaostrzeń w zależności od liczby eozynofili we krwi na początku badania Tabela 3 przedstawia wyniki analizy łączonej z dwóch badań dotyczących zaostrzeń (MEA112997 i MEA115588) w zależności liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi na początku badania. Częstość występowania zaostrzeń w grupie placebo zwiększała się, wraz ze wzrostem liczby eozynofili we krwi mierzonej na początku badania. Zmniejszenie częstości zaostrzeń w grupie otrzymującej mepolizumab było większe u pacjentów z większą liczbą eozynofili we krwi. Tabela 3: Łączna analiza częstości klinicznie istotnych zaostrzeń w zależności od liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi na początku badania u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 75 mg podawany dożylnie /100 mg podawany podskórnieN=538	Placebo N=346
MEA112997+MEA115588
<150 komórek/l
n	123	66
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,16	1,73
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,67 (0,46; 0,98)	---
150 do <300 komórek/l
n	139	86
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,01	1,41
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,72 (0,47; 1,10)	---
300 do <500 komórek/l
n	109	76
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,02	1,64
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,62 (0,41; 0,93)	---
500 komórek/l
n	162	116
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,67	2,49
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,27 (0,19; 0,37)	---

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie dotyczące zmniejszenia dawki doustnych kortykosteroidów MEA115575 (SIRIUS) W badaniu MEA115575 oceniano wpływ podawanego podskórnie mepolizumabu w dawce 100 mg na zmniejszenie podtrzymujących dawek kortykosteroidów doustnych (OCS), wymaganych do utrzymania kontroli astmy u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową. Liczba granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej na początku badania wynosiła  150/  l lub  300/  l w okresie 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe. Pacjentom podawano mepolizumab lub placebo raz na 4 tygodnie, przez cały okres leczenia. Podczas badania pacjenci kontynuowali stosowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę, z wyjątkiem OCS, których dawka była zmniejszana co 4 tygodnie w fazie redukcji OCS (tygodnie od 4. do 20.), tak długo, jak kontrola astmy była utrzymana.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 50 lat), 48% otrzymywało steroidy doustne przez okres co najmniej 5 lat. Na początku badania średnia dawka stanowiła równowartość około 13 mg prednizonu na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie dawki dobowej OCS (tygodnie od 20. do 24.), przy jednoczesnym utrzymaniu kontroli astmy według zdefiniowanych kategorii zmniejszenia dawki (patrz tabela 4). Zdefiniowane kategorie określały procentowe zmniejszenie dawki prednizonu w zakresie od 90 do 100%, aż do braku zmniejszenia dawki od końca etapu optymalizacji. Porównanie pomiędzy mepolizumabem i placebo było statystycznie istotne (p=0,008). Tabela 4: Wyniki pierwszorzędowego oraz drugorzędowych punktów końcowych w badaniu MEA115575

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa zakwalifikowana do badania(ang. intent-to-treat – ITT)
	Mepolizumab100 mg (podawany podskórnie)N=69	PlaceboN=66
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Procentowe zmniejszenie dawki kortykosteroidów podawanych doustnie (OCS)od wartości początkowej (w tygodniach 20. - 24.)
90% - 100%75% - <90%50% - <75%>0% - <50%Niezmniejszona dawka OCS/brakkontroli astmy/ wycofanie z terapii	16 (23%)12 (17%)9 (13%)7 (10%)25 (36%)	7 (11%)5 (8%)10 (15%)7 (11%)37 (56%)
Iloraz szans (95% CI)	2,39 (1,25; 4,56)
Wartość p	0,008
Drugorzędowe punkty końcowe (w tygodniach 20. - 24.)
Zmniejszenie dobowej dawki OCS do 0 mg/dawkę	10 (14%)	5 (8%)
Iloraz szans (95% CI)	1,67 (0,49; 5,75)
Wartość p	0,414
Zmniejszenie dobowej dawki OCS do ≤5mg/dobę	37 (54%)	21 (32%)
Iloraz szans (95% CI)	2,45 (1,12; 5,37)
Wartość p	0,025
Mediana % zmniejszenia dobowej dawki OCS od wartościpoczątkowej (95% CI)	50,0 (20,0; 75,0)	0,0 (-20,0; 33,3)
Mediana różnicy (95% CI)	-30,0 (-66,7; 0,0)
Wartość p	0,007

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niezaślepione, przedłużone badania dotyczące ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) i 201312 (COSMEX). Długoterminowy profil skuteczności mepolizumabu u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w niezaślepionych, przedłużonych badaniach MEA115666, MEA115661 i 201312 był ogólnie zgodny z 3 badaniami kontrolowanymi placebo. Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP) Badanie 205687 (SYNAPSE) było 52-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem, kontrolowanym placebo, w którym oceniano 407 pacjentów z CRSwNP w wieku 18 lat i starszych. Pacjenci włączeni do badania musieli uzyskać: punktację objawów niedrożności nosa w wizualnej skali analogowej ( ang.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Visual Analogue Scale, VAS ) >5 z maksymalnej liczby 10 punktów, ogólną punktację objawów w skali VAS >7 z maksymalnej liczby 10 punktów i punktację w endoskopowej obustronnej ocenie polipów nosa  5 z maksymalnej liczby 8 punktów (z minimalnym wynikiem 2 punktów uzyskanym w każdej pojedynczej jamie nosa). Pacjenci musieli być także poddani co najmniej jednemu zabiegowi operacyjnemu polipów nosa w ciągu ostatnich 10 lat. Kluczowa charakterystyka początkowa obejmowała całkowitą punktację w endoskopowej ocenie PN, średnia (SD) 5,5 (1,29), punktację niedrożności nosa w skali VAS, średnia (SD) 9,0 (0,83), ogólną punktację objawów w skali VAS, średnia (SD) 9,1 (0,74), punktację utraty węchu w skali VAS, średnia (SD) 9,7 (0,72), całkowity wynik testu zatokowo-nosowego (SNOT-22), średni (SD) 64,1 (18,32). Średnia geometryczna liczba eozynofili wynosiła 390 komórek/ µ l (95% CI) (360; 420).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto u 27% pacjentów występowała choroba układu oddechowego nasilająca się pod wpływem aspiryny (AERD) i u 48% pacjentów zastosowano w CRSwNP co najmniej jeden cykl leczenia OCS w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg lub placebo raz na 4 tygodnie dodatkowo do podstawowego leczenia donosowymi kortykosteroidami. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitej punktacji w endoskopowej ocenie PN w tygodniu 52. i zmiana w stosunku do wartości początkowej w średniej punktacji niedrożności nosa w skali VAS w tygodniach od 49. do 52. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszej operacji PN wykonanej w okresie do tygodnia 52. (operacja była określona jako każda procedura obejmująca narzędzia chirurgiczne i skutkująca nacięciem oraz usunięciem tkanki [np. polipektomia] w jamie nosowej).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymywali mepolizumab wykazywali znacznie większą poprawę (zmniejszenie) w całkowitej punktacji endoskopowej oceny PN w tygodniu 52. i punktacji niedrożności nosa w skali VAS w tygodniach od 49. do 52. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, a wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były statystycznie istotne na korzyść mepolizumabu (patrz Tabela 5 i Wykres 1). Tabela 5: Podsumowanie wyników dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych (w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) )

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=201)	Mepolizumab 100 mg sc.(N=206)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Całkowita punktacja w ocenie endoskopowej w tygodniu 52. a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	6,0 (0; 8)	5,0 (2; 8)
Mediana zmiany od wartości początkowej	0,0	-1,0
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-0,73 (-1,11; -0,34)
≥1-punktowa poprawa, n (%)	57 (28)	104 (50)
≥2-punktowa poprawa, n (%)	26 (13)	74 (36)
Punktacja niedrożności nosa w skali VAS (tygodnieod 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,14 (5,31; 10,00)	9,01 (6,54; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,82	-4,41
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-3,14 (-4,09; -2,18)
>1-punktowa poprawa, n (%)	100 (50)	146 (71)
≥3-punktowa poprawa, n (%)d	73 (36)	124 (60)
Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy
Czas do pierwszej operacji PN
Pacjenci poddani operacji	46 (23)	18 (9)
Współczynnik ryzyka (mepolizumab/placebo) (95% CI)e		0,43 (0,25; 0,76)
Wartość p e		0,003
Inne drugorzędowe punkty końcowe
Ogólna punktacja w skali VAS (w tygodniach od 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,20 (7,21; 10,00)	9,12 (7,17; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,90	-4,48
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-3,18 (-4,10; -2,26)
≥2,5-punktowa poprawa (%)f	40	64
Całkowity wynik testu SNOT-22 w tygodniu 52. a, g
n	198	205
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	64,0 (19; 110)	64,0 (17; 105)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-14,0	-30,0
Wartość p b		<0,001
Różnica w średnich (95% CI) c		-16,49 (-23,57; -9,42)
≥28-punktowa poprawa (%)f	32	54

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wymagający terapii polipów nosa kortykosteroidami ogólnoustrojowymi do tygodnia 52.
Liczba pacjentów z ≥1 cyklem leczenia	74 (37)	52 (25)
Iloraz szans do placebo (95% CI)h	0,58 (0,36; 0,92)
Wartość p h	0,020
Złożona punktacja w skali VAS – objawy dotyczące nosa (w tygodniach od 49. do 52.) a, i
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,18 (6,03; 10,00)	9,11 (4,91; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,89	-3,96
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI)c		-2,68 (-3,44; -1,91)
≥2-punktowa poprawa (%)f	40	66
Punktacja utraty węchu w skali VAS (w tygodniach od 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,97 (6,69; 10,00)	9,97 (0,94; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	0,00	-0,53
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-0,37 (-0,65; -0,08)
≥3-punktowa poprawa (%) f	19	36

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjentom, którzy przeszli operację nosa/sinuplastykę przed wizytą, przypisano najgorszy zaobserwowany wynik przed operacją nosa/sinuplastyką. Pacjentom bez operacji nosa/sinuplastyki, którzy wycofali się z badania, przypisano najgorszy zaobserwowany wynik przed wycofaniem z badania. b Na podstawie testu sumy rang Wilcoxona. c Regresja kwantylowa ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, wynikiem początkowym i log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi. d Trzypunktowa poprawa w niedrożności nosa w skali VAS została zidentyfikowana jako znacząca zmiana u pacjenta dla tej oceny. e Oszacowano na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, początkową całkowitą punktacją w ocenie endoskopowej (odczyt centralny), początkową niedrożnością nosa w skali VAS, log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi i liczbą wcześniejszych operacji (1, 2, >2 jako liczba porządkowa).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Próg poprawy został zidentyfikowany jako znacząca zmiana u pacjenta dla tej oceny. g Poprawa obserwowana we wszystkich 6 domenach objawów i wpływu związanych z CRSwNP. h Analiza z wykorzystaniem modelu regresji logistycznej ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, liczbą cykli leczenia PN za pomocą OCS w ciągu ostatnich 12 miesięcy (0, 1, >1 jako liczba porządkowa), początkową całkowitą punktacją w endoskopowej ocenie polipów nosa (odczyt centralny), początkową niedrożnością nosa w skali VAS i log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi. i Złożona punktacja w skali VAS dotycząca niedrożności nosa, wydzieliny z nosa, wydzieliny w gardle i utraty węchu. Czas do pierwszej operacji polipów nosa W ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, prawdopodobieństwo poddania się operacji PN pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab było mniejsze niż u pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko operacji w okresie leczenia było znacząco niższe o 57% u pacjentów leczonych mepolizumabem w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka: 0,43; 95% CI 0,25; 0,76; p=0,003). Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszej operacji polipów nosa Placebo (N=201) Mepolizumab 100 mg sc. (N=206) Liczba zagrożonych

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo zdarzenia (%) Placebo 100 mg sc. Czas do zdarzenia (tygodnie) Analiza typu post-hoc odsetka pacjentów po operacji wykazała 61% zmniejszenie prawdopodobieństwa operacji w porównaniu do placebo (OR: 0,39; 95% CI: 0,21; 0,72; p=0,003). Pacjenci z CRSwNP z występującą jednocześnie astmą U 289 (71%) pacjentów z występującą jednocześnie astmą wstępnie określone analizy wykazały poprawę w zakresie równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych zgodną z obserwowaną w całej populacji u pacjentów, którzy otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu z placebo. Dodatkowo u tych pacjentów w 52. tygodniu wystąpiła większa poprawa kontroli astmy, w stosunku do wartości początkowej, mierzona za pomocą Kwestionariusza Kontroli Astmy (ACQ-5) w grupie przyjmujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu z grupą placebo (mediana zmiany [Q1, Q3] wynosząca odpowiednio: -0,80 [-2,20; 0,00] i 0,00 [-1,10; 0,20]).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) MEA115921 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano 136 dorosłych pacjentów z EGPA i nawracającą lub oporną na leczenie chorobą w wywiadzie, którzy otrzymywali stałe leczenie, doustnymi kortykosteroidami (OCS; prednizolon/prednizon w dawce ≥7,5 do ≤50 mg /dobę), z lub bez stałego leczenia immunosupresyjnego (z wyłączeniem cyklofosfamidu). Stosowanie innego podstawowego leczenia w trakcie badania było dozwolone. Pięćdziesiąt trzy procent (n=72) pacjentów jednocześnie otrzymywało także ustalone leczenie immunosupresyjne. Z badania MEA115921 wykluczono pacjentów z EGPA zagrażającym czynności narządów lub życiu . Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg lub placebo raz na 4 tygodnie jako dodatek do podstawowego leczenia prednizolonem/prednizonem z lub bez leczenia immunosupresyjnego. Dawkę OCS zmniejszano zgodnie z zaleceniem badacza.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Remisja Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były całkowity osiągnięty czas trwania remisji, zdefiniowany jako suma wyniku punktacji kwestionariusza oceny aktywności zapalenia naczyń Birmingham (ang. Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 i dawki prednizolonu/prednizonu ≤4 mg/dobę oraz odsetek pacjentów z remisją zarówno w 36. jak i 48. tygodniu leczenia. BVAS = 0 oznacza brak aktywnego zapalenia naczyń. Pacjenci otrzymujący mepolizumab w dawce 300 mg osiągnęli znacząco dłuższy czas remisji w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowo znacząco wyższy odsetek pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg osiągnął remisję zarówno w 36. jak i 48. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (Tabela 6). W porównaniu z grupą placebo dla obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, korzystne działanie obserwowane po leczeniu mepolizumabem w dawce 300 mg, występowało niezależnie od tego, czy pacjenci oprócz podstawowego leczenia kortykosteroidami otrzymywali dodatkowo leczenie immunosupresyjne.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosując definicję remisji przyjętą dla drugorzędowego punktu końcowego, określonej jako suma BVAS=0 i dawki prednizolonu/prednizonu ≤7,5 mg/dobę, pacjenci otrzymujący mepolizumab w dawce 300 mg osiągnęli także dłuższy czas remisji (p<0,001) i większy odsetek pacjentów był w remisji zarówno w 36. jak i 48. tygodniu (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Tabela 6: Analiza równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Liczba (%) pacjentów
PlaceboN=68	Mepolizumab 300 mgN=68
Długość czasu remisji powyżej 52 tygodni
0	55 (81)	32 (47)
>0 do <12 tygodni	8 (12)	8 (12)
12 do <24 tygodni	3 (4)	9 (13)
24 do <36 tygodni	0	10 (15)
36 tygodni	2 (3)	9 (13)
Iloraz szans (mepolizumab/placebo)		5,91
95% CI	---	2,68; 13,03
Wartość p	---	<0,001
Pacjenci w remisji w tygodniu 36. i 48.	2 (3)	22 (32)
Iloraz szans (mepolizumab/placebo)		16,74
95% CI	---	3,6; 77,56
Wartość p	---	<0,001

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iloraz szans >1 wskazuje na przewagę produktu Nucala. Remisja: BVAS=0 i dawka OCS ≤ 4mg /dzień. Nawrót choroby Czas do pierwszego nawrotu choroby był znacznie dłuższy u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg (p<0,001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Dodatkowo pacjenci otrzymujący mepolizumab uzyskali 50% zmniejszenie rocznego wskaźnika nawrotów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: odpowiednio 1,14 w porównaniu do 2,27. Zmniejszenie dawki doustnych kortykosteroidów Pacjenci leczeni mepolizumabem mieli znacznie niższe średnie dobowe dawki OCS w tygodniach od 48. do 52. w porównaniu do osób, które otrzymywały placebo. W tygodniach od 48. do 52., 59% i 44% pacjentów leczonych mepolizumabem osiągnęło średnią dobową dawkę OCS odpowiednio  7,5 mg i  4 mg w porównaniu do 33% i 7% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej mepolizumab 18% pacjentów było w stanie całkowicie odstawić OCS poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w porównaniu do 3% w grupie otrzymującej placebo. Kwestionariusz Kontroli Astmy – 6 (ang. Asthma Control Questionnaire – 6,ACQ-6) U pacjentów leczonych mepolizumabem stwierdzono znaczną poprawę średniego wyniku ACQ 6 w tygodniach od 49. do 52. w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Zespół hipereozynofilowy (HES) Badanie 200622 było 32-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano 108 pacjentów w wieku ≥12 lat z HES. Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg lub placebo raz na 4 tygodnie jednocześnie kontynuując leczenie HES. W badaniu 200622 leczenie HES obejmowało, ale nie było ograniczone do OCS, leczenia immunosupresyjnego, cytotoksycznego lub innego leczenia objawowego związanego z HES, takiego jak terapia omeprazolem.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów włączanych do badania w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiły co najmniej dwa zaostrzenia HES i liczba eozynofili we krwi w badaniu przesiewowym była ≥1000 komórek/  l. Pacjenci, z dodatnim wynikiem na obecność kinazy FIP1L1-PDGFRα, zostali wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania 200622 był odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES podczas 32-tygodniowego okresu leczenia. Zaostrzenie HES było określane jako pogorszenie klinicznych oznak i objawów HES wymagających zwiększenia dawki OCS lub zwiększenia dawek/dodania leków cytotoksycznych, lub immunosupresyjnych w leczeniu HES, lub otrzymania zaślepionego czynnego OCS z powodu zwiększenia liczby eozynofili we krwi (≥2 razy). W analizie początkowej porównywano pacjentów w grupach otrzymujących mepolizumab i placebo, u których wystąpiło zaostrzenie HES lub wycofanych z badania.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 32-tygodniowego okresu leczenia, u 50% pacjentów leczonych mepolizumabem w dawce 300 mg, wystąpiło zaostrzenie HES lub wykluczenie z badania, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo; odpowiednio 28% w porównaniu do 56% (OR 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (patrz Tabela 7). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia HES, odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES od tygodnia 20. do tygodnia 32., częstość zaostrzeń HES i zmiana ciężkości zmęczenia od wartości początkowej. Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były statystycznie istotne i potwierdzały znaczenie wyników uzyskanych dla pierwszorzędowego punktu końcowego (patrz Wykres 2 i Tabela 8). Tabela 7: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego/analizy w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (badanie 200622)

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab300 mgN= 54	PlaceboN= 54
Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES lubwycofani z badania (%)	15 (28)	30 (56)
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES (%)	14 (26)	28 (52)
Pacjenci bez zaostrzeń HES wycofaniz badania (%)	1 (2)	2 (4)
Iloraz szans (95% CI)	0,28 (0,12; 0,64)
Wartość p w CMH	0,002

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela Czas do pierwszego zaostrzenia U pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg, wystąpiło istotne wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia HES w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Ryzyko wystąpienia pierwszego zaostrzenia HES w okresie leczenia było 66% mniejsze dla pacjentów leczonych produktem Nucala w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (współczynnik ryzyka: 0,34; 95 % CI 0,18; 0,67; p=0,002). Wykres 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego zaostrzenia HES Placebo (N=54) Mepolizumab 300mg sc. (N=54) Liczba zagrożonych

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo zdarzenia(%) Placebo 300mg sc. Czas do zdarzenia (tygodnie) Tabela 8: Wyniki innych drugorzędowych punktów końcowych w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (badanie 200622)

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 300 mg N=54	PlaceboN=54
Zaostrzenia HES w okresie od tygodnia 20. i do tygodnia 32. włącznie
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES lubwycofani z badania (%)	9 (17)	19 (35)
Iloraz szans (95% CI)	0,33 (0,13; 0,85)
Wartość p w CMH	0,02
Częstość zaostrzeń HES
Szacowana średnia roczna częstość	0,50	1,46
Współczynnik częstości (95% CI)a	0,34 (0,19; 0,63)
Wartość p w teście sumy rangWilcoxona	0,002
Zmiana ciężkości zmęczenia od wartości początkowej na podstawie punktu 3. Krótkiego Inwentarza Zmęczenia (ang. Brief Fatigue Inventory, BFI) (najgorszy poziom zmęczenia w czasie ostatnich 24 godzin) w tygodniu 32b.
Mediana zmiany w punkcie 3. BFI	-0,66	0,32
Porównanie (mepolizumabu z placebo)wartości p w teście sumy rang Wilcoxona	0,036

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Iloraz szans <1 wskazuje na przewagę mepolizumabu. b Pacjenci z brakującymi danymi uwzględnieni z najgorszą zaobserwowaną wartością. Punkt 3. skali BFI: 0 = brak zmęczenia do 10 = najgorszy możliwy do wyobrażenia poziom zmęczenia CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela Otwarte rozszerzenie badania (ang. open-label extension, OLE) Badanie 205203 było 20-tygodniowym, otwartym rozszerzeniem badania 200622. Terapię HES można było dostosować do lokalnych standardów opieki, przy jednoczesnym utrzymaniu leczenia mepolizumabem w dawce 300 mg rozpoczynającym się od tygodnia 4. W tym badaniu wpływ leczenia mepolizumabem na zmniejszenie liczby zaostrzeń HES, zgłoszonych w badaniu 200622, był utrzymany u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w badaniu 205203, w którym u 94% (47/50) pacjentów nie wystąpiło zaostrzenie. Wśród 72 pacjentów wymagających podawania OCS w tygodniach od 0. do 4.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

trwania OLE, 28% pacjentów osiągnęło średnie dobowe zmniejszenie dawki OCS o ≥50% w tygodniach od 16. do 20. Dzieci i młodzież Ciężka, oporna na leczenie astma eozynofilowa Do badania MEA115588 oraz podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo, badania 200862 włączono 34 pacjentów z grupy młodzieży (od 12 do 17 lat). Spośród tych 34 pacjentów: 12 otrzymywało placebo, 9 otrzymywało mepolizumab w dawce 75 mg dożylnie, a 13 otrzymywało mepolizumab w dawce 100 mg podskórnie. W łącznej analizie tych badań zaobserwowano 40% zmniejszenie klinicznie istotnych zaostrzeń u młodzieży po leczeniu mepolizumabem w porównaniu do placebo (wskaźnik częstości 0,60; 95% CI: 0,17; 2,10). Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HES Do badania 200622 włączonych zostało czterech pacjentów z grupy młodzieży (12-17 lat); jeden pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg, a 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. W trwającym 32 tygodnie badaniu 200622 jeden pacjent leczony mepolizumabem nie miał zaostrzenia HES. Wszyscy 4 pacjenci, którzy ukończyli badanie 200622, kontynuowali udział w 20-tygodniowym badaniu 205203 (otwarte rozszerzenie), w którym u 1 z 4 pacjentów wystąpiło jedno zaostrzenie HES.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podawaniu pacjentom z astmą i CRSwNP , farmakokinetyka mepolizumabu była w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 12,5 mg do 250 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podskórnym podaniu mepolizumabu w dawce 300 mg była w przybliżeniu trzy razy większa od wartości uzyskanej po podaniu mepolizumabu w dawce 100 mg. Wchłanianie Po podskórnym podaniu zdrowym ochotnikom lub pacjentom z astmą, mepolizumab był wolno wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynoszącą od 4 do 8 dni. Po jednokrotnym podaniu podskórnym w brzuch, udo lub ramię zdrowym ochotnikom, całkowita biodostępność mepolizumabu wynosiła odpowiednio 64%, 71% i 75%. U pacjentów z astmą całkowita biodostępność mepolizumabu podawanego podskórnie w ramię wahała się od 74 do 80%. Po podskórnym podaniu powtarzanym co 4 tygodnie, stan stacjonarny był osiągany w przybliżeniu z dwukrotną kumulacją.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Po jednokrotnym podaniu dożylnym u pacjentów z astmą, średnia objętość dystrybucji mepolizumabu wynosiła od 55 do 85 ml/kg. Biotransformacja Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, rozkładanym przez enzymy proteolityczne, które są rozmieszczone w całym organizmie i ich występowanie nie jest ograniczone tylko do tkanki wątrobowej. Wydalanie Po jednokrotnym podaniu dożylnym pacjentom z astmą, średni ogólnoustrojowy klirens (CL) wynosił od 1,9 do 3,3 ml/dobę/kg, ze średnim okresem półtrwania wynoszącym około 20 dni. Po podaniu podskórnym mepolizumabu, średni okres półtrwania (t 1/2 ) wynosił od 16 do 22 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacowany klirens ogólnoustrojowy mepolizumabu wynosił 3,1 ml/dobę/kg. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), we wszystkich badaniach klinicznych (N=90).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie było żadnych oznak wpływu wieku na farmakokinetykę mepolizumabu w przedziale wiekowym od 12 do 82 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mepolizumabu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 - 80 ml/min. Istnieją ograniczone dane u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mepolizumabu. Ponieważ mepolizumab jest rozkładany przez rozmieszczone w całym organizmie enzymy proteolityczne, których występowanie nie jest ograniczone tylko do tkanki wątrobowej, jest mało prawdopodobne, aby zmiany w czynności wątroby miały jakikolwiek wpływ na eliminację mepolizumabu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa i HES Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u dzieci i młodzieży (59 pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku, 55 pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową i jeden pacjent z HES). Farmakokinetykę mepolizumabu po podaniu dożylnym oceniano w badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z eozynofilowym zapaleniem przełyku w wieku od 2 do 17 lat, za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży była w dużej mierze przewidywalna na podstawie farmakokinetyki u osób dorosłych, po uwzględnieniu masy ciała. Farmakokinetyka mepolizumabu u młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową lub HES, biorącej udział w badaniach fazy III była spójna z farmakokinetyką u dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W otwartym, niekontrolowanym badaniu trwającym 12 tygodni oceniano farmakokinetykę u dzieci po podaniu podskórnym pacjentom w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową. Farmakokinetyka u dzieci była zasadniczo zgodna z tą obserwowaną u dorosłych i młodzieży po uwzględnieniu masy ciała i biodostępności. Całkowita biodostępność po podaniu podskórnym wydaje się być kompletna w porównaniu z 76% obserwowaną u dorosłych i młodzieży. Narażenie po podaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) lub 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥ 40 kg) było 1,32 i 1,97 razy większe niż obserwowane u dorosłych po dawce 100 mg. Badanie schematu podawania podskórnego dawki 40 mg co 4 tygodnie dzieciom w wieku od 6 do 11 lat i masie ciała w szerokim zakresie 15-70 kg za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji przewiduje, że narażenie po zastosowaniu tego schematu dawkowania utrzyma się na średnim poziomie 38% ekspozycji obserwowanej u dorosłych po dawce 100 mg.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ten schemat dawkowania jest uznawany za dopuszczalny ze względu na szeroki indeks terapeutyczny mepolizumabu. EGPA Farmakokinetyka mepolizumabu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z EGPA była prognozowana za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji oraz oparta na farmakokinetyce w innych chorobach eozynofilowych i oczekuje się, że jest zgodna z farmakokinetyką obserwowaną u dzieci z ciężką astmą eozynofilową. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku od 6 do 11 lat i masie ciała w szerokim zakresie 15-70 kg pozwala przypuszczać, że ekspozycja utrzyma się na średnim poziomie 26% ekspozycji obserwowanej u dorosłych po zastosowaniu dawki 300 mg.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ponieważ mepolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości. Toksykologia i (lub) farmakologia u zwierząt Dane niekliniczne opierające się na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa lub badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi. Podanie dożylne i podskórne u małp wiązało się ze zmniejszeniem liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej i w płucach, bez żadnych następstw toksykologicznych. Uważa się, że eozynofile są powiązane z odpowiedzią układu odpornościowego na niektóre zarażenia pasożytnicze. Badania przeprowadzone u myszy z genetycznym niedoborem IL-5 lub eozynofili, lub u których stosowano leczenie przeciw IL-5, nie wykazały zaburzenia zdolności do wyleczenia zarażeń pasożytniczych. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Płodność W badaniu dotyczącym płodności i ogólnej toksyczności reprodukcyjnej u myszy, w którym stosowano analogi przeciwciał hamujących IL-5 u myszy, nie zaobserwowano upośledzenia płodności. To badanie nie obejmowało funkcjonalnej oceny potomstwa ani rodzenia się miotu. Ciąża U małp mepolizumab nie miał wpływu na ciążę, embrionalny/płodowy lub postnatalny rozwój (w tym na funkcję układu immunologicznego) potomstwa. Oceny dotyczące wewnętrznych lub szkieletowych wad rozwojowych nie zostały przeprowadzone. Dane dotyczące makaków wskazują, że mepolizumab przenikał przez łożysko. Stężenia mepolizumabu były około 1,2 - 2,4 razy większe u młodych niż u matek przez kilka miesięcy po porodzie i nie miało to wpływu na system odpornościowy młodych.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sodu wodorofosforan siedmiowodny Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po sporządzeniu roztworu Wykazano, że produkt leczniczy po sporządzeniu roztworu jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 8 godzin w temperaturze poniżej 30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób rozpuszczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zastosować natychmiast. Jeśli nie zostanie zastosowany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania po sporządzeniu roztworu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 10 ml z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I, zabezpieczona korkiem z gumy bromobutylowej i szarym aluminiowym kapslem z plastikowym wieczkiem „flip-cap”, zawierająca 100 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Wielkości opakowań: 1 fiolka Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania x1) fiolki Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór należy sporządzać w warunkach aseptycznych. Instrukcja sporządzenia roztworu z każdej fiolki 1. Zawartość fiolki rozpuścić w 1,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań , najlepiej używając strzykawki o objętości od 2 do 3 ml i igły rozmiar 21G. Strumień wody do wstrzykiwań należy skierować pionowo na środek krążka liofilizatu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Podczas rozpuszczania, które powinno być przeprowadzane w temperaturze pokojowej, należy kolistymi ruchami, delikatne obracać fiolkę przez 10 sekund, co 15 sekund, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Uwaga: W trakcie postępowania nie wolno wstrząsać sporządzanym roztworem, gdyż może to doprowadzić do powstania piany lub wytrącenia osadu. Zazwyczaj w ciągu 5 minut od dodania jałowej wody do wstrzykiwań, proces przygotowania roztworu jest zakończony, ale może to zająć więcej czasu. 2. W przypadku stosowania mechanicznego urządzenia (wytrząsarka obrotowa) do sporządzenia roztworu produktu leczniczego Nucala, rozpuszczenie można przeprowadzić przez wirowanie z prędkością 450 obrotów na minutę, nie dłużej niż 10 minut. Alternatywnie, dopuszczalne jest rozpuszczenie przez wirowanie z prędkością 1000 obrotów na minutę, nie dłużej niż 5 minut. 3.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po sporządzeniu roztworu produktu leczniczego Nucala, należy przed zastosowaniem obejrzeć go, czy nie zawiera cząstek stałych i czy jest przejrzysty. Roztwór powinien być klarowny lub lekko opalizujący, bezbarwny do jasnożółtego lub jasnobrązowy, bez widocznych cząstek. Jednak występowanie małych pęcherzyków powietrza jest spodziewane i akceptowalne. Jeżeli w roztworze pozostały cząstki stałe lub jeśli roztwór jest mętny lub mleczny, roztworu nie wolno użyć. 4. Jeśli przygotowany roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, musi być:  chroniony przed światłem słonecznym  przechowywany w temperaturze poniżej 30°C, nie wolno go zamrażać  wyrzucony, jeśli nie został użyty w ciągu 8 godzin od przygotowania. Sposób podawania dawki 100 mg 1. Do podawania podskórnego zalecane jest stosowanie strzykawki polipropylenowej o objętości 1 ml z jednorazową igłą rozmiaru od 21G do 27G × 0,5 cala (13 mm). 2. Tuż przed podaniem należy pobrać 1 ml przygotowanego roztworu produktu leczniczego Nucala.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wstrząsać sporządzonym roztworem w trakcie postępowania, ponieważ może to prowadzić do powstania piany lub wytrącenia precypitatu. 3. 1 ml roztworu (odpowiadający 100 mg mepolizumabu) należy wstrzyknąć podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Jeśli do podania przepisanej dawki potrzebna jest więcej niż jedna fiolka, należy powtórzyć kroki od 1 do 3. Zaleca się, aby poszczególne miejsca wstrzyknięć były oddalone od siebie o co najmniej 5 cm. Sposób podawania dawki 40 mg 1. Do podawania podskórnego zalecane jest stosowanie strzykawki polipropylenowej o objętości 1 ml z jednorazową igłą rozmiaru od 21G do 27G × 0,5 cala (13 mm). 2. Tuż przed podaniem należy pobrać 0,4 ml przygotowanego roztworu produktu leczniczego Nucala. Nie wstrząsać sporządzonym roztworem w trakcie postępowania, ponieważ może to prowadzić do powstania piany lub wytrącenia precypitatu. Pozostały roztwór wyrzucić. 3. 0,4 ml roztworu (odpowiadający 40 mg mepolizumabu) należy wstrzyknąć podskórnie w ramię, udo lub brzuch.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy 1 ml wstrzykiwacz zawiera 100 mg mepolizumabu. Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda 1 ml ampułko-strzykawka zawiera 100 mg mepolizumabu. Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda 0,4 ml ampułko-strzykawka zawiera 40 mg mepolizumabu. Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA z linii komórek jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do bladożółtego do jasnobrązowego roztwór

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ciężka astma eozynofilowa Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (patrz punkt 5.1). Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (ang. chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Produkt leczniczy Nucala, wraz z kortykosteroidami donosowymi, wskazany jest jako terapia uzupełniająca w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim CRSwNP, u których leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby. Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ang. eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z nawracająco-ustępującą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (EGPA). Zespół hipereozynofilowy (ang.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Wskazania do stosowania

hypereosinophilic syndrome, HES) Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z niewystarczająco kontrolowanym zespołem hipereozynofilowym bez możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny niehematologicznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Nucala powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej, CRSwNP, EGPA lub HES. Dawkowanie Ciężka astma eozynofilowa Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecana dawka mepolizumabu to 40 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być określana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli zaostrzeń. CRSwNP Dorośli Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Można rozważyć alternatywne terapie u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia CRSwNP.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Początkowa, częściowa odpowiedź u niektórych pacjentów może później poprawić się wraz z kontynuowaniem leczenia powyżej 24 tygodni. EGPA Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dawkowanie mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z EGPA było poparte danymi pochodzącymi z modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥ 40 kg Zalecana dawka mepolizumabu to 200 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała < 40 kg Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poprawy kontroli objawów.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy EGPA, powinni być także ocenieni pod kątem potrzeby kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów. HES Dorośli Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli objawów. Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy HES, powinni być także ocenieni pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa Dzieci w wieku od 6 do 11 lat W tej grupie pacjentów odpowiednim do podawania jest produkt leczniczy Nucala 100 mg w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i produkt leczniczy Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Produkt leczniczy Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu i produkt leczniczy Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce nie są wskazane do podawania w tej grupie wiekowej. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. CRSwNP u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży z CRSwNP w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. EGPA u dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. HES u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu lub w ampułko- strzykawce Produkt leczniczy we wstrzykiwaczu lub w ampułko-strzykawce jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych. Produkt leczniczy Nucala może być podawany samodzielnie przez pacjenta lub podawany przez opiekuna, jeśli lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a pacjent lub opiekun jest przeszkolony w zakresie technik wstrzykiwania.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Dzieciom w wieku od 6 do 11 lat, produkt leczniczy musi być podawany przez fachowy personel medyczny lub przeszkolonego opiekuna. Do samodzielnego podawania zalecanymi miejscami wstrzyknięć są brzuch lub udo. Opiekun może również wstrzyknąć produkt leczniczy Nucala w górną część ramienia. W przypadku zastosowania dawek wymagających więcej niż jednego wstrzyknięcia zaleca się, aby miejsca wstrzyknięć były oddalone od siebie o co najmniej 5 cm. Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania produktu leczniczego Nucala we wstrzykiwaczu lub w ampułko-strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Produkt leczniczy Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt leczniczy w ampułko-strzykawce jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych. Produkt leczniczy Nucala musi być podawany przez fachowy personel medyczny lub przez opiekuna, jeśli lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a opiekun jest przeszkolony w zakresie technik wstrzykiwania.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dawkowanie

Zalecanymi miejscami wstrzyknięć są górna część ramienia, brzuch lub udo. Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania produktu leczniczego Nucala w ampułko- strzykawce znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zaostrzenia astmy Mepolizumabu nie należy stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy. Podczas leczenia mogą wystąpić działania niepożądane związane z astmą lub zaostrzenia astmy. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Nucala nasilą się objawy astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy zasięgnąć porady lekarskiej. Kortykosteroidy Nie zaleca się nagłego przerwania podawania kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia mepolizumabem. Jeśli to konieczne, dawki kortykosteroidów należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza. Nadwrażliwość i reakcje związane z podawaniem Po zastosowaniu mepolizumabu występowały ostre i opóźnione, ogólnoustrojowe reakcje, w tym reakcje nadwrażliwości (np.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

anafilaksja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie). Reakcje te zazwyczaj występowały w ciągu kilku godzin od podania, ale w niektórych przypadkach ich wystąpienie było opóźnione (tj. zwykle w ciągu kilku dni). Reakcje te mogą wystąpić po raz pierwszy po długim czasie leczenia (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji nadwrażliwości należy rozpocząć odpowiednie leczenie wskazane klinicznie. Zarażenia pasożytnicze Eozynofilia może być elementem odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zarażeniami pasożytami jelitowymi, przed rozpoczęciem leczenia, należy zastosować leczenie przeciwpasożytnicze. Jeśli pacjenci zarażą się pasożytami jelitowymi w czasie leczenia mepolizumabem i nie odpowiadają na leczenie przeciwpasożytnicze, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

EGPA zagrażająca czynności narządów lub życiu Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z objawami EGPA zagrażającymi czynności narządów lub życiu (patrz punkt 4.2). HES zagrażający życiu Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z zagrażającymi życiu objawami HES (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Zarówno enzymy cytochromu P450, pompy błonowe (efflux pump), jak i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w usuwaniu mepolizumabu. Wykazano, że zwiększone stężenia prozapalnych cytokin (na przykład IL-6), za pośrednictwem interakcji z ich pokrewnymi receptorami na hepatocytach, hamują powstawanie enzymów CYP450 i nośników leków, jednak zwiększenie stężenia układowych markerów prozapalnych w ciężkiej opornej na leczenie astmie eozynofilowej jest minimalne i nie ma dowodów, na ekspresję receptora alfa IL-5 na hepatocytach. Dlatego prawdopodobieństwo interakcji z mepolizumabem jest małe.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania mepolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Mepolizumab przenika przez barierę łożyskową u małp. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu ludzkiego nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Nucala w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nucala u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania mepolizumabu do mleka ludzkiego. Jednakże mepolizumab był wydzielany do mleka małp cynomolgus w stężeniach mniejszych niż 0,5% stężeń wykrytych w osoczu.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Nucala, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu leczenia przeciw-IL-5 na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Nucala nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężka astma eozynofilowa W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (20%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (8%) i ból pleców (6%). CRSwNP W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z CRSwNP najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (18%) i ból pleców (7%). EGPA W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z EGPA najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (32%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (15%) i ból pleców (13%). Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów z EGPA.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

HES W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z HES najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (13%), zakażenia układu moczowego (9%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia i gorączka (każde 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane z badań kontrolowanych placebo dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej u pacjentów otrzymujących mepolizumab podskórnie (sc.) w dawce 100 mg (n=263), z trwającego 52 tygodnie, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z CRSwNP, otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg sc. (n=206), i pacjentów z EGPA, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=68), w trwającym 32 tygodnie kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z HES, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=54) oraz ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z niezaślepionych, przedłużonych badań klinicznych u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998), leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku). Profil bezpieczeństwa mepolizumabu u pacjentów z HES (n=102), włączonych do 20-tygodniowego otwartego rozszerzenia badania, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w badaniu głównym kontrolowanym placebo. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie dolnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie gardłaPółpasiec**	CzęstoNiezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości (alergiczneogólnoustrojowe)* Anafilaksja**	CzęstoRzadko
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Przekrwienie błony śluzowej nosa	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wyprysk	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból plecówBól stawów**	Często
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Reakcje związane z podawaniem leków(niealergiczne ogólnoustrojowe)*** Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Gorączka	Często

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

* W badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej reakcje układowe, w tym nadwrażliwość, były zgłaszane z całościową częstością porównywalną do placebo. Przykłady zgłoszonych objawów towarzyszących oraz określenie czasu do ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. **Pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu. *** Najczęstszymi objawami (związanymi z wystąpieniem) niealergicznych układowych reakcji związanych z podawaniem leków, zgłaszanymi u pacjentów, biorących udział w badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej, były: wysypka, zaczerwienienie skóry i ból mięśni. Objawy te były zgłaszane rzadko i u <1% pacjentów otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w CRSwNP W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (nadwrażliwości typu I) zgłoszono u 2 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg i nie było zgłoszeń w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

Inne reakcje ogólnoustrojowe zgłoszono u 1 pacjenta (<1%) w grupie otrzymującej placebo i nie było zgłoszeń od pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg. Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w EGPA W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje ogólnoustrojowe (alergiczne i niealergiczne), wynosił 6% w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Ogólnoustrojowe reakcje niealergiczne (obrzęk naczynioruchowy) zgłosił 1 pacjent (1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg, nie było zgłoszeń w grupie placebo. Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w HES W 32-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo 1 pacjent (2%) zgłosił reakcję ogólnoustrojową (inną) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg (wieloogniskową reakcję skórną) i nie było zgłoszeń od żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia Ciężka astma eozynofilowa W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu podskórnego wstrzyknięcia mepolizumabu w dawce 100 mg i placebo wynosiła odpowiednio 8% i 3%. Reakcje te nie były ciężkie, łagodne do umiarkowanych i w większości ustępowały w ciągu kilku dni. Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały głównie na początku leczenia oraz w ciągu pierwszych 3 wstrzyknięć ze zmniejszającą się ilością doniesień przy kolejnych wstrzyknięciach. Najczęściej zgłaszane objawy obejmowały ból, rumień, obrzęk, świąd i pieczenie. CRSwNP W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. rumień, świąd) wystąpiły u 2% pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu do <1% pacjentów otrzymujących placebo. EGPA W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

ból, rumień, obrzęk) występowały z częstością 15% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 13% u pacjentów otrzymujących placebo. HES W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. pieczenie, świąd) występowały z częstością 7% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 4% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa Trzydzieścioro siedmioro pacjentów w wieku młodzieńczym (12-17 lat) zostało włączonych do czterech badań kontrolowanych placebo (25 podawano mepolizumab dożylnie lub podskórnie) trwających od 24 do 52 tygodni. Trzydzieścioro sześcioro dzieci (w wieku 6-11 lat) otrzymywało mepolizumab podskórnie przez 12 tygodni w niezaślepionym badaniu. Po trwającej 8 tygodni przerwie w leczeniu, 30 z tych pacjentów otrzymywało mepolizumab przez dalsze 52 tygodnie. Profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Działania niepożądane

Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych. HES Czworo pacjentów w wieku młodzieńczym w wieku od 12 do 17 lat zostało włączonych do kontrolowanego placebo badania 200622, w którym 1 pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg i 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. Wszyscy 4 pacjenci kontynuowali udział w 20-tygodniowym otwartym rozszerzeniu badania 205203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, u pacjentów z chorobą eozynofilową, po podawaniu dożylnym pojedynczych dawek do 1500 mg, nie wykazano dowodów toksyczności zależnej od dawki. Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania mepolizumabu. W razie przedawkowania, jeśli to konieczne, należy zastosować leczenie wspomagające z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, kod ATC: R03DX09. Mechanizm działania Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG1, kappa) przeciwko ludzkiej interleukinie 5 (IL-5) z wysokim powinowactwem i swoistością do tej interleukiny. IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za wzrost, różnicowanie, dojrzewanie, aktywację i przeżywalność eozynofili. Mepolizumab hamuje aktywność biologiczną IL-5, już w stężeniach nanomolarnych, poprzez blokowanie wiązania się IL-5 z łańcuchem alfa kompleksu receptora IL-5 znajdującego się na powierzchni komórki eozynofila, hamując w ten sposób przekazywanie sygnału IL-5 i ograniczając wytwarzanie oraz przeżywalność eozynofili.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne Ciężka astma eozynofilowa U pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (dorośli/młodzież) po podawaniu podskórnym dawki 100 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej z 290 komórek/µl do 40 komórek/µl w tygodniu 32 (n=182), zmniejszenie o 84% w porównaniu z placebo. Ten stopień zmniejszenia liczby eozynofili we krwi był utrzymywany u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w przedłużonych, niezaślepionych badaniach. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, po podawaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) i 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥40 kg) co 4 tygodnie przez 52 tygodni, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej odpowiednio z 306 komórek/µl (n=16) do 48 komórek/µl (n=15) i z 331 do 44 komórek/μl (n=10) w tygodniu 52., zmniejszenie od wartości początkowej odpowiednio o 85% i 87%.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dorosłych, młodzieży i dzieci, taki stopień zmniejszenia zaobserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia. CRSwNP U pacjentów z CRSwNP, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 390 komórek/µl (n=206) do 60 komórek/µl (n=126) w tygodniu 52., co odpowiada średniemu geometrycznemu zmniejszeniu o 83% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była obserwowana przez kolejne 4 tygodnie leczenia i utrzymywała się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia. EGPA U pacjentów z EGPA, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 177 komórek/µl (n=68) do 38 komórek/µl (n=64) w tygodniu 52.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano średnie geometryczne zmniejszenie o 83% w porównaniu z placebo i taką wielkość zmniejszenia obserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia. HES U pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z HES, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, zaobserwowano zmniejszenie liczby eozynofili we krwi w ciągu 2 tygodni leczenia. Liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 1460 komórek/µl (n=54) do 70 komórek/µl (n=48) w tygodniu 32. i zaobserwowano średnie geometryczne zmniejszenie o 92% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była utrzymana przez kolejne 20 tygodni u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w otwartym rozszerzeniu badania. Immunogenność Ciężka astma eozynofilowa, CRSwNP, EGPA i HES Zgodnie z potencjalnymi właściwościami immunogennymi białek i peptydów, pacjenci mogą wytwarzać przeciwciała przeciwko mepolizumabowi po leczeniu.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach kontrolowanych placebo, 15/260 (6%) dorosłych i młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową i 6/196 (3%) dorosłych z CRSwNP, którzy byli leczeni dawką mepolizumabu 100 mg podawaną podskórnie oraz 1/68 (<2%) dorosłych pacjentów z EGPA, i 1/53 (2%) dorosłych i młodzieży z HES, którzy byli leczeni dawką 300 mg, podawaną podskórnie, miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu. Profil immunogenności mepolizumabu u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) lub u pacjentów z HES (n=102) leczonych przez 20 tygodni w przedłużonych, niezaślepionych badaniach, był podobny do obserwowanego w badaniach kontrolowanych placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, leczonych dawką mepolizumabu 40 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała <40 kg) lub dawką 100 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała ≥ 40 kg), 2/35 (6%) miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu w początkowej, krótkiej fazie badania. Żadne z dzieci nie miało wykrywalnych przeciwciał przeciw mepolizumabowi w długoterminowej fazie badania. Przeciwciała neutralizujące wykryto u jednego dorosłego pacjenta z ciężką astmą eozynofilową i nie wykryto żadnych przeciwciał neutralizujących u pacjentów z CRSwNP, EGPA lub HES. Występowanie przeciwciał przeciwko mepolizumabowi nie miało u większości pacjentów dostrzegalnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę mepolizumabu i nie było dowodów na istnienie korelacji pomiędzy mianem przeciwciał, a zmianami liczby eozynofili we krwi.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Ciężka astma eozynofilowa Skuteczność mepolizumabu w leczeniu docelowej grupy pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową była oceniana w 3 randomizowanych, prowadzonych w grupach równoległych, badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od 24 do 52 tygodni, u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów tych, objawy nie były kontrolowane (w poprzedzających 12 miesiącach wystąpiły co najmniej dwa ciężkie zaostrzenia) przy zastosowaniu dotychczasowego leczenia, w tym co najmniej dużych dawek kortykosteroidów wziewnych ( ang. inhaled corticosteroids, ICS) oraz dodatkowego leczenia podtrzymującego lub wymagali oni podawania kortykosteroidów ogólnoustrojowo. Dodatkowe leczenie podtrzymujące obejmowało podawanie długo działających agonistów receptora beta 2 (LABA), modyfikatorów leukotrienów, długo działających antagonistów receptora muskarynowego (LAMA), teofiliny i doustnych kortykosteroidów ( ang.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oral corticosteroids, OCS). Do dwóch badań klinicznych dotyczących zaostrzeń MEA112997 i MEA115588 zakwalifikowano ogółem 1192 pacjentów, 60% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 49 lat (zakres od 12 do 82 lat). Odsetek pacjentów otrzymujących OCS wynosił odpowiednio 31% i 24%. Jako kryterium doboru pacjentów określono występowanie dwóch lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy, wymagających podawania doustnych lub dożylnych kortykosteroidów, w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stwierdzenie zmniejszonej czynności płuc na początku badania (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 <80% u dorosłych i <90% u młodzieży). U pacjentów biorących udział w badaniu średnia liczba zaostrzeń w poprzednim roku wynosiła 3,6 i średni przewidywany przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 wynosił 60%. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę podczas badań .

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania MEA115575 dotyczącego oszczędzającego stosowania doustnych kortykosteroidów ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety; średnia wieku wynosiła 50 lat), którzy otrzymywali codziennie OCS (w dawkach od 5 do 35 mg na dobę), duże dawki ICS oraz dodatkowy lek podtrzymujący. Badanie mające na celu ustalenie zakresu dawki optymalnej MEA112997 ( ang. Dose-ranging efficacy MEA112997 ) (DREAM) Wyniki trwającego 52 tygodnie, wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego w grupach równoległych, badania klinicznego MEA112997, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 616 pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową, wskazują, że mepolizumab znacząco zmniejszał częstość zaostrzeń astmy (definiowanych jako pogorszenie astmy wymagające stosowania doustnych / ogólnoustrojowych kortykosteroidów i (lub) hospitalizacji i (lub) wizyt w oddziale pomocy doraźnej) po podaniu dożylnym w dawkach 75 mg, 250 mg lub 750 mg w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1: Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń w tygodniu 52. w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT )

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	mepolizumab podawany dożylnie	Placebo
75 mgn=153	250 mgn=152	750 mgn=156	n=155
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,24	1,46	1,15	2,40
% zmniejszenia	48%	39%	52%
Współczynnik częstości (95% CI)	0,52 (0,39; 0,69)	0,61 (0,46; 0,81)	0,48 (0,36; 0,64)
Wartość p	<0,001	<0,001	<0,001	-

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby zaostrzeń, badanie MEA115588 (MENSA) MEA115588 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, badaniem klinicznym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu w leczeniu wspomagającym u 576 pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową zdefiniowaną jako eozynofilia we krwi obwodowej z liczbą granulocytów kwasochłonnych większą lub równą 150 komórek/µl w momencie rozpoczynania leczenia lub z liczbą granulocytów kwasochłonnych większą lub równą 300 komórek/µl w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg podawany podskórnie, mepolizumab w dawce 75 mg podawany dożylnie lub placebo, raz na 4 tygodnie przez 32 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy i istotne statystycznie (p <0,001) zmniejszenie w obu ramionach badania otrzymujących mepolizumab w porównaniu do placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 2 przedstawiono wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych, dotyczące pacjentów otrzymujących podawany podskórnie mepolizumab lub placebo. Tabela 2: Wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniu 32. w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (MEA115588)

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 100 mg (podawany podskórnie)N=194	Placebo N=191
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,83	1,74
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	53%0,47 (0,35; 0,64)	-
Wartość p	<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji / wizyt w oddzialepomocy doraźnej
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,08	0,20
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	61%0,39 (0,18; 0,83)	-
Wartość p	0,015
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,03	0,10
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	69%0,31 (0,11; 0,91)	_
Wartość p	0,034
Wartość FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (ml) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	1730 (659)	1860(631)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	183 (31)	86 (31)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	98
95% CI	(11; 184)
Wartość p	0,028
Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego(ang. SGRQ – St. George’s Respiratory Questionnaire) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	47,9 (19,5)	46,9(19,8)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	-16,0 (1,1)	-9,0 (1,2)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	-7,0
95% CI	(-10,2; -3,8)
Wartość p	<0,001

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie częstości zaostrzeń w zależności od liczby eozynofili we krwi na początku badania Tabela 3 przedstawia wyniki analizy łączonej z dwóch badań dotyczących zaostrzeń (MEA112997 i MEA115588) w zależności liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi na początku badania. Częstość występowania zaostrzeń w grupie placebo zwiększała się, wraz ze wzrostem liczby eozynofili we krwi mierzonej na początku badania. Zmniejszenie częstości zaostrzeń w grupie otrzymującej mepolizumab było większe u pacjentów z większą liczbą eozynofili we krwi. Tabela 3: Łączna analiza częstości klinicznie istotnych zaostrzeń w zależności od liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi na początku badania u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 75 mg podawany dożylnie /100 mg podawany podskórnieN=538	Placebo N=346
MEA112997+MEA115588
<150 komórek/l
n	123	66
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,16	1,73
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,67 (0,46; 0,98)	---
150 do <300 komórek/l
n	139	86
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,01	1,41
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,72 (0,47; 1,10)	---
300 do <500 komórek/l
n	109	76
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,02	1,64
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,62 (0,41; 0,93)	---
500 komórek/l
n	162	116
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,67	2,49
Mepolizumab vs. placebo
Współczynnik częstości (95% CI)	0,27 (0,19; 0,37)	---

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie dotyczące zmniejszenia dawki doustnych kortykosteroidów MEA115575 (SIRIUS) W badaniu MEA115575 oceniano wpływ podawanego podskórnie mepolizumabu w dawce 100 mg na zmniejszenie podtrzymujących dawek kortykosteroidów doustnych (OCS), wymaganych do utrzymania kontroli astmy u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową. Liczba granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej na początku badania wynosiła  150/  l lub  300/  l w okresie 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe. Pacjentom podawano mepolizumab lub placebo raz na 4 tygodnie, przez cały okres leczenia. Podczas badania pacjenci kontynuowali stosowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę, z wyjątkiem OCS, których dawka była zmniejszana co 4 tygodnie w fazie redukcji OCS (tygodnie od 4. do 20.), tak długo, jak kontrola astmy była utrzymana.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 50 lat), 48% otrzymywało steroidy doustne przez okres co najmniej 5 lat. Na początku badania średnia dawka stanowiła równowartość około 13 mg prednizonu na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie dawki dobowej OCS (tygodnie od 20. do 24.), przy jednoczesnym utrzymaniu kontroli astmy według zdefiniowanych kategorii zmniejszenia dawki (patrz tabela 4). Zdefiniowane kategorie określały procentowe zmniejszenie dawki prednizonu w zakresie od 90 do 100%, aż do braku zmniejszenia dawki od końca etapu optymalizacji. Porównanie pomiędzy mepolizumabem i placebo było statystycznie istotne (p=0,008). Tabela 4: Wyniki pierwszorzędowego oraz drugorzędowych punktów końcowych w badaniu MEA115575

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa zakwalifikowana do badania(ang. intent-to-treat – ITT)
	Mepolizumab 100 mg (podawany podskórnie)N=69	PlaceboN=66
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Procentowe zmniejszenie dawki kortykosteroidów podawanych doustnie (OCS)od wartości początkowej (w tygodniach 20. - 24.)
90% - 100%75% - <90%50% - <75%>0% - <50%Niezmniejszona dawka OCS/brak kontroli astmy/wycofanie z terapii	16 (23%)12 (17%)9 (13%)7 (10%)25 (36%)	7 (11%)5 (8%)10 (15%)7 (11%)37 (56%)
Iloraz szans (95% CI)	2,39 (1,25; 4,56)
Wartość p	0,008
Drugorzędowe punkty końcowe (w tygodniach 20. - 24.)
Zmniejszenie dobowej dawkiOCS do 0 mg/dawkę	10 (14%)	5 (8%)
Iloraz szans (95% CI)	1,67 (0,49; 5,75)
Wartość p	0,414
Zmniejszenie dobowej dawkiOCS do ≤5mg/dobę	37 (54%)	21 (32%)
Iloraz szans (95% CI)	2,45 (1,12; 5,37)
Wartość p	0,025
Mediana % zmniejszenia dobowej dawki OCS od wartościpoczątkowej (95% CI)	50,0 (20,0; 75,0)	0,0 (-20,0; 33,3)
Mediana różnicy (95% CI)	-30,0 (-66,7; 0,0)
Wartość p	0,007

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niezaślepione przedłużone badania dotyczące ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) i 201312 (COSMEX). Długoterminowy profil skuteczności mepolizumabu u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w niezaślepionych przedłużonych badaniach MEA115666, MEA115661 i 201312 był ogólnie zgodny z 3 badaniami kontrolowanymi placebo. Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP) Badanie 205687 (SYNAPSE) było 52-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem, kontrolowanym placebo, w którym oceniano 407 pacjentów z CRSwNP w wieku 18 lat i starszych. Pacjenci włączeni do badania musieli uzyskać: punktację objawów niedrożności nosa w wizualnej skali analogowej ( ang.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Visual Analogue Scale, VAS ) >5 z maksymalnej liczby 10 punktów, ogólną punktację objawów w skali VAS >7 z maksymalnej liczby 10 punktów i punktację w endoskopowej obustronnej ocenie polipów nosa  5 z maksymalnej liczby 8 punktów (z minimalnym wynikiem 2 punktów uzyskanym w każdej pojedynczej jamie nosa). Pacjenci musieli być także poddani co najmniej jednemu zabiegowi chirurgicznemu polipów nosa w ciągu ostatnich 10 lat. Kluczowa charakterystyka początkowa obejmowała całkowitą punktację w endoskopowej ocenie PN, średnia (SD) 5,5 (1,29), punktację niedrożności nosa w skali VAS, średnia (SD) 9,0 (0,83), ogólną punktację objawów w skali VAS, średnia (SD) 9,1 (0,74), punktację utraty węchu w skali VAS, średnia (SD) 9,7 (0,72), całkowity wynik testu zatokowo-nosowego (SNOT-22), średni (SD) 64,1 (18,32). Średnia geometryczna liczba eozynofili wynosiła 390 komórek/ µ l (95% CI) (360; 420).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto u 27% pacjentów występowała choroba układu oddechowego nasilająca się pod wpływem aspiryny (AERD) i u 48% pacjentów zastosowano w CRSwNP co najmniej jeden cykl leczenia OCS w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg lub placebo raz na 4 tygodnie dodatkowo do podstawowego leczenia donosowymi kortykosteroidami. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były zmiana w stosunku do wartości początkowej w całkowitej punktacji w endoskopowej ocenie PN w tygodniu 52. i zmiana w stosunku do wartości początkowej w średniej punktacji niedrożności nosa w skali VAS w tygodniach od 49. do 52. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszej operacji PN wykonanej w okresie do tygodnia 52. (operacja była określona jako każda procedura obejmująca narzędzia chirurgiczne i skutkująca nacięciem oraz usunięciem tkanki [np. polipektomia] w jamie nosowej).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymywali mepolizumab wykazywali znacznie większą poprawę (zmniejszenie) w całkowitej punktacji endoskopowej oceny PN w tygodniu 52. i punktacji niedrożności nosa w skali VAS w tygodniach od 49. do 52. w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, a wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były statystycznie istotne na korzyść mepolizumabu (patrz Tabela 5 i Wykres 1). Tabela 5: Podsumowanie wyników dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych (w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) )

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=201)	Mepolizumab 100 mg sc.(N=206)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Całkowita punktacja w ocenie endoskopowej w tygodniu 52. a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	6,0 (0; 8)	5,0 (2; 8)
Mediana zmiany od wartości początkowej	0,0	-1,0
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-0,73 (-1,11; -0,34)
≥1-punktowa poprawa, n (%)	57 (28)	104 (50)
≥2-punktowa poprawa, n (%)	26 (13)	74 (36)
Punktacja niedrożności nosa w skali VAS (tygodnieod 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,14 (5,31; 10,00)	9,01 (6,54; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,82	-4,41
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-3,14 (-4,09; -2,18)
>1-punktowa poprawa, n (%)	100 (50)	146 (71)
≥3-punktowa poprawa, n (%)d	73 (36)	124 (60)
Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy
Czas do pierwszej operacji PN
Pacjenci poddani operacji	46 (23)	18 (9)
Współczynnik ryzyka (mepolizumab/placebo) (95% CI)e		0,43 (0,25; 0,76)
Wartość p e		0,003
Inne drugorzędowe punkty końcowe
Ogólna punktacja w skali VAS (w tygodniach od 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,20 (7,21; 10,00)	9,12 (7,17; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,90	-4,48
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-3,18 (-4,10; -2,26)
≥2,5-punktowa poprawa (%)f	40	64
Całkowity wynik testu SNOT-22 w tygodniu 52. a, g
n	198	205
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	64,0 (19; 110)	64,0 (17; 105)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-14,0	-30,0
Wartość p b		<0,001
Różnica w średnich (95% CI) c		-16,49 (-23,57; -9,42)
≥28-punktowa poprawa (%)f	32	54

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wymagający terapii polipów nosa kortykosteroidami ogólnoustrojowymi do tygodnia 52.
Liczba pacjentów z ≥1 cyklem leczenia	74 (37)	52 (25)
Iloraz szans do placebo (95% CI)h	0,58 (0,36; 0,92)
Wartość p h	0,020
Złożona punktacja w skali VAS – objawy dotyczące nosa (w tygodniach od 49. do 52.) a, i
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,18 (6,03; 10,00)	9,11 (4,91; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	-0,89	-3,96
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI)c		-2,68 (-3,44; -1,91)
≥2-punktowa poprawa (%)f	40	66
Punktacja utraty węchu w skali VAS (w tygodniach od 49. do 52.) a
Mediana wyniku na początku badania (min, max)	9,97 (6,69; 10,00)	9,97 (0,94; 10,00)
Mediana zmiany od wartości początkowej	0,00	-0,53
Wartość p b		<0,001
Różnica w medianach (95% CI) c		-0,37 (-0,65; -0,08)
≥3-punktowa poprawa (%) f	19	36

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjentom, którzy przeszli operację nosa/sinuplastykę przed wizytą, przypisano najgorszy zaobserwowany wynik przed operacją nosa/sinuplastyką. Pacjentom bez operacji nosa/sinuplastyki, którzy wycofali się z badania, przypisano najgorszy zaobserwowany wynik przed wycofaniem z badania. b Na podstawie testu sumy rang Wilcoxona. c Regresja kwantylowa ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, wynikiem początkowym i log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi. d Trzypunktowa poprawa w niedrożności nosa w skali VAS została zidentyfikowana jako znacząca zmiana u pacjenta dla tej oceny. e Oszacowano na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, początkową całkowitą punktacją w ocenie endoskopowej (odczyt centralny), początkową niedrożnością nosa w skali VAS, log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi i liczbą wcześniejszych operacji (1, 2, >2 jako liczba porządkowa).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Próg poprawy został zidentyfikowany jako znacząca zmiana u pacjenta dla tej oceny. g Poprawa obserwowana we wszystkich 6 domenach objawów i wpływu związanych z CRSwNP. h Analiza z wykorzystaniem modelu regresji logistycznej ze zmiennymi towarzyszącymi: grupą badaną, regionem geograficznym, liczbą cykli leczenia PN za pomocą OCS w ciągu ostatnich 12 miesięcy (0, 1, >1 jako liczba porządkowa), początkową całkowitą punktacją w endoskopowej ocenie polipów nosa (odczyt centralny), początkową niedrożnością nosa w skali VAS i log(e) początkowej liczby eozynofili we krwi. i Złożona punktacja w skali VAS dotycząca niedrożności nosa, wydzieliny z nosa, wydzieliny w gardle i utraty węchu. Czas do pierwszej operacji polipów nosa W ciągu 52-tygodniowego okresu leczenia, prawdopodobieństwo poddania się operacji PN pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab było mniejsze niż u pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko operacji w okresie leczenia było znacząco niższe o 57 % u pacjentów leczonych mepolizumabem w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka: 0,43; 95% CI 0,25; 0,76; p=0,003). Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszej operacji polipów nosa Placebo (N=201) Mepolizumab 100 mg sc. (N=206) Liczba zagrożonych

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo zdarzenia (%) Placebo 100 mg sc. Czas do zdarzenia (tygodnie) Analiza typu post-hoc odsetka pacjentów po operacji wykazała 61 % zmniejszenie prawdopodobieństwa operacji w porównaniu do placebo (OR: 0,39; 95% CI: 0,21; 0,72; p= 0,003). Pacjenci z CRSwNP z występującą jednocześnie astmą U 289 (71%) pacjentów z występującą jednocześnie astmą wstępnie określone analizy wykazały poprawę w zakresie równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych zgodną z obserwowaną w całej populacji u pacjentów, którzy otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu z placebo. Dodatkowo u tych pacjentów w 52. tygodniu wystąpiła większa poprawa kontroli astmy, w stosunku do wartości początkowej, mierzona za pomocą Kwestionariusza Kontroli Astmy (ACQ-5) w grupie przyjmujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu z grupą placebo (mediana zmiany [Q1, Q3] wynosząca odpowiednio: -0,80 [-2,20; 0,00] i 0,00 [-1,10; 0,20]).

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) MEA115921 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano 136 dorosłych pacjentów z EGPA i nawracającą lub oporną na leczenie chorobą w wywiadzie, którzy otrzymywali stałe leczenie, doustnymi kortykosteroidami (OCS; prednizolon/prednizon w dawce ≥7,5 do ≤50 mg /dobę), z lub bez stałego leczenia immunosupresyjnego (z wyłączeniem cyklofosfamidu). Stosowanie innego podstawowego leczenia w trakcie badania było dozwolone. Pięćdziesiąt trzy procent (n=72) pacjentów jednocześnie otrzymywało także ustalone leczenie immunosupresyjne. Z badania MEA115921 wykluczono pacjentów z EGPA zagrażającym czynności narządów lub życiu . Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg lub placebo raz na 4 tygodnie jako dodatek do podstawowego leczenia prednizolonem/prednizonem z lub bez leczenia immunosupresyjnego. Dawkę OCS zmniejszano zgodnie z zaleceniem badacza.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Remisja Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były całkowity osiągnięty czas trwania remisji, zdefiniowany jako suma wyniku punktacji kwestionariusza oceny aktywności zapalenia naczyń Birmingham (ang. Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 i dawki prednizolonu/prednizonu ≤4 mg/dobę oraz odsetek pacjentów z remisją zarówno w 36. jak i 48. tygodniu leczenia. BVAS = 0 oznacza brak aktywnego zapalenia naczyń. Pacjenci otrzymujący mepolizumab w dawce 300 mg osiągnęli znacząco dłuższy czas remisji w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Dodatkowo znacząco wyższy odsetek pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg osiągnął remisję zarówno w 36. jak i 48. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (Tabela 6). W porównaniu z grupą placebo dla obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, korzystne działanie obserwowane po leczeniu mepolizumabem w dawce 300 mg, występowało niezależnie od tego, czy pacjenci oprócz podstawowego leczenia kortykosteroidami otrzymywali dodatkowo leczenie immunosupresyjne.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosując definicję remisji przyjętą dla drugorzędowego punktu końcowego, określonej jako suma BVAS=0 i dawki prednizolonu/prednizonu ≤7,5 mg/dobę, pacjenci otrzymujący mepolizumab w dawce 300 mg osiągnęli także dłuższy czas remisji (p<0,001) i większy odsetek pacjentów był w remisji zarówno w 36. jak i 48. tygodniu (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Tabela 6: Analiza równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Liczba (%) pacjentów
PlaceboN=68	Mepolizumab 300mgN=68
Długość czasu remisji powyżej 52 tygodni
0	55 (81)	32 (47)
>0 do <12 tygodni	8 (12)	8 (12)
12 do <24 tygodni	3 (4)	9 (13)
24 do <36 tygodni	0	10 (15)
36 tygodni	2 (3)	9 (13)
Iloraz szans (mepolizumab/placebo)		5,91
95% CI	---	2,68; 13,03
Wartość p	---	<0,001
Pacjenci w remisji w tygodniu 36. i 48.	2 (3)	22 (32)
Iloraz szans (mepolizumab/placebo)		16,74
95% CI	---	3,6; 77,56
Wartość p	---	<0,001

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iloraz szans >1 wskazuje na przewagę produktu Nucala. Remisja: BVAS=0 i dawka OCS ≤ 4mg /dzień. Nawrót choroby Czas do pierwszego nawrotu choroby był znacznie dłuższy u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg (p<0,001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Dodatkowo pacjenci otrzymujący mepolizumab uzyskali 50% zmniejszenie rocznego wskaźnika nawrotów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: odpowiednio 1,14 w porównaniu do 2,27. Zmniejszenie dawki doustnych kortykosteroidów Pacjenci leczeni mepolizumabem mieli znacznie niższe średnie dobowe dawki OCS w tygodniach od 48. do 52. w porównaniu do osób, które otrzymywały placebo. W tygodniach od 48. do 52., 59% i 44% pacjentów leczonych mepolizumabem osiągnęło średnią dobową dawkę OCS odpowiednio  7,5 mg i  4 mg w porównaniu do 33% i 7% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej mepolizumab 18% pacjentów było w stanie całkowicie odstawić OCS poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w porównaniu do 3% w grupie otrzymującej placebo. Kwestionariusz Kontroli Astmy – 6 (ang. Asthma Control Questionnaire – 6, ACQ-6) U pacjentów leczonych mepolizumabem stwierdzono znaczną poprawę średniego wyniku ACQ 6 w tygodniach od 49. do 52. w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Zespół hipereozynofilowy (HES) Badanie 200622 było 32-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano 108 pacjentów w wieku ≥12 lat z HES. Pacjenci otrzymywali podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg lub placebo raz na 4 tygodnie jednocześnie kontynuując leczenie HES. W badaniu 200622 leczenie HES obejmowało, ale nie było ograniczone do OCS, leczenia immunosupresyjnego, cytotoksycznego lub innego leczenia objawowego związanego z HES, takiego jak terapia omeprazolem.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów włączanych do badania w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiły co najmniej dwa zaostrzenia HES i liczba eozynofili we krwi w badaniu przesiewowym była ≥1000 komórek/  l. Pacjenci, z dodatnim wynikiem na obecność kinazy FIP1L1-PDGFRα, zostali wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania 200622 był odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES podczas 32-tygodniowego okresu leczenia. Zaostrzenie HES było określane jako pogorszenie klinicznych oznak i objawów HES wymagających zwiększenia dawki OCS lub zwiększenia dawek/dodania leków cytotoksycznych, lub immunosupresyjnych w leczeniu HES, lub otrzymania zaślepionego czynnego OCS z powodu zwiększenia liczby eozynofili we krwi (≥2 razy). W analizie początkowej porównywano pacjentów w grupach otrzymujących mepolizumab i placebo, u których wystąpiło zaostrzenie HES lub wycofanych z badania.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 32-tygodniowego okresu leczenia, u 50% pacjentów leczonych mepolizumabem w dawce 300 mg, wystąpiło zaostrzenie HES lub wykluczenie z badania, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo; odpowiednio 28% w porównaniu do 56% (OR 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (patrz Tabela 7). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do pierwszego zaostrzenia HES, odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES od tygodnia 20. do tygodnia 32., częstość zaostrzeń HES i zmiana ciężkości zmęczenia od wartości początkowej. Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były statystycznie istotne i potwierdzały znaczenie wyników uzyskanych dla pierwszorzędowego punktu końcowego (patrz Wykres 2 i Tabela 8). Tabela 7: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego/analizy w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (badanie 200622)

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab300 mgN= 54	PlaceboN= 54
Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie HES
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES lub wycofani z badania (%)	15 (28)	30 (56)
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES (%)	14 (26)	28 (52)
Pacjenci bez zaostrzeń HES wycofaniz badania (%)	1 (2)	2 (4)
Iloraz szans (95% CI)	0,28 (0,12; 0,64)
Wartość p w CMH	0,002

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela Czas do pierwszego zaostrzenia U pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg, wystąpiło istotne wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia HES w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Ryzyko wystąpienia pierwszego zaostrzenia HES w okresie leczenia było 66% mniejsze dla pacjentów leczonych produktem Nucala w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (współczynnik ryzyka: 0,34; 95% CI 0,18; 0,67; p=0,002). Wykres 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego zaostrzenia HES Placebo (N=54) Mepolizumab 300mg sc. (N=54) Liczba zagrożonych

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo zdarzenia(%) Placebo 300mg sc. Czas do zdarzenia (tygodnie) Tabela 8: Wyniki innych drugorzędowych punktów końcowych w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (badanie 200622)

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab300 mgN= 54	PlaceboN= 54
Zaostrzenia HES w okresie od tygodnia 20. i do tygodnia 32. włącznie
Pacjenci z ≥1 zaostrzeniem HES lub wycofani z badania (%)	9 (17)	19 (35)
Iloraz szans (95% CI)	0,33 (0,13; 0,85)
Wartość p w CMH	0,02
Częstość zaostrzeń HES
Szacowana średnia roczna częstość	0,50	1,46
Współczynnik częstości (95% CI)a	0,34 (0,19; 0,63)
Wartość p w teście sumy rangWilcoxona	0,002
Zmiana ciężkości zmęczenia od wartości początkowej na podstawie punktu 3. Krótkiego Inwentarza Zmęczenia (ang. Brief Fatigue Inventory, BFI) (najgorszy poziom zmęczenia w czasie ostatnich 24 godzin) w tygodniu 32b.
Mediana zmiany w punkcie 3. BFI	-0,66	0,32
Porównanie (mepolizumabu z placebo) wartości p w teście sumy rang Wilcoxona	0,036

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Iloraz szans <1 wskazuje na przewagę mepolizumabu. b Pacjenci z brakującymi danymi uwzględnieni z najgorszą zaobserwowaną wartością. Punkt 3. skali BFI: 0 = brak zmęczenia do 10 = najgorszy możliwy do wyobrażenia poziom zmęczenia CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela Otwarte rozszerzenie badania (ang. open-label extension, OLE) Badanie 205203 było 20-tygodniowym, otwartym rozszerzeniem badania 200622. Terapię HES można było dostosować do lokalnych standardów opieki, przy jednoczesnym utrzymaniu leczenia mepolizumabem w dawce 300 mg rozpoczynającym się od tygodnia 4. W tym badaniu wpływ leczenia mepolizumabem na zmniejszenie liczby zaostrzeń HES, zgłoszonych w badaniu 200622, był utrzymany u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w badaniu 205203, w którym u 94% (47/50) pacjentów nie wystąpiło zaostrzenie. Wśród 72 pacjentów wymagających podawania OCS w tygodniach od 0. do 4.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

trwania OLE, 28% pacjentów osiągnęło średnie dobowe zmniejszenie dawki OCS o ≥50% w tygodniach od 16. do 20. Dzieci i młodzież Ciężka, oporna na leczenie astma eozynofilowa Do badania MEA115588 oraz podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo, badania 200862 włączono 34 pacjentów z grupy młodzieży (od 12 do 17 lat). Spośród tych 34 pacjentów: 12 otrzymywało placebo, 9 otrzymywało mepolizumab w dawce 75 mg dożylnie, a 13 otrzymywało mepolizumab w dawce 100 mg podskórnie. W łącznej analizie tych badań zaobserwowano 40% zmniejszenie klinicznie istotnych zaostrzeń u młodzieży po leczeniu mepolizumabem w porównaniu do placebo (wskaźnik częstości 0,60; 95% CI: 0,17; 2,10). Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HES Do badania 200622 włączonych zostało czterech pacjentów z grupy młodzieży (12-17 lat); jeden pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg, a 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. W trwającym 32 tygodnie badaniu 200622 jeden pacjent leczony mepolizumabem nie miał zaostrzenia HES. Wszyscy 4 pacjenci, którzy ukończyli badanie 200622, kontynuowali udział w 20-tygodniowym badaniu 205203 (otwarte rozszerzenie), w którym u 1 z 4 pacjentów wystąpiło jedno zaostrzenie HES.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podawaniu pacjentom z astmą i CRSwNP , farmakokinetyka mepolizumabu była w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 12,5 mg do 250 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podskórnym podaniu mepolizumabu w dawce 300 mg była w przybliżeniu trzy razy większa od wartości uzyskanej po podaniu mepolizumabu w dawce 100 mg. Po podaniu pojedynczej podskórnej dawki 100 mg zdrowym ochotnikom, ekspozycja ogólnoustrojowa mepolizumabu była porównywalna pomiędzy formacjami. Wchłanianie Po podskórnym podaniu zdrowym ochotnikom lub pacjentom z astmą, mepolizumab był wolno wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynoszącą od 4 do 8 dni. Po jednokrotnym podaniu podskórnym w brzuch, udo lub ramię zdrowym ochotnikom, całkowita biodostępność mepolizumabu wynosiła odpowiednio 64%, 71% i 75%. U pacjentów z astmą całkowita biodostępność mepolizumabu podawanego podskórnie w ramię wahała się od 74 do 80%.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podskórnym podaniu powtarzanym co 4 tygodnie, stan stacjonarny był osiągany w przybliżeniu z dwukrotną kumulacją. Dystrybucja Po jednokrotnym podaniu dożylnym u pacjentów z astmą, średnia objętość dystrybucji mepolizumabu wynosiła od 55 do 85 ml/kg. Biotransformacja Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, rozkładanym przez enzymy proteolityczne, które są rozmieszczone w całym organizmie i ich występowanie nie jest ograniczone tylko do tkanki wątrobowej. Wydalanie Po jednokrotnym podaniu dożylnym pacjentom z astmą, średni ogólnoustrojowy klirens (CL) wynosił od 1,9 do 3,3 ml/dobę/kg, ze średnim okresem półtrwania wynoszącym około 20 dni. Po podaniu podskórnym mepolizumabu, średni okres półtrwania (t 1/2 ) wynosił od 16 do 22 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacowany klirens ogólnoustrojowy mepolizumabu wynosił 3,1 ml/dobę/kg.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), we wszystkich badaniach klinicznych (N=90). Jednak na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie było żadnych oznak wpływu wieku na farmakokinetykę mepolizumabu w przedziale wiekowym od 12 do 82 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mepolizumabu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 - 80 ml/min. Istnieją ograniczone dane u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mepolizumabu.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ mepolizumab jest rozkładany przez rozmieszczone w całym organizmie enzymy proteolityczne, których występowanie nie jest ograniczone tylko do tkanki wątrobowej, jest mało prawdopodobne, aby zmiany w czynności wątroby miały jakikolwiek wpływ na eliminację mepolizumabu. Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa i HES Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u dzieci i młodzieży (59 pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku, 55 pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową i jeden pacjent z HES). Farmakokinetykę mepolizumabu po podaniu dożylnym oceniano w badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z eozynofilowym zapaleniem przełyku w wieku od 2 do 17 lat, za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży była w dużej mierze przewidywalna na podstawie farmakokinetyki u osób dorosłych, po uwzględnieniu masy ciała.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka mepolizumabu u młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową lub HES biorącej udział w badaniach fazy III była spójna z farmakokinetyką u dorosłych (patrz punkt 4.2). W otwartym, niekontrolowanym badaniu trwającym 12 tygodni oceniano farmakokinetykę u dzieci po podaniu podskórnym pacjentom w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową. Farmakokinetyka u dzieci była zasadniczo zgodna z tą obserwowaną u dorosłych i młodzieży po uwzględnieniu masy ciała i biodostępności. Całkowita biodostępność po podaniu podskórnym wydaje się być kompletna w porównaniu z 76% obserwowaną u dorosłych i młodzieży. Narażenie po podaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) lub 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥ 40 kg) było 1,32 i 1,97 razy większe niż obserwowane u dorosłych po dawce 100 mg.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie schematu podawania podskórnego dawki 40 mg co 4 tygodnie dzieciom w wieku od 6 do 11 lat i masie ciała w szerokim zakresie 15-70 kg za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji przewiduje, że narażenie po zastosowaniu tego schematu dawkowania utrzyma się na średnim poziomie 38% ekspozycji obserwowanej u dorosłych po dawce 100 mg. Ten schemat dawkowania jest uznawany za dopuszczalny ze względu na szeroki indeks terapeutyczny mepolizumabu. EGPA Farmakokinetyka mepolizumabu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z EGPA była prognozowana za pomocą modelowania farmakokinetycznego i symulacji oraz oparta na farmakokinetyce w innych chorobach eozynofilowych i oczekuje się, że jest zgodna z farmakokinetyką obserwowaną u dzieci z ciężką astmą eozynofilową. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku od 6 do 11 lat i masie ciała w szerokim zakresie 15-70 kg pozwala przypuszczać, że ekspozycja utrzyma się na średnim poziomie 26% ekspozycji obserwowanej u dorosłych po zastosowaniu dawki 300 mg.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ponieważ mepolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości. Toksykologia i (lub) farmakologia u zwierząt Dane niekliniczne opierające się na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa lub badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi. Podanie dożylne i podskórne u małp wiązało się ze zmniejszeniem liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej i w płucach, bez żadnych następstw toksykologicznych. Uważa się, że eozynofile są powiązane z odpowiedzią układu odpornościowego na niektóre zarażenia pasożytnicze. Badania przeprowadzone u myszy z genetycznym niedoborem IL-5 lub eozynofili, lub u których stosowano leczenie przeciw IL-5, nie wykazały zaburzenia zdolności do wyleczenia zarażeń pasożytniczych. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Płodność W badaniu dotyczącym płodności i ogólnej toksyczności reprodukcyjnej u myszy, w którym stosowano analogi przeciwciał hamujących IL-5 u myszy, nie zaobserwowano upośledzenia płodności. To badanie nie obejmowało funkcjonalnej oceny potomstwa ani rodzenia się miotu. Ciąża U małp mepolizumab nie miał wpływu na ciążę, embrionalny/płodowy lub postnatalny rozwój (w tym na funkcję układu immunologicznego) potomstwa. Oceny dotyczące wewnętrznych lub szkieletowych wad rozwojowych nie zostały przeprowadzone. Dane dotyczące makaków wskazują, że mepolizumab przenikał przez łożysko. Stężenia mepolizumabu były około 1,2 - 2,4 razy większe u młodych niż u matek przez kilka miesięcy po porodzie i nie miało to wpływu na system odpornościowy młodych.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sodu wodorofosforan siedmiowodny Kwas cytrynowy jednowodny Polisorbat 80 Disodu edetynian Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Jeśli to konieczne, wstrzykiwacz i ampułko-strzykawkę(i) można wyjąć z lodówki i przechowywać w nieotwartym opakowaniu do 7 dni w temperaturze pokojowej (do 30°C), chronionym przed światłem. Produkt leczniczy należy wyrzucić, jeśli pozostawał poza lodówką dłużej niż 7 dni. Produkt leczniczy ze wstrzykiwacza lub z ampułko-strzykawki(ek) należy podać w ciągu 8 godzin od otwarcia opakowania.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy należy wyrzucić, jeśli nie został podany w ciągu 8 godzin. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 1 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu 1 z zamontowaną igłą (stal nierdzewna) we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym. Wielkości opakowań: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania × 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione Opakowanie zbiorcze zawierające 9 (9 opakowań × 1) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Nucala 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu 1 z zamontowaną igłą (stal nierdzewna) z bierną osłoną igły. Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania × 1) ampułko-strzykawki Opakowanie zbiorcze zawierające 9 (9 opakowań × 1) ampułko-strzykawek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Nucala 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu w strzykawce ze szkła typu 1 z zamontowaną igłą (stal nierdzewna) z bierną osłoną igły. Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka Opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania × 1) ampułko-strzykawki Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Roztwór powinien być przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do bladożółtego do jasnobrązowego. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera cząstki, nie należy go stosować. Po wyjęciu wstrzykiwacza lub ampułko-strzykawki(ek) z lodówki, należy pozostawić wstrzykiwacz lub ampułko-strzykawkę(i) w temperaturze pokojowej na co najmniej 30 minut przed wstrzyknięciem produktu Nucala.

CHPL leku Nucala, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Szczegółowe instrukcje dotyczące podskórnego podawania produktu leczniczego Nucala we wstrzykiwaczu lub ampułko-strzykawce(kach) znajdują się na końcu ulotki dołączonej do opakowania. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fasenra 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Fasenra 30 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułko-strzykawka Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg benralizumabu* w 1 ml. Wstrzykiwacz Każdy wstrzykiwacz zawiera 30 mg benralizumabu* w 1 ml. *Benralizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) w ampułko-strzykawce Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) we wstrzykiwaczu (Fasenra Pen) Roztwór przejrzysty do opalizującego, bezbarwny do żółtego i może zawierać przejrzyste lub białe do białawych cząstki.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Astma Produkt leczniczy Fasenra jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną ciężką astmą eozynofilową, pomimo stosowania dużych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającymi β-mimetykami (patrz punkt 5.1). Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ang. eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) Produkt leczniczy Fasenra jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fasenra powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których benralizumab jest wskazany do stosowania (patrz punkt 4.1). Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wstrzyknięcia podskórnego oraz pouczeniu o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4) pacjenci bez anafilaksji w wywiadzie i ich opiekunowie mogą podawać produkt leczniczy Fasenra, jeśli lekarz prowadzący uzna to za właściwe, a w razie konieczności będzie prowadził obserwację medyczną pacjenta. Samodzielne podanie produktu należy rozważyć jedynie u pacjentów poprzednio leczonych produktem Fasenra. Dawkowanie Produkt leczniczy Fasenra jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Decyzję o kontynuacji leczenia należy podejmować co najmniej raz w roku na podstawie stopnia nasilenia choroby, kontroli choroby i liczby eozynofilów we krwi.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Astma Zalecana dawka benralizumabu wynosi 30 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie w przypadku pierwszych trzech dawek, a następnie co 8 tygodni. EGPA Zalecana dawka benralizumabu wynosi 30 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie. Pacjentów, u których wystąpią zagrażające życiu objawy EGPA należy ocenić pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Fasenra nie był badany w tej populacji. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia wstrzyknięcia w zaplanowanym dniu podania produktu leczniczego, należy jak najszybciej wznowić jego podawanie zgodnie z ustalonym schematem leczenia; nie wolno podawać podwójnej dawki leku. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fasenra u dzieci i młodzieży z astmą w wieku od 6 lat do 17 lat. Aktualne, ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku od 6 do 11 lat i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fasenra u dzieci z astmą w wieku poniżej 6 lat. Brak dostępnych danych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fasenra u dzieci i młodzieży z EGPA w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt leczniczy należy wstrzykiwać w udo lub brzuch. Jeśli wstrzyknięcie wykonuje fachowy pracownik służby zdrowia lub opiekun, produkt można również wstrzyknąć w górną część ramienia.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których występuje bolesność, stłuczenie, rumień lub stwardnienie skóry. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu z użyciem ampułko-strzykawki/wstrzykiwacza przedstawiono w punkcie „Instrukcja użycia”.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zaostrzenia astmy Produktu leczniczego Fasenra nie należy stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia objawy astmy nie będą prawidłowo kontrolowane lub nasilą się, należy zasięgnąć porady lekarskiej. Kortykosteroidy Nie zaleca się nagłego przerywania podawania kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Fasenra. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów, powinno ono odbywać się stopniowo i pod nadzorem lekarza prowadzącego. Reakcje nadwrażliwości Po podaniu benralizumabu występowały ciężkie reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości (np. pokrzywka, pokrzywka grudkowa, wysypka) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wymienione reakcje mogą wystąpić w ciągu kilku godzin po podaniu produktu, ale w niektórych przypadkach ich wystąpienie było opóźnione (tj. występowały po kilku dniach). Czynnikiem ryzyka anafilaksji po podaniu produktu Fasenra może być występowanie w wywiadzie anafilaksji niezwiązanej z benralizumabem (patrz punkt 4.3). Zgodnie z praktyką kliniczną, po podaniu produktu Fasenra należy przez odpowiednio długi czas monitorować stan pacjentów. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy na stałe przerwać podawanie produktu leczniczego Fasenra i należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Zakażenia pasożytnicze (pasożyty jelitowe) Eozynofile mogą brać udział w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zakażenia pasożytami jelitowymi. Pacjenci z rozpoznanymi zakażeniami pasożytami jelitowymi zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Nie wiadomo, czy benralizumab wpływa na odpowiedź pacjenta na zakażenia pasożytami jelitowymi.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zakażeniami pasożytami jelitowymi obecnymi przed rozpoczęciem leczenia benralizumabem, należy zastosować leczenie przeciwpasożytnicze. Jeżeli do zarażenia pasożytniczego dojdzie w trakcie leczenia i pacjent nie odpowiada na leczenie przeciwpasożytnicze, leczenie benralizumabem należy przerwać do czasu ustąpienia zakażenia. EGPA zagrażająca czynności narządów lub zagrażająca życiu Produktu leczniczego Fasenra nie badano u pacjentów z czynnymi objawami EGPA zagrażającymi czynności narządów lub stanowiącymi zagrożenie życia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupach równoległych z udziałem 103 pacjentów w wieku od 12 do 21 lat, chorych na ciężką astmę, leczenie benralizumabem wydaje się nie zaburzać odpowiedzi humoralnej wywołanej szczepieniem przeciw wirusowi grypy sezonowej. Nie przewiduje się wpływu benralizumabu na właściwości farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Enzymy cytochromu P450, pompy efluksowe i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w usuwaniu benralizumabu. Nie ma dowodów na ekspresję receptora IL-5Rα na hepatocytach. Zmniejszenie liczby eozynofilów nie prowadzi do przewlekłych, ogólnoustrojowych zmian aktywacji cytokin prozapalnych.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania benralizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przenikanie przeciwciał monoklonalnych, takich jak benralizumab, przez łożysko odbywa się w sposób liniowy w miarę postępu ciąży, dlatego potencjalna ekspozycja płodu będzie prawdopodobnie większa w drugim i trzecim trymetrze ciąży. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Fasenra w okresie ciąży. Podawanie produktu leczniczego kobietom w ciąży należy rozważyć tylko w przypadku, gdy oczekiwane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy benralizumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub zwierzęcego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Fasenra biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu leczenia benralizumabem na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fasenra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa stosowania benralizumabu w astmie i EGPA jest podobny. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w czasie leczenia astmy to ból głowy (8%) i zapalenie gardła (3%). Najczęściej zgłaszane działanie niepożądane w czasie leczenia EGPA to ból głowy (17%). Po zastosowaniu benralizumabu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej o różnym nasileniu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas badań klinicznych dotyczących astmy i EGPA oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem benralizumabu. Częstość występowania działań niepożądanych określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie gardłaa	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwościb Reakcja anafilaktyczna	CzęstoNieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyc	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	GorączkaReakcje w miejscu wstrzyknięciad	Często

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

a. Zapalenie gardła zdefiniowano wg następujących grup terminów preferowanych: „zapalenie gardła”, „bakteryjne zapalenie gardła”, „wirusowe zapalenie gardła”, „paciorkowcowe zapalenie gardła”. b. Reakcje nadwrażliwości zdefiniowano wg następujących grup terminów preferowanych: „pokrzywka”, „pokrzywka grudkowa” i „wysypka”. Przykłady zgłoszonych objawów powiązanych i opis czasu do wystąpienia objawów – patrz punkt 4.4. c. Bardzo często w badaniu dotyczącym EGPA. d. Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W kontrolowanych placebo badaniach dotyczących astmy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, świąd, grudki) występowały u 2,2% pacjentów leczonych zalecaną dawką benralizumabu w porównaniu z 1,9% pacjentów leczonych placebo. Zdarzenia były przemijające.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania W przedłużonym badaniu trwającym 56 tygodni (badanie 4) z udziałem pacjentów z astmą uczestniczących w badaniu 1., 2. i 3., 842 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Fasenra w zalecanej dawce i pozostali oni w badaniu. Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny, jak w opisanych wyżej badaniach z astmą. Dodatkowo, w rozszerzonym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 5) u pacjentów z astmą z poprzednich badań, 226 pacjentów było leczonych produktem Fasenra w zalecanej dawce przez okres do 43 miesięcy. W połączeniu z okresem leczenia w poprzednich badaniach, odpowiada to medianie okresu obserwacji wynoszącej 3,4 roku (zakres: 8,5 miesiąca - 5,3 roku). Profil bezpieczeństwa w tym okresie obserwacji był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu Fasenra. Dzieci i młodzież Dane dotyczące dzieci i młodzieży są ograniczone.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Do badań III fazy włączono 108 pacjentów chorych na astmę z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (badanie 1: n=53, badanie 2: n=55). Spośród nich, 46 przyjmowało placebo, 40 przyjmowało benralizumab co 4 tygodnie dla trzech pierwszych dawek, a następnie co 8 tygodni, a 22 pacjentów przyjmowało benralizumab co 4 tygodnie. Pacjenci z grupy młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=86) z badań 1. i 2. kontynuowali leczenie benralizumabem w badaniu 4. przez okres do 108 tygodni. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u młodzieży były podobne do obserwowanych u osób dorosłych. W otwartym, niekontrolowanym badaniu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym trwającym 48 tygodni z udziałem ograniczonej liczby dzieci i młodzieży (n=28) z niekontrolowaną ciężką astmą profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych i młodzieży (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjentom z astmą eozynofilową biorącym udział w badaniach klinicznych podawano podskórnie dawki do 200 mg produktu leczniczego i nie obserwowano dowodów toksyczności związanej z dawką. Nie ma swoistego leczenia przedawkowania benralizumabu. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednim monitorowaniem stanu pacjenta, jeśli to konieczne.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, kod ATC: R03DX10 Mechanizm działania Benralizumab jest humanizowanym, defukozylowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG1, kappa) skierowanym przeciwko eozynofilom. Wiąże się on swoiście z podjednostką alfa ludzkiego receptora dla interleukiny-5 (IL-5Rα). Ekspresja receptora dla IL-5 ma miejsce na powierzchni eozynofilów i bazofilów. Brak fukozy w domenie Fc benralizumabu skutkuje wysokim powinowactwem do receptorów FcɣRIII na immunologicznych komórkach efektorowych, np. komórkach NK (ang. natural killer). Prowadzi to do apoptozy eozynofilów i bazofilów w mechanizmie wzmożonej cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), co łagodzi zapalenie eozynofilowe.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Wpływ na eozynofile we krwi U pacjentów z astmą leczenie benralizumabem prowadzi do niemal całkowitego zmniejszenia liczby eozynofilów we krwi w ciągu 24 godzin od podania pierwszej dawki, która utrzymuje się przez całe leczenie. Zmniejszeniu liczby eozynofilów we krwi towarzyszy zmniejszenie ilości białek ziarnistości eozynofilów (ang. eosinophil granule protein) neurotoksyny eozynofilowej (ang. eosinophil derived neurotoxin, EDN) w surowicy oraz białka kationowego eozynofilów (ang. eosinophil cationic protein, ECP), a także zmniejszenie liczby bazofilów we krwi. U pacjentów z EGPA zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi było zgodne z działaniem obserwowanym w badaniach dotyczących astmy. Zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obserwowano w pierwszym punkcie czasowym obserwacji, po 1 tygodniu leczenia i utrzymywało się ono przez cały 52-tygodniowy okres leczenia.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na eozynofilie w błonie śluzowej dróg oddechowych Wpływ benralizumabu na eozynofile w błonie śluzowej dróg oddechowych pacjentów z astmą z podwyższoną liczbą eozynofilów w plwocinie (co najmniej 2,5%) oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym I fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym benralizumab podawano podskórnie w dawce 100 lub 200 mg. W tym badaniu mediana zmniejszenia liczby eozynofilów w błonie śluzowej dróg oddechowych w porównaniu z wartością początkową wyniosła 96% w grupie leczonej benralizumabem w porównaniu ze zmniejszeniem o 47% w grupie placebo (p=0,039). Skuteczność kliniczna Astma Skuteczność benralizumabu oceniono w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby, trwających od 28 do 56 tygodni u pacjentów w wieku od 12 do 75 lat.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach, benralizumab podawano w dawce 30 mg co 4 tygodnie w przypadku trzech pierwszych dawek, a następnie co 4 lub 8 tygodni w ramach leczenia uzupełniającego do leczenia podstawowego oraz oceniono w porównaniu z placebo. W dwóch badaniach nad zaostrzeniem choroby, SIROCCO (badanie 1) i CALIMA (badanie 2) udział wzięło łącznie 2 510 pacjentów z ciężką niekontrolowaną astmą; 64% kobiet, średni wiek 49 lat. Pacjenci mieli w wywiadzie przynajmniej 2 zaostrzenia astmy wymagające leczenia doustnymi lub ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (średnio 3) w ciągu ostatnich 12 miesięcy, wynik 1,5 lub wyższy wg skali kwestionariusza kontroli astmy 6 (ang. Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) w fazie przesiewowej oraz zmniejszoną czynność płuc w pomiarze początkowym (średnia należna natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa [FEV 1 ] przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela wyniosła 57,5%), pomimo regularnego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych (ang.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

inhaled corticosteroid, ICS) (badanie 1) bądź średnimi lub dużymi dawkami ICS (badanie 2) oraz długo działającymi β-mimetykami (ang. long-acting β-agonist, LABA); co najmniej jeden dodatkowy lek kontrolujący objawy podawano odpowiednio u 51% i 41% tych pacjentów. Do badania nad ograniczeniem stosowania doustnych kortykosteroidów (ang. oral corticosteroids, OCS) ZONDA (badanie 3), włączono w sumie 220 pacjentów z astmą (61% kobiet; średni wiek wyniósł 51 lat); pacjenci byli codziennie leczeni OCS (w dawce 8 do 40 mg na dobę, mediana 10 mg) dodatkowo do regularnego stosowania dużych dawek ICS i LABA, z co najmniej jednym dodatkowym lekiem kontrolującym objawy astmy w 53% przypadków. W badaniu uwzględniono 8- tygodniowy okres wstępny („run-in”), podczas którego dawkę OCS ustalono na minimalnym skutecznym poziomie bez utraty kontroli astmy. U pacjentów liczba eozynofilów we krwi wynosiła ≥150 komórek/μl oraz wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas, gdy w badaniach 1., 2. i 3. badano dwa schematy dawkowania, zalecanym schematem dawkowania benralizumabu jest jego podawanie co 4 tygodnie w przypadku pierwszych trzech dawek, a następnie co 8 tygodni (patrz punkt 4.2), ponieważ nie obserwowano dodatkowych korzyści wynikających z częstszego podawania. Wyniki podsumowane niżej dotyczą zalecanego schematu dawkowania. Badania dotyczące zaostrzenia astmy Pierwszorzędowym punktem końcowym był roczny odsetek klinicznie istotnych zaostrzeń astmy u pacjentów z początkową liczbą eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl, którzy przyjmowali duże dawki ICS i LABA. Istotne klinicznie zaostrzenie astmy zdefiniowano jako pogorszenie astmy wymagające zastosowania doustnych/ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni i (lub) wizyty w szpitalnym oddziale ratunkowym wymagającej podania doustnych/ogólnoustrojowych kortykosteroidów i (lub) hospitalizacji.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące OCS, istotne klinicznie zaostrzenie astmy było definiowane jako tymczasowe zwiększenie stałej dawki doustnych/ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni lub pojedyncza dawka kortykosteroidów we wstrzyknięciu depo. W obu badaniach u pacjentów przyjmujących benralizumab wystąpiło istotne zmniejszenie rocznego odsetka zaostrzeń w porównaniu z placebo u pacjentów z liczbą eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl. Ponadto, zmiana wartości średniej FEV 1 względem stanu początkowego wykazała korzyść już po 4 tygodniach leczenia, która utrzymywała się do końca okresu leczenia (tabela 2). Zmniejszenie częstości zaostrzeń obserwowano bez względu na początkową liczbę eozynofilów; jednak ustalono, że większa początkowa liczba eozynofilów jest potencjalnym czynnikiem predykcyjnym lepszej odpowiedzi na leczenie, szczególnie w przypadku FEV 1 . Tabela 2.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące rocznego odsetka zaostrzeń i czynności płuc po zakończeniu leczenia w badaniach 1. i 2. według liczby eozynofilów

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Benralizumab	Placebo	Benralizumab	Placebo
Liczba eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μla	n=267	n=267	n=239	n=248
Zaostrzenia istotne klinicznie
Odsetek	0,74	1,52	0,73	1,01
Różnica	-0,78	-0,29
Współczynnik częstości (95% CI)	0,49 (0,37; 0,64)	0,72 (0,54; 0,95)
Wartość p	<0,001	0,019
FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (L)
Średnia wartość początkowa	1,660	1,654	1,758	1,815
Poprawa względem wartości początkowej	0,398	0,239	0,330	0,215
Różnica (95% CI)	0,159 (0,068; 0,249)	0,116 (0,028; 0,204)
Wartość p	0,001	0,010
Liczba eozynofilów we krwi <300 komórek/μlb	n=131	n=140	n=125	n=122
Zaostrzenia istotne klinicznie
Odsetek	1,11	1,34	0,83	1,38

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica	-0,23	-0,55
Współczynnik częstości (95% CI)	0,83 (0,59; 1,16)	0,60 (0,42; 0,86)
FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (L)
Średnia zmiana	0,248	0,145	0,140	0,156
Różnica (95% CI)	0,102 (-0,003; 0,208)	-0,015 (-0,127; 0,096)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a. Populacja zgodna z intencją leczenia (pacjenci przyjmujący duże dawki ICS i pacjenci z liczbą eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl). b. Brak wystarczającej mocy do wykrycia różnicy w leczeniu u pacjentów z liczbą eozynofilów we krwi <300 komórek/μl. W połączonych danych z badania 1. i 2. obserwowano liczbowo większe zmniejszenie odsetka zaostrzeń i większą poprawę FEV 1 wraz ze zwiększeniem początkowej liczby eozynofilów we krwi. Odsetek zaostrzeń wymagających hospitalizacji i (lub) wizyt w szpitalnych oddziałach ratunkowych u pacjentów przyjmujących benralizumab, w porównaniu z placebo w badaniu 1. wyniósł 0,09 w porównaniu z 0,25 (współczynnik częstości 0,37, 95% CI: 0,20; 0,67, p≤0,001), a w badaniu 2. wyniósł on 0,12 w porównaniu z 0,10 (współczynnik częstości 1,23, 95% CI: 0,64; 2,35, p=0,538). W badaniu 2.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

liczba zdarzeń w grupie otrzymującej placebo była za mała, aby wyciągnąć wnioski dotyczące zaostrzeń wymagających hospitalizacji lub wizyt w szpitalnych oddziałach ratunkowych. W obu badaniach 1. i 2. u pacjentów przyjmujących benralizumab wystąpiło statystycznie istotne złagodzenie objawów astmy (całkowity wynik w skali oceny astmy, Total Asthma Score) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Podobną poprawę na korzyść benralizumabu obserwowano w wynikach kwestionariusza kontroli astmy (ACQ-6) i standaryzowanego kwestionariusza jakości życia z astmą dla pacjentów w wieku 12 lat i starszych (ang. Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older, AQLQ(S)+12) (tabela 3). Tabela 3. Różnice pomiędzy grupami terapeutycznymi w średniej zmianie całkowitego wyniku oceny objawów astmy, ACQ-6 i AQLQ(s)+12, względem wartości początkowej na końcu leczenia – Pacjenci otrzymujący duże dawki ICS z liczbą eozynofilów we krwi  300 komórek/  l

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Benralizumab(na=267)	Placebo(na=267)	Benralizumab(na=239)	Placebo(na=248)
Łączny wynik oceny objawów astmyb
Średni wynik początkowy	2,68	2,74	2,76	2,71
Poprawa względem wartości początkowej	-1,30	-1,04	-1,40	-1,16
Różnica (95% CI)	-0,25 (-0,45; -0,06)	-0,23 (-0,43; -0,04)
Wartość p	0,012	0,019
ACQ-6
Średni wynik początkowy	2,81	2,90	2,80	2,75
Poprawa względem wartości początkowej	-1,46	-1,17	-1,44	-1,19
Różnica (95% CI)	-0,29 (-0,48; -0,10)	-0,25 (-0,44; -0,07)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Benralizumab(na=267)	Placebo(na=267)	Benralizumab(na=239)	Placebo(na=248)
AQLQ(S)+12
Średni wynik początkowy	3,93	3,87	3,87	3,93
Poprawa względem wartości początkowej	1,56	1,26	1,56	1,31
Różnica (95% CI)	0,30 (0,10; 0,50)	0,24 (0,04; 0,45)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a. Liczba pacjentów (n) różni się nieco z powodu liczby pacjentów, dla których dane każdej zmiennej były dostępne. Wyniki przedstawiono na podstawie ostatnich danych uzyskanych dla każdej zmiennej. b. Skala oceny objawów astmy: łączny wynik od 0 (najmniej) do 6 (najwięcej); wyniki oceny objawów astmy w dzień i w nocy od 0 (najmniej) do 3 (najwięcej) objawów. Pojedyncze wyniki w zależności od pory dnia (dzień i noc) były podobne. Analiza podgrup z uwzględnieniem zaostrzeń w wywiadzie Analizy podgrup w badaniu 1. i 2. pozwoliły zidentyfikować pacjentów z większą liczbą zaostrzeń w wywiadzie, jako potencjalnym czynnikiem predykcyjnym lepszej odpowiedzi na leczenie. Wymienione czynniki rozważane osobno lub łącznie z początkową liczbą eozynofilów mogą pozwolić dodatkowo wskazać pacjentów, którzy mogą osiągnąć lepszą odpowiedź na leczenie benralizumabem (tabela 4). Tabela 4.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania zaostrzeń i czynność płuc (FEV 1 ) po zakończeniu leczenia z uwzględnieniem liczby zaostrzeń w minionym roku – Pacjenci otrzymujący duże dawki ICS z liczbą eozynofilów we krwi  300 komórek/  l

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Benralizumab (N=267)	Placebo (N=267)	Benralizumab (N=239)	Placebo (N=248)
2 zaostrzenia w pomiarze początkowym
n	164	149	144	151
Odsetek zaostrzeń	0,57	1,04	0,63	0,62
Różnica	-0,47	0,01
Współczynnik częstości (95% CI)	0,55 (0,37; 0,80)	1,01 (0,70; 1,46)
Średnia zmiana w FEV1 przed podaniem leku rozszerzającegooskrzela	0,343	0,230	0,266	0,236
Różnica (95% CI)	0,113 (-0,002; 0,228)	0,029 (-0,079; 0,137)
3 zaostrzenia lub więcej w pomiarze początkowym
n	103	118	95	97
Odsetek zaostrzeń	0,95	2,23	0,82	1,65
Różnica	-1,28	-0,84
Współczynnik częstości (95% CI)	0,43 (0,29; 0,63)	0,49 (0,33; 0,74)
Średnia zmiana FEV1 przed podaniem leku rozszerzającegooskrzela	0,486	0,251	0,440	0,174

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1	Badanie 2
Benralizumab (N=267)	Placebo (N=267)	Benralizumab (N=239)	Placebo (N=248)
Różnica (95% CI)	0,235 (0,088; 0,382)	0,265 (0,115; 0,415)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badania dotyczące zmniejszenia dawki doustnych kortykosteroidów W badaniu ZONDA (badanie 3), kontrolowanym placebo oraz w badaniu PONENTE (badanie 6), jednoramiennym badaniu otwartym oceniono wpływ benralizumabu na ograniczenie stosowania OCS w leczeniu podtrzymującym. W badaniu 3. pierwszorzędowym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie ostatecznej dawki OCS względem wartości początkowej w okresie od tygodnia 24. do 28., przy jednoczesnym zachowaniu kontroli astmy. W tabeli 5 podsumowano wyniki badania 3. Tabela 5. Wpływ benralizumabu na zmniejszenie dawki OCS, badanie 3.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Benralizumab (N=73)	Placebo (N=75)
Test Wilcoxona dla par obserwacji (analiza pierwotna)
Mediana procentowego zmniejszenia dobowej dawki OCS względem wartości początkowej (95% CI)	75 (60, 88)	25 (0, 33)
Wartość p testu Wilcoxona dla par obserwacji	<0,001
Model proporcjonalnych szans regresji logistycznej (analiza wrażliwości)
Procentowe zmniejszenie dawki OCS względem wartości początkowej w tygodniu 28.
Zmniejszenie o ≥90%	27 (37%)	9 (12%)
Zmniejszenie o ≥75%	37 (51%)	15 (20%)
Zmniejszenie o ≥50%	48 (66%)	28 (37%)
Zmniejszenie o >0%	58 (79%)	40 (53%)
Brak zmiany lub brak zmniejszenia dawki OCS	15 (21%)	35 (47%)
Iloraz szans (95% CI)	4,12 (2,22; 7,63)
Zmniejszenie dobowej dawki OCS do 0 mg/dobę*	22 (52%)	8 (19%)
Iloraz szans (95% CI)	4,19 (1,58; 11,12)
Zmniejszenie dobowej dawki OCS do ≤5 mg/dobę	43 (59%)	25 (33%)
Iloraz szans (95% CI)	2,74 (1,41; 5,31)
Odsetek zaostrzeń	0,54	1,83
Współczynnik częstości (95% CI)	0,30 (0,17; 0,53)
Odsetek zaostrzeń wymagających hospitalizacji/wizyt w szpitalnym oddziale ratunkowym	0,02	0,32
Współczynnik częstości (95% CI)	0,07 (0,01; 0,63)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Osiągnięcie zmniejszenia dawki OCS o 100% w czasie trwania badania było możliwe tylko u pacjentów z zoptymalizowaną początkową dawką OCS wynoszącą 12,5 mg lub mniej. Czynność płuc, wynik w skali oceny objawów astmy, ACQ-6 i AQLQ(S)+12 oceniano również w badaniu 3., a wyniki okazały się podobne do wyników w badaniu 1. i 2. Do badania 6. włączono 598 dorosłych pacjentów z ciężką astmą (liczba eozynofili we krwi ≥150 komórek/μl na początku badania lub ≥300 komórek/μl w ciągu ostatnich 12 miesięcy, jeśli liczba eozynofili we krwi w momencie włączenia do badania wynosiła <150 komórek/μl), którym były podawane doustne kortykosteroidy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów, którzy wyeliminowali OCS przy zachowaniu kontroli astmy oraz odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ostateczną dawkę OCS mniejszą lub równą 5 mg przy zachowaniu kontroli astmy i z uwzględnieniem czynności nadnerczy. Odsetek pacjentów, którzy wyeliminowali leczenie podtrzymujące OCS wyniósł 62,9%.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli dawkę OCS mniejszą lub równą 5 mg (przy zachowaniu kontroli astmy i nieograniczonej czynności nadnerczy) wyniósł 81,9%. Wpływ na zmniejszenie OCS był podobny niezależnie od liczby eozynofili we krwi w momencie włączenia do badania (w tym u pacjentów z liczbą eozynofili we krwi <150 komórek/μl) i utrzymywał się przez dodatkowy okres od 24 do 32 tygodni. Roczny wskaźnik zaostrzeń w badaniu 6. był porównywalny ze zgłoszonym w poprzednich badaniach. Długotrwałe badania przedłużone Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania benralizumabu oceniano w 56- tygodniowym przedłużonym badaniu III fazy BORA (badanie 4). Do tego badania włączono 2 123 pacjentów, 2 037 pacjentów dorosłych i 86 pacjentów z grupy młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) uczestniczących w Badaniach 1, 2 i 3. W badaniu 4.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

oceniano długotrwały wpływ benralizumabu na roczny odsetek zaostrzeń, czynność płuc, ACQ-6, AQLQ(S)+12 oraz utrzymanie zmniejszenia dawki OCS w 2 schematach dawkowania analizowanych w badaniach głównych. Po zastosowaniu zalecanego schematu dawkowania zmniejszenie rocznego odsetka zaostrzeń obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach głównych 1 i 2 (u pacjentów z początkową liczbą eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl, którzy przyjmowali ICS w dużych dawkach) zostało utrzymane w drugim roku leczenia (tabela 6). Spośród pacjentów, którzy otrzymali benralizumab w badaniach głównych 1 i 2, u 73% nie wystąpiło zaostrzenie choroby w badaniu przedłużonym 4. Tabela 6. Zaostrzenia w okresie leczenia przedłużonego a

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebob(N=338)	Benralizumab(N=318)
Badanie 1 i 2	Badanie 1 i 2	Badanie 4	Badanie 1, 2 i 4c
Odsetek	1,23	0,65	0,48	0,56

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a. Pacjenci, którzy przystąpili do badania 4 po zakończeniu badań głównych 1 i 2, z początkową liczbą eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl, przyjmujący duże dawki ICS. b. Pacjenci otrzymujący placebo w badaniach 1. i 2. zostali uwzględnieni do końca badania głównego (tydzień 48 w badaniu 1., tydzień 56 w badaniu 2.). c. Całkowity czas trwania leczenia: 104 - 112 tygodni. Podobne utrzymywanie się efektu obserwowano przez cały czas trwania badania 4. w odniesieniu do czynności płuc, ACQ-6 i AQLQ(S)+12 (tabela 7). Tabela 7. Zmiana czynności płuc, ACQ-6 i AQLQ(S)+12 względem wartości początkowych a

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1 i 2 Wartośćpoczątkowab	Badanie 1 i 2 EOTc	Badanie 4 EOTd
FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (l)
n	318	305	290
Średnia wartość początkowa (SD)	1,741 (0,621)	--	--
Zmiana względem wartości początkowej (SD) e	--	0,343 (0,507)	0,404 (0,555)
ACQ-6
n	318	315	296
Średnia wartość początkowa (SD)	2,74 (0,90)	--	--
Zmiana względem wartości początkowej (SD) e	--	-1,44 (1,13)	-1,47 (1,05)
AQLQ(S)+12
n	307	306	287
Średnia wartość początkowa (SD)	3,90 (0,99)	--	--
Zmiana względem wartości początkowej (SD) e	--	1,58 (1,23)	1,61 (1,21)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

n= liczba pacjentów z danymi w punkcie czasowym. SD = odchylenie standardowe a. Początkowa liczba eozynofilów we krwi ≥300 komórek/μl i przyjmowanie dużych dawek ICS: benralizumab podawany według zalecanego schematu dawkowania. b. Zintegrowana analiza wartości początkowych z badania 1. i 2. obejmuje pacjentów dorosłych i młodzież. c. Zintegrowana analiza na końcu leczenia w badaniu (EOT) 1. (tydzień 48.) i badaniu 2. (tydzień 56.). d. EOT badania 4. to tydzień 48. (ostatni punkt czasowy dla danych zebranych od pacjentów dorosłych i młodzieży). e. Wartości początkowe to wartości sprzed leczenia benralizumabem w badaniu 1. i 2. Skuteczność w badaniu 4. oceniano także u pacjentów z początkową liczbą eozynofilów we krwi <300 komórek/µl i była ona zgodna z badaniami 1. i 2. Utrzymanie zmniejszenia dobowej dawki OCS było także obserwowane w przedłużeniu badania u pacjentów uczestniczących wcześniej w badaniu 3. (rycina 1). Rycina 1.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana procentowego zmniejszenia dobowej dawki OCS w czasie (badanie 3. i 4.) a Benralizumab 30 mg co 8 tygodni Badanie 3 Badanie 4 n =

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana procentowego zmniejszenia Tydzień a. Pacjenci uczestniczący wcześniej w badaniu 3., którzy kontynuowali leczenie benralizumabem w badaniu 4. Pacjenci mogli przystąpić do drugiego przedłużenia badania po minimum 8 tygodniach w badaniu 4., nie kończąc 56- tygodniowego okresu leczenia przedłużonego. W badaniu 5., drugim długoterminowym, rozszerzonym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8), roczny wskaźnik zaostrzeń (0,47) u pacjentów otrzymujących zatwierdzony schemat dawkowania był porównywalny do zgłoszonego w poprzednich badaniach 1., 2. (0,65) i 4 (0,48). Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) Skuteczność benralizumabu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym typu non-inferiority z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z czasem trwania leczenia wynoszącym 52 tygodnie i z udziałem pacjentów z EGPA w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 140 pacjentów przydzielono losowo do leczenia benralizumabem w dawce 30 mg lub mepolizumabem w dawce 300 mg podawanymi podskórnie co 4 tygodnie. U pacjentów włączonych do badania występowała w wywiadzie choroba nawracająca lub oporna na leczenie i otrzymywali oni OCS w stałych dawkach (OCS; ≥7,5 do ≤50 mg/dobę prednizolonu/prednizonu) z lekiem immunosupresyjnym w stałej dawce lub bez leku immunosupresyjnego (z wyjątkiem cyklofosfamidu). Mediana dobowej dawki OCS w punkcie początkowym badania wyniosła 10 mg, a leczenie immunosupresyjne stosowało 36% pacjentów. Dawkę OCS stopniowo zmniejszano według uznania badacza. Z badania wykluczono pacjentów z czynną EGPA zagrażającą czynności narządów lub stanowiącą zagrożenie życia. Remisja Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w remisji, definiowanej jako wynik 0 (brak aktywnego zapalenia naczyń) w skali BVAS (ang.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Birmingham Vasculitis Activity Score, skala aktywności zapalenia naczyń) w połączeniu z dawką prednizolonu/prednizonu ≤4 mg/dobę, zarówno w tygodniu 36., jak i w tygodniu 48. Jak pokazano w tabeli 8, benralizumab wykazywał non- inferiority w stosunku do mepolizumabu w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego. Wyniki skumulowanego czasu trwania remisji oraz składowe remisji przedstawiono także w tabeli 8. Tabela 8. Remisja i składowe remisji w EGPA

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Remisja (OCS≤4 mg/dobę +BVAS=0)	OCS≤4 mg/dobę	BVAS=0
Benraa N=70	Mepob N=70	Benraa N=70	Mepob N=70	Benraa N=70	Mepob N=70
Pacjenci w remisji zarówno w tygodniu 36., jak i 48.
Pacjenci, n (%)c	40 (58)	40 (57)	42 (61)	41 (58)	58 (83)	59 (84)
Różnice w odsetku	1,21	2,64	-1,17
remisji (%)c
(95% CI)	(-14,12; 16,53)	(-12,67; 17,95)	(-13,27; 10,94)
(wartość p)	(0,88)d	(0,74)d e	(0,85)d e
Skumulowany czas trwania w ciągu 52 tygodni, n (%)
0 tygodnif	9 (13)	15 (21)	9 (13)	12 (17)	0	0
>0 do <12 tygodni	13 (19)	10 (14)	11 (16)	12 (17)	0	2 (3)
12 do <24 tygodni	8 (11)	8 (11)	9 (13)	8 (11)	2 (3)	2 (3)
24 do <36 tygodni	20 (29)	19 (27)	19 (27)	18 (26)	6 (9)	7 (10)
≥36 tygodni	20 (29)	18 (26)	22 (31)	20 (29)	62 (89)	59 (84)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

N=liczba pacjentów poddanych analizie. a. Benralizumab (Benra) 30 mg podawany co 4 tygodnie. b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg podawany co 4 tygodnie. c. Odsetki skorygowane względem modelu. d. Stosowana do badania wyższości. e. Nie badano formalnie w określonej a priori procedurze wielokrotnego testowania. f. Nie uzyskali remisji w żadnym momencie. Odsetek pacjentów, u których uzyskano remisję w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia i którzy pozostali w remisji do tygodnia 52. włącznie wyniósł 42% dla benralizumabu i 37% dla mepolizumabu (różnica w odsetku pacjentów z odpowiedzią na leczenie 5,54%, 95% CI: -9,30; 20,37, nominalna wartość p 0,46). Stosując alternatywną definicję remisji oznaczającą BVAS=0 w połączeniu z dawką prednizolonu/prednizonu ≤7,5 mg/dobę obserwowano podobną skuteczność w obu grupach dla tych punktów końcowych.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy remisji w określonych a priori podgrupach wyodrębnionych ze względu na dane demograficzne i charakterystykę wyjściową. Nawrót Współczynnik ryzyka dla czasu do pierwszego nawrotu (zapalenie naczyń, astma lub nawrót w obrębie zatok i nosa) wyniósł 0,98 (95% CI: 0,53; 1,82, nominalna wartość p 0,95). Nawrót choroby obserwowano u 30% pacjentów leczonych benralizumabem oraz u 30% pacjentów leczonych mepolizumabem. Roczny wskaźnik nawrotów choroby wyniósł 0,50 u pacjentów otrzymujących benralizumab w porównaniu z 0,49 u pacjentów otrzymujących mepolizumab (stosunek częstości 1,03, 95% CI: 0,56; 1,90, nominalna wartość p 0,93). Rodzaje nawrotów choroby były spójne u pacjentów otrzymujących benralizumab lub mepolizumab. Doustne kortykosteroidy W tabeli 9 przedstawiono średnią dobową dawkę OCS w tygodniach od 48 do 52.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

100% zmniejszenie dawki OCS obserwowano u 41% pacjentów otrzymujących benralizumab w porównaniu z 26% pacjentów otrzymujących mepolizumab (różnica 15,69%, 95% CI: 0,67; 30,71, nominalna wartość p 0,04). Tabela 9. Średnia dobowa dawka doustnych kortykosteroidów w tygodniach 48. do 52. w EGPA

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Liczba (%) pacjentów
Benralizumaba (N=70)	Mepolizumabb (N=70)
0 mg>0 do ≤4,0 mg>4,0 do ≤7,5 mg>7,5 mg	29 (41)19 (27)15 (21)7 (10)	19 (27)30 (43)13 (19)8 (11)

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

N=liczba pacjentów poddanych analizie. a. Benralizumab 30 mg podawany co 4 tygodnie. b. Mepolizumab 300 mg podawany co 4 tygodnie. Kwestionariusz kontroli astmy-6 (ACQ-6) Średnia zmiana w wyniku ACQ-6 względem wartości początkowych wyniosła -0,57 dla benralizumabu w porównaniu z -0,61 dla mepolizumabu (różnica 0,05, 95% CI: -0,18; 0,27, nominalna wartość p 0,67). Immunogenność Ogółem, odpowiedź w postaci przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) powstałych w trakcie leczenia (ang. treatment-emergent anti-drug antibody response) wystąpiła u 107 z 809 (13%) pacjentów z astmą leczonych benralizumabem według zalecanego schematu dawkowania w okresie od 48. do 56. tygodnia leczenia w badaniach III fazy kontrolowanych placebo, dotyczących zaostrzenia astmy. Większość przeciwciał należała do grupy neutralizujących i była stale obecna.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeciwciała przeciwko benralizumabowi były związane ze zwiększonym usuwaniem benralizumabu oraz zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi u pacjentów z wysokim mianem ADA w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał; w rzadkich przypadkach liczba eozynofilów we krwi powróciła do poziomu sprzed okresu leczenia. W oparciu o bieżącą obserwację pacjenta, nie zaobserwowano dowodów na związek pomiędzy obecnością ADA a skutecznością lub bezpieczeństwem stosowania. Po drugim roku leczenia tych pacjentów z astmą uczestniczących w badaniach III fazy kontrolowanych placebo, u dalszych 18 z 510 (4%) pacjentów wystąpiły nowe przeciwciała powstałe w trakcie leczenia. Ogółem u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność ADA w badaniach głównych, miana przeciwciał pozostawały stabilne lub zmniejszyły się w drugim roku leczenia. Nie stwierdzono dowodów na związek pomiędzy ADA a skutecznością i bezpieczeństwem stosowania.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z EGPA odpowiedź w postaci ADA powstałych w trakcie leczenia wystąpiła u 6 z 67 (9%) pacjentów leczonych benralizumabem podczas 52-tygodniowego okresu leczenia III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie. Aktywność przeciwciał neutralizujących wykryto u jednego z pacjentów z obecnością ADA. Dzieci i młodzież Astma Do badań III fazy włączono 108 pacjentów z grupy młodzieży, z astmą w wieku od 12 do 17 lat (badanie 1: n=53, badanie 2: n=55). Spośród nich, 46 przyjmowało placebo, 40 przyjmowało benralizumab co 4 tygodnie dla trzech pierwszych dawek, a następnie co 8 tygodni, a 22 pacjentów przyjmowało benralizumab co 4 tygodnie. W tych badaniach, odsetek zaostrzeń astmy u pacjentów z grupy młodzieży leczonych benralizumabem podawanym według zalecanego schematu dawkowania wyniósł 0,70 (n=40, 95% CI: 0,42; 1,18) w porównaniu z 0,41 w grupie placebo (n=46, 95% CI: 0,23; 0,73) [współczynnik częstości 1,70, 95% CI: 0,78; 3,69].

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat (n=86) z badania 1. i 2. kontynuowali leczenie produktem leczniczym Fasenra w badaniu 4. przez okres do 108 tygodni. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania były zgodne z badaniami głównymi. W otwartym, niekontrolowanym badaniu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym trwającym 48 tygodni z udziałem ograniczonej liczby pacjentów w wieku od 6 do 11 lat (n=28) z niekontrolowaną ciężką astmą, stopień zmniejszenia liczby eozynofili we krwi był podobny jak u dorosłych i młodzieży (patrz punkt 4.2). Nie można sformułować wniosków dotyczących skuteczności w leczeniu astmy u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań benralizumabu w jednej lub kliku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z astmą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań benralizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z EGPA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przedstawione niżej właściwości farmakokinetyczne benralizumabu opierają się na analizach farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonych w badaniach dotyczących astmy. Parametry farmakokinetyczne benralizumabu były proporcjonalne do dawki u pacjentów z astmą po podaniu podskórnym w zakresie dawek od 2 do 200 mg. Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z astmą, okres półtrwania w fazie wchłaniania wyniósł 3,5 dnia. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej szacowana całkowita biodostępność wyniosła około 59% i nie obserwowano klinicznie istotnych różnic we względnej biodostępności po podaniu w brzuch, udo lub górną część ramienia. Dystrybucja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji benralizumabu w kompartmencie centralnym i obwodowym wyniosła odpowiednio 3,1 l i 2,5 l dla osoby o masie 70 kg.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Benralizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, rozkładanym przez enzymy proteolityczne obecne w całym organizmie; ich występowanie nie jest ograniczone do tkanki wątrobowej. Eliminacja W analizie farmakokinetyki populacyjnej benralizumab wykazywał farmakokinetykę liniową i brak jest dowodów na szlak klirensu zależny od receptorów docelowych. Szacowany klirens ogólnoustrojowy benralizumabu wyniósł 0,29 l/dobę. U pacjentów z EGPA klirens ogólnoustrojowy oszacowany na podstawie modelu wyniósł 0,22 l/dobę. Po podaniu podskórnym okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł około 15,5 dnia. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek nie wpływa na klirens benralizumabu. Brak jest jednak dostępnych danych u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej i danych z badania klinicznego stwierdzono, że właściwości farmakokinetyczne benralizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z astmą odpowiadały właściwościom farmakokinetycznym u dorosłych po uwzględnieniu masy ciała, jeśli ma to zastosowanie (patrz punkt 4.2). Płeć, rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że płeć i rasa nie miały istotnego wpływu na klirens benralizumabu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na benralizumab. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens benralizumabu był porównywalny u pacjentów z wartościami klirensu kreatyniny od 30 do 80 ml/min i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Istnieją ograniczone dane na temat stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min; jednak benralizumab nie jest usuwany przez nerki.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na benralizumab. Przeciwciała monoklonalne klasy IgG nie są usuwane w drodze metabolizmu wątrobowego; nie oczekuje się, aby zmiana czynności wątroby wpływała na klirens benralizumabu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że początkowa wartość biomarkerów czynności wątroby (AlAT, AspAT i bilirubiny) nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens benralizumabu. Interakcje Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że produkty lecznicze często podawane równocześnie (montelukast, paracetamol, inhibitory pompy protonowej, antybiotyki makrolidowe i teofilina/aminofilina) nie wpływały na klirens benralizumabu u pacjentów z astmą.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ponieważ benralizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości. Toksykologia i (lub) farmakologia u zwierząt Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa lub badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podanie dożylne i podskórne u małp makaka (Cynomolgus) wiązało się ze zmniejszeniem liczby eozynofilów we krwi obwodowej i w szpiku kostnym, bez żadnych konsekwencji toksykologicznych. Ciąża W badaniu nad rozwojem prenatalnym i po urodzeniu prowadzonym na ciężarnych małpach Cynomolgus nie obserwowano wpływu benralizumabu na matkę, zarodek i płód oraz rozwój po urodzeniu. Płodność Nie przeprowadzono celowanych badań na zwierzętach. Nie obserwowano zmian parametrów reprodukcyjnych u samic i samców małp makaka (Cynomolgus) związanych ze stosowaniem benralizumabu.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie zastępczych parametrów płodności (w tym masy narządów i ocena histopatologiczna tkanek narządów rozrodczych) u zwierząt leczonych benralizumabem sugerowały brak zaburzeń płodności. Jednak u potomstwa małp, którym podawano lek w trakcie ciąży, zaobserwowano zmniejszenie liczby eozynofili.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt leczniczy Fasenra można przechowywać w temperaturze pokojowej nieprzekraczającej 25°C przez maksymalnie 14 dni. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Fasenra należy zużyć w ciągu 14 dni lub wyrzucić. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Nie narażać na działanie wysokich temperatur. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka Roztwór o objętości 1 ml w ampułko-strzykawce przeznaczonej do jednorazowego użytku, wykonanej ze szkła typu I z zamontowaną igłą w rozmiarze 29G 0,5 cala (12,7 mm) ze stali nierdzewnej ze sztywną osłoną na igłę i ogranicznikiem tłoka pokrytym warstwą Fluorotec w urządzeniu zabezpieczającym.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera jedną ampułko-strzykawkę. Wstrzykiwacz Roztwór o objętości 1 ml w sterylnym wstrzykiwaczu przeznaczonym do jednorazowego użycia, wykonanym ze szkła typu I z zamontowaną igłą w rozmiarze 29G 0,5 cala (12,7 mm) ze stali nierdzewnej ze sztywną osłoną na igłę i zatyczką pokrytą warstwą Fluorotec we wstrzykiwaczu. Opakowanie zawiera jeden wstrzykiwacz. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą być dostępne w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem należy wyjąć pudełko z lodówki i pozostawić ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz na około 30 minut do osiągnięcia temperatury pokojowej wynoszącej od 20°C do 25°C. Przed podaniem produktu leczniczego Fasenra należy obejrzeć, czy nie zawiera on cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. Produkt leczniczy Fasenra jest przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do żółtego i może zawierać cząstki przejrzyste lub białe do białawych.

CHPL leku Fasenra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować produktu leczniczego Fasenra, jeżeli płyn jest mętny, przebarwiony lub jeżeli zawiera duże cząstki stałe lub cząsteczki obce. Dodatkowe informacje oraz instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego Fasenra w ampułko-strzykawce lub wstrzykiwaczu znajduje się w ulotce dołączonej do opakowania oraz w „Instrukcji użycia”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.