Ranolazyna – dawkowanie leku

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ranexa 375 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 375 mg ranolazyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Jasnoniebieska, owalna tabletka z wytłoczonym po jednej stronie napisem 375.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ranexa jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt Ranexa jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg. Dorośli : Zalecana dawka początkowa produktu Ranexa wynosi 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg dwa razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp): Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Dawkowanie

werapamil, cyklosporyna) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku : U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Mała masa ciała : Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg). U pacjentów z małą masą ciała należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież : Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ranexa u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Tabletki Ranexa należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Dawkowanie

Tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem lub oddzielnie.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1). Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt:  Jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Łagodne zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).  Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z małą masą ciała (  60 kg) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Specjalne środki ostrozności

Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli produkt Ranexa jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek. Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem) (patrz punkt 5.2). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Specjalne środki ostrozności

za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt Ranexa przy zachowaniu ostrożności. Wydłużenie odstępu QT : ranolazyna blokuje wewnętrzny korygujący prąd potasowy (ang. I Kr ) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu - QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężenia w osocza dla ranolazyny podawanej w dawce 500 lub 1000 mg dwa razy na dobę. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z innymi produktami : Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu Ranexa nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Zaburzona czynność nerek : Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2). Sód : ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, tj. zasadniczo jest „pozbawiony sodu”.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami i inne rodzaje interakcji Działanie innych leków na ranolazynę Inhibitory CYP3A4 lub P-gp: Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0–3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Interakcje

Diltiazem (w dawce od 180 do 360 mg raz na dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem). Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg trzy razy na dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P. Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 : Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranexa podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2D6 : Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Interakcje

Działanie ranolazyny na inne leki Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P. Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus), gdyż produkt Ranexa może zwiększać stężenie tych leków w osoczu. Dostępne dane sugerują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt Ranexa, stosowany w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Interakcje

propafenon i flekanid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów. Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid). Digoksyna : Podczas równoczesnego podawania produktu Ranexa i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranexa. Symwastatyna : Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny około 2-krotnie.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Interakcje

Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących produkt Ranexa i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu Ranexa. Atorwastatyna: produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał Cmax i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4–1,3-krotnie i zmieniał Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny). Takrolimus, cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus: Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus). Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ranexa w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Interakcje

terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża : Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Ranexa nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią : Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wykazały, że ranolazyna przenika do mleka u szczurów (dalsze informacje patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Ranexa nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność : Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Ranexa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Produkt Ranexa może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i halucynacje (patrz punkt 4.8), co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u pacjentów przyjmujących produkt Ranexa mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Takie działania zgłaszano podczas programu badania klinicznego III fazy, do którego włączono łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, leczonych produktem Ranexa. Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów narządowych i bezwzględnej częstości, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często : brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie. Rzadko : hiponatremia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często : lęk, bezsenność, stan splatania, omamy.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Działania niepożądane

Rzadko : dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego Często : zawroty głowy, ból głowy. Niezbyt często : letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje. Rzadko : amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe. Częstość nieznana : drgawki kloniczne mięśni Zaburzenia oka Niezbyt często : niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często : zawroty głowy, szumy uszne. Rzadko : upośledzenie słuchu. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często : nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze. Rzadko : obwodowe uczycie zimna, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często : duszność, kaszel, krwawienie z nosa. Rzadko : uczucie ucisku w gardle. Zaburzenia żołądka i jelit Często : zaparcie, wymioty, nudności.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często : ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort żołądka. Rzadko : zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często : świąd, nadmierne pocenie się. Rzadko : obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często : ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często : bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu. Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko : zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często : astenia.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często : zmęczenie, obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne Niezbyt często : zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała. Rzadko : zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo jak i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którym może zagrażać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi lekami przeciwdławicowymi np. pacjenci z cukrzycą, pacjenci z niewydolnością krążenia klasy I lub II lub pacjenci z obturacyjną chorobą płuc, potwierdziły, że te choroby nie wiązały się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych ranolazyną w badaniu RIVER-PCI (patrz punkt 5.1), w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (post-PCI), otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni, obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych. W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2% vs 1,0% w grupie placebo). U pacjentów otrzymujących 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował również przemijający atak niedokrwienny niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 1,0% vs 0,2%); jednak częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% u pacjentów otrzymujących ranolazynę vs 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek i z małą masą ciała: Zwykle działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji. Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranexa (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (  75 lat) niż u młodszych pacjentów (< 75 lat): zaparcie (8% w porównaniu do 5%), nudności (6% w porównaniu do 3%), niedociśnienie tętnicze (5% w porównaniu do 1%) i wymioty (4% w porównaniu do 1%). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30– 80 ml/min) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Działania niepożądane

Zwykle typ i częstość działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg) były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%). Wyniki laboratoryjne : U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano niewielkie, niemające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej zgodnej z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniu tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki u pacjentów z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Oprócz tych objawów niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego też całkowite usunięcie za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki celowego przedawkowania samego produktu Ranexa lub łącznie z innymi produktami leczniczymi, prowadzące do zgonu.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB18 Mechanizm działania: Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawienie relaksacji rozkurczowej w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ∆KPQ).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi lub rozszerzenia naczyń. Działanie farmakodynamiczne Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (< 3 mm Hg). Działanie elektrokardiograficzne: U pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano zależny od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach zazębione załamki T. Uważa się, że wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram wynika z hamowania szybkiego prostowniczego prądu potasowego, który wydłuża czas trwania potencjału komorowego i z hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza populacji połączonych danych dotyczących 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost w zakresie QTc w porównaniu do pomiaru wyjściowego 2,4 ms na 1 000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Wartość ta jest zgodna z danymi pochodzącymi z zasadniczych badań klinicznych, podczas których średnie zmiany w porównaniu do wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) po podaniu dawki 500 dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Nachylenie jest większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o znaczeniu klinicznym. Podczas dużego badania oceniającego wpływ leku (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnicy pomiędzy produktem Ranexa a placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny:placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,87) lub częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MERLIN-TIMI 36 z udziałem 3 162 pacjentów leczonych produktem Ranexa na podstawie 7-dniowego monitorowania metodą Holtera nie zaobserwowano żadnego działania proarytmicznego. Obserwowano znacznie mniejszą częstość arytmii u pacjentów leczonych produktem Ranexa (80%) w porównaniu do placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy  8 uderzeń (5% w porównaniu do 8%). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania : Badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ranexa w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą, w monoterapii lub, gdy korzyść związana ze stosowaniem innych leków przeciwdławicowych była suboptymalna. W badaniu zasadniczym CARISA produkt Ranexa dodano do leczenia atenololem 50 mg raz na dobę, amlodypiną 5 mg raz na dobę lub diltiazemem 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ośmiuset dwudziestu trzech pacjentów (23% kobiet) randomizowano do grupy otrzymującej przez 12 tygodni produkt Ranexa w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę lub placebo. Produkt Ranexa stosowany jako leczenie dodatkowe przy najniższym stężeniu leku po 12 tygodniach w obu dawkach wykazał większą skuteczność niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej. Jednak pomiędzy obiema dawkami nie było różnicy w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu (24 sekundy w porównaniu do placebo, p  0.03). W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej i potrzebę doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na ranolazynę, ani po nagłym odstawieniu nie obserwowano zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego z „odbicia”.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy u mężczyzn w przypadku stosowania dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Jednak u mężczyzn i u kobiet podobne było zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i potrzeby stosowania nitrogliceryny. Biorąc pod uwagę działania niepożądane wprost proporcjonalne do wielkości dawki i podobną skuteczność dawki 750 mg dwa razy na dobę i 1000 mg dwa razy na dobę zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę. W drugim badaniu (badanie ERICA) produkt Ranexa stosowano w połączeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna deklarowana dawka). Randomizacją objęto pięćset sześćdziesięciu pięciu pacjentów, którzy przez tydzień otrzymywali początkową dawkę produktu Ranexa 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, po którym przez 6 tygodni prowadzono leczenie produktem Ranexa w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu z równocześnie stosowaną amlodypiną 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo 45% populacji badania otrzymywało również długo działające azotany. W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028) i potrzeby doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i potrzeba stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden w skali tygodniowej. Podczas głównego badania MARISA mającego na celu ustalenie dawki ranolazynę stosowano w monoterapii. Stu dziewięćdziesięciu jeden pacjentów zostało randomizowanych do grup leczonych produktem Ranexa w dawce wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę i 1 500 mg dwa razy na dobę lub odpowiadającymi im dawkami placebo. Pacjenci byli leczeni w każdej grupie przez jeden tydzień w badaniu krzyżowym (prowadzonym z zastosowaniem metody „ crossover ”).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Ranexa znacznie przewyższał placebo w wydłużeniu czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu, czasu do wystąpienia bólów dławicowych i czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm we wszystkich badanych dawkach z obserwowaną proporcją odpowiedzi do dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo w przypadku wszystkich trzech dawek ranolazyny od 24 sekund w przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund w przypadku dawki 1500 mg dwa razy na dobę wykazując działanie wprost proporcjonalne do dawki. W tym badaniu czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu był najdłuższy w grupie otrzymującej 1500 mg, jednak występował nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych i nie kontynuowano dalszych badań dawki 1500 mg. W dużym badaniu oceny działania (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z UA/NSTEMI ostrym zespołem wieńcowym nie wystąpiły różnice w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,87) lub częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%) pomiędzy grupą otrzymującą produkt Ranexa, a grupą otrzymującą placebo, gdy lek dodano do standardowego leczenia (obejmującego leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około połowy pacjentów uczestniczących w badaniu MERLIN-TIMI 36 dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały czas trwania wysiłku o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów leczonych placebo. Do kontrolowanych badań klinicznych włączono niewielką liczbę pacjentów nie należących do rasy białej, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów innych ras. W badaniu trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami (RIVER-PCI), z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), pacjentom zwiększono dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) u pacjentów otrzymujących ranolazynę (26,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0.48. W całej populacji ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich leczonych grupach. Jednak u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0.074).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym maksymalne stężenie produktu Ranexa w osoczu (C max ) zwykle obserwuje się po 2–6 godzinach. W przypadku dawki podawanej dwa razy na dobę stan stacjonarny jest zwykle osiągnięty w ciągu 3 dni. Wchłanianie : Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła od 35% do 50 % przy dużym zróżnicowaniu międzyosobniczym. Ekspozycja na produkt Ranexa jest większa niż proporcjonalnie do dawki. W stanie stacjonarnym występował 2,5–3-krotne zwiększenie AUC w miarę zwiększania dawki od 500 mg do 1 000 mg dwa razy na dobę. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, wartość C max w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 (standardowe odchylenie (SD 1040) ng/ml, a wartość AUC 0-12 w stanie stacjonarnym wynosiła średnio 13 700 (SD 8290) ng x godz./ml po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Pokarm nie ma wpływu na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja : Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i słabo z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (V ss ) w stanie stacjonarnym wynosi 180 l. Eliminacja: Ranolazyna jest eliminowana głównie w wyniku metabolizmu. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale. Klirens ranolazyny zależy od dawki i maleje wraz ze zwiększeniem dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2–3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny wynosi około 7 godzin w związku z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania. Metabolizm: Ranolazyna ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] u zdrowych młodych ochotników ranolazyna stanowiła około 13% radioaktywności w osoczu.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowano dużą liczbę metabolitów w ludzkim osoczu (47 metabolitów), moczu (>100 metabolitów) i kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano czternaście szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest głównie metabolizowana z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6. Po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z możliwością metabolizmu z udziałem CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Odpowiednia różnica w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła 25%. Specjalne populacje pacjentów Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono podczas badania oceniającego farmakokinetykę w populacji u 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników. Wpływ płci : Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku: Sam wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem. Masa ciała: W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg oceniano, że ekspozycja jest około 1,4- krotnie większa u pacjentów o masie ciała 40 kg. Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV w klasyfikacji NYHA oceniano, że stężenie w osoczu jest około 1,3-krotnie większe. Zaburzeniem czynności nerek : W badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny, wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrastała wartość AUC metabolitów. Wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W analizie farmakokinetyki w populacji u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (klirens kreatyniny 40 ml/min) oceniono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) oceniano od 1,3 do 1,8- krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. Nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę ranolazyny. Zaburzenie czynności wątroby : Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, lecz zwiększała się 1,8- krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QT było bardziej wyraźne u tych pacjentów. Dzieci i młodzież : Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci (< 18 lat).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych, były następujące: Ranolazyna powodowała drgawki i wzrost śmiertelności u szczurów i psów w stężeniu w osoczu około 3-krotnie większym niż stężenie występujące po proponowanej maksymalnej dawce klinicznej. Badania toksyczności przewlekłej u szczurów wskazują, że podawaniu leku w dawce nieznacznie większej niż dawki obserwowane u pacjentów towarzyszyły zmiany w nadnerczach. Wiąże się to ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu. Podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi. Nie odnotowano żadnego wpływu na oś korowo-nadnerczową u ludzi. W długotrwałym badaniu działania rakotwórczego obejmującym dawki ranolazyny maksymalnie do 50 mg/kg/dobę (150 mg/m 2 /dobę) u myszy i 150 mg/kg/dobę (900 mg/m 2 /dobę) u szczurów nie obserwowano istotnego zwiększenia w zakresie częstości występowania jakichkolwiek rodzajów guzów.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Takie dawki odpowiadają odpowiednio wielokrotności 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy w oparciu o mg/m 2 i stanowią maksymalne tolerowane dawki u tych gatunków zwierząt. U samców i samic szczurów doustne podanie ranolazyny, które skutkowało ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie lub 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi, nie miało wpływu na płodność. Badania dotyczące toksycznego wpływu na płód zostały przeprowadzone na szczurach i królikach: u królików nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu matek w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi, natomiast obserwowano zmniejszenie masy ciała i opóźnienie kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa po ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi natomiast po ekspozycji 3-krotnie większej odnotowano śmiertelność pourodzeniową, z równocześnie potwierdzonym przenikaniem ranolazyny do mleka u szczurów. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u noworodków szczurów po ekspozycji w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze występujące we wszystkich tabletkach ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu: Wosk Carnauba Hypromeloza Magnezu stearynian Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) Celuloza mikrokrystaliczna Wodorotlenek sodu Tytanu dwutlenek Dodatkowe substancje pomocnicze w tabletkach 375 mg: Makrogol Polisorbat 80 Błękit nr 2/Indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności Blister: 5 lat Butelka: 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 tabletek. Jedno pudełko tekturowe zawiera 2, 3, lub 5 blistrów (30, 60 lub 100 tabletek) lub jedna butelka HDPE zawiera 60 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ranexa 500 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 500 mg ranolazyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Jasnopomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym po jednej stronie napisem 500.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ranexa jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt Ranexa jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg. Dorośli : Zalecana dawka początkowa produktu Ranexa wynosi 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg dwa razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp): Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Dawkowanie

werapamil, cyklosporyna) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku : U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Mała masa ciała : Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg). U pacjentów z małą masą ciała należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież : Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ranexa u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Tabletki Ranexa należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Dawkowanie

Tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem lub oddzielnie.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1). Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt:  Jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Łagodne zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).  Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z małą masą ciała (  60 kg) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli produkt Ranexa jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek. Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem) (patrz punkt 5.2). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt Ranexa przy zachowaniu ostrożności. Wydłużenie odstępu QT : ranolazyna blokuje wewnętrzny korygujący prąd potasowy (ang. I Kr ) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu - QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężenia w osocza dla ranolazyny podawanej w dawce 500 lub 1000 mg dwa razy na dobę. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z innymi produktami : Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu Ranexa nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Zaburzona czynność nerek : Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2). Sód : ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, tj. zasadniczo jest „pozbawiony sodu”.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami i inne rodzaje interakcji Działanie innych leków na ranolazynę Inhibitory CYP3A4 lub P-gp: Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0–3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Interakcje

Diltiazem (w dawce od 180 do 360 mg raz na dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem). Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg trzy razy na dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P. Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 : Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranexa podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2D6 : Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Interakcje

Działanie ranolazyny na inne leki Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P. Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus), gdyż produkt Ranexa może zwiększać stężenie tych leków w osoczu. Dostępne dane sugerują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt Ranexa, stosowany w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Interakcje

propafenon i flekanid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów. Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid). Digoksyna : Podczas równoczesnego podawania produktu Ranexa i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranexa. Symwastatyna : Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny około 2-krotnie.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Interakcje

Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących produkt Ranexa i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu Ranexa. Atorwastatyna: produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał Cmax i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4–1,3-krotnie i zmieniał Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny). Takrolimus, cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus: Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus). Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ranexa w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu. Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Interakcje

terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża : Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Ranexa nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią : Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Dostępne dane farmakodynamiczne /toksykologiczne wykazały, że ranolazyna przenika do mleka u szczurów (dalsze informacje patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Ranexa nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność : Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Ranexa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Produkt Ranexa może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i halucynacje (patrz punkt 4.8), co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u pacjentów przyjmujących produkt Ranexa mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Takie działania zgłaszano podczas programu badania klinicznego III fazy, do którego włączono łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, leczonych produktem Ranexa. Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów narządowych i bezwzględnej częstości, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często : brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie. Rzadko : hiponatremia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często : lęk, bezsenność, stan splatania, omamy.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Działania niepożądane

Rzadko : dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego Często : zawroty głowy, ból głowy. Niezbyt często : letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje. Rzadko : amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe. Częstość nieznana : drgawki kloniczne mięśni Zaburzenia oka Niezbyt często : niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często : zawroty głowy, szumy uszne. Rzadko : upośledzenie słuchu. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często : nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze. Rzadko : obwodowe uczycie zimna, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często : duszność, kaszel, krwawienie z nosa. Rzadko : uczucie ucisku w gardle. Zaburzenia żołądka i jelit Często : zaparcie, wymioty, nudności.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często : ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort żołądka. Rzadko : zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często : świąd, nadmierne pocenie się. Rzadko : obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często : ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często : bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu. Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko : zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często : astenia. Niezbyt często : zmęczenie, obrzęk obwodowy.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne Niezbyt często : zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała. Rzadko : zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo jak i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którym może zagrażać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi lekami przeciwdławicowymi np. pacjenci z cukrzycą, pacjenci z niewydolnością krążenia klasy I lub II lub pacjenci z obturacyjną chorobą płuc, potwierdziły, że te choroby nie wiązały się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych ranolazyną w badaniu RIVER-PCI (patrz punkt 5.1), w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (post-PCI), otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni, obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych. W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2% vs 1,0% w grupie placebo). U pacjentów otrzymujących 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował również przemijający atak niedokrwienny niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 1,0% vs 0,2%); jednak częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% u pacjentów otrzymujących ranolazynę vs 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek i z małą masą ciała: Zwykle działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji. Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranexa (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (  75 lat) niż u młodszych pacjentów (< 75 lat): zaparcie (8% w porównaniu do 5%), nudności (6% w porównaniu do 3%), niedociśnienie tętnicze (5% w porównaniu do 1%) i wymioty (4% w porównaniu do 1%). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30– 80 ml/min) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Działania niepożądane

Zwykle typ i częstość działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg) były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%). Wyniki laboratoryjne : U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano niewielkie, nie mające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej zgodnej z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniu tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki u pacjentów z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Oprócz tych objawów niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego też całkowite usunięcie za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki celowego przedawkowania samego produktu Ranexa lub łącznie z innymi produktami leczniczymi, prowadzące do zgonu.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB18 Mechanizm działania: Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawienie relaksacji rozkurczowej w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ∆KPQ).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi lub rozszerzenia naczyń. Działanie farmakodynamiczne Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (< 3 mm Hg). Działanie elektrokardiograficzne: U pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano zależny od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach zazębione załamki T. Uważa się, że wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram wynika z hamowania szybkiego prostowniczego prądu potasowego, który wydłuża czas trwania potencjału komorowego i z hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza populacji połączonych danych dotyczących 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost w zakresie QTc w porównaniu do pomiaru wyjściowego 2,4 ms na 1 000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Wartość ta jest zgodna z danymi pochodzącymi z zasadniczych badań klinicznych, podczas których średnie zmiany w porównaniu do wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) po podaniu dawki 500 dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Nachylenie jest większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o znaczeniu klinicznym. Podczas dużego badania oceniającego wpływ leku (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnicy pomiędzy produktem Ranexa a placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyny:placebo 0,87) lub częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MERLIN-TIMI 36 z udziałem 3 162 pacjentów leczonych produktem Ranexa na podstawie 7-dniowego monitorowania metodą Holtera nie zaobserwowano żadnego działania proarytmicznego. Obserwowano znacznie mniejszą częstość arytmii u pacjentów leczonych produktem Ranexa (80%) w porównaniu do placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy  8 uderzeń (5% w porównaniu do 8%). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania : Badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ranexa w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą, w monoterapii lub, gdy korzyść związana ze stosowaniem innych leków przeciwdławicowych była suboptymalna. W badaniu zasadniczym CARISA produkt Ranexa dodano do leczenia atenololem 50 mg raz na dobę, amlodypiną 5 mg raz na dobę lub diltiazemem 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ośmiuset dwudziestu trzech pacjentów (23% kobiet) randomizowano do grupy otrzymującej przez 12 tygodni produkt Ranexa w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę lub placebo. Produkt Ranexa stosowany jako leczenie dodatkowe przy najniższym stężeniu leku po 12 tygodniach w obu dawkach wykazał większą skuteczność niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej. Jednak pomiędzy obiema dawkami nie było różnicy w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu (24 sekundy w porównaniu do placebo, p  0.03). W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej i potrzebę doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na ranolazynę, ani po nagłym odstawieniu nie obserwowano zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego z „odbicia”.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy u mężczyzn w przypadku stosowania dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Jednak u mężczyzn i u kobiet podobne było zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i potrzeby stosowania nitrogliceryny. Biorąc pod uwagę działania niepożądane wprost proporcjonalne do wielkości dawki i podobną skuteczność dawki 750 mg dwa razy na dobę i 1000 mg dwa razy na dobę zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę. W drugim badaniu (badanie ERICA) produkt Ranexa stosowano w połączeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna deklarowana dawka). Randomizacją objęto pięćset sześćdziesięciu pięciu pacjentów, którzy przez tydzień otrzymywali początkową dawkę produktu Ranexa 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, po którym przez 6 tygodni prowadzono leczenie produktem Ranexa w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu z równocześnie stosowaną amlodypiną 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo 45% populacji badania otrzymywało również długo działające azotany. W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028) i potrzeby doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i potrzeba stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden w skali tygodniowej. Podczas głównego badania MARISA mającego na celu ustalenie dawki ranolazynę stosowano w monoterapii. Stu dziewięćdziesięciu jeden pacjentów zostało randomizowanych do grup leczonych produktem Ranexa w dawce wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę i 1 500 mg dwa razy na dobę lub odpowiadającymi im dawkami placebo. Pacjenci byli leczeni w każdej grupie przez jeden tydzień w badaniu krzyżowym (prowadzonym z zastosowaniem metody „ crossover ”).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Ranexa znacznie przewyższał placebo w wydłużeniu czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu, czasu do wystąpienia bólów dławicowych i czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm we wszystkich badanych dawkach z obserwowaną proporcją odpowiedzi do dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo w przypadku wszystkich trzech dawek ranolazyny od 24 sekund w przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund w przypadku dawki 1500 mg dwa razy na dobę wykazując działanie wprost proporcjonalne do dawki. W tym badaniu czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu był najdłuższy w grupie otrzymującej 1500 mg, jednak występował nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych i nie kontynuowano dalszych badań dawki 1500 mg. W dużym badaniu oceny działania (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z UA/NSTEMI ostrym zespołem wieńcowym nie wystąpiły różnice w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,87) lub częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%) pomiędzy grupą otrzymującą produkt Ranexa, a grupą otrzymującą placebo, gdy lek dodano do standardowego leczenia (obejmującego leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około połowy pacjentów uczestniczących w badaniu MERLIN-TIMI 36 dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały czas trwania wysiłku o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów leczonych placebo. Do kontrolowanych badań klinicznych włączono niewielką liczbę pacjentów nie należących do rasy białej, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów innych ras. W badaniu trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami (RIVER-PCI), z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), pacjentom zwiększono dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) u pacjentów otrzymujących ranolazynę (26,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0.48. W całej populacji ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich leczonych grupach. Jednak u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0.074).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym maksymalne stężenie produktu Ranexa w osoczu (C max ) zwykle obserwuje się po 2–6 godzinach. W przypadku dawki podawanej dwa razy na dobę stan stacjonarny jest zwykle osiągnięty w ciągu 3 dni. Wchłanianie : Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła od 35% do 50 % przy dużym zróżnicowaniu międzyosobniczym. Ekspozycja na produkt Ranexa jest większa niż proporcjonalnie do dawki. W stanie stacjonarnym występował 2,5–3-krotne zwiększenie AUC w miarę zwiększania dawki od 500 mg do 1 000 mg dwa razy na dobę. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, wartość C max w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 (standardowe odchylenie (SD 1040) ng/ml, a wartość AUC 0-12 w stanie stacjonarnym wynosiła średnio 13 700 (SD 8290) ng x godz./ml po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Pokarm nie ma wpływu na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja : Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i słabo z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (V ss ) w stanie stacjonarnym wynosi 180 l. Eliminacja: Ranolazyna jest eliminowana głównie w wyniku metabolizmu. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale. Klirens ranolazyny zależy od dawki i maleje wraz ze zwiększeniem dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2–3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny wynosi około 7 godzin w związku z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania. Metabolizm: Ranolazyna ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] u zdrowych młodych ochotników ranolazyna stanowiła około 13% radioaktywności w osoczu.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowano dużą liczbę metabolitów w ludzkim osoczu (47 metabolitów), moczu (>100 metabolitów) i kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano czternaście szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest głównie metabolizowana z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6. Po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z możliwością metabolizmu z udziałem CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Odpowiednia różnica w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła 25%. Specjalne populacje pacjentów Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono podczas badania oceniającego farmakokinetykę w populacji u 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników. Wpływ płci : Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku: Sam wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem. Masa ciała: W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg oceniano, że ekspozycja jest około 1,4- krotnie większa u pacjentów o masie ciała 40 kg. Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV w klasyfikacji NYHA oceniano, że stężenie w osoczu jest około 1,3-krotnie większe. Zaburzeniem czynności nerek : W badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny, wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrastała wartość AUC metabolitów. Wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W analizie farmakokinetyki w populacji u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (klirens kreatyniny 40 ml/min) oceniono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) oceniano od 1,3 do 1,8- krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. Nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę ranolazyny. Zaburzenie czynności wątroby : Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, lecz zwiększała się 1,8- krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QT było bardziej wyraźne u tych pacjentów. Dzieci i młodzież : Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci (< 18 lat).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych, były następujące: Ranolazyna powodowała drgawki i wzrost śmiertelności u szczurów i psów w stężeniu w osoczu około 3-krotnie większym niż stężenie występujące po proponowanej maksymalnej dawce klinicznej. Badania toksyczności przewlekłej u szczurów wskazują, że podawaniu leku w dawce nieznacznie większej niż dawki obserwowane u pacjentów towarzyszyły zmiany w nadnerczach. Wiąże się to ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu. Podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi. Nie odnotowano żadnego wpływu na oś korowo-nadnerczową u ludzi. W długotrwałym badaniu działania rakotwórczego obejmującym dawki ranolazyny maksymalnie do 50 mg/kg/dobę (150 mg/m 2 /dobę) u myszy i 150 mg/kg/dobę (900 mg/m 2 /dobę) u szczurów nie obserwowano istotnego zwiększenia w zakresie częstości występowania jakichkolwiek rodzajów guzów.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Takie dawki odpowiadają odpowiednio wielokrotności 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy w oparciu o mg/m 2 i stanowią maksymalne tolerowane dawki u tych gatunków zwierząt. U samców i samic szczurów doustne podanie ranolazyny, które skutkowało ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie lub 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi, nie miało wpływu na płodność. Badania dotyczące toksycznego wpływu na płód zostały przeprowadzone na szczurach i królikach: u królików nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu matek w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi, natomiast obserwowano zmniejszenie masy ciała i opóźnienie kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa po ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi natomiast po ekspozycji 3-krotnie większej odnotowano śmiertelność pourodzeniową, z równocześnie potwierdzonym przenikaniem ranolazyny do mleka u szczurów. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u noworodków szczurów po ekspozycji w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze występujące we wszystkich tabletkach ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu: Wosk Carnauba Hypromeloza Magnezu stearynian Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) Celuloza mikrokrystaliczna Wodorotlenek sodu Tytanu dwutlenek Dodatkowe substancje pomocnicze w tabletkach 500 mg: Makrogol Alkohol poliwinylowy (hydrolizowany) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności Blister: 5 lat Butelka: 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 tabletek. Jedno pudełko tekturowe zawiera 2, 3, lub 5 blistrów (30, 60 lub 100 tabletek) lub jedna butelka HDPE zawiera 60 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ranexa 750 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 750 mg ranolazyny. Substancje pomocnicze: Jedna tabletka zawiera 0,04 mg barwnika azowego E102 12,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Jasnozielona, owalna tabletka z wytłoczonym po jednej stronie napisem 750.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ranexa jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt Ranexa jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg. Dorośli : Zalecana dawka początkowa produktu Ranexa wynosi 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg dwa razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp): Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dawkowanie

werapamil, cyklosporyna) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku : U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Mała masa ciała : Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg). U pacjentów z małą masą ciała należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież : Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ranexa u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Tabletki Ranexa należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dawkowanie

Tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem lub oddzielnie.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1). Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt:  Jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Łagodne zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).  Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z małą masą ciała (  60 kg) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli produkt Ranexa jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek. Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem) (patrz punkt 5.2). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt Ranexa przy zachowaniu ostrożności. Wydłużenie odstępu QT : ranolazyna blokuje wewnętrzny korygujący prąd potasowy (ang. I Kr ) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu - QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężenia w osocza dla ranolazyny podawanej w dawce 500 lub 1000 mg dwa razy na dobę. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z innymi produktami : Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu Ranexa nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Zaburzona czynność nerek : Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2). Laktoza : Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Barwnik azowy E102 : Produkt zawiera barwnik azowy E102, który może powodować reakcje alergiczne. Sód : ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, tj.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Specjalne środki ostrozności

zasadniczo jest „pozbawiony sodu”.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami i inne rodzaje interakcji Działanie innych leków na ranolazynę Inhibitory CYP3A4 lub P-gp: Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0–3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

Diltiazem (w dawce od 180 do 360 mg raz na dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem). Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg trzy razy na dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P. Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 : Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranexa podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2D6 : Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

Działanie ranolazyny na inne leki Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P. Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus), gdyż produkt Ranexa może zwiększać stężenie tych leków w osoczu. Dostępne dane sugerują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt Ranexa, stosowany w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

propafenon i flekanid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów. Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid). Digoksyna : Podczas równoczesnego podawania produktu Ranexa i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranexa. Symwastatyna : Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny około 2-krotnie.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących produkt Ranexa i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu Ranexa. Atorwastatyna: produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał Cmax i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4–1,3-krotnie i zmieniał Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny). Takrolimus, cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus: Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus). Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ranexa w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu. Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Interakcje

terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią : Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Ranexa nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja : Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Dostępne dane farmakodynamiczne /toksykologiczne wykazały, że ranolazyna przenika do mleka u szczurów (dalsze informacje patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Ranexa nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność : Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Ranexa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Produkt Ranexa może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i halucynacje (patrz punkt 4.8), co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u pacjentów przyjmujących produkt Ranexa mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Takie działania zgłaszano podczas programu badania klinicznego III fazy, do którego włączono łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, leczonych produktem Ranexa. Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów narządowych i bezwzględnej częstości, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często : brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie. Rzadko : hiponatremia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często : lęk, bezsenność, stan splatania, omamy.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

Rzadko : dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego Często : zawroty głowy, ból głowy. Niezbyt często : letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje. Rzadko : amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe. Częstość nieznana : drgawki kloniczne mięśni Zaburzenia oka Niezbyt często : niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często : zawroty głowy, szumy uszne. Rzadko : upośledzenie słuchu. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często : nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze. Rzadko : obwodowe uczycie zimna, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często : duszność, kaszel, krwawienie z nosa. Rzadko : uczucie ucisku w gardle. Zaburzenia żołądka i jelit Często : zaparcie, wymioty, nudności.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często : ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort żołądka. Rzadko : zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często : świąd, nadmierne pocenie się. Rzadko : obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często : ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często : bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu. Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko : zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często : astenia. Niezbyt często : zmęczenie, obrzęk obwodowy.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne Niezbyt często : zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała. Rzadko : zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo jak i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którym może zagrażać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi lekami przeciwdławicowymi np. pacjenci z cukrzycą, pacjenci z niewydolnością krążenia klasy I lub II lub pacjenci z obturacyjną chorobą płuc, potwierdziły, że te choroby nie wiązały się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych ranolazyną w badaniu RIVER-PCI (patrz punkt 5.1), w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (post-PCI), otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni, obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych. W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2% vs 1,0% w grupie placebo). U pacjentów otrzymujących 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował również przemijający atak niedokrwienny niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 1,0% vs 0,2%); jednak częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% u pacjentów otrzymujących ranolazynę vs 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek i z małą masą ciała: Zwykle działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji. Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranexa (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (  75 lat) niż u młodszych pacjentów (< 75 lat): zaparcie (8% w porównaniu do 5%), nudności (6% w porównaniu do 3%), niedociśnienie tętnicze (5% w porównaniu do 1%) i wymioty (4% w porównaniu do 1%). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30– 80 ml/min) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

Zwykle typ i częstość działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg) były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%). Wyniki laboratoryjne : U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano niewielkie, niemające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej zgodnej z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniu tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki u pacjentów z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Oprócz tych objawów niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego też całkowite usunięcie za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki celowego przedawkowania samego produktu Ranexa lub łącznie z innymi produktami leczniczymi, prowadzące do zgonu.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB18 Mechanizm działania: Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawienie relaksacji rozkurczowej w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ∆KPQ).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi lub rozszerzenia naczyń. Działanie farmakodynamiczne Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (< 3 mm Hg). Działanie elektrokardiograficzne: U pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano zależny od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach zazębione załamki T. Uważa się, że wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram wynika z hamowania szybkiego prostowniczego prądu potasowego, który wydłuża czas trwania potencjału komorowego i z hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza populacji połączonych danych dotyczących 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost w zakresie QTc w porównaniu do pomiaru wyjściowego 2,4 ms na 1 000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Wartość ta jest zgodna z danymi pochodzącymi z zasadniczych badań klinicznych, podczas których średnie zmiany w porównaniu do wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) po podaniu dawki 500 dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Nachylenie jest większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o znaczeniu klinicznym. Podczas dużego badania oceniającego wpływ leku (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnicy pomiędzy produktem Ranexa a placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny:placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,87) lub częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MERLIN-TIMI 36 z udziałem 3 162 pacjentów leczonych produktem Ranexa na podstawie 7-dniowego monitorowania metodą Holtera nie zaobserwowano żadnego działania proarytmicznego. Obserwowano znacznie mniejszą częstość arytmii u pacjentów leczonych produktem Ranexa (80%) w porównaniu do placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy  8 uderzeń (5% w porównaniu do 8%). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania : Badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ranexa w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą, w monoterapii lub, gdy korzyść związana ze stosowaniem innych leków przeciwdławicowych była suboptymalna. W badaniu zasadniczym CARISA produkt Ranexa dodano do leczenia atenololem 50 mg raz na dobę, amlodypiną 5 mg raz na dobę lub diltiazemem 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ośmiuset dwudziestu trzech pacjentów (23% kobiet) randomizowano do grupy otrzymującej przez 12 tygodni produkt Ranexa w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę lub placebo. Produkt Ranexa stosowany jako leczenie dodatkowe przy najniższym stężeniu leku po 12 tygodniach w obu dawkach wykazał większą skuteczność niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej. Jednak pomiędzy obiema dawkami nie było różnicy w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu (24 sekundy w porównaniu do placebo, p  0.03). W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej i potrzebę doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na ranolazynę, ani po nagłym odstawieniu nie obserwowano zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego z „odbicia”.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy u mężczyzn w przypadku stosowania dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Jednak u mężczyzn i u kobiet podobne było zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i potrzeby stosowania nitrogliceryny. Biorąc pod uwagę działania niepożądane wprost proporcjonalne do wielkości dawki i podobną skuteczność dawki 750 mg dwa razy na dobę i 1000 mg dwa razy na dobę zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę. W drugim badaniu (badanie ERICA) produkt Ranexa stosowano w połączeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna deklarowana dawka). Randomizacją objęto pięćset sześćdziesięciu pięciu pacjentów, którzy przez tydzień otrzymywali początkową dawkę produktu Ranexa 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, po którym przez 6 tygodni prowadzono leczenie produktem Ranexa w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu z równocześnie stosowaną amlodypiną 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo 45% populacji badania otrzymywało również długo działające azotany. W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028) i potrzeby doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i potrzeba stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden w skali tygodniowej. Podczas głównego badania MARISA mającego na celu ustalenie dawki ranolazynę stosowano w monoterapii. Stu dziewięćdziesięciu jeden pacjentów zostało randomizowanych do grup leczonych produktem Ranexa w dawce wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę i 1 500 mg dwa razy na dobę lub odpowiadającymi im dawkami placebo. Pacjenci byli leczeni w każdej grupie przez jeden tydzień w badaniu krzyżowym (prowadzonym z zastosowaniem metody „ crossover ”).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Ranexa znacznie przewyższał placebo w wydłużeniu czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu, czasu do wystąpienia bólów dławicowych i czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm we wszystkich badanych dawkach z obserwowaną proporcją odpowiedzi do dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo w przypadku wszystkich trzech dawek ranolazyny od 24 sekund w przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund w przypadku dawki 1500 mg dwa razy na dobę wykazując działanie wprost proporcjonalne do dawki. W tym badaniu czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu był najdłuższy w grupie otrzymującej 1500 mg, jednak występował nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych i nie kontynuowano dalszych badań dawki 1500 mg. W dużym badaniu oceny działania (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z UA/NSTEMI ostrym zespołem wieńcowym nie wystąpiły różnice w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,87) lub częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%) pomiędzy grupą otrzymującą produkt Ranexa, a grupą otrzymującą placebo, gdy lek dodano do standardowego leczenia (obejmującego leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U około połowy pacjentów uczestniczących w badaniu MERLIN-TIMI 36 dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały czas trwania wysiłku o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów leczonych placebo. Do kontrolowanych badań klinicznych włączono niewielką liczbę pacjentów nie należących do rasy białej, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów innych ras. W badaniu trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami (RIVER-PCI), z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), pacjentom zwiększono dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) u pacjentów otrzymujących ranolazynę (26,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0.48. W całej populacji ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich leczonych grupach. Jednak u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0.074).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym maksymalne stężenie produktu Ranexa w osoczu (C max ) zwykle obserwuje się po 2–6 godzinach. W przypadku dawki podawanej dwa razy na dobę stan stacjonarny jest zwykle osiągnięty w ciągu 3 dni. Wchłanianie : Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła od 35% do 50 % przy dużym zróżnicowaniu międzyosobniczym. Ekspozycja na produkt Ranexa jest większa niż proporcjonalnie do dawki. W stanie stacjonarnym występował 2,5–3-krotne zwiększenie AUC w miarę zwiększania dawki od 500 mg do 1 000 mg dwa razy na dobę. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, wartość C max w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 (standardowe odchylenie (SD 1040) ng/ml, a wartość AUC 0-12 w stanie stacjonarnym wynosiła średnio 13 700 (SD 8290) ng x godz./ml po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Pokarm nie ma wpływu na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja : Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i słabo z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (V ss ) w stanie stacjonarnym wynosi 180 l. Eliminacja: Ranolazyna jest eliminowana głównie w wyniku metabolizmu. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale. Klirens ranolazyny zależy od dawki i maleje wraz ze zwiększeniem dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2–3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny wynosi około 7 godzin w związku z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania. Metabolizm: Ranolazyna ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] u zdrowych młodych ochotników ranolazyna stanowiła około 13% radioaktywności w osoczu.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowano dużą liczbę metabolitów w ludzkim osoczu (47 metabolitów), moczu (>100 metabolitów) i kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano czternaście szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest głównie metabolizowana z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6. Po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z możliwością metabolizmu z udziałem CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Odpowiednia różnica w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła 25%. Specjalne populacje pacjentów Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono podczas badania oceniającego farmakokinetykę w populacji u 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników. Wpływ płci : Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku: Sam wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem. Masa ciała: W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg oceniano, że ekspozycja jest około 1,4- krotnie większa u pacjentów o masie ciała 40 kg. Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV w klasyfikacji NYHA oceniano, że stężenie w osoczu jest około 1,3-krotnie większe. Zaburzeniem czynności nerek : W badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny, wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrastała wartość AUC metabolitów. Wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W analizie farmakokinetyki w populacji u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (klirens kreatyniny 40 ml/min) oceniono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) oceniano od 1,3 do 1,8- krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. Nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę ranolazyny. Zaburzenie czynności wątroby : Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, lecz zwiększała się 1,8- krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QT było bardziej wyraźne u tych pacjentów. Dzieci i młodzież : Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci (< 18 lat).

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych, były następujące: Ranolazyna powodowała drgawki i wzrost śmiertelności u szczurów i psów w stężeniu w osoczu około 3-krotnie większym niż stężenie występujące po proponowanej maksymalnej dawce klinicznej. Badania toksyczności przewlekłej u szczurów wskazują, że podawaniu leku w dawce nieznacznie większej niż dawki obserwowane u pacjentów towarzyszyły zmiany w nadnerczach. Wiąże się to ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu. Podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi. Nie odnotowano żadnego wpływu na oś korowo-nadnerczową u ludzi. W długotrwałym badaniu działania rakotwórczego obejmującym dawki ranolazyny maksymalnie do 50 mg/kg/dobę (150 mg/m 2 /dobę) u myszy i 150 mg/kg/dobę (900 mg/m 2 /dobę) u szczurów nie obserwowano istotnego zwiększenia w zakresie częstości występowania jakichkolwiek rodzajów guzów.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Takie dawki odpowiadają odpowiednio wielokrotności 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy w oparciu o mg/m 2 i stanowią maksymalne tolerowane dawki u tych gatunków zwierząt. U samców i samic szczurów doustne podanie ranolazyny, które skutkowało ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie lub 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi, nie miało wpływu na płodność. Badania dotyczące toksycznego wpływu na płód zostały przeprowadzone na szczurach i królikach: u królików nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu matek w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi, natomiast obserwowano zmniejszenie masy ciała i opóźnienie kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa po ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi natomiast po ekspozycji 3-krotnie większej odnotowano śmiertelność pourodzeniową, z równocześnie potwierdzonym przenikaniem ranolazyny do mleka u szczurów. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u noworodków szczurów po ekspozycji w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze występujące we wszystkich tabletkach ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu: Wosk Carnauba Hypromeloza Magnezu stearynian Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) Celuloza mikrokrystaliczna Wodorotlenek sodu Tytanu dwutlenek Dodatkowe substancje pomocnicze w tabletkach 750 mg: Trioctan glicerolu Laktoza jednowodna Błękit nr 1/Błękit brylantowy (E133) i żółcień nr 5/Tartrazyna (E102) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności Blister: 5 lat Butelka: 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 tabletek. Jedno pudełko tekturowe zawiera 2, 3, lub 5 blistrów (30, 60 lub 100 tabletek) lub jedna butelka HDPE zawiera 60 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRIACYT MR, 35 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku (Trimetazidini dihydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 59 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedna tabletka (35 mg trimetazydyny dichlorowodorku) dwa razy na dobę, podczas posiłków. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano, podczas śniadania. Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano podczas śniadania. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Dawkowanie

U pacjentów przed zabiegiem chirurgicznym modyfikacja dawki nie jest konieczna. Sposób podawania Tabletki należy przyjmować w całości, podczas posiłków, popijając wodą.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Triacyt MR nie jest produktem do leczenia napadów dławicy piersiowej ani też leczenia początkowego niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego. Nie należy stosować produktu w okresie poprzedzającym hospitalizację ani też na jej początku. W przypadku napadu dławicy piersiowej należy ponownie ocenić chorobę wieńcową oraz rozważyć dostosowanie sposobu leczenia (leczenie farmakologiczne i możliwość wykonania rewaskularyzacji). Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania. Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinny prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji: z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2); w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 59 mg laktozy jednowodnej. Nie należy podawać tego produktu pacjentom z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie stwierdzono występowania interakcji z innymi lekami ani pokarmami.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego, jednak nie wykonano odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych obserwacji u kobiet ciężarnych, dlatego też nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia wad rozwojowych u płodu. Z powodu bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania produktu w czasie ciąży. Karmienie piersi? Ze względu na brak odpowiednich badań nie zaleca się stosowania produktu w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych trimetazydzina nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Trimetazydyna może powodować następujące działania niepożądane pogrupowane według poniższych częstości występowania: często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Częstość nieznana: Objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia Częstość nieznana: Zaburzenia snu (bezsenność, senność) Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Rzadko: Palpitacje, skurcze dodatkowe, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często: Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty Częstość nieznana: Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: Agranulocytoza Małopłytkowość Plamica małopłytkowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano przypadków przedawkowania trimetazydyny.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca, kod ATC: C01EB15 Mechanizm działania Wyniki badań przeprowadzonych in vitro oraz in vivo potwierdziły cytoprotekcyjne działanie trimetazydyny, poprzez ochronę struktur i funkcji komórek należących do różnych tkanek i narządów, przed skutkami niedotlenienia i niedokrwienia. Trimetazydyna zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP, przedłuża prawidłowe funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej i homeostazę komórek. Działaniu temu, obserwowanemu głównie w mięśniu serca i narządach neurosensorycznych, nie towarzyszy działanie hemodynamiczne ani inne działanie na naczynia krwionośne. Trimetazydyna hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych poprzez zablokowanie tiolazy - długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydzina działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II) trimetazydzina (60 mg/dobę), dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni, spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień, p=0,032, nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) 35 mg (dwa razy na dobę), dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni, powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki dichlorowodorku trimetazydyny (70 mg/dobę i 140 mg/dobę), względem placebo.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydzina nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego), jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, dichlorowodorek trimetazydyny w dawce 140 mg znacząco wydłużył całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dichlorowodorek trimetazydyny po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po około pięciu godzinach od podania leku. Stałe stężenie leku w osoczu jest osiągane po 60 godzinach i jest stabilne przez cały okres leczenia. Nie stwierdzono interakcji z pokarmami. Dystrybucja Trimetazydzina wiąże się z białkami osocza w około 16%. Objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg, co oznacza dobre przenikanie do tkanek. Eliminacja Trimetazydzina jest wydalana głównie z moczem, w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania wynosi 7 godzin, u chorych w wieku powyżej 65 lat zwiększa się do 12 godzin.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały pogorszoną tolerancję trimetazydyny w przypadku stosowania bardzo dużej dawki - 40 mg/kg mc/dobę, bez wpływu na śmiertelność; zmiany parametrów laboratoryjnych (leukopenia, zwiększenie stężenia LDL oraz aktywności fosfatazy alkalicznej) obserwowano podczas rocznego podawania trimetazydyny w dawce od 50 do 200 mg/kg mc/dobę, przy braku zmian histopatologicznych.

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Karbomer Powidon K-30 Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: Opadry II white o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki pakowane są w blistry z folii Aluminium/Aluminium lub blistry z folii Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć, umieszczone w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 10, 30, 60 lub 90 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metazydyna, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 20 mg trimetazydyny dichlorowodorku (Trimetazidini dihydrochloridum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,05 mg czerwieni koszenilowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Tabletki barwy czerwonej, okrągłe, obustronnie wypukłe, gładkie.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawka wynosi jedną tabletkę 20 mg trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) trzy razy na dobę, podczas posiłków. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 20 mg dwa razy na dobę, tzn. raz rano i raz wieczorem, podczas posiłków. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 20 mg dwa razy na dobę, tzn. raz rano i raz wieczorem, podczas posiłków. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Metazydyna nie służy do leczenia napadów dławicy piersiowej, ani też leczenia początkowego niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego. Nie należy stosować produktu leczniczego Metazydyna w okresie poprzedzającym hospitalizację ani też na jej początku. W przypadku napadu dławicy piersiowej należy rozważyć wykonanie koronarografii oraz dostosować sposób leczenia (leczenie farmakologiczne i możliwość wykonania rewaskularyzacji). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 15 ml/min.) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Metazydyna. Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinny prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny. Przypadki te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji: z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2); w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Lek zawiera czerwień koszenilową (E 124), która może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Metazydyna zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za ‘wolny od sodu’. Sportowcy: Lek ten zawiera substancję czynną, która może dawać pozytywną reakcję w testach antydopingowych.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie stwierdzono występowania interakcji z innymi lekami lub substancjami.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu trimetazydyny na reprodukcję, jednak nie wykonano odpowiednio liczebnych, kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, dlatego nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia wad rozwojowych u płodu. Zaleca się unikanie stosowania trimetazydyny u kobiet w czasie ciąży. Nie wiadomo czy lek przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć toksycznego wpływu na noworodka/dziecko karmione piersią. Nie należy stosować produktu w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych trimetazydzina nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Produkt leczniczy Metazydzina jest na ogół dobrze tolerowany. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Częstość nieznana: Objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia Częstość nieznana: Zaburzenia snu (bezsenność, senność) Zaburzenia serca Rzadko: Palpitacje, skurcze dodatkowe, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często: Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty Częstość nieznana: Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: Agranulocytoza, małopłytkowość, plamica małopłytkowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 40-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone informacje na temat przedawkowania trimetazydyny. Leczenie powinno być objawowe.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach serca, kod ATC: C01 EB15 Mechanizm działania Zachowując metabolizm energetyczny w komórkach narażonych na niedotlenienie lub niedokrwienie, trimetazydzina zapobiega spadkowi wewnątrzkomórkowego poziomu ATP, zapewniając tym samym prawidłowe funkcjonowanie pomp jonowych i transbłonowego przepływu sodowo-potasowego zachowując homeostazę komórkową. Trimetazydzina hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych przez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji. Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydzina działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydzina (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień, p=0,032, nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) względem placebo.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydzina nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego) jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydzina (w postaci dichlorowodorku 140 mg) znacząco wydłużyła całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Trimetazydyna po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczna wynosi ponad 85%. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Tmax) występuje w ciagu mniej niż 2 godzin od podania leku. Stałe stężenie w osoczu występuje po 24-36 godzinach podawania zalecanej dawki. Dystrybucja Maksymalne stężenie leku (Cmax) po podaniu pojedynczej dawki (20 mg) trimetazydyny wynosi około 55 ng/ml. Trimetazydyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 16%). Względna objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg, co oznacza dobre przenikanie leku do tkanek. Eliminacja Trimetazydyna jest wydalana głównie z moczem, w postaci nie zmienionej. Średni okres półtrwania (T0,5) wynosi 6 godzin. Liniowość Farmakokinetyka trimetazydyny jest liniowa po podaniu pojedynczej dawki do 100 mg. Powtarzane dawki wykazywały liniową odpowiedź farmakokinetyczną w czasie.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek. Specjalne badanie farmakokinetyczne przeprowadzone z trimetazydyną MR 35 mg u pacjentów w podeszłym wieku (75-84 lata) lub uczestników w bardzo podeszłym wieku (≥85 lat) wykazało, że umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zwiększają odpowiednio 1,0 i 1,3-krotnie ekspozycję na trimetazydynę w porównaniu z młodszymi uczestnikami (30-65 lat) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Specyficzne, trwające rok, badanie kliniczne przeprowadzone w populacji osób w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) z zastosowaniem dawkowania 2 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu po 35 mg na dobę, podawanych w 2 dawkach, analizowane według zasad farmakokinetyki populacyjnej, wykazało średnio 2-krotne zwiększenie stężenia leku w osoczu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) w porównaniu z pacjentami z klirensem kreatyniny powyżej 60 ml/min.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano żadnych zagrożeń w grupie pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z populacją ogólną. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na trimetazydynę jest zwiększona średnio 1,7-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) oraz średnio 3,1-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano żadnych zagrożeń w tej grupie pacjentów w porównaniu z populacją ogólną. Dzieci Nie badano farmakokinetyki trimetazydyny u dzieci i młodzieży (<18 lat).

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przewlekłej toksyczności trimetazydyny podawanej doustnie przeprowadzone na psach (5-40 mg/kg/d) i szczurach (5-200 mg/kg/d), wykazały dobry profil bezpieczeństwa. U myszy i królików nie wykryto działania embriotoksycznego ani teratogennego. Ogólne badanie rozmnażania i embriogenezy w 3 pokoleniach szczurów nie wykazało anomalii. Działanie genotoksyczne zostało dokładnie ocenione w trzech badaniach in vitro, obejmujących ocenę działania mutagennego i klastogennego oraz jedno badanie in vivo. Wszystkie badania dały wynik negatywny. Badania na zwierzętach wykazały pogorszoną tolerancję trimetazydyny w przypadku stosowania bardzo dużej dawki - 40 mg/kg/d, bez wpływu na śmiertelność; zmiany parametrów laboratoryjnych (leukopenia, zwiększenie stężenia LDL oraz aktywności fosfatazy alkalicznej) obserwowano podczas rocznego podawania trimetazydyny w dawce od 50 do 200 mg/kg/d, przy braku zmian histopatologicznych.

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon 90 Magnezu stearynian Skład otoczki: Hypromeloza E 5 Hypromeloza E 15 Hydroksypropyloceluloza Makrogol 4000 Lak czerwony (E 124) Czerwień koszenilowa (E 124) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze poniżej 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 60 tabletek powlekanych w fiolce z oranżowego szkła, w tekturowym pudełku. 60 tabletek powlekanych w blistrach PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Procoralan 5 mg tabletki powlekane Procoralan 7,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Procoralan 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 63,91 mg laktozy jednowodnej. Procoralan 7,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 61,215 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Procoralan 5 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy łososiowej, podłużna, z rowkiem ułatwiającym podział tabletki po obu stronach, z wytłoczonym oznakowaniem „5” po jednej stronie i

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Procoralan 7,5 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy łososiowej, trójkątna, z wytłoczonym oznakowaniem „7.5” po jednej stronie i

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

po drugiej stronie.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń na minutę. Iwabradyna jest wskazana: - u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków - lub w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą optymalnej dawki beta-adrenolityku. Leczenie przewlekłej niewydolności serca. Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstość akcji serca wynosi ≥ 75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z beta- adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawkowania została podjęta po dokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Dawka początkowa iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodniach leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występują objawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynku pozostaje powyżej 60 uderzeń na minutę, dawka może być zwiększona do kolejnej większej dawki u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy odnośnie objawów dławicy piersiowej, terapię iwabradyną należy przerwać.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli reakcja odnośnie objawów jest tylko ograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynku w ciągu trzech miesięcy. Jeżeli w czasie leczenia zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkowanie należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszej dawki 2,5 mg dwa razy na dobę (dwa razy na dobę po pół tabletki 5 mg). Po zmniejszeniu dawki należy monitorować częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się poniżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii. Leczenie przewlekłej niewydolności serca Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby lekarz prowadzący terapię był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca. Zazwyczaj zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóch tygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi stale powyżej 60 uderzeń na minutę lub zmniejszona do 2,5 mg dwa razy na dobę (pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę), jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi stale poniżej 50 uderzeń na minutę, lub w przypadku wystąpienia objawów związanych z bradykardią, takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie. Jeśli częstość akcji serca wynosi od 50 do 60 uderzeń na minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 uderzeń na minutę lub u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jeśli częstość akcji serca w spoczynku zwiększy się trwale do powyżej 60 uderzeń na minutę, u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę można zwiększyć. Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca pozostaje poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej leku (2,5 mg dwa razy na dobę, tzn. dwa razy po pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę). Dawkę można zwiększać w razie potrzeby. Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2). Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. W tej grupie pacjentów, iwabradynę należy stosować ze szczególną ostrożnością.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanie nasilonym zaburzeniem czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji i należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia układowego (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane dotyczące leczenia przewlekłej niewydolności serca opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Brak dostępnych danych dotyczących objawowego leczenia przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i wieczorem, podczas posiłków (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę – Wstrząs kardiogenny – Świeży zawał mięśnia sercowego – Ciężkie niedociśnienie (< 90/50 mm Hg) – Ciężka niewydolność wątroby – Zespół chorego węzła zatokowego – Blok zatokowo-przedsionkowy – Niestabilna lub ostra niewydolność serca – Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez stymulator serca) – Niestabilna dławica piersiowa – Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia – Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2) – Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5) – Ciąża, laktacja oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Mierzenie częstości akcji serca Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, przed rozpoczęciem leczenia iwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie gdy częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 uderzeń na minutę, lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia rytmu serca Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzła zatokowego. U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz punkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas terapii wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną. Dokładnej kontroli powinni podlegać pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Stosowanie u pacjentów z małą częstością pracy serca Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością pracy serca w spoczynku wynoszącą przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia częstość pracy serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej 50 uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość pracy serca utrzymuje się nadal poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii, należy przerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia, zmniejszającymi częstość pracy serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami, antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny, takimi jak amlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1). Przewlekła niewydolność serca Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Iwabradynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca IV stopnia według klasyfikacji NYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar mózgu Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania leku w takich sytuacjach. Widzenie Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu długotrwałego leczenia iwabradyną na siatkówkę (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć odstawienie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki. Pacjenci z niedociśnieniem Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z niedociśnieniem lekkim do umiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynę z zachowaniem ostrożności. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem (ciśnienie tętnicze krwi < 90/50 mm Hg) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca Nie ma dowodów na to, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki iwabradyny. Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade de pointes.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie niezalecane Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT - Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia (np. chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron). - Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie). Powinno się unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia lub innych układów z iwabradyną, ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT. Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe leki moczopędne) Hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodować bradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonym lub wywołanym przez substancje. Interakcje farmakokinetyczne Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego izoenzymu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenia w osoczu (w tym substancji o lekkim, umiarkowanie silnym lub silnym działaniu hamującym na ten izoenzym). Inhibitory CYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm i farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Badania interakcji wykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają te stężenia. Zwiększone stężenia iwabradyny w osoczu mogą być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Silne inhibitory CYP3A4 Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3). Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol (w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażenie na iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu Swoiste badania nad interakcjami pomiędzy lekami, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, wykazały, że podawanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstość pracy serca diltiazemem lub werapamilem powodowało zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy) oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane Jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie na iwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego. Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu Można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę oraz o ile częstość pracy serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, monitorując częstość pracy serca. Leki pobudzające CYP3A4 Leki pobudzające CYP3A4 (w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, Hypericum perforatum [preparaty dziurawca zwyczajnego]) mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowania tego leku w dawce 10 mg dwa razy na dobę i preparatu dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną. Inne leki stosowane jednocześnie Swoiste badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a wymienionymi poniżej produktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafil, inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego. W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniu z iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko- i długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie się. Badania te wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Z tego powodu stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposób karmienia dziecka. Płodność Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwabradyna nie ma wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność obsługiwania maszyn. Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia pojazdów przeprowadzone u zdrowych ochotników, nie wykazało jakichkolwiek zmian w zdolności prowadzenia pojazdów. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o przypadkach zaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów ze względu na objawy wzrokowe. Iwabradyna może powodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła (patrz punkt 4.8). Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych w nocy.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny to zaburzenia widzenia (14,5%) i bradykardia (3,3%). Zależą one od dawki leku i są związane z działaniem farmakologicznym produktu leczniczego. Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w postaci tabeli Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienione zgodnie z następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układowo- narządowa	Częstość	Preferowane określenie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Eozynofilia
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Niezbyt często	Zwiększone stężenie kwasu moczowego wekrwi
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy, zazwyczaj podczas pierwszegomiesiąca leczenia
Zawroty głowy, prawdopodobnie związanez bradykardią
Niezbyt często*	Omdlenie, prawdopodobnie związanez bradykardią
Zaburzenia oka	Bardzo często	Zaburzenia widzenia (wrażenie widzenia silnego światła)
Często	Niewyraźne widzenie
Niezbyt często*	Podwójne widzenie
Osłabione widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca	Często	Bradykardia

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

		Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużony odstęp PQ w zapisie EKG)
Dodatkowe skurcze komorowe
Migotanie przedsionków
Niezbyt często	Kołatanie serca, dodatkowe skurcze nadkomorowe, wydłużenie odstępu QTw badaniu EKG
Bardzo rzadko	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia
Zespół chorego węzła zatokowego
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niekontrolowane ciśnienie tętnicze
Niezbyt często*	Niedociśnienie, prawdopodobnie związanez bradykardią
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Niezbyt często	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Niezbyt często	Nudności
Zaparcia
Biegunka
Ból brzucha*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często*	Obrzęk naczynioruchowy
Wysypka
Rzadko*	Rumień
Świąd
Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Kurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Niezbyt często*	Astenia, prawdopodobnie związanaz bradykardią
Zmęczenie, prawdopodobnie związanez bradykardią
Rzadko*	Złe samopoczucie, prawdopodobnie związane z bradykardią

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

* Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonej części pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłe zmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lub zwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency ). Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. W późniejszym okresie mogą się one powtarzać. Na ogół opisywano zaburzenia widzenia jako lekkie lub o umiarkowanym nasileniu. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnego światła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków w czasie leczenia (77,5%).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego albo przerwało leczenie w związku z opisanymi zaburzeniami widzenia. Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 – 3 miesięcy leczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracy serca wynoszącą 40 uderzeń na minutę lub mniej. W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkich kontrolowanych badań klinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej 3 miesiące, obejmujących ponad 40 000 pacjentów, wskaźnik zapadalności na migotanie przedsionków wyniósł 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu do 4,08% w grupie kontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby pacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były przemijające i nie wpływały na efekt leczenia iwabradyną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8). Leczenie Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W razie wystąpienia bradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptory beta, na przykład izoprenaliny. W razie konieczności należy zastosować okresowo sztuczną elektrostymulację serca.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17. Mechanizm działania Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd I f rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Lek działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo- komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory. Iwabradyna może mieć wpływ na prąd I h w siatkówce, który bardzo przypomina prąd I f w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

przy nagłych zmianach natężenia światła), częściowe zahamowanie prądu I h przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeń widzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzenia są opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz punkt 4.8). Działanie farmakodynamiczne Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawki zmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawania iwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jest to zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8). Podczas podawania leku w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lub repolaryzację komór: – w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT; – u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupą kontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą amlodypinę).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wzięło udział ogółem 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, spośród których 2 617 przyjmowało iwabradynę. Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 – 4 tygodniach leczenia. Potwierdzono także skuteczność leku w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść leku w dawce 5 mg dwa razy na dobę potwierdzono w szczególności w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą atenolol. Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło w przybliżeniu 1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego zwiększenia dawki iwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testu wysiłkowego o prawie 25 sekund.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu potwierdzono korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej. Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniach stwierdzono skuteczny wpływ leku na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzono zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowania iwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania leku przez okres 24 godzin. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność leku była najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu leku).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu leku), natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenia iwabradyny były maksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu leku). W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1 277 pacjentów, u których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowa skuteczność została wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny). Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania leku, trwające 3 lub 4 miesiące w ramach prób klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradyną przez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływu na stężenia glukozy czy metabolizm lipidów. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny. U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentów otrzymywało beta-adrenolityki, zostało przeprowadzone duże badanie z punktami końcowymi BEAUTIFUL. Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p=0,945). W randomizowanej (n=1 507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową nie rozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05). Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF> 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę].

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania. Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n=12 049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥ I wg CCS (n=14 286) (względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,11, p=0,110).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowane w badaniu dawkowanie większe niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń. Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥ 4 tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 uderzeń na minutę. U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i (lub) antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagonistów aldosteronu (60%). W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie iwabradyną było związane ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupą otrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas 12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy. Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ głównie punkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%). Wpływ leczenia na pierwotny złożony punkt końcowy, jego komponenty oraz wtórne punkty końcowe

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Iwabradyna (N=3 241) n (%)	Placebo (N=3 264) n (%)	Współczynnik ryzyka [95% CI]	Wartość p
Pierwotny złożony punkt końcowy	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75; 0,90]	<0,0001
Komponenty:	449 (13,85)514 (15,86)	491 (15,04)672 (20,59)	0,91 [0,80; 1,03]0,74 [0,66; 0,83]	0,128<0,0001
Inne wtórne punkty końcowe:sercasercowo-naczyniowych	503 (15,52)113 (3,49)1 231 (37,98)977 (30,15)	552 (16,91)151 (4,63)1 356 (41,54)1 122 (34,38)	0,90 [0,80; 1,02]0,74 [0,58; 0,94]0,89 [0,82; 0,96]0,85 [0,78; 0,92]	0,0920,0140,0030,0002

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

- Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych - Hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca - Zgon z wszystkich przyczyn - Zgon z powodu niewydolności - Hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny - Hospitalizacja z przyczyn Redukcję odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie. W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacji ogólnej. Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę i otrzymujących zaleconą docelową dawkę beta-adrenolityku, obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]). Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według NYHA, odnośnie ostatnio określonej wartości, u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę stopień poprawił się w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, dane zebrane podczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (elektroretinogram, statyczna i kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności. Dzieci i młodzież Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 - w wieku 1-3 lata i 63 - w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u których stosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1). Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Dawki były dostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników. Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91 ; 50,30]). Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała < 40 kg i 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Poprawy te nie były znamienne statystycznie. Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny ani długookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa odnośnie zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Procoralan we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Procoralan u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalna w wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolit u ludzi. Wchłanianie i dostępność biologiczna Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał ekspozycję na lek w osoczu o około 20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celu zmniejszenia międzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza a objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie leku w osoczu po długotrwałym podawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%). Biotransformacja Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacji wyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancji w osoczu.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą mieć znaczny wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5). Wydalanie Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym 2 godziny (70% – 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirens wynosi około 400 ml/min a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Farmakokinetyka liniowa lub nieliniowa Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 do 24 mg. Szczególne populacje Osoby w wieku podeszłym Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i C max ) w populacjach pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat), w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny w związku z małym udziałem klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982 (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child Pugh do 7) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne są ograniczone dane, aby wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15 – 20 mg dwa razy na dobę. Po większych dawkach, zmniejszenie częstości pracy serca nie jest dłużej proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau . Większe narażenie na iwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnym podawaniu iwabradyny i inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nad toksycznym wpływem na rozrodczość nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u szczurów płci męskiej lub żeńskiej. Podając iwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresie organogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazano zwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz małą liczbę płodów z wrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików. U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2, 7 lub 24 mg/kg masy ciała na dobę) przez okres jednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związane z wystąpieniem uszkodzenia struktur oka.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznym iwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy I h aktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, które z kolei wykazują duże podobieństwo do prądu I f pełniącego rolę stymulatora serca. Inne badania nad działaniem leku po długotrwałym podawaniu albo nad działaniem rakotwórczym nie wykazały klinicznie istotnych zmian. Ocena ryzyka dla środowiska Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z europejskimi wytycznymi. Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz na brak zagrożenia dla środowiska.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna magnezu stearynian (E 470 B) skrobia kukurydziana maltodekstryna krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Otoczka tabletki hypromeloza (E 464) tytanu dwutlenek (E 171) makrogol (6000) glicerol (E 422) magnezu stearynian (E 470 B) żelaza tlenek żółty (E 172) żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z aluminium i polichlorku winylu, pakowane w pudełka tekturowe. Wielkości opakowań Opakowania kalendarzowe po 14, 28, 56, 84, 98, 100 lub 112 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Procoralan 5 mg tabletki powlekane Procoralan 7,5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Procoralan 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 63,91 mg laktozy jednowodnej. Procoralan 7,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 61,215 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Procoralan 5 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy łososiowej, podłużna, z rowkiem ułatwiającym podział tabletki po obu stronach, z wytłoczonym oznakowaniem „5” po jednej stronie i

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Procoralan 7,5 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana barwy łososiowej, trójkątna, z wytłoczonym oznakowaniem „7.5” po jednej stronie i

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

po drugiej stronie.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń na minutę. Iwabradyna jest wskazana: - u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków - lub w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą optymalnej dawki beta-adrenolityku. Leczenie przewlekłej niewydolności serca. Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstość akcji serca wynosi ≥ 75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z beta- adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawkowania została podjęta po dokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Dawka początkowa iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodniach leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występują objawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynku pozostaje powyżej 60 uderzeń na minutę, dawka może być zwiększona do kolejnej większej dawki u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy odnośnie objawów dławicy piersiowej, terapię iwabradyną należy przerwać.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli reakcja odnośnie objawów jest tylko ograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynku w ciągu trzech miesięcy. Jeżeli w czasie leczenia zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkowanie należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszej dawki 2,5 mg dwa razy na dobę (dwa razy na dobę po pół tabletki 5 mg). Po zmniejszeniu dawki należy monitorować częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się poniżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii. Leczenie przewlekłej niewydolności serca Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby lekarz prowadzący terapię był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca. Zazwyczaj zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóch tygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi stale powyżej 60 uderzeń na minutę lub zmniejszona do 2,5 mg dwa razy na dobę (pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę), jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi stale poniżej 50 uderzeń na minutę, lub w przypadku wystąpienia objawów związanych z bradykardią, takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie. Jeśli częstość akcji serca wynosi od 50 do 60 uderzeń na minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 uderzeń na minutę lub u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

Jeśli częstość akcji serca w spoczynku zwiększy się trwale do powyżej 60 uderzeń na minutę, u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę można zwiększyć. Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca pozostaje poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej leku (2,5 mg dwa razy na dobę, tzn. dwa razy po pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę). Dawkę można zwiększać w razie potrzeby. Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2). Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. W tej grupie pacjentów, iwabradynę należy stosować ze szczególną ostrożnością.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanie nasilonym zaburzeniem czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji i należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia układowego (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane dotyczące leczenia przewlekłej niewydolności serca opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Brak dostępnych danych dotyczących objawowego leczenia przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i wieczorem, podczas posiłków (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę – Wstrząs kardiogenny – Świeży zawał mięśnia sercowego – Ciężkie niedociśnienie (< 90/50 mm Hg) – Ciężka niewydolność wątroby – Zespół chorego węzła zatokowego – Blok zatokowo-przedsionkowy – Niestabilna lub ostra niewydolność serca – Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez stymulator serca) – Niestabilna dławica piersiowa – Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia – Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2) – Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5) – Ciąża, laktacja oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Mierzenie częstości akcji serca Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, przed rozpoczęciem leczenia iwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie gdy częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 uderzeń na minutę, lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia rytmu serca Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzła zatokowego. U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz punkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas terapii wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną. Dokładnej kontroli powinni podlegać pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Stosowanie u pacjentów z małą częstością pracy serca Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością pracy serca w spoczynku wynoszącą przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia częstość pracy serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej 50 uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość pracy serca utrzymuje się nadal poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii, należy przerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia, zmniejszającymi częstość pracy serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami, antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny, takimi jak amlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1). Przewlekła niewydolność serca Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Iwabradynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca IV stopnia według klasyfikacji NYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar mózgu Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania leku w takich sytuacjach. Widzenie Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu długotrwałego leczenia iwabradyną na siatkówkę (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć odstawienie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki. Pacjenci z niedociśnieniem Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z niedociśnieniem lekkim do umiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynę z zachowaniem ostrożności. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem (ciśnienie tętnicze krwi < 90/50 mm Hg) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca Nie ma dowodów na to, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki iwabradyny. Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade de pointes.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie niezalecane Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT - Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia (np. chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron). - Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie). Powinno się unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia lub innych układów z iwabradyną, ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT. Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe leki moczopędne) Hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodować bradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonym lub wywołanym przez substancje. Interakcje farmakokinetyczne Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego izoenzymu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenia w osoczu (w tym substancji o lekkim, umiarkowanie silnym lub silnym działaniu hamującym na ten izoenzym). Inhibitory CYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm i farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

Badania interakcji wykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają te stężenia. Zwiększone stężenia iwabradyny w osoczu mogą być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Silne inhibitory CYP3A4 Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3). Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol (w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażenie na iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu Swoiste badania nad interakcjami pomiędzy lekami, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, wykazały, że podawanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstość pracy serca diltiazemem lub werapamilem powodowało zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy) oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane Jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie na iwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego. Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu Można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę oraz o ile częstość pracy serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, monitorując częstość pracy serca. Leki pobudzające CYP3A4 Leki pobudzające CYP3A4 (w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, Hypericum perforatum [preparaty dziurawca zwyczajnego]) mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowania tego leku w dawce 10 mg dwa razy na dobę i preparatu dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną. Inne leki stosowane jednocześnie Swoiste badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a wymienionymi poniżej produktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafil, inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego. W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniu z iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko- i długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie się. Badania te wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Z tego powodu stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposób karmienia dziecka. Płodność Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwabradyna nie ma wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność obsługiwania maszyn. Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia pojazdów przeprowadzone u zdrowych ochotników, nie wykazało jakichkolwiek zmian w zdolności prowadzenia pojazdów. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o przypadkach zaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów ze względu na objawy wzrokowe. Iwabradyna może powodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła (patrz punkt 4.8). Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych w nocy.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny to zaburzenia widzenia (14,5%) i bradykardia (3,3%). Zależą one od dawki leku i są związane z działaniem farmakologicznym produktu leczniczego. Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w postaci tabeli Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienione zgodnie z następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układowo- narządowa	Częstość	Preferowane określenie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Eozynofilia
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Niezbyt często	Zwiększone stężenie kwasu moczowego wekrwi
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy, zazwyczaj podczas pierwszegomiesiąca leczenia
Zawroty głowy, prawdopodobnie związanez bradykardią
Niezbyt często*	Omdlenie, prawdopodobnie związanez bradykardią
Zaburzenia oka	Bardzo często	Zaburzenia widzenia (wrażenie widzenia silnego światła)
Często	Niewyraźne widzenie
Niezbyt często*	Podwójne widzenie
Osłabione widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca	Często	Bradykardia

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

		Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużony odstęp PQ w zapisie EKG)
Dodatkowe skurcze komorowe
Migotanie przedsionków
Niezbyt często	Kołatanie serca, dodatkowe skurcze nadkomorowe, wydłużenie odstępu QTw badaniu EKG
Bardzo rzadko	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia
Zespół chorego węzła zatokowego
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niekontrolowane ciśnienie tętnicze
Niezbyt często*	Niedociśnienie, prawdopodobnie związanez bradykardią
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Niezbyt często	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Niezbyt często	Nudności
Zaparcia
Biegunka
Ból brzucha*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często*	Obrzęk naczynioruchowy
Wysypka
Rzadko*	Rumień
Świąd
Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Kurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Niezbyt często*	Astenia, prawdopodobnie związanaz bradykardią
Zmęczenie, prawdopodobnie związanez bradykardią
Rzadko*	Złe samopoczucie, prawdopodobnie związane z bradykardią

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

* Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonej części pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłe zmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lub zwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency ). Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. W późniejszym okresie mogą się one powtarzać. Na ogół opisywano zaburzenia widzenia jako lekkie lub o umiarkowanym nasileniu. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnego światła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków w czasie leczenia (77,5%).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego albo przerwało leczenie w związku z opisanymi zaburzeniami widzenia. Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 – 3 miesięcy leczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracy serca wynoszącą 40 uderzeń na minutę lub mniej. W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkich kontrolowanych badań klinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej 3 miesiące, obejmujących ponad 40 000 pacjentów, wskaźnik zapadalności na migotanie przedsionków wyniósł 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu do 4,08% w grupie kontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby pacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były przemijające i nie wpływały na efekt leczenia iwabradyną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8). Leczenie Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W razie wystąpienia bradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptory beta, na przykład izoprenaliny. W razie konieczności należy zastosować okresowo sztuczną elektrostymulację serca.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17. Mechanizm działania Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd I f rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Lek działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo- komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory. Iwabradyna może mieć wpływ na prąd I h w siatkówce, który bardzo przypomina prąd I f w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

przy nagłych zmianach natężenia światła), częściowe zahamowanie prądu I h przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeń widzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzenia są opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz punkt 4.8). Działanie farmakodynamiczne Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawki zmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawania iwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jest to zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8). Podczas podawania leku w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lub repolaryzację komór: – w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT; – u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupą kontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą amlodypinę).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wzięło udział ogółem 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, spośród których 2 617 przyjmowało iwabradynę. Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 – 4 tygodniach leczenia. Potwierdzono także skuteczność leku w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść leku w dawce 5 mg dwa razy na dobę potwierdzono w szczególności w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą atenolol. Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło w przybliżeniu 1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego zwiększenia dawki iwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testu wysiłkowego o prawie 25 sekund.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu potwierdzono korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej. Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniach stwierdzono skuteczny wpływ leku na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzono zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowania iwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania leku przez okres 24 godzin. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność leku była najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu leku).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu leku), natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenia iwabradyny były maksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu leku). W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1 277 pacjentów, u których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowa skuteczność została wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny). Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania leku, trwające 3 lub 4 miesiące w ramach prób klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradyną przez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływu na stężenia glukozy czy metabolizm lipidów. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny. U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentów otrzymywało beta-adrenolityki, zostało przeprowadzone duże badanie z punktami końcowymi BEAUTIFUL. Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p=0,945). W randomizowanej (n=1 507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową nie rozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05). Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF> 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę].

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania. Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n=12 049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥ I wg CCS (n=14 286) (względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,11, p=0,110).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowane w badaniu dawkowanie większe niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń. Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥ 4 tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 uderzeń na minutę. U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i (lub) antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagonistów aldosteronu (60%). W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie iwabradyną było związane ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupą otrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas 12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy. Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ głównie punkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%). Wpływ leczenia na pierwotny złożony punkt końcowy, jego komponenty oraz wtórne punkty końcowe

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Iwabradyna (N=3 241) n (%)	Placebo (N=3 264) n (%)	Współczynnik ryzyka [95% CI]	Wartość p
Pierwotny złożony punkt końcowy	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75; 0,90]	<0,0001
Komponenty:	449 (13,85)514 (15,86)	491 (15,04)672 (20,59)	0,91 [0,80; 1,03]0,74 [0,66; 0,83]	0,128<0,0001
Inne wtórne punkty końcowe:sercasercowo-naczyniowych	503 (15,52)113 (3,49)1 231 (37,98)977 (30,15)	552 (16,91)151 (4,63)1 356 (41,54)1 122 (34,38)	0,90 [0,80; 1,02]0,74 [0,58; 0,94]0,89 [0,82; 0,96]0,85 [0,78; 0,92]	0,0920,0140,0030,0002

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

- Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych - Hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca - Zgon z wszystkich przyczyn - Zgon z powodu niewydolności - Hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny - Hospitalizacja z przyczyn Redukcję odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie. W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacji ogólnej. Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę i otrzymujących zaleconą docelową dawkę beta-adrenolityku, obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]). Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według NYHA, odnośnie ostatnio określonej wartości, u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę stopień poprawił się w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, dane zebrane podczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (elektroretinogram, statyczna i kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności. Dzieci i młodzież Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 - w wieku 1-3 lata i 63 - w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u których stosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1). Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Dawki były dostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników. Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91 ; 50,30]). Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała < 40 kg i 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Poprawy te nie były znamienne statystycznie. Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny ani długookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa odnośnie zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Procoralan we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Procoralan u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalna w wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolit u ludzi. Wchłanianie i dostępność biologiczna Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał ekspozycję na lek w osoczu o około 20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celu zmniejszenia międzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza a objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie leku w osoczu po długotrwałym podawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%). Biotransformacja Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacji wyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancji w osoczu.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą mieć znaczny wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5). Wydalanie Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym 2 godziny (70% – 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirens wynosi około 400 ml/min a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Farmakokinetyka liniowa lub nieliniowa Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 do 24 mg. Szczególne populacje Osoby w wieku podeszłym Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i C max ) w populacjach pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat), w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny w związku z małym udziałem klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982 (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child Pugh do 7) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne są ograniczone dane, aby wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15 – 20 mg dwa razy na dobę. Po większych dawkach, zmniejszenie częstości pracy serca nie jest dłużej proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau . Większe narażenie na iwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnym podawaniu iwabradyny i inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5).

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nad toksycznym wpływem na rozrodczość nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u szczurów płci męskiej lub żeńskiej. Podając iwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresie organogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazano zwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz małą liczbę płodów z wrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików. U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2, 7 lub 24 mg/kg masy ciała na dobę) przez okres jednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związane z wystąpieniem uszkodzenia struktur oka.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznym iwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy I h aktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, które z kolei wykazują duże podobieństwo do prądu I f pełniącego rolę stymulatora serca. Inne badania nad działaniem leku po długotrwałym podawaniu albo nad działaniem rakotwórczym nie wykazały klinicznie istotnych zmian. Ocena ryzyka dla środowiska Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z europejskimi wytycznymi. Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz na brak zagrożenia dla środowiska.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki laktoza jednowodna magnezu stearynian (E 470 B) skrobia kukurydziana maltodekstryna krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Otoczka tabletki hypromeloza (E 464) tytanu dwutlenek (E 171) makrogol (6000) glicerol (E 422) magnezu stearynian (E 470 B) żelaza tlenek żółty (E 172) żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z aluminium i polichlorku winylu, pakowane w pudełka tekturowe. Wielkości opakowań Opakowania kalendarzowe po 14, 28, 56, 84, 98, 100 lub 112 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Procoralan, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iwabradyna Synthon, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg iwabradyny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 0,672 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Różowe, okrągłe, tabletki powlekane o średnicy około 6,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „I9VB” po jednej stronie i „2,5” po drugiej stronie.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń na minutę. Iwabradyna jest wskazana: u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków lub w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi u pacjentów, których nie udaje się skutecznie leczyć optymalną dawką leku beta-adrenolitycznego. Leczenie przewlekłej niewydolności serca. Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstość akcji serca wynosi ≥ 75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z lekiem beta-adrenolitycznym lub gdy terapia lekiem beta-adrenolitycznym jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawkowania została podjęta po dokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Dawka początkowa iwabradyny nie powinna przekraczać 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodni leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występują objawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynku pozostaje powyżej 60 uderzeń na minutę, dawkę można zwiększyć do kolejnej wyższej dawki u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 7,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy odnośnie objawów dławicy piersiowej, terapię iwabradyną należy przerwać.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli reakcja odnośnie objawów jest tylko ograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynku w ciągu trzech miesięcy. Jeżeli w czasie leczenia zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkowanie należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszej dawki 2,5 mg dwa razy na dobę. Po zmniejszeniu dawki należy monitorować częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się poniżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii. Leczenie przewlekłej niewydolności serca. Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca. Zaleca się, aby lekarz prowadzący terapię był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Zazwyczaj zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóch tygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi stale powyżej 60 uderzeń na minutę lub zmniejszona do 2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi stale poniżej 50 uderzeń na minutę, lub w przypadku wystąpienia objawów związanych z bradykardią, takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie. Jeśli częstość akcji serca wynosi od 50 do 60 uderzeń na minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 uderzeń na minutę lub u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę dawkę należy zmniejszyć.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Jeśli częstość akcji serca w spoczynku zwiększy się trwale do powyżej 60 uderzeń na minutę, u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę dawkę można zwiększyć. Leczenie należy przerwać, jeśli częstość akcji serca pozostaje poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej leku (2,5 mg dwa razy na dobę). Dawkę można zwiększać w razie potrzeby. Zaburzenie czynności nerek. Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2). Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. W tej grupie pacjentów, iwabradynę należy stosować ze szczególną ostrożnością. Zaburzenie czynności wątroby.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanie nasilonym zaburzeniem czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji i należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia układowego (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane dotyczące leczenia przewlekłej niewydolności serca opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Brak dostępnych danych dotyczących objawowego leczenia przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i wieczorem, podczas posiłków (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę Wstrząs kardiogenny Świeży zawał mięśnia sercowego Ciężkie niedociśnienie (< 90/50 mm Hg) Ciężka niewydolność wątroby Zespół chorego węzła zatokowego Blok zatokowo-przedsionkowy Niestabilna lub ostra niewydolność serca Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez stymulator serca) Niestabilna dławica piersiowa Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2) Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5) Ciąża, laktacja oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową. Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Mierzenie częstości akcji serca Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, przed rozpoczęciem leczenia iwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawkowania, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie gdy częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 uderzeń na minutę, lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia rytmu serca Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. Częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzła zatokowego. U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrz punkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas terapii wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną. Pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór należy starannie monitorować.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. Stosowanie u pacjentów z małą częstością pracy serca Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością pracy serca w spoczynku wynoszącą przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia częstość pracy serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej 50 uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość pracy serca utrzymuje się nadal poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii, należy przerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia, zmniejszającymi częstość pracy serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami, antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny, takimi jak amlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1). Przewlekła niewydolność serca Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Iwabradynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca IV stopnia według klasyfikacji NYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Udar mózgu Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania leku w takich sytuacjach. Widzenie Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu długotrwałego leczenia iwabradyną na siatkówkę (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć odstawienie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki. Pacjenci z niedociśnieniem Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z niedociśnieniem lekkim do umiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynę z zachowaniem ostrożności. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem (ciśnienie tętnicze krwi < 90/50 mm Hg) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca Nie ma dowodów na to, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki iwabradyny. Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade de pointes.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca leczonych iwabradyną są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostka dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie niezalecane Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia (np. chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron). Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie). Powinno się unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia lub innych układów, zawierających iwabradynę, ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT. Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z ostrożności?

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe leki moczopędne). Hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodować bradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonym lub wywołanym przez substancje. Interakcje farmakokinetyczne Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego izoenzymu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenia w osoczu (w tym substancji o lekkim, umiarkowanie silnym lub silnym działaniu hamującym na ten izoenzym). Inhibitory CYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm i farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Badania interakcji wykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają te stężenia. Zwiększone stężenia iwabradyny w osoczu mogą być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Silne inhibitory CYP3A4 Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3). Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol (w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażenie na iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu Swoiste badania nad interakcjami pomiędzy lekami, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, wykazały, że podawanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstość pracy serca diltiazemem lub werapamilem powodowało zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy) oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane Jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie na iwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego. Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożności? Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu Można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę oraz o ile częstość pracy serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, monitorując częstość pracy serca. Leki pobudzające CYP3A4 Leki pobudzające CYP3A4 (w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, Hypericum perforatum [preparaty dziurawca zwyczajnego]) mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jej jednoczesnego przyjmowania w dawce 10 mg dwa razy na dobę z preparatem dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną. Inne leki stosowane jednocześnie Swoiste badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a wymienionymi poniżej produktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafil, inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego. W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniu z iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko i długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne produkty lecznicze o działaniu przeciwpłytkowym. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie się. Badania te wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Z tego powodu stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposób karmienia dziecka. Płodność Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwabradyna nie ma wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność obsługiwania maszyn. Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia pojazdów przeprowadzone u zdrowych ochotników, nie wykazało jakichkolwiek zmian w zdolności prowadzenia pojazdów. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o przypadkach zaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów ze względu na objawy dotyczące wzroku. Iwabradyna może powodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła (patrz punkt 4.8). Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów w nocy.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny to zaburzenia widzenia (14,5 %) i bradykardia (3,3 %). Zależą one od dawki leku i są związane z działaniem farmakologicznym produktu leczniczego. Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w postaci tabeli Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienione zgodnie z następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układowonarządowa Częstość Preferowane określenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Eozynofilia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia Zawroty głowy, prawdopodobnie związane z bradykardi?

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często* Omdlenie, prawdopodobnie związane z bradykardi? Zaburzenia oka Bardzo często Zaburzenia widzenia (wrażenie widzenia silnego światła) Często Niewyraźne widzenie Niezbyt często* Podwójne widzenie Osłabione widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Często Bradykardia Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużony odstęp PQ w zapisie EKG) Dodatkowe skurcze komorowe Migotanie przedsionków Niezbyt często Kołatanie serca, dodatkowe skurcze nadkomorowe, wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Bardzo rzadko Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Często Niekontrolowane ciśnienie tętnicze Niezbyt często* Niedociśnienie, prawdopodobnie związane z bradykardi?

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Nudności Zaparcia Biegunka Ból brzucha* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy Wysypka Rzadko* Rumień Świąd Pokrzywka Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często* Astenia, prawdopodobnie związana z bradykardi? Zmęczenie, prawdopodobnie związane z bradykardi? Rzadko* Złe samopoczucie, prawdopodobnie związane z bradykardi? * Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonej części pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłe zmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lub zwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency). Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. W późniejszym okresie mogą się one powtarzać. Na ogół zaburzenia widzenia określano jako lekkie lub o umiarkowanym nasileniu. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnego światła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków w czasie leczenia (77,5%).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego albo przerwało leczenie w związku z opisanymi zaburzeniami widzenia. Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 – 3 miesięcy leczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracy serca wynoszącą 40 uderzeń na minutę lub mniej. W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkich kontrolowanych badań klinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej 3 miesiące, obejmujących ponad 40 000 pacjentów, wskaźnik zapadalności na migotanie przedsionków wyniósł 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu do 4,08% w grupie kontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby pacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były przemijające i nie wpływały na efekt leczenia iwabradyną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8). Leczenie Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W razie wystąpienia bradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptory beta, na przykład izoprenaliny. W razie konieczności należy zastosować okresowo sztuczną elektrostymulację serca.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17 Mechanizm działania Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Lek działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowokomorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory. Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd If w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

przy nagłych zmianach natężenia światła), częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeń widzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzenia są opisywane jako przemijające nasilenie światła w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz punkt 4.8). Działanie farmakodynamiczne Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawki zmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawania iwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jest to zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8). Podczas podawania leku w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lub repolaryzację komór: w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT; u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupą kontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą amlodypinę).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wzięło udział ogółem 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, spośród których 2617 przyjmowało iwabradynę. Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 – 4 tygodniach leczenia. Potwierdzono także skuteczność leku w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. W szczególności, podczas badania z grupą kontrolną przyjmującą atenolol stwierdzono dodatkową korzyść w porównaniu z dawką 5 mg dwa razy na dobę. Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło w przybliżeniu 1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego zwiększenia dawki iwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testu wysiłkowego o prawie 25 sekund.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu potwierdzono korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej. Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniach stwierdzono skuteczny wpływ leku na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzono zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowania iwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania leku przez okres 24 godzin. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność leku była najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu leku).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu leku), natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenia iwabradyny były maksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu leku). W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1277 pacjentów, u których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowa skuteczność została wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny). Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania leku, trwające 3 lub 4 miesiące w ramach prób klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska ”z odbicia” po nagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradyną przez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływu na stężenia glukozy czy metabolizm lipidów. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny. U 10917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentów otrzymywało leki beta-adrenolityczne, zostało przeprowadzone duże badanie BEAUTIFUL z punktami końcowymi. Główne kryterium skuteczności stanowił złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowonaczyniowych, hospitalizację z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizację z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p=0,945). W randomizowanej (n=1507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową nie rozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05). Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF> 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę].

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania. Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n=12049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥ I wg CCS (n=14286) (względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,11, p=0,110).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowane w badaniu dawkowanie większe niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń. Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥ 4 tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 uderzeń na minutę. U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym leki beta-adrenolityczne (89%), inhibitory ACE i (lub) antagoniści angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagoniści aldosteronu (60%). W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie iwabradyną było związane ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupą otrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas 12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy. Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowonaczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ głównie punkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%). 0.91 [0.80; 1.03] 0.74 [0.66; 0.83] 0.128 <0.0001 Inne wtórne punkty końcowe: zgon z wszystkich przyczyn zgon z powodu niewydolności serca hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych 503 (15.52) 113 (3.49) 1231 (37.98) 977 (30.15) 552 (16.91) 151 (4.63) 1356 (41.54) 1122 (34.38) 0.90 [0.80; 1.02] 0.74 [0.58;0.94] 0.89 [0.82;0.96] 0.85 [0.78; 0.92] 0.092 0.014 0.003 0.0002 Zmniejszenie odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4150) obserwowano znaczniejsze zmniejszenie w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166). Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacji ogólnej. Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących lek beta-adrenolityczny (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę i otrzymujących zaleconą docelową dawkę leku beta-adrenolitycznego, obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

M1.3.1_01.IVB.tab2x5.001.06.PL.3622.01 Obserwowano znaczącą poprawę pod względem stopnia niewydolności według NYHA, odnośnie ostatnio określonej wartości, stopień poprawił się u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001). W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów dane zebrane podczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (elektroretinogram, statyczna i kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności. Dzieci i młodzież Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 w wieku 1-3 lata i 63 w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u których stosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Dawki były dostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników. Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91 ; 50,30]).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała < 40 kg i 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Poprawy te nie były znamienne statystycznie. Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny ani długookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa odnośnie zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego referencyjnego zawierającego iwabradyny we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego referencyjnego zawierającego iwabradyny u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalna w wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Jako główny metabolit iwabradyny u ludzi zidentyfikowano pochodną N-demetylową. Wchłanianie i dostępność biologiczna Iwabradyna wchłania się szybko i prawie całkowicie po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał ekspozycję na lek w osoczu o około 20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celu zmniejszenia międzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza a objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie w osoczu po długotrwałym podawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%). Biotransformacja Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie utleniania wyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznie istotnego działania pobudzającego ani hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancji w osoczu.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą mieć znaczny wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5). Wydalanie Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym 2 godziny (70% – 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirens wynosi około 400 ml/min a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Farmakokinetyka liniowa lub nieliniowa Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 do 24 mg. Szczególne populacje Osoby w wieku podeszłym: Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) w populacjach pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat), w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek: Wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny w związku z małym udziałem klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982 (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień w skali Child Pugh do 7) AUC niezwiązanej iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne są zbyt ograniczone dane, aby wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparci o wiek i masę ciała. Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem stężeń iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15 – 20 mg dwa razy na dobę. Po większych dawkach, zmniejszenie częstości pracy serca nie jest dłużej proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau. Większe narażenie na iwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnym podawaniu iwabradyny i inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5).

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nad toksycznym wpływem na rozrodczość nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u samców lub samic szczurów. Podając iwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresie organogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazano zwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz niewielką liczbę płodów z wrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików. U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2, 7 lub 24 mg/kg masy ciała na dobę) przez okres jednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związane z wystąpieniem uszkodzenia struktur oka.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznym iwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy Ih aktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, które z kolei wykazują duże podobieństwo do prądu If pełniącego rolę stymulatora serca. Inne badania nad działaniem leku po długotrwałym podawaniu oraz nad działaniem rakotwórczym nie wykazały klinicznie istotnych zmian. Ocena ryzyka dla środowiska Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z europejskimi wytycznymi. Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz na brak zagrożenia dla środowiska.

CHPL leku Iwabradyna Synthon, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Betadeks Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (HPMC 2910) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium lub Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 28, 56, 84, 98, 100 lub 112 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.